Применение способа введения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, для профилактики коронавирусной инфекции covid-19

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфектологии, и предназначено для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19. Для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 применяют способ введения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью. Осуществляют прием по одной капсуле препарата риамиловир с содержанием натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, в количестве 250 мг в сутки в течение 20 дней. Использование изобретения обеспечивает эффективное предотвращение развития новой коронавирусной инфекцией COVID-19. 4 табл.

 

Заявляемое изобретение относится к области биологически активных соединений, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами, в том числе новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Актуальной проблемой в настоящее время является расширение арсенала средств лекарственной профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19, особенно в условиях пандемии.

Согласно временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 10, 08.02.2021.] определены три основные группы мероприятий для профилактики новой коронавирусной инфекции (COVID-19):

- специфическая профилактика у взрослых (вакцинация);

- неспецифическая профилактика (комплекс мероприятий, направленных на предотвращение распространения инфекции: диагностика и активное выявление инфицированных, соблюдение режима самоизоляции, соблюдение дистанции, использование мер социального разобщения, переход на удаленный режим работы, перевод на дистанционное обучение образовательных организаций, соблюдение правил личной гигиены и другие);

- медикаментозная профилактика.

В качестве медикаментозной профилактики COVID-19 возможно назначение интраназальных форм интерферона альфа (Interferonum alpha - ИФН-б), обладающего противовирусным, иммуномодулирующим, противоопухолевым и антипролиферативным фармакологическим действием. Важно отметить, что для беременных имеются ограничения и для них возможно только интраназальное введение рекомбинантного ИФН-б2b и/или умифеновира.

Кроме того, данное средство имеет ряд противопоказаний, в частности для лиц с гиперчувствительностью, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. в анамнезе), острым инфарктом миокарда, выраженными нарушения функции печени, почек или системы кроветворения, эпилепсия и/или других нарушений функций ЦНС.

При применении интерферона альфа могут возникать побочные явления, такие как вялость, лихорадка, озноб, потеря аппетита, мышечные боли, головная боль, боли в суставах, нарушение функции печени, гепатит, головокружение, расстройства зрения, ишемическая ретинопатия, депрессия, сонливость, нарушение сознания, нервозность, нарушение сна, кожные аллергические реакции (сыпь, зуд).

Учитывая сложности, связанные как с обеспечением специфической профилактики, включающей необходимость широкого охвата населения вакцинацией, а также существующих у конкретного человека противопоказаний, длительности формирования иммунного ответа, так и неспецифической профилактики, обусловленной трудностями повсеместной организации и обеспечении контроля, представляется целесообразным расширение арсенала средств лекарственной профилактики новой коронавирусной инфекции.

Из предшествующего уровня техники известно применение миристамидопропилдиметилбензиламмоний хлорида («мирамистин») в качестве средства инактивации коронавирусов (патент № 2234313 на изобретение «Средство инактивации коронавирусов», дата подачи 04.06.2003г., опубликовано 20.08.2004 г.).

При этом средство представляет собой мирамистин (он же миристамидопропилдиметилбензиламмоний хлорида), ранее известный как антисептик с противогрибковым, антимикробным действием и эффективный также против вирусов ВИЧ, гриппа и герпеса. Известное изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения и позволяет лечить и предупреждать вызванные коронавирусами заболевания дыхательных путей, к которым также относится SARS и гастроэнтериты.

Однако изобретение по патенту № 2234313 имеет ряд существенных недостатков, в том числе, обусловленных активным веществом, которое является производным четвертичного аммониевого основания, обладающего действием, аналогичным действию ядов кураре, и парализующего нервно-мышечные центры. При этом подавляется действие холинэстеразы и внутриклеточных окислительных ферментов (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A5%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D0%BD%D1%8D%D1%81%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%B7%D0%B0).

Кроме того, четвертичные аммониевые соединения могут быть менее эффективны при продолжительном воздействии, например, в течение 10 минут. Применение данного средства человеком возможно лишь при местном способе использования и в очень низкой концентрации, которая будет безопасной для него. При этом четвертичные соединения эффективны в случае попадания вируса на внешнюю поверхность, но не внутрь организма [Н.Ф. Измеров, И.В Саноцкий, К.К. Сидоров. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. М., 1977, 197 с.]. Для сохранения длительной защиты уже обработанные поверхности рук и/или лица, необходимо заново дезинфицировать, что негативно влияет на состояние кожных покровов и приводит к повреждению их целостности.

Указанные особенности средства инактивации коронавирусов не допустимы для системного применения и не могут помочь в борьбе с вирусом, который уже попал внутрь организма.

Известно биологически активное соединение - натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрат, предназначенная для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами. Однако действие данного вещества распространяется на определенный список инфекций, вызываемых, в частности, вирусами лихорадки долины Рифт, вирусами ЗЭЛ, парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса болезни Ауески, инфекционного ляринготрахеита птиц, вируса гриппа птиц, всего более 10 РНК и ДНК содержащих вирусов Рифт.

Данное изобретение лишено указанных выше недостатков, и ранее показало хорошую переносимость и безопасность приема [Э.Г. Деев, О.И. Киселев, Т.И. Мельникова, А.А. Шалджан, П.А. Некрасов, А.С. Киселев, К.А. Загородникова, В.Н. Чарушин, В.Л. Русинов, Е.Н. Уламский, О.Н. Чупахин Новый противовирусный препарат «Триазавирин». Результаты I фазы клинического исследования. Эпидемиология и инфекционные болезни, №5, 2013; Киселев О.И., Деева Э.Г., Мельникова Т.И., Козелецкая К.Н., Киселев А.С., Русинов В.Л., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н Новый противовирусный препарат Триазавирин. Результаты II фазы клинического исследования. Вопросы вирусологии. – 2012. – № 6. – С. 9-12; Т.В. Сологуб, И.И. Токин, А.С. Мидикари, В.В. Цветков. Сравнительная эффективность и безопасность применения противовирусных препаратов в терапии больных гриппом / Инфекционные болезни, 2017, т.15, N3, с.40-47].

Техническим результатом, на достижение которого направлено предлагаемое к защите изобретение, является расширение области применения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающей противовирусной активностью, для профилактики заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами, в частности, новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

Указанный технический результат достигается за счет применения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 путем приема по одной капсуле препарата риамиловир, содержащей 250 мг натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, в сутки в течение 20 дней.

Предлагаемое к защите изобретение осуществляется следующим образом.

Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат является основным компонентом (активным веществом) лекарственного средства - препарата риамиловир (торговое наименование «Триазавирин»), которое промышленно выпускается с содержанием по 250 мг в капсуле.

Исследования профилактической клинической эффективности и безопасности применения противовирусного препарата риамиловир были проведены у группы участников в количестве 113 человек в возрасте от 18 лет и старше, имевших контакты 1 уровня (семейные, производственные) с больными новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), ранее не болевшие и с отрицательными результатами ПЦР на SARS-CoV2.

Взятие мазков из носо-и ротоглотки для определения ПЦР на SARS-CoV2 проводилось на 7, 14 и 21 сутки включения пациента в исследование.

Общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, рутинное ЭКГ-обследование проводились до начала профилактики (на старте) и на двадцатый (20-й) день применения препарата риамиловир.

Для включения участников для прохождения исследования были установлены следующие критерии:

- возраст от 18 лет до 64 лет вне зависимости от пола;

- отсутствие беременности у женщин;

- подписание информированного согласия.

Критерии невключения пациента в исследование определялись следующим образом:

- беременность;

-наличие аллергических реакций на препарат риамиловир в анамнезе;

- участие в других клинических исследованиях в течение последних 3 месяцев.

- применение иных противовирусных препаратов (кроме препарата риамиловир), иммуномодуляторов/иммуностимуляторов, иммуноглобулинов, иммунодепрессантов, препаратов, при назначении которых ранее отмечались аллергические реакции.

Эффективность профилактики оценивалась по следующим критериям:

- доля лиц с положительным результатом теста методом полимеразной цепной реакции (далее – ПЦР-тест) на седьмой (7-й), четырнадцатый (14-й) и двадцатый (20-й) день; 

- доля лиц с возникновением клиники COVID-19; 

- доля лиц с нежелательными реакциями на препарат Риамиловир.

Уровень безопасности применения риамиловира в профилактических целях оценивался по характеру и длительности нежелательных реакций. Для этого в течение 20 дней все контактные лица вели дневники самооценки. Кроме того, оценивались возможные отклонения в лабораторных показателях и ЭКГ.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного обеспечения SAS 9.4.

Полученные результаты исследования.

Препарат риамиловир в виде капсул с содержанием активного вещества 250 мг был использован в 75 семейных и 6 производственных очагах новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Количество контактных лиц, исключая детей, в семейных очагах составило 79 человек, в производственных - 34 человека.

Общее количество контактных лиц, принимавших препарат риамиловир для профилактики COVID-19 составило 113 участника, из них различную коморбидную патологию имели 24 человека.

На фоне профилактического приема препарата риамиловир в течение первых 7 дней COVID–19 заболело 3 участника. Болезнь протекала в легкой форме в виде ОРВИ с положительными результатами ПЦР на SARS-CoV2.

В последующие дни наблюдения лиц, у которых проявились клинические симптомы COVID–19 или имеющих положительный результат ПЦР на SARS-CoV2, выявлено не было.

Таким образом, эффективность профилактического приема препарата риамиловир у контактных лиц в очагах инфекции COVID–19 составила 97,35±0,93 %.

Основные жалобы, предъявляемые контактными лицами во время наблюдения, приведены в Таблице 1.

Таблица 1

Жалобы среди контактных лиц, отмеченные в период исследования

Характер жалоб Кол-во обследуемых, абс. Удельный вес (%) заболевших к общему числу обследуемых
Местного характера
Заложенность носа 10 8,85±2,85%
Боль в горле 5 4,42±2,06%%
Сухой кашель 2 1,77±1,31%
Общего характера
Сонливость 13 11,50±3,21%
Головная боль 8 7,07±2,57%
Повышенная утомляемость 7 6,19±2,42%
Боли в животе 6 5,31±2,25%
Раздражительность 3 2,65±1,61%
Ощущения онемения, чувство покалывания, ползания мурашек 2 1,77±1,31%
Повышенное потоотделение 2 1,77±1,31%
Отсутствие аппетита 1 0,89±0,63%
Повышение температуры 1 0,89±0,63%
Диарея 1 0,89±0,63%
Суставная боль 1 0,89±0,63%
Тошнота 1 0,89±0,63%

Выявленные жалобы носили слабовыраженный характер и не влияли на повседневную деятельность пациентов.

Основное количество жалоб было выявлено на второй день наблюдения. К пятому дню наблюдений жалобы практически полностью прекратились.

В показателях общего анализа крови обследуемых пациентов статистически значимых различий между параметрами, полученными до начала исследований и на 20-й день применения препарата риамиловир, не выявлено.

Отдельные данные по показателям анализа крови приведены в Таблице 2.

Таблица 2

Показатели общего анализа крови до начала и на 20 день применения Риамиловира (М±m)

Показатель Срок анализа Среднее значение
Гемоглобин (г/л) до начала применения 141,84±1,55
на 20 день применения 141,54±1,49
Эритроциты (1012) до начала применения 4,79±0,04
на 20 день применения 4,74±0,04
Лейкоциты (109) до начала применения 6,75±0,17
на 20 день применения 6,66±0,15
Тромбоциты (109) до начала применения 277,79±6,14
на 20 день применения 278,59±5,95
Эозинофилы (%) до начала применения 3,17±0,19
на 20 день применения 3,31±0,19
Базофилы (%) до начала применения 0,84±0,15
на 20 день применения 0,77±0,03
Лимфоциты (%) до начала применения 34,04±0,78
на 20 день применения 32,04±0,74
Нейтрофилы (%) до начала применения 52,404±0,87
на 20 день применения 53,648±1,02
Моноциты (%) до начала применения 9,12±0,30
на 20 день применения 8,37±0,36
СОЭ (мм) до начала применения 9,92±0,69
на 20 день применения 10,52±0,71

Показатели биохимического анализа крови, взятой до начала исследования и на 20-й день применения риамиловира, приведены в Таблице 3.

Таблица 3

Показатели биохимического анализа крови до начала обследования и на 20-й день применения Риамиловира (М±m)

Показатель Срок анализа Среднее значение
Общий белок (г/л) до начала применения 75,10±0,39
на 20 день применения 74,06±0,36
Глюкоза (моль/л) до начала применения 5,51±0,18
на 20 день применения 5,49±0,19
Общий билирубин (мкмоль/л) до начала применения 10,76±0,96
на 20 день применения 12,08±1,73
АЛТ (ед.) до начала применения 24,01±3,56
на 20 день применения 20,83±0,94
АСТ (ед.) до начала применения 25,31±2,34
на 20 день применения 21,66±0,72
Мочевина (ммоль/л) до начала применения 4,38±0,11
на 20 день применения 4,46±0,11
Креатинин (мкмоль/л) до начала применения 70,63±1,11
на 20 день применения 84,31±9,27

Из представленных в Таблице 3 данных видно, что уровень глюкозы, билирубина, АЛТ, АСТ, мочевины, креатинины в крови человека статистически не различаются.

По результатам оценки общего анализа мочи статистически значимых различий в показателях также не наблюдается.

Отдельные показатели приведены в Таблице 4.

Таблица 4

Показатели общего анализа мочи до начала и на 20-й день применения Риамиловира

Показатель Срок анализа Среднее значение
pH до начала применения 5,80±0,05
на 20 день 5,75±0,04
Удельный вес до начала применения 1016,87±0,59
на 20 день 1017,40±0,58

В параметрах электрокардиограмм, снятых у пациентов до начала и на 20-й день применения препарата риамиловир, статистически значимых отличий также не было выявлено.

Таким образом, на протяжении всего периода наблюдения за участниками, имевшими контакт с больными новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) и принимавшими препарат риамиловир с профилактической целью, не было выявлено лиц с нежелательными реакциями на применение препарата, или имевшими клинические проявления болезни, или лабораторные отклонения от нормы. Переносимость применения препарата риамиловир в течение 20 дней отмечена как хорошая.

В результате проведенного исследования эффективности и безопасности профилактического применения препарата риамиловир в рамках Постановления Правительства России № 441 «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов» было установлено:

- высокая эффективность (на уровне 97,35 %) профилактического приема препарата риамиловир контактными лицами в очагах инфекции по схеме: 1 капсула (250 мг) в сутки;

- безопасность применения и хорошая переносимость препарата риамиловир при его использовании в течении 20 дней.

В процессе наблюдения не было выявлено значимых нежелательных явлений и побочных реакций на фоне применение препарата риамиловир в течение 20 дней, в том числе у лиц с коморбидной патологией.

В результате исследования были получены клинические и лабораторные данные о профилактической эффективности применения противовирусного препарата риамиловир в отношении новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Подтверждено эффективное применение натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Применение способа введения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, путем приема по одной капсуле препарата риамиловир с содержанием натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, в количестве 250 мг в сутки в течение 20 дней для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к фармацевтической или ветеринарной композиции для ее применения в предупреждении и/или лечении инфекции, вызванной коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из апигенина и берберина, или их комбинацию, или комбинацию берберина и моненсина, в подходящем фармацевтическом носителе.

Настоящее изобретение относится к составу для лечения ВИЧ, включающему 3'-азидо-3'-дезокситимидин-5'-фосфонат натрия (фосфазид) и 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве от 0,05 до 0,95 мас. %.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению водорастворимых гуминовых веществ из бурого угля или из чаги для ингибирования репликации коронавируса SARS-CoV-2. Применение водорастворимых гуминовых веществ из бурого угля, полученных в результате экзотермической реакции измельченного бурого угля в смеси 2% аммиака и перекиси водорода, с последующим осаждением и переосаждением гуминовых веществ соляной кислотой, разведением в воде при рН 7,0-8,0, высушиванием, с или без обработки трипсином, для ингибирования репликации коронавируса SARS-CoV-2, которые при концентрации в диапазоне 14,34-23,1 мкг/мл проявляют 50%-ную противовирусную дозазависимую активность против SARS-CoV-2 в тестах на клеточных культурах Vero.

Изобретение относится к генной инженерии, биотехнологии и медицине. Описан интегративный плазмидный вектор pVEAL2-S-RBD, обеспечивающий экспрессию и секрецию белка RBD коронавируса SARS-CoV-2 в клетках млекопитающих, имеющий размер 9910 п.н., нуклеотидную последовательность SEQ ID No.

Группа изобретений относится к области биотехнологии, вирусологии, медицины. Создана вакцина, представляющая собой смесь следующих аденовирусных векторов на основе аденовируса человека 5 серотипа с делециями в областях Е1 и Е3 генома, при этом аденовирусный вектор несет экспрессионную кассету со вставкой целевого гена, выбранного из списка: ген, имеющий последовательность с идентичностью более 92% с SEQ ID NO: 1, ген, имеющий последовательность с идентичностью более 89% с SEQ ID NO: 2, ген, имеющий последовательность с идентичностью более 84% с SEQ ID NO: 3, ген, имеющий последовательность с идентичностью более 84% с SEQ ID NO: 4, ген, имеющий последовательность с идентичностью более 99% SEQ ID NO: 5, а также вакцина содержит фармацевтически приемлемый буферный раствор.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины, конкретнее к пероральной лекарственной форме фавипиравира и ее применению. Предлагаемая лекарственная форма фавипиравира, проявляющая профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, представляет собой покрытую пленочной оболочкой таблетку, включающую сердцевину и пленочную оболочку.
Изобретение относится к молекулярной биологии. Описан модифицированный антисмысловой олигонуклеотид, направленный против участка РНК вблизи 5' конца вируса SARS-CoV-2, вызывающего заболевание новой коронавирусной инфекцией COVID-19, характеризующийся нуклеотидной последовательностью 5`–AGCCGAGTGACAGCCACACAG, ингибирующей репликацию вируса.
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и предназначена для профилактики и лечения инфекций, вызванных бета-коронавирусами. Средство для снижения риска возникновения и/или облегчения симптомов заражения бета-коронавирусной инфекцией в виде раствора для ингаляции включает глутатион или композицию дисульфид глутатиона и глутатион дисульфид S-оксида, инозин в качестве комплексного действующего начала, калия хлорид и воду для инъекций.

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая антисмысловой олигонуклеотид для снижения экспрессии лиганда-1 запрограммированной смерти (PD-L1), конъюгат вышеуказанного антисмыслового олигонуклеотида, содержащий конъюгатную группировку, нацеленную на рецептор асиалогликопротеина, фармацевтическую композицию для лечения или предупреждения вирусных инфекций печени, таких как инфекции HBV, HCV и HDV, паразитарных инфекций, таких как малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз и трипаносомоз, или рака печени или метастазов в печени, способ in vivo или in vitro снижения экспрессии PD-L1 в клетке-мишени, применение антисмыслового олигонуклеотида, конъюгата антисмыслового олигонуклеотида или фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения инфекции HBV, способ лечения или предупреждения заболевания, где указанное заболевание представляет собой вирусную инфекцию печени, такую как HBV, HCV и HDV, паразитарную инфекцию, такую как малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз и трипаносомоз, или рак печени или метастазы в печени, способ лечения или предупреждения инфекции HBV.
Изобретение относится к молекулярной биологии, биотехнологии, медицине. Описан полинуклеотид для экспрессии в клетках целевого организма, кодирующий гибридный белок, включающий фрагменты белков M, S, N, Е коронавируса, соединенные гибкими мостиками, охарактеризованный последовательностью аминокислот SEQ ID NO.:1 или SEQ ID NO.:2.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к применению полипептида ELA или кодирующей его нуклеиновой кислоты, где полипептид ELA содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с SEQ ID NO: 1 (QRPVNLTMRRKLRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP), где остаток аргинина (R) в положениях 9, 10, 20 или 21 при необходимости замещен остатком аланина (A) и/или остатком серина (S) для лечения рака почки; и к применению полипептида ELA или кодирующей его нуклеиновой кислоты, где полипептид ELA содержит SEQ ID NO: 1 (QRPVNLTMRRKLRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP), где остаток аргинина (R) в положениях 9, 10, 20 или 21 при необходимости замещен остатком аланина (A) и/или остатком серина (S) для лечения рака почки.
Наверх