Бутиламид n-(4'-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности



Бутиламид n-(4-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности
Бутиламид n-(4-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности
Бутиламид n-(4-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности
Бутиламид n-(4-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности
Бутиламид n-(4-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности
Бутиламид n-(4-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности
Бутиламид n-(4-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности

Владельцы патента RU 2753655:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) (RU)

Изобретение относится к бутиламиду Ν-(4'-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты формулы (I), который проявляет противовоспалительную и анальгетическую активности и практически нетоксичен. 3 ил., 1 табл.

 

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к бутиламиду N-(4'-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты (I), формула которого представлена на фиг. 1, который практически нетоксичен, обладает противовоспалительным и анальгетическим действием, что позволяет предположить его использование в медицине. Ближайшими структурными аналогами заявляемому соединению являются бензиламид (II) и диметиламид (III) N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты, приведенные на фиг. 2 [Пат. Россия 2337101 (2006). Курбатов, Е.Р., Курочкин, А.В., Коркодинова, Л.М. и [др.]. Применение бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты, в качестве противовоспалительных средств. №2006144009 от 11.12.2006; опубл. 27.10.2008.].

В лечебной практике применяется препарат ортофен, обладающий противовоспалительным действием [Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, с. 175-176, (2012)], который взят нами в качестве эталона сравнения по противовоспалительной активности.

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди замещенных амидов N-ацил-3,5-дихлорантраниловых кислот соединения с анальгетической и противовоспалительной активностями. Поставленная цель достигается получением бутиламида N-(4'-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты (I). Описываемое соединение получают реакцией амидирования 6,8-дихлор-2-(4'-метилфенил)-3,1-бензоксазин-4-она бутиламином (фиг. 3).

Методика получения бутиламида N-(4'-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты (I). К смеси 0,54 г (0,0017 моль) 6,8-дихлор-2-(4'-метилфенил)-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она и 0,21 г (0,003 моль) бутиламина добавляем 4 мл ДМСО (диметилсульфоксида) и 4 мл ледяной уксусной кислоты (СН3СООН), нагреваем до полного растворения при температуре 100°С, затем смесь охлаждаем до комнатной температуры, добавляем воду очищенную, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из смеси этанол: диоксан (1:1). Выход: 0,52 г (73%). Тпл=208-210°С.

Заявляемое соединение (I) представляет собой белое кристаллическое вещество с желтоватым оттенком, нерастворимое в воде, растворимое в этаноле, легко растворимое в ДМСО и ДМФА. В спектре ЯМР 1Н (Фурье-спектрометр BS-567A (300 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I прописываются протоны двух метальных групп при 0,78 и 2,35 м.д., сигнал двух метиленовых групп в виде мультиплета при 1,26 м.д. Мультиплет шести ароматических протонов прописывается совместно с синглетом амидной группы (CONH) в интервале 7,19 - 8,14 м.д. Сигнал NH-ацильной группы при 9,90 м.д.

Острую токсичность определяли на белых нелинейных мышах массой 20-25 г. Исследуемые вещества и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора из расчета 0,5 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при р<0,05 [Прозоровский, В.В., Прозоровская, М.П., Демченко, В.М. Фармакол. токсикол., Т. 41, №4, с. 497-502, (1978)].

Противовоспалительную активность соединения I изучали на модели каррагенинового воспаления [Салямон, Л. С.Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., с. 11-43, (1958)]. Исследование проводилось на крысах массой 180 - 250 г., обоего пола (группа включала 6 животных) на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% водного раствора каррагенина. Увеличение объема стопы, свидетельствующее о развитии отека, оценивали онкометрически [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.И. - М.: Гриф и К, 2012, - 944 с.] до введения, через 3 и 5 часов после введения каррагенина. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в дозе 25 и 50 мг/кг за 30 минут доведения флогогенного агента. Контролем служили животные, не получавшие препарата. Статистическую обработку проводили по методу Стьюдента [Сернов, Л.Н., Гацура, В.В. Элементы экспериментальной фармакологии // Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. Москва, с. 311-312, (2000)] и считали достоверными при р<0,05. Результаты испытаний представлены в таблице.

Для оценки анальгетического действия соединения I и ортофена были использованы методика «горячей пластинки» и метод «уксусных корчей» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.И. - М.: Гриф и К, - 944 с. (2012).].

Препаратами сравнения противовоспалительного и анальгетического действия служили ортофен, нимесулид, метамизол натрия и два аналога по структуре - бензиламид (II) и диметиламид (III) N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты формулы. Аналоги по структуре II и III, нимесулид и метамизол натрия вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг, ортофен в дозе 25 мг/кг, а для сравнительной характеристики заявляемое соединение I исследовали в дозах 50 и 25 мг/кг.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение I в сравнении с аналогами по действию (ортофен) проявляет противовоспалительное действие (через 3 и 5 часов) в дозе 25 мг/кг. Торможение отека стопы в процентах составило 71,1% и 68,1%, а у ортофена 62,1% и 68,8%, соответственно, но заявляемое соединение I менее токсично ортофена в 67,5 раза. При сравнении заявляемого соединения и нимесулида, взятых в дозе 50 мг/кг, торможение отека стопы через 3 часа составило 72,8% и 48,7%, соответственно, что в 1,5 раз активнее нимесулида. При этом нимесулид токсичнее заявленного соединения I в 23 раза.

Заявляемое соединение I, по торможению отека стопы, через 5 часов, превосходит аналоги по структуре II и III на 17,2 и 20%, соответственно, которые вводили в 2 раза большей дозе.

При исследовании на анальгетическую активность по методике «горячая пластинка» заявляемого соединения I в сравнении с ортофеном и метамизолом натрия выяснилось, что действие оказывают на одном уровне. Соединение I обладает высокой анальгетической активностью на модели «уксусных корчей» 91,9%», препарат сравнения ортофен (25 мг/кг) в 20,8%, нимесулид (50 мг/кг) 75,5%, в то время как аналоги по структуре II и III (50 мг/кг) таковой активностью не обладают.

Таким образом, бутиламид N-(4'-метилбензоил) -3,5-дихлорантраниловой кислоты (I) проявляет высокую противовоспалительную активность.

Заявляемое соединение I в сравнении с ортофеном, как лекарственным препаратом, показало противовоспалительную активность на уровне ортофена в дозе сопоставимой с ним (25 мг/кг), и менее токсично ортофена в 67,5 раза.

При сравнении противовоспалительного действия заявляемого соединения и лекарственного препарата нимесулида взятых в дозе 50 мг/кг выяснилось, что заявляемое соединение в 1,5 раза активнее нимесулида, а по анальгетическому действию, изученному по методике «уксусных корчей» в 1,2 раза. Причем, заявленное соединение I менее токсично нимесулида в 23 раза.

Как лекарственный препарат метамизол натрия с анальгетическим действием в сравнении с заявленным соединением I по тесту «горячая пластинка» в 1,5 раза менее активен, а по тесту «уксусных корчей» - в 2,3 раза, взятых в одинаковых дозах. Причем, заявленное соединение менее токсично метамизола натрия в 1,7 раза.

Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства обладающего противовоспалительным и анальгетическим действием и является практически нетоксичным.

Литература

1. Пат. Россия 2337101 (2006). Курбатов, Е.Р., Курочкин, А.В., Коркодинова, Л.М. и [др.]. Применение бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты, в качестве противовоспалительных средств. №2006144009 от 11.12.2006; опубл. 27.10.2008.

2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, с. 175-176, (2012).

3. Прозоровский, В.В., Прозоровская, М.П., Демченко, В.М. Фармакол. токсикол., Т. 41, №4, с. 497-502, (1978).

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.И. - М.: Гриф и К, - 944 с. (2012).

5. Сернов, Л.Н., Гацура, В.В. Элементы экспериментальной фармакологии // Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. Москва, с. 311-312, (2000).

Бутиламид N-(4'-метилбензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты формулы (I)

,

проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности и практически нетоксичный.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты формулы I, где R, R1, R2 являются Н, алкилом, ОН, алкокси, галоген, нитро, N(R10R11), R3 является Н, алкил, R4 является алкилом или R4 обозначает -СН2- или -СН2СН2-, который присоединен либо в положении 2 цикла b, завершая насыщенный 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, либо в положении 2 цикла а, с которым связан X, являющийся простой связью, завершая насыщенный 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, R5 является Н, ОН, алкил, Х обозначает простую связь, О, S, -O-(СН2)р-, где р - число от 1 до 6, R6 является Н, алкил, алкокси, q - число от 0 до 1, Аr обозначает фенил, нафтил или гетероциклическую группу, содержащую S или N, каждый из R7 и R8 является Н, алкил, алкокси, гидрокси, фенил, -NHOH, нитро, N(R10R11), SR12, или каждый из R7 и R8 образует вместе с атомами углерода бензольный или метилендиокси заместитель, R9 обозначает фенильную или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 из О, S или N, n - число 0 или 1, m - число 0 или 1 - 3.

Изобретение относится к новым производным индола, к способам получения этих соединений и к фармацевтическим композициям, применимых в качестве лекарственных средств, особенно при лечении гиперлипидемии и атеросклероза. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-ациламинокислот, которые широко применяются в качества ПАВ и флотореагентов. .

Изобретение относится к соединениям на основе мета-карбоксамидобензамида, которые обладают высокой инсектицидной активностью при низкой дозе и быстро начинают действие, проявляют инсектицидную активность через один день после применения, обеспечивают высокую инсектицидную активность в течение трех дней и обладают надлежащими свойствами в отношении быстродействия; более того, вследствие надлежащего эффекта при низкой дозе, соединения на основе мета-карбоксамидобензамида характеризуются уменьшенным ущербом в отношении растений и людей, обусловленным избыточными значениями концентрации активного вещества, обеспечивают образование меньшего количества остатка активного вещества во время применения, что является более благоприятным для защиты окружающей среды.

Изобретение относится к молекулам, имеющих пестицидную функцию в отношении вредителей типов членистоногие, моллюски и нематоды. Предложено соединение формулы (1), где R1 и R5 выбраны из H, F, Cl, Br и I; R2 и R4 выбраны из H, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси и (C1-C4)галогеналкила; R3 выбран из H, F, Cl, Br, I, NO2 и (C1-C4)галогеналкокси; R6 и R15 выбраны из H и (C1-C4)алкила; R7 и R8 выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br и I; R9, R10, R11, R12 и R14 представляют собой H; R13 выбран из H, F, Cl, Br, I и (C1-C4)галогеналкила; R16 выбран из группы, состоящей из (C3-C8)циклоалкила, азетидинила, изоксазолидинонила, морфолинила, оксазолидинонила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиофенила, тетрагидротиофенил-оксида, тетрагидротиофенил-диоксида, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, оксо, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, C(=O)O(C1-C4)алкила, (C=O)NH(C1-C4)алкила, (C=O)NH(C1-C4)галогеналкила, C(=O)(C3-C6)циклопропила, C(=O)(C1-C4)галогеналкила и (C1-C4)алкилморфолинила; а каждый из Q1 и Q2 представляет собой O или N-оксиды.

Изобретение относится к соединениям указанной ниже формулы один, а также к их пригодным для использования в сельском хозяйстве солям и стереоизомерам, которые могут найти применение для борьбы с членистоногими вредителями. В формуле один R1 представляет собой H; R2 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br и (C1-C4)галогеналкила; R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, (C1-C4)алкокси и (C1-C4)галогеналкила; R4 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br и (C1-C4)галогеналкила; R5 представляет собой H; R6 представляет собой H; R7 выбран из группы, состоящей из Cl и Br; R8 выбран из группы, состоящей из Cl и Br; R9 представляет собой H; R10 представляет собой H; R11 выбран из группы, состоящей из H и Cl; R12 выбран из группы, состоящей из H и Cl; R13 выбран из группы, состоящей из H, Cl и (C1-C4)галогеналкила; R14 представляет собой H; R15 выбран из группы, состоящей из (Q), H и (C1-C4)алкила; R16 выбран из группы, состоящей из: (Q); (C1-C8)алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из CN, OH, N((C1-C8)алкил)2, бензотиоенила, пиразолила, пиридинила и тиазолила; (C1-C8)алкил-O-(C1-C8)алкила; (C1-C8)алкил(C3-C8)циклоалкила; (C1-C8)алкилфенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, (C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)галогеналкила и тиазолила; (C2-C8)алкинила, (C1-C8)галогеналкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН; (C1-C8)алкил-S-(C1-C8)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C(O)O(C1-C8)алкила и фуранила; (C1-C8)алкил-S(O)-(C1-C8)алкила; (C1-C8)алкил-S(O)2-(C1-C8)алкила; O-фенила; O-(C2-C8)алкенила; O-(C1-C8)алкил(C3-C8)циклоалкила; O-(C1-C8)алкилфенила; (C1-C8)алкил-O-(C1-C8)алкил(C3-C8)циклоалкила; (C1-C8)алкил-O-(C1-C8)галогеналкила; (C1-C8)алкил-C(=O)NH-(C1-C8)галогеналкила; (C1-C8)алкил-NHC(O)-(C1-C8)алкила; (C1-C8)алкил-S-(C1-C8)галогеналкила; (C1-C8)алкил-S(O)-(C1-C8)галогеналкила; (C1-C8)алкил-S(O)2-(C1-C8)галогеналкила и (C1-C8)алкил-S(O)2-NH2; R15 и R16 вместе могут образовывать 2-5-членное насыщенное гидрокарбильное звено, которое может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота; каждый из Q1 и Q2 независимо выбран из группы, состоящей из O.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы один, а также к приемлемым с точки зрения сельского хозяйства солям присоединения кислоты, разделенным стереоизомерам и таутомерам, имеющим пестицидную функцию в отношении вредителей типов членистоногие, моллюски и нематоды. Также описывается пестицидная композиция и способ борьбы с вредителем, где указанный способ включает нанесение на месторасположение пестицидно-эффективного количества соединения формулы один или композиции, содержащей такие соединения.

Изобретение относится к способу получения алкилированного ароматического амидного производного, представленного формулой (4), включающему процесс взаимодействия ароматического амидного производного, представленного формулой (1), и галогеналкильного соединения, представленного формулой Z1-Xa (3), друг с другом в присутствии основания и соли металла, выбранной из солей металла железа, проявляющего валентность два, где в формуле (1) каждый X, G1, Y и А принимают значения, приведенные в формуле изобретения; где в формуле (3) Z1 представляет собой С1-С6-алкильную группу или C1-С4-галогеналкильную группу; и Ха представляет собой атом йода или атом брома; где в формуле (4) n2 представляет собой целое число от 1 до 4; Z1 имеет такое же определение, как Z1 в формуле (3), и X, m, G1, Y и А имеют такие же определения, как X, m, G1, Y и А в формуле (1), соответственно.

Изобретение относится к новым арилциклоалкиламинам общей формулы (I), обладающим нейропротективным, анальгетическим и антидепрессивным действием. Соединения могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний, боли и депрессии.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Y выбран из -CRay=CRby- и -CHRay-CRby=CRcy-; каждый Ray, Rby и Rcy независимо выбран из атома водорода и незамещенного C1-C12 алкила; каждый R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбран из атома водорода и незамещенного C1-C12 алкила; R6 выбран из NR8R9 и OR10; W выбран из NR7; R7 представляет собой атом водорода; R8 представляет собой атом водорода; R10 представляет собой незамещенный C2-C12 алкенил; R9 представляет собой замещенный C2-C12 алкенил, который замещен в одной или более позициях галогеном, OR', OCONHR' и OH, защищенная простым силиловым эфиром, где R' представляет собой водород; каждый из R11, R12, R13, R14 и R15 независимо выбран из атома водорода, ORa, OSiRaRbRc; и каждый Ra, Rb и Rc независимо выбран из атома водорода и незамещенного C1-C12 алкила.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2020-03-27 2021-08-19T11:20:37
Наверх