Способ лечения запора

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции для лечения запора и к способу лечения запора. Фармацевтическая композиция содержит сшитую высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу, полученную при сшивании карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой и имеющую вязкость в 1% мас. водном растворе при 25 °C более чем 6000 сП и индекс полидисперсности менее чем 8. Способ лечения запора включает введение субъекту терапевтически эффективного количества высоковязкой сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Группа изобретений обеспечивает лечение запора с помощью введения субъекту сшитой высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы. 2 н. и 29 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл., 11 пр.

 

Эта заявка заявляет приоритет на основании предварительной заявки США №62/326,951, поданной 25 апреля 2016 года. Все идеи вышеуказанной заявки включены в данный документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хронический запор является распространенным расстройством, характеризующимся редкими испражнениями, твердым стулом и затруднением прохождения стула. Было подсчитано, что распространенность запоров в западных странах достигает 27% (Jiang, С. et al, Acta Pharm. Sin. В 2015, 5:300-309). Традиционно запор лечат волокнами, осмотическими агентами и стимуляторами, такими как псиллиум, полиэтиленгликоль и бисакодил, соответственно. Более поздние подходы к лечению хронического запора включают использование серотонинергических агентов, активаторов хлоридных каналов и пробиотиков. Кроме того, антиопиоиды были изучены для лечения запора, вызванного опиоидом (Ryu, Н. S; Suck, С.С., Intest. Res. 2015, 1:297-305). Многие из этих новых агентов вводятся системно.

Существует потребность в новых агентах для лечения запора, в частности, агентах, которые эффективны при запоре, обусловленном множеством причин. Кроме того, особенно желательными являются такие агенты, которые действуют локально в толстой кишке с минимальными побочными эффектами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается способов лечения запора, включающих стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, сшитую карбоксиметилцеллюлозу вводят перорально, по сути, в сухой форме, предпочтительно, в комбинации с водой.

В одном из вариантов реализации изобретения, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, используемую в способе изобретения, получают путем сшивания высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы. Такие сшитые карбоксиметилцеллюлозы имеют высокий модуль упругости и высокую абсорбционную способность, как описано далее в данном документе. Фактически, сшитые карбоксиметилцеллюлозы по данному изобретению имеют значительно большую упругость, но подобные абсорбционные свойства, по сравнению с сшитыми карбоксиметилцеллюлозами предыдущего уровня техники. Удивительно, но увеличение упругости обычно сопровождается уменьшением абсорбционных свойств (Flory J.P., "Principles of Polymer Chemistry", Cornell University Press, Ithaca NY, (1953); Peppas L.B. and Harland R.S. in "Absorbent Polymer Technology" Ed by L.B. Peppas, Elsevier Pub., Amsterdam (1990); F.L. Buchholz и N.A. Peppas Superabsorbent Polymers, Eds., ACS Symposium Series 573, Washington, DC, 4, стр. 50 (1994)).

В одном из вариантов реализации изобретения, сшитую карбоксиметилцеллюлозу получают с помощью способа включающего стадию сшивания высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы с помощью лимонной кислоты. Способ также предлагает сшитые карбоксиметилцеллюлозы, полученные этим способом. Предпочтительно, высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза сшита лимонной кислотой в количестве от около 0,05% до около 0,5 мас. % относительно массы карбоксиметилцеллюлозы.

В одном из вариантов реализации изобретения, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, используемую в способах изобретения, получают с помощью способа включающего стадии (1) получение водного раствора высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты; (2) необязательно, перемешивание раствора, например, с помощью мешалки; (3) выделение композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота из раствора и (4) нагревание композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота при температуре, по меньшей мере, около 80°С, обеспечивая, таким образом, сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой. В одном из вариантов реализации изобретения, композит карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота измельчают перед проведением стадии (4). В одном из вариантов реализации изобретения, композит карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота нагревают на стадии (4) до температуры от около 80°С или выше. Способ дополнительно, необязательно, включает стадию (5) промывание сшитой карбоксиметилцеллюлозы стадии (4) и (6) измельчение промытойсшитой карбоксиметилцеллюлозы.

Водный раствор карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты предпочтительно получают путем прибавления карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты к воде и перемешивания, например, с помощью мешалки, полученной смеси в течение достаточного количества времени для получения гомогенного раствора.

Высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно присутствует в растворе стадии (1) в концентрации, по меньшей мере, около 1 мас. % относительно воды, предпочтительно, по меньшей мере, около 2%, 4% или 5%. В одном из вариантов реализации изобретения, концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет около 6 мас. % относительно воды. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет от около 2% до около 10%, от около 4% до около 8%, от около 4,5% до около 7,5%, от около 5% до около 7% или от около 5,5% до около 6,5 мас. % относительно воды.

Лимонная кислота предпочтительно присутствует в растворе стадии (1) в концентрации от около 0,05 мас. % до около 0,5 мас. % относительно карбоксиметилцеллюлозы. Более предпочтительно, лимонная кислота присутствует в концентрации от около 0,1% до 0,5%; 0,4% или меньше; или 0,35% или меньше по массе относительно карбоксиметилцеллюлозы. В одном из вариантов реализации изобретения, лимонная кислота присутствует в растворе стадии (1) в концентрации от около 0,15% до около 0,4%, от около 0,15% до около 0,35%, от 0,2% до около 0,35%, от около 0,25% до около 0,35% или около 0,2 мас. % относительно карбоксиметилцеллюлозы.

В одном из вариантов реализации изобретения, водный раствор состоит, по сути, из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы, например, в форме натриевой соли, лимонной кислоты и воды. В предпочтительном варианте реализации изобретения, раствор состоит, по сути, из высоковязкой натрий карбоксиметилцеллюлозы, лимонной кислоты и воды. Вода предпочтительно является очищенной водой, такой как дистиллированная или деионизированная вода. В этом варианте реализации изобретения, процесс проводят в, по сути, отсутствии любых других агентов, которые могут влиять на рН.

Реакцию сшивания предпочтительно проводят при, по сути, отсутствии катализатора.

В некоторых вариантах реализации изобретения, сшитые карбоксиметилцеллюлозы, используемые в способах изобретения, включают сшитые лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы, имеющие высокий модуль упругости и высокий индекс поглощения среды, определенные как описано в данном документе. Сшитые карбоксиметилцеллюлозы предпочтительно являются относительно нечувствительными к высокой ионной силе кишечной жидкости.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

ФИГ. 1 раскрывает предлагаемый механизм сшивания целлюлозного полимера лимонной кислотой.

ФИГ. 2 представляет собой график, показывающий зависимость концентрации диализата глюкозы для испытаний, проведенных с Гидрогелем А и Гидрогелем В, от времени, как описано в Примере 6.

ФИГ. 3 представляет собой график зависимости индекса поглощения среды (ИПС) от времени после распада капсулы для Гидрогеля А и Гидрогеля В, как описано в Примере 7,

ФИГ. 4 представляет собой график зависимости вязкости от времени для Гидрогеля А и Гидрогеля В, как описано в Примере 8.

ФИГ. 5 представляет собой график зависимости индекса поглощения среды от времени для Гидрогеля А и Гидрогеля В, как описано в Примере 8.

ФИГ. 6 представляет собой график зависимости G' от времени для Гидрогеля А и Гидрогеля В, как описано в Примере 8.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает способы лечения запора у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Предпочтительно, сшитую карбоксиметилцеллюлозу получают согласно способам, изложенным в данном документе. Предпочтительно, сшитую карбоксиметилцеллюлозу получают сшиванием высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы.

Высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу можно химически сшивать с использованием подходящего полифункционального, например, бифункционального сшивающего агента, который обеспечивает ковалентное сшивание. Подходящий сшивающий агент включает поликарбоновые кислоты, такие как щавелевая кислота или лимонная кислота, дивинилсульфон (ЛВС), альдегиды, такие какацетальдегид, формальдегид и глутаровый альдегид, диглицидиловый эфир, диизоцианаты, диметилмочевину, эпихлоргадрин, щавелевую кислоту, фосфорилхлорид, триметафосфат, триметиломеламин и полиакролеин. Карбоксиметилцеллюлоза так же может быть сшита сама по себе, без присутствия сшивающего агента в продукте. Например, карбоксиметилцеллюлоза может быть сшита в присутствии карбоксиактивирующего агента, такого как карбодиимид, или путем термической обработки. Также возможно ионное сшивание или физическое сшивание карбокеи метилцеллюлозы.

Предпочтительно, высоковязкая карбоксиметилцеллюлозы сшита лимонной кислотой, В одном из вариантов реализации изобретения способ получения сшитой карбоксиметилцеллюлозы включает стадии: (1) получение водного раствора высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты; (2) не обязательно, перемешивание раствора; (3) выделение композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота из раствора; и (4) нагревание композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота при температуре, по меньшей мере, около 80°С, с получением, таким образом, сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В одном из вариантов реализации изобретения, композит карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота измельчается до проведения стадии (4) и необязательно просеивается для получения частиц требуемого фракционного состава. В одном из вариантов реализации изобретения, сшитую карбоксиметилцеллюлозу на стадии (4) промывают и измельчают, например, путем растирания или измельчения и, необязательно, просеивают. В некоторых вариантах реализации изобретения, композит карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота измельчают до проведения стадии (4) и, необязательно, просеивают для получения частиц требуемого фракционного состава; и сшитую карбоксиметилцеллюлозу стадии (4) измельчают с получением частиц сшитой карбоксиметилцеллюлозы, и частицы не обязательно просеивают.

Карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно присутствует в растворе стадии (1) в концентрации, по меньшей мере, около 1 мас. % относительно воды, предпочтительно, по меньшей мере, около 2%, 4% или 5%. В одном из вариантов реализации изобретения, концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет около 6 мас. % относительно воды. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет от около 2% до около 10%, от около 4% до около 8%, от около 4,5% до около 7,5%, от около 5% до около 7%, или от около 5,5% до около 6,5 мас. % относительно воды.

Лимонная кислота предпочтительно присутствует в растворе стадии (1) в концентрации от около 0,05% до около 0,5 мас. % относительно карбоксиметилцеллюлозы. Предпочтительно, лимонная кислота присутствует в концентрации от около 0,4% или меньше или 0,35% или меньше по массе относительно карбоксиметилцеллюлозы. В одном из вариантов реализации изобретения, лимонная кислота присутствует в растворе стадии (I) в концентрации от около 0,1% до около 0,5%, от 0,15% до около 0,4%, от около 0,15% до около 0,35%, от 0,2% до около 0,35%, от около 0,25% до около 0,35% или около 0,2 мас. % относительно карбоксиметилцеллюлозы.

Композит карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота может быть выделен из раствора любым способом, который позволяет избежать существенного ухудшения характеристик абсорбции в результате сшивания карбоксиметилцеллюлозы. Примеры таких способов включают упаривание, высушивание, сублимацию, осаждение, центрифугирование, высушивание распылением, высушивание в критической точке и тому подобное.

Композит карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота предпочтительно выделяют с помощью упаривания досуха при температуре в диапазоне от около 10°С до около 100°С, предпочтительно от около 45°С до около 80°С. В некоторых вариантах реализации изобретения, высушивание проводят при начальной температуре от около 80°С или выше, например, от 80°С до 100°С, для существенного сокращения объема раствора, затем температура понижается ниже 80°С для завершения высушивания. Например, раствор можно сушить вначале при 85°С, а затем температура может быть понижена до 50°С для завершения высушивания. Естественно, высокие температуры могут использоваться, если раствор находится под давлением. Низкие температуры могут использоваться, если раствор находится под вакуумом. В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения, упаривание проводят при температуре от около 65 до 75°С или около 70°С.

В варианте реализации способа изобретения, в котором раствор высушивается нагреванием, стадия выделения композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота и стадия сшивания композита могут быть объединены в одной стадии, предпочтительно с изменением температуры.

Другие способы выделения композита, которые могут применяться в способах данного изобретения, включают осаждение, в котором осаждающий агент (не растворитель), такой как метанол, этанол или ацетон, добавляют в водный раствор для осаждения композита из раствора. Затем композит можно извлечь путем фильтрации. Если осаждение используется для выделения композита, композит необязательно промывают водой для удаления осаждающего агента.

Если используется упаривание распылительной сушкой, композит может быть выделен в виде частиц, хлопьев или гранул до стадии сшивания.

В одном из вариантов реализации изобретения, сшитая карбоксиметилцеллюлоза получается с помощью способа включающего стадии (1) получение водного раствора высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты; (2) перемешивание раствора; (3) нагревание раствора для удаления воды и получения композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота; (3а) измельчение композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота с получением частичек композита; (4) нагревание частичек композита при температуре, по меньшей мере, около 80°С, обеспечивая, таким образом, сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой и образование сшитой карбоксиметилцеллюлозы; (5) промывание сшитой карбоксиметилцеллюлозы; (6) высушивание промытой сшитой карбоксиметилцеллюлозы и, необязательно, (7) измельчение сшитой карбоксиметилцеллюлозы с получением частичек сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Частички, полученные в каждой или обеих стадиях (3а) и (7), могут быть просеяны, чтобы получить образец частичек с заданным фракционным составом.

Один предпочтительный способ получения сшитой карбоксиметилцеллюлозы включает следующие стадии: (1), высоковязкую натрий карбоксиметилцеллюлозу и лимонную кислоту растворяют в очищенной воде с получением раствора состоящего из от около 5% до около 7%, предпочтительно около 6%, натрий карбоксиметилцеллюлозы по массе относительно массы воды, и лимонной кислоты в количестве от около 0,15% до около 0,40%, от около 0,15% до около 0,35%, от около 0,15% до 0,25% или около 0,2 мас. % относительно массы натрий карбоксиметилцеллюлозы; (2), выдерживания раствора при температуре от около 40°С до около 70°С или от 40°С до около 80°С, предпочтительно при около 70°С, для упаривания воды и получения композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота; (3), измельчение композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота для получения частичек композита; и (4), выдерживание частичек композита при температуре от около 80°С до около 150°С или от около 100°С до около 150°С, от около 115°С до около 125°С предпочтительно, при около 120°С, в течение периода времени достаточного для достижения желаемой степени сшивания и получения сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Способ может, необязательно, дополнительно включать одну или больше стадий (5), промывание сшитой карбоксиметилцеллюлозы очищенной водой, предпочтительно, в количестве очищаемой воды от 100 до 200 массовых объемов относительно массы сшитой карбоксиметилцеллюлозы, предпочтительно около 150 массовых объемов относительно массы сшитой карбоксиметилцеллюлозы; стадия (6), высушивание промытой сшитой карбоксиметилцеллюлозы при повышенной температуре, предпочтительно от около 40°С до около 70°С или от 40°С до около 80°С, более предпочтительно при около 70°С; и стадия (7), измельчение высушенной сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В одном из вариантов реализации изобретения, полученные частички просеиваются до фракционного состава от 100 мкм до 1000 мкм, предпочтительно до среднего фракционного состава от 400 до 800 мкм.

В другом особенно предпочтительном варианте реализации изобретения, сшитую карбоксиметилцеллюлозу получают с помощью способа включающего стадии (а) получение водного раствора, содержащего: (а) высоковязкую натрий карбоксиметилцеллюлозу, лимонную кислоту и воду; (b) перемешивание водного раствора; (с) упаривание воды, например, путем выдерживания раствора при температуре от около 40°С до около 70°С или от 40°С до около 80°С, предпочтительно при около 70°С, c получением композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота; (d) измельчение композита с получением частичек композита; и (е) нагревание частичек композита до температуры, по меньшей мере, около 80°С или 100°С, например, от 100°С до 180°С, от 100°С до 150°С, от 110°С до 130°С, от около 115°С до около 125°С или около 120°С, тем самым сшивая карбоксиметилцеллюлозу и получая сшитую лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозу.

Продукт стадии (е) не обязательно измельчают с получением частичек, которые не обязательно просеивают. В другом варианте реализации изобретения, продукт стадии (е) промывают, высушивают и затем измельчают с получением частичек, которые не обязательно просеивают. В одном из вариантов реализации изобретения, сшитая карбоксиметилцеллюлоза состоит в основном из частиц одного фракционного состава от 1 мкм до 2000 мкм, предпочтительно от 10 мкм до 2000 мкм и более предпочтительно от 100 мкм до 1000 мкм. Образец сшитой карбоксиметилцеллюлозы состоит в основном из частичек заданного фракционного состава, когда образец состоит более чем на 50 мас. % из частиц с заданным фракционным составом. Предпочтительно, образец состоит, по меньшей мере, на 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95 мас. % из частичек с заданным фракционным составом. Более предпочтительно образец состоит, по меньшей мере, на 90 или 95 мас. % из частичек с фракционным составом от 100 мкм до 1000 мкм, предпочтительно, со средним диаметром частичек в диапазоне от 400 до 800 мкм.

Высоковязкая натрий карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно присутствует в водном растворе стадии (а) в концентрации 4% или больше, предпочтительно, от около 4% до около 8%, от 5% до около 7%, от 5,5% до около 6,5% или от около 6 мас. % относительно массы воды использованной для приготовления раствора. Предпочтительно лимонная кислота присутствует в растворе в концентрации от около 0,5% или меньше, более предпочтительно, около 0,35% или меньше или около 0,3% или меньше по массе относительно массы производного целлюлозы. Предпочтительно концентрация лимонной кислоты составляет от около 0,15% до около 0,35%, предпочтительно от около 0,2% до около 0,35%, от 0,15% до около 0,3%, от 0,15 до 0,25% или около 0,2 мас. % относительно натрий карбоксиметилцеллюлозы.

В любом варианте реализации способов получения сшитой карбоксиметилцеллюлозы, высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно присутствует в водном растворе в концентрации от около 5 до около 7%, предпочтительно около 6% относительно массы воды, и лимонная кислота присутствует в концентрации от 0,1 до 0,4%, предпочтительно от 0,15 до 0,3 мас. % относительно массы карбоксиметилцеллюлозы.

В некоторых вариантах реализации изобретения, водный раствор высушивают для получения композита в виде листа, который измельчают с получением частичек композита. Предпочтительно, частички композита имеют наибольшие размеры, между около 10 мкм и около 2000 мкм, более предпочтительно между около 100 мкм и около 2000 мкм, или между около 100 мкм и около 1600 мкм со средним размером между 300 мкм и 600 мкм. Частички композита необязательно просеивают для получения частиц с желаемым фракционным составом.

В предпочтительном варианте реализации изобретения, водный раствор помещают в лоток перед удалением воды. Нагревание предпочтительно проводят в подходящей печи или вакуумной печи.

Композит может быть измельчен, например, путем растирания, измельчения или разламывания, с образованием частичек композита, и частички выдерживают при повышенной температуре, в результате чего происходит сшивание и получение частичек сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

Способ получения сшитой карбоксиметилцеллюлозы может дополнительно включать стадию промывания сшитой карбоксиметилцеллюлозы, например, промывания сшитой карбоксиметилцеллюлозы в полярном растворителе, таком как вода, полярном органическом растворителе, например, спирте, таком как метанол или этанол, или их комбинации.

В предпочтительных вариантах реализации изобретения, сшитая карбоксиметилцеллюлоза промывается количеством очищенной воды, которая в 50-250 раз больше (мас./мас.), чем количество сшитого полимера. В некоторых вариантах реализации изобретения, количество очищенной воды в 100-200 раз больше (мас./мас.),чем количество сшитого полимера. В некоторых вариантах реализации изобретения, количество очищенной воды в около 150 раз больше (мас./мас.),чем количество сшитого полимера.

Промытую сшитую карбоксиметилцеллюлозу можно дополнительно высушить для удаления большей части или практически всей воды. Предпочтительно, сшитую карбоксиметилцеллюлозу сушат до содержания воды от около 25 мас. % или меньше, предпочтительно около 20%, около 15% или около 10% или меньше. В некоторых вариантах реализации изобретения, содержание воды в высушенной сшитой карбоксиметилцеллюлозе составляет около 5 мас. % или меньше.

В одном из вариантов реализации изобретения, стадия высушивания осуществляется путем погружения набухшей сшитой карбоксиметилцеллюлозы в целлюлозный не растворитель, процесс, известный как инверсия фазы. «Целлюлозный не растворитель», как этот термин используется в данном документе, представляет собой жидкое соединение, которое не растворяет карбоксиметилцеллюлозу и не вызывает набухание сшитой карбоксиметилцеллюлозы, но предпочтительно смешивается с водой. Подходящие целлюлозные не растворители включают, например, ацетон, метанол, этанол, изопропанол и толуол. После погружения в не растворитель, оставшийся не растворитель можно удалить из сшитой карбоксиметилцеллюлозы путем вакуумирования и/или нагревания.

В других вариантах реализации изобретения, сшитая карбоксиметилцеллюлоза не высушивается инверсией фаз. Промытую сшитую карбоксиметилцеллюлозу предпочтительно сушат сушкой воздухом, вакуумной сушкой, сублимацией или путем высушивания при повышенной температуре, например, в печи или вакуумной печи. Эти способы высушивания могут использоваться отдельно или вместе. Высушивание в печи может проводиться при температуре, например, около 30-80°С пока вода или остаточный не растворитель не будут полностью удалены. Промытая и высушенная сшитая карбоксиметилцеллюлоза может быть использована, или может быть измельчена и не обязательно просеяна с получением частичек сшитой карбоксиметилцеллюлозы желаемого размера.

Водный раствор карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты может быть получен при любой температуре, при которой производное карбоксиметилцеллюлозы растворимо в воде. Как правило, такие температуры будут в диапазоне от около 10°С до около 100°С. Предпочтительно, раствор получают практически при комнатной температуре, например, между 20°С и 30°С или около 25°С.

В любом варианте реализации способов получения сшитой карбоксиметилцеллюлозы предпочтительно, чтобы рН водного раствора высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты составлял от около 5 до около 9, от около 5 до около 8, от около 6 до около 8, от около 6 до около 7, от около 6,5 до около 7,5 или от около 5,5 до около 7. Более предпочтительно чтобы рН раствора составлял между 6 и 7.

Не ограничиваясь теорией, считается, что выделенный из водного раствора композит карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота подходит для химического сшивания с образованием сшитой карбоксиметилцеллюлозы, которая имеет улучшенные абсорбционные свойства вследствие внутреннего переплетения цепей. Не ограничиваясь теорией, считается, что солюбилизация обеспечивает молекулярные переплетения, которые создают более плотную сеть и предпочтительное распределение карбоксильных групп и гидроксильных групп между карбоксиметилцеллюлозой и лимонной кислотой. Большее переплетение цепей карбоксиметилцеллюлозы таким образом, приводит к более равномерному сшиванию при термообработке, в результате, получаем сверх поглощающую сшитую карбоксиметилцеллюлозу с большим индексом поглощения среды и значительно улучшенными механическими и реологическими свойствами.

В способах получения сшитой карбоксиметилцеллюлозы, включающих стадию измельчения композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота, в результате полученные частички композита предпочтительно имеют максимальный диаметр поперечного сечения или наибольший размер в диапазоне от около 5 мкм до около 2000 мкм, предпочтительно в диапазоне от около 100 мкм до около 1000 мкм и более предпочтительно средний диаметр поперечного сечения частиц составляет от около 300 мкм до около 800 мкм.

Не ограничиваясь теорией, считается, что стадия измельчения композита перед сшиванием обеспечивает однородное распределение участков сшивания, а также повышенное испарение воды до начала реакции сшивания, в результате чего получается материал с высоким консервативным модулем (G') и равномерной химической стабилизацией и увеличенной степенью реакции.

Выделенный композит карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота или его частички предпочтительно нагреваются до температуры, по меньшей мере, около 80°С для сшивания карбоксиметилцеллюлозы. Любая комбинация температуры и времени, которая обеспечивает желаемую степень сшивки, без нежелательного повреждения карбоксиметилцеллюлозы, подходит для использования в настоящем изобретении. Предпочтительно композит нагревают до температуры 80°С или выше, например, 100°С или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, температура находится в диапазоне от около 100°С до около 250°С, предпочтительно от около 100°С до около 200°С и более предпочтительно от около 110°С до около 150°С. В особенно предпочтительном варианте реализации изобретения, композит нагревают от 110°С до 130°С или до около 120°С. Как правило, процесс термообработки будет увеличиваться в течение периода времени в диапазоне от около 1 минуты до около 600 минут, предпочтительно от около 1 минуты до около 300 минут, и более предпочтительно от около 175 минут до около 300 минут или от около 200 до 250 минут. В предпочтительных вариантах реализации изобретения, композит сшивается нагреванием при около 120°С на протяжении от 200 до 250 минут или около 225 минут.

Термообработка композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота в способах по изобретению приводит к тому, что цепи карбоксиметилцеллюлозы сшиваются через лимонную кислоту и становятся нерастворимыми в воде. В процессе термообработки желательно получить сшитую лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозу, имеющую модуль упругости и способность абсорбировать водные жидкости, в частности, желудочные жидкости, которые имеют высокую соленость и низкий уровень рН.

Термин "композит карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота" или "композит" который используется в данном документе, относится к практически сухим материалам, содержащим смесь карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты. В вариантах реализации, в которых этот композит получается с помощью упаривания досуха водного раствора высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты, композит представляет собой сухой остаток, который остается после удаления воды. Композит может содержать некоторую связанную воду и может содержать, например, до 5, 10 или 20 мас. % воды. Предпочтительно композит содержит около 10 мас. % воды или меньше.

Не ограничиваясь теорией, считается, что получение сшитой карбоксиметилцеллюлозы, описанной в данном документе, происходит через ковалентное сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой. ФИГ. 1 показывает сшивание растворимого производного целлюлозы, такого как карбоксиметилцеллюлоза, лимонной кислотой. В этом механизме Cl-карбоксильная группа лимонной кислоты активируется путем образования ангидрида при нейтральном рН и при повышенной температуре и в присутствии очень небольшого количества воды, и при отсутствии катализатора реагирует с целлюлозной гидроксильной группой с образованием сложного эфира. Затем карбоксильную группу С5 активируют путем образования ангидрида, и она взаимодействует с гидроксильной группой другой целлюлозной полимерной цепи с образованием межмолекулярного ковалентного сшивания или той же самой цепи с образованием внутримолекулярного ковалентного сшивания. Поскольку это равновесная реакция с водой как продуктом, чем больше воды удаляется во время процедуры стабилизации, тем выше степень конверсии, которая может быть достигнута. Удаление воды из раствора карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота с образованием композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота необходимо перед сшиванием, для образования ангидрида/реакции эстерификации.

Термин "карбоксиметилцеллюлоза" (КМЦ), используемый в данном документе, отсносится к карбоксиметилцеллюлозе (целлюлозный карбоксиметиловый эфир) в кислотной форме, как соль или как комбинация кислотной формы и соли. Предпочтительные формы соли включают натрий карбоксиметилцеллюлозу и калий карбоксиметилцеллюлозу. В особенно предпочтительных вариантах реализации изобретения, карбоксиметилцеллюлоза присутствует в растворе в форме натриевой соли (NaКМЦ).

Способы получения карбоксиметилцеллюлозы известны специалистам в данной области техники. Соответственно, обеспечивается целлюлозный материал, такой как хлопок или древесная масса. Целлюлозный материал может быть в виде волокон или волокон, которые были измельчены до формы частиц. Целлюлозный материал диспергируют в инертном растворителе, таком как спирт, и к дисперсии карбоксиалкилирующий агент добавляют. Карбоксиалкилирующие агенты обычно содержат хлоралкановую кислоту, такую как монохлоруксусная кислота и гидроксид натрия. Возможно карбоксиметилирование исходной целлюлозы таким образом, что непосредственно образуется раствор карбоксиметилцеллюлозы и воды. То есть, способ карбоксиметилирования может быть осуществлен в водной среде таким образом, что после образования карбоксиметилцеллюлозы его солюбилизируют в воде. Таким образом, не требуется никакой стадии выделения между образованием карбоксиметилцеллюлозы и образованием раствора карбоксиметилцеллюлозы и воды.

В некоторых вариантах реализации изобретения, высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу получают из целлюлозы хлопка. В других вариантах реализации изобретения, высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу получают из целлюлозы, как из хлопковой, так и из древесной целлюлозы.

Термин "высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза", используемый в данном документе, относится к карбоксиметилцеллюлозе, обычно в форме натриевой соли, которая образует 1% (мас./мас.) раствор в воде имеющий вязкость, по меньшей мере, 6000 спс. Вязкость определяют в соответствии со способом, описанным в Примере 5, который соответствует ASTM D1439-03(2008)el (ASTM International, West Conshohocken, PA (2008), включенном в данный документ, в качестве ссылки в полном объеме). В предпочтительном варианте реализации изобретения, высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза также имеет низкий индекс полидисперсности, такой как индекс полидисперсности от около 8 или меньше.

В любом варианте реализации изобретения, высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно образует 1% (мас./мас.) раствор в воде имеющий вязкость при 25°С, по меньшей мере, около 6000, 7000, 7500 или 8000 спс. В некоторых вариантах реализации изобретения, карбоксиметилцеллюлоза образует 1% (мас./мас.) водный раствор имеющий вязкость от 6000 до около 10000 спс или от около 6000 до 11000 спс при 25°С. В некоторых вариантах реализации изобретения, карбоксиметилцеллюлоза образует 1% (мас./мас.) водный раствор имеющий вязкость от около 6000 до около 9500 спс или от около 7000 до 9500 спс при 25°С. В других вариантах реализации изобретения, карбоксиметилцеллюлоза образует 1% (мас./мас.) водный раствор имеющий вязкость от около 7000 до около 9200 спс или от около 7500 до 9000 спс при 25°С. В еще одном варианте реализации изобретения, карбоксиметилцеллюлоза образует 1% (мас./мас.) водный раствор имеющий вязкость от около 8000 до около 9300 спс, или от около 9000 спс при 25°С. Предпочтительно карбоксиметилцеллюлоза находится в форме натриевой соли. В предпочтительных вариантах реализации карбоксиметилцеллюлоза находится в форме натрий карбоксиметилцеллюлозы, которая образует 1% (мас./мас.) водный раствор имеющий вязкость от около 7800 спс или выше, например, от около 7800 до 1 1000 спс, или от около 8000 спс до около 11000 спс. В предпочтительных вариантах реализации изобретения, высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза в дальнейшем имеет индекс полидисперсности (Mw/Mn) от около 8 или меньше, предпочтительно около 7 или меньше или 6 или меньше. В одном из вариантов реализации изобретения, индекс полидисперсности составляет от около 3 до около 8, от около 3 до около 7, от около 3 до около 6,5, от около 3,0 до около 6; от около 3,5 до около 8, от около 3,5 до около 7, от около 3,5 до около 6,5, от около 3,5 до около 6, от около 4 до около 8, от около 4 до около 7, от около 4 до около 6,5, от около 4 до около 6, от около 4,5 до около 8, от около 4,5 до около 7, от около 4,5 до около 6,5, от около 4,5 до около 6, от около 5 до около 8, от около 5 до около 7,5, от около 5 до около 7, от около 5 до около 6,5 или от около 5 до около 6.

Используемый в данном документе, термин "индекс полидисперсности" в отношении карбоксиметилцеллюлозы, относится к индексу полидисперсности, определяемому с использованием методики, описанной в Примере 10.

Высоковязкая карбоксиметилцеллюлозы или ее соль предпочтительно имеет среднюю степень замещения от около 0,3 до около 1,5, более предпочтительно от около 0,4 до около 1,2. В особенно предпочтительных вариантах, высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза имеет степень замещения от около 0,60 до около 0,95, от 0,65 до 0,95, от 0,65 до 0,90, от 0,70 до 0,80, от 0,72 до 0,78 или от 0,73 до 0,75. Степень замещения относится к среднему числу карбоксильных групп, присутствующих в фрагменте ангидроглюкозы целлюлозного материала. Карбоксиметилцеллюлозы, имеющие среднюю степень замещения в диапазоне от около 0,3 до около 1,5, обычно водорастворимы. Как используется в данном документе, карбоксиметилцеллюлоза считается «водорастворимой», растворяясь в воде она образует истинный раствор.

В некоторых вариантах реализации изобретения, высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза в форме натрий карбоксиметилцеллюлозы образует 1% (мас./мас.) водный раствор имеющий вязкость от около 7600 спс или выше, например, от около 7800 до 15000 спс, от около 7800 до около 11000 спс, от около 8000 до около 15000 спс или от около 8000 спс до около 1 1000 спс, и имеет индекс полидисперсности от около 3 до около 8, от около 3 до около 7, от около 3 до около 6,5, от около 3 до около 6; от около 3,5 до около 8, от около 3,5 до около 7, от около 3,5 до около 6,5, от около 3,5 до около 6, от около 4 до около 8, от около 4 до около 7, от около 4 до около 6,5, от около 4 до около 6, от около 4,5 до около 8, от около 4,5 до около 7, от около 4,5 до около 6,5, от около 4,5 до около 6, от около 5 до около 8, от около 5 до около 7,5, от около 5 до около 7, от около 5 до около 6,5, или от около 5 до около 6. В некоторых вариантах реализации изобретения, высоковязкая натрий карбоксиметилцеллюлоза дополнительно имеет степень замещения от 0,65 до 0,90, от 0,70 до 0,80, от 0,72 до 0,78 или от 0,73 до 0,75.

В особенно предпочтительных вариантах реализации изобретения, высоковязкая натрий карбоксиметилцеллюлоза образует 1% (мас./мас.) водный раствор, имеющий вязкость при 25°С от около около 8000 спс до около 11000 спс, имеет степень замещения от 0,65 до 0,90 или от 0,70 до 0,80 и полидисперсность от около 4,5 до около 6,5.

В некоторых вариантах реализации изобретения, высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза имеет среднемассовую молекулярную массу (Mw), по меньшей мере, 2800 кД при определении, как описано в Примере 10. Предпочтительно Mw составляет, по меньшей мере, около 2900 кД, или, по меньшей мере, около 3000 кД, или от около 2800 кД до около 3500 кД.

Карбоксиметилцеллюлоза и лимонная кислота, используемые в способах дан но го изобретения, предпочтительно являются пищевыми или фармацевтическими материалами. Например, карбоксиметилцеллюлоза и лимонная кислота используются в качестве пищевых добавок и фармацевтических эксципиентов и, следовательно, доступны в формах, которые подходят для этих целей.

Подходящей натрий кар боксимети л целлюлозой для использования в способах изобретения является AQUALON™ 7H4FM, продаваемая Ashland Inc.

Сшитые карбоксиметилцеллюлозы, используемые в способах лечения запоров, описанные в данном документе, могут быть получены путем сшивания высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы подходящим сшивающим агентом, таким как лимонная кислота, например, с использованием способов данного изобретения. Сшитые карбоксиметилцеллюлозы, получаемые с использованием лимонной кислоты в качестве сшивающего агента, являются предпочтительными и упоминаются в данном документе как «сшитые лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы».

В некоторых вариантах реализации изобретения сшитые лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы получают способами, описанными в данном документе, образуя гидрогели, которые имеют больший модуль упругости, чем карбоксиметилцеллюлозные гидрогели, полученные с использованием других способов, при сохранении значительных абсорбционных свойств. В предпочтительных вариантах реализации изобретения сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза данного изобретения имеет G' и ИПС как изложено ниже. В более предпочтительных вариантах реализации изобретения сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза дополнительно имеет насыпную плотность как указано ниже.

Способы получения, описанные в данном документе, сшитых лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоз, которые сочетают как физическое, так и химическое сшивание и которые обладают хорошими механическими свойствами, имеют долгосрочную стабильность в сухом и набухшем виде и хорошую удерживающую способность и биосовместимость. Сшитые карбоксиметилцеллюлозы данного изобретения демонстрируют хорошие поглощающие свойства, высокую насыпную плотность, высокий модуль упругости и экономичное производство. Кроме того, сшитые карбоксиметилцеллюлозы имеют быструю кинетику поглощения в жидкостях организма.

В любом варианте реализации изобретения, сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза, используемая в способах данного изобретения, предпочтительно имеет индекс поглощения в дистиллированной воде по меньшей мере около 20, около 30, около 40, около 50, около 60, около 70, около 80, около 90 или около 100. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения, сшитые лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы данного изобретения имеют индекс поглощения в дистиллированной воде от около 20 до около 1000, от около 35 до около 750, от около 50 до около 500, от около 50 до около 250, от около 50 до около 150. В некоторых вариантах реализации изобретения, сшитые лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы данного изобретения имеют индекс поглощения в дистиллированной воде от около 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 до около 120, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 или больше, или в пределах любого диапазона, ограниченного любым из этих нижних пределов, и любого из этих верхних пределов.

В некоторых вариантах реализации изобретения сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза может поглощать одну или нескольких биологических жидкостей, таких как кровь, плазма крови, моча, кишечная жидкость или желудочная жидкость, в количестве которая, по меньшей мере, в 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или в 100 раз больше их сухого веса. Способность сшитой лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы поглощать биологические жидкости может быть проверена с использованием обычных средств, включая тестирование с образцами биологических жидкостей, полученных от одного или нескольких субъектов, или с искусственными телесными жидкостями, такими как искусственная моча или желудочная жидкость.

В любом варианте реализации изобретения, сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза может предпочтительно поглощать значительные количества ИЖЖ/вода (1:8). В некоторых вариантах реализации изобретения сшитые лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы данного изобретения имеют индекс поглощения среды, по меньшей мере, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 150 в ИЖЖ/вода (1:8). В некоторых вариантах реализации изобретения, сшитые лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы данного изобретения имеют индекс поглощения среды от 10 до 300, от 20 до 250, от 30 до 200, от 50 до 180, от 50 до 150, от 50 до 100 или от 50 до 80 в ИЖЖ/воде (1:8). В предпочтительных вариантах реализации изобретения, сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза имеет индекс поглощения среды от около 40 или более или от 50 или более в ИЖЖ/вода (1:8), например от около 50 до около 110, от около 55 до около 100, от около 60 до около 95, от около 60 до около 90, от около 60 до около 85, от около 50 до около 120, от около 60 до около 100 или от около 70 до около 100.

Предпочтительно сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза имеет G', когда набухает в ИЖЖ/вода (1:8), по меньшей мере, 1500 Па, 2000 Па, 2200 Па, 2500 Па или 2700 Па, как определено в соответствии со способом, описанным в Примере 5. В некоторых вариантах реализации изобретения сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза данного изобретения имеет G', когда набухает в ИЖЖ/вода (1:8), по меньшей мере, около 2800 Па. В некоторых вариантах реализации изобретения сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза данного изобретения имеет G', когда набухает в ИЖЖ/вода (1:8) от около 1800 Па до около 4000 Па, от около 2000 Па до около 3500 Па, от около 2100 Па до около 3400 Па или от около 2500 Па до около 3500 Па.

Сшитые лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы предпочтительно стеклообразные, но являются аморфными или стекловидными материалами в сухом виде или ксерогеле. Сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно имеет насыпную плотность, по меньшей мере, около 0,45 г/мл. В более предпочтительных вариантах реализации изобретения насыпная плотность составляет от около 0,50 до около 0,8 г/мл или от около 0,55 до около 0,8 г/мл, как определено в соответствии со способом, описанным в Примере 5. В предпочтительном варианте реализации изобретения, насыпная плотность составляет около 0,6 г/мл или более, например, от около 0,6 г/мл до около 0,8 г/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения насыпная плотность составляет от около 0,65 г/мл до около 0,75 г/мл.

Сшитые лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы, используемые в способах данного изобретения, включают сшитые полимеры с различной степенью гидратации. Например, сшитые лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы могут быть получены в состоянии в диапазоне от, по сути, полностью сухого или безводного состояния, такого как ксерогель, или состоянии, в котором от около 0% до около 5% или до около 10 мас. % сшитой лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы составляет вода или водная жидкость, до состояния, которое содержит значительное количество воды или водной жидкости, включая состояние, в котором сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза поглотила максимальное количество воды или водной жидкости. В некоторых вариантах реализации изобретения сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза содержит воды 25% или меньше, 20% или меньше, 15% или меньше, 10% или меньше или 5% или меньше по массе. Предпочтительно сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза содержит воды менее чем около 10 мас. %, более предпочтительно около 6% или меньше или около 5% или меньше, как определено в соответствии со способом Примера 5.

В некоторых вариантах реализации изобретения сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза, используемая в способах лечения запора по данному изобретенияю, когда находится в форме частичек по меньшей мере 95 мас. % которых имеют размер в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером в диапазоне 400 до 800 мкм и которая теряет при высушивании 10% или меньше (мас./мас.), имеет G', индекс поглощения среды, и насыпную плотность, как описано ниже. Такие сшитые карбоксиметилцеллюлозы могут быть получены, например, согласно способам, описанными в данном документе.

(A) G': по меньшей мере, около 1500 Па, 1800 Па, 2000 Па, 2200 Па, 2500 Па или 2700 Па. В некоторых вариантах реализации изобретения сшитая карбоксиметилцеллюлоза данного изобретения имеет G', когда набухает в ИЖЖ/вода (1:8), по меньшей мере, около 2800 Па. В некоторых вариантах реализации изобретения сшитая карбоксиметилцеллюлоза данного изобретения имеет G', когда набухает в ИЖЖ/вода (1:8) от около 1800 Па до около 3000 Па, от около 2000 Па до около 4000 Па, от около 2100 Па до около 3500 Па, от около 2100 Па до около 3400 Па, или от около 2500 Па до около 3500 Па.

(B) Индекс поглощения среды (ИПС) в ИЖЖ/вода (1:8): по меньшей мере, около 50, предпочтительно по меньшей мере около 60. В некоторых вариантах реализации изобретения сшитая карбоксиметилцеллюлоза имеет ИПС от около 50 до около 110, от около 55 до около 100, от около 60 до около 95, от около 60 до около 90 или от около 60 до около 85.

(C) Насыпная плотность: по меньшей мере, 0,5 г/мл, предпочтительно от около 0,55 г/мл до около 0,9 г/мл. В предпочтительном варианте реализации изобретения насыпная плотность составляет около 0,6 г/мл или более, например, от около 0,6 г/мл до около 0,8 г/мл, от около 6,5 г/мл до около 7,5 г/мл или от около 0,6 г/мл до около 0,7 г/мл.

В некоторых вариантах реализации изобретения сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза имеет G' и индекс поглощения среды как изложено ниже, когда находится в форме частиц, по меньшей мере, 95 мас. % которых имеют размер в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм и теряет при высушивании 10% или меньше (мас./мас.):

(A) G' от около 1200 Па до около 2000 Па и индекс поглощения среды по меньшей мере около 90;

(B) G' от около 1400 Па до около 2500 Па и индекс поглощения среды от около 80 до 89;

(C) G' от около 1600 Па до около 3000 Па и индекс поглощения среды от около 70 до 79;

(D) G' от около 1900 Па до около 3500 Па и индекс поглощения среды от около 60 до 69;

(E) G' от около 2200 Па до около 4000 Па и индекс поглощения среды от около 50 до 59; или

(F) G' от около 2600 до около 5000 Па и индекс поглощения среды от около 40 до 49.

В этих вариантах реализации изобретения сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза не обязательно дополнительно имеет насыпную плотность, по меньшей мере, 0,5 г/мл, предпочтительно от около 0,55 г/мл до около 0,9 г/мл. В предпочтительном варианте реализации изобретения, насыпная плотность составляет около 0,6 г/мл или более, например, от около 0,6 г/мл до около 0,8 г/мл, от около 6,5 г/мл до около 7,5 г/мл или от около 0,6 г/мл до около 0,7 г/мл.

В примерных, но не ограничивающих вариантах реализации изобретения, сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза имеет G', по меньшей мере, около 2100 Па и индекс поглощения среды по меньшей мере около 80; или G' по меньшей мере около 2700 Па и индекс поглощения среды по меньшей мере около 70.

Если не указано иное, все измерения G', ИПС и насыпной плотности, описанные в данном документе, сделаны по образцам сшитой лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы, которая имеет (1) утрату массы при высушивании 10% (мас./мас.) или меньше; и (2) в форме частиц по меньшей мере 95 мас. % которых имеют размеры в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм.

Термин "искусственная желудочная жидкость/вода (1:8) и эквивалентный термин "ИЖЖ/вода (1:8)", используемый в данном документе, относится к раствору, полученному согласно способу, описанному в Примере 4.

Используемый в данном документе термин "индекс поглощения среды" или "ИПС" полимера является мерой способности сшитого полимера к поглощению указанной водной среды согласно уравнению:

ИПС=(W_{набухшего}-W_сухого)W_сухого

в котором W_сухого является массой исходного сухого сшитого полимерного образца и W_{набухшего} является массой сшитого полимера при равновесном набухании. Если иное не указано, ссылка в настоящем документе на индекс поглощения среды или ИПС относится к значению, полученному в ИЖЖ/вода (1:8) согласно способу, описанному в Примере 5. Следует понимать, что единицы для значения ИПС, указанные в данном документе, представлены в г/г.

Как используется в данном документе термин "модуль упругости" или G' определяется для сшитого полимера набухшего в ИЖЖ/вода (1:8) согласно способу, описанному в Примере 5.

Как используется в данном документе, термин "насыпная плотность" образца определяется согласно способу, описанному в Примере 5.

Как используется в данном документе, термин "содержание воды" или "потери при высушивании" образца определяются согласно способу, описанному в Примере 5.

В одном из вариантов реализации изобретения данное изобретение обеспечивает способ лечения запора у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения эффективного количества сшитой карбоксиметилцеллюлозы, описанной в данном документе, в желудок субъекта, предпочтительно, перорально, например, субъекта, такого как млекопитающее, включая человека, проглотить сшитую карбоксиметилцеллюлозу, не обязательно в сочетании с употреблением воды. При контакте с водой или водным содержимым желудка, сшитая карбоксиметилцеллюлоза набухает и занимает объем желудка. Сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза может употребляться субъектом до еды или в сочетании с едой, например, как смесь сшитой лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы с едой.

Субъектом может быть, например, человек, страдающий хроническим или острым запором. Например, субъект может страдать от хронического идиопатического запора (функциональный хронический запор), синдрома раздраженного кишечника с запором (СРК-З), вызванного опиоидом запора (ВОЗ) или запора вследствие беременности, приема лекарственных средств или неврологического расстройства. В предпочтительных вариантах реализации изобретения, субъектом является человек, страдающий отхронического идиопатического запора (ХИЗ) или синдрома раздраженного кишечника с запором (СРК-З). Диагнозы функциональный хронический запор и синдром раздраженного кишечника могут быть поставлены, например, в соответствии с критериями, изложенными в Drossman, D.A. et al., Rome III: The Functional Gastrointestinal Disorders. 3rd Ed., Degnan Assoc. 2006.

Поперпечносшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно вводится перорально субъекту в комбинации с водой. Количество вводимой воды является предпочтительно количеством эффективным для набухания сшитой карбоксиметилцеллюлозыв желудке субъекта. В одном из вариантов реализации изобретения, по меньшей мере, около 100 мл или, по меньшей мере, около 150 мл воды вводят на грамм сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, количество вводимой воды составляет от около 150 мл до около 250 мл на грамм сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах реализации изобретения количество вводимой воды составляет, по меньшей мере, около 175 мл на грамм сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В других вариантах реализации изобретения, количество вводимой воды составляет, по меньшей мере, около 200 мл на грамм сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, количество вводимой воды составляет, по меньшей мере, около 400 мл. В некоторых вариантах реализации изобретения, количество вводимой воды составляет, по меньшей мере, около 450 мл, 475 мл или от 500 мл до 550 мл. Воду можно вводить одновременно с или после введения сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

В одном из вариантов реализации изобретения, от около 0,5 г до около 5 г сшитой карбоксиметилцеллюлозы вводится на дозу, предпочтительно от около 1,0 г до около 4,0 г, от около 1,2 до около 3,5, от около 1,2 до около 2,5 или от около 1,4 до около 2,1 г.

В одном из вариантов реализации изобретения, сшитая карбоксиметилцеллюлоза и, не обязательно, вода, вводятся до или вовремя еды, например, вплоть до 2 часов, 1 часа или 0,5 часа перед едой.

В одном из вариантов реализации изобретения, сшитая карбоксиметилцеллюлоза вводится дважды в день, например, утром и вечером, или более или менее часто по мере необходимости.

Сшитую карбоксиметилцеллюлозу можно употреблять в чистом виде, в смеси с жидкостью или как сухую еду или как компонент пищевой или съедобной матрицы, в сухом, частично набухшем или полностью набухшем состоянии, но предпочтительно употребляется в состоянии гидратации, которое имеет более низкую поглощающую способность жидкости, более предпочтительно, сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза заглатывается в практически безводном состоянии, то есть, около 10% или меньше воды по массе. Сшитая карбоксиметилцеллюлоза может быть сформирована для перорального приема в форме капсулы, саше, или таблетки, или суспензии. При введении в практически безводной форме в комбинации с водой, сшитая карбоксиметилцеллюлоза будет набухать в желудке, разрушаться при потере воды и двигаться в тонкую кишку, где она будет снова набухать. Набухшая сшитая карбоксиметилцеллюлоза затем перейдет в толстую кишку, где распадаясь, будет выделять абсорбированную воду, и выводится из организма.

В некоторых вариантах реализации изобретения, сшитую карбоксиметилцеллюлозу вводят субъекту в комбинации со вторым терапевтическим агентом для лечения запора, таким как осмотическое слабительное, размягчитель стула, агонист гуанилатциклазы С, таким как линаклотид, или агент для лечения вызванного опиоидом запора, такой как метилналтрексон, лубипростон или налоксегол.

Сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза данного изобретения может вводиться субъекту в форме таблетки, капсулы, саше или другого препарата, подходящего для перорального введения. Таблетка или капсула может дополнительно включать один или несколько дополнительных агентов, таких как агент, модифицирующий рН, и/или фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза также может быть введен в качестве компонента пищевого продукта или напитка, такого как описано в WO 2010/059725, полностью включенного в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации изобретения, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую сшитую лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозу данного изобретения. Фармацевтическая композиция может включать сшитую лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозу в качестве активного агента, не обязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем. Например, фармацевтическая композиция может быть предназначена для перорального приема для лечения запора.

В другом варианте реализации изобретения, фармацевтическая композиция содержит сшитую карбоксиметилцеллюлозу в комбинации с другим средством для лечения запора, таким как размягчитель стула, агонист гуанилатциклазы С, такой как линаклотид, или агент для лечения вызванного опиоидом запора, такой как метилналтрексон, лубипростон или налоксегол.

В одном из вариантов реализации изобретения, сшитую карбоксиметилцеллюлозу вводят как фармацевтическую композицию, содержащую сшитую лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозу данного изобретения, имеющую (1) потерю при высушивании 10% (мас./мас.) или меньше; и (2) форму частиц, по меньшей мере, 95 мас. % которых имеют фракционный состав от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм. Сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза может быть, например, заключена в капсулу, такую как твердая или мягкая желатиновая капсула или вегетарианскую капсулу. Предпочтительно, композиция не содержит дезинтегранта. В некоторых вариантах реализации изобретения, капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу размера 00EL, и в условиях, описанных в Примере 7 (37°С в ИЖЖ/вода 1:8), капсула распадается в течение 7,5 минут и сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза однородно гидратируется в течение 15 минут.

Примеры

Пример 1: Получение сшитой карбоксиметилцеллюлозы- Лабораторный масштаб

Сшитая карбоксиметилцеллюлоза была получена с использованием следующей методики.

Материалы

Натрий карбоксиметилцеллюлоза (КМЦNa): Aqualon 7H4FM (Ashland Inc.), диапазон вязкости 7600-9000 спс (1% мас./мас. раствор в воде при 25°С)

Лимонная кислота

Очищенная вода.

Очищенную воду (3 кг) помещали в чашу для смешивания. Добавляли 0,36 г лимонной кислоты и смесь перемешивали до полного растворения лимонной кислоты. 180 гКМЦNa медленно добавляли к раствору лимонной кислоты и полученную суспензию непрерывно перемешивали в течение 18 часов, используя миксер с плоским лезвием.

Часть материала из чаши помещали ложкой на силиконовый лист в лотке из нержавеющей стали. Используя пластиковый шпатель, материал распределяли до тех пор, пока он не становился однородным, не выливаясь за края. Это повторяли с использованием дополнительных лотков, пока весь материал не был распределен по лоткам.

Лотки помещали в печь, установленную на 50°С. После завершения высушивания (около 23 часов) лотки доставали из печи. В этом и других примерах, изложенных в данном документе, высушивание считается завершенным, когда потери при высушивании, определенные как описано в Примере 5, составляют 10% или меньше.

Листы высушенного материала, оставшиеся после высушивания, разламывали на более мелкие кусочки, которые можно было легко измельчить. Измельчение начинали с медленной загрузки материала в сборный бункер, чтобы материал не перегревался при измельчении. В конце измельчения материал просеивали между 100 и 1600 мкм.

Измельченный материал (50 г) помещали в небольшую алюминиевую посуду. Алюминиевую посуду помещали в печь, нагретую до 120 (±1)°С, чтобы вызвать сшивание. Посуду вынимали из печи через 4 часа.

Сшитый материал (10 г) помещали в химический стакан с 1500 г воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученный набухший материал фильтровали и воду удаляли с помощью вакуумного насоса. Коэффициент полученного набухания составлял 55,6 г/г.

Промытый материал помещали в пластиковый лоток. Используя пластиковый шпатель, материал равномерно распределялся по лоткам. Лотки помещали в печь, установленную на 50 (±1)°С. После того как высушивание было завершено (20 часов), лотки вынимали из печи.

Высушенный материал медленно загружали в сборный бункер измельчителя, чтобы гарантировать, что он не перегреется при измельчении. Измельченный материал просеивали между 100 и 1000 мкм.

Индекс поглощения среды полученным порошком, определенный, как описано в Примере 5, составлял 73. G' определяли, как описано в Примере 5, и составлял 2028 Па.

Пример 2:Получение сшитой карбоксиметилцеллюлозы- крупномасштабное

Сшитую карбоксиметилцеллюлозу получали в большом масштабе с использованием следующей методики.

Материалы

Натрий карбоксиметилцеллюлоза (КМЦNa): AQUALON™ 7Н4 FM (Ashland Inc.), диапазон вязкости 7600-9000 спс (1% мас./мас. раствор в воде при 25°С)

Лимонная кислота

Очищенная вода.

К 5 кг КМЦNa в чаше для смешивания добавили 21 кг воды и начинали перемешивание. Через 10 минут добавляли раствор 5 г лимонной кислоты в 21 кг воды при постоянном перемешивании в течение 10 минут. Затем добавляли 21 кг воды и перемешивали в течение 10 минут. Наконец, добавляли раствор 5 г лимонной кислоты в 21 кг воды и смесь перемешивали в течение 200 мин.

Часть материала из чаши для смешивания помещали на лоток из нержавеющей стали. Используя пластиковый шпатель, материал распределяли до тех пор, пока он не становился однородным, не выливаясь за края. Это повторяли с использованием дополнительных лотков, пока весь материал не был распределен по лоткам.

Лотки помещали в печь, установленную на 70°С. Когда высушивание завершалось (48 часов), лотки вынимали из печи.

Листы высушенного материала разламывали на более мелкие кусочки, которые можно было легко измельчить. Измельчение начинали с медленной загрузки материала в сборный бункер, чтобы гарантировать, что материал не перегреется при измельчении. В конце измельчения материал просеивали между 100 и 1600 мкм.

Измельченный материал помещали в барабан из нержавеющей стали. Барабан помещали в печь, нагретую до 120 (±1)°С, чтобы вызвать сшивание. Барабан вынимали из печи через 4 часа.

1 кг сшитого материала помещали в емкость из нержавеющей стали с 150 кг воды при постоянном перемешивании при комнатной температуре на 4 часа. Полученный набухший материал фильтровали через сито и воду удаляли с помощью вакуумного насоса. Коэффициент набухания полученного материала составлял 73,2 г/г.

Промытый материал помещали на пластиковые лотки. Используя пластиковый шпатель, материал равномерно распределяли по лоткам. Лотки помещали в печь, установленную на 70 (±1)°С. После того как высушивание было завершено (72 часа), лотки вынимали из печи.

Высушенный материал медленно загружали в сборный бункер измельчителя, чтобы гарантировать, что он не перегреется при измельчении. Измельченный материал просеивали между 100 и 1000 мкм.

Индекс поглощения среды полученного порошка, определенный, как указано в Примере 5, составлял 70,29 г/г. G', определенный, как описано в Примере 5, составлял 2967 Па.

Сшитую лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозу также готовили, используя общий способ, описанный выше, но с общим количеством 15,0 г лимонной кислоты. Материалы, полученные в результате этих синтезов, были описаны, как указано в Таблицах 1 и 2, ниже. В каждом случае порция композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота была сшитой.

Пример 3:Получение сшитой карбоксиметилцеллюлозы с более низкой вязкостью карбоксиметилцеллюлозы

Очищенную воду (80 кг) добавляли в 140-литровый миксер Hobart и перемешивали. Лимонную кислоту (14,4 г) добавляли в воду и растворяли. КМЦNa (4,8 кг; 7H3SXF (AQUALON™)), имеющую вязкость 1000-2600 спс в виде 1% (мас./мас.) раствора в воде при 25°С, затем добавляли в раствор и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученный раствор добавляли в 30 лотков из нержавеющей стали (2700 г раствора на лоток). Лотки помещали в печь SHELLAB при 70°С на 48 часов. После высыхания материал измельчали с помощью режущей мельницы (режущая мельница Retsch), оснащенной ситом 2 мм. Затем измельченный материал просеивали между 0,1 и 1,6 мм и затем помещали в барабан из нержавеющей стали для реакции сшивания в печи Salvis Thermocenter ТС240 при 120°С в течение 7 часов. Полученный таким образом сшитый полимерный гидрогель промывали очищенной водой в течение 3 часов при слабом перемешивании для удаления непрореагировавших реагентов. Стадия промывания позволяет поглощение среды сшитым полимером посредством увеличения релаксации сети, таким образом, увеличивая способность поглощения среды конечного материала полученного после дальнейшей стадии высушивания. После промывания материал помещали на лотки и помещали в печь при 70°С на 72 часа для высушивания. Затем сухой материал измельчали и просеивали до размера частиц от 100 мкм до 1000 мкм.

Пример 4: Получение симулированной желудочной жидкости/воды(1:8)

Реагентами, используемыми для получения раствора ИЖЖ/вода (1:8), являются очищенная вода, хлорид натрия, 1М соляная кислота и пепсин.

1. В мерный цилиндр объемом I л наливают около 880 мл воды.

2. Помещают цилиндр на магнитную мешалку, добавляют магнитный брусок и начинают перемешивание.

3. Начинают контролировать рН воды с помощью рН-метра.

4. Добавляют достаточное количество IM соляной кислоты, чтобы довести рН до 2,1±0,1.

5. Добавляют 0,2 г NaCl и 0,32 г пепсина. Оставляют раствор для перемешивания до полного растворения.

6. Убирают магнитный брусок и электрод из цилиндра.

7. Добавляют количество воды необходимое для доведения объема до 900 мл.

Пример 5: Охарактеризование карбоксиметилцеллюлозы и сшитой карбоксиметилцеллюлозы

(А) Определение вязкости растворов карбоксиметилцеллюлозы

Оборудование и материалы:

Водяная баня с постоянной температурой.

Стеклянная бутылка 500 мл с крышкой, диаметр горлышка, по меньшей мере, 80 мм.

Вискозиметр Brookfield, модель Myr VR3000 (ЕС0208) или эквивалентный, оснащенный:

Шпиндель L4

Термопринтер (PRP-058GI)

Механическая верхнеприводная мешалка с якорной мешалкой из нержавеющей стали.

Цепной зажим для закрепления стеклянной посуды.

Лабораторный шпатель.

Алюминиевый тигель

Аналитические весы, способные взвешивать с точностью до 0,001 г.

Откалиброванные весы, способные взвешивать с точностью до 0,1 г.

Очищенная вода.

Методика

Получение образцов для испытаний:

Получают три раствора КМЦ/вода, как описано ниже:

1. Измеряют содержание влаги в порошке КМЦ, как описано в [В] ниже.

2. Рассчитывают количество воды, необходимое по уравнению:

требуется воды [г] 3×(99-ППВ_{среднее значение}).

3. Взвешивают необходимое количество воды для получения раствора КМЦ в стакан.

4. Наливают примерно половину этой воды в бутылку, а оставшуюся воду оставляют в стакане.

5. Помещают и закрепляют бутылку под двигателем мешалки с помощью цепного зажима.

6. Вставляют мешалку.

7. Смешивают образец, чтобы обеспечить однородность.

8. Взвешивают 3,0±0,1 г порошка КМЦ.

9. Засыпают порошок в небольших количествах в бутылку при перемешивании на низкой скорости (около 600 об/мин).

10. Смешивают в течение 2 минут и устанавливают скорость перемешивания на 1000 об/мин.

11. Смешивают не менее 10 минут, но не более 30 минут.

12. Добавляют оставшуюся воду.

13. Смешивают в течение дополнительных 30 минут.

14. Если КМЦ не растворилась полностью, продолжают перемешивать.

15. Когда вся КМЦ растворится, убирают якорную мешалку из нержавеющей стали и накрывают крышкой бутылку.

16. Помещают колбу на баню с постоянной температурой, при 25,0°С±0,1°С, на, по меньшей мере, 30 минут, но не более одного часа.

17. Энергично встряхивают бутылку в течение 10 секунд. Раствор готов к проверке.

Измерение вязкости:

1. Определяют вязкость каждого образца в соответствии с инструкциями для вискозиметра. Разрешают вращение ротора на протяжении ровно 3 минут.

2. Определяют среднюю вязкость трех растворов.

(В) Определение потерь при высушивании

Содержание влаги в карбоксиметилцеллюлозе или сшитой карбоксиметилцеллюлозе определяют в соответствии с USP <731> Потери при высушивании.

Инструменты/Оборудование

Анализатор влажности Radwag, модель WPS 50S

Лабораторный шпатель

Алюминиевый тигель

Эксикатор с силикагелем

Методика

1. Помещают образец в эксикатор, по меньшей мере, на 12 часов.

2. Помещают алюминиевый тигель на чашу весов анализатора влажности и тарируют весы.

3. Точно взвешивают 1,000±0,005 г образца в алюминиевом тигле. Начальный вес образца составляет W_i.

4. Настраивают анализатор влажности на нагревание образца при температуре 105°С в течение 30 минут при давлении окружающей среды и влажности.

5. Включают анализатор влажности и запускают программу ППС (30 минут при 105°С).

6. Взвешивают образец. Конечный вес образца составляет W_f. Значение ППС определяют по уравнению:

ППВ=(W_i-W_f)/W_i×100%

Потери при высушивании определяют трижды, а указанная ППВ является средним из трех значений.

(С) Определение диапазона размеров частиц Оборудование и материалы:

Просеивающая машина Retsch, модель AS 200 basic

Сита из нержавеющей стали с размером ячеек 1000 мкм и 100 мкм

Алюминиевый лоток для взвешивания

Лабораторный шпатель из нержавеющей стали

Откалиброванные весы, способный взвешивать с точностью до 0,1 г.

Методика:

1. Взвешивают пустые сита и алюминиевый лоток с точностью до 0,1 г.

2. Взвешивают 40,0±0,1 г порошка.

3. Укладывают контрольные сита размером 1000 и 100 мкм с большим размером пор сверху и меньшим снизу. Собирают алюминиевый лоток на дне гнезда.

4. Насыпают образец в сито 1000 мкм в верхней части стека.

5. Помещают этот стек между крышкой и концевым лотком просеивающей машины, чтобы образец оставался в сборе.

6. Включают главный выключатель просеивающей машины.

7. Устанавливают ручку UV2 просеивающей машины для непрерывной работы.

8. Поворачивая ручку MN2 просеивающей машины вправо, чтобы увеличить высоту вибрации до 50.

9. Встряхивают эту стопку, используя просевающую машину в течение 5 минут.

10. Разбирают сито и взвешивают каждое сито.

11. Определяют процентную долю испытуемого образца в каждом сите, как описано в пункте 8.

12. После измерения веса заполненных и пустых испытательных сит по разнице определяют вес материала внутри каждого сита.

13. Определяют массу материала в лотке аналогичным образом.

14. Используют массу

образца, содержащегося в каждом сите, и в лотке для сбора, чтобы рассчитать % распределения с помощью следующего уравнения:

W_x % - W_x/W_{образца}*100%

в котором:

W_x % = масса образца в каждом сите или в лотке для сбора, в процентах, где индекс

"х":

">1000" для частиц размером более 1000 мкм.

"100-1000" для частиц размером от 100 до 1000 мкм.

"<100" для частиц размером менее 100 мкм.

W_{образца} = начальная масса образца.

(D) Определение насыпной плотности

Оборудование и материалы:

100 мл стеклянный мерный цилиндр

Стеклянный стакан на 100 мл

Лабораторный шпатель

Механический тестер насыпной плотности, Model JV 1000 от Copley Scientific

Калиброванные весы способные взвешивать с точностью до 0,1 г.

Методика:

1. Взвешивают 40,0±0,1 г испытуемого образца. Это значение обозначено как М.

2. Помещают образец в сухой стеклянный мерный цилиндр объемом 100 мл.

3. Тщательно выравнивают порошок без уплотнения и определяют неустановленный кажущийся объем, V0, до ближайшей отмеченной единицы.

4. Устанавливают механический тестер насыпной плотности на 500 ударов, и измеряют объем выпуска V500 до ближайшей отмеченной единицы.

5. Повторяют удары 750 раз и измеряют измеренный объем V750 до ближайшей отмеченной единицы.

6. Если разница между двумя объемами составляет менее 2%, V750 - это конечный объем, VT, в противном случае повторяют с шагом 1250 ударов по мере необходимости, пока разница между последующими измерениями не станет менее 2%.

Расчеты:

Рассчитывают насыпную плотность, НП, в граммах на мл, по формуле:

НП=M/Vf

где:

М = масса образца в граммах, округленная с точностью до 0,1 г.

Vf = конечный объем, в мл.

(Е) Определение индекса поглощения среды в ИЖЖ/вода (1:8)

Индекс поглощения среды сшитой карбоксиметилцеллюлозы в ИЖЖ/вода (1:8) определяют в соответствии со следующей методикой.

1. Помещают высушенную подогнанную стеклянную воронку на подставку и наливают 40,0±1,0 г очищенной воды в воронку.

2. Ожидают, пока капли в воронке не будут обнаружены (около 5 минут), и вытирают насухо воронку с помощью впитывающей бумаги.

3. Помещают воронку в пустой и сухой стеклянный стакан (стакан №1), помещают их в тарированные весы и записывают вес пустого устройства (W_tarc).

4. Помещают магнитную мешалку в стакан на 100 мл (стакан №2); ставят стакан №2 на весы и взвешивают.

5. Добавляют 40,0±1,0 г раствора ИЖЖ/вода (1:8), полученного, как описано выше, в стакан №2.

6. Ставят стакан №2 на магнитную мешалку и осторожно перемешивают при комнатной температуре.

7. Точно взвешивают 0,250±0,005 г порошка сшитой карбоксиметилцеллюлозы с помощью бумаги для взвешивания (W_in).

8. Добавляют порошок в стакан №2 и осторожно перемешивают в течение 30±2 мин магнитной мешалкой, не создавая вихрей.

9. Извлекают перемешивающую штангу из полученной суспензии, помещают воронку на опору и выливают суспензию в воронку, собрав весь оставшийся материал с помощью шпателя.

10. Дают материалу стечь в течение 10±1 мин.

11. Помещают воронку с высушенным материалом внутрь стакана №1 и взвешивают его (W'_fin).

Индекс поглощения среды (ИПС) рассчитывают по формуле:

ИПС=(W_fin-W_in)/W_in

W_fin - вес набухшего гидрогеля, рассчитанный следующим образом:

W_fin=W'_fin-W_tare.

W_in является массой исходного сухого образца.

ИПС определяюттрижды для каждого образца сшитой карбоксиметилцеллюлозы, и указанный ИПС является средним значением трех определений.

(F) Определение модуля упругости

Модуль упругости (G') определяется в соответствии с методикой, изложенной ниже. Используемый реометр - Rheometer Discovery HR-1 (5332-0277 DHR-1) от ТА Instruments или эквивалентный, оснащенный пластиной Пельтье; нижняя плоская пластина Xhatch диаметром 40 мм; и верхняя плоская пластина Xhatch, диаметром 40 мм.

1. Помещают магнитную мешалку в стакан на 100 мл.

2. Добавляют 40,0±1,0 г раствора ИЖЖ/вода (1:8), полученного, как описано выше, в стакан.

3. Ставят стакан на магнитную мешалку и осторожно перемешивают при комнатной температуре.

4. Точно взвешивают 0,250±0,005 г порошка сшитой карбоксиметилцеллюлозы с помощью бумаги для взвешивания (W_in).

5. Добавляют порошок в стакан и осторожно перемешивают в течение 30±2 мин с помощью магнитной мешалки, не создавая вихрей.

6. Извлекают перемешивающий брусок из полученной суспензии, помещают воронку на опору и выливают суспензию в воронку, собрав оставшийся материал шпателем.

7. Дают материалу стечь в течение 10±1 мин.

8. Собирают полученный материал.

9. Подвергают материал испытанию на частоту развертки с помощью реометра и определяют значение при угловой частоте 10 рад/с.

Определение проводят трижды. Указанное значение G' является средним из трех определений.

(G) Сравнение свойств сшитой карбоксиметилцеллюлозы с высокой и пониженной вязкостью карбоксиметилцеллюлозы

В таблице ниже приведены диапазоны ИСП, G' и насыпной плотности, полученные для нескольких образцов сшитой лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы, полученных способами, описанными в Примерах 2 (Высокая вязкость) и 3 (Низкая вязкость). Измерения, описанные ниже, были сделаны с использованием образцов сшитой карбоксиметилцеллюлозы со следующими характеристиками 1) потери при высушивании 10% или меньше; и (2) в форме частиц, по меньшей мере, 95 мас. % имеют фракционный состав от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм.

Результаты показывают, что материалы, полученные из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы, имеют значения ИПС и насыпной плотности, сопоставимые с материалами, полученными из карбоксиметилцеллюлозы с более низкой вязкостью. Примечательно, что материалы, полученные из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы, имеют значительно более высокое значение G', чем материалы, полученные из карбоксиметилцеллюлозы с меньшей вязкостью.

Пример 6: Ингибирование диффузии глюкозы

Гидрогель А был получен, как описано в Примере 3.

Гидрогель В

Гидрогель В был получен, как описано ниже. Этот метод в значительной степени аналогичен способу, описанному в Примере 2.

Очищенную воду (80 кг) добавляли в 140-литровый миксер Hobart и перемешивали. Лимонную кислоту (9,6 г) добавляли в воду и растворяли. Затем к раствору добавляли КМЦNa (Aqualon 7Н4 FM (Ashland inc.), диапазон вязкости 6000-9000; 4,8 кг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 4 часов. Полученный раствор добавляли в 30 лотков из нержавеющей стали (2700 г раствора на лоток). Лотки помещали в печь SHELLAB при 70°С на 48 часов. После высыхания материал измельчали с помощью режущей мельницы (режущая мельница Retsch), оснащенной 2-мм ситом. Затем измельченный материал просеивали между 0,1 и 1,6 мм и затем помещали в барабан из нержавеющей стали для реакции сшивания в печи Sal Vis Thermocenter ТС240 при 120°С в течении 4 часов. Полученный таким образом сшитый полимерный гидрогель промывали очищенной водой в течение 3 часов при слабом перемешивании для удаления непрореагировавших реагентов. Стадия промывания позволяет поглощение среды сшитым полимером посредством увеличения релаксации сети, таким образом, увеличивая способность поглощения среды конечного материала, полученного после дальнейшей стадии высушивания. После промывания материал помещали на лотки и помещали в печь при 70°С на 72 ч для высушивания. Затем сухой материал измельчали и просеивали до размера частиц от 100 мкм до 1000 мкм.

Способность глюкозы к диффузии через набухшую сшитую карбоксиметилцеллюлозу определяли с помощью следующей методики:

1. Солюбилизировали глюкозу в воде в течение ночи в концентрации 1000 мг/дл.

2. Подготавливали диализную трубку, промывая ее в стакане очищенной водой в течение 3 часов, и заменяя воду каждый час.

3. Помещали 0,5% (мас./об.) сухой сшитой карбоксиметилцеллюлозы в 80 мл раствора глюкозы и перемешивали в течение 30 минут.

4. Наливали гидратированный гель и раствор глюкозы из стадии 3 в открытый конец диализной трубки и закрывали двумя пробками для диализных трубок.

5. Помещали диализную трубку в полиэтиленовый пакет с очищенной водой при температуре 37°С.

6. Измеряли концентрацию глюкозы в диализате через 15 минут, 30 минут и каждые 30 минут до 300 минут, используя глюкометр ACCU-CHEK™.

Результаты

Гидрогель А был получен способом, описанным выше в Примере 3, который в основном соответствует описанному в Примере 7 опубликованной заявки США 2013/0089737, полностью включенной в настоящий документ посредством ссылки, начиная с AQUALON™ 7H3SXF натрий карбоксиметилцеллюлозы (Ashland Inc.), которая имеет вязкость от 1000 до 2800 спс в виде 1% (мас./мас.) раствора в воде при 25°С. Гидрогель В получали, как описано выше, начиная с AQUALON™ 7H4FM натрий карбоксиметилцеллюлозы (Ashland Inc.), имеющей вязкость от 6000 до 9000 спс в виде 1% (мас./мас.) раствора в воде при температуре 25°С.

ФИГ. 2 представляет собой график, показывающий концентрацию глюкозы в диализате для Гидрогеля А и Гидрогеля В, как функция времени. Результаты показывают, что глюкоза диффундирует через мембрану диализа значительно быстрее для Гидрогеля А, чем для Гидрогеля В. Это указывает на то, что Гидрогель В будет более эффективным, чем Гидрогель А, в ингибировании диффузии глюкозы к стенке кишечника in vivo и, следовательно, более эффективным при замедлении скорости поглощения глюкозы.

Пример 7: Высвобождение сшитой карбоксиметилцеллюлозы из капсул

Распадаемость твердых желатиновых капсул размера 00EL, заполненных сшитой карбоксиметилцеллюлозой, определяли в соответствии с методикой, описанной в USP <701>, полностью включенной в данный документ посредством ссылки.

Устройство

рН-метр, модель PC 700 от Eutech Instrument или эквивалентный

Аналитические весы, способные взвешивать с точностью до 0,01 г

Бумага для взвешивания

Лабораторный шпатель

Мерный цилиндр объемом 1 л

Магнитная мешалка

Тестер распадаемости, модель DTG 1000 от Copley Scientific (код оборудования: ЕС0067), который оснащен:

Цельной водяной баней PETG

Внешним нагревателем с мешалкой с защитой от перегрева/низкого уровня воды

Измеритель температуры, зонд Pt100

Стакан на 1000 мл

Корзинный блок

1. Помещают раствор ИЖЖ/вода (1:8), полученный как в Примере 3, в стакан на 1000 мл. Объем жидкости в сосуде таков, что в самой высокой точке хода вверх проволочная сетка остается, по меньшей мере, на 15 мм ниже поверхности жидкости и опускается не менее чем на 25 мм от дна сосуда на ходу вниз. Ни в коем случае верхняя часть корзинного блока не должна погружаться в воду.

2. Включают нагреватель на дезинтеграционной ванне и устанавливают температуру 37°С.

3. Чтобы провести тестирование, убеждаются, что температура водяной бани составляет 37°С±2°С, что температура среды в испытательном сосуде является правильной, и что корзина для дезинтеграции, содержащая испытываемые дозированные единицы, установлена на подвесное крепление.

4. Опускают по одной капсуле в каждый из 6 отсеков для капсул в корзинах.

5. Настраивают тестер дезинтеграции на 7,5 мин.

6. По истечении установленного времени корзина будет извлечена из сосуда. Изучают состояние капсул и определяют, сколько их распалось. Если некоторые капсулы не распались, тестер может работать еще 7,5 мин. и степень распада определяется снова.

Испытание на распадение капсул проводили в соответствии с USP <701> для Гидрогелей А и В, как описано в Примере 6. Тест предназначен для количественного определения правильного распадения капсул в искусственных желудочных жидкостях (ИЖЖ/вода 1:8). Испытание проводили в течение 15 минут с промежуточным временем проверки в 7,5 минут. Оператор считал, что капсула полностью распалась, только если в корзине отсутствовали кусочки исходной капсулы. Оператор также собирал информацию о наличии скоплений частиц или комков в конце теста, выливая материал на лоток из нержавеющей стали.

Как для Гидрогелей А (включая фумарат в качестве дезинтегратора), так и для В (без дезинтегратора) желатиновые капсулы распадались за 7,5 минут, но образцы показали различную степень гидратации. В частности, через 15 минут Гидрогель А включает агрегированные частицы, которые не полностью гидратированы; напротив, через 15 минут Гидрогель В становится однородно гидратированным. Индекс поглощения среды обоих гидрогелей определяли через 5, 10, 15, 30 и 45 минут после распада капсулы. Результаты, представленные на Фиг. 3, показывают, что Гидрогель В набухает намного быстрее, чем, Гидрогель А, и, в частности, значительно набухает в течение первых 15 минут после распада. Оба гидрогеля достигают равновесного набухания примерно через 30 минут после распада.

Пример 8: Определение кинетики набухания

Кинетику гидратации Гидрогелей А и В (Пример 6) в ИЖЖ/вода (1:8) определяли (i) с помощью вискозиметрии и (ii) путем измерения индекса поглощения среды со временем, как описано ниже.

(А) Вискозиметрия

Устройство:

Реометр Discovery HR-1 от ТА Instruments, оснащенный:

Ячейкой для склеивания крахмала с контролем температуры.

Винтовым ротором (диаметр боба 32,40 мм; длина боба 12 мм).

Параметры теста удержания пика потока:

Угловая скорость: 6,28 рад/с (скорость, приложенная к образцу двигателем при каждом измерение).

Продолжительность: 3600 с.

Температура: 37°С.

Раствор: ИЖЖ/вода (1/8) рН 2,1.

Концентрация Гидрогелей А и В: 1% по массе.

Результаты этого исследования показаны на Фиг. 4, который представляет собой график зависимости вязкости от времени. Вязкость Гидрогеля В увеличивается намного быстрее, чем у Гидрогеля А, и достигает гораздо большего значения, чем у Гидрогеля А.

(B) Индекс поглощения среды в зависимости от времени

Индекс поглощения среды Гидрогелем А и Гидрогелем В определяли, как описано в Примере 5(D), за исключением того, что измерения проводились через 5, 10, 20, 30 и 60 минут. Результаты, показанные на ФИГ. 5, показывают, что Гидрогель В поглощает ИЖЖ/вода (1:8) быстрее в течении первых 10-15 минут, чем Гидрогель А.

(C) Зависимость G' от времени

Этот эксперимент был выполнен с использованием устройства и способа, описанного в (А) выше, но с частотой 10 рад/с. Результаты показаны на ФИГ. 6, который представляет собой график зависимости G' от времени для Гидрогеля А и Гидрогеля В. Гидрогель В имеет значительно более высокое значение G', чем Гидрогель А во всех временных точках. Эта разница в G' особенно значительна в ранние моменты времени.

Пример 9 Сравнение набухших Гидрогелей с пережеванной пищей

G' определено для 124 партий сшитой карбоксиметилцеллюлозы, полученной в соответствии с Примером 3 (КМЦ низкой вязкости), и 36 партий, полученных в соответствии с Примером 2 (высоковязкая КМЦ). Кроме того, G' комка пережеванной пищи, состоящего из гамбургера BTG MAC™, картофели фри и 350 мл среды, состоящей из 50 мл чистой ИЖЖ и 300 мл безалкогольного напитка SPRITE™, измеряли трижды. Значения G' были определены, как описано в Примере 5, и среднее значение G', определенное для каждого типа образца, показано в Таблице 4 ниже.

Результаты показывают, что гидрогели, полученные из высоковязкой КМЦ, имеют G', которые намного ближе к таковому для пережеванной пищи, чем гидрогели, полученные с КМЦ с более низкой вязкостью.

Пример 10. Определение молекулярной массы полимера и индекса полидисперсности

Средневзвешенная молекулярная масса и индекс полидисперсности образцов натрий карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) определяли с помощью способа, изложенного ниже. Данные были проанализированы с помощью компьютера с программным обеспечением для анализа данных.

Устройство для гель-проникающей хроматографии

1) Защитная колонка:

Бренд: Agilent Technologies PL-aquagel-OH Защитная колонка

Размер: 50×7,5 мм (длина × диаметр); 8 мкм (размер частиц).

2) Колонка:

Торговая марка: Agilent Technologies PL-aquagel-OH Mixed-H

Размер: 300×7,5 мм (длина × диаметр); 8 мкм (размер частиц).

Приготовление водного элюента

1. В 1 л мерный цилиндр наливали 500 мл очищенной воды.

2. Взвешивали 17 г ± 0,05 г нитрата натрия и высыпали его в мерный цилиндр.

3. Взвешивали 1,56 г ± 0,05 г дигидрата одноосновного фосфата натрия и высыпали его в мерный цилиндр.

4. Добавляли очищенную воду в цилиндр до 1 л.

5. Вводили магнитный якорь в цилиндр и накрывали его парафильмом.

6. Помещали цилиндр на магнитную мешалку и перемешивали до полного растворения соли.

7. Измеряли рН растворителя и при необходимости регулировали до рН 7±1 с помощью 0,2 N гидроксида натрия.

8. Отфильтровывали 200 мл элюента с помощью шприцевого фильтра (размер отверстия 0,2 мкм) и хранили его в закрытом стакане, чтобы подготовить образец для анализа ГПХ.

Гель-проникающая хроматография

Калибровка:

Устанавливали температуру хроматографического устройства на 35°С.

Устанавливали скорость для потока элюента до 1 мл/мин и позволяли RID стабилизироваться.

Подготавливали стандарты Pullulan для калибровки следующим образом:

Растворяли каждый стандарт в отфильтрованном элюенте при 0,15% мас./об., в соответствии со следующей последовательностью:

667, 6000, 21700, 48800, 210000, 805000, 1330000, 2560000 [г/моль]

Позволяли стандартам полностью раствориться в элюенте и вводили стандарты по одному.

Создавали калибровочную кривую.

Стабильность устройства подтверждали с течением времени, используя время удерживания внутреннего стандарта: D-сорбитол 182 г/моль (0,15% мас./мас. в элюенте).

Анализ натрий карбоксиметилцеллюлозы:

Каждый образец КМЦ готовили растворением 0,015 г порошка CMC в 10 мл элюента в закрытой пробирке. Образцы готовили трижды.

Позволяли образцам КМЦ раствориться в элюенте, перемешивая в течение ночи при комнатной температуре. Вводили каждый образец.

Данные анализировали с использованием сопряженного компьютера и соответствующего программного обеспечения для анализа данных (Empower3, Waters Corporation) для определения M_w и индекса полидисперсности (алгоритм интеграции: ApexTrack).

Результаты

Результаты анализов трех лотов AQUALON 7H4FM и 7H3SXF приведены в Таблице 5 ниже.

Эти результаты показывают, что образцы AQUALON™ 7H4FM имеют значительно большую вязкость и Mw, чем образцы 7H3SXF. Образцы 7H4FM также имеют значительно более низкий индекс полидисперсности, что указывает на более узкое распределение молекулярной массы и большую однородность молекулярной массы этого материала по сравнению с образцами 7H3SXF.

Пример 11 Определение набухания и G' в искусственной кишечной жидкости

Получение симулированной кишечной жидкости

Испытательный раствор для искусственной кишечной жидкости (ИКЖ), формально известный как «Кишечная жидкость, симулированный ТС (тестовый раствор)», был приготовлен в соответствии с методикой Фармакопеи Соединенных Штатов 33-28NF (2010). Одноосновный фосфат калия (6,8 г) растворяли в 250 мл воды, а затем к этому раствору добавляли 77 мл 0,2 N гидроксида натрия и 500 мл воды. Затем добавляли 10,0 г панкреатина и полученный раствор доводили 0,2 N гидроксидом натрия или 0,2 N соляной кислотой до рН 6,8±0,1 и, наконец, разбавляли водой до объема 1000 мл.

Индекс поглощения среды и G' в обеих средах ИЖЖ/вода 1:8 и искусственной кишечной жидкости (ИКЖ) были определены для двух партий сшитой карбоксиметилцеллюлозы, полученной по способу Примера 2 (Гидрогель В), и двух партий, полученных по способу Примера 3 (Гидрогель A). G' и ИПС в симулированной кишечной жидкости определяли, как описано в Примере 5, за исключением того, что симулированная кишечная жидкость заменяла ИЖЖ/воду 1:8. Результаты показаны в Таблице 6 ниже.

Результаты показывают, что материалы, полученные с использованием высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы, имеют значительно большее значение G' при набухании в ИКЖ или ИЖЖ/вода 1:8 по сравнению с материалами, полученными с использованием карбоксиметилцеллюлозы с низкой вязкостью. Удивительно, но в то время как ИПС материала с низкой вязкостью в ИЖЖ/вода 1:8 был немного больше, чем для высоковязкого материала, в ИКЖ два типа материалов были, по сути, эквивалентны. Примечательно, что при переходе от ИЖЖ/вода 1:8 к ИКЖ снижение ИПС для высоковязкого материала было значительно меньше, чем снижение для материала с низкой вязкостью.

Эти результаты важны, потому что присутствие набухшего гидрогеля в тонкой кишке играет фундаментальную роль, поскольку механизмы, влияющие на гликемический контроль, особенно создание диффузионного барьера для замедления абсорбции глюкозы за счет повышения эластичности и вязкости принимаемой пищи. Кроме того, более высокая упругая реакция содержимого тонкой кишки может способствовать достижению эффекта, подобного эффекту желудочного анастомоза (Saeidi N, et al., Science 2013, 341 (6144): 406-10).

Кишечные жидкости имеют высокую ионную силу, что значительно снижает набухание гидрогеля из-за уменьшения вклада набухания типа Доннана (см. A. Sannino and L. Nicolais, Polymer, 46 (13) 4676-4685 (2005)). Вклад Доннана способствует набуханию гидрогеля посредством осмотического давления, создаваемого между внутренней и внешней частью гидрогеля, позволяя воде проникать в гидрогель, и линейно зависит от разницы в концентрации ионных зарядов между внутренней частью и внешней частью гидрогеля; чем выше разница, тем выше вклад Доннана.

Гидрогели, полученные из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы с низкой полидисперсностью, имеют неожиданно лучшие показатели гидратации в сочетании с более высоким G' по сравнению с гидрогелями на основе КМЦ, описанными в предшествующем уровне техники, и также имеют лучшую комбинированную эффективность G7MUR в моделях тонкой кишки, таких как описанные в Примере 5. Это улучшило производительность, учитывая более высокую ионную силу жидкостей тонкой кишки.

Хотя это изобретение было конкретно показано и описано со ссылками на его предпочтительные варианты реализации, специалистам в данной области техники будет понятно, что в него могут быть внесены различные изменения в форме и деталях, не выходя за пределы объема изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.

1. Способ лечения запора у субъекта, нуждающегося в этом, с помощью введения субъекту терапевтически эффективного количества высоковязкой сшитой карбоксиметилцеллюлозы, полученной способом, включающим сшивание карбоксиметилцеллюлозы, причем указанная карбоксиметилцеллюлоза имеет вязкость в 1% мас. водном растворе при 25 °C более чем 6000 сП и индекс полидисперсности менее чем 8.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что карбоксиметилцеллюлоза сшита лимонной кислотой.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза характеризируется следующими показателями: G' от 2000 до около 4000 Па, индекс поглощения среды от 55 до 100 и плотность распределения по меньшей мере 0,5 г/мл в случае, когда это определено на образце указанной сшитой лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы, которая (i) присутствует в форме частичек, по меньшей мере 95% мас. которых имеют размер в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером частичек в диапазоне от 400 мкм до 800 мкм, и (ii) имеет потери при сушке 10% мас. или меньше.

4. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза имеет плотность распределения от 0,5 г/мл до 0,9 г/мл в случае, когда это определено на образце указанной сшитой лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы, которая (i) находится в форме частичек, по меньшей мере 95 % мас. которых имеет размер в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером частичек в диапазоне от 400 мкм до 800 мкм, и (ii) имеет потери при сушке 10 % мас. или меньше.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что плотность распределения составляет от 0,65 г/мл до 0,75 г/мл.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что карбоксиметилцеллюлоза имеет вязкость от 7800 сП до 11000 сП и индекс полидисперсности от 4 до 7.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что карбоксиметилцеллюлоза имеет вязкость от 7800 сП до 11000 сП и индекс полидисперсности от 5 до 7.

8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что карбоксиметилцеллюлоза имеет степень замещения от 0,65 до 0,95.

9. Способ по любому из пп. 2-8, отличающийся тем, что карбоксиметилцеллюлоза сшита 0,05-0,5% лимонной кислотой относительно массы карбоксиметилцеллюлозы.

10. Способ по любому из пп. 2-9, отличающийся тем, что сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза присутствует в форме частичек, причем по меньшей мере 80% мас. частичек имеют размер в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм и средний размер в диапазоне от 400 мкм до 800 мкм.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза (i) находится в форме частичек, по меньшей мере 95% мас. которых имеет размер в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером частичек в диапазоне от 400 мкм до 800 мкм, и (ii) имеет потери при сушке 10% мас. или меньше.

12. Способ по любому из пп. 2-10, отличающийся тем, что сшитая лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлоза имеет потери при сушке 10% мас. или меньше.

13. Способ по п. 2, отличающийся тем, что сшитую лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозу получают с помощью способа, включающего стадии:

(a) получение 1% мас. водного раствора карбоксиметилцеллюлозы, имеющего вязкость при 25 °C по меньшей мере 6000 сП и индекс полидисперсности менее чем 8, причем концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет по меньшей мере 1% мас. относительно массы воды и количество лимонной кислоты от 0,05 % мас. до 0,5% мас. относительно массы карбоксиметилцеллюлозы;

(b) перемешивание раствора;

(c) высушивание раствора с получением композита карбоксиметилцеллюлоза/лимонная кислота;

(d) измельчение композита с получением частичек композита;

(e) нагревание частичек композита при температуре по меньшей мере 80 °C, обеспечивая, таким образом, сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой и получение сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что концентрация карбоксиметилцеллюлозы на стадии (a) составляет от 4% мас. до 8% мас. относительно массы воды, а концентрация лимонной кислоты на стадии (a) составляет от 0,15% мас. до 0,3% мас. относительно массы карбоксиметилцеллюлозы.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что концентрация карбоксиметилцеллюлозы на стадии (a) составляет 6% мас. относительно массы воды, а концентрация лимонной кислоты на стадии (a) составляет 0,2% мас. относительно массы карбоксиметилцеллюлозы.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что способ получения сшитой лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы дополнительно включает стадии:

(f) промывание сшитой карбоксиметилцеллюлозы, полученной на стадии (e), водой

и

(g) высушивание промытой сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что способ получения сшитой лимонной кислотой карбоксиметилцеллюлозы дополнительно включает стадию:

(h) измельчение сшитой карбоксиметилцеллюлозы, полученной на стадии (g).

18. Способ по любому из пп. 13-17, отличающийся тем, что карбоксиметилцеллюлоза, полученная на стадии (а), находится в форме натриевой соли.

19. Способ по любому из пп. 1-18, дополнительно включающий пероральное введение субъекту воды в количестве, эффективном для набухания сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что воду вводят одновременно с или после введения сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

21. Способ по п. 19 или 20, отличающийся тем, что количество вводимой воды составляет по меньшей мере 100 мл на грамм сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что субъект страдает от хронического идиопатического запора, синдрома раздраженного кишечника с запором, вызванного опиоидом запора (ВОЗ) или запора, вызванного беременностью, приемом лекарственных средств или неврологического расстройства.

23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что субъектом является человек, страдающий от хронического идиопатического запора или синдрома раздраженного кишечника с запором.

24. Способ по любому из пп. 1-23, включающий для лечения запора стадию введения субъекту дополнительно терапевтического агента.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанным дополнительно введенным терапевтическим агентом для лечения запора является осмотическое слабительное, размягчитель стула, агонист гуанилатциклазы C или агент для лечения запора, вызванного опиоидом.

26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанный дополнительно введенный терапевтический агент для лечения запора выбирают из линаклотида, метилналтрексона, лубипростона и налоксегола.

27. Фармацевтическая композиция для лечения запора, содержащая сшитую высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу, полученную способом, включающим сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой, причем указанная карбоксиметилцеллюлоза имеет вязкость в 1% мас. водном растворе при 25 °C более чем 6000 сП и индекс полидисперсности менее чем 8.

28. Фармацевтическая композиция по п. 27, имеющая форму таблетки или капсулы.

29. Фармацевтическая композиция по п. 27, содержащая дополнительный терапевтический агент для лечения запора.

30. Фармацевтическая композиция по п. 29, отличающаяся тем, что указанным дополнительно введенным терапевтическим агентом для лечения запора является осмотическое слабительное, размягчитель стула, агонист гуанилатциклазы C или агент для лечения запора, вызванного опиоидом.

31. Фармацевтическая композиция по п. 28, отличающаяся тем, что указанный дополнительно введенный терапевтический агент для лечения запора выбран из линаклотида, метилналтрексона, лубипростона и налоксегола.