Средство для лечения повреждений кожи и способ его получения (варианты)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения повреждений кожи, а также к способу получения данного средства (варианты). Средство для лечения повреждений кожи включает в качестве действующего вещества фурацилин и гелевую основу - редкосшитый полимер акриловой кислоты, поливинилпирролидон с молекулярной массой 10000±2000, воду очищенную и необязательно глицерин, в определенных соотношениях. Способ получения средства характеризуется тем, что фурацилин и поливинилпирролидон растворяют в очищенной воде при температуре 95±5°С, добавляют редкосшитый полимер акриловой кислоты, доводят рН до значений 4-9, добавляют оставшийся раствор фурацилина и поливинилпирролидона с последующим введением глицерина при его наличии в составе средства, перемешивают полученную массу до образования геля. Способ получения средства с содержанием фурацилина 0,01-0,03 масс. % характеризуется тем, что воду очищенную делят на две части, из одной части готовят раствор фурацилина и поливинилпирролидона при температуре 95±5°С и охлаждают полученный раствор до комнатной температуры; из другой части готовят гелевую основу посредством растворения в воде редкосшитого полимера акриловой кислоты, доводят рН до значений 4-9; полученный водный раствор фурацилина и поливинилпирролидона смешивают с гелевой основой, добавляют глицерин при его наличии в составе средства и перемешивают полученную массу до образования геля. Средство, полученное вышеописанным способом (варианты), характеризуется высокой степенью высвобождения фурацилина из геля 55-60%, высокой терапевтической концентрацией в очаге повреждения кожи до 0,18-0,20 г/л, выраженным антимикробным эффектом. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 8 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к медицине, а именно, к фармацевтическому производству и касается получения мягкой лекарственной формы (ЛФ) фурацилина с повышенным высвобождением лекарственного вещества (ЛВ) из ЛФ для наружного применения для лечения повреждений кожи различной степени тяжести.

Уровень техники

Фурацилин является представителем химической группы нитрофуранов - соединений, имеющих в своей структуре 5-нитрофурановую группу. Вещество известно как противомикробное средство с широким спектром действия, эффективное в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, таких как стафилококки (Staphylococcus spp.), стрептококки (Streptococcus spp.), дизентерийная и кишечная палочки (Shigella dysenteria spp., Escherichia coli), сальмонеллы (Salmonella spp), возбудители паратифа и газовой гангрены (Clostridium perfringens), лямблии, трихомонады, крупные вирусы и др.

Фурацилин действует на штаммы микробов, устойчивых к другим антибактериальным препаратам, в том числе из группы сульфаниламидов. Лекарственная устойчивость микроорганизмов к фурацилину развивается значительно медленнее, чем к большинству известных антибактериальных препаратов, что связано со специфичностью механизма действия. Являясь акцептором электронов у кислорода и влияя на активность ферментов цепи переноса электронов, фурацилин нарушает процесс клеточного дыхания бактерий. С другой стороны, фурацилин нарушает синтез ДНК и белка клеток микроорганизмов, увеличивает поглотительную способность ретикулоэндотелиальной системы, усиливает фагоцитоз.

За счет специфичности механизма действия резистентность к фурацилину, несмотря на большую продолжительность его использования в медицине, сохраняется на низком уровне, и ЛВ имеет широкий ряд показаний к применению, таких как ожоги II и III степени, гнойные раны, трещины, ссадины, пролежни и т.д. Фурацилин обычно хорошо переносится и практически не оказывает побочных реакций при наружном применении.

Низкая растворимость фурацилина в воде (1:5000) и долгий и трудоемкий процесс его растворения в кипящей воде ограничивают его применение в качестве действующего вещества (ДВ), в том числе в составе мягких ЛФ.

Несмотря на это в научной литературе за последние годы встречается множество примеров использования фурацилина как в составе однокомпонентных, так и комплексных лекарственных препаратов (ЛП), в том числе в производстве мягких ЛФ для наружного применения, а также работы по увеличению растворимости субстанции в воде.

Так, в патенте «Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина» [RU 2578456, 27.03.2016] приведен способ получения быстрорастворимых ЛФ фурацилина с повышенной фармацевтической биодоступностью. Таблетки и гранулы с дозировкой 0,04 г, предназначенные для растворения в 0,2 л воды (один стакан) и получения раствора с концентрацией 0,02% (0,2 г/л) для наружного применения. Технология заключается в том, что смесь фурацилина и поливинилпирролидона (ПВП) с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 растворяют в спирте этиловом при соотношении смеси и этанола 1:100-300, половиной полученного раствора гранулируют порошок гидрокарбоната натрия, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в определенном соотношении, полученные грануляты таблетируют или фасуют в герметичные упаковки. За счет образования твердой дисперсии (ТД) с ПВП-10000 достигается увеличение растворимости субстанции в воде в 2 раза по сравнению с исходным ДВ. Таким образом решается проблема низкой растворимости ЛВ в воде и получения его быстрорастворимых таблеток и гранул.

В патенте [RU 2405535, 10.12.2010] описано получение «Крема-геля для стоп» содержащего фурацилин в концентрации 0,02-0,03% (0,2-0,3 г/л) в косметической основе с эфтидермом, эфирными маслами (можжевеловое, мяты, шалфея), пропиленгликолевыми экстрактами (календулы, алоэ вера, каланхоэ, каштана конского, ромашки), маслами (виноградных косточек, жожоба, зародышей пшеницы), бисабололом, лимонной кислотой, ионами цинка и меди, рибофлавином (витамином В2). Средство предназначено для усиления косметических эффектов и проявляет антигрибковые, противовоспалительные, репаративные и дезодорирующие свойства. Согласно предложенной технологии фурацилин вводили в основу по типу суспензии - смешение твердого вещества с косметической основой.

Патент [RU 2618087, 02.05.2017] «Противоожоговое средство на основе настоя листьев осины обыкновенной, цветков календулы лекарственной, ромашки лекарственной» описывает способ получения мази на основе растительного сырья для лечения ожогов. Противоожоговое средство содержит настой листьев осины обыкновенной; настой цветков ромашки лекарственной; настой цветков календулы лекарственной; эфирное масло лаванды лекарственной; масло миндальных орехов; желатин кристаллический; фурацилин в концентрации 0,06% (0,6 г/л); анестезин; глицерин, взятые в определенном соотношении. Вышеописанное средство обладает повышенным противовоспалительным, регенерирующим, антиоксидантным и антимикробным действием. Согласно предложенной технологии фурацилин вводили в основу по типу суспензии.

Известна также «Антимикробная композиция для лечения ран и ожогов» [RU 2481834, 20.05.2013]. Средство выполнено в виде геля и содержит биокомплекс метронидазола с цинком, биокомплекс фурацилина (в концентрации 0,01-0,02% (0,1-0,2 г/л)) с медью, тримекаин, витамины (витамин А, витамин Е, витамин РР, витамин С или их смесь), димексид, гидрогель метилкремниевой кислоты, гидрофильную основу и воду. В качестве гидрофильной основы используются водорастворимые производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза марки МЦ-100 или МЦ-400, карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза. Согласно предложенной технологии фурацилин вводили в основу по типу суспензии.

В «Способе лечения заболеваний парадонта и слизистой оболочки рта» [RU 2151593, 27.06.2000] фурацилин (в концентрации 0,02% (0,2 г/л)) входит в состав ферментативно очищающей мази, применяемой в стоматологии и содержащей дополнительно левомицетин, химотрипсин, сок каланхоэ, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и глицерин. Согласно предложенной технологии фурацилин вводили в основу по типу суспензии.

Патент [RU 2445075, 20.03.2012] предлагает способ комплексного лечения абсцессов и флегмон челюстно-лицевой области у детей мазью с фурацилином (в концентрации 0,02% (0,2 г/л)), лидокаином и дибунолом. В качестве мазевой основы выступает сополимер стирола с малеиновым ангидридом, лутрол F-127 и вода очищенная при определенном соотношении компонентов. Использование изобретения сокращает сроки очищения за счет выраженного и пролонгированного лечебного действия: дренирующего, противовирусного, противомикробного, противовоспалительного, анестезирующего и др.

В области ветеринарии известен патент [RU 2218167, 10.12.2003] описывающий способ получения средства для лечения инфицированных ран, содержащего мед пчелиный, фурацилин (в концентрации 0,04-0,041%) (0,4-0,41 г/л)), метилурацил, цитрат натрия трехзамещенный, кислоту янтарную, фосфаден, масло облепиховое, винилин, ПВП и дистиллированную воду. Результатом является повышение эффективности композиции. Согласно предложенной технологии фурацилин вводили в основу по типу суспензии.

Анализ литературы позволяет сделать вывод, что в настоящее время фурацилин активно используется при разработке мягких ЛФ для наружного применения. В качестве основ для данных ЛФ используются как гидрофобные вещества (вазелин, ланолин, сополимер стирола с малеиновым ангидридом), так и гидрофильные (в большинстве производные метилцеллюлозы).

К недостаткам вышеуказанных аналогов можно отнести следующее: в большинстве случаев фурацилин вводится в основу по типу суспензии, что не является оптимальным для его высвобождения из ЛФ.

Введение веществ в основу мягких ЛФ по типу суспензии осуществляют при низкой растворимости ЛВ и в воде, и в основе. Степень фармакологической активности суспензионных мазей в значительной мере зависит от величины частиц ЛВ, поэтому наиболее важной стадией в технологии этих мазей является тонкое измельчение твердых веществ, что усложняет технологический процесс. С другой стороны, находясь в нерастворенном состоянии, ЛВ плохо проникает через кожные покровы человека, что затрудняет полномерное осуществление терапевтического эффекта при нанесении.

Высвобождение фурацилина из гидрофобной основы происходит крайне медленно и достигает не более 5-6% (при содержании ДВ в геле - 100%), при этом концентрация высвободившегося в раствор фурацилина достигает не более 0,012-0,015 г/л. Данные величины были установлены экспериментально, методом диализа через полупроницаемую мембрану, в ходе которого контролировалось высвобождение фурацилина из мази фурацилина 0,2% промышленного производства, изготовленной на вазелиновой основе.

Для проведения сравнительного эксперимента на начальном этапе скрининга был изготовлен состав геля фурацилина на основе смеси ПЭГ. Было изучено высвобождение фурацилина из наиболее часто используемой в производстве гелей гидрофильной основы - смеси ПЭГ-400 и ПЭГ-1500. В ходе проведения диализа через полупроницаемую мембрану установлено, что показатели высвобождения фурацилина из геля на основе смеси ПЭГ значительно ниже (на 15-20%), чем из гелей на основе РАП, особенно в первые часы проведения эксперимента.

В тех случаях, когда фурацилин вводят по типу раствора, введение проводят исходя исключительно из его низкой растворимости в воде 1:5000, что не позволяет получить ЛФ с большей, чем 0,02% (0,2 г/л) концентрацией фурацилина и более выраженным терапевтическим эффектом. ПВП вводится в состав мягких ЛФ исключительно как структурный компонент основы или пролонгатор, повышающий вязкость. Ни в одном из указанных случаев не используется ПВП-10000 для повышения растворимости фурацилина в воде и получения мягких ЛФ с концентрацией фурацилина более, чем 0,02% (0,2 г/л).

Наиболее близким к предлагаемому решению является патент «Способ консервативного лечения дакриостеноза» [RU 2473335, 27.01.2013]. Он описывает способ лечения глазной патологии и приводит состав глазного геля, содержащего 0,02% (0,2 г/л) фурацилина.

В состав геля входит фурацилин - 0,002 г; гидроксипропилцеллюлоза - 0,3 г; вода для инъекций до 10 мл. Гель получают общепринятым для лекарственных гелей способом путем суспендирования в воде порошка полимера (гидроксипропилцеллюлозы) и добавлением небольшого количества (по сравнению с объемом воды) нейтрализующего агента. При перемешивании массы смесь загустевает с образованием вязкого геля. В основе предлагаемого способа лежит идея использовать способность глазного геля на основе фурацилина оказывать многогранное действие на слизистую оболочку слезоотводящих путей. Результат лечения достигается за счет высокой вязкости и структурированности гелевой структуры по сравнению с растворами, обеспечивающей длительное механическое воздействие, способствующее расширению слезоотводящих путей. Гель создает защитную пленку на поверхности слизистой оболочки слезоотводящих путей, что препятствует агрессивному действию на нее микробной флоры.

В данном патенте не рассматривают создание более высокой и эффективной концентрации ДВ. В соответствии с этим, недостатками предложенного решения являются: во-первых, концентрация фурацилина в геле не более 0,02% (0,2 г/л), что характеризуется в 2 раза меньшим высвобождением ДВ, чем в предлагаемом варианте с концентрацией ДВ 0,04% (0,4 г/л); во-вторых, применение геля ограничивается использованием в офтальмологической практике с узким спектром заболеваний; в-третьих, в основу ЛФ фурацилин вводят по типу суспензии.

Раскрытие изобретения

Технической проблемой, решаемой заявляемым изобретением, является создание наиболее оптимального состава, представляющего собой гель фурацилина на основе редкосшитых полимеров акриловой кислоты (РАП) с повышенной фармакологической эффективностью, характеризующийся высоким высвобождением лекарственного вещества (ЛВ) из лекарственной формы (ЛФ) (55-65%) и создающим высокую терапевтическую концентрацию в очаге повреждения кожи (до 0,18-0,20 г/л).

Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является разработка состава для лечения повреждений кожи различной степени тяжести, характеризующегося высоким высвобождением лекарственного вещества (ЛВ) из лекарственной формы (ЛФ) (55-65%) и создающим высокую терапевтическую концентрацию в очаге повреждения кожи (до 0,18-0,20 г/л).

Технический результат достигается за счет разработки средства для лечения повреждений кожи, включающего в качестве действующего вещества фурацилин и гелевую основу, содержащую редкосшитый полимер акриловой кислоты, поливинилпирролидон с молекулярной массой 10000±2000, глицерин и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Фурацилин	0,01-0,05
ПВП-10000±2000	0,01-0,5
Редкосшитый полимер	0,25-5,0
акриловой	кислоты
Регулятор рН	до рН 4-9
Глицерин	0-20,0
Вода очищенная	до 100.

При этом массовое соотношение фурацилина и ПВП в составе может составлять от 1:1 до 1:10.

Технический результат также достигается за счет разработки способа получения средства для лечения повреждений кожи, заключающегося в том, что фурацилин и поливинилпирролидон растворяют в очищенной воде при температуре 95±5°С, после остывания до комнатной температуры к половине полученного раствора добавляют редкосшитый полимер акриловой кислоты, доводят рН образовавшегося раствора после набухания до значений 4-9, добавляют оставшийся раствор фурацилина и поливинилпирролидона с последующим введением глицерина при его наличии в составе средства, перемешивают полученную массу до образования геля.

Технический результат также достигается за счет разработки способа получения средства для лечения повреждений кожи с содержанием фурацилина 0,01-0,03 масс. %, заключающегося в том, что очищенную воду делят на две части, из одной части готовят раствор фурацилина и поливинилпирролидона при температуре 95±5°С и охлаждают полученный раствор до комнатной температуры; из другой части готовят гелевую основу посредством растворения в воде редкосшитого полимера акриловой кислоты, доводят рН полученной гелевой основы после набухания до значений 4-9; полученный водный раствор фурацилина и поливинилпирролидона смешивают с гелевой основой, добавляют глицерин при его наличии в составе средства, и перемешивают полученную массу до образования геля.

При этом для доведения рН образовавшегося раствора или гелевой основы после набухания до значений 4-9 используют растворы гидроксида натрия, калия, аммония, а также амины, выбранные из группы, включающей этаноламин, триэтиламин, триэтаноламин, диизопропаноламин, трометамин, аминометилпропанол.

В качестве гелеобразующих агентов выступают редкосшитые полимеры акриловой кислоты (РАП), представляющие собой эфиры гомополимеров акриловой кислоты поперечно сшитых аллилсахарозой, аллилпентаэритритом или дивинилгликолем. В предложенных составах в качестве гелеобразующих агентов могут быть использованы карбополы различных марок.

Дополнительно в состав геля могут быть включены консерванты, красители, стабилизаторы и другие вспомогательные вещества (ВВ).

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлены кривые высвобождения фурацилина из гелей с концентрацией 0,02% (0,2 г/л).

На фиг. 2 представлены кривые высвобождения фурацилина из гелей с концентрацией 0,04% (0,4 г/л).

Осуществление изобретения

Ниже представлено более подробное описание заявляемого изобретения. Настоящее изобретение может подвергаться различным изменениям и модификациям, понятным специалисту на основе прочтения данного описания. Такие изменения не ограничивают объем притязаний.

В качестве гелеобразующих агентов выступают РАП. Гели на основе карбополов имеют ряд преимуществ. С момента образования геля и в течение всего срока годности гель не расслаивается, не высыхает, не комкуется, не меняет цвет.

В предложенных составах в качестве гелеобразующих агентов могут быть использованы карбополы марок 980 NF и ETD 2020, карбополы компании Lubrizol полимеры Carbopol™ 980 NF, 5984 ЕР, 974Р NF, 934Р NF, 940NF и 934NF, предающие гелям высокую вязкость, кросс-сшитые полимеры Carbopol™ 981 NF, 971P NF и 941 NF образующие гели с низкой вязкостью, а так же РАП других производителей Ultrez 10 (Бельгия), Carbopol ETD 2001 (Германия), Carbopol 940 (Synthalen K) (Германия), FLOGEL 700 (Франция), Ареспол (Россия), мАРС-06 (Россия) и т.д.

В качестве регулятора рН могут выступать растворы гидроксида натрия, калия, аммония, а также амины (этаноламина, триэтиламин, триэтаноламин, диизопропаноламина, трометамин, аминометилпропанол и др.).

В состав геля может быть введен глицерин, который служит в качестве пластификатора основы, а также для предотвращения высыхания гелей, кроме того, глицерин обладает антисептическими свойствами.

Дополнительно в состав геля могут быть включены консерванты, красители, стабилизаторы и другие вспомогательные вещества (ВВ).

В результате исследования составов гелей на стабильность при хранении было выявлено, что все составы агрегативно стабильны и не подвержены микробной контаминации в течение установленного срока годности (2 года), приятны при нанесении и эстетически.

Важным параметром является скорость высвобождения действующего вещества (ДВ) из лекарственной формы (ЛФ). Повышение растворимости и скорости растворения ДВ способствует высвобождению его из ЛФ, прохождению через биологические мембраны и всасыванию. В связи с этим для малорастворимых в воде ДВ является необходимым повышение их растворимости.

Перспективным методом повышения растворимости является образование ТД. ТД - это би- или многокомпонентные нано- или коллоидно-дисперсные системы из лекарственного вещества и носителя - твердые растворы с образованием комплексов с носителем. В качестве носителя используют полимеры или их комбинации. Применение ТД в медицине перспективно в разных направлениях, в том числе для повышения биологической доступности за счет увеличения растворимости ЛВ и скорости высвобождения из ЛФ. Данный метод применяется для ДВ, обладающих плохой смачиваемостью и прочной кристаллической структурой. Получение молекулярных дисперсий или разупорядочение кристаллических структур способствует ускорению процесса растворения.

В качестве полимера-носителя для изготовления ТД в данном изобретении используется ПВП-10000±2000 в соотношении с ДВ от 1:1 до 1:10 по массе, в частности, в соотношении 1:2 по массе. Выбор полимера обусловлен результатами исследования повышения растворимости фурацилина при использовании различных полимеров в разных соотношениях (Патент №2578456, 27.03.2016; Изучение высвобождения фурацилина из твердых дисперсий/ О.И. Никулина, И.И. Краснюк, А.В. Беляцкая и др.//Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46. N 12. - С. 49-52). Авторы исследуют влияние полиэтиленгликолей с различной степенью полимеризации и ПВП-10000 в различных соотношениях на растворимость фурацилина. Полученные в работе результаты позволяют выбрать в качестве оптимального носителя ПВП-10000 в соотношении с ДВ от 1:1 до 1:10. Возможно использование других полимеров (например, ПЭГ-1500), но при этом увеличение растворимости будет ниже, чем при использовании ПВП-10000±2000, следовательно, возможно снижение показателей высвобождения и в целом терапевтического эффекта.

Особенностью технологии является отсутствие стадии непосредственного получения ТД как промежуточного продукта, требующего стандартизации и контроля качества. Компоненты будущей ТД вводятся непосредственно в гелевую основу в виде раствора.

Для проведения экспериментов были изготовлены образцы заявляемого средства, имеющие следующие составы (масс. %):

Состав 1

Фурацилин	0,02
ПВП-10000	0,04
Карбопол 980 NF	1,0
Водный раствор NaOH	до рН 4-9
Вода очищенная	до 100,0

Состав 2

Фурацилин	0,04
ПВП-10000	0,08
Карбопол 980NF	1,0
Водный раствор NaOH	до рН 4-9
Вода очищенная	до 100,0

Состав 3

Фурацилин	0,02
ПВП-10000	0,04
Карбопол ETD 2020	1,0
Водный раствор NaOH	до рН 4-9
Вода очищенная	до 100,0

Состав 4

Фурацилин	0,04
ПВП-10000	0,08
Карбопол ETD 2020	1,0
Водный раствор	NaOH до рН 4-9
Вода очищенная	до 100,0

Состав 5

Фурацилин	0,02
ПВП-10000	0,04
Карбопол 980 NF	1,0
Водный раствор NaOH	до рН 4-9
Глицерин	5,0
Вода очищенная	до 100,0

Состав 6

Фурацилин	0,04
ПВП-10000	0,08
Карбопол 980 NF	1,0
Водный раствор NaOH	до рН 4-9
Глицерин	5,0
Вода очищенная	до 100,0

Состав 7

Фурацилин	0,02
ПВП-10000	0,04
Карбопол ETD 2020	1,0
Водный раствор NaOH	до рН 4-9
Глицерин	10,0
Вода очищенная	до 100,0

Состав 8

Фурацилин	0,04
ПВП-10000	0,08
Карбопол ETD 2020	1,0
Водный раствор NaOH	до рН 4-9
Глицерин	10,0
Вода очищенная	до 100,0.

Гели фурацилина следующих составов обладают оптимальными параметрами высвобождения и создают высокую терапевтическую концентрацию в очаге повреждения кожи (масс. %):

Помимо средств с указанными значениями компонентов были изготовлены и другие средства с количественным содержанием компонентов в заявленных интервалах. Данные средства показали высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы (ЛФ) в пределах 55-60% и высокую терапевтическую концентрацию в очаге повреждения кожи до 0,18-0,20 г/л.

Заявляемое сочетание компонентов позволяет получить препарат надлежащего качества и обеспечивает полноту реализации терапевтического действия активной субстанции.

Для изготовления заявляемого средства предложены 2 типовые схемы (схема 1 и 2), описывающие этапы изготовления гелей.

Изготовление гелей с концентрацией 0,01-0,03 масс. % (0,1-0,3 г/л) может проходить как по схеме 1, так и по схеме 2.

Способ получения геля фурацилина по схеме 1 заключается в том, что отдельно готовят раствор фурацилина и гелевую основу. При этом для получения раствора фурацилин и поливинилпирролидон с молекулярной массой 10000±2000 растворяют в 50 частях воды очищенной при температуре 95±5°С, полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Для получения гелевой основы редкосшитый полимер акриловой кислоты растворяют в оставшихся частях воды очищенной (отмеривая оставшиеся части воды очищенной и 1 часть редкосшитого акрилового полимера). После набухания раствор полимера нейтрализуют до рН 4-9 добавлением, например, водного раствора NaOH. Затем смешивают полученную основу с раствором фурацилина и поливинилпирролидона, добавляют глицерин при необходимости. Полученный гель тщательно перемешивают и фасуют в герметичные упаковки.

Для нейтрализации рН растворов используют растворы гидроксида натрия, калия, аммония, а также амины, выбранные из группы, включающей этаноламин, триэтиламин, триэтаноламин, диизопропаноламин, трометамин, аминометилпропанол.

Схема 1 позволяет сократить временные затраты за счет одновременного выполнения двух технологических стадий: образования раствора фурацилина и полимера при повышенной температуре и набухание гелеобразователя, в то время как получение геля по схеме 2 предусматривает последовательное, а не одновременное выполнение обеих технологических стадий - получение раствора и набухание. Схема 1 для геля с концентрацией 0,01-0,03 масс. % является актуальной в случае использования различных комбинаций других полимеров и гелеобразователей, затрудняющих процесс гелеобразования при совместном нахождении в растворе.

Способ получения геля фурацилина по схеме 2 заключается в том, что фурацилин и поливинилпирролидон с молекулярной массой 10000±2000 растворяют во всем объеме воды очищенной при температуре 95±5°С.После остывания до комнатной температуры к 50 частям полученного раствора добавляют редкосшитый полимер акриловой кислоты, исходя из расчета, что для набухания 1 г полимера необходимо 50 г раствора. После набухания образовавшийся раствор нейтрализуют до рН 4-9, добавляют оставшийся раствор фурацилина и поливинилпирролидона и добавляют глицерин при необходимости, полученный гель тщательно перемешивают и фасуют в герметичные упаковки.

Пример 1

Карбопол 980NF в количестве 1,0 г, смешивают с 42,94 г воды очищенной, оставляют набухать в течение 1,5-2 часов. Нейтрализацию карбопола до рН=6,0±0,5 осуществляют после набухания с помощью водного раствора натрия гидроксида с концентрацией 50 г/л в количестве 6,0 г на 100 г геля. Далее отвешивают 0,02 г фурацилина и 0,04 г ПВП-10000 и смешивают с 50,0 г воды очищенной. Растворение фурацилина проводят при нагревании до 95±5°С. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры (25°С), частями добавляют к предварительно нейтрализованной основе и тщательно перемешивают.

Получают 100 г прозрачного светло-желтого геля фурацилина с концентрацией ДВ 0,2 г/л с повышенным высвобождением ЛВ из ЛФ, содержащего 0,02 г фурацилина, 0,04 г ПВП-10000, 1,0 г карбопола 980 NF, 6,0 г 50 г/л водного раствора натрия гидроксида и 92,94 г воды очищенной.

Пример 2

Фурацилин в количестве 0,04 г и ПВП-10000 0,08 г растворяют в 92,88 г воды очищенной. Растворение проводят при нагревании до 95±5°С. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры (25°С). Карбопол 980NF в количестве 1,0 г, смешивают с 50 г охлажденного раствора фурацилина, оставляют набухать в течение 1,5-2 часов. Нейтрализацию карбопола после набухания осуществляют с помощью водного раствора 50 г/л натрия гидроксида в количестве 6,0 г на 100 г геля. Оставшийся раствор частями добавляют к нейтрализованной основе и тщательно перемешивают. Получают 100 г прозрачного светло-желтого геля фурацилина с концентрацией ДВ 0,4 г/л с повышенным высвобождением ЛВ из ЛФ, содержащего 0,04 г фурацилина, 0,08 г ПВП-10000, 1,0 г карбопола 980 NF, 6,0 г 50 г/л водного раствора натрия гидроксида и 92,88 г воды очищенной.

Пример 3

Этапы технологии получения соответствуют примеру 1, за исключением использования в качестве гелеобразователя полимера акриловой кислоты карбопола ETD2020 в количестве 1,0 г. Получают 100 г прозрачного светло-желтого геля фурацилина с концентрацией ДВ 0,2 г/л с повышенным высвобождением ЛВ из ЛФ, содержащего 0,02 г фурацилина, 0,04 г ПВП-10000, 1,0 г карбопола ETD 2020, 6,0 г 50 г/л водного раствора натрия гидроксида и 92,94 г воды очищенной.

Пример 4

Этапы технологии получения соответствуют примеру 2, за исключением использования в качестве гелеобразователя полимера акриловой кислоты карбопола ETD2020 в количестве 1,0 г. Получают 100 г прозрачного светло-желтого геля фурацилина с концентрацией ДВ 0,4 г/л с повышенным высвобождением ЛВ из ЛФ, содержащего 0,04 г фурацилина, 0,08 г ПВП-10000, 1,0 г карбопола ETD 2020, 6,0 г 50 г/л раствора натрия гидроксида и 92,88 г воды очищенной.

Пример 5

Этапы технологии получения соответствуют примеру 1, за исключением смешивания карбопола 980NF для дальнейшего набухания с 37,94 г воды очищенной. После смешивания нейтрализованной основы и охлажденного до комнатной температуры раствора фурацилина, к полученному гелю добавляют 5,0 г глицерина и тщательно перемешивают. Получают 100 г прозрачного светло-желтого геля фурацилина с концентрацией ДВ 0,2 г/л с повышенным высвобождением ЛВ из ЛФ, содержащего 0,02 г фурацилина, 0,04 г ПВП-10000, 1,0 г карбопола 980 NF, 6,0 г 50 г/л водного раствора натрия гидроксида, 5,0 г глицерина и 87,94 г воды очищенной.

Пример 6

Этапы технологии получения соответствуют примеру 2, за исключением растворения 0,04 г фурацилина и 0,08 г ПВП-10000 в 87,88 г воды очищенной. После смешивания нейтрализованной основы и оставшегося раствора фурацилина, к полученному гелю добавляют 5,0 г глицерина и тщательно перемешивают. Получают 100 г прозрачного светло-желтого геля фурацилина с концентрацией ДВ 0,4 г/л с повышенным высвобождением ЛВ из ЛФ, содержащего 0,04 г фурацилина, 0,08 г ПВП - 10000, 1,0 г карбопола 980 NF, 6,0 г 50 г/л водного раствора натрия гидроксида, 5,0 г глицерина и 87,88 г воды очищенной.

Пример 7

Этапы технологии получения соответствуют примеру 1, за исключением использования в качестве гелеобразователя полимера акриловой кислоты карбопола ETD 2020 в количестве 1,0 г, и смешивания карбопола с 32,94 г воды очищенной. После смешивания нейтрализованной основы и охлажденного до комнатной температуры раствора фурацилина, к полученному гелю добавляют 10,0 г глицерина и тщательно перемешивают. Получают 100 г прозрачного светло-желтого геля фурацилина с концентрацией ДВ 0,2 г/л с повышенным высвобождением ЛВ из ЛФ, содержащего 0,02 г фурацилина, 0,04 г ПВП -10000, 1,0 г карбопола ETD2020, 6,0 г 50 г/л водного раствора натрия гидроксида, 10,0 г глицерина и 82,94 г воды очищенной.

Пример 8

Этапы технологии получения соответствуют примеру 2, за исключением использования в качестве гелеобразователя полимера акриловой кислоты карбопола ETD 2020 в количестве 1,0 г и растворения 0,04 г фурацилина и 0,08 г ПВП-10000 в 82,88 г воды очищенной. После смешивания нейтрализованной основы и оставшегося раствора фурацилина, к полученному гелю добавляют 10,0 г глицерина и тщательно перемешивают. Получают 100 г прозрачного светло-желтого геля фурацилина с концентрацией действующего вещества 0,4 г/л с повышенным высвобождением ЛВ из ЛФ, содержащего 0,04 г фурацилина, 0,08 г ПВП-10000, 1,0 г карбопола ETD2020, 6,0 г 50 г/л водного раствора натрия гидроксида, 10,0 г глицерина и 82,88 г воды очищенной.

Полученные образцы гелей, изготовленные по примерам 1-8, представляют собой однородную прозрачную гелеобразную массу, не содержащую посторонних примесей, светло-желтого или желтого цвета с рН водного раствора 6,0±0,5. Результаты представлены в таблице 2.

Сила и продолжительность терапевтического действия геля, способность заключать и высвобождать из себя фурацилин зависит от свойств вспомогательных веществ (ВВ), вводимых в его состав. Контролируя способность вещества к диффузии в опытах можно судить о степени поступления его в кожу.

Исследование высвобождения фурацилина из образцов гелей, полученных по примерам 1-8, проводили in vitro по методу Крувчинского (метод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану). Сущность метода заключается в высвобождении фурацилина из геля через мембрану в диализную среду. Определение концентрации высвободившегося фурацилина в диализате проводили спектрофотометрически. В качестве растворов сравнения были использованы диализаты из гелей - плацебо. Продолжительность данного эксперимента составила 6 часов. Опыт проводили в трех пробах для каждого образца. На основании данных измерения концентрации фурацилина, перешедшего в диализат, строили кривые высвобождения (фиг. 1 и 2).

Для наглядности, на графиках высвобождения фурацилина из образцов гелей, полученных по примерам 1-8, в качестве кривой сравнения представлена кривая высвобождения фурацилина из мази промышленного производства (концентрация фурацилина 0,2% (2 г/л)). Как видно из графика, на протяжении всего эксперимента концентрация фурацилина в диализате разработанного геля больше, чем в диализате мази в 14-27 раз.

На фиг. 1 представлены данные о высвобождении фурацилина из образцов гелей с концентрацией 0,02% (0,2 г/л). Видно, что высвобождение фурацилина из геля достигает 0,012-0,014 г/л, то есть 57-68%, что является значительным преимуществом перед мазью на вазелиновой (трудно смываемой, пачкающей) основе с концентрацией 0,2% (2 г/л).

На фиг. 2 представлены данные о высвобождении фурацилина из гелей с концентрацией 0,04% (0,4 г/л). Высвобождение фурацилина из геля достигает 0,018-0,021 г/л.

Одной из основных задач местного лечения ран, ожогов и других повреждений кожи является предотвращение роста патогенных микроорганизмов в очаге повреждения. В связи с этим, в экспериментальных исследованиях изучали чувствительность культур St. aureus, St. epidermidis и E.coli, наиболее часто встречающихся в очагах воспалительного процесса, in vitro к исследуемым образцам противомикробного геля.

Исследование проводили методом диффузии в агар. В качестве питательной среды был использован агар Muller Hinton. 24-часовые культуры микроорганизмов использовали для приготовления бактериальной суспензии, содержащей 108 жизнеспособных бактериальных клеток/мл. Суспензию стандартизировали на шкале Макфарленда. На застывшей питательной среде в чашке Петри с помощью стеклянной палочки делали отверстия-лунки размером 4 мм × 4 мм. Исследуемые образцы помещали в лунки, выдерживали 24 ч при температуре 37°С. Далее измеряли диаметр зоны задержки роста микроорганизмов.

Для сравнения противомикробной активности образцов гелей фурацилина из примеров 1-8 использовали мазь фурацилина промышленного производства на гидрофобной основе с концентрацией 0,2% (2 г/л), а также растворы фурацилина с концентрацией 0,02% (0,2 г/л) и 0,04% (0,4 г/л), приготовленные с использованием ТД вещества.

Результаты определения зон задержки роста стандартных культур St. aureus, St. epidermidis и E.coli, свидетельствуют о существенном различии в способности проявлять свои антимикробные свойства у геля и мази фурацилина. Результаты представлены в таблице 3.

При микробиологической оценке антимикробного эффекта мази фурацилина 0,2% (2 г/л) зоны задержки роста микроорганизмов составили не более 5 мм, что свидетельствует о низкой противомикробной активности.

Зоны задержки роста микроорганизмов при использовании геля фурацилина с концентрацией 0,02% (0,2 г/л) составили от 20 до 28 мм, а с концентрацией 0,04% (0,4 г/л) - от 23 до 33 мм. Соответственно, можно сделать вывод об увеличении противомикробной активности с увеличением концентрации фурацилина в образце. При этом, наибольшую активность разработанные гели проявляют для штамма St. epidermidis - зона задержки роста в среднем на 5 мм больше, чем для других штаммов.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что образцы гелей проявляют наиболее выраженный антимикробный эффект, в сравнении с мазью на гидрофобной основе, а также в сравнении с растворами фурацилина для наружного применения. При этом степень выраженности эффекта зависит от концентрации вещества в геле.

Исследование образцов геля фурацилина на однородность проводилось микроскопически. Основной целью испытания стало подтверждение полного растворения фурацилина в основе, так как субстанция является труднорастворимой. А также исследовалась равномерность распределения ЛВ в гелях.

Все образцы представляют собой однородные, прозрачные, имеющие слегка желтоватый оттенок микропрепараты. Частицы субстанции фурацилина отсутствуют, что говорит о его полном растворении в основе геля. Можно сделать вывод, что при использовании ПВП-10000 (в соотношении с фурацилином 2:1 по массе) в качестве ВВ для растворения фурацилина, субстанция, введенная в концентрации 0,02 и 0,04% (0,2 и 0,4 г/л) растворяется полностью и равномерно распределяется в массе геля.

В ходе исследования была проведена оценка реологических характеристик составов (на коаксильном ротационном вискозиметре Lamy Rheology RM 200 (Франция), полученных по примерам 1-8. Все исследуемые образцы гелей фурацилина обладают удовлетворительными реологическими характеристиками.

Способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в определенных границах на протяжении срока годности является показателем стабильности. В течение 2 лет контролировалась стабильность составов при хранении путем определения в контрольных точках показателей качества: внешний вид, количественное содержание, рН, однородность (микроскопический анализ), микробиологическая чистота, высвобождение ДВ из ЛФ. Все исследуемые образцы являются стабильными системами, удовлетворяющими всем требованиям к качеству на протяжении всего срока годности.

Таким образом, результатом изобретения являются различные варианты составов геля фурацилина с концентрацией 0,01-0,05 масс. %, представляющие собой стабильные системы, показывающие высокую степень высвобождения фурацилина из геля (до 55-65%) в сравнении с ЛП на гидрофобной основе (до 5-7%), а также проявляющие наиболее выраженный антимикробный эффект, в сравнении с существующими на фармацевтическом рынке ЛФ этого вещества. При этом степень выраженности эффекта зависит от концентрации вещества в геле.

Предлагаемые способы позволяют повысить высвобождение очень мало растворимого в воде фурацилина из гелей в 14-27 раз по сравнению с суспензионной мазью фурацилина с концентрацией 0,2% (2 г/л). Повышение высвобождения происходит за счет образования твердой дисперсии фурацилина с поливинилпиролидоном, обеспечивающей лучшее высвобождение фурацилина за счет солюбилизации, повышения его растворимости, скорости растворения и получения коллоидных растворов лекарственного вещества.

Разработанные составы применяют в качестве средства для наружного применения для лечения повреждений кожи различной степени тяжести.

1. Средство для лечения повреждений кожи, включающее в качестве действующего вещества фурацилин и гелевую основу, отличающееся тем, что в качестве гелевой основы содержит редкосшитый полимер акриловой кислоты, поливинилпирролидон с молекулярной массой 10000±2000, воду очищенную и необязательно глицерин, при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Фурацилин	0,01-0,05
ПВП-10000±2000	0,01-0,5
Редкосшитый полимер	0,25-5,0
акриловой кислоты
Регулятор рН	до рН 4-9
Глицерин	0-20,0
Вода очищенная	до 100

2. Способ получения средства по п. 1, характеризующийся тем, что фурацилин и поливинилпирролидон растворяют в очищенной воде при температуре 95±5°С, после остывания до комнатной температуры к половине полученного раствора добавляют редкосшитый полимер акриловой кислоты, доводят рН образовавшегося раствора после набухания до значений 4-9, добавляют оставшийся раствор фурацилина и поливинилпирролидона с последующим введением глицерина при его наличии в составе средства, перемешивают полученную массу до образования геля.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что для доведения рН образовавшегося раствора после набухания до значений 4-9 используют растворы гидроксида натрия, калия, аммония, а также амины, выбранные из группы, включающей этаноламин, триэтиламин, триэтаноламин, диизопропаноламин, трометамин, аминометилпропанол.

4. Способ получения средства по п. 1 с содержанием фурацилина 0,01-0,03 масс. %, характеризующийся тем, что воду очищенную делят на две части, из одной части готовят раствор фурацилина и поливинилпирролидона при температуре 95±5°С и охлаждают полученный раствор до комнатной температуры; из другой части готовят гелевую основу посредством растворения в воде редкосшитого полимера акриловой кислоты, доводят рН полученной гелевой основы после набухания до значений 4-9; полученный водный раствор фурацилина и поливинилпирролидона смешивают с гелевой основой, добавляют глицерин при его наличии в составе средства и перемешивают полученную массу до образования геля.

5. Способ по п. 4, характеризующийся тем, что для доведения рН полученной гелевой основы после набухания до значений 4-9 используют растворы гидроксида натрия, калия, аммония, а также амины, выбранные из группы, включающей этаноламин, триэтиламин, триэтаноламин, диизопропаноламин, трометамин, аминометилпропанол.