Способ оценки риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у женщин



Способ оценки риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у женщин
Способ оценки риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у женщин
G01N33/50 - химический анализ биологических материалов, например крови, мочи; испытания, основанные на способах связывания биоспецифических лигандов; иммунологические испытания (способы измерения или испытания с использованием ферментов или микроорганизмов иные, чем иммунологические, составы или индикаторная бумага для них, способы образования подобных составов, управление режимами микробиологических и ферментативных процессов C12Q)

Владельцы патента RU 2761138:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Федеральный исследовательский центр "Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук" (ИЦиГ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к внутренним болезням. У женщин определяют значения четырех показателей: веса, индекса массы тела (ИМТ), объема бедер (ОБ) и уровень триглицеридов (ТГ) в образце крови. Полученные значения сравнивают с пороговыми значениями соответствующих показателей и при получении трех и более значений показателей, превышающих пороговые значения соответствующих показателей, делают заключение о высоком риске развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции. Способ позволяет упростить оценку риска развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции, что обеспечит верный выбор тактики ведения пациентки и раннюю профилактику осложнений коронавирусной инфекции в группе риска. 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к внутренним болезням, и может быть использовано для выявления женщин с высоким риском тяжелого течения коронавирусной инфекции для определения дальнейшего обследования и тактики ведения таких пациенток.

Возбудитель инфекции - новый коронавирус SARS-CoV-2, был идентифицирован китайскими исследователями в 2020 году и получил название COVID-2019 (COrona VIrus Disease 2019, коронавирусная болезнь 2019 г.), а вызывающий ее вирус был переименован в SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). С началом пандемии коронавирусной инфекции было проведено большое количество исследований в мире и в России, в частности.

Как и при других заболеваниях, существуют характеристики пациента, которые влияют на клинический риск и определяют тяжесть течения заболевания. Известно, что ожирение является фактором риска госпитализации во время COVID-19 и необходимостью инвазивной искусственной вентиляции легких, конкретнее [1]. Дислипидемия, как фактор сердечно-сосудистого риска, также может вызывать нарушение иммунного ответа, тем самым увеличивая риск присоединения вирусной инфекции [2]. Пожилой возраст является основным предиктором смертности и, таким образом, считается ключевым фактором в предлагаемых оценках риска клинической тяжести [3].

Ранее существовавшие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания почек, хронические заболевания легких (особенно ХОБЛ), сахарный диабет, гипертония, иммуносупрессия, ожирение и серповидноклеточная болезнь, предрасполагают пациентов к неблагоприятному клиническому течению [4].

Сообщалось о сильной связи между гипоксемией и худшими клиническими исходами. Исследование пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19, показало, что насыщение кислородом (SpO2) >90,5% предсказывало выживаемость с чувствительностью 84,6% и специфичностью 97,2%, в то время как одышка была независимо связана со смертностью в многофакторных анализах [5].

Некоторые лабораторные маркеры могут предсказывать прогноз COVID-19. Параметры, обычно связанные с худшими исходами, включают повышенные уровни D-димера, С-реактивного белка (СРБ), ЛДГ и высокочувствительный сердечный тропонин I [6].

Недостатком использования только одного параметра для оценки риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции является то, что оно не способно дать полное представление о рисках в каждом конкретном случае. К тому же, использование лабораторных показателей, отражающих воспаление, свертывающую систему крови и цитолиз возможно только в момент самого заболевания и не может быть использовано для определения групп риска и проведения профилактических мероприятий.

Известен способ экспресс-оценки изменений легочной ткани при COVID-19, включающий определение комплекса диагностически значимых показателей, для чего проводят измерение уровня биомаркеров в образце биологических жидкостей - крови и мочи, полученных у субъекта; физикальное обследование; сбор анамнеза, получая данные о диагностически значимых показателях: тяжесть состояния пациента, частота дыхания, наличие отдышки или затрудненного дыхания, температура тела, наличие чувства заложенности в грудной клетке, наличие слабости и/или чувства ломоты, наличие кашля, тип кашля, пол обследуемого, возраст обследуемого, ишемическая болезнь сердца, отнесение обследуемого к группе риска: наличие хронических заболеваний, и/или наличие беременности, и/или возраст 65 лет и старше, а также количественные показатели антител IgG и IgM к SARS-CoV-2, С-реактивного белка, абсолютное число лимфоцитов, абсолютное число гранулоцитов, абсолютное число нормобластов, СОЭ по Вестергрену, RDW, гематокрит, антиген р24 HIV-1 и/или антитело HIV-1/2, уробилиноген, нитриты; совокупность полученных данных обрабатывают с использованием по меньшей мере одной классификационной модели, обученной для определения: отсутствия поражения легочной ткани, легкой, средне-тяжелой или тяжелой степени поражения легочной ткани (Патент RU 2742429 С1, опубл. 05.02.2021).

Недостатками известного способа являются трудоемкость и длительность, связанные со сбором большого количества диагностически значимых показателей.

Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом, является способ оценки риска развития тяжелой формы COVID-19, включающий забор биологического материала, выделение геномной ДНК, генотипирование аллелей генов HLA-A, HLA-C и прогнозирование по полученным данным риска развития тяжелой формы COVID-19. Результаты генотипирования обрабатывают с использованием метода главных компонент. Для каждого аллеля определяют значения 2-й и 3-й главных компонент гена HLA-A и значения 4-й главной компоненты гена HLA-C из базы данных (БД) аллелей генов HLA-A, HLA-C, предварительно определенных для популяции, в которую входит исследуемый индивидуум, и содержащей значения упомянутых главных компонент аллелей соответствующих генов. Все значения главных компонент суммируют. Значение полученной суммы нормируют, определяют пороговое значение. Прогнозируют риск тяжелого течения COVID-19 при получении нормированного значения суммы выше порогового значения (Патент RU 2747097 С1, опубл. 26.04.2021).

Недостатками данного способа являются трудоемкость и длительность, связанные с выделением геномной ДНК и генотипированием аллелей генов HLA-A, HLA-C, а также использование дорогостоящего оборудования, необходимость участия высококвалифицированных специалистов для выполнения сложных исследований, что вносит ограничения по внедрению данного способа в реальную клиническую практику.

Задачей заявленного изобретения является создание неинвазивного, доступного и недорогого способа оценки риска развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции у женщин, что может быть использовано для определения тактики ведения и ранней профилактики осложнений коронавирусной инфекции в группе риска.

Технический результат: упрощение способа оценки риска развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.

У женщин определяют значения следующих показателей: вес, индекс массы тела (ИМТ), объем бедер (ОБ), уровень триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, полученные значения сравнивают с пороговым значением соответствующего показателя: для веса - 76,5 кг, для ИМТ - 29,5 кг/м2, для ОБ - 113 см, для ТГ - 211 мг/дл и при получении, как минимум, трех значений показателей, превышающих пороговые значения соответствующих показателей, делают вывод о высоком риске развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.

Концентрацию триглицеридов определяют энзиматическим методом с использованием наборов «Thermo Fisher Scientific)) (Финляндия) на биохимическом анализаторе «Konelab Prime 30i» (Thermo Fisher Scientific, Финляндия).

Антропометрические показатели включают измерение роста, веса и окружности бедер. Рост измеряют с помощью механического ростомера с точностью, до десятых см. Вес измеряют с помощью напольных медицинских весов, с точностью до десятых кг. Окружность бедер измеряют с помощью медицинской сантиметровой ленты. Измерение проводят поверх нижнего белья, на уровне большого вертела, значение определяют с точностью до 0,1 см.

Индекс массы тела определяют по формуле: ИМТ = Масса тела (кг) / Рост (см)2.

Предлагаемый способ прост в применении как на амбулаторном, так и на госпитальном этапе, интерпретация результатов не требует длительных затрат времени и не зависит от меняющихся условий окружающей среды. Способ является малоинвазивным, экономически выгодным и доступным для проведения на амбулаторном этапе.

Предлагаемый способ был разработан на основе исследования группы - реконвалесцентов новой коронавирусной инфекции.

В группу вошли пациентки, соответствующие следующим критериям.

1. Подписание информированного согласия на участие в исследовании.

2. Наличие инфекции COVID-19, подтвержденное положительным анализом - РНК-коронавируса SARS-COV-2 методом ПЦР во время заболевания и/или наличием антител IgG к коронавирусу SARS-CoV-2.

3. Два месяца после реконвалесценции.

С учетом критериев включения, в исследование вошли 103 женщины 26-75 лет (средний возраст 54,17±12,52 года), которые прошли обследование на базе НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН. Исследование проводилось в 2 этапа.

На первом этапе пациенткам проводился забор цельной венозной крови для определения следующих показателей: общий клинический анализ крови с определением СОЭ, длительность кровотечения по Дюке, свертываемость крови по Сухареву; общий клинический анализ мочи; биохимический анализ, включающий значения АЛТ (аланинтрансфераза), ACT (аспартатаминотрансфераза), холестерина, креатинина, ГГТП (гамма-глютамилтранспептидаза), глюкозы, общего белка, триглицеридов, общего билирубина, холестерина-ЛПВП (липопротеины высокой плотности), щелочной фосфатазы, мочевины, мочевой кислоты; количественное определение антител IgG, IgM к коронавирусу SARS-CoV-2.

Второй этап проходил через месяц после забора крови и включал в себя запись ЭКГ в 12 отведениях, проведение спирографии с пробой с бронхолитиком, УЗИ органов брюшной полости и почек, эхокардиографию, проведение антропометрии с использованием механического ростомера, напольных весов, медицинской сантиметровой ленты, тонометра Omron. Также, каждая пациентка проходила анкетирование. Обследование пациенток проводилось стандартизованной бригадой скрининга.

После прохождения двух этапов обследования, пациентки были разделены на три группы по анамнезу, в соответствии с тяжестью течения у них новой коронавирусной инфекции по российским методическим рекомендациям «Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» от 07.05.2021. В группу 1 были включены женщины с легким течением коронавирусной инфекции (Т тела <38°С, кашель, слабость, боли в горле, отсутствие критериев среднетяжелого и тяжелого течения). Во 2-ю группу были включены женщины со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции (Т тела >38°С, ЧДД >22/мин, одышка при физических нагрузках, изменения при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения (объем поражения минимальный или средний; КТ 1-2), SpO2 <95%, СРБ сыворотки крови >10 мг/л). В 3-ю группу были включены пациентки с тяжелым течением коронавирусной инфекции (ЧДД >30/мин, SpO2 ≤ 93%, PaO2 / FiO2 ≤ 300 мм рт.ст., снижение уровня сознания, ажитация, нестабильная гемодинамика (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. или диастолическое АД менее 60 мм рт.ст., диурез менее 20 мл/час), изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения (объем поражения значительный или субтотальный; КТ 3-4), Лактат артериальной крови > 2 ммоль/л, qSOFA > 2 балла).

Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с использованием пакета программ SPSS (версия 20.0). Статистические оценки включали дескриптивный анализ числовых характеристик признаков. Результаты представлены как медиана (Me), квартили [25; 75], 95% доверительный интервал (95% ДИ). Использовали стандартные критерии оценки статистических гипотез: критерий Манна-Уитни для сравнения групп. Унивариантный логистический регрессионный анализ для оценки рисков. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р<0,05.

Был проведен анализ различий между группами исследования всех лабораторных и инструментальных показателей. В таблице 1 представлены значения (уровни) изучаемых показателей в зависимости от тяжести течения новой коронавирусной инфекции у женщин, где: р - достоверность различий; Me [25; 75] - медиана; 25 и 75 - 1-й и 3-й квартили.

Из таблицы 1 видно, что исследуемые показатели имеют значимые различия в группах исследования. Наибольшие различия между группами были получены для триглицеридов: между группами с легким и среднетяжелым течением (100.10 [72.5; 143.75] vs 210.90 [139.03; 352.00], р=0,009) и среднетяжелым течением и тяжелым течением коронавирусной инфекции (108.95[83.38; 142.13] vs 210.90 [139.03; 352.00], р=0,003). Для массы тела, окружности бедер и ИМТ были получены различия между легким и среднетяжелым течением (68.50 [62.75; 80.25] vs 76.68 [68.50; 92.50], р=0,006; 99.00 [95.50; 110.00] vs 106.00 [103.00; 116.50], р=0,009; 26.23 [23.42; 29.05] vs 29.54 [25.13; 35.11], р=0,002 соответственно).

Для окружности бедер также были выявлены различия между легким и тяжелым течением коронавирусной инфекции (99.00 [95.50; 110.00] vs 113.90 [108.00; 122.00], р=0,012).

Вышеперечисленные показатели были включены в унивариантный логистический регрессионный анализ, по результатам которого риск развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у женщин повышался по мере повышения уровня триглициридов в сыворотке крови, массы тела, окружности бедер и ИМТ.

В таблице 2 представлен унивариантный логистический регрессионный анализ риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у женщин, в зависимости от изучаемых показателей, где: vs-versus, против; р - достоверность различий; Ехр95% ДИ для Ехр(В): (В) - экспонента; 95% ДИ для Ехр(В) - 95% доверительный интервал для экспоненты.

Статистический анализ проведенных исследований позволил определить условную пороговую границу по каждому обозначенному показателю на основании построения гистограмм распределения. Увеличение частоты встречаемости пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции определялись для веса при значениях выше 76,5 кг, для индекса массы тела (ИМТ) - выше 29,5 кг/м2, для объема бедер (ОБ) - более 113 см, для триглицеридов (ТГ) - более 211 мг/дл.

Повышение трех и более показателей из исследуемого комплекса свидетельствуют о вероятности развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.

Сущность заявленного способа поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Пациентка Л., женщина, возраст 60 лет. Обратилась с жалобами на ринорею, субфебрильное повышение температуры тела до 37,0 градусов. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден анализом - РНК-коронавируса SARS-COV-2 методом ПЦР.

Пациентке провели оценку риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции заявляемым способом.

Данные обследования:

Триглицериды 386,8 мг/дл,

Вес 105 кг,

Окружность бедер 129 см,

ИМТ 36,76 кг/м2.

У пациентки из исследуемого комплекса повышены 4 показателя: ОТ более 113 см, ИМТ более 29,5 кг/м2, вес более 76,5 кг, уровень ТГ более 211 мг/дл.

Согласно разработанным критериям риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции, пациентка относится к группе с высоким риском развития тяжелой коронавирусной инфекции. Учитывая высокий риск развития тяжелого течения коронавирусной инфекции, пациентке был назначен комплекс мероприятий, направленных на профилактику осложнений инфекции COVID-19.

Пример 2.

Пациентка М., женщина, возраст 65 лет. Находилась в контакте с пациентом, болеющим коронавирусной инфекцией. На приеме признаков наличия ОРВИ нет. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден анализом - РНК-коронавируса SARS-COV-2 методом ПЦР.

Пациентке провели оценку риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции заявляемым способом. Данные обследования:

Триглицериды 340,4 мг/дл,

Вес 80 кг,

Окружность бедер 113 см,

ИМТ 28,01 кг/м2.

У пациентки из исследуемого комплекса 3 из 4 значимых показателей оказались выше критических (пороговых) значений: ОТ более 113 см, вес более 76,5 кг, уровень ТГ более 211 мг/дл, поэтому пациентка отнесена к группе с высоким риском развития тяжелого течения коронавирусной инфекции. Несмотря на отсутствие признаков ОРВИ, пациентке был назначен комплекс мероприятий, направленных на профилактику тяжелого течения коронавирусной инфекции.

На 5-7 день болезни отмечалось появление интоксикационного синдрома, повышение температуры тела до 39 градусов. Благодаря своевременно принятому комплексу мероприятий, направленных на профилактику осложнений коронавирусной инфекции, неблагоприятных последствий COVID-19 удалось избежать.

Данный способ позволит еще до развития или на начальном этапе заболевания выявить женщин из группы с высоким риском развития тяжелого течения заболевания, ускорить темпы обследований, определить тактику лечения пациенток и назначить комплекс мероприятий, направленных на профилактику осложнений инфекции COVID-19.

Источники информации:

1. Belanger M.J., Hill М.А., Angelidi A.M., Dalamaga M., Sowers J.R., Mantzoros C.S. Covid-19 and disparities in nutrition and obesity. N Engl J Med. 2020; 383.

2. Барбараш, B.H. и др. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и сердечно-сосудистые заболевания. Комплексные проблемы сердечнососудистых заболеваний. 2020; 9 (2): 17-28.

3. Imam Z., Odish F., Gill I., et al., Older age and comorbidity are independent mortality predictors in a large cohort of 1305 COVID-19 patients in Michigan, United States. J Intern Med. 2020. 10.1111/joim.13119

4. Zhou F., Yu T., Du R., et al., Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395:1054 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

5. Duan J., Wang X., Chi J., et al., Correlation between the variables collected at admission and progression to severe cases during hospitalization among patients with COVID-19 in Chongqing. J Med Virol. 2020. 10.1002/jmv.26082.

6. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a metaanalysis. Henry BM, de Oliveira MHS, Benoit S, Plebani M, Lippi G Clin Chem Lab Med. 2020 Jun 25; 58(7):1021-1028.

Способ оценки риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у женщин, включающий забор биологического материала, определение комплекса диагностически значимых показателей и сравнение полученных показателей с пороговыми значениями, отличающийся тем, что проводят измерение уровня триглицеридов (ТГ) в образце крови, измеряют вес, окружность бедер (ОБ), определяют индекс массы тела (ИМТ), далее полученные показатели сравниваются с пороговыми значениями, равными для ТГ - 211 мг/дл, для веса - 76,5 кг, для ОБ - 113 см, для ИМТ - 29,5 кг/м2, и при получении, как минимум, трех значений показателей, превышающих пороговые значения соответствующих показателей, делают заключение о высоком риске развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к стоматологии, и может быть использовано для прогнозирования клинического течения послеоперационного периода у пациентов с перфорацией верхнечелюстного синуса, возникшей при операции экстракции зуба на верхней челюсти. В ротовой жидкости определяют концентрацию С-реактивного белка перед операцией по закрытию ороантрального сообщения и через 3 дня после ее проведения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и касается способа скрининговой диагностики коронарного атеросклероза с помощью неинвазивного биомаркера-КА. Сущность способа: биомаркер-КА в группе риска развития ишемической болезни сердца рассчитывают по следующим показателям: пол, толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ), индекс жесткости β, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс L-/CAVI1, общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ЛНП), значения которых используют путем шкалирования.

Изобретение относится к клинической медицине, а именно - к стоматологии и клинической лабораторной диагностике. Способ прогнозирования риска прогрессирования кариеса включает исследование нестимулированной ротовой жидкости.

Изобретение относится к медицине и касается способа прогнозирования неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями эмбриона, заключающегося в том, что определяют анамнестические данные женщины и мужчины, планирующих деторождение: возраст пациентки и ее партнера, наличие у пациентки хронических заболеваний мочеполовой системы, злоупотребление алкоголем партнером, осуществляют анализ полиморфизма MTHFR С677Т у женщины и параметров спермограммы у мужчины, после чего вычисляют прогностический индекс Y; и при Y>0 прогнозируют высокий риск неразвивающейся беременности, ассоциированной с ХА у эмбриона, а при Y<0 - низкий риск неразвивающейся беременности, связанной с геномными мутациями у эмбриона.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть применено для прогнозирования эффективности лечения у детей эмбриональных опухолей: нейробластома, нефробластома и рабдомиосаркома в зависимости от уровня Ki-67. Получают материал первичной опухолевой ткани нейробластомы, нефробластомы и рабдомиосаркомы на этапе верификации опухолевого процесса путем мягкотканной трепанбиопсии до проведения лечения и материал на этапе хирургического лечения после завершения неоадъювантной полихимиотерапии.

Изобретение относится к медицине и касается способа оценки эффективности химиотерапии лепры путем количественного анализа в тканях лабораторного животного или человека ДНК Mycobacterium leprae, где в полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием высокоспецифичных праймеров и гидролизующихся зондов проводят параллельную амплификацию видоспецифичного участка гена носителя, выбранного из участка гена бета-актина человека (АСТВ) или участка гена В2-микроглобулина мыши (В2М), и вариабельного участка RLEP генома возбудителя с последующим расчетом отношения полученных значений пороговых циклов Ct, на основании изменения которого в динамике лечения судят о снижении, стабилизации или росте бактериальной нагрузки, где при увеличении отношения полученных значений пороговых циклов Ct в процессе терапии констатируется увеличение бактериальной нагрузки, при сохранении неизменным - стабилизация состояния, при снижении - уменьшение бактериальной нагрузки, что позволяет оценивать эффективность терапии лепры, обратно пропорциональную бактериальной нагрузке.

Изобретение относится к области медицины, в частности к трансплантации органов и клинической лабораторной диагностике. Предложен способ диагностики острого отторжения трансплантата у реципиента трансплантированного сердца.
Изобретение относится к области медицины, в частности к сердечно-сосудистой хирургии, и предназначено для прогнозирования развития критической ишемии в срок до 5 лет от начала заболевания облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Осуществляют генотипирование полиморфизма -250 G>A гена LIPC.

Изобретение относится к области медицины. Описан способ оценки эритроцитарного химеризма при исследовании антигенов АВО, включающий формирование шкалы-идентификатора процента донорского химеризма, типирование антигенов АВО эритроцитов донора и реципиента, определение информативных антигенов, мониторинг эритроцитарного химеризма после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к прогнозированию развития хронической болезни почек (ХБП) через 5 лет у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1 или 2 типа. Для случая наличия СД 1 типа определяют комплекс диагностически значимых показателей: пол, возраст на момент постановки диагноза, наличие инфаркта миокарда в анамнезе, наличие диабетической комы в анамнезе, наличие диабетической ретинопатии, значение индекса массы тела (ИМТ).

Изобретение относится к области медицины, в частности к пульмонологии, и предназначено для вспомогательного лечения воспалительных заболеваний органов дыхания. Для лечения воспалительных заболеваний органов дыхания у больных с COVID-19 средней и легкой формы в качестве вспомогательной терапии применяют фосфолипидную эмульсию, содержащую дигидрокверцетин, лецитин и глицин.
Наркология
Наверх