Способ получения кломазона, новая форма и ее применение

Изобретение относится к способу получения 2-[(2-хлорфенил)метил]-4,4-диметил-3-изоксазолидинона (кломазона), включающему реакцию 4,4-диметил-3-изоксазолидинона с 2-хлорбензилхлоридом в водной среде в присутствии первого основания, где рН реакционной смеси находится в диапазоне от 7.5 до 9.5, с последующим выделением кломазона из реакционной смеси кристаллизацией. Основание выбрано из гидроксида, карбоната, гидрида или их смеси. Технический результат – получение кломазона с высокими выходом и чистотой. 30 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 пр., 2 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается 2-[(2-хлорфенил)метил]-4,4-диметил-3-изоксазолидинона (Кломазон), сельскохозяйственного гербицида. Настоящее изобретение касается, в частности, новых кристаллических полиморфов кломазона, способов их получения и содержащих их композиций.

Уровень техники

2-[(2-хлорфенил)метил]-4,4-диметил-3-изоксазолидинон, соединение, имеющее обиходное название кломазон, описано в US 4,405,357. Описаны его гербицидные свойства. Этот обладающий гербицидным действием изоксазолидинон представлен структурной формулой (I):

В US 4,405,357 описано получение кломазона. В частности, описана следующая методика синтеза кломазона

Изображенная ниже схема процесса описана в US 4,405,357:

Однако данный способ дает целевой продукт только с относительно низким выходом из-за образования следующих побочных продуктов, имеющих общие формулы (II) и (III):

и

В US 4,742,176 описано, что типичная смесь продуктов в изображенной выше схеме процесса включает соединения формул (I), (II) и (III) в соотношении (I):(II):(III) примерно 85/10/5. Было бы желательно разработать улучшенный способ, дающий более высокие выходы кломазона, с уменьшенным образованием побочных продуктов, имеющих формулы (II) и (III).

Кроме того, способ по US 4,405,357 имеет ряд недостатков. Как указано выше, в реакциях по данному способу применяются метанол (МеОН) и диметилформамид (ДМФА) в качестве растворителей. Однако, применение указанных выше растворителей приводит к ряду проблем, в частности при производстве в промышленных масштабах. Например, метанол - это огнеопасный и небезопасный растворитель с низкой температурой вспышки паров, кроме того, он является источником образования пероксидов. В результате, применение метанола в крупномасштабном производстве очень ограничено. Кроме того, апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), смешиваются с водой и обычно рециклизуются в виде азеотропов, содержащих большие количества воды.

В US 4,742,176 описано усовершенствование второй схемы процесса из US 4,405,357. В частности, способ модифицирован путем контакта смеси продуктов с газообразным хлороводородом перед выделением целевого продукта. Такая обработка превращает соединение, имеющее формулу (II), в смесь 4,4-диметил-3-изоксазолидинона и 2-хлорбензилхлорида, который можно рециклизовать с применением основания в целевой продукт. Соединение, имеющее формулу (III), в продукте превращают при контакте с хлороводородом в другие компоненты, которые легко отделить. Кломазон не изменяется при контакте с хлороводородом. Как понятно, эти модификации приводят к усложнению обработки и включают применение дополнительных компонентов, в частности газообразного хлороводорода, что нежелательно.

До настоящего момента нет простых методов синтеза кломазона, которые можно было бы применять в большом масштабе для производства целевого продукта с высокой степенью чистоты.

Таким образом, в данной области техники есть срочная и неудовлетворенная потребность в эффективных способах получения и очистки кломазона, которые бы преодолевали недостатки, присущие способам из предшествующего уровня техники.

Кроме того, не существует известных кристаллических полиморфных форм кломазона.

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения разработали улучшенный способ получения кломазона, в котором не требуется растворителей, применяющихся в описанных выше способах из предшествующего уровня техники, в котором уменьшено образование побочных продуктов, таким образом снижается потребность в стадиях интенсивной очистки, и который дает кломазон с высокими выходами. Разработанный способ особенно хорошо подходит для применения в производстве кломазона в промышленном масштабе.

В первом аспекте, в настоящем изобретении описан способ получения кломазона, включающий реакцию 4,4-диметил-3-изоксазолидинона с 2-хлорбензилхлоридом в водной среде в присутствии основания.

Неожиданно было обнаружено, что кломазон можно получить с высоким выходом реакцией 4,4-диметил-3-изоксазолидинона с 2-хлорбензилхлоридом в присутствии основания при использовании воды в качестве растворителя. Возможность применять воду является значительным преимуществом над известными способами и позволяет избежать необходимости применения таких описанных выше растворителей, как метанол и диметилформамид. Описанный способ дает кломазон, имеющий высокую чистоту, устраняя необходимость подвергать смесь продуктов интенсивной очистке. Было обнаружено, что кломазон можно выделять из реакционной смеси простыми методами кристаллизации.

Реакцию 4,4-диметил-3-изоксазолидинона с 2-хлорбензилхлоридом проводят в водной среде в присутствии основания. Подходящие основания включают одно или смесь оснований, выбранные из гидроксидов, карбонатов и гидридов. Подходящие основания включают соединения металлов и аммония, предпочтительными являются соединения металлов, в частности основания, содержащие щелочные и щелочно-земельные металлы. Особенно предпочтительны основания, содержащие щелочные металлы. Основание предпочтительно представляет собой карбонат или гидроксид, и карбонаты и гидроксиды щелочных металлов являются особенно предпочтительными основаниями. Предпочтительными щелочными металлами являются натрий и калий. Одним особенно предпочтительным основанием является гидроксид натрия. Гидроксид калия также является предпочтительным основанием. Другими особенно предпочтительными основаниями являются карбонат натрия и карбонат калия.

Реакцию 4,4-диметил-3-изоксазолидинона с 2-хлорбензилхлоридом проводят в основных условиях. Предпочтительно, значение рН реакционной смеси составляет от 7.5 до 9.5, более предпочтительно от 8.5 до 9.5.

Реакционную схему можно изобразить следующим образом:

Реакционную смесь предпочтительно нагревают. Подходящие температуры лежат в диапазоне от 50 до 95°С, более предпочтительно от 60 до 90°С. Было обнаружено, что температура реакции около 85°С является очень подходящей.

4,4-диметил-3-изоксазолидинон можно получить циклизацией 3-хлор-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамида с основанием. Подходящими основаниями являются перечисленные выше основания. Снова, предпочтительным основанием является гидроксид щелочного металла, в частности гидроксид натрия. Особенно предпочтительно проводить циклизацию 3-хлор-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамида с основанием в растворителе, в частности в водной среде с применением воды в качестве растворителя.

Циклизацию 3-хлор-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамида проводят в основных условиях. Предпочтительно, значение рН реакционной смеси составляет от 7.5 до 9.5. Описанную реакционную схему можно изобразить следующим образом:

Реакционную смесь предпочтительно нагревают. Подходящие температуры лежат в диапазоне от 20 до 60°С, более предпочтительно от 30 до 50°С. Было обнаружено, что температура реакции около 45°С является очень подходящей.

3-Хлор-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамид можно получить реакцией 3-хлор-2,2-диметилпропаноилхлорида с гидрохлоридом гидроксиламина (NH2OH.HCl) в присутствии основания. Подходящими основаниями являются перечисленные выше основания. Снова, предпочтительным основанием является гидроксид щелочного металла, в частности гидроксид натрия. Особенно предпочтительно проводить реакцию 3-хлор-2,2-диметилпропаноилхлорида с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии растворителя, в частности в водной среде с применением воды в качестве растворителя.

Реакцию 3-хлор-2,2-диметилпропаноилхлорида с гидрохлоридом гидроксиламина проводят в основных условиях. Предпочтительно, значение рН реакционной смеси составляет от 7.0 до 9.5, более предпочтительно от 7.0 до 8.5, еще более предпочтительно от 7.0 до 7.5.

Описанную реакционную схему можно изобразить следующим образом:

Реакционную смесь предпочтительно нагревают. Подходящие температуры лежат в диапазоне от 50 до 95°С, более предпочтительно от 60 до 90°С. Было обнаружено, что температура реакции около 85°С является очень подходящей.

Особенным преимуществом описанной выше реакционной схемы получения кломазона из 3-хлор-2,2-диметилпропаноилхлорида является то, что все стадии данной последовательности реакций можно проводить в водной среде, используя в качестве растворителя воду, в частности для применяемых оснований. Дополнительным преимуществом является то, что одно и то же основание можно применять во всей описанной выше серии реакций.

Как указано выше, описанный способ дает кломазон с высокими выходами, с образованием небольшого количества побочных продуктов. В результате, кломазон можно выделять из реакционной смеси простой кристаллизацией, без необходимости сложных методик очистки и выделения.

В другом аспекте, в настоящем изобретении описан способ получения кломазона, включающий:

(a) кристаллизацию кломазона из раствора в органическом растворителе; и

(b) выделение полученных кристаллов.

Кломазон очень плохо растворим в воде. Однако кломазон растворяется в ряде органических растворителей. В способе по настоящему изобретению кристаллы кломазона выделяют после кристаллизации из раствора в органическом растворителе. В описанном способе можно применять индивидуальный растворитель или смесь органических растворителей. Предпочтительными растворителями являются органические растворители, выбранные из формамидов, такие как диметилформамид, бензола и производных бензола, такие как толуол, нитрилов, такие как ацетонитрил, галогенированных алканов, такие как метиленхлорид, алканов, такие как гексаны, в частности н-гексан, и их смесей. Растворитель предпочтительно неполярный. Особенно предпочтительными неполярными растворителями являются алканы, более предпочтительно алифатические алканы, в частности нормальные или неразветвленные алканы. Особенно предпочтительным растворителем для применения в способе по данному аспекту настоящего изобретения является алкан, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 8 атомов углерода, особенно гексан, и особенно предпочтителен н-гексан.

В способе по настоящему изобретению, кломазон растворяют в органическом растворителе, предпочтительно при нагревании. Полученный раствор охлаждают и оставляют для формирования кристаллов кломазона. Затем кристаллический продукт выделяют из органического растворителя. Методики и оборудование для приготовления раствора кломазона в органическом растворителе, кристаллизации кломазона и выделения кристаллического продукта, известны в данной области техники и коммерчески доступны.

В способе по первому аспекту настоящего изобретения, кломазон можно выделить из финальной реакционной смеси путем растворения кломазона в органическом растворителе и последующей обработки полученного раствора согласно способу по второму аспекту настоящего изобретения.

Неожиданно было обнаружено, что кломазон, полученный описанным выше способом кристаллизации, был получен в новой полиморфной кристаллической форме, называемой в настоящем тексте "Формой I".

Соответственно, в другом аспекте, в настоящем изобретении описана Форма I кристаллического 2-[(2-хлорфенил)метил]-4,4-диметил-3-изоксазолидинона (кломазона), где указанная полиморфная Форма I отличается по меньшей мере одним из следующих свойств:

(i) порошковая рентгеновская дифрактограмма, имеющая характеристичные пики, выраженные в градусах 2θ(+/-0.20°θ), в одном или больше из следующих положений: примерно 10.63, 16.07, 18.08, 19.11, 19.34,21.20, 24.78 и 28.80; и

(ii) инфракрасный (ИК) спектр, имеющий характеристичный пик: примерно при 2967 и 2870 см-1.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической полиморфной Формы I кломазона приведена на Фиг. 1. Как можно видеть, Форма I имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую характеристичные пики (выраженные в градусах 2θ (+/-0.2°θ) в одном или больше из следующих положений: 10.63, 16.07, 18.08, 19.11, 19.34, 21.20, 24.78 и 28.80.

Инфракрасный (ИК) спектр Формы I приведен на Фиг. 2. Как можно видеть, Форма I имеет инфракрасный (ИК) спектр в диапазоне до 3000 см-1, имеющий характеристичный пик примерно при 2967 и 2870 см-1.

Как указано выше, Форму I кломазона получают описанным выше способом. В частности, данную форму кломазона можно получить кристаллизацией кломазона из раствора в органическом растворителе, в частности из гексана, ацетонитрила, метиленхлорида, диметилформамида, толуола и их смесей.

Кломазон, полученный способом по настоящему изобретению, и Форму I кломазона можно применять в качестве гербицида для борьбы с ростом нежелательных растений. Препараты и методы применения кломазона для борьбы с ростом нежелательных растений известны в данной области техники.

В другом аспекте, в настоящем изобретении описан способ борьбы с ростом растений в определенном очаге, включающий внесение в очаг препарата, содержащего кломазон, полученный описанным выше способом, или Форму I кломазона.

В другом аспекте, в настоящем изобретении описано применение кломазона, полученного описанным выше способом, или Формы I кломазона, для борьбы с ростом растений.

Кристаллическая Форма I кломазона может применяться как таковая или в форме ее препарата или в приготовленной из него форме для применения. Например, Форму I кломазона можно применять в форме распыляемых растворов, порошков, суспензий или дисперсий, эмульсий, масляных дисперсий, паст, пудрообразных продуктов, материалов для размазывания или гранул, а также посредством распыления, тонкого распыления, опудривания, размазывания или обливания. Форма для применения полностью зависит от планируемого применения. В частности, их задачей в каждом случае является гарантия наилучшего распределения действующего вещества(веществ) по настоящему изобретению.

Водные формы для применения можно готовить из концентратов эмульсии, паст или смачиваемых порошков (порошки для распыления, масляные дисперсии) путем добавления воды. Для получения эмульсий, паст или масляных дисперсий, соединения (в индивидуальном виде или в масле или в растворителе) можно гомогенизировать в воде с помощью увлажняющего агента, вещества, повышающего клейкость, диспергатора или эмульгатора. Однако можно также готовить концентраты, состоящие из действующего вещества, увлажняющего агента, вещества, повышающего клейкость, диспергатора или эмульгатора, и, при необходимости, растворителя или масла, и такие концентраты подходят для разбавления водой.

Концентрации действующего вещества в готовых для применения препаратах могу варьироваться в относительно широких пределах. В целом, они составляют от 0.0001 до 10 вес. %, предпочтительно от 0.01 до 1 вес. %.

Далее описаны примеры препаратов продуктов с кломазоном по настоящему изобретению:

1. Продукты для разбавления водой для внекорневого нанесения. Данные препараты можно также наносить на семена, с разбавлением или без разбавления, с целью обработки семян.

A) Водорастворимые концентраты (SL, LS)

10 весовых частей действующего вещества(веществ) растворяют в 90 весовых частях воды или водорастворимого растворителя. Как альтернатива, добавляют увлажняющий агент или другие вспомогательные вещества. Действующее вещество(вещества) растворяется при разбавлении водой, давая препарат, содержащий 10% (вес/вес) действующего вещества(веществ).

B) Диспергируемые концентраты (DC)

20 весовых частей действующего вещества(веществ) растворяют в 70 весовых частях циклогексанона с добавлением 10 весовых частей диспергатора, например поливинилпирролидона. Разбавление водой дает дисперсию, при этом получают препарат, содержащий 20% (вес/вес) действующего вещества(веществ).

C) Эмульгируемые концентраты (ЕС)

15 весовых частей действующего вещества(веществ) растворяют в 80 весовых частях ксилола с добавлением додецилбензолсульфоната кальция и этоксилата касторового масла (в каждом случае по 5 вес. частей). Разбавление водой дает эмульсию, при этом получают препарат, содержащий 15% (вес/вес) действующего вещества(веществ).

D) Эмульсии (EW, ЕО, ES)

25 весовых частей действующего вещества(веществ) растворяют в 35 весовых частях ксилола с добавлением додецилбензолсульфоната кальция и этоксилата касторового масла (в каждом случае по 5 вес. частей). Полученную смесь вводят в 30 весовых частей воды в установке для эмульгирования (например, Ultraturrax) и делают гомогенную эмульсию. Разбавление водой дает эмульсию, при этом получают препарат, содержащий 25% (вес/вес) действующего вещества(веществ).

E) Суспензии (SC, OD, FS)

При перемешивании в шаровой мельнице, 20 весовых частей действующего вещества(веществ) тонко измельчают с добавлением 10 весовых частей диспергаторов, увлажняющих агентов и 70 весовых частей воды или органического растворителя с получением тонкой суспензии действующего вещества(веществ). Разбавление водой дает устойчивую суспензию, при этом получают препарат, содержащий 20% (вес/вес) действующего вещества(веществ).

F) Диспергируемые в воде гранулы и растворимые в воде гранулы (WG, SG)

50 весовых частей действующего вещества(веществ) тонко измельчают с добавлением 50 весовых частей диспергаторов и увлажняющих агентов, и формируют в диспергируемые в воде или растворимые в воде гранулы с применением технических приспособлений (например, с помощью экструзии, колонны с распылительным орошением, псевдоожиженного слоя). Разбавление водой дает устойчивую дисперсию или раствор действующего вещества(веществ), при этом получают препарат, содержащий 50% (вес/вес) действующего вещества(веществ).

G) Диспергируемые в воде порошки и растворимые в воде порошки (WP, SP, SS, WS)

75 весовых частей действующего вещества(веществ) размалывают в ротор-статорной мельнице с добавлением 25 весовых частей диспергаторов, увлажняющих агентов и силикагеля. Разбавление водой дает устойчивую дисперсию или раствор действующего вещества(веществ), при этом получают препарат, содержащий 75% (вес/вес) действующего вещества(веществ).

H) Гелевый препарат (GF) (только для обработки семян)

При перемешивании в шаровой мельнице, 20 весовых частей действующего вещества(веществ) тонко измельчают с добавлением 10 весовых частей диспергаторов, 1 вес. части гелеобразующего агента/увлажняющих агентов и 70 весовых частей воды или органического растворителя, получая тонкую суспензию действующего вещества(веществ). Разбавление водой дает устойчивую суспензию действующего вещества(веществ), при этом получают препарат, содержащий 20% (вес/вес) действующего вещества(веществ).

2. Продукты для внекорневого нанесения без разбавления. Для обработки семян данные продукты можно также наносить на семена в разбавленном виде.

I) Порошки для опудривания (DP, DS)

5 весовых частей действующего вещества(веществ) тонко измельчают и тщательно смешивают с 95 весовыми частями тонко измельченного каолина. Получают порошок для опудривания, содержащий 5% (вес/вес) действующего вещества(веществ).

J) Гранулы (GR, FG, GG, MG)

0.5 весовых частей действующего вещества(веществ) тонко измельчают и смешивают с 95.5 весовыми частями носителей, получая препарат, содержащий 0.5% (вес/вес) действующего вещества(веществ). Известные способы приготовления гранул включают экструзию, сушку распылением или применение псевдоожиженного слоя. Получают гранулы для внекорневого нанесения в неразбавленном виде.

K) Микрокапсулирование, ME

0.5 весовых частей действующего вещества(веществ) тонко измельчают и смешивают с 95.5 весовыми частями смеси полимочевины, сшивающего агента и носителей, получая препарат, содержащий 0.5% (вес/вес) действующего вещества(веществ). Получают микроинкапсулированный продукт, содержащий 5% (вес/вес) действующего вещества(веществ), в котором активный ингредиент кломазон инкапсулирован в микрокапсулах, имеющих полимерную оболочку.

L) Микроинкапсулированные гранулы, MEG

0.5 вес. частей действующего вещества(веществ) тонко измельчают и смешивают с 95.5 весовыми частями полимочевины, сшивающего агента и твердого носителя и связующего вещества, получая смесь, после чего формируют гранулы из полученной смеси; наносят композицию, содержащую связующее вещество, с формированием покрытия на гранулах; и сушат полученные гранулы с покрытием. По этой методике получают микроинкапсулированное действующее вещество в гранулах, содержащих 5% (вес/вес) действующего вещества(веществ).

Варианты осуществления настоящего изобретения проиллюстрированы описанными далее частными Примерами.

Осуществление изобретения

Примеры

Пример: Синтез кломазона

Стадия 1: Получение 3-хлор-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамида (CNHP)

3-Хлор-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамид получали по следующей общей схеме реакции:

1200 кг воды загружали в 4000-литровый реактор, затем загружали 318 кг гидрохлорида гидроксиламина (NH2OH.HCl). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения гидрохлорида гидроксиламина в воде. Прикапывали 50%-ный водный раствор гидроксида натрия в реактор в течение 1.5 часов, доводя рН до значения от 7.0 до 7.5, поддерживая температуру от 20 до 25°С. По окончании добавления гидроксида натрия, добавляли в реакционную смесь по каплям 713 кг 3-хлор-2,2-диметилпропаноилхлорида в течение 3 часов. Перемешивали реакционную смесь, поддерживая указанную температуру, до завершения реакции.

Полученную смесь охлаждали до температуры от 5 до 10°С и выдерживали при этой температуре при перемешивании в течение 1.5 часов. Полученную смесь фильтровали, выделяя твердый продукт. Полученное твердое вещество сушили в высоком вакууме. Полученный сырой продукт дополнительно очищали в ацетоне, получая чистый 3-хлор-N-гидрокси-2, 2-диметилпропанамид (645 кг, чистота: 98%, выход: 92%). Стадия 2: Получение 4,4-диметил-3-изоксазолидинона (DIO) 4,4-Диметил-3-изоксазолидинон получали из продукта со Стадии 1 по следующей общей схеме реакции:

1000 кг воды загружали в 3000-литровый реактор, затем добавляли 640 кг 3-хлор-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамида. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 1 час, затем повышали температуру до 45°С. Прикапывали 50%-ный водный раствор гидроксида натрия в реактор в течение 5 часов. По окончании добавления гидроксида натрия, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции.

Полученную смесь охлаждали до температуры от 5 до 10°С и выдерживали при этой температуре при перемешивании в течение 3 часов. Полученную смесь фильтровали, выделяя твердый продукт. Полученное твердое вещество промывали водой и сушили в высоком вакууме, получая чистый 4,4-диметил-3-изоксазолидинон (около 466 кг, чистота: 96%: выход: 93%).

Стадия 3: Получение 2-(2-хлорбензил)-4,4-диметил-1,2-оксазолидин-3-она (Кломазона)

Кломазон получали из продукта со Стадии 2 по следующей общей схеме реакции:

1000 кг воды загружали в 4000-литровый реактор, затем добавляли 460 кг 4,4-диметил-3-изоксазолидинона. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 1 час. Затем небольшими порциями добавляли 383 кг Na2СО3. Температуру реакционной смеси повышали до 85°С и перемешивали смесь при этой температуре 2 часа. Прикапывали 672 кг 2-хлорбензилхлорида в течение 5 часов при 85°С. По окончании добавления, полученную смесь перемешивали при этой же температуре до завершения реакции.

Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в реактор 800 кг дихлорметана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 15 часов. Затем отделяли водную фазу, экстрагировали дихлорметаном (3 раза). Отделяли дихлорметан дистилляцией, после чего добавляли в реактор 2000 кг гексана. Полученный раствор кипятили 1 час, затем охлаждали до температуры от 10 до 15°С и перемешивали еще 1 час.

Твердый продукт отделяли фильтрованием. Промывали твердый продукт несколько раз гексаном и сушили в высоком вакууме, получая чистый технический кломазон (815 кг, чистота: 96%).

Сходные результаты получали с применением гидроксида натрия в качестве основания вместо карбоната натрия.

Пример 2: Получение Формы I кломазона

2 г кломазона нагревали в 10 г гексана до полного растворения. Полученный раствор кипятили 1 час, затем охлаждали до температуры от 10 до 15°С и перемешивали еще 1 час. Полученный раствор фильтровали, выделяя твердый осадок. Выделенное твердое вещество промывали несколько раз гексаном и сушили в высоком вакууме, получая кристаллы чистого технического кломазона (815 кг, чистота: 96%).

По результатам исследования методом инфракрасной (ИК) спектрометрии и рентгеновской дифракции, кристаллы представляют собой Форму I кломазона.

ИК-спектр Формы I кломазона изображен на Фиг. 1. В ИК-спектре присутствуют характеристичные пики при 2967 и 2870 см-1.

Форма I кломазона имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, изображенную на Фиг. 2, с углами отражения, перечисленными ниже в Таблице 1.

Рентгеновскую дифрактограмму регистрировали при следующих параметрах:

Длина волны

Заданный тип длины волны:
Kα1 : 1.540598
Kα2 : 1.544426
Соотношение интенсивности Kα2/Kα1: 0.50
Kα : 1.541874
Кβ : 1.392250

Падающий луч

Радиус (мм): 240.0

Рентгеновская трубка

Название: PW3373/10 Cu LFF DK185240
Материал анода: Cu
Напряжение (кВ): 40
Ток (мА): 40

Фокус

Тип фокуса: Линия
Длина (мм): 12.0
Ширина (мм): 0.4
Угол выхода (°): 6.0

Щель Соллера

Название: Soller 0.04 rad.
Отверстие (рад.): 0.04

Маска

Название: Inc. Mask Fixed 15 mm (MPD/MRD)
Ширина (мм): 11.60

Антирассеивающая щель

Название: Slit Fixed 1/2°
Тип: Фиксированная
Высота (мм): 0.76

Щель расходимости

Название: Slit Fixed 1°
Расстояние до образца (мм): 140
Тип: Фиксированная
Высота (мм): 0.38

Отраженный луч

Радиус (мм): 240.0

Антирассеивающая щель

Название: AS Slit 5.5 mm (X'Celerator)
Тип: Фиксированная
Высота (мм): 5.50

Фильтр

Название: Nickel
Толщина (мм): 0.020
Материал: Ni

Детектор

Название: X'Celerator
Тип: RTMS детектор

Режим: Сканирование

Рабочая длина (°) 2.122

Источник

Производство: Университет Сучжоу
Прикладное ПО: X'Pert Data Collector vs. 2.1a

ПО управления прибором: XPERT-PRO vs. 1.6

Номер прибора: 0000000026005495
Ось сканирования: Гонио
Диапазон сканирования (°): 3.0150-60.0004
Шаг (°): 0.0334
Число точек: 1705
Режим сканирования: Непрерывный

Пример 3: Получение Формы I Кломазона

2 г кломазона, полученного как описано в Примере 1, и 10 г ацетонитрила нагревали до полного растворения. Полученную смесь кипятили 1 час, затем охлаждали до 10-15°С и перемешивали еще 1 час. Полученную смесь фильтровали для выделения твердого осадка. После фильтрования выделенное твердое вещество промывали несколько раз ацетонитрилом и сушили в высоком вакууме, получая кристаллы чистого технического кломазона (815 кг, чистота: 96%). По результатам исследования методом инфракрасной (ИК) спектрометрии и рентгеновской дифракции, кристаллы представляют собой Форму I кломазона, как описано в Примере 2.

Пример 4: Получение Формы I Кломазона

2 г кломазона, полученного как описано в Примере 1, растворяли в 10 г метиленхлорида при небольшом нагреве на плитке. Полученную смесь кипятили 1 час, затем охлаждали до 10-15°С и перемешивали еще 1 час. Полученную смесь фильтровали для выделения твердого осадка. После фильтрования выделенное твердое вещество промывали несколько раз метиленхлоридом и сушили в высоком вакууме, получая кристаллы чистого технического кломазона (815 кг, чистота: 96%). По результатам исследования методом инфракрасной (ИК) спектрометрии и рентгеновской дифракции, кристаллы представляют собой Форму I кломазона, как описано в Примере 2.

Пример 5: Получение Формы I Кломазона

2 г кломазона, полученного как описано в Примере 1, и 10 г диметилформамида (ДМФА) нагревали до полного растворения кломазона. Полученную смесь кипятили 1 час, затем охлаждали до 10-15°С и перемешивали еще 1 час. Полученную смесь фильтровали для выделения твердого осадка. После фильтрования выделенное твердое вещество промывали несколько раз ДМФА и сушили в высоком вакууме, получая кристаллы чистого технического кломазона (815 кг, чистота: 96%). По результатам исследования методом инфракрасной (ИК) спектрометрии и рентгеновской дифракции, кристаллы представляют собой Форму I кломазона, как описано в Примере 2.

Пример 6: Получение Формы I Кломазона

2 г кломазона, полученного как описано в Примере 1, и 10 г толуола нагревали до полного растворения кломазона. Полученную смесь кипятили 1 час, затем охлаждали до 10-15°С и перемешивали еще 1 час. Полученную смесь фильтровали для выделения твердого осадка. После фильтрования выделенное твердое вещество промывали несколько раз толуолом и сушили в высоком вакууме, получая кристаллы чистого технического кломазона (815 кг, чистота: 96%). По результатам исследования методом инфракрасной спектрометрии и рентгеновской дифракции, кристаллы представляют собой Форму I кломазона, как описано в Примере 2.

Пример 7: Получение Формы I Кломазона

2 г кломазона, полученного как описано в Примере 1, и 10 г смеси равных количеств ДМФА и толуола нагревали до полного растворения твердого кломазона. Полученную смесь кипятили 1 час, затем охлаждали до 10-15°С и перемешивали еще 1 час. Полученную смесь фильтровали для выделения твердого осадка. После фильтрования выделенное твердое вещество промывали несколько раз смесью равных количеств ДМФА и толуола и сушили в высоком вакууме, получая кристаллы чистого технического кломазона (815 кг, чистота: 96%). По результатам исследования методом инфракрасной спектрометрии и рентгеновской дифракции, кристаллы представляют собой Форму I кломазона, как описано в Примере 2.

Несмотря на то, что были проиллюстрированы и описаны некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается описанными в настоящем тексте вариантами осуществления. Квалифицированному специалисту в данной области будут очевидны многочисленные модификации, изменения, вариации, замены и эквиваленты без выхода за рамки сути и объема настоящего изобретения, описанные в приведенной далее Формуле изобретения.

1. Способ получения кломазона, включающий:

реакцию 4,4-диметил-3-изоксазолидинона с 2-хлорбензилхлоридом в водной среде в присутствии первого основания,

где рН реакционной смеси находится в диапазоне от 7.5 до 9.5;

с последующим выделением кломазона из реакционной смеси кристаллизацией.

2. Способ по п. 1, где основание выбрано из гидроксида, карбоната, гидрида или их смеси.

3. Способ по п. 1, где основание представляет собой основание металла.

4. Способ по п. 3, в котором металл представляет собой щелочной или щелочно-земельный металл.

5. Способ по п. 4, в котором металл представляет собой натрий или калий.

6. Способ по п. 1, в котором значение pH находится в диапазоне от 8.5 до 9.5.

7. Способ по п. 1, в котором реакцию проводят при повышенной температуре.

8. Способ по п. 7, в котором реакцию проводят при температуре в диапазоне от 50 до 95°C.

9. Способ по п. 8, в котором реакцию проводят при температуре в диапазоне от 60 до 90°C.

10. Способ по п. 1, в котором 4,4-диметил-3-изоксазолидинон с 2-хлорбензилхлоридом получают циклизацией 3-хлор-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамида со вторым основанием.

11. Способ по п. 10, в котором реакцию циклизации проводят в присутствии растворителя.

12. Способ по п. 11, в котором растворитель представляет собой воду.

13. Способ по п. 10, в котором второе основание выбрано из гидроксида, карбоната, гидрида или их смеси.

14. Способ по п. 10, в котором второе основание представляет собой основание металла.

15. Способ по п. 14, в котором металл представляет собой щелочной или щелочно-земельный металл.

16. Способ по п. 15, в котором металл представляет собой натрий или калий.

17. Способ по п. 10, в котором значение рН реакционной смеси находится в диапазоне от 7.5 до 9.5.

18. Способ по п. 10, в котором реакцию проводят при повышенной температуре.

19. Способ по п. 18, в котором реакцию проводят при температуре в диапазоне от 20 до 60°C.

20. Способ по п. 19, в котором реакцию проводят при температуре в диапазоне от 30 до 50°C.

21. Способ по п. 10, в котором 3-хлор-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамид получают реакцией 3-хлор-2,2-диметилпропаноилхлорида с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии третьего основания.

22. Способ по п. 21, в котором реакцию проводят в присутствии растворителя.

23. Способ по п. 22, в котором растворитель представляет собой воду.

24. Способ по п. 21, в котором третье основание выбрано из гидроксида, карбоната, гидрида или их смеси.

25. Способ по п. 21, в котором третье основание представляет собой основание металла.

26. Способ по п. 25, в котором металл представляет собой щелочной или щелочно-земельный металл.

27. Способ по п. 26, в котором металл представляет собой натрий или калий.

28. Способ по п. 21, в котором значение рН реакционной смеси находится в диапазоне от 7.0 до 9.5.

29. Способ по любому из пп. 21-28, в котором реакцию проводят при повышенной температуре.

30. Способ по п. 29, в котором реакцию проводят при температуре в диапазоне от 50 до 95°C.

31. Способ по п. 30, в котором реакцию проводят при температуре в диапазоне от 60 до 90°C.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к кристаллическому полиморфу гидрата 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида, представляющему форму B, характеризуемую наличием в порошковой рентгеновской дифрактограмме по меньшей мере рефлексов при следующих значениях угла 2θ: 17,433, 18,586, 20,207, 20,791, 21,41, 22,112, 23,182, 24,567, 27,844.

Настоящее изобретение относится к изоксазолиновым ингибиторам FAAH формулы (I) или их фармацевтически приемлемым формам, где каждый из G, Ra, Rb, Rc и Rd имеет значение, определенное в настоящей заявке, фармацевтическим композициям и способам лечения FAAH-опосредованного состояния.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, где R1 представляет собой СНХ2, СХ3, СХ2СНХ2 или СХ2СХ3; каждый X независимо представляет собой Сl или F; Z представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R2; и каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил; Q представляет собой Qb; Qb представляет собой 1-нафталенил, необязательно замещенный R3; каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, -C(=W)N(R4)R5 или -C(=W)OR5; каждый R4 представляет собой Н; каждый R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно зaмeщeнный R6; каждый R6 представляет собой С2-С7 алкиламинокарбонил или С2-С7 галогеналкиламинокарбонил; и каждый W независимо представляет собой O; включающий этап, на котором соединение формулы 2, где R1, Q и Z ранее определены для соединения формулы 1, контактирует с гидроксиламином в присутствии основания.

Изобретение относится к улучшенному способу получения соединения формулы , где Z представляет собой необязательно замещенный фенил; Q представляет собой фенил или 1-нафталенил, каждый необязательно замещенный.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R1 представляет собой галоген, С1-С2галогеналкил или С1-С2галогеналкокси; R2 представляет собой Н, галоген; R3 представляет собой Н, галоген или CF3; R4 представляет собой Н; и R5 представляет собой C1-С6алкил или С1-С6галогеналкил, каждый замещенный одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинила, C1-С6алкилсульфонила, С2-С7алкиламинокарбонила, С2-С7галогеналкиламинокарбонила.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения адамант-1-иловых эфиров 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот, которые являются синтонами для синтеза терапевтически активных веществ.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1), где R1 представляет собой С1-С 4галогеналкильную группу, R2 представляет собой атом галогена, R3 представляет собой C1 -С6алкильную группу, C1-С6алкоксигруппу или атом галогена, m равно целому числу от 0 до 5, n равно целому числу от 0 до 4, М представляет собой атом кислорода или атом серы, R4 является таким, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым изоксазолинам, способам их получения, их использованию в качестве инсектицидов и их новым интермедиатам, а также к их использованию для борьбы с животными паразитами.

Изобретение относится к производному изоксазолинзамещенного бензамида формулы (1) или его соли, где А1 представляет собой атом углерода или атом азота, А2 и А3 независимо друг от друга представляют собой атом углерода, G представляет собой бензольное кольцо, W представляет собой атом кислорода или атом серы, Х представляет собой атом галогена или C1-С6алкил, произвольно замещенный радикалом R4, Y представляет собой атом галогена, циано, нитро, C1-С6алкил, C1-С6 алкил, произвольно замещенный радикалом R4, -OR 5, -N(R7)R6, фенил, D-41, когда n равно целому числу 2, каждый Y может быть одинаковым или отличается друг от друга, R1 представляет собой -C(R1b )=NOR1a, М-5, -С(O)ОR1c, -C(O)SR1c , -C(S)OR1c, -C(S)SR1c, -C(O)N(R1e )R1d, -C(S)N(R1e)R1d, -C(R 1d)=NN(R1e)R1f, фенил, фенил, замещенный (Z)p1, или D-3, D-8, D-13-D-15, D-21, D-35, D-52-D-55 или D-57-D-59, R2 представляет собой C1 -С6алкил, -CH2R14a, E-5, С 3-С6алкинил, -C(O)R15, -C(O)OR 15, -C(O)C(O)OR15 или -SR15, причем, когда R1 представляет собой -C(R1b)=NOR 1a, М-5, или -C(R1b)=NN(R1e)R 1f, R2 может представлять собой атом водорода, когда R1 представляет собой -C(O)OR1c, -C(O)SR1c, -C(S)OR1c или -C(S)SR1c , R2 может представлять собой атом водорода, когда R1 представляет собой -C(O)N(R1e)R 1d или -C(S)N(R1e)R1d, R2 может представлять собой атом водорода, когда R1 представляет собой фенил, фенил, замещенный (Z)p1, или D-3, D-8, -D-13-D-15, D-21, D-35, D-52-D-55 или D-57-D-59, R2 может представлять собой C1-С6 галогеналкил, C1-С6алкил, произвольно замещенный радикалом R14a, С3-С6алкенил, -C(O)NH2, -C(O)N(R16)R15, или R2 вместе с R1 может образовывать =C(R 2b)R2a, R3 представляет собой C 1-С6алкил, произвольно замещенный радикалом R4, D-l, D-3, D-8, D-13-D-15, D-21, D-35, D-41, D-52-D-55, D-57-D-59 представляют собой ароматические гетероциклы, m равно целому числу от 2 до 3, n равно целому числу от 0 до 2.

Изобретение относится к соединениям формулы (I-T3), в которой R1 представляет собой Н, A1 представляет С-Н, А2 представляет CR3 или N, А3 представляет CR4, А4 представляет С-Н, B1 представляет CR6 или N, В2 представляет С-Н, B4 представляет С-Н и B5 представляет CR10 или N, причем заместители B1 и В5 не означают одновременно N, R3, R4, R6 и R10 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный галогеном C1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном C1-С6-алкокси, необязательно замещенный галогеном С1-С6-алкилсульфанил, необязательно замещенный галогеном C1-С6-алкилсульфинил, необязательно замещенный галогеном C1-C6-алкилсульфонил, необязательно замещенный галогеном N-С1-С6-алкиламино, необязательно замещенный галогеном N-С1-С3-алкокси-С1-С4-алкиламино или необязательно замещенный галогеном 1-пирролидинил; R8 представляет собой замещенный фтором С1-С4-алкокси или замещенный фтором С1-С4-алкил; R11 представляет собой Н; W представляет собой О или S; Q представляет собой C1-С3-алкил, циклопропил, 1-(циано)-циклопропил, 1-(перфторированный С1-С3-алкил)-циклопропил, 1-(С1-С4-алкил)-циклопропил, 1-(тиокарбамоил)-циклопропил, замещенный галогеном C1-С3-алкил, тиетан-3-ил, N-метил-пиразол-3-ил или 2-оксо-2(2,2,2-трифторэтиламино)этил.

Изобретение относится к соединению формулы (I-T3), в которой R1 представляет собой C1-С6-алкил; группы: A1 представляет С-Н, А2 представляет CR3 или N, А3 представляет CR4, А4 представляет С-Н, B1 представляет CR6, В2 представляет С-Н, B4 представляет С-Н и B5 представляет CR10, R3, R4, R6 и R10 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, в каждом случае необязательно замещенный галогеном C1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном С3-С6-циклоалкил или необязательно замещенный галогеном C1-С6-алкокси; R8 представляет собой замещенный фтором С1-С4-алкил; R11 представляет собой Н; W представляет собой О; Q представляет собой циклопропил или 1-(циано)-циклопропил.
Изобретение относится к сельскому хозяйству. Гербицидная композиция содержит (A) метобромурон или его соль и (B) по меньшей мере одно гербицидное соединение, выбранное из группы, включающей хлорпрофам, флуфенацет, пироксасульфон, никосульфурон, просульфокарб, тиобенкарб и инданофан, или его алкиловый сложный эфир или его соль.

Изобретение относится к ветеринарии и касается применения изоксазолинового соединения для профилактики или лечения инвазий паразитическими членистоногими домашних птиц.

Группа изобретений относится к медицине и характеризуется синергетической микробицидной композицией, содержащей два компонента: (а) неионогенное поверхностно-активное вещество структуры: R1O(СН2СН(СН3)O)5(CH2CH2O)9Н, в которой R1 обозначает C8-алкильную группу; и (b) 2-метил-4-изотиазолин-3-он, где отношение массы указанного неионогенного поверхностно-активного вещества к массе 2-метил-4-изотиазолин-3-она составляет от 1:0,005 до 1:1,3714.

Настоящее изобретение относится к применению оксадиазола формулы I или его N-оксида, и/или сельскохозяйственно применимой соли для борьбы с фитопатогенными грибами.

Изобретение относится к производным 5-фторизоксазолов общей формулы (I), где R=3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 2-Cl, 2-NO2, 4-NO2, 4-Cl, 4-Br, 4-F, H. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений путем взаимодействия дигалогенциклопропанов общей формулы (II) с хлорсульфатом нитрозония.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к микробиологии, и может быть использована для подавления роста микроорганизмов в водной среде. Для этого используют синергетическую микробиоцидную композицию, содержащую два компонента.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к профилактике заражения паразитами у животных. В качестве профилактического средства для предупреждения заражения животных и окружающей их среды взрослыми блохами используют изоксазолиновые соединения 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамида (флураланер), (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамида, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида (афоксоланер) и 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамида.

Изобретение относится к замещенному оксимом амидному соединению, представленному формулой (I), или его приемлемой в сельском хозяйстве соли, где G1 представляет собой структуру, представленную любой одной из структур G1-1 - G1-4, G1-7 - G1-9, G1-11 - G1-13, G1-16, G1-20, G1-27, G1-30, G1-32, G1-33, G1-44 и G1-50, приведенных в формуле изобретения; G2 представляет собой структуру, представленную G2-2; W представляет собой атом кислорода или атом серы; R1 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C4-галогеналкил, (C1-C4)-алкил, замещенный R18, C3-C6-циклоалкил, E-2, E-14, C3-C6-алкенил, C3-C4-галогеналкенил, C3-C6-алкинил или фенил, R2 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил или фенил или вместе с R3 может образовывать указанное ниже кольцо, R3 представляет собой атом водорода или метил, или R3 вместе с R2 может образовывать C2-C5-алкиленовую цепь с образованием 3-6-членного кольца вместе с атомом углерода, связанным с R2 и R3, R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил, (C1-C2)-алкил, замещенный R19, циклопропил, аллил, пропаргил, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил или C1-C4-галогеналкилтио, R5 представляет собой C1-C4-алкил; m является целым числом от 1, 2 или 3, n является целым числом 0, 1 или 2, и p является целым числом 0, 1 или 2, и r представляет собой 0.

Изобретение относится к способу получения 2-[метил]-4,4-диметил-3-изоксазолидинона, включающему реакцию 4,4-диметил-3-изоксазолидинона с 2-хлорбензилхлоридом в водной среде в присутствии первого основания, где рН реакционной смеси находится в диапазоне от 7.5 до 9.5, с последующим выделением кломазона из реакционной смеси кристаллизацией. Основание выбрано из гидроксида, карбоната, гидрида или их смеси. Технический результат – получение кломазона с высокими выходом и чистотой. 30 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 пр., 2 ил.

Наверх