Применение способа введения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, для лечения коронавирусной инфекции covid-19

Авторы патента:

A61K31/708 - содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к пуриновой циклической системе, например гуанозин, гуаниловая кислота

Владельцы патента RU 2754532:

Сорокин Павел Владимирович (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфектологии, и предназначено для лечения коронавирусной инфекции COVID-19. При лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19 применяют способ введения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью. Осуществляют прием в течение пяти суток капсул, содержащих 250 мг натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, путем пятикратного приема в сутки по одной капсуле препарата риамиловир, содержащей 250 мг натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, с общей дозировкой 1250 мг/сутки. При этом временной интервал между приемами препарата составляет 3 часа. Использование изобретения обеспечивает лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19. 5 табл.

Заявляемое изобретение относится к области биологически активных соединений, предназначенных для лечения заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами, в том числе коронавирусной инфекции COVID-19.

Актуальной проблемой в настоящее время является расширение арсенала средств терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Из предшествующего уровня техники известно биологически активное соединение - натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрат, предназначенная для лечения заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами. Однако действие данного вещества распространяется на определенный список инфекций, вызываемых, в частности, вирусами лихорадки долины Рифт, вирусами ЗЭЛ, парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса болезни Ауески, инфекционного ляринготрахеита птиц, вируса гриппа птиц, всего более 10 РНК и ДНК содержащих вирусов Рифт.

Заявляемое изобретение ранее показало хорошую переносимость и безопасность приема [Э.Г. Деев, О.И. Киселев, Т.И. Мельникова, А.А. Шалджан, П.А. Некрасов, А.С. Киселев, К.А. Загородникова, В.Н. Чарушин, В.Л. Русинов, Е.Н. Уламский, О.Н. Чупахин Новый противовирусный препарат «Триазавирин». Результаты I фазы клинического исследования. Эпидемиология и инфекционные болезни, №5, 2013; Киселев О.И., Деева Э.Г., Мельникова Т.И., Козелецкая К.Н., Киселев А.С., Русинов В.Л., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н Новый противовирусный препарат Триазавирин. Результаты II фазы клинического исследования. Вопросы вирусологии. – 2012. – № 6. – С. 9-12; Т.В. Сологуб, И.И. Токин, А.С. Мидикари, В.В. Цветков. Сравнительная эффективность и безопасность применения противовирусных препаратов в терапии больных гриппом / Инфекционные болезни, 2017, т.15, N3, с.40-47].

Известно, что период полувыведения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата, из организма составляет 1-1,5 часа [https://grls.rosminzdrav.ru/].

Была выдвинута гипотеза, что для поддержания постоянной концентрации натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата в крови пациента необходим прием препарата с небольшим временным промежутком между приемами. Было предложено принимать препарат каждые 3 часа, при этом не учитывалось время, необходимое на сон и в среднем составляющее 10 часов. За вычетом времени на сон пациента, была определена необходимая минимальная дозировка риамиловира, которая составила 1250 мг/сутки, при этом дозировка была разделена и рассчитана на прием одной капсулы, содержащей 250 мг активного вещества - натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата 5 раз в сутки.

Для подтверждения высказанной гипотезы были проведены исследования эффективности приема капсул с содержанием 250 мг натриевой солью 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидратом, 5 раз в сутки у пациентов с подтвержденным диагнозом коронавирусная инфекция COVID-19 со среднетяжелой формой течения болезни.

Техническим результатом, на достижение которого направлено предлагаемое к защите изобретение, является расширение области применения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, при лечении заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами, в частности, новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

Указанный технический результат достигается за счет применения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, при лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19 путем пятикратного приема в сутки по одной капсуле препарата риамиловир, содержащей 250 мг натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата с общей дозировкой 1250 мг/сутки, при этом временной интервал между приемами препарата составляет 3 часа.

Известно, что натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат является основным компонентом (активным веществом) лекарственного средства - препарата риамиловир (торговое наименование «Триазавирин»), которое промышленно выпускается с содержанием по 250 мг в капсуле.

По результатам проведенных исследований была установлена не только высокая эффективность и хорошая переносимость 5-кратного приема препарата риамиловир в сутки, но и существенное сокращение сроков лечения COVID-19 до 5 суток, что при лечении в условиях пандемической инфекции имеет большое значение.

Благодаря предложенной схеме лечения препаратом с активным веществом натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающей противовирусной инфекцией, также было достигнуто увеличение скорости элиминации вируса SARS CoV-2. У подавляющего большинства пациентов, участвовавших в исследовании, уже к 7-ому дню проведения терапии вирус не был обнаружен, а к 14-ому дню значительная часть пациентов со среднетяжелым течением заболевания была выписана из медицинского учреждения.

При этом курс сопутствующей терапии пациентов со среднетяжелым течением заболевания проводился с меньшим объемом применения жаропонижающих и противокашлевых препаратов.

На первом этапе исследования была образована группа, состоящая из 59 пациентов мужского и женского пола, поступивших на стационарное лечение в клинику инфекционных болезней с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Средний возраст пациентов составил 34,2 года. Степень тяжести заболевания на момент госпитализации была сопоставимой и соответствовала среднетяжелому состоянию.

Включение пациентов в группу исследования осуществлялось на основании следующих критериев:

- наличие инфекции, вызванной SARS-CoV-2 и подтвержденной методом ПЦР;

- наличие изменений в органах грудной клетки (ОГК), подтвержденных результатами обследования с помощью компьютерной томографии (КТ) и соответствующих вирусному поражению легких минимального или среднего объема (КТ 1-2);

- наличие у пациентов на момент госпитализации признаков общей инфекционной интоксикации, синдромов поражения респираторного тракта, аносмии и/или агевзии, лихорадки >37°С;

- длительность симптомов протекания болезни на момент включения в группу исследования не превышающая 72 часов (трех суток);

- подписанное информированное согласие на проведение исследования.

Исключением из группы исследования являлось:

- участие пациента в течение последних трех месяцев с даты поступления в инфекционную клинику в других исследованиях, в которых были применены иные лекарственные препараты;

- наличие у пациентов в течение последних трех месяцев острых и/или хронических заболеваний почек, печени и сердца, подтвержденных результатами анамнеза жизни и скрининговых результатов исследований, проведенных перед началом терапии против COVID-19;

- наличие у пациента аллергии на компоненты применяемого в исследовании лекарственного препарата риамиловир с активным веществом натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат.

Все участники исследований были разделены на две группы: опытную - в количестве 29 пациентов, и контрольную (группа сравнения) - в количестве 30 пациентов.

Для опытной группы из 29 пациентов дополнительно к стандартной терапии, патогенетической и симптоматической терапии установленным порядком по решению врачебной комиссии был назначен этиотропный противовирусный препарат риамиловир в режиме «off-label» в дозировке 1250 мг в сутки путем приема по 250 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней, при этом временной интервал между приемами единичной дозы препарата составлял 3 часа.

Контрольной группе из 30 пациентов к стандартной терапии дополнительно было назначено применение комбинации препаратов, состоящей из умифеновира и рибавирина. Применение комбинации осуществлялось по схеме: по 200 мг каждого из препаратов 4 раза в сутки в течение 5 дней.

Клиническая эффективность терапии в обеих группах оценивалась по следующим критериям:

- длительность синдрома общей инфекционной интоксикации;

- длительность лихорадки;

- длительность синдромов и симптомов поражения респираторного тракта в виде ринита, фарингита, трахеита, бронхита, кашля;

- длительность аносмии и агевзии;

- уровень насыщения крови кислородом (SpO2%) в динамике;

- значения параметров общеклинического анализа крови (количество эритроцитов, уровень гемоглобина, абсолютное число лейкоцитов, лимфоцитов, количество тромбоцитов, СОЭ) на контрольных точках;

- некоторые показатели биохимического статуса пациента, в частности, уровень СРБ, ферритина, прокальцитонина на контрольных точках;

- скорость элиминации вируса по результатам ПЦР назофаринегеальных и орофарингеальных мазков.

В качестве критериев безопасности регистрировались нежелательные явления – любые неблагоприятные с медицинской точки зрения события, возникающие во время или после приема используемых препаратов, при этом степень тяжести таких неблагоприятных событий оценивалась по стандартизированной шкале CTCAE и динамике уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови.

Длительность общеинфекционных синдромов, продолжительность синдромов и симптомов поражения респираторного тракта оценивались в размерности «сутки».

Уровень насыщения крови кислородом оценивался ежедневно в течение всего периода пребывания пациента в клинике.

Общеклинические и биохимические исследования крови выполняли на двух контрольных точках: при поступлении пациента на стационарное лечение в инфекционную клинику и на 7-е сутки его пребывания в ней. Молекулярно-генетическое исследование (ПЦР) выполнялось в период с 6-ого по 14-й день госпитализации.

Анализ собранных данных осуществлен с использованием статистических методов.

Выбор t-критерия Стьюдента обоснован тем, что исследование было проведено в двух независимых группах со статистическими показателями, распределенными по нормальному закону. Уровнем статистической значимости теста выбрана вероятность ошибки первого рода, меньшая или равная 0.05 (p≤0.05).

Обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере с использованием библиотеки SсiPy из состава дистрибутива для научных исследований Anaconda 3.

Результаты исследования представлены в Таблицах.

Длительность основных клинических синдромов и симптомов заболевания в зависимости от проведенного лечения, сутки (M±SD), представлена в Таблице 1.

Таблица 1
Клинический синдром (симптом)	Прием риамиловира (опытная группа из n=29 пациентов)	Прием умифеновира+рибавирина (контрольная группа из n=30 пациентов)
Общая длительность лихорадки	5.88±1.71*	7.75±1.68*
Фебрильная лихорадка	2.6±1.05*	5.82±1.11*
СОИИ	6.72±2.37	7.84±2.67
Кашель	3.08±1.78*	6.46±2.83*
Ринит	3.66±0.44	4.5±1.21
Фарингит	3.75±0.22	6.01±1.87
Трахеит	-	1.5±0.4
Аносмия	3.28±1.66*	10.0±2.14*
Агевзия	-	8.5±3.5
Элиминация вируса (день)	7.11±2.26*	12.92±3.95*

* – p<0.05.

Из приведенных в Таблице 1 результатов следует, что в опытной группе наблюдалось статистически значимое уменьшение общей длительности лихорадки - 5.88±1.71 сут., длительности фебрильной лихорадки (2.6±1.05 сут.), кашля (3.08±1.78 сут.), аносмии (3.28±1.66 сут.), а также более быстрая элиминация вируса из верхних отделов респираторного тракта по результатам ПЦР (7.11±2.26 сут., 12.92±3.95 сут. соответственно).

Необходимо отметить, что средние значения уровня насыщения артериальной крови кислородом на контрольных точках, в качестве которых были определены 0-й и 7-й дни терапии, у пациентов из обеих групп практически не различались и соответствовали нормальному уровню содержания кислорода в крови: 97.36±0.59% - для опытной группы и 96.44±0.18% - для контрольной группы соответственно.

Сравнительный анализ влияния проводимых схем лечения с применением противовирусных препаратов на динамику исследуемых показателей крови показал, что в опытной группе, принимавшей риамиловир, среднее значение СОЭ 15.95±13.71 мм/ч нормализовалось на 7-й день госпитализации и было статистически значительно ниже, чем в контрольной группе - 32.89±14.32 мм/ч, принимавшей комбинацию умифеновира+рибавирина, соответственно. В тоже время, в момент поступления в клинику исходный уровень СОЭ изначально был выше у пациентов контрольной группы 24.86±12.67 мм/ч против 14.03±5.61 мм/ч - в опытной.

Оценка результатов биохимического исследования крови приведена в Таблице 2.

Таблица 2 Значения биохимических показателей анализа крови у больных инфекцией COVID-19 в зависимости от проводимого лечения (M±SD)
Показатель	0 день	7 день
Прием риамиловира (опытная группа, количество пациентов n=29)	Прием умифеновира+ рибавирина (контрольная группа, количество пациентов n=30)	Прием риамиловира (опытная группа, количество пациентов n=29)	Прием умифеновира+ рибавирина (контрольная группа, количество пациентов n=30)
Ферритин (нг/мл)	271.58±149.31	247.78±198.95	40.21±12.82*	149.12±68.27*
Прокальцитонин (нг/мл)	0.09±0.01	0.08±0.03	0.06±0.03	0.03±0.02
С-реактивный белок (мг/л)	32.45±15.81	43.24±33.64	21.58±1.66	17.46±2.04
АЛТ (Ед/л)	30.82±12.09	25.27±23.06	48.91±11.47*	163.03±45.47*
АСТ (Ед/л)	27.81±7.43	30.21±13.65	28.08±2.12*	86.65±25.55*

* – p<0.05

По результатам статистического анализа было установлено, что значение ферритина в крови пациентов опытной группы на 7-е сутки госпитализации статистически значительно ниже, чем у пациентов в контрольной группе, соответственно, 40.21±12.82 против 149.12±68.27. При этом на момент поступления пациентов обеих групп в инфекционную клинику значения данного показателя были сопоставимы и превышали значения нормы (до 150 мкг/л).

Изучение динамики показателей трансаминаз на протяжении всего периода терапии пациентов в клинике показало, что активность АЛТ в контрольной группе на 7-е сутки госпитализации была статистически значительно выше, чем на момент назначения лечении: 25.27±23.06 Ед/л против 163.03±45.47 Ед/л и превышала границы нормы - референсные значения, равные 8-20 Ед/л.

Активность АСТ также статистически отличалась в сравниваемых группах на 7-й день пребывания в клинике и составила для опытной и контрольной группы 28.08±2.12 Ед/л и 86.65±25.55 Ед/л соответственно, при этом референсные границы для данного показателя составляли 8-20 Ед/л.

Нежелательных проявлений в опытной группе пациентов во время приема противовирусного препарата риамиловир выявлено не было. В группе сравнения дополнительных жалоб также отмечалось. Основным результатом проведенного этапа исследований являлось установление связи между применением риамиловира и сроками получения отрицательного результата ПЦР-тестирования. Так, в опытной группе такая зависимость определяется как 7.11±2.26/сутки, в контрольной - 12.92±3.95/ сутки.

Проведенные исследования анализа биохимических показателей крови пациентов выявили статистически значимое снижение уровня ферритина в сыворотке пациентов, которые принимали риамиловир в дозе 271.58±149.31 нг/мл при поступлении и 40.21±12.82 нг/мл на 7-е сутки госпитализации. Полученные данные выполненных исследований свидетельствуют о том, что повышение уровня сывороточного ферритина коррелируется с выраженностью воспалительного ответа, и при неконтролируемом течении инфекции он превращается из звена защитной реакции в мощный противоспалительный фактор. Контроль уровня ферритина в этих условиях может выполнять важнейшую функцию для предотвращения развития цитокинового шторма.

Кроме того, прием риамиловира впервые был реализован в режиме дозирования 1250 мг в сутки - 5 капсул препарата, каждая из которых содержит по 250 мг натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, в сутки, принимаемый с промежутком в 3 часа. При этом в опытной группе показатели печеночных трансаминаз после терапии сохранялись на низком уровне и на 7-е сутки госпитализации незначительно превышали верхнюю границу нормы: 48.91±11.47 Ед/л для АЛТ и 28.08±2.12 для АЛТ соответственно, что указывает на низкую гепатотоксичность риамиловира.

На втором этапе наблюдений было проведено дополнительное исследование влияния противовирусной терапии риамиловиром на скорость элиминации SARS-CoV-2 и длительность госпитализации пациентов со среднетяжелым течением заболевания COVID-19, при этом были проанализированы данные 69 историй болезни пациентов мужского и женского пола с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2.

Опытную группу составили 34 пациента, которым дополнительно к стандартной терапии установленным порядком по решению врачебной комиссии был назначен препарат риамиловир в режиме «off-label» в дозировке 1250 мг в сутки (250 мг 5 раз в день) в течение 5 дней.

Контрольную группу (группу сравнения) составили 35 пациентов, получавших в дополнение к стандартной терапии комбинацию препаратов умифеновира с рибавирином по 800 мг в сутки для каждого из препаратов в течение 5 дней. Сравниваемые группы пациентов были сопоставимы по основным антропометрическим показателям и возрасту.

Забор орофарингеального и назофарингеального отделяемого для ПЦР-исследования выполняли ежедневно в период с 6-ого по 14-й день госпитализации пациента до получения отрицательного результата.

Клиническим улучшением, которое характеризовалось купированием лихорадки, нормализацией лабораторных показателей крови, отсутствием дыхательной недостаточности, считали выписку пациента к 14-м суткам нахождения в мед. учреждении. Другим конечным показателем являлась санация от вируса SARS-CoV-2 по результатам ПЦР отделяемого со слизистой носоглотки и ротоглотки к 7-м суткам госпитализации.

При сравнении двух исследуемых групп был использован метод анализа рисков. Статистические гипотезы были сформулированы следующим образом:

1) применение риамиловира по сравнению с терапией комбинацией умифеновиром с рибавирином повышает вероятность клинического улучшения пациента к 14-м суткам госпитализации;

2) применение риамиловира по сравнению с терапией с умифеновиром с Рибавирином повышает вероятность получения первого отрицательного ПЦР теста на 7-й день госпитализации.

Обработка полученных результатов была проведена на персональном компьютере с использованием дистрибутива языка Python для научных исследований Anaconda 3. Визуализация данных осуществлялась с использованием библиотеки Matplotlib.

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 35,5 лет, при этом 79,7% из них были лицами мужского пола. У всех пациентов перед началом терапии отмечалась лихорадка ≥37,5°С. Статистически значимых различий между сравниваемыми параметрами на момент поступления пациентов в клинику не было.

Полученные данные наблюдений приведены в Таблице 3.

Таблица 3 Демографические и некоторые клинические характеристики пациентов, включенных в исследование на момент поступления в клинику
Характеристика	Всего пациентов n=69	Показатели пациентов, принимавших риамиловир (опытная группа, количество (n) пациентов =34	Показатели пациентов, принимавших умифеновир+ рибавирин (контрольная группа, количество пациентов (n)=35
Возраст, лет (M±SD)	35,54±2,91	39,33±2,76	31,75±3,23
Мужской пол, случаев (%)	55 (79,7)	25 (73,5)	30 (85,7)
Температура тела, °С (M±SD)	37,96±0,75	38,01±0,59	37,92±0,87
Лейкоциты (х10⁹/л), (M±SD)	7,28±1,35	5,76±0,85	8,81±1,54
Лимфоциты (х10⁹/л), (M±SD)	1,6±0,04	1,3±0,02	2,08±0,01
Тромбоциты (х10⁹/л), (M±SD)	224±13,45	228,39±15,01	219,61±11,74
АСТ (ЕД/л), (M±SD)	29,26±4,27	28,36±3,12	30,21±5,41
АЛТ (ЕД/л), (M±SD)	29,37±3,24	32,19±4,34	26,54±2,14

Для проверки гипотез из данных, полученных из историй болезней пациентов, были сформированы Таблицы сопряженности 4, 5.

Таблица 4 Влияние противовирусной терапии риамиловиром и Умифеновиром+Рибавирином на срок выписки со среднетяжелым течением заболевания COVID-19
	Выписан к 14 дню госпитализации (количество пациентов)	Не выписан к 14 дню госпитализации (количество пациентов)	Всего
Риамиловир	21	13	34
Умифеновир + Рибавирин	11	24	35
Всего	32	37	69

Таблица 5 Влияние противовирусной терапии риамиловиром и умифеновиром+рибавирином на частоту появления отрицательного результата ПЦР отделяемого со слизистой носоглотки и ротоглотки к 7 суткам госпитализации
	Отрицательный результат к 7 суткам госпитализации	Положительный результат к 7 суткам госпитализации	Всего
Риамиловир	26	8	34
Умифеновир + Рибавирин	10	25	35
Всего	36	33	69

По данным, приведенным в Таблицах 4, 5, был произведен расчет коэффициента относительных рисков и 95%-ного доверительного интервала.

Для гипотезы 1 коэффициент относительного риска равен RR_hyp1=1.93,

с доверительным интервалом CI_hyp1 = [1.11, 3.37].

Для гиптотезы 2 коэффициент относительного риска равен RR_hyp2=2.53 c доверительным интервалом CI_hyp1 = [1.4, 4.6].

Для обеих гипотез коэффициент относительного риска оказался больше 1, а верхние и нижние границы доверительных интервалов принадлежат интервалу от 1 до +∞. Рассчитанные статистические параметры позволяют утверждать, что обе статистические гипотезы являются достоверными с вероятностью ошибки p<0.05.

У пациентов опытной группы, получавших риамиловир, клиническое улучшение наступало статистически значительно быстрее, чем в контрольной группе. Средний срок госпитализации для опытной группы составил 13,7±4,72 дней против 19,8±6,82 дней для контрольной группы.

Кроме того, в опытной группе наблюдалась более быстрая элиминация вируса из верхних дыхательных путей по результатам ПЦР - 8±3,39 дней против 14,8±4,14 дней в контрольной группе.

Проведенное исследование показало, что раннее начало терапии (до 72 часов от момента появления первых клинических симптомов заболевания COVID-19) противовирусной терапии пациентов с применением риамиловира по сравнению с терапией, при которой применяют комбинацию умифеновира с рибавирином, в дополнение к стандартной терапии было ассоциировано со статистически значимым клиническим улучшением и ускорением сроков элиминации вируса со слизистых оболочек верхних дыхательных путей, что было подтверждено полученными данными молекулярно-генетического исследования.

Таким образом, в результате выполненных исследований были получены клинические, лабораторные, рентгенологические данные об эффективности применения противовирусного препарата риамиловир при лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19. Полученные данные подтвердили гипотезу об отсутствии нежелательных побочных явлений при лечении риамиловиром пациентов с Covid-19, что свидетельствует о хорошей переносимости данного препарата.

Применение натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, эффективно при терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19, при этом сроки лечения значительно сокращаются.

Применение способа введения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, путем приема в течение пяти суток капсул, содержащих 250 мг натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, путем пятикратного приема в сутки по одной капсуле препарата риамиловир, содержащей 250 мг натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, с общей дозировкой 1250 мг/сутки, при этом временной интервал между приемами препарата составляет 3 часа, при лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфектологии, и предназначено для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19. Для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 применяют способ введения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью.

Противовирусные композиции для лечения инфекций, связанных с коронавирусами // 2753534

Настоящее изобретение относится к фармацевтической или ветеринарной композиции для ее применения в предупреждении и/или лечении инфекции, вызванной коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из апигенина и берберина, или их комбинацию, или комбинацию берберина и моненсина, в подходящем фармацевтическом носителе.

Состав, обладающий антиретровирусной активностью, фармацевтическая композиция и лекарственное средство // 2753518

Настоящее изобретение относится к составу для лечения ВИЧ, включающему 3'-азидо-3'-дезокситимидин-5'-фосфонат натрия (фосфазид) и 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве от 0,05 до 0,95 мас. %.

Ингибитор репликации коронавируса sars-cov-2 на основе гуминовых веществ // 2752872

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению водорастворимых гуминовых веществ из бурого угля или из чаги для ингибирования репликации коронавируса SARS-CoV-2. Применение водорастворимых гуминовых веществ из бурого угля, полученных в результате экзотермической реакции измельченного бурого угля в смеси 2% аммиака и перекиси водорода, с последующим осаждением и переосаждением гуминовых веществ соляной кислотой, разведением в воде при рН 7,0-8,0, высушиванием, с или без обработки трипсином, для ингибирования репликации коронавируса SARS-CoV-2, которые при концентрации в диапазоне 14,34-23,1 мкг/мл проявляют 50%-ную противовирусную дозазависимую активность против SARS-CoV-2 в тестах на клеточных культурах Vero.

Интегративный плазмидный вектор pveal2-s-rbd, обеспечивающий экспрессию и секрецию рекомбинантного рецепторсвязывающего домена (rbd) коронавируса sars-cov-2 в клетках млекопитающих, рекомбинантный штамм клеточной линии cho-k1-rbd и рекомбинантный белок rbd sars-cov-2, продуцируемый указанным штаммом клеточной линии cho-k1-rbd // 2752858

Изобретение относится к генной инженерии, биотехнологии и медицине. Описан интегративный плазмидный вектор pVEAL2-S-RBD, обеспечивающий экспрессию и секрецию белка RBD коронавируса SARS-CoV-2 в клетках млекопитающих, имеющий размер 9910 п.н., нуклеотидную последовательность SEQ ID No.

Вакцина против гриппа типа а, гриппа типа b и covid-19 // 2751485

Группа изобретений относится к области биотехнологии, вирусологии, медицины. Создана вакцина, представляющая собой смесь следующих аденовирусных векторов на основе аденовируса человека 5 серотипа с делециями в областях Е1 и Е3 генома, при этом аденовирусный вектор несет экспрессионную кассету со вставкой целевого гена, выбранного из списка: ген, имеющий последовательность с идентичностью более 92% с SEQ ID NO: 1, ген, имеющий последовательность с идентичностью более 89% с SEQ ID NO: 2, ген, имеющий последовательность с идентичностью более 84% с SEQ ID NO: 3, ген, имеющий последовательность с идентичностью более 84% с SEQ ID NO: 4, ген, имеющий последовательность с идентичностью более 99% SEQ ID NO: 5, а также вакцина содержит фармацевтически приемлемый буферный раствор.

Противовирусная композиция // 2751108

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины, конкретнее к пероральной лекарственной форме фавипиравира и ее применению. Предлагаемая лекарственная форма фавипиравира, проявляющая профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, представляет собой покрытую пленочной оболочкой таблетку, включающую сердцевину и пленочную оболочку.

Модифицированный антисмысловой олигонуклеотид против вируса sars-cov-2 // 2750584

Изобретение относится к молекулярной биологии. Описан модифицированный антисмысловой олигонуклеотид, направленный против участка РНК вблизи 5' конца вируса SARS-CoV-2, вызывающего заболевание новой коронавирусной инфекцией COVID-19, характеризующийся нуклеотидной последовательностью 5`–AGCCGAGTGACAGCCACACAG, ингибирующей репликацию вируса.

Средство для снижения риска и облегчения симптомов заражения бета-коронавирусной инфекцией // 2747890

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и предназначена для профилактики и лечения инфекций, вызванных бета-коронавирусами. Средство для снижения риска возникновения и/или облегчения симптомов заражения бета-коронавирусной инфекцией в виде раствора для ингаляции включает глутатион или композицию дисульфид глутатиона и глутатион дисульфид S-оксида, инозин в качестве комплексного действующего начала, калия хлорид и воду для инъекций.

Олигонуклеотиды для понижения экспрессии pd-l1 // 2747822

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая антисмысловой олигонуклеотид для снижения экспрессии лиганда-1 запрограммированной смерти (PD-L1), конъюгат вышеуказанного антисмыслового олигонуклеотида, содержащий конъюгатную группировку, нацеленную на рецептор асиалогликопротеина, фармацевтическую композицию для лечения или предупреждения вирусных инфекций печени, таких как инфекции HBV, HCV и HDV, паразитарных инфекций, таких как малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз и трипаносомоз, или рака печени или метастазов в печени, способ in vivo или in vitro снижения экспрессии PD-L1 в клетке-мишени, применение антисмыслового олигонуклеотида, конъюгата антисмыслового олигонуклеотида или фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения инфекции HBV, способ лечения или предупреждения заболевания, где указанное заболевание представляет собой вирусную инфекцию печени, такую как HBV, HCV и HDV, паразитарную инфекцию, такую как малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз и трипаносомоз, или рак печени или метастазы в печени, способ лечения или предупреждения инфекции HBV.