Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент



Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент
Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент
Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент

Владельцы патента RU 2754735:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" (RU)

Изобретение относится к способу получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, который заключается во взаимодействии предварительно растворенных и активированных карбоновых кислот и амидоксимов с образованием О-ациламидоксимов и последующей внутримолекулярной циклодегидратацией полученных О-ациламидоксимов в присутствии тонкоизмельченного КОН при температуре 20-25°С, с выделением целевого продукта известными способами. Синтез проводят непрерывно в одном реакторе в течение 70-80 минут, в качестве растворителя используют N,N-диметилацетамид (N,N-ДМАА), а внутримолекулярную циклодегидратацию осуществляют постепенным добавлением в реакционную смесь 2-кратного избытка тонкоизмельченного КОН относительно каждого исходного компонента, т.е. при соотношении: Карбоновые кислоты : Амидоксимы : КОН = 1:1:2 (моль). Технический результат – разработан способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов с высоким выходом. 3,5-Дизамещенные-1,2,4-оксадиазолы, содержащие алкенильный фрагмент, могут использоваться в различных направлениях органического синтеза, в частности синтезе азиридинов, активных компонентов фармацевтических препаратов, сельскохозяйственных химикатов, жидкокристаллических материалов или полупродуктов в органическом синтезе. 1 табл., 13 пр.

 

Изобретение относится к области получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, общей формулы:

3,5-Дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы, содержащие алкенильный фрагмент, могут использоваться в различных направлениях органического синтеза, в частности, синтезе азиридинов, активных компонентов фармацевтических препаратов, сельскохозяйственных химикатов, жидкокристаллических материалов или полупродуктов в органическом синтезе.

Известен способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, в котором О-ациламидоксим подвергают реакции циклизации в присутствии, по меньшей мере, одного неорганического основного соединения (например фосфата) и, по меньшей мере, одного катализатора фазового перехода (например Краун-эфира) [JP 2010070528А, опубликован 02.04.2010]. Недостатками способа является многостадийность синтеза и длительность по времени 5-8 часов.

Известен также способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, описанный в заявке RU 2012140908 (опубликована 27.03.2014, Бюл. №9), включающий следующие этапы: 1) 3,4-диалкоксикоричную кислоту активируют 1,Г-карбонилдиимидазолом (CDI) при температуре 20-35°С в растворителе, выбранном из толуола, N,N-диметилформамида (ДМФА, DMF) и тетрагид-рофурана (ТГФ, THF), для получения соответствующей активированной формы; 2) проводят реакцию активированного (на этапе 1) соединения с замещенным амидоксимом и получают соответствующий О-ациламидоксим; 3) О-ациламидоксим (полученный на этапе 2) дегидратируют с помощью обработки 1,1'-карбонилдиимидазолом в растворителе, выбранном из толуола, ДМФА и ТГФ, при 50-140°С в течение 6-12 часов для получения соответствующего 3,5-дизамещенного 1,2,4-оксадиазола, содержащего алкенильный фрагмент. Недостатками способа является большое количество этапов - 5; высокая температура на этапе 3 (50-140°С), что критично при синтезе оксадиазолов, имеющих алкенильный фрагмент; длительность синтеза по времени. Выход целевого продукта невысокий 20-30%.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, описанный в статье Tarasenko Μ., Sidneva V., Belova Α., Romanycheva Α., Sharonova Т., Baykov S., Shetnev Α., Kofanov E., Kuznetsov M. An efficient yn-thesis and antimicrobial evaluation of 5-alkenyl- and 5 styryl-1,2,4-oxadiazoles // ARKIVOC. 2018, partvii, p. 458-470, выбранный нами за прототип.В соответствии с данным способом, 3,5 дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы, содержащие алкенильный фрагмент, получают в две стадии, на каждой из которых используют разные растворители. На первой стадии осуществляют О-ацилирование замещенных амидоксимов замещенными карбоновыми кислотами с образованием О-ациламидоксимов. При этом карбоновую кислоту растворяют при температуре 20-25°С в 1,4-диоксане и добавляют активаторы - триэтиламин (ТЭА, TEA) и этилхлорформиат, к смеси добавляют раствор замещенного амидоксима в 1,4-диоксане и реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 15 минут. Затем растворитель испаряют при пониженном давлении, к оставшейся массе добавляют воду, при этом образовывается осадок, который отфильтровывают и промывают водой. Вторая стадия заключается в проведении внутримолекулярной циклодегидратации полученных на первой стадии О-ациламидоксимов с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, в системе гидроксид калия/диметилсульфоксид (КОН/ДМСО). При этом к суспензии тонкоизмельченного КОН в ДМСО добавляют О-ациламидоксим, полученный на первой стадии. В начальный момент содержание тонкоизмельченного КОН максимальное, и очень вероятны локальные перегревы промежуточных и целевых продуктов. Тонкоизмельчен-ный КОН берут в эквимолярном соотношении, относительно каждого исходного компонента, т.е. Карбоновые кислоты : Амидоксимы : КОН=1:1:1(моль).

Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 10-60 минут, затем разбавляют холодной водой, при этом получается осадок, который отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе при температуре 20-25°С. Недостатком способа является длительность времени синтеза, 15-20 часов, и относительно невысокий выход целевого продукта - 10-35%.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного способа получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, а именно сокращение времени синтеза и увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная задача достигается тем, что предлагается способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, взаимодействием предварительно растворенных и активированных карбоновых кислот и амидоксимов с образованием О-ациламидоксимов и последующей внутримолекулярной циклодегидратацией полученных О-ациламидоксимов в присутствии тонкоизмельченного КОН при температуре 20-25°С с последующим выделением целевого продукта известным способом, имеющий следующие отличительные признаки:

- синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, проводят непрерывно в одном реакторе в течение 70-80 минут, без промежуточного выделения О-ациламидоксимов;

- в качестве растворителя используют N,N-диметилацетамид (N,N-ДМАА);

- внутримолекулярную циклодегидратацию О-ациламидоксимов с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, осуществляют постепенным добавлением в реакционную смесь 2-кратного избытка тонкоизмельченного КОН относительно каждого исходного компонента, т.е. при соотношении Карбоновые кислоты : Амидоксимы : КОН=1:1:2(моль).

Процесс получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, проводят следующим образом.

Активацию карбоновой кислоты осуществляют добавлением ТЭА и этилхлорформиата, в течение 10-30 минут при температуре 20-25°С. Синтез О-ациламидоксима осуществляют в течение 10-60 минут. Внутримолекулярную циклодегидратацию О-ациламидоксимов с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, осуществляют постепенным добавлением в реакционную смесь 2-кратного избытка тонкоизмельченного КОН, при соотношении Карбоновые кислоты: Амидоксимы:КОН=1:1:2(моль), перемешивают в течение 10-40 минут. В предлагаемом способе добавление тонкоизмельченного КОН в реакционную смесь осуществляют постепенно, таким образом, процесс внутримолекулярной циклодегидратации протекает в мягких условиях, отсутствуют локальные перегревы О-ациламидоксима при взаимодействии тонкоизмельченного КОН с выделяющейся при дегидратации водой. Это особенно важно при синтезе 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, для предотвращения полимеризации и увеличения выхода целевых продуктов. Суммарное время реакции составляет 70-80 минут. Синтезированный 3,5-дизамещенный 1,2,4-оксадиазол, содержащий алкенильный фрагмент, осаждают водой, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход целевого продукта 65-85%.

Таким образом, предлагаемая совокупность отличительных признаков, позволяет решить поставленную задачу и получить новый технический результат, заключающийся в значительном увеличении выхода целевого продукта до 65-85%., создании более мягких условий синтеза, сокращении стадийности и времени проведения синтеза до 70-80 минут.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение 3-фенил-5-(2-фенилэтенил)-1,2,4-оксадиазола осуществляют следующим образом. Растворяют 0.37 г (2,5 ммоль) 3-фенил-пропеновой кислоты в 2 мл N,N-диметилацетамида (N,N-ДМАА), добавляют 0.30 г (3,.0 ммоль) триэтиламина и 0.33 г (3.0 ммоль) этилхлорформиата, перемешивают 20 минут при температуре 20-25°С. Добавляют 0.34 г (2,5 ммоль) N-гидроксибензимидамида, перемешивают 20 минут при температуре 20-25°С. Постепенно в реакционную смесь добавляют 0.28 г (5,0 ммоль) тонкоизмельченного КОН, перемешивают 20 минут при температуре 20-25°С. Выливают в 20 мл воды, отфильтровывают и сушат осадок. Выход 3-фенил-5-(2-фенилэтенил)-1,2,4-оксадиазола - 67%.

Т. пл. 93-94°С.

ИК ν, cm+1: 1644, (СН=СН), 1593 (C=N), 1175 (С-О), 971 (СН=СН, транс).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ, м.д., ДГц): 7.08 (д, J=16.4, 1Н),7.43-7.45 (м, 3H), 7.50-7.52 (м, 3Н), 7.61-7.63 (м, 2Н), 7.90 (д, J=16.4, 1Н), 8.12-8.15 (м, 2Н).

13С ЯМР (101 МГц, CDCl3), δ, мд.: 110.3, 127.0, 127.5, 127.9, 128.9, 129.1, 130.5, 131.2, 134.5, 142.7, 168.7, 175.3.

Примеры 2-13. Получение других 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, общей формулой (I) осуществляют аналогично примеру 1. Условия и результаты приведены в таблице 1 Приложения.

Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, взаимодействием предварительно растворенных и активированных карбоновых кислот и амидоксимов с образованием О-ациламидоксимов и последующей внутримолекулярной циклодегидратацией полученных О-ациламидоксимов в присутствии тонкоизмельченного КОН при температуре 20-25°С, с последующим выделением целевого продукта известным способом, отличающийся тем, что реакцию проводят непрерывно в одном реакторе в течение 70-80 минут, в качестве растворителя используют N,N-диметилацетамид, а внутримолекулярную циклодегидратацию осуществляют постепенным добавлением в реакционную смесь 2-кратного избытка тонкоизмельченного КОН относительно каждого исходного компонента, т.е. при соотношении Карбоновые кислоты : Амидоксимы : КОН = 1:1:2 (моль).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям на основе мета-карбоксамидобензамида, которые обладают высокой инсектицидной активностью при низкой дозе и быстро начинают действие, проявляют инсектицидную активность через один день после применения, обеспечивают высокую инсектицидную активность в течение трех дней и обладают надлежащими свойствами в отношении быстродействия; более того, вследствие надлежащего эффекта при низкой дозе, соединения на основе мета-карбоксамидобензамида характеризуются уменьшенным ущербом в отношении растений и людей, обусловленным избыточными значениями концентрации активного вещества, обеспечивают образование меньшего количества остатка активного вещества во время применения, что является более благоприятным для защиты окружающей среды.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой циклопропил, С1-С4-алкил или галоазетидинил; R2 представляет собой циклопропилметокси, С1-С4-алкокси, галоС1-С4-алкокси, галопиридинил, алкилпиразолил или галопирролидинил; при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой циклопропил иди циклопропилметокси; R3 представляет собой -C(O)-NH-C(R4R5)-R6, -C(O)-R7 или R8; R4 и R5 независимо выбраны из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-циклоалкила, С1-С4-циклоалкилС1-С4-алкила, С1-С4-алкилсульфонилС1-С4-алкила и С1-С4-алкилоксетанила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют оксетанил или диоксотиетанил; R6 представляет собой аминокарбонил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, гидроксиС1-С4-алкил, тиазолил, С1-С4-алкоксикарбонил, карбокси, дифторазетидинилкарбонил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил, С1-С4-алкиламинокарбонил или аминокарбонилС1-С4-алкил; R7 представляет собой (аминокарбонил)(дифтор)пирролидинил или (аминокарбонил)азаспиро[2.4]гептил; R8 представляет собой 3-С1-С4-алкил-1,2,4-оксадиазол-5-ил или 5-С1-С4-алкил-1,2,4-оксадиазол-3-ил.

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим свойствами ингибитора RORγ-активности, и фармацевтической композиции на их основе для лечения RORγ-опосредованных заболеваний или состояний. В общей формуле I A1 является NR1 или CR1, где R1 является H или метилом, где метил, если присутствует, необязательно замещен одним или более F; циклопропильная часть может быть необязательно замещена одним или более метилом и одним или более F; A2-A5 представляют собой CR2-CR5 соответственно; R2-R5 независимо являются H или C(1-6)алкилом; R6 и R7 независимо являются H, метилом или гидроксилом, все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F; R8 является Н или C(1-2)алкилом и R9 выбирают из группы, включающей формулу II, III, IV и V.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с KCNQ2-3 каналом. В формуле (I) X1 представляет собой C-R6; X2 представляет собой C-R7; R11 представляет собой (1) OR1 или (2) NH2; R1 представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу; каждый R2 и R3 независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, где R2 и R3 не могут оба одновременно представлять собой атом водорода; каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) атом галогена или (3) C1-4 алкильную группу, где R4 и R5 не могут оба одновременно представлять собой атом водорода; Y представляет собой (1) -NH- или (2) связь; R8 представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу; R9 представляет собой (1) цикл A, (2) C1-6 алкильную группу, (3) -C1-4 алкилен-цикл A, (4) -цикл B-цикл C, (5) -цикл B-C1-4 алкилен-цикл C или (6) -цикл B-O-цикл C, где алкильная группа может быть замещена атомом галогена.

Изобретение относится к 1,3,4-оксадиазольному производному соединению, представленному следующей формулой I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где L1, L2 или L3 каждый независимо представляют собой связь или -(C1-C2 алкилен)-; R1 представляет собой -CX2H или -CX3; R2 представляет собой -NRARB, -ORC, структуру (а) или структуру (b), где по меньшей мере один Н, входящий в состав структуры (а) или (b), может быть замещен -X, -OH, -NRDRE или -(C1-C4 алкил); R3 представляет собой -(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил), -фенил, -пиридил, -пиримидинил, -тиофенил, -тиазолил, -тиадиазолил, -адамантил, структуру (с) или структуру (d), которые могут быть замещены; Y1, Y2 и Y4 каждый независимо представляют собой -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)2-; Y3 представляет собой -CH2- или -N-; Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где три или четыре из Z1-Z4 каждый независимо представляют собой CRZ, и RZ представляет собой -H, -X или -O(C1-C4 алкил); Z5 и Z6 каждый независимо представляют собой -CH2- или -O-; Z7 и Z8 каждый независимо представляют собой =CH- или =N-; Z9 представляет собой -NRG- или -S-; представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что представляет собой двойную связь, Y1 представляет собой =CH-; a-e каждый независимо представляют собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что a и b не могут быть одновременно равны 0, и c и d не могут быть одновременно равны 0; и X представляет собой F, Cl, Br или I.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой, являющемуся прямым безопасным ингибитором комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи и косвенным ингибитором стабилизации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1), при гипоксическом стрессе, к вариантам способа его получения, к промежуточному соединению для получения соединения формулы (I), а также к лекарственному средству и фармацевтической композиции, содержащим предлагаемое соединение формулы (I). (I)В формуле (I) A представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, где по меньшей мере один гетероатом выбран из атома серы и атома азота, где A является незамещенным или замещен одной (C1-C4)алкильной группой, и указанная (C1-C4)алкильная группа является незамещенной или замещена гетероциклильной группой, каждый из R1, R2, R1' и R2', независимо, представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, и каждый из R3, R4, R5, R3', R4' и R5', независимо, выбран из атома водорода, атома галогена, -O-фторметильной группы и (C1-C4)алкокси группы, где по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой (C1-C4)алкокси группу, и по меньшей мере один из R3', R4' и R5' представляет собой (C1-C4)алкокси группу.

Настоящее изобретение относится к соединению производного оксадиазоламина, представленному формулой I, где R1 представляет собой -CF2H или -CF3; L1 и L2 отсутствуют; Z1-Z4, каждый независимо, представляет собой N или CRZ {где три или более Z1-Z4 не могут одновременно представлять собой N}, где RZ представляет собой -H; R2 представляет собой -H; Y1 представляет собой -CH2-, -NRc-, где RC представляет собой -H, -C(=O)-O(C1-C4алкил)фенил; a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4 {где a и b, все не могут быть равны 0}; L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, -(C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует; кольцо В представляет собой -фенил, -гетероарил (выбранный из тиофена и пиридина), структуру (а), где Z5 и Z6, каждый независимо, представляет собой -O-; и R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидина и морфолина {где гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещен C1-C4алкилом}, структуру (b), где Y2 представляет собой -O-, Y3-Y5, каждый независимо, представляет собой -CH- или -N-, c-f, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 {где c и e, все не могут быть равны 0, и d и f, все не могут быть равны 0}.

Настоящее изобретение относится к применению оксадиазола формулы I или его N-оксида, и/или сельскохозяйственно применимой соли для борьбы с фитопатогенными грибами. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение.

Изобретение относится к новому ароматическому амину, содержащему алкенильный фрагмент и 1,2,4-оксадиазольный цикл, а именно 3-(3-аминофенил)-5-(проп-1-ен-2-ил)-1,2,4-оксадиазолу формулы I. Соединение по изобретению может быть использовано в химической промышленности для получения полимеров, получаемых окислительной и радикальной полимеризацией, а также сополимеризацией.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (II), где Rlb представляет собой защищающую гидроксил группу, выбранную из группы, состоящей из ацетила, формила, бензоила, хлорацетила, пивалоила, метилкарбоната, изобутилкарбоната, бензилкарбоната, винилкарбоната, фенилкарбамата, мезила и тозила, R2 представляет собой С1-6алкил, замещенный циклопропилом, и R3 представляет собой С1-6алкил, замещенный оксадиазолом, который замещен фенилом, или пиримидин, замещенный С1-6алкокси, включающему взаимодействие соединения формулы (III), где Rlb и R2 имеют указанные выше значения, в присутствии или в отсутствие кислоты с соединением формулы R3-N=C=О, где R3 имеет указанные выше значения, или с соединением формулы R3-NH-С(=О)-X, где R3 имеет указанные выше значения и X представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из фенокси, п-нитрофенокси и о-нитрофенокси.

Настоящее изобретение относится к классу циклопропиламиновых соединений, а именно к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его таутомеру, где значения f, r, е, р, m, n, R1, R2, R3, R4 и R6 такие, как определены в формуле изобретения. Также предложены фармацевтические композиции и применение соединения формулы (I) в изготовлении ингибиторов LSD1 и лекарственного препарата для лечения рака легкого. Технический результат изобретения заключается в получении новых органических соединений, которые являются ингибиторами лизин-специфической деметилазы 1 (LSD1). 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 8 табл., 246 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2020-12-14 2021-09-06T16:40:43
Наверх