Дексмедетомидин или медетомидин для применения для лечения сепарационной тревожности у собак

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к способу лечения сепарационной тревожности у собак и к применению дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента в форме оромукозального полутвердого геля для лечения сепарационной тревожности у собак. Способ включает введение животному дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента в форме полутвердого геля для оромукозального применения в дозе от 100 мкг/м² до 150 мкг/м², причем гель содержит от 0,005 до 0,05% мас./мас. дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли. Группа изобретений обеспечивает создание эффективного медикаментозного неседативного лечения сепарационной тревожности у собак при использовании дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента в форме оромукозального полутвердого геля, имеющего быстрое начало действия, достаточно простое введение, чтобы его мог проводить владелец собаки, и эффективное смягчение симптомов сепарационной тревожности по меньшей мере на 8 часов. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области ветеринарии. В частности, изобретение относится к способу лечения сепарационной тревожности у животных-компаньонов, в частности, собак. Способ включает введение дексмедетомидина или медетомидина, или их фармацевтически приемлемой соли, индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.

Уровень техники, к которому относится изобретение

Сепарационная тревожность представляет собой поведенческий синдром животных-компаньонов, в частности, собак, характеризующийся признаками страдания, когда животное оставляют одного или разлучают с индивидуумом или человеком, к которому оно привязано. Симптомы включают учащенное дыхание, слюнотечение, лай, издавание звуков, шагание, дрожание, мочеиспускание, дефекацию, деструктивные действия и избегание. Как правило, поведение собаки, когда ее оставляют одну, значительно отличается от ее поведения в присутствии хозяина, когда она может вообще не демонстрировать тревожное поведение. Некоторые собаки с сепарационной тревожностью также могут демонстрировать сверхпривязанность, такую как следование за хозяином по дому и нахождение вблизи или прикасаясь к хозяину. Многие собаки с сепарационной тревожностью выглядят беспокойными или навязчивыми, когда хозяин начинает выполнять его/ее действия, связанные с уходом.

Контроль сепарационной тревожности у собак включает поведенческое обучение и медикаментозные средства. Для лечения сепарационной тревожности наиболее часто используются клопирамин (Clomicalm) и флуоксетин (Reconcile). Медикаментозная терапия, утвержденная для лечения сепарационной тревожности у собак, обычно вовлекает длительный период до начала действия (несколько недель) и для эффективности должна сопровождаться хорошо продуманными инструкциями по поведенческому обучению, данными хозяевам питомцев. Вследствие временных ограничений и отсутствия знаний, многие хозяева животных не способны следовать этим инструкциям и многие собаки остаются без лечения. Более того, современная терапия требует постоянного применения медикаментозных средств в течение нескольких месяцев и, поскольку терапия также влияет на настроение и характер собаки, когда хозяин дома, многие владельцы собак имеют трудности с соблюдением терапии.

Таким образом, существует потребность в эффективном медикаментозном неседативном лечении сепарационной тревожности у животных-компаньонов, в частности, собак, имеющем быстрое начало действия и достаточно простое введение, чтобы его мог проводить владелец собаки.

Дексмедетомидин и его рацемическая форма медетомидин представляют собой агонист альфа-2-адренорецептора, который является коммерчески доступным в качестве соли хлористоводородной кислоты для ветеринарной седации в дозах, которые составляют 375 мкг/м² внутривенно или 500 мкг/м² внутримышечно дексмедетомидина гидрохлорида, и 750 мкг/м² внутривенно или 1000 мкг/м² внутримышечно для медетомидина гидрохлорида. Дексмедетомидина гидрохлорид также является доступным для лечения отвращения к шуму у собак в виде геля для введения через слизистую оболочку ротовой полости в дозах 125 мкг/м².

Сущность изобретения

Неожиданно было открыто, что сепарационную тревожность у животных-компаньонов, в частности, собак, можно эффективно смягчать путем введения дексмедетомидина или медетомидина, или их фармацевтически приемлемой соли, в дозах, которые не вызывают клинической седации у данных животных. Также было обнаружено, что эффект смягчения сепарационной тревожности является быстрым, так что устраняется недостаток, состоящий в длительном периоде до начала действия, ассоциированный с современными лекарственными средствами. Также было обнаружено, что терапия по настоящему изобретению является эффективной даже в отсутствие поведенческой тренировки, которая необходима для одобренных в настоящее время лекарственных средств у собак. Также было обнаружено, что однократная доза лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением является эффективной для смягчения симптомов сепарационной тревожности по меньшей мере на 8 часов, т.е. на значительно больший период времени, чем время нахождения лекарственного средства в плазме животного. Таким образом, также устраняется постоянная медикаментозная терапия, ассоциированная с современным медикаментозным лечением.

Предшествующие стратегии медикаментозной терапии с длительным применением лекарственных средств основаны на постоянном эффекте вводимых лекарственных средств на нейрохимию головного мозга. Затем такие изменения нейрохимии позволяют эффективно использовать модифицирующее поведение обучение с целью смягчения синдрома сепарационной тревожности в общем. Напротив, настоящее изобретение основано на полностью отличающейся стратегии, где медикаментозную терапию используют, когда необходимо уменьшить беспокойство животного, связанное с действиями хозяина, связанными с уходом, и вскоре после него. Было обнаружено, что избегание возникновения в это время наиболее интенсивных реакций путем притупления таких реакций имеет благоприятный эффект на переносимость разлуки у индивидуальных собак, страдающих от сепарационной тревожности.

Таким образом, согласно одному варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения сепарационной тревожности у животных компаньонов, в частности, у собак, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения сепарационной тревожности у животных-компаньонов, в частности, у собак, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, не вызывая клинической седации.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения сепарационной тревожности у животных компаньонов, в частности, у собак, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, где у индивидуума сохраняется его способность стоять и ходить без признаков атаксии.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения сепарационной тревожности у животных компаньонов, в частности, у собак, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, где подвергаемое лечению животное остается активным и полностью функциональным, так что способность животного есть, двигаться или отвечать на стимулы не ухудшается.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения сепарационной тревожности у животных компаньонов, в частности, у собак, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, однократной дозы дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, где доза является эффективной для смягчения симптомов сепарационной тревожности через 60 минут, предпочтительно через 45 минут, наиболее предпочтительно через 30 минут, и где эффект длится в течение по меньшей мере 8 часов.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения сепарационной тревожности у животных компаньонов, в частности, у собак, включающий нанесение эффективного количества композиции в форме трансмукозального геля, содержащего дексмедетомидин, медетомидин или их фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, на слизистую оболочку, в частности, на слизистую оболочку полости рта, животного-компаньона, в частности, собаки.

В следующем аспекте и в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения сепарационной тревожности у животных компаньонов, в частности, у собак, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, где лечение продолжается до тех пор, пока симптомы сепарационной тревожности не исчезнут постепенно или не уменьшаться с течением времени, так что лечение животному больше не требуется.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к ветеринарному набору, содержащему a) композицию в форме трансмукозального геля, содержащего дексмедетомидин, медетомидин или их фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, b) упаковку, вмещающую указанную композицию, и c) инструкции по введению указанной композиции на слизистую оболочку, в частности, на слизистую оболочку полости рта животного, в частности, собаки, для смягчения сепарационной тревожности.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, гидрохлорид, используют в качестве активного ингредиента. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, гидрохлорид, используют в качестве активного ингредиента.

Подробное описание изобретения

Термин "сепарационная тревожность", как используют в рамках изобретения, относится к поведенческому синдрому у животных-компаньонов, в частности, у собак, характеризующемуся признаками страдания, когда животное оставляют одного или разлучают с индивидуумом или человеком, к которому оно привязано. Типичные симптомы сепарационной тревожности включают учащенное дыхание, слюнотечение, лай, издавание звуков, шагание, дрожание, мочеиспускание, дефекацию, деструктивные действия и избегание.

Термин "клиническая седация", как используют в рамках изобретения, означает состояние релаксации, характеризующееся снижением активности/бдительности и подавлением функций центральной нервной системы без полной утраты сознания. Животное выглядит неподвижным и спящим (например, собаки лежат на поверхности) и не отвечает на нормальные стимулы. Клиническую седацию у собак в условиях исследования можно определять, например, по положению тела (лежа ± затрудненность вставания или неспособность подняться), тонусу челюстей (ослабленный или очень слабый), ответу на шум (отсутствие реакции) и возможности выполнять конкретную процедуру, которая требует седации и фиксации.

Термин "животное-компаньон", как используют в рамках изобретения, относится к животному, пригодному для содержания в качестве питомца человеком, и включает собаку и кошку.

Термин "смягчение", как используют в рамках изобретения, относится к снижению, ингибированию, предупреждению, подавлению или устранению симптомов сепарационной тревожности.

Настоящее изобретение относится к способу лечения сепарационной тревожности у животных компаньонов, в частности, у собак, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли. Обнаружено, что дексмедетомидин, медетомидин или их фармацевтически приемлемая соль являются эффективными для смягчения сепарационной тревожности в дозах, которые не вызывают клиническую седацию у данных животных. Таким образом, подвергаемые лечению животные остаются резвыми и полностью функциональными, так что лечение не нарушает способность животного есть, двигаться или отвечать на стимулы (например, зов собаки хозяином).

Дексмедетомидин, медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить рассматриваемому животному, страдающему от сепарационной тревожности, например внутривенным или внутримышечным путем. Однако предпочтительно активный ингредиент по изобретению вводят рассматриваемому животному трансмукозальным путем, предпочтительно на слизистую оболочку полости рта животного (оромукозальным путем). Активный ингредиент можно доставлять оромукозальным путем с использованием композиций, хорошо известных в данной области, таких как пластыри, таблетки, пленки, растворы или полутвердые композиции, такие как эмульсии или гели. В частности, является предпочтительным введение дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли рассматриваемому животному в форме полутвердой композиции, такой как гель для оромукозального введения.

Вводимое количество активного ингредиента выбирают соответственно таким образом, чтобы обеспечить достаточный эффект смягчения сепарационной тревожности без нежелательных признаков клинической седации. Таким образом, для смягчения сепарационной тревожности у животных-компаньонов, таких как собака, дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид, вводят соответствующим образом в количестве, которое обеспечивает концентрацию C_max дексмедетомидина в плазме, которая составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,8 нг/мл, более конкретно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,7 нг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,6 нг/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,5 нг/мл, например, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,4 нг/мл. Медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид, соответствующим образом вводят в количестве, которое обеспечивает концентрацию C_max медетомидина в плазме, которая составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,4 нг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,2 нг/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 1,0 нг/мл, например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,8 нг/мл.

Фактическое вводимое количество лекарственного средства может зависеть от множества факторов, таких как вид, возраст и масса тела подвергаемого лечению индивидуума, используемый активный ингредиент, путь введения и тип композиции.

Для лечения сепарационной тревожности у собак с использованием оромукозального введения, дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид, вводят соответствующим образом в количестве от приблизительно 10 мкг/м² до приблизительно 200 мкг/м², предпочтительно от приблизительно 20 мкг/м² до приблизительно 180 мкг/м², более предпочтительно от приблизительно 30 мкг/м² до приблизительно 150 мкг/м², где единица мкг/м² относится к микрограмму активного вещества на квадратный метр площади поверхности тела рассматриваемого животного. Для лечения сепарационной тревожности у собаки с использованием оромукозального введения, медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид, вводят соответствующим образом в количестве от приблизительно 20 мкг/м² до приблизительно 400 мкг/м², предпочтительно от приблизительно 40 мкг/м² до приблизительно 360 мкг/м², более предпочтительно от приблизительно 60 мкг/м² до приблизительно 300 мкг/м², где единица мкг/м² является такой, как определено выше. С использованием полутвердого геля для оромукозального введения в соответствии с настоящим изобретением, дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид, предпочтительно вводят в количестве от 50 до 200 мкг/м², предпочтительно от 70 мкг/м² до 180 мкг/м², более предпочтительно от 100 мкг/м² до 150 мкг/м², и медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид, вводят в количестве от 100 до 400 мкг/м², предпочтительно от 140 мкг/м² до 360 мкг/м², более предпочтительно от 200 мкг/м² до 300 мкг/м².

Для лечения сепарационной тревожности у собак с использованием внутримышечной инъекции, дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид, обычно вводят в количестве от приблизительно 1 мкг/м² до приблизительно 40 мкг/м², предпочтительно от приблизительно 5 мкг/м² до приблизительно 30 мкг/м², например от приблизительно 10 мкг/м² до приблизительно 20 мкг/м², где единица мкг/м² является такой, как объяснено выше. Для лечения сепарационной тревожности у собак с использованием внутримышечной инъекции, медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид, вводят соответствующим образом в количестве от приблизительно 2 мкг/м² до приблизительно 80 мкг/м², предпочтительно от приблизительно 10 мкг/м² до приблизительно 60 мкг/м², например от приблизительно 20 мкг/м² до приблизительно 40 мкг/м², где единица мкг/м² является такой, как объяснено выше.

Таблицы перевода массы в площадь поверхности тела для собак свободно доступны в ветеринарных справочниках, хорошо известных специалисту в данной области.

Полутвердая композиция, пригодная в способе по изобретению, может представлять собой, например, гель, крем, мазь или пасту. Предпочтительная композиция имеет форму геля или эмульсии. Особенно предпочтительной является форма геля.

Полутвердые дозированные формы по изобретению можно получать способами, хорошо известными в данной области. Их можно получать путем комбинирования лекарственного вещества с общепринятыми фармацевтическими разбавителями и носителями, обычно используемыми в полутвердых составах.

Особенно пригодной полутвердой фармацевтической ветеринарной композицией для применения в рамках настоящего изобретения является форма полутвердого геля, приспособленного для трансмукозального введения, содержащая дексмедетомидин или медетомидин, или их фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента. Термин "полутвердый" означает в рамках настоящего изобретения механо-физическое состояние текучести в условиях умеренной нагрузки. Предпочтительно, композиция легко набирается в шприц, что означает, что ее можно без труда распределять через общепринятую трубку хорошо известного типа для составов для местного применения или через безыгольный шприц. Полутвердая композиция должна быть достаточно вязкой, чтобы быть способной оставаться в полости рта животного, однако вязкость не должна быть настолько высокой, чтобы композицию было легко проглотить. Предпочтительно, полутвердый материал должен иметь вязкость от приблизительно 500 до приблизительно 200000 мПа с, предпочтительно от приблизительно 1000 до приблизительно 100000 мПа с, более предпочтительно от приблизительно 5000 до приблизительно 50000 мПа с, например, от приблизительно 8000 до приблизительно 30000 мПа с. Согласно одному варианту осуществления, полутвердый материал имеет вязкость от приблизительно 3000 мПа с до приблизительно 50000 мПа с, в частности, от приблизительно 5000 мПа с до приблизительно 20000 мПа с.

Полутвердый гель по настоящему изобретению имеет пастообразную консистенцию при нанесении, и было обнаружено, что он не вызывает раздражения даже после многократного применения. Таким образом, композиция по настоящему изобретению отличается от трансмукозальных композиций, которые имеют форму пластыря, матрикса, пленки или таблетки, которые могут иметь недостаток потенциального раздражения слизистой оболочки.

Композицию геля можно наносить на любую подходящую слизистую оболочку животного, включая слизистую оболочку полости рта, носа, вагинальную и ректальную. В частности, в подходящем случае композицию наносят на слизистую оболочку полости рта животного, например, слизистую оболочку щеки, языка, под языком или десны. Для собаки ее предпочтительно наносят на слизистую оболочки щеки и/или десны, откуда активный ингредиент всасывается через слизистые оболочки полости рта в кровоток и индуцирует желательный фармакологический эффект. Композицию геля в подходящем случае применяют оромукозальным путем в небольшом объеме с использованием подходящего аппликатора, такого как шприц и т.п. Композиция остается в ее месте нанесения и не легко проглатывается. Введение полутвердой дозировки является простым и может осуществляться хозяином или хэндлером животного, которые не имеют квалификации для парентерального введения лекарственных средств. Появление эффекта смягчения сепарационной тревожности является быстрым и обычно начинается у собак в пределах 60 минут, предпочтительно в пределах 45 минут, наиболее предпочтительно в пределах 30 минут с момента применения. Эффект смягчения сепарационной тревожности от однократной дозы композиции геля для оромукозального применения обычно длится по меньшей мере 8 часов, даже несмотря на то, что лекарственное средство присутствует в плазме животного обычно только 3-4 часа.

Гель, как описано в настоящем описании, представляет собой однофазную полутвердую систему, состоящую из органических макромолекул (гелеобразующее вещество), равномерно распределенных в жидкости таким образом, чтобы между диспергированными макромолекулами и жидкостью не существовало заметных границ. Было обнаружено, что ветеринарная композиция для трансмукозального применения в форме геля является особенно пригодной для применения в рамках изобретения.

Структуру геля получают с использованием подходящего гелеобразующего вещества. Количество гелеобразующего вещества выбирают таким образом, чтобы полученный гель имел требуемые реологические свойства. Предпочтительно гель в соответствии с изобретением представляет собой водный гель (гидрогель), где жидкий растворитель содержит воду. Однако состав водного геля также может содержать подходящие смешивающиеся с водой сорастворители. Активный ингредиент в композиции геля равномерно растворен или диспергирован.

Предпочтительно, трансмукозальный состав геля в соответствии с изобретением содержит дексмедетомидин, медетомидин или их фармацевтически приемлемую соль, гелеобразующее вещество, усилитель трансмукозального проникновения, смешивающийся с водой органический сорастворитель и воду.

В подходящем случае, концентрация дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли в композиции для оромукозального применения, например, в композиции полутвердого геля, находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,2% (масс./масс.), предпочтительно от приблизительно 0,002 до приблизительно 0,1% (масс./масс.), в подходящем случае от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,05% (масс./масс.), на массу композиции.

Фармацевтически приемлемые соли дексмедетомидина и медетомидина можно получать известными способами. Подходящие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные, например, с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота и т.п. Предпочтительной солью является гидрохлорид.

Гелеобразующее вещество может представлять собой любой подходящий гидрофильный образующий гель полимер. Предпочтительно, гелеобразующее вещество выбрано из производных целлюлозы, полиакриловых кислот и сополимеров полиоксиэтилен/полиоксипропилен. Особенно предпочтительными гелеобразующими веществами являются производные целлюлозы и полиакриловые кислоты.

Подходящие производные целлюлозы для применения в качестве гелеобразующих веществ включают простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксицеллюлоза и т.п. Предпочтительные простые эфиры целлюлозы включают гидроксипропилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу.

Подходящие полиакриловые кислоты для применения в качестве гелеобразующих веществ включают карбомеры (также называемые карбоксивиниловыми полимерами). Карбомеры представляют собой сшитые полимеры полиалкенилов полиэфиров и акриловых кислот, как правило, сшитые полимеры полиаллилсахарозы или полиаллилпентаэритрита и акриловой кислоты. Они доступны, например, под торговым названием Carbopol различных категорий. Водные дисперсии карбомеров являются кислотными вследствие свободных карбоксильных групп полимера карбомера. Нейтрализация водных дисперсий полимеров карбомеров вызывает спонтанное загустение посредством образование растворимых в воде солей полимерных смол.

Гель должен быть достаточно вязким, чтобы он был способен оставаться в полости рта животного, однако вязкость не должна быть настолько высокой, чтобы гель мог быть легко проглочен животным.

Гелеобразующие вещества обычно используются в количестве, пригодном для обеспечения геля с вязкостью от приблизительно 500 до приблизительно 200000 мПа с, предпочтительно от приблизительно 1000 до приблизительно 100000 мПа с, более предпочтительно от приблизительно 5000 до приблизительно 50000 мПа с, например от приблизительно 8000 до приблизительно 30000 мПа с, при измерении на вискозиметре Brookfield Digital Viscometer DV-II, LV-4 (цилиндрический шпиндель), коэффициент шпинделя 64, 12 об./мин., 25°C. В соответствии с одним вариантом осуществления, гелеобразующие вещества используют в количестве, пригодным для обеспечения геля с вязкостью от приблизительно 3000 мПа с до приблизительно 50000 мПа с, в частности, от приблизительно 5000 мПа с до приблизительно 20000 мПа с.

Такая подходящая вязкость может быть достигнута путем коррекции количества гелеобразующего вещества и/или путем коррекции pH композиции. Это является особенно существенным, когда гелеобразующим веществом является полиакриловая кислота, такая как карбомер, поскольку ее вязкость зависит от pH композиции.

Количество гелеобразующего вещества зависит от природы гелеобразующего вещества и требуемой вязкости. Предпочтительно, чтобы гель имел пастообразную консистенцию, которая позволяет простое оромукозальное введение небольшого объема геля из шприца и т.п. Предпочтительно, композиция геля по изобретению свободна от биоадгезивных компонентов, таких как эластомеры и т.п. Более того, предпочтительно композиция геля по изобретению не является композицией геля пленкообразующего типа.

Как правило, количество гелеобразующего вещества в композиции по изобретению составляет от приблизительно 0,3 до приблизительно 40% (масс./масс.) на массу композиции. В случае когда гелеобразующее вещество представляет собой производное целлюлозы, количество гелеобразующего вещества обычно составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 40% (масс./масс.), более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 30% (масс./масс.) на массу композиции. В случае когда гелеобразующее вещество представляет собой полиакриловую кислоту, такую как карбомер, количество гелеобразующего вещества обычно составляет от приблизительно 0,3 до приблизительно 5,0% (масс./масс.), более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,0% (масс./масс.) на массу композиции.

В случае когда гелеобразующим веществом является гидроксипропилцеллюлоза, ее в подходящем случае используют в количестве в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 40% (масс./масс.), предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 25% (масс./масс.) на массу композиции.

В подходящем случае pH композиции находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 9, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 8, более предпочтительно от приблизительно 4,5 до приблизительно 7, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 7, более предпочтительно от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5, в частности, приблизительно от 5,8 до 6,2. Согласно одному варианту осуществления pH композиции находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6,5. pH можно корректировать с помощью подходящего основного соединения, такого как гидроксид натрия, жирный амин или третичный амин, или с помощью кислотного соединения, такого как хлористоводородная кислота. Как правило, гелеобразующее вещество является слабокислым материалом.

Усилители трансмукозального проникновения представляют собой средства, способные повышать скорость, с которой лекарственное средство проходит через слизистые оболочки и проникает в кровоток. Подходящие усилители трансмукозального проникновения включают, например, поверхностно-активные вещества, например, анионные поверхностно-активные вещества, такие как соли жирных кислот из 5-30 атомов углерода, например, лаурилсульфат натрия и другие сульфаты жирных кислот, катионные поверхностно-активные вещества, такие как алкиламины из 8-22 атомов углерода, например олеиламин, и неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты и полоксамеры; алифатические одноатомные спирты из 8-22 атомов углерода, такие как деканол, лауриловый спирт, миристиловый спирт, пальмитиловый спирт, линолеиловый спирт и олеиловый спирт; жирные кислоты из 5-30 атомов углерода, такие как олеиновая кислота, стеариновая кислота, линолеиновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, лауриновая кислота и каприновая кислота и их сложные эфиры, такие как этилкаприлат, изопропилмиристат, метиллаурат, гексаметилен пальмитат, глицерилмонолаурат, полипропиленгликоль монолаурат и полиэтиленгликоль монолаурат; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol); ментол и другие эфирные масла; салициловую кислоту и ее производные; алкилметилсульфоксиды, такие как децилметилсульфоксид и диметилсульфоксид (DMSO); 1-замещенные азациклоалкан-2-оны, такие как 1-додецилазацикло-гептан-2-он, продаваемый под торговым названием AZONE; амиды, такие как октиламид, амид олеиновой кислоты, гексаметилен лаурамид, диэтаноламид лауриновой кислоты, полиэтиленгликоль 3-лаурамид, N,N-диэтил-м-толуамид и кротамитон; и любые другие соединения, совместимые с дексмедетомидином или медетомидином и имеющие активность усиления трансмукозального проникновения. Можно использовать один или несколько из описанных выше усилителей трансмукозального проникновения. Количество усилителя трансмукозального проникновения в композиции обычно составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% (масс./масс.), предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 15% (масс./масс.), более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 10% (масс./масс.) на массу композиции в зависимости от используемого усилителя трансмукозального проникновения.

Предпочтительными усилителями трансмукозального проникновения являются жирные кислоты из 5-30 атомов углерода, в частности, изопропилмиристат; сульфаты жирных кислот из 5-30 атомов углерода, в частности, лаурилсульфат натрия и DMSO. Особенно предпочтительным является лаурилсульфат натрия.

Когда усилителем трансмукозального проникновения является лаурилсульфат натрия, его используют в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% (масс./масс.), предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 3% (масс./масс.), в подходящем случае от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% (масс./масс.) на массу композиции.

Смешивающиеся с водой органические сорастворители, пригодные для применения в композициях гелей по настоящему изобретению, включают полиспирты или гликоли, такие как пропиленгликоль, бутиленгликоль, этиленгликоль, предпочтительно пропиленгликоль или C₂-C₄ алканолы, такие как этанол, изопропанол, н-пропанол или бутанол; или их комбинации. Предпочтительными являются нелетучие органические сорастворители, в частности, пропиленгликоль. Количество смешивающегося с водой органического сорастворителя в композиции обычно составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50% (масс./масс.), предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 45% (масс./масс.), более предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 40% (масс./масс.), например, от приблизительно 20 до приблизительно 35% (масс./масс.) на массу композиции.

Количество воды в композиции геля обычно составляет от приблизительно 15 до приблизительно 90% (масс./масс.), предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 80% (масс./масс.), более предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 75% (масс./масс.), например от приблизительно 40 до приблизительно 70% (масс./масс.) на массу композиции.

Согласно одному предпочтительному варианту осуществления, состав геля для оромукозального применения содержит на массу композиции от 0,001 до приблизительно 0,2% (масс./масс.) дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, 0,3-40% (масс./масс.) гелеобразующего вещества; 0,2-15% (масс./масс.) усилителя трансмукозального проникновения; 5-50% (масс./масс.) смешивающегося с водой органического сорастворителя; и 30-80% (масс./масс.) воды.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, состав геля для оромукозального применения содержит на массу композиции от 0,005 до приблизительно 0,1% (масс./масс.) дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, 1-30% (масс./масс.) гелеобразующего вещества; 0,5-10% (масс./масс.) усилителя трансмукозального проникновения; 5-50% (масс./масс.) смешивающегося с водой органического сорастворителя; и 40-70% (масс./масс.) воды.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, состав геля для оромукозального применения содержит на массу композиции, от 0,005 до приблизительно 0,05% (масс./масс.) дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, 10-25% (масс./масс.) гидроксипропилцеллюлозы; 0,1-5% (масс./масс.) лаурилсульфата натрия; 15-40% (масс./масс.) смешивающегося с водой органического сорастворителя и 40-70% (масс./масс.) воды.

Композиция геля по изобретению также необязательно может включать другие эксципиенты, обычно используемые в данной области, например, консерванты и/или антиоксиданты, такие как бензиловый спирт, метил и пропилпарабены, бутилгидрокситолуол или бутилгидроксианизол; подсластители; красители; вкусовые добавки; буферы; вещества для коррекции pH и солюбилизаторы, такие как глицерин, и т.п.

Композиция по изобретению предпочтительно вводят рассматриваемому животному оромукозальным путем из предварительно заполненного шприца в объеме, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,05 до 5 мл, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 2 мл, еще более предпочтительно приблизительно от 0,2 до 1,5 мл, например 0,5 мл.

Композиция по изобретению предпочтительно содержит краситель. Например, окрашенный гель можно без труда отличить от слюны после нанесения. Если продукт геля вытечет из полости рта животного, хозяин будет способен заметить соответствующую потерю геля. Хозяин также может без труда заметить какое-либо случайное введение в случае контакта продукта с кожей.

Композиция может быть предоставлена в форме ветеринарного набора, который содержит композицию по изобретению, упаковку, содержащую указанную композицию, и инструкции по нанесению указанной композиции на слизистую оболочку полости рта животного-компаньона, в частности, собаки, для лечения сепарационной тревожности. Предпочтительно, указанной упаковкой является аппликатор, например, шприц, способный дозировать фиксированные объемы композиции по изобретению. Предпочтительно шприц изготовлен из полимерного материала, такого как HDPE. В подходящем случае объем шприца находится в диапазоне приблизительно от 0,25 до 6 мл, как правило, приблизительно от 0,5 до 5 мл, более конкретно приблизительно от 1 до 5 мл. Например, композиция по изобретению может быть упакована в шприцы из HDPE объемом 1 мл, 2 мл, 4 мл или 5 мл.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения сепарационной тревожности у животных компаньонов, в частности, у собак, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, однократной дозы состава геля для оромукозального применения, содержащего на массу композиции от 0,001 до приблизительно 0,2% (масс./масс.) дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, 0,3-40% (масс./масс.) гелеобразующего вещества; 0,2-15% (масс./масс.) усилителя трансмукозального проникновения; 5-50% (масс./масс.) смешивающегося с водой органического сорастворителя; и 30-80% (масс./масс.) воды, где доза является эффективной для смягчения симптомов сепарационной тревожности в пределах 60 минут, предпочтительно в пределах 45 минут, наиболее предпочтительно в пределах 30 минут. Предпочтительно эффект длится в течение по меньшей мере 8 часов, например, от 8 до 12 часов.

В подходящем случае животное, страдающее от сепарационной тревожности, лечат композицией по настоящему изобретению каждый раз, когда можно ожидать симптомов сепарационной тревожности, например, каждые сутки, или один или несколько дней в неделю. Предпочтительно, лечение продолжают до тех пор, пока симптомы сепарационной тревожности не исчезнут постепенно или не уменьшатся с течением времени, так что лечение животного более не требуется.

Как правило, животное, страдающее от сепарационной тревожности, лечат однократной дозой композиции по изобретению утром каждого рабочего дня за 30-60 мин до того, как животное оставят одного. Было обнаружено, что эффект однократной дозы сохраняется в течение по меньшей мере 8 часов т.е. дольше, чем лекарственное средство присутствует в плазме животного. Таким образом, животное, как правило, не проявляет симптомов сепарационной тревожности, когда хозяин возвращается домой после его/ее рабочего дня.

Лечение по настоящему изобретению при желании можно комбинировать с поведенческим обучением, которое обычно используют для лечения сепарационной тревожности у животных-компаньонов, в частности, у собак. Однако было обнаружено, что лечение по настоящему изобретению является эффективным даже в отсутствие общепринятого поведенческого обучения.

Изобретение далее проиллюстрировано с помощью следующих примеров, которые не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример 1. Гель дексмедетомидина HCl для оромукозального применения

Ингредиент	% (масс./масс.)
Дексмедетомидин HCl	0,01
Гидроксипропилцеллюлоза	15
Пропиленгликоль	30
Лаурилсульфат натрия	1
Гидроксид натрия (2 M)	В достаточном количестве
Хлористоводородная кислота, разбавленная	В достаточном количестве
Бриллиантовый синий FCF (E133)	0,003
Вода	53,987

Пример 2. Гель медетомидина HCl для оромукозального применения

Ингредиент	% (масс./масс.)
Медетомидин HCl	0,02
Гидроксипропилцеллюлоза	15
Пропиленгликоль	30
Лаурилсульфат натрия	1
Гидроксид натрия (2 M)	В достаточном количестве
Хлористоводородная кислота, разбавленная	В достаточном количестве
Бриллиантовый синий FCF (E133)	0,003
Вода	53,977

Составы гелей согласно примерам 1 и 2 получали путем добавления пропиленгликоля, красителя, лаурилсульфата натрия и воды в емкость. Смесь перемешивали до тех пор, пока она допускала смешивание и не стала однородной. Смесь нагревали до 50°C. Медленно добавляли гидроксипропилцеллюлозу при перемешивании. Гель охлаждали до комнатной температуры при осторожном перемешивании и лекарственное вещество добавляли при перемешивании. pH композиции доводили до 6,0 посредством капельного добавления раствора HCl. После стояния получали прозрачный гель. Гель упаковывали в 4-мл шприцы из HDPE.

Пример 3

Стерилизованный кернтерьер в возрасте 10 лет начал проявлять симптомы сепарационной тревожности после смены ее места жительства. Симптомы включали беспокойство, учащенное дыхание и следование за хозяином по пятам и попытки вырваться, когда хозяин выходил из дома. Когда хозяин возвращался после рабочего дня собака все еще дрожала и учащенно дышала за дверью замерев. Гель дексмедетомидина для оромукозального применения наносили на слизистую оболочку щеки/десны собаки с использованием шприца в дозе 125 мкг/м² дексмедетомидина гидрохлорид утром приблизительно за 30 мин до ухода хозяина. Учащенное дыхание, следование и навязчивость начинались уже за 20 мин до введения. Приблизительно через 15 мин после введения собака начинала реже дышать, больше не следовала по пятам за хозяином, а оставалась приблизительно на расстоянии метра. Еще через 5 мин учащенное дыхание полностью исчезало и собака спокойно лежала на полу. Еще через 5 мин собака "облегченно вздохнула" и отправилась на ее место лечь. Собака спокойно смотрела с ее места подобно тому, как это происходило до развития сепарационной тревожности, на хозяина, который готовился к уходу на работу. Когда хозяин вышел из дома, собака не пыталась выйти вслед за хозяином, а просто лежала на месте со спокойным взглядом. Когда хозяин вернулся домой через 10 часов собака встала с ее места, потянулась и поприветствовала хозяина подобно тому, как это происходило до развития сепарационной тревожности. Затем лекарственное средство давали каждый рабочий день утром в течение 3 месяцев (каждая вторая неделя вследствие особенностей обустройства). В действительности, собака начала демонстрировать меньше симптомов утром перед тем, как хозяин уходил на работу. После 3 месяцев хозяин прекратил лечение, и собака чувствовала себя хорошо без симптомов сепарационной тревожности.

Пример 4

Сука бишона-фризе в возрасте 6 лет начала проявлять симптомы сепарационной тревожности после того, как хозяин начал работать полный рабочий день. Симптомы включали лай в течение нескольких часов после того, как хозяин уходил, и частую рвоту. Специалист по поведению собаки диагностировал у собаки сепарационную тревожность и рекомендовал лечение клопирамином в комбинации с поведенческим обучением. Лечение не было начато. Вместо этого, гель дексмедетомидина для оромукозального применения наносили на слизистую оболочку щеки/десны собаки с помощью шприца с использованием дозы 125 мкг/м² дексмедетомидина гидрохлорида приблизительно за 30 мин до того, как последний человек уходил из дома. Симптомы сепарационной тревожности сразу облегчались и хозяева могли оставить собаку дома без постоянного лая, который ранее можно было слышать через входную дверь. После этого лекарственное средство вводили каждый раз, когда собаку оставляли дома на длительные периоды времени. Лекарственное средство было эффективным каждый риз и непрерывный лай прекратился, что также подтвердили соседи. Также исчезла частая рвота.

Пример 5

Кобель смешанной породы массой 9 кг начал проявлять симптомы сепарационной тревожности. Симптомы включали лай и выраженное скуление, которые начинались приблизительно через 10 после того, как хозяин уходил, и длились весь день. Соседи жаловались на громкий шум. Предпринимались попытки традиционного лечения сепарационной тревожности посредством оставления собаки одной на несколько секунд, затем возвращения и похвалы собаки за спокойной поведение с постепенным увеличением периодов разлуки. Однако лечение не дало никакого улучшения. Затем гель дексмедетомидина для оромукозального применения наносили на слизистую оболочку щеки/десны собаки с использованием дозы 125 мкг/м² дексмедетомидина гидрохлорида приблизительно за 30 мин до ухода хозяина в течение пяти дней подряд (с понедельника по пятниц у). В этот период введения собака не лаяла. После первого периода введения собака лаяла каждый день в течение первых 3 часов, а затем прекращала. Проводили второй период введения аналогично первому и вновь собака не лаяла в ходе периода введения. После второго периода введения ситуация стабилизировалась, так что собака лаяла только первые 15 минут после ухода хозяев и оставалась спокойной после этого. Собака научилась значительно лучше переносить разлуку с хозяевами. Также жалобы соседей прекратились.

Пример 6

Кобеля смешанной породы в возрасте 3 лет, страдавшего от сепарационной тревожности, лечили общепринятой терапией, включая модификацию поведения с поддержкой лечением флуоксетином. Терапия позволила благополучное оставление собаки дома в ходе регулярных ежедневных уходов из дома. Однако собака все еще проявляла признаки сепарационной тревожности при нерегулярных уходах, которые не были связаны с работой, особенно вечером. Затем гель дексмедетомидина для оромукозального применения наносили на слизистую оболочку щеки/десны собаки с помощью шприца с использованием дозы 125 мкг/м² дексмедетомидина гидрохлорида приблизительно за 15 до нерегулярных уходов, таких как посещение магазинов и визит к друзьям. После лечения собаки на протяжении пяти уходов этого типа собака начала справляться с нерегулярными уходами также хорошо, как и с регулярными.

Пример 7

Протокол исследования для подтверждения полезного эффекта геля дексмедетомидина гидрохлорида для оромукозального применения при лечении сепарационной тревожности у собак:

Центры проведения исследования: многонациональное исследование в приблизительно 10-15 центрах.

Задачи: задачами этого исследования является подтверждение эффективности и клинической безопасности геля дексмедетомидина гидрохлорида для оромукозального применения против плацебо в отношении смягчения симптомов сепарационной тревожности у собак, страдающих от сепарационной тревожности. Продукт при необходимости может быть введен вплоть до 3 раз в сутки 5-7 раз в неделю в ходе 2-недельного периода лечения.

Схема исследования: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах в реальных условиях.

Основные критерии пригодности для включения: информированное согласие владельца (IC), полученное для собак этих владельцев любой породы или пола, возраст ≥ 6 месяцев и ≤ 8 лет, масса тела ≥ 2 кг, статус американского общества анестезиологов (ASA) I или II. Собака должна принадлежать текущему хозяину в течение ≥ 3 месяцев. Собака должна быть приучена к жизни в домашних условиях. Должно существовать по меньшей мере пять связанных с сепарационной тревожностью уходов в неделю. Исходя из анамнеза поведения и видеозаписей в ходе исходной оценки, собака должна проявлять по меньшей мере 1 из следующих признаков сепарационной тревожности, связанной с уходом хозяина: деструктивное поведение, беспокойство/шагание, издавание звуков, мочеиспускание или дефекацию в ненадлежащих местах.

Количество исследуемых животных: в исследование будет включено приблизительно 70 собак для получения данных для 60 случайным образом распределенных собак.

Исследуемый продукт: гель дексмедетомидина гидрохлорида 0,1 мг/мл для оромукозального применения в дозе 125 мкг/м², наносимый хозяином по необходимости вплоть до 3 раз в сутки с интервалами минимум 2 ч на слизистую оболочку полости рта между щекой и десной собаки в течение 2 недель.

Продукт сравнения: гель плацебо для оромукозального применения, вводимый хозяином по необходимости вплоть до 3 раз в сутки с интервалами минимум 2 ч на слизистую оболочку полости рта между щекой и десной собаки в течение 2 недель.

Переменные и способы оценки: Эффективность:

Первичная переменная эффективности: оценка признаков сепарационной тревожности у собак, связанных с уходом хозяина. Первый уход под действием лекарственного средства в сутки будет оцениваться двумя независимыми экспертами из видеозаписи в течение по меньшей мере 30 минут согласно Cannas, S. et al., J. Vet. Behav.: Clin. Appl. Res. 9, 50-57, 2014, и учитывая дополнительные возможные признаки поведения собаки в ходе разлуки, не заметные на видеозаписи (разрушение или совершение естественных отправлений в комнатах, не видимых на видеозаписи и т.д.), сообщенные хозяином.

Вторичная переменная эффективности: оценка хозяином эффекта исследуемого лечения сепарационной тревожности, связанной с уходом хозяина.

Другие переменные эффективности: пригодность продукта к использованию.

Безопасность: физикальное обследование, лабораторные переменные безопасности, наблюдаемая активность и функциональный активность, и неблагоприятные явления.

Статистические методы: первичную переменную эффективности (длительность признаков сепарационной тревожности) будет анализироваться с помощью модели ковариационного анализа с повторными изменениями (RM-ANCOVA). Вторичные и другие переменные эффективности будут анализироваться с использованием статистических моделей и/или описательной статистики, в зависимости от ситуации. Переменные безопасности будут анализироваться с использованием описательной статистики, за исключением того, что различия между группами лечения в отношении оценки активности хозяином будут анализироваться с использованием соответствующей статистической модели.

1. Способ лечения сепарационной тревожности у собак, включающий введение рассматриваемому животному, нуждающемуся в этом, дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента в форме полутвердого геля для оромукозального применения в дозе от 100 мкг/м² до 150 мкг/м², где гель содержит на массу композиции от 0,005 до 0,05% мас./мас. дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, где полутвердый гель для оромукозального применения содержит на массу композиции 1-40% мас./мас. гелеобразующего вещества; 0,2-10% мас./мас. усилителя трансмукозального проникновения; 5-50% мас./мас. смешивающегося с водой органического сорастворителя и 30-80% мас./мас. воды.

3. Способ по п. 1 или 2, где величина C_max для дексмедетомидина в плазме у рассматриваемого животного составляет от 0,2 до 0,5 нг/мл.

4. Способ по п. 2, где доза является эффективной для смягчения симптомов сепарационной тревожности в пределах 60 минут.

5. Способ по п. 4, где доза является эффективной для смягчения симптомов сепарационной тревожности в пределах 45 минут.

6. Способ по п. 4, где доза является эффективной для смягчения симптомов сепарационной тревожности в пределах 30 минут.

7. Способ по п. 4, где эффект длится в течение по меньшей мере 8 часов.

8. Способ по любому из пп. 4-7, где состав геля для оромукозального применения содержит на массу композиции 1-30% мас./мас. гелеобразующего вещества; 0,5-10% мас./мас. усилителя трансмукозального проникновения; 5-50% мас./мас. смешивающегося с водой органического сорастворителя и 40-70% мас./мас. воды.

9. Способ по п. 8, где состав геля для оромукозального применения содержит на массу композиции 10-25% мас./мас. гидроксипропилцеллюлозы; 0,1-5% мас./мас. лаурилсульфата натрия; 15-40% мас./мас. смешивающегося с водой органического сорастворителя и 40-70% мас./мас. воды.

10. Способ по любому из пп. 1-10, где лечение продолжается до тех пор, пока симптомы сепарационной тревожности не исчезнут постепенно или не уменьшатся с течением времени, так что животному лечение более не требуется.

11. Применение дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента в форме оромукозального полутвердого геля для лечения сепарационной тревожности у собак, где гель содержит на массу композиции от 0,005 до 0,05% мас./мас. дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли.