Рнк для терапии рака
Изобретение относится к биотехнологии. Описано применение иммуностимуляторной РНК (isРНК), которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433, для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (ACC), кожной T-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной T-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, посредством введения isРНК внутрь опухоли. Также описана фармацевтическая композиция для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (ACC), кожной T-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной T-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, содержащая иммуностимуляторную РНК (isРНК), которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433, и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель. Кроме того, представлен набор для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (ACC), кожной T-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной T-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии. Набор содержит isРНК, которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433, или соответствующую фармацевтическую композицию, и технические инструкции с информацией о введении и вводимых дозах при введении внутрь опухоли. Также представлен способ лечения указанных заболеваний указанными средствами. Изобретение расширяет арсенал средств для борьбы с раком. 4 н. и 62 з.п. ф-лы, 13 ил., 16 табл., 13 пр.
Настоящее изобретение относится к РНК, прежде всего иммуностимуляторной РНК (isPHК), кодирующей РНК или их комбинации, для применения при лечении или профилактики заболевания, прежде всего опухолевого и/или ракового заболевания. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям и наборам, содержащим указанную(ые) РНК. Кроме того, изобретение относится также к применению в медицине указанной(ых) РНК и композиций, содержащих указанную(ые) РНК.
Раковые заболевания, которые называют также злокачественными опухолями, представляют собой группу заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток, которые обладают способностью внедряться или распространяться в другие части организма. В 2012 г. во всем мире зафиксировано примерно 14,1 миллиона новых случаев рака (не включая рак кожи, отличный от меланомы).
Стандартные методы лечения рака включают химиотерапию, лучевую терапию и хирургию или иммунотерапию, при этом указанные методы лечения используют индивидуально или в сочетании. Иммунотерапия рака сфокусирована на стимуляции иммунной системы путем вакцинации, на адаптивной клеточной иммунотерапии, блокаде иммунных контрольных точек (чекпойнтов) или на других иммуностимуляторах или иммуномодуляторах с целью вызывания противоопухолевого ответа.
В некоторых подходах для лечения рака или других опухолевых заболеваний используют генную терапию и генетическую вакцинацию. Генная терапия и генетическая вакцинация представляют собой методы молекулярной медицины, которые базируются на интродукции нуклеиновой кислоты в клетки или ткани пациента. В результате информация, кодируемая интродуцируемой нуклеиновой кислотой, процессируется в организме, т.е. приводит к экспрессии терапевтического пептида или белка или экспрессии антигена, который кодируется нуклеиновой кислотой.
Общепринятые генетические терапевтические методы, включая генную терапию и генетическую вакцинацию, базируются на применении молекул ДНК для переноса требуемой генетической информации в клетку. Для интродукции ДНК в клетки разработаны различные методы, такие как трансфекция фосфатом кальция, трансфекция полибреном, слияние протопластов, электропорация, микроинъекция и липофекция. ДНК вирусов можно применять также в качестве ДНК-носителя, позволяющего достигать очень высокого уровня трансфекции. Применение ДНК влечет риск встраивания ДНК в интактный ген генома клетки хозяина, например, путем рекомбинации. В этом случае пораженный ген может мутировать, и инактивироваться или может кодировать ошибочную информацию. Другой риск применения ДНК в качестве фармацевтического агента представляет собой риск индукции патогенных антител к лекарственным средствам (анти-ДНК антитела) у пациента, что может приводить к аутоиммунным побочным действиям.
Применение РНК в качестве генного терапевтического агента или генетической вакцины является практически безопасным, поскольку для РНК отсутствует риск интеграции в геном, индуцирующей нежелательную патогенную индукцию антител к лекарственным средствам.
Таким образом, системы экспрессии РНК имеют выраженные преимущества относительно систем экспрессии ДНК для использования в генной терапии и генетической вакцинации, хотя в течение длительного времени предполагалось, что нестабильность мРНК или РНК в целом может являться серьезной проблемой при применении в медицинских методах, базирующихся на системах экспрессии РНК.
Нестабильность РНК обусловлена, в частности, расщепляющими РНК ферментами (рибонуклеазы - РНКазы). Существует также много других процессов, которые приводят к дестабилизации РНК, при этом взаимодействие между РНК и белками, вероятно, часто играет решающую роль. Предложены некоторые средства повышения стабильности РНК, что позволяет применять ее в качестве агента генной терапии или РНК-вакцины.
Для решения проблемы, связанной со стабильностью РНК ex vivo, в заявке на европейский патент ЕР 1083232 А1 описан метод интродукции РНК, в частности мРНК, в клетки и организмы, в которых РНК образует комплекс с катионным пептидом или белком.
Известно применение мРНК для лечения и/или профилактики рака. Например, в международной заявке на патент WO 03/051401 А2 описана фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одну мРНК, которая содержит по меньшей мере одну область, кодирующую антиген из опухоли, в комбинации с водным растворителем и предпочтительно с цитокином, например, GM-CSF. Предложена также фармацевтическая композиция для применения в терапии и/или профилактике рака.
В международной заявке на патент WO 2006/008154 А1 описана смесь мРНК для вакцинации против опухолевых заболеваний, в которой по меньшей мере один тип мРНК содержит по меньшей мере одну область, кодирующую опухолевый антиген. По меньшей мере одна другая мРНК содержит по меньшей мере один тип кодирующей иммуногенный белок области.
Однако все еще существует необходимость в эффективном лечении раковых или опухолевых заболеваний. Таким образом, в основу изобретения была положена задача разработать подход для эффективного лечения опухолевых заболеваний, при котором опухолевая ткань и раковые клетки подвергаются специфической деструкции.
Эта задача решается с помощью объекта изобретения, изложенного в формуле изобретения. В частности, задача, положенная в основу настоящего изобретения, решается с помощью isPHК, кодирующей РНК или их комбинации, предназначенных для применения для лечения или профилактики опухолевых и/или раковых заболеваний. Согласно другим объектам изобретения задача решается с помощью фармацевтической композиции, набора или набора, состоящего из компонентов, и с помощью способа лечения опухолевых или раковых заболеваний.
Для целей ясности и удобочитаемости ниже представлены определения. Все технические особенности, указанные при этом, могут являться компонентом каждого и всех до единого вариантов осуществления изобретения. В контексте указанных вариантов осуществления изобретения могут быть специально даны дополнительные определения и пояснения.
Иммунная система: Иммунная система может защищать организмы от инфекции. Если патогену удалось пройти через физический барьер организма и попасть в указанный организм, то врожденная иммунная система обеспечивает немедленный, но неспецифический ответ. На тот случай, если патоген ускользает от этого врожденного ответа, у позвоночных имеется второй уровень защиты, представляющий собой адаптивную иммунную систему. В этом случае иммунная система адаптирует свой ответ в процессе инфекции для улучшения распознавания патогена. Помимо инфекций, вызываемых патогенами, указанный ответ может быть направлен также против злокачественных опухолевых клеток в организме. Затем этот улучшенный ответ сохраняется после элиминации патогена в форме иммунологической памяти и позволяет адаптивной иммунной системе организовывать более быстрые и сильные атаки каждый раз при проникновении указанного патогена. Таким образом, иммунная система включает врожденную и адаптивную иммунную систему. Каждая из этих двух частей включает так называемые гуморальный и клеточный компоненты.
Иммунный ответ: Иммунный ответ, как правило, может представлять собой либо специфическую реакцию адаптивной иммунной системы на антиген, такой как происходящий из опухоли антиген (так называемый специфический или адаптивный иммунный ответ), либо неспецифическую реакцию врожденной иммунной системы (так называемый неспецифический или врожденный иммунный ответ).
Адаптивная иммунная система: Адаптивная иммунная система состоит из высоко специализированных клеток системы и процессов, которые элиминируют или предупреждают рост патогенов. Адаптивный иммунный ответ обеспечивает способность иммунной системы позвоночных животных распознавать и запоминать специфические патогены (для создания иммунитета) и организовывать более сильную атаку в каждом случае при обнаружении патогена. Система обладает высокой способностью к адаптации вследствие соматической гипермутации (процесс ускоренных соматических мутаций) и V(D)J-рекомбинации (необратимая генетическая рекомбинация сегментов гена рецептора антигена). Этот механизм позволяет небольшому количеству генов создавать огромное количество различных рецепторов антигенов, которые затем уникальным образом экспрессируются на каждом индивидуальном лимфоците. Поскольку реаранжировка гена приводит к необратимому изменению ДНК каждой клетки, то все потомство такой клетки должно затем наследовать гены, кодирующие ту же самую рецепторную специфичность, включая В-клетки памяти и Т-клетки памяти, которые имеют решающее значение для долговременного специфического иммунитета. Теория иммунной сети представляет собой теорию, объясняющую работу адаптивной иммунной системы, основанную на взаимодействиях между вариабельными областями рецепторов Т-клеток, В-клеток и молекул, образованных Т-клетками и В-клетками, которые имеют вариабельные области.
Адаптивный иммунный ответ: Как правило, под адаптивным иммунным ответом понимают антигенспецифический ответ. Специфичность в отношении антигена позволяет вырабатывать ответы, приспособленные к специфическим антигенам, патогенам или инфицированным патогеном клеткам. Способность создавать такие приспособленные ответы, как правило, поддерживается в организме «клетками памяти». Если патоген инфицирует организм более чем один раз, то указанные специфические клетки памяти используются для его быстрой элиминации. В этом контексте первая стадия адаптивного иммунного ответа представляет собой активацию наивных антигенспецифических Т-клеток или различных иммунных клеток, способных индуцировать антигенспецифический иммунный ответ, антигенпрезентирующими клетками. Это происходит в лимфоидных тканях и органах, через которые постоянно проходят наивные Т-клетки. Типы клеток, которые могут служить в качестве антигенпрезентирующих клеток, представляют собой среди прочего дендритные клетки, макрофаги и В-клетки. Каждая из указанных клеток выполняет отдельную функцию при вызывании иммунных ответов. Дендритные клетки могут поглощать антигены посредством фагоцитоза и макропиноцитоза, и при контакте, например, с чужим антигеном, может происходить их стимуляция к миграции в местную лимфоидную ткань, где происходит их дифференцировка в зрелые дендритные клетки. Макрофаги поглощают находящиеся в форме частиц антигены, такие как бактерии, и индуцируются инфекционными агентами или другими соответствующими стимулами и экспрессируют в результате этого молекулы ГКГС. Уникальная способность В-клеток к связыванию и интернализации растворимых белковых антигенов посредством своих рецепторов может иметь важное значение также и для индукции Т-клеток. Презентация антигена на молекулах ГКГС приводит к активации Т-клеток, что индуцирует их пролиферацию и дифференцировку в «вооруженные» эффекторные Т-клетки. Наиболее важной функцией эффекторных Т-клеток является уничтожение инфицированных клеток цитотоксическими CD8+-T-клетками и активация макрофагов Th1-клетками, что в совокупности создает опосредованный клетками (клеточный) иммунитет, и активация В-клеток, как Th2-, так и Th1-клетками, приводящая к образованию различных классов антител, в результате чего создается гуморальный иммунный ответ. Т-клетки распознают антиген посредством своих Т-клеточных рецепторов, которые не распознают антиген и не связываются с ним непосредственно, но вместо этого распознают короткие пептидные фрагменты, например, полученных из патогена белковых антигенов, которые связываются с молекулами ГКГС на поверхностях других клеток.
Клеточный иммунитет/клеточный иммунный ответ: Клеточный иммунитет относится, как правило, к активации макрофагов, естественных клеток-киллеров (NK), антигенспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов и высвобождению различных цитокинов в ответ на антиген. В более общем смысле клеточный иммунитет основан не на антителах, а на активации клеток иммунной системы. Клеточный иммунный ответ характеризуется, например, активацией антигенспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны индуцировать апоптоз клеток организма, экспонирующих эпитопы антигенов на своей поверхности, таких как инфицированные вирусом клетки или клетки с внутриклеточными бактериями, и раковые клетки, экспонирующие опухолевые антигены; активацию макрофагов и естественных клеток-киллеров, позволяющую им разрушать патогены; и стимуляцию клеток к секреции различных цитокинов, которые влияют на функцию других клеток, участвующих в адаптивных иммунных ответах и врожденных иммунных ответах.
Гуморальный иммунитет/гуморальный иммунный ответ: Гуморальный иммунитет, как правило, относится к производству антител и необязательно к вспомогательным процессам, сопровождающим производство антител. Гуморальный иммунный ответ, как правило, может характеризоваться, например, активацией Th2 и производством цитокинов, образованием зародышевого центра и переключением изотипа, созреванием аффинности и образованием клеток памяти. Гуморальный иммунитет, как правило, может относиться также к эффекторным функциям антител, включая нейтрализацию патогенов и токсинов, классическую активацию комплемента и стимулирование опсонинами фагоцитоза и элиминации патогенов.
Врожденная иммунная система: Врожденная иммунная система, которую называют также неспецифической иммунной системой, включает клетки и механизмы, которые неспецифически защищают хозяина от заражения другими организмами. Это означает, что клетки врожденной системы могут распознавать патогены и реагировать на них обычным путем, но, в отличие от адаптивной иммунной системы, она не обеспечивает долговременный или защитный иммунитет хозяина. Врожденная иммунная система может, например, активироваться лигандами рецепторов, которые распознают ассоциированные с патогеном молекулярные паттерны (РАМР), например, Толл-подобных рецепторов (TLR), или другими вспомогательными субстанциями, такими как липополисахариды, TNF-альфа, лиганд CD40 или цитокины, монокины, лимфокины, интерлейкины или хемокины, иммуностимуляторные нуклеиновые кислоты, иммуностимуляторная РНК (isPHК), CpG-ДНК, антибактериальный агент или противовирусный агент. Как правило, ответ врожденной иммунной системы включает рекрутинг иммунных клеток к областям заражения посредством производства химических факторов, включая специализированные химические медиаторы, которые называют цитокинами; активацию каскада комплемента; идентификацию и удаление чужих субстанций, присутствующих в органах, тканях, крови и лимфе, специализированными лейкоцитами; активацию адаптивной иммунной системы с помощью процесса, известного как презентация антигена; и/или функционирование в качестве физического и химического барьера для инфекционных агентов.
Адъювант/адъювантный компонент: Адъювант или адъювантный компонент в наиболее широком смысле, как правило, представляет собой (например, фармакологический и/или иммунологический) агент или композицию, который/которая может модифицировать, например, усиливать, эффективность других агентов, таких как лекарственное средство или вакцина. Как правило, понятие в контексте настоящего изобретения относится к соединению или композиции, которое/которая служит в качестве носителя или вспомогательной субстанции для иммуногенов и/или других фармацевтически активных соединений. Это понятие следует рассматривать в широком смысле, и оно относится к широкому спектру субстанций, которые обладают способностью повышать иммуногенность антигенов, включенных в рассматриваемый адъювант или совместно применяемых с ним. В контексте настоящего изобретения адъювант предпочтительно должен усиливать специфический иммуногенный эффект действующих веществ, предлагаемых в настоящем изобретении. Как правило, понятия «адъювант» или «адъювантный компонент» имеют одинаковое значение и их можно применять взаимозаменяемо. Адъюванты можно подразделять, например, на иммунопотенциаторы, системы доставки антигенов или даже их комбинации.
Под понятием «адъювант», как правило, понимают субстанции, не содержащие агенты, которые сами обусловливают иммунитет. Адъювант помогает иммунной системе неспецифически усиливать антигенспецифический иммунный ответ, например, стимулируя презентацию антигена иммунной системе или индукцию неспецифического врожденного иммунного ответа. Кроме того, адъювант может предпочтительно, например, модулировать антигенспецифический иммунный ответ, например, путем сдвига доминирующего антигенспецифического ответа на основе Th2 в сторону повышения антигенспецифического ответа на основе Th1 или наоборот. Таким образом, адъювант предпочтительно может модулировать экспрессию/секрецию цитокинов, презентацию антигенов, тип иммунного ответа и т.д.
Иммуностимуляторная/иммуностимулирующая РНК: В контексте изобретения иммуностимуляторная/иммуностимулирующая РНК (isPHК), как правило, может представлять собой РНК, которая сама обладает способностью индуцировать врожденный иммунный ответ. Обычно она не имеет открытой рамки считывания и, таким образом, не кодирует пептид-антиген или иммуноген, но вызывает врожденный иммунный ответ, например, посредством связывания со специфическим типом Толл-подобного рецептора (TLR) или другими приемлемыми рецепторами. Таким образом, иммуностимуляторные/иммуностимулирующие РНК предпочтительно представляют собой некодирующие РНК. Однако, естественно, также и мРНК, имеющие открытую рамку считывания и кодирующие пептид/белок (например, антигенную функцию), могут индуцировать врожденный иммунный ответ.
Антиген: В контексте настоящего изобретения понятие «антиген» относится, как правило, к субстанции, которая может распознаваться иммунной системой и которая может обладать способностью запускать антигенспецифический иммунный ответ, например, посредством образования антител и/или антигенспецифических Т-клеток, в качестве компонента адаптивного иммунного ответа. Антиген может представлять собой белок или пептид. В этом контексте первая стадия адаптивного иммунного ответа представляет собой активацию наивных антигенспецифических Т-клеток антигенпрезентирующими клетками. Это происходит в лимфоидных тканях и органах, через которые постоянно проходят наивные Т-клетки. Три типа клеток, которые могут служить в качестве антигенпрезентирующих клеток, представляют собой дендритные клетки, макрофаги и В-клетки. Каждая из указанных клеток выполняет отдельную функцию при вызывании иммунных ответов. Присутствующие в ткани дендритные клетки поглощают антигены посредством фагоцитоза и макропиноцитоза, и при заражении стимулируется их миграция в местную лимфоидную ткань, где может происходить их дифференцировка в зрелые дендритные клетки. Макрофаги поглощают находящиеся в форме частиц антигены, такие как бактерии, и индуцируются инфекционными агентами, в результате чего экспрессируют молекулы ГКГС класса II. Уникальная способность В-клеток к связыванию и интернализации растворимых белковых антигенов посредством своих рецепторов может иметь важное значение для индукции Т-клеток. Презентация антигена на молекулах ГКГС приводит к активации Т-клеток, что индуцирует их пролиферацию и дифференцировку в «вооруженные» эффекторные Т-клетки. Наиболее важной функцией эффекторных Т-клеток является уничтожение (цитолиз) инфицированных клеток цитотоксическими CD8+-T-клетками и активация макрофагов Th1-клетками, что в совокупности создает опосредованный клетками иммунитет, и активация В-клеток как Th2-, так и Th1-клетками, приводящая к образованию различных классов антител, что приводит к запуску гуморального иммунного ответа. Т-клетки распознают антиген посредством своих Т-клеточных рецепторов, которые не распознают антиген и не связываются с ним непосредственно, но вместо этого распознают короткие пептидные фрагменты, например, полученные из патогена белковых антигенов, которые связываются с молекулами ГКГС на поверхностях других клеток.
Т-клетки подразделяют на два основных класса, которые обладают различными эффекторными функциями. Два класса отличаются по экспрессии белков клеточной поверхности CD4 и CD8. Эти два типа Т-клеток отличаются классом молекулы ГКГС, которую они распознают. Известно два класса молекул ГКГС: молекулы ГКГС класса I и ГКГС класса II, которые отличаются структурой и схемой экспрессии в тканях организма. CD4+-Т-клетки связываются с молекулой ГКГС класса II, а CD8+-T-клетки с молекулой ГКГС класса I. Молекулы ГКГС класса I и ГКГС класса II отличаются различным распределением среди клеток, что отражает различные эффекторные функции Т-клеток, которые их распознают. Молекулы ГКГС класса I презентируют пептиды цитозольного и ядерного происхождения, например, из патогенов, обычно вирусов, CD8+-T-клеткам, которые дифференцируются в цитотоксические Т-клетки, специализацией которых является цитолиз любой клетки, которую они специфически распознают. Почти все клетки экспрессируют молекулы ГКГС класса I, хотя уровень конститутивной экспрессии варьируется от одного типа клеток к другому. Но не только патогенные пептиды из вирусов презентируются молекулами ГКГС класса I, но ими презентируются также и аутоантигены типа опухолевых антигенов. Молекулы ГКГС класса I связывают пептиды из белков, расщепленных при цитозоле, и транспортируют в эндоплазматический ретикулум. CD8+-T-клетки, которые распознают комплексы ГКГС класса I: пептид на поверхности инфицированных клеток, специализируются в отношении цитолиза любых клеток, экспонирующих чужеродные пептиды, и поэтому избавляют организм от клеток, инфицированных вирусами и другими цитозольными патогенами. Основной функцией CD4+-Т-клеток (CD4+-Т-клетки-хелперы), которые распознают молекулы ГКГС класса II, является активация других эффекторных клеток иммунной системы. Так, молекулы ГКГС класса II в норме присутствуют на В-лимфоцитах, дендритных клетках и макрофагах, клетках, которые участвуют в иммунных ответах, но не на других клетках тканей. Макрофаги, например, активируются в отношении уничтожения находящихся внутри везикул патогенов, которые они несут, а В-клетки в отношении секреции иммуноглобулинов против чужеродных молекул. У молекул ГКГС класса II отсутствует связывание с пептидами в эндоплазматическом ретикулуме, и поэтому молекулы ГКГС класса II связывают пептиды из белков, расщепленных в эндосомах. Они могут захватывать пептиды из патогенов, внедрившихся в везикулярную систему макрофагов, или из антигенов, интернализированных незрелыми дендритными клетками или иммуноглобулиновыми рецепторами В-клеток. Патогены, которые накапливаются в больших количествах внутри везикул макрофагов и дендритных клеток, имеют тенденцию к стимуляции дифференцировки Th1-клеток, в то время как внеклеточные антигены имеют тенденцию к стимуляции производства Th2-клеток. Th1-клетки активируют микробиоцидные свойства макрофагов и индуцируют производство антител IgG-типа В-клетками, которые очень эффективно осуществляют опсонизацию внеклеточных патогенов, что приводит к их поглощению фагоцитарными клетками, в то время как Th2-клетки инициируют гуморальный ответ путем активации наивных В-клеток в отношении секреции IgM и индуцируют производство обладающих слабой опсонизирующей способностью антител, таких как IgG1 и IgG3 (мышиные) и IgG2 и IgG4 (человеческие), а также IgA и IgE (мышиные и человеческие).
Эпитоп (называемый также «антигенной детерминантой»): Т-клеточные эпитопы могут содержать фрагменты, предпочтительно имеющие длину от примерно 6 до примерно 20 аминокислот или даже более, например, фрагменты, процессируемые и презентируемые молекулами ГКГС класса I, предпочтительно имеют длину от примерно 8 до примерно 10 аминокислот, например, 8, 9 или 10, (или даже 11 или 12 аминокислот), или фрагменты, процессируемые и презентируемые молекулами ГКГС класса II, предпочтительно имеют длину примерно 13 аминокислот или более, например, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или даже большее количество аминокислот, при этом указанные фрагменты могут быть выбраны из любой части аминокислотной последовательности. Указанные фрагменты, как правило, распознаются Т-клетками в форме комплекса, состоящего из пептидного фрагмента и молекулы ГКГС. В-клеточные эпитопы, как правило, представляют собой фрагменты, локализованные на внешней поверхности (нативных) белковых или пептидных антигенов.
Вакцина: Под вакциной, как правило, понимают композицию, которая содержит соединение, имеющее происхождение из антигенной субстанции, которую предпочтительно получают из возбудителя болезни, где соединение применяют для создания иммунитета против одного или нескольких заболеваний. В контексте настоящего изобретения понятие «вакцина» может предпочтительно относиться также к (синтетическому/искусственному) соединению, которое не получают из антигенной субстанции из возбудителя болезни, и при этом соединение применяют для создания иммунитета против одного или нескольких заболеваний. Например, понятие «вакцина» в контексте настоящего описания может относиться к композиции, содержащей в качестве в качестве активного ингредиента (синтетическое/искусственное) соединение, такое как (искусственная) молекула нуклеиновой кислоты, пептида или белка (которые предпочтительно не имеют происхождение из антигенной субстанции, полученной их возбудителя болезни), где указанное соединение индуцирует иммунный ответ, предпочтительно врожденный иммунный ответ. В этом контексте вакцина может содержать в качестве активного ингредиента (синтетическое/искусственное) соединение, которое предпочтительно действует в качестве адъюванта и/или иммуномодулятора. В этом контексте понятие «иммуномодулятор» относится к соединению, которое усиливает или ингибирует иммунную реакцию, например, посредством специфического взаимодействия с путем передачи сигнала в определенных иммунных клетках. Таким образом, в контексте настоящего изобретения вакцина может стимулировать создание иммунного ответа адаптивной и/или врожденной иммунной системой организма, например, иммунного ответа против опухоли (клетки).
Обеспечивающая образование антигена мРНК: Обеспечивающая образование антигена мРНК может, как правило, представлять собой мРНК, имеющую по меньшей мере одну открытую рамку считывания, которая может транслироваться клеткой или организмом, которая/который содержит такую мРНК. Продукт указанной трансляции представляет собой пептид или белок, который может действовать в качестве антигена, предпочтительно иммуногена. Продукт может представлять собой также слитый белок, состоящий из нескольких иммуногенов, например, слитый белок, который состоит из двух или большего количества эпитопов, пептидов или белков, при этом эпитопы, пептиды или белки могут быть связаны линкерными последовательностями.
Би/полицистронная мРНК: Би/полицистронная мРНК, как правило, может иметь две (бицистронная) или большее количество (полицистронная) кодирующих последовательностей (cds) (которые часто называют открытыми рамками считывания (ОРС)). В этом контексте кодирующая последовательность/открытая рамка считывания представляет собой последовательность, состоящую из нескольких нуклеотидных триплетов (кодонов), которые могут транслироваться в пептид или белок. Трансляция указанной мРНК приводит к образованию двух (бицистронная) или большего количества (полицистронная) различных продуктов трансляции (при условии, что кодирующие последовательности/ОРС не являются идентичными). Для экспрессии в эукариотах такие мРНК могут, например, содержать последовательность участка внутренней посадки (связывания) рибосомы (IRES).
5'-Кэп-структура: 5'-Кэп представляет собой, как правило, модифицированный нуклеотид (аналог кэп-структуры), прежде всего гуаниновый нуклеотид, добавленный к 5'-концу молекулы мРНК. Предпочтительно 5'-кэп добавляют с использованием 5'-5'-трифосфатной связи (которую обозначают также m7GpppN). Другими примерами структур 5'-кэпа являются глицерил, инвертированная дезоксигруппа (фрагмент), лишенная азотистого основания, 4',5'-метиленовый нуклеотид, 1-(бета-D-эритрофуранозильный) нуклеотид, 4'-тионуклеотид, карбоциклический нуклеотид, 1,5-ангидрогекситольный нуклеотид, L-нуклеотиды, альфа-нуклеотид, нуклеотид с модифицированным основанием, треопентофуранозильный нуклеотид, ациклический 3',4'-секонуклеотид, ациклический 3,4-дигидроксибутильный нуклеотид, ациклический 3,5-дигидроксипентильный нуклеотид, 3'-3'-инвертированный нуклеотидный фрагмент, 3'-3'-инвертированный лишенный азотистого основания фрагмент, 3'-2'-инвертированный нуклеотидный фрагмент, 3'-2'-инвертированный лишенный азотистого основания фрагмент, 1,4-бутандиолфосфатный, 3'-фосфороамидатный, гексилфосфатный, аминогексилфосфатный, 3'-фосфатный, 3'-фосфоротиоатный, фосфородитиоатный или связанный мостиком или несвязанный мостиком метилфосфонатный фрагмент. Указанные модифицированные структуры 5'-кэпа в контексте настоящего изобретения можно применять для модификации последовательности мРНК в предлагаемой в изобретении композиции. Другими модифицированными структурами 5'-кэпа, которые можно применять в контексте настоящего изобретения, являются САР1 (метилирование рибозы нуклеотида, примыкающего к m7G), САР2 (метилирование рибозы 2-ого нуклеотида, расположенного в прямом направлении относительно m7G), САР3 (метилирование рибозы 3-его нуклеотида, расположенного в прямом направлении относительно m7G), САР4 (метилирование рибозы 4-ого нуклеотида, расположенного в прямом направлении относительно m7G), ARCA (аналог кэп-структуры с правильной ориентацией), модифицированный ARCA (например, модифицированный фосфотиоатом ARCA), инозин, N1-метилгуанозин, 2'-фторгуанозин, 7-деазагуанозин, 8-оксогуанозин, 2-аминогуанозин, ЗНК-гуанозин и 2-азидогуанозин.
В контексте настоящего изобретения структуру 5'-кэпа можно получать также путем химического синтеза РНК или транскрипции РНК in vitro (ко-транскрипционное кэпирование) с использованием аналогов кэпа, или структуру кэпа можно получать in vitro с использованием кэпирующих ферментов (например, поступающих в продажу наборов для кэпирования).
Аналоги кэп-структур: Аналог кэп-структуры означает неполимеризуемый динуклеотид, который имеет функциональность в виде кэпа, которая облегчает трансляцию или локализацию и/или предупреждает расщепление молекулы РНК при включении на 5'-конец молекулы РНК. Неполимеризуемый означает, что аналог кэп-структуры можно включать только на 5'-конец, поскольку в нем отсутствует 5'-трифосфат, и поэтому он не может удлиняться в 3'-направлении с помощью зависимой от матрицы РНК-полимеразы.
Аналоги кэп-структур включают (но, не ограничиваясь только ими) химическую структуру, выбранную из группы, которая состоит из m7GpppG, m7GpppA, m7GpppC; неметилированных аналогов кэп-структур (например, GpppG); диметилированного аналога кэп-структуры (например, m2,7GpppG), триметилированного аналога кэп-структуры (например, m2,2,7GpppG), диметилированных симметричных аналогов кэп-структуры (например, m7Gpppm7G) или анти-обратных аналогов кэп-структур (например, ARCA; m7,2'OmeGpppG, m7,2'dGpppG, m7,3'OmeGpppG, m7,3'dGpppG и их тетрафосфатные производные) (Stepinski и др., RNA 7(10), 2001, сс. 1486-1495).
Ранее описаны другие аналоги кэп-структур (US 7074596, WO 2008/016473, WO 2008/157688, WO 2009/149253, WO 2011/015347 и WO 2013/059475). В последние годы описан синтез замещенных N7-(4-хлорфеноксиэтилом) аналогов кэп-структур (Kоrе и др., Bioorg. Med. Chem. 21(15), 2013, сс. 4570-4574).
Фрагменты белков: В контексте настоящего изобретения «фрагменты» белков или пептидов, могут, как правило, содержать последовательность белка или пептида, как она определена в настоящем описании, которая касательно ее аминокислотной последовательности (или кодирующей ее молекулы нуклеиновой кислоты), укорочена на N-конце, С-конце и/или внутри последовательности по сравнению с аминокислотной последовательностью исходного (нативного) белка (или кодирующей его молекулой нуклеиновой кислоты). Таким образом, указанное укорочение может иметь место либо на аминокислотном уровне, либо соответственно на уровне нуклеиновой кислоты. Следовательно, идентичность последовательности применительно к такому фрагменту, как он определен в настоящем описании, предпочтительно относится к полному белку или пептиду, как они определены в настоящем описании, или к полной (кодирующей) молекуле нуклеиновой кислоты указанного белка или пептида. Касательно антигенов указанный фрагмент может содержать от примерно 6 до примерно 20 или даже большее количество аминокислот, например, фрагменты, процессированные и презентируемые молекулами ГКГС класса I, предпочтительно имеют длину от примерно 8 до примерно 10 аминокислот, например, 8, 9 или 10 (или даже 6, 7, 11 или 12 аминокислот), или фрагменты, процессированные и презентируемые молекулами ГКГС класса II, предпочтительно состоят примерно из 13 или большего количества аминокислот, например, из 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или даже большего количества аминокислот, при этом указанные фрагменты можно выбирать из любой области аминокислотной последовательности. Указанные фрагменты, как правило, распознаются Т-клетками в форме комплекса, состоящего из пептидного фрагмента и молекул ГКГС, т.е. фрагменты, как правило, не распознаются в их нативной форме. Фрагменты белков или пептидов (например, в контексте антигенов) могут содержать по меньшей мере один эпитоп указанных белков или пептидов. Кроме того, подразумевается, что фрагмент белка может содержать также домены белка, типа внеклеточного домена, внутриклеточного домена или трансмембранного домена и укороченные или усеченные версии белка. Предпочтительно фрагмент белка содержит функциональный фрагмент белка, это означает, что фрагмент обладает таким же действием или такой же функциональностью, что и полный белок, из которого он получен. Более предпочтительно в контексте настоящего описания «фрагмент» по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичен пептиду или белку, из которого он получен.
Варианты белков: Как следует из контекста настоящего изобретения, можно создавать «варианты» белков или пептидов, имеющие аминокислотную последовательность, которая отличается от исходной последовательности наличием одной мутации или большего количества мутаций, например, замен, инсерций и/или делеций аминокислот(ы). Предпочтительно указанные фрагменты и/или варианты обладают такой же биологической функцией или специфической активностью, что и полноразмерный нативный белок, например, присущей ему специфической антигенной характеристикой. Как следует из контекста настоящего изобретения, «варианты» белков или пептидов могут содержать консервативную(ые) аминокислотную(ые) замену(ы) по сравнению с их нативной, т.е. не подвергнутой мутации, физиологической последовательностью. Такие аминокислотные последовательности, а также, в частности, кодирующие их нуклеотидные последовательности, подпадают под указанное в настоящем описании понятие «варианты». Замены, при которых заменяют друг на друга аминокислоты, относящиеся к одному и тому же классу, называют консервативными заменами. В частности, такими классами являются аминокислоты, имеющие алифатические боковые цепи, положительно или отрицательно заряженные боковые цепи, ароматические группы в боковых цепях, или аминокислоты, боковые цепи которых могут входить в водородные мостики, например, боковые цепи которых несут гидроксильную функцию. Это означает, например, что аминокислоту, имеющую полярную боковую цепь, заменяют на другую аминокислоту, также имеющую полярную боковую цепь, или, например, аминокислоту, характеризующуюся гидрофобной боковой цепью, заменяют на другую аминокислоту, также имеющую гидрофобную боковую цепь (например, серии (треонин) на треонин (серии) или лейцин (изолейцин) на изолейцин (лейцин)). Можно осуществлять инсерции и замены, прежде всего, в тех положениях в последовательности, которые не приводят к модификации трехмерной структуры или не влияют на связывающую область. Модификации в трехмерной структуре, обусловленные инсерцией(ями) или делецией(ями), можно легко определять, например, с использованием CD-спектров (спектры кругового дихроизма) (Urry, Absorption, Circular Dichroism и ORD of Polypeptides, в: Modern Physical Methods in Biochemistry, под ред. Neuberger и др., изд-во Elsevier, Amsterdam, 1985).
Аминокислотная последовательность «варианта» белка или пептида может быть идентична по меньшей мере 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% или 99% состоящему из 10, 20, 30, 50, 75 или 100 аминокислот участку указанного белка или пептида. Альтернативно этому, более предпочтительно понятие «вариант», как его используют в контексте настоящего описании, по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичен пептиду или белку, из которого он получен.
Кроме того, варианты белков или пептидов, как они указаны в настоящем описании, которые могут кодироваться молекулой нуклеиновой кислоты, могут содержать также такие последовательности, в которых нуклеотиды нуклеиновой кислоты обменены в соответствии с вырожденностью генетического кода, что не приводит к изменению соответствующей аминокислотной последовательности белка или пептида, т.е. аминокислотная последовательность или по меньшей мере ее часть могут не отличаться от исходной последовательности в указанном выше смысле.
Предпочтительно вариант белка содержит функциональный вариант белка, это означает, что вариант обладает таким же действием или такой же функциональностью, что и полный белок, из которого он получен.
Идентичность последовательности: Для определения процента идентичности двух последовательностей, например, нуклеотидных последовательностей или аминокислотных последовательностей, указанных в настоящем описании, предпочтительно аминокислотных последовательностей, кодируемых молекулой нуклеиновой кислоты полимерного носителя, указанного в настоящем описании, или самих аминокислотных последовательностей, последовательности можно выравнивать для последующего сравнения друг с другом. Так, например, положение в первой последовательности можно сравнивать с соответствующим положением во второй последовательности. Если положение в первой последовательности занято тем же компонентом (остатком), который находится в этом положении во второй последовательности, то две последовательности являются идентичными в этом положении. Если это не имеет места, то последовательности различаются в этом положении. Если во второй последовательности присутствуют инсерции по сравнению с первой последовательностью, то можно встраивать бреши в первую последовательность, что позволяет продолжать осуществление сравнительного анализа. Если во второй последовательности имеются делеции по сравнению с первой последовательностью, то можно встраивать бреши во вторую последовательность, что позволяет продолжать осуществление сравнительного анализа. Таким образом, процент идентичности двух последовательностей является функцией количества идентичных положений, деленного на общее количество положений, включая те положения, которые заняты только в одной последовательности. Процент идентичности двух последовательностей можно определять с помощью математического алгоритма. Предпочтительным примером математического алгоритма, который можно применять, является (но, не ограничиваясь только им) алгоритм, предложенный Karlin и др., PNAS USA, 90, 1993, сс. 5873-5877 или ltschul и др., Nucleic Acids Res., 25, 1997, сс. 3389-3402. Указанный алгоритм входит в программу BLAST. С помощью этой программы можно идентифицировать последовательности, обладающие конкретной степенью идентичности с последовательностями, предлагаемыми в настоящем изобретении.
Моноцистронная мРНК: Моноцистронная мРНК, как правило, может представлять собой мРНК, которая содержит только одну кодирующую последовательность (открытую рамку считывания). В этом контексте кодирующая последовательность/открытая рамка считывания представляет собой последовательность, состоящую из нескольких нуклеотидных триплетов (кодонов), которые могут транслироваться в пептид или белок.
Нуклеиновая кислота: Понятие «нуклеиновая кислота» обозначает либо ДНК-, либо РНК-молекулу и является синонимом понятия «полинуклеотид». Если в контексте настоящего описания упоминается нуклеиновая кислота или нуклеотидная последовательность, кодирующая конкретный белок и/или пептид, то указанная нуклеиновая кислота или нуклеотидная последовательность соответственно предпочтительно содержит также регуляторные последовательности, обеспечивающие в приемлемом хозяине, например, человеке, экспрессию, т.е. транскрипцию и/или трансляцию нуклеотидной последовательности, которая кодирует конкретный белок или пептид.
Пептид: Пептид, представляет собой полимер, состоящий из аминокислотных мономеров. Как правило, мономеры связаны пептидными связями. Понятие «пептид» не накладывает ограничения на длину полимерной цепи аминокислот. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пептид может содержать, например, менее 50 мономерных звеньев. Более длинные пептиды называют также полипептидами, как правило, они имеют от 50 до 600 мономерных звеньев, более конкретно от 50 до 300 мономерных звеньев.
Фармацевтически эффективное количество: В контексте изобретения под фармацевтически эффективным количеством, как правило, понимают количество, достаточное для того, чтобы индуцировать иммунный ответ или запускать требуемое терапевтическое действие.
Белок: Белок, как правило, состоит из одного или нескольких пептидов и/или полипептидов, уложенных в виде 3-мерной структуры, которая может требоваться для проявления биологической функции белка.
Поли(С)-последовательность: Поли (С)-последовательность, как правило, представляет собой длинную последовательность, состоящую из цитозиновых нуклеотидов, как правило, содержащую от примерно 10 до примерно 200 цитозиновых нуклеотидов, предпочтительно от примерно 10 до примерно 100 цитозиновых нуклеотидов, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 70 цитозиновых нуклеотидов или еще более предпочтительно от примерно 20 до примерно 50 или даже от примерно 20 до примерно 30 цитозиновых нуклеотидов. Поли(С)-последовательность предпочтительно может располагаться в 3'-направлении относительно кодирующей области, содержащейся в нуклеиновой кислоте.
Поли(А)-хвост: Поли(А)-хвост, который называют также «3'-поли(А)-хвостом» или «поли(А)-последовательностью», как правило, представляет собой длинную гомополимерную последовательность аденозиновых нуклеотидов, содержащую вплоть до примерно 400 аденозиновых нуклеотидов, например, от примерно 25 до примерно 400, предпочтительно от примерно 50 до примерно 400, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 300, еще более предпочтительно от примерно 50 до примерно 250, наиболее предпочтительно от примерно 60 до примерно 250 аденозиновых нуклеотидов, добавленную к 3'-концу мРНК. В контексте настоящего изобретения поли(А)-хвост мРНК предпочтительно получают из ДНК-матрицы с помощью транскрипции in vitro в РНК. Альтернативно этому, поли (А)-последовательность можно получать также in vitro с помощью общепринятых методов химического синтеза без необходимости ее транскрипции с ДНК-предшественника. Кроме того, поли(А)-последовательности или поли(А)-хвосты можно создавать путем ферментативного полиаденилирования РНК.
Стабилизированная нуклеиновая кислота: Стабилизированная нуклеиновая кислота, как правило, имеет модификацию, повышающую устойчивость к расщеплению in vivo (например, расщеплению экзо- или эндонуклеазой) и/или расщеплению ex vivo (например, в процессе производства до введения вакцины, например, в процессе приготовления раствора вакцины, предназначенного для введения). Стабилизацию РНК можно, например, обеспечивать с использованием 5'-кэп-структуры, поли(А)-хвоста и/или любой другой модификации UTR. Ее можно обеспечивать также путем модификации каркаса и/или модификации содержания G/C или содержания С в нуклеиновой кислоте. В данной области известны различные другие методы и их можно рассматривать в контексте изобретения.
Носитель/полимерный носитель: В контексте изобретения носитель, как правило, может представлять собой соединение, которое облегчает транспорт и/или включение в комплекс другого соединения. Указанный носитель может образовывать комплекс с указанным другим соединением. Полимерный носитель представляет собой носитель, образующий полимер.
Катионный компонент: Понятие «катионный компонент», как правило, относится к заряженной молекуле, которая является положительно заряженной (катион) при значении рН, составляющем, как правило, от 1 до 9, предпочтительно при значении рН, равном или ниже 9 (например, от 5 до 9), равном или ниже 8 (например, от 5 до 8), равном или ниже 7 (например, от 5 до 7), наиболее предпочтительно при физиологическом значении рН, например, от 7,3 до 7,4. Таким образом, согласно настоящему изобретению катионный пептид, белок или полимер является положительно заряженным в физиологических условиях, прежде всего при физиологических концентрациях солей в клетке in vivo. Катионный пептид или белок предпочтительно содержит большее количество катионных аминокислот, например, большее количество Arg, His, Lys или Orn, чем других аминокислотных остатков (в частности, большее количество катионных аминокислот, чем анионных аминокислотных остатков типа Asp или Glu), или содержит блоки, сформированные преимущественно из катионных аминокислотных остатков. Понятие «катионный» может относиться также к «поликатионным» компонентам.
Наполнитель: Наполнитель представляет собой агент, например, носитель, который, как правило, можно использовать в фармацевтической композиции или вакцине для облегчения введения компонентов фармацевтической композиции или вакцины индивидууму.
3'-нетранслируемая область (3'-UTR): 3'-UTR, как правило, является частью мРНК, локализованной между кодирующей белок областью (т.е. открытой рамкой считывания) и поли(А)-последовательностью мРНК. 3'-UTR мРНК не транслируется в аминокислотную последовательность. Последовательность 3'-UTR, как правило, кодируется геном, который транскрибируется в соответствующую мРНК в процессе экспрессии гена. Геномная последовательность сначала транскрибируется в незрелую мРНК, которая содержит необязательные интроны. Незрелая мРНК затем дополнительно процессируется с образованием зрелой мРНК в процессе созревания. Указанный процесс созревания включает стадии 5'-кэпирования, сплайсинга незрелой мРНК с вырезанием необязательных интронов и модификаций 3'-конца, таких как подиаденилирование 3'-конца незрелой мРНК и необязательные расщепления эндо-/или экзонуклеазами и т.д. В контексте настоящего изобретения 3'-UTR соответствует последовательности зрелой мРНК, которая расположена с 3'-стороны стоп-код она кодирующей белок области, предпочтительно непосредственно примыкает с 3'-стороны к стоп-кодону кодирующей белок области, и которая простирается до 5'-стороны поли(А)-последовательности, предпочтительно до нуклеотида, непосредственно примыкающего с 5'-стороны к поли(А)-последовательности. Понятие «соответствует» означает, что последовательность 3'-UTR может представлять собой последовательность РНК, такую как последовательность мРНК, указанную при определении последовательности 3'-UTR, или последовательность ДНК, которая соответствует указанной последовательности РНК. В контексте настоящего изобретения понятие «3'-UTR гена», например, «3'-UTR гена альбумина», означает последовательность, которая соответствует 3'-UTR зрелой мРНК, полученной из указанного гена, т.е. мРНК, полученной путем транскрипции гена и созревания незрелой мРНК. Понятие «3'-UTR гена» включает последовательность ДНК и последовательность РНК 3'-UTR.
5'-нетранслируемая область (5'-UTR): Под 5'-UTR, как правило, понимают конкретный сегмент матричной РНК (мРНК). Она локализована на 5'-конце открытой рамки считывания мРНК. Как правило, 5'-UTR начинается с сайта инициации транскрипции и закачивается на расстоянии одного нуклеотида перед стартовым кодоном открытой рамки считывания. 5'-UTR может содержать элементы, предназначенные для контроля генной экспрессии, так называемые регуляторные элементы. Указанные регуляторные элементы могут представлять собой, например, сайты связывания рибосом или 5'-концевой олигопиримидиновый тракт. 5'-UTR может подвергаться посттранскрипционным модификациям, например, путем добавления 5'-кэпа. В контексте настоящего изобретения 5'-UTR соответствует последовательности зрелой мРНК, локализованной между 5'-кэпом и стартовым кодоном. Предпочтительно 5'-UTR соответствует последовательности, которая простирается от нуклеотида, расположенного с 3'-стороны 5'-кэпа, предпочтительно от нуклеотида, непосредственно примыкающего с 3'-стороны к 5'-кэпу, до нуклеотида, расположенного с 5'-стороны стартового код она кодирующей белок области, предпочтительно до нуклеотида, непосредственно примыкающего с 5'-стороны к стартовому кодону кодирующей белок области. Нуклеотид, непосредственно примыкающий с 3'-стороны к 5'-кэпу зрелой мРНК, как правило, соответствует сайту инициации транскрипции. Понятие «соответствует» означает, что последовательность 5'-UTR может представлять собой последовательность РНК, такую как последовательность мРНК, указанная при определении последовательности 5'-UTR, или последовательность ДНК, которая соответствует указанной последовательности РНК. В контексте настоящего изобретения понятие «5'-UTR гена», такое как «5'-UTR ТОР-гена», обозначает последовательность, которая соответствует 5'-UTR зрелой мРНК, полученной из этого гена, т.е. мРНК, полученной путем транскрипции гена и созревания незрелой мРНК. Понятие «5'-UTR гена» включает последовательность ДНК и последовательность РНК 5'-UTR.
5'-концевой олигопиримидиновый тракт (ТОР): 5'-концевой олигопиримидиновый тракт (ТОР), как правило, обозначает сегмент пиримидиновых нуклеотидов, локализованный в 5'-концевой области молекулы нуклеиновой кислоты, например, в 5'-концевой области некоторых молекул мРНК или в 5'-концевой области функционального элемента, например, транскрибируемой области некоторых генов. Последовательность начинается с цитидина, который, как правило, соответствует сайту инициации транскрипции, и за которым следует сегмент, как правило, состоящий примерно из 3-30 пиримидиновых нуклеотидов. Например, ТОР может содержать 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или даже большее количество нуклеотидов. Пиримидиновый сегмент и, следовательно, 5'-ТОР, заканчивается одним нуклеотидом, примыкающим с 5'-стороны к первому пуриновому нуклеотиду, расположенному в прямом направлении относительно ТОР. мРНК, которая содержит 5'-концевой олигопримидиновый тракт, часто обозначают как ТОР-мРНК. Таким образом, гены, из которых получают указанные матричные РНК, обозначают как ТОР-гены. Последовательности ТОР, например, обнаружены в генах и мРНК, кодирующих пептидные факторы элонгации и рибосомные белки.
ТОР-мотив: В контексте настоящего изобретения ТОР-мотив обозначает нуклеотидную последовательность, которая соответствует 5'-ТОР, описанному выше. Таким образом, ТОР-мотив в контексте настоящего изобретения предпочтительно обозначает состоящий из пиримидиновых нуклеотидов сегмент длиной 3-30 нуклеотидов. Предпочтительно ТОР-мотив состоит по меньшей мере из 3 пиримидиновых нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере 4 пиримидиновых нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере 5 пиримидиновых нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере 6 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере 7 нуклеотидов, наиболее предпочтительно по меньшей мере 8 пиримидиновых нуклеотидов, при этом сегмент пиримидиновых нуклеотидов предпочтительно начинается на его 5'-конце с цитозинового нуклеотида. В ТОР-генах и ТОР-мРНК ТОР-мотив предпочтительно начинается на его 5'-конце с сайта инициации транскрипции и заканчивается одним нуклеотидом, примыкающим с 5'-стороны к первому пуриновому остатку в указанном гене или указанной мРНК. ТОР-мотив в контексте настоящего изобретения предпочтительно локализован на 5'-конце последовательности, которая представляет собой 5'-UTR, или на 5'-конце последовательности, которая кодирует 5'-UTR. Таким образом, в контексте настоящего изобретения сегмент из 3 или большего количества пиримидиновых нуклеотидов называют «ТОР-мотивом», если сегмент локализован на 5'-конце соответствующей последовательности, такой как мРНК, предлагаемая в изобретении, 5'-UTR-элемент мРНК, предлагаемой в изобретении, или нуклеотидная последовательность, которую получают из 5'-UTR ТОР-гена, указанного в настоящем описании. Другими словами, сегмент, состоящий из 3 или большего количества пиримидиновых нуклеотидов, который не локализован на 5'-конце 5'-UTR или 5'-UTR-элемента, но локализован где-либо внутри 5'-UTR или 5'-UTR-элемента, предпочтительно не обозначают как «ТОР-мотив».
ТОР-ген: ТОР-гены, как правило, характеризуются присутствием 5'-концевого олигопримидинового тракта. Кроме того, большинство ТОР-генов характеризуются ассоциированной с ростом регуляцией трансляции. Однако известны также ТОР-гены с тканеспецифической регуляцией трансляции. Как указано выше, 5'-UTR ТОР-гена соответствует последовательности 5'-UTR зрелой мРНК, происходящей из ТОР-гена, которая предпочтительно простирается от нуклеотида, расположенного с 3'-стороны 5'-кэпа, до нуклеотида, расположенного с 5'-стороны стартового кодона. 5'-UTR ТОР-гена, как правило, не содержит никаких стартовых кодонов, предпочтительно не содержит расположенных в обратном направлении (u) AUG (uAUG) или расположенных в обратном направлении открытых рамок считывания (uOPC). В данном контексте под расположенными в обратном направлении AUG и расположенными в обратном направлении открытыми рамками считывания, как правило, понимают AUG и открытые рамки считывания, которые находятся с 5'-стороны относительно стартового кодона (AUG) открытой рамки считывания, которая должна транслироваться. 5'-UTR ТОР-генов, как правило, являются относительно короткими. Длины 5'-UTR ТОР-генов могут варьироваться от 20 нуклеотидов вплоть до 500 нуклеотидов и, как правило, они содержат менее чем примерно 200 нуклеотидов, предпочтительно менее чем примерно 150 нуклеотидов, более предпочтительно менее чем примерно 100 нуклеотидов. Примерами 5'-UTR ТОР-генов в контексте настоящего изобретения являются нуклеотидные последовательности, простирающиеся от нуклеотида в положении 5 до нуклеотида, непосредственно примыкающего с 5'-стороны к стартовому кодону (например, ATG), указанные последовательности представлены в SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1395, SEQ ID NO: 1421 и SEQ ID NO: 1422 международной заявки на патент WO 2013/143700, или представляют собой их гомологи или варианты, описание указанного документа включено в настоящее описание в качестве ссылки. В этом контексте наиболее предпочтительным фрагментом 5'-UTR ТОР-гена является 5'-UTR ТОР-гена без 5'ТОР-мотива. Понятие «5'-UTR ТОР-гена» предпочтительно относится к 5'-UTR встречающегося в естественных условиях ТОР-гена.
Химический синтез РНК: Химический синтез относительно коротких фрагментов олигонуклеотидов с определенной химической структурой представляет собой быстрый и недорогой подход к изготовлению на заказ олигонуклеотидов, имеющих любую требуемую последовательность. В то время как ферменты обеспечивают синтез ДНК и РНК только в направлении от 5'- к 3'-концу, на химический синтез олигонуклеотидов не накладывается указанное ограничение, хотя его наиболее часто осуществляют в противоположном направлении, т.е. от 3'- к 5'-концу. В настоящее время процесс осуществляют в виде твердофазного синтеза с использованием фосфорамидитного метода и фосфорамидитных структурных блоков из защищенных нуклеозидов (А, С, G и U) или химически модифицированных нуклеозидов.
Для получения требуемого олигонуклеотида структурные блоки последовательно связывают с растущей олигонуклеотидной цепью на твердой фазе в порядке, требуемом для последовательности продукта, с использованием полностью автоматизированного процесса. После завершения сборки цепи продукт высвобождают из твердой фазы в раствор, удаляют защитные группы и собирают. Наличие побочных реакций накладывает практическое ограничение на длину синтетических олигонуклеотидов (вплоть до примерно 200 нуклеотидных остатков), поскольку количество ошибок повышается с увеличением длины подлежащего синтезу олигонуклеотида. Продукты часто выделяют с помощью ЖХВР с получением требуемых олигонуклеотидов высокой чистоты.
Химически синтезированные олигонуклеотиды нашли широкое применение в молекулярной биологии и медицине. Их наиболее часто применяют в качестве антисмысловых олигонуклеотидов, малых интерферирующих РНК, праймеров для секвенирования и амплификации ДНК, зондов для обнаружения комплементарной ДНК или РНК посредством молекулярной гибридизации, инструментов для направленной интродукции мутаций и сайтов рестрикции и для синтеза искусственных генов.
In vitro транскрипция РНК: Понятия «in vitro транскрипция РНК» или «транскрипция in vitro» относятся к процессу, при котором РНК синтезируют в бесклеточной системе (in vitro). ДНК, в частности плазмидную ДНК, применяют в качестве матрицы для создания РНК-транскриптов. РНК можно получать путем ДНК-зависимой in vitro транскрипции соответствующей ДНК-матрицы, которая согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой линеаризированную плазмидную ДНК-матрицу. Промотор для контроля in vitro транскрипции может представлять собой любой промотор любой ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Конкретными примерами ДНК-зависимых РНК-полимераз являются РНК-полимеразы Т7, Т3 и SP6. ДНК-матрицу для in vitro транскрипции РНК можно получать путем клонирования нуклеиновой кислоты, в частности кДНК, соответствующей требуемой РНК, подлежащей транскрипции in vitro, и интродукции в соответствующий вектор для in vitro транскрипции, например, в плазмидную ДНК. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ДНК-матрицу линеаризируют с помощью приемлемых рестриктаз перед транскрипцией in vitro. кДНК можно получать с помощью обратной транскрипции мРНК или химическим синтезом. Кроме того. ДНК-матрицу для синтеза РНК in vitro можно получать также путем синтеза гена.
В данной области известны методы in vitro транскрипции (см., например, Geall и др., Semin. Immunol. 25(2), 2013, сс. 152-159; Brunelle и др., Methods Enzymol. 530, 2013, сс. 101-114). Реагенты, применяемые в указанном методе, как правило, включают:
1) линеаризированную ДНК-матрицу с промоторной последовательностью, которая обладает высокой аффинностью связывания с соответствующей РНК-полимеразой, такой как кодируемая бактериофагом РНК-полимераза;
2) рибонуклеозидтрифосфаты (НТФ) для четырех оснований (аденин, цитозин, гуанин и урацил);
3) необязательно аналог кэп-структуры, указанный выше (например, m7G(5')ppp(5')G(m7G));
4) ДНК-зависимую РНК-полимеразу, которая обладает способностью связываться с промоторной последовательностью в линеаризованной ДНК-матрице (например, РНК-полимераза Т7, Т3 или SP6);
5) необязательно ингибитор рибонуклеазы (РНКаза) для инактивации любой загрязняющей РНКазы;
6) необязательно пирофосфатазу для расщепления пирофосфата, который может ингибировать транскрипцию;
7) MgCl2, дополняющий ионы Mg2+, в качестве кофактора для полимеразы;
8) буфер для поддержания приемлемого значения рН, который может содержать также антиоксиданты (например, ДТТ), и/или полиамины, такие как спермидин, в оптимальных концентрациях.
РНК, мРНК: РНК представляет собой общепринятое сокращенное обозначение рибонуклеиновой кислоты. Она представляет собой молекулу нуклеиновой кислоты, т.е. полимер, состоящий из нуклеотидных мономеров. Указанные нуклеотиды, как правило, представляют собой мономеры аденозинмонофосфата (АМФ), уридинмонофосфата (УМФ), гуанозинмонофосфата (ГМФ) и цитидинмонофосфата (ЦМФ) или их аналоги, соединенные друг с другом вдоль так называемого каркаса. Каркас образуется фосфодиэфирными связями между сахаром, т.е. рибозой, первого и фосфатным остатком второго соседнего мономера. Специфический порядок расположения мономеров, т.е. порядок расположения оснований, связанных с сахарным/фосфатным каркасом, называют последовательностью РНК. Как правило, РНК можно получать путем транскрипции последовательности ДНК, например, внутри клетки. В эукариотических клетках транскрипция, как привило, происходит внутри ядра или митохондрий. In vivo транскрипция ДНК, как правило, приводит к образованию так называемой незрелой РНК (которую обозначают также как пре-мРНК, мРНК-предшественник или гетерогенная ядерная РНК), которая должна процессироваться с образованием так называемой матричной РНК, общепринятым сокращением которой является мРНК. Процессинг незрелой РНК, например, в эукариотических организмах, включает широкое разнообразие различных пост-транскрипционных модификаций, таких как сплайсинг, 5'-кэпирование, полиаденилирование, экспорт из ядра или митохондрий и т.п. Совокупность этих процессов называют также созреванием РНК. Зрелая матричная РНК, как правило, имеет нуклеотидную последовательность, которая может транслироваться в аминокислотную последовательность конкретного пептида или белка. Как правило, зрелая мРНК содержит 5'-кэп, необязательно 5'-UTR, открытую рамку считывания, необязательно 3'-UTR и поли(А)-хвост.
Помимо матричной РНК существует несколько некодирующих типов РНК, которые могут участвовать в регуляции транскрипции и/или трансляции и иммуностимуляции. В контексте настоящего изобретения понятие «РНК» включает также любой тип молекул одноцепочечной (ssPHК) или двухцепочечной РНК (dsPHК), известный в данной области, такой как вирусная РНК, ретровирусная РНК и РНК-репликон, малая интерферирующая РНК (siPHК), антисмысловая РНК (asPHК), кольцевая РНК (circPHК), рибозимы, аптамеры, рибопереключатели (РНК-переключатели), иммуностимулирующая/иммуностимуляторная РНК, транспортная РНК (тРНК), рибосомная РНК (рРНК), малая ядерная РНК (snPHК), малая ядрышковая РНК (snoPHК), микроРНК (miPHК) и взаимодействующая с Piwi-комплексом РНК (piPHК).
Фрагмент нуклеотидной последовательности, в частности РНК: Фрагмент нуклеотидной последовательности состоит из непрерывного нуклеотидного сегмента, который соответствует непрерывному нуклеотидному сегменту полноразмерной нуклеотидной последовательности, которая является основой нуклеотидной последовательности фрагмента, длина которого составляет по меньшей мере 20%, предпочтительно по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно 90% от полноразмерной нуклеотидной последовательности. Указанный фрагмент в контексте настоящего изобретения предпочтительно представляет собой функциональный фрагмент полноразмерной нуклеотидной последовательности.
Вариант нуклеотидной последовательности, в частности РНК: Вариант нуклеотидной последовательности обозначает вариант нуклеотидных последовательностей, которые являются основой нуклеотидной последовательности. Например, вариант нуклеотидной последовательности может характеризоваться одной или несколькими нуклеотидными делециями, инсерциями, добавлениями и/или заменами по сравнению с нуклеотидной последовательностью, из которой получают вариант. Предпочтительно вариант нуклеотидной последовательности идентичен по меньшей мере на 40%, предпочтительно по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере на 60%, более предпочтительно по меньшей мере на 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 95% нуклеотидной последовательности, из которой получают вариант. Предпочтительно вариант представляет собой функциональный вариант.«Вариант» нуклеотидной последовательности может иметь по меньшей мере 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% или 99% идентичных нуклеотидов на состоящем из 10, 20, 30, 50, 75 или 100 нуклеотидов сегменте указанной нуклеотидной последовательности.
Внутриопухолевое введение/применение: Понятие «внутриопухолевое введение/применение» относится к непосредственной доставке фармацевтической композиции в опухоль или раковую ткань, или в примыкающую к ним область, и/или в область, находящуюся в непосредственной близости от опухоли или раковой ткани. Таким образом, в контексте настоящего изобретения понятие «внутриопухолевое введение/применение», как правило, относится также к локорегиональному или перитуморальному применению/введению. Это включает также несколько инъекций в различные области опухоли или раковой ткани. Кроме того, внутриопухолевое введение/применение включает доставку фармацевтической композиции в один или несколько метастазов. Методы внутриопухолевой доставки лекарственных средств известны в данной области (Brincker, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 15(2), 1993, сс. 91-98; Celikoglu и др., Cancer Therapy 6, 2008, сс. 545-552). Например, фармацевтическую композицию можно вводить путем общепринятой игольной инъекции, безыгольной струйной инъекции или электропорации или их комбинаций в опухолевую или раковую ткань. Фармацевтическую композицию можно инъецировать непосредственно в опухоль или раковую ткань с большой точностью с использованием компьютерной томографии, ультразвука, визуализации в гамма-камере, позитронно-эмиссионной томографии или магнитно-резонансной визуализации опухоли. Другие процедуры выбирают из группы, включающей (но, не ограничиваясь только ими) непосредственную внутриопухолевую инъекции с помощью эндоскопии, бронхоскопии, цитоскопии, колоноскопии, лапароскопии и катетеризации.
Кроме того, фармацевтическую композицию можно инъецировать локорегионально или перитуморально с использованием таких же методов. Опухолевая или раковая ткань включает метастазы первичных опухолей, например, в лимфатические узлы, кожу, мягкие ткани, кость, висцеральные органы или другие органы организма.
Рецепторы-ловушки: Рецепторы-ловушки распознают некоторые факторы роста или цитокины с высокой аффинностью и специфичностью, но они структурно не способы передавать сигналы или презентировать агонист комплексам сигнальных рецепторов. Они действуют в качестве молекулярной ловушки для агониста и компонентов сигнального рецептора. Рецептор-ловушка или рецептор-раковина представляет собой рецептор, который связывает лиганд, ингибируя его связывание с его нормальным рецептором. Например, рецептор VEGFR-1 может препятствовать связыванию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) с VEGFR-2.
Доминантно-негативные рецепторы: Доминантно-негативные рецепторы представляют собой варианты конкретного рецептора, который содержит доминантно-негативные (DN) мутации, приводящие к образованию мутантных полипептидов, которые при сверхэкспрессии нарушают активность рецептора дикого типа.
Первым объектом настоящего изобретения является иммуностимуляторная РНК (isPHК), предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевых и/или раковых заболеваний. В частности предложена isPHК, предназначенная для применении для лечения или профилактики опухолевых и/или раковых заболеваний, когда isPHК вводят внутрь опухолей. При создании изобретения было установлено, что внутриопухолевое введение isPHК, представленной в настоящем описании, можно применять для лечения или профилактики опухолевых или раковых заболеваний и родственных нарушений. Было установлено, что лечение опухолевых или раковых заболеваний с помощью isPHК неожиданно оказалось эффективным, в частности при внутриопухолевом введении, в отношении уменьшения размера опухоли. Кроме того, применение isPHК, предлагаемой в изобретении, может повышать выживаемость на животных моделях и обеспечивать защиту выживших животных при повторном контрольном заражении такой же опухолью, хотя лечение фармацевтической композиций было прекращено после повторного контрольного заражения. Эти данные свидетельствуют о создании продолжительной иммунологической памяти. Это нельзя было ожидать, поскольку isPHК непосредственно не индуцирует адаптивный иммунных ответ.
В контексте настоящего описания понятия «опухоль», «рак» или «раковое заболевание» относится к злокачественному заболеванию, которое предпочтительно выбирают из группы, включающей аденокистозную карциному (аденоидная кистозная карцинома), адренокортикальную карциному, связанные со СПИДом виды рака, связанную со СПИДом лимфому, рак ануса, рак аппендикса, астроцитому, базальноклеточную карциному, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак кости, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистоцитому, глиому ствола головного мозга, опухоль головного мозга, астроцитому мозжечка, астроцитому/злокачественную глиому мозжечка, эпендимому, медуллобластому, супратенториально расположенные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиому зрительных путей и гипоталамуса, рак молочной железы, бронхиальные аденомы/карциноиды, лимфому Беркитта, карциноидную опухоль у детей, карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, карциному неизвестного происхождения, первичную лимфому центральной нервной системы, астроцитому мозжечка у детей, астроцитому/злокачественную глиому мозжечка у детей, рак шейки матки, различные виды детского рака, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак ободочной кишки, кожную Т-клеточную лимфому, включая микозный фунгоид и синдром Сезари, дермапластическую мелкокругоклеточную опухоль, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, саркому Юинга из семейства опухолей Юинга, опухоль из экстракраниальных зародышевых клеток у детей, опухоль из экстрагонадальных зародышевых клеток, рак внепеченочных желчных протоков, внутриглазную меланому, ретинобластому, рак мочевого пузыря, гастральный рак (рак желудка), карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), опухоль из экстракраниальных, экстрагонадальных или овариальных зародышевых клеток, гестационную трофобластическую опухоль, глиому ствола головного мозга, астроцитому мозжечка у детей, глиому зрительного пути и гипоталамуса у детей, желудочный карциноид, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, печеночно-клеточный (печеночный) рак, лимфому Ходжкина, рак, связанный с вирусом папилломы человека (HPV), рак гипофаринкса, глиому гипоталамуса и зрительного пути у детей, внутриглазную меланому, карциному из островковых клеток (эндокринная карцинома поджелудочных желез), саркому Капоши, рак почек (почечно-клеточный рак), рак почек (почечно-клеточный рак), рак гортани, рак губ и ротовой полости, липосаркому, рак печени, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, лимфомы, связанную со СПИДом лимфому, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, неходжкинские лимфомы, первичную лимфому центральной нервной системы, злокачественную фиброзную гистиоцитому кости/остеосаркому, медуллобластому у детей, меланому, внутриглазную (глазную) меланому, карциному из клеток Меркеля, злокачественную мезотелиому взрослых, мезотелиому у детей, рак головы или шеи, рак ротовой полости, синдром детской множественной эндокринной неоплазии, множественную миелому/неоплазму из плазматических клеток, множественную миелому/неоплазму из плазматических клеток, множественную миелому (рак костного мозга), рак носовой полости и параназального синуса, носоглоточную карциному, нейробластому, оральный рак, ротоглоточный рак, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников (поверхностная стромально-эпителиальная опухоль), рак из овариальных зародышевых клеток, опухоль яичников с низким потенциальном злокачественности, рак поджелудочной железы, рак из островковых клеток поджелудочной железы, рак паранозального синуса и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак пениса, рак глотки, феохромоцитому, пинеальную астроцитому, пинеальную герминому, пинеалобластому и супратенториально расположенные примитивные нейроэктодермальные опухоли у детей, аденому гипофиза, неоплазии из плазматических клеток/множественную миелому, плевролегочную бластому, первичную лимфому центральной нервной системы, рак предстательной железы, ректальный рак, почечно-клеточную карциному (рак почек), рак почечной лоханки и мочеточника, ретинобластому, рабдомиосаркому у детей, рак слюнных желез, саркому из семейства опухолей Юинга, саркому Капоши, саркому мягких тканей, саркому матки, рак кожи (не относящийся к меланоме), рак кожи (меланома), карцинома кожи из клеток Меркеля, рак тонкого кишечника, плоскоклеточную карциному, метастатический плоскоклеточный рак шеи с бессимптомным началом, саркому мягких тканей (STS), супратенториально расположенную примитивную нейроэктодермальную опухоль у детей, тестикулярный рак (семинома и несеминома), рак гортани, тимому у детей, тимому и карциному тимуса, рак щитовидной железы, рак щитовидной железы у детей, переходноклеточный рак почечной лоханки и мочеточника, гестационную трофобластическую опухоль, рак мочеиспускательного канала, рак эндометрия матки, саркому матки, вагинальный рак, глиому зрительного пути и гипоталамуса у детей, рак вульвы и опухоль Вильмса (рак почек) у детей.
Особенно предпочтительными примерами опухолей или раков, которые можно лечить с помощью внутриопухолевого, включая перитуморальное или локорегионарное введение, предпочтительно локорегионарное ведение под визуальным контролем, являются рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак головного мозга, рак головы и шеи, включая рак губ, рта или языка, назофарингеальные раки или лимфомы, рак щитовидной железы, рак тимуса, рак ободочной кишки, рак желудка, рак пищевода, рак печени, рак желчных путей, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак кожи (меланомный и немеланомный рак кожи), рак мочевого пузыря и уротелиальный рак, рак матки и шейки матки, рак ануса, раки кости, рак почки, рак надпочечника, рак яичек, кожная Т-клеточная лимфома, кожная В-клеточная лимфома, плазмоцитома, другие ходжкинские и неходжкинские лимфомы с одиночными поражениями, в которые можно осуществлять инъекции, аденокистозная карцинома, другие раки слюнных желез, опухоли нейроэндокринной системы, рак вульвы, саркома (включая педиатрическую саркому), рак (лимфомы) полового члена.
Предпочтительно опухолевую или раковую болезнь выбирают из группы, включающей рак молочной железы (позитивные по рецепторам для гормонов (гормон-позитивные) или гормон-негативные формы); меланому, предпочтительно запущенную и/или метастатическую меланому, наиболее предпочтительно запущенную меланому кожи (cMEL); плоскоклеточный рак кожи (SCC), предпочтительно неоперабельный и/или запущенный SCC, наиболее предпочтительно плоскоклеточную кожную карциному (cSCC) или другие формы злокачественного рака кожи; аденокистознаую карциному (АСС), предпочтительно запущенную АСС; кожную Т-клеточную лимфому, предпочтительно запущенную кожную Т-клеточную лимфому или кожную Т-клеточную лимфому подтипа микозного фунгоида (CTCL-MF); плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенную или ограниченно-запущенную форму HNSCC; фолликулярную лимфому (FL); лимфому маргинальной зоны, предпочтительно нодальную лимфому маргинальной зоны (nMZL); лимфому из клеток мантии; первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому (PC-ALCL); карциному вульвы, предпочтительно плоскоклеточную карциному вульвы (VSCC); саркому мягких тканей; рак молочной железы; печеночно-клеточную карциному; колоректальный рак (включая CRC с высоким статусом микросателлитной нестабильности MSI-H); нейроэндокринные опухоли; рак поджелудочной железы; гастороэзофагеальный рак; увеальную меланому; рак (лимфому) полового члена; рак слюнных желез; раки носоглотки; рак легких, предпочтительно ограниченно-запущенную форму или запущенную форму немелкоклеточного рака легких или мелкоклеточный ограниченный или обширный рак легких, метастазы в легкие при других злокачественных заболеваниях; мезотелиому; уротелиальный рак или рак мочевого пузыря; рак щитовидной железы; рак пищевода и желудка; рак желудка, рак пищевода, рак печени; злокачественные заболевания с метастазами в печень; рак яичника; рак шейки матки; рак почек; злокачественные заболевания надпочечников, саркому мягких тканей, гематологические злокачественные заболевания с поражениями, в которые можно осуществлять инъекции, типа кожной Т-клеточной лимфомы; солитарную или множественную миелому; болезнь Ходжкина; неходжкинскую лимфому, предпочтительно индолентную (безболезненную) обнаруживаемую на коже неходжкинскую лимфому (CTCL) или неходжкинскую лимфому с поражениями, в которые можно осуществлять инъекции; саркому, включая ее различные подтипы; глиому степени I-IV; колоректальный, ректальный или анальный рак. В частности, понятия «опухоль», «рак» или «раковое заболевание» при их применении в настоящем описании, относятся к базальноклеточной карциноме; или меланоме, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланоме; плоскоклеточному раку (SCC), предпочтительно SCC кожи, более предпочтительно неоперабельному и/или запущенному SCC кожи; или плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной и/или устойчивой к препаратам платины, и/или устойчивой к иммунотерапии HNSCC; или карциноме вульвы или плоскоклеточной карциноме вульвы (VSCC), предпочтительно неоперабельной и/или запущенной VSCC, более предпочтительно запущенной и/или устойчивой к препаратам платины, и/или устойчивой к иммунотерапии VSCC; или аденокистозной карциноме (АСС), предпочтительно запущенной АСС; или кожной Т-клеточной лимфоме, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфоме или кожной Т-клеточной лимфоме подтипа микозного фунгоида (CTCL-MF), предпочтительно запущенной CTCL-MF, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфоме, устойчивой к местной обработке или химиотерапии; или фолликулярной лимфоме; или лимфоме марганальной зоны, предпочтительно нодальной лимфоме маргинальной зоны (nMZL); или лимфоме из клеток мантии; или первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфоме (PC-ALCL); или саркоме мягких тканей (STS); или связанному с вирусом папилломы человека (HPV) раку; или раку молочной железы; или печеночно-клеточной карциноме; или колоректальному раку (включая CRC с высоким статусом MSI); или нейроэндокринным опухолям; или раку поджелудочной железы; или гастроэзофагеальному раку; или увеальной меланоме; или раку (лимфоме) полового члена. В некоторых вариантах осуществления изобретения понятия «опухоль», «рак» или «раковое заболевание» при их применении в настоящем описании, относятся к базальноклеточной карциноме; или меланоме, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланоме; плоскоклеточному раку (SCC), предпочтительно SCC кожи, более предпочтительно неоперабельному и/или запущенному SCC кожи; или плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной и/или устойчивой к препаратам платины, и/или устойчивой к иммунотерапии HNSCC; или карциноме вульвы или плоскоклеточной карциноме вульвы (VSCC), предпочтительно неоперабельной и/или запущенной VSCC, более предпочтительно запущенной и/или устойчивой к препаратам платины, и/или устойчивой к иммунотерапии VSCC; или аденокистозной карциноме (АСС), предпочтительно запущенной АСС; или кожной Т-клеточной лимфоме, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфоме или кожной Т-клеточной лимфоме подтипа микозного фунгоида (CTCL-MF), более предпочтительно запущенной CTCL-MF, более предпочтительно Т-клеточной лимфоме, устойчивой к местной обработке или химиотерапии; или фолликулярной лимфоме; или лимфоме марганальной зоны, предпочтительно нодальной лимфоме маргинальной зоны (nMZL); или первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфоме (PC-ALCL); или саркоме мягких тканей (STS); или связанному с вирусом папилломы человека (HPV) раку.
Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHК, предназначенная для лечения или профилактики опухолевых и/или раковых заболеваний, где опухолевое или раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), плоскоклеточного рака кожи (SCC), более предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC или кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), и/или плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной и/или устойчивой к иммунотерапии, устойчивой к препаратам платины HNSCC, и/или аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС, и/или кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии.
Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHК, предпочтительно представленная в настоящем описании, предназначенная для применения для лечения и/или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, где опухолевое или раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака кожи (SCC), предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно запущенной HNSCC, устойчивой к иммунотерапии или запущенной HNSCC, устойчивой к препаратам платины;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии.
Таким образом, наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHК, предпочтительно представленная в настоящем описании, предназначенная для применения для лечения и/или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, где опухолевое или раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
Следующим наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, где опухолевое или раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из запущенной меланомы, предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), плоскоклеточной карциномы кожи (SCC), предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) и аденоидной кистозной карциномы (аденокистозная карцинома (АСС)).
Альтернативным предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, где опухолевое или раковое заболевание выбрано из группы, состоящей запущенной кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) и аденоидной кистозной карциномы (АСС).
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения isPHК, представленная в настоящем описании, предназначена для применения для лечения запущенной меланомы, предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), которая подтверждена гистологически, предпочтительно неоперабельной и/или метастатической (кожной) меланомы. Более предпочтительно меланома является устойчивой к стандартной терапии, в частности, иммунотерапии, основанной на применении ингибитора контрольных точек или иммуностимулятора, или таргетной химиотерапии, или их комбинации.
Согласно другому варианту осуществления изобретения isPHК, представленная в настоящем описании, предназначена для применения для лечения запущенной SCC, предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), которая подтверждена гистологически, предпочтительно неоперабельной и/или метастатической SCC. Более предпочтительно SCC является устойчивой к стандартной терапии, или для SCC не существует терапии.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения isPHК, представленная в настоящем описании, предназначена для применения для лечения ограниченно запущенной или запущенной HNSCC, которая подтверждена гистологически, предпочтительно неоперабельной и/или рекуррентной, и/или метастатической HNSCC. Более предпочтительно HNSCC является устойчивой к стандартной терапии, в частности, терапии на основе препаратов платины или лучевой терапии, или иммунотерапии, основанной на применении ингибитора контрольных точек или иммуностимулятора, или комбинации любых из них.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения isPHК, представленная в настоящем описании, предназначена для применения для лечения аденокистозной карциномы (АСС), которая подтверждена гистологически, предпочтительно неоперабельной и/или рекуррентной, и/или метастатической аденокистозной карциномы (АСС). Более предпочтительно АСС является устойчивой к стандартной терапии, в частности, терапии на основе препаратов платины или лучевой терапии, или иммунотерапии, основанной на применении ингибитора контрольных точек или иммуностимулятора, или комбинации любых из них.
Согласно другому варианту осуществления изобретения isPHК, представленная в настоящем описании, предназначена для применения для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, которая подтверждена гистологически, предпочтительно неоперабельной и/или рекуррентной, и/или метастатической кожной Т-клеточной лимфомы. Более предпочтительно кожная Т-клеточная лимфома является устойчивой к стандартной терапии, в частности, терапии на основе препаратов платины или лучевой терапии, или иммунотерапии, основанной на применении ингибитора контрольных точек или иммуностимулятора, или комбинации любых из них.
Согласно другому варианту осуществления изобретения isPHК, представленная в настоящем описании, предназначена для применения для лечения плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), который подтвержден гистологически, предпочтительно неоперабельного и/или рекуррентного, и/или метастатического VSCC. Более предпочтительно VSCC является устойчивым к стандартной терапии, в частности, терапии на основе препаратов платины или лучевой терапии, или иммунотерапии, основанной на применении ингибитора контрольных точек или иммуностимулятора, или комбинации любых из них.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения isPHК предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевых и/или раковых заболеваний, предпочтительно указанных в настоящем описании, вызывает врожденный иммунный ответ, который может поддерживать адаптивный иммунный ответ.
isPHК, предназначенная для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, может предпочтительно представлять собой любую (двухцепочечную или одноцепочечную) РНК, например, кодирующую РНК, указанную в настоящем описании. В предпочтительном варианте осуществления изобретения isPHК, предназначенная для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, представляет собой некодирующую РНК. В этом контексте понятие «некодирующая» относится к тому факту, что isРНК предпочтительно не кодирует пептид или белок или что isРНК предпочтительно не содержит кодирующую последовательность, предпочтительно указанную в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления изобретения isРНК, предназначенная для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, представляет собой одноцепочечную, двухцепочечную или частично двухцепочечную РНК, более предпочтительно одноцепочечную РНК, и/или кольцевую или линейную РНК, более предпочтительно линейную РНК. Более предпочтительно isРНК может представлять собой (линейную) одноцепочечную РНК. Еще более предпочтительно isРНК может представлять собой (длинную) (линейную) (одноцепочечную) некодирующую РНК. В этом контексте особенно предпочтительно, чтобы isРНК несла трифосфат на ее 5'-конце, что, как правило, имеет место в случае транскрибируемой in vitro РНК. isРНК может находиться также в форме короткого РНК-олигонуклеотида, указанного в настоящем описании.
isРНК, предназначенную для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, можно выбирать также из любого класса молекул РНК, присутствующих в природе или полученных путем синтеза, и которые могут индуцировать врожденный иммунный ответ и могут поддерживать адаптивный иммунный ответ, индуцированный антигеном. В этом контексте иммунный ответ может вырабатываться различными путями. Существенным фактором для получения соответствующего (адаптивного) иммунного ответа является стимуляция различных Т-клеточных субпопуляций. Т-лимфоциты, как правило, подразделяют на две субпопуляции, Т-клетки-хелперы типа 1 (Th1) и Т-клетки-хелперы типа 2 (Th2), с помощью которых иммунная система способна разрушать внутриклеточные (Th1) и внеклеточные (Th2) патогены (например, антигены). Две популяции Т-клеток-хелперов различаются схемой продуцируемых ими эффекторных белков (цитокинов). Так, Th1-клетки стимулируют клеточный иммунный ответ путем активации макрофагов и цитотоксических Т-клеток. С другой стороны, Th2-клетки инициируют гуморальный иммунный ответ путем стимуляции конверсии В-клеток в плазматические клетки и путем образования антител (например, против антигенов). Таким образом, соотношение Th1-клетки/Th2-клетки имеет важное значение для индукции и поддержания адаптивного иммунного ответа. В контексте настоящего изобретения соотношение Th1-клетки/Th2-клетки при (адаптивном) иммунном ответе предпочтительно сдвигается в сторону клеточного ответа (Th1-ответ) и тем самым индуцируется клеточный иммунный ответ. Согласно одному из примеров врожденная иммунная система, которая может поддерживать адаптивный иммунный ответ, может активироваться лигандами Толл-подобных рецепторов (TLR). TLR представляют собой семейство высококонсервативных полипептидов паттерн-распознающего рецептора (PRR), которые распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (РАМР) и играют решающую роль во врожденном иммунитете у млекопитающих. В настоящее время идентифицировано по меньшей мере 13 представителей семейства, обозначенных TLR1-TLR13 (Толл-подобные рецепторы: TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 или TLR13). Кроме того, идентифицирован ряд специфических лигандов TLR. Установлено, например, что неметилированная бактериальная ДНК и ее синтетические аналоги (CpG-ДНК) являются лигандами TLR9 (Hemmi Н. и др., Nature 408, 2000, сс. 740-745; Bauer S. и др., Proc NatlAcadSci USA 98, 2001, сс. 9237-9242). Кроме того, опубликованы данные о том, что лиганды для определенных TLR включают определенные молекулы нуклеиновых кислот и что определенные типы РНК являются иммуностимуляторами, и они действуют независимым от последовательности или зависимым от последовательности образом, при этом указанные различные иммуностимуляторные РНК могут, например, стимулировать TLR3, TLR7 или TLR8 или внутриклеточные рецепторы, такие как RIG-I, MDA-5 и т.д. Например, Lipford с соавторами установили, что определенные G,U-содержащие олигорибонуклеотиды являются иммуностимуляторными по их действию через TLR7 и TLR8 (см. WO 03/086280). Иммуностимуляторные G,U-содержащие олигорибонуклеотиды, описанные у Lipford с соавторами, вероятно, можно получать, используя в качестве источников РНК, включая рибосомную РНК, транспортную РНК, матричную РНК и вирусную РНК.
Предпочтительно isРНК, предназначенная для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, может содержать любую последовательность РНК, для которой известно, что она является иммуностимуляторной, включая (но, не ограничиваясь только ими) последовательности РНК, представляющие и/или кодирующие лиганды TLR, предпочтительно выбранные из представителей семейства человеческих TLR1-TLR10 или представителей семейства мышиных TLR1-TLR13, более предпочтительно выбранные из представителей семейства (человеческих) TLR1-TLR10, еще более предпочтительно из TLR7 и TLR8, лигандов для внутриклеточных рецепторов РНК (таких как RIG-I или MDA-5 и т.д.) (см., например, Meylan, E., Tschopp, J., Toll-like receptors и RNA helicases: two parallel ways to trigger antiviral responces. Mol. Cell 22, 2006, cc. 561-569), или любых других иммуностимуляторных последовательностей РНК. Кроме того, (классы) иммуностимуляторных молекул РНК, предназначенных для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, могут включать любую другую РНК, обладающую способностью вызывать иммунный ответ. Указанная isРНК, предназначенная для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, может включать (но, не ограничиваясь только ими) рибосомную РНК (рРНК), транспортную РНК (тРНК), матричную РНК (мРНК) и вирусную РНК (вРНК). В предпочтительных вариантах осуществления изобретения isРНК может содержать от 1000 до 5000, от 500 до 5000, от 5 до 5000 или от 5 до 1000, от 5 до 500, от 5 до 250, от 5 до 100, от 5 до 50 или от 5 до 30 нуклеотидов.
Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения isРНК, предназначенная для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, состоит из или содержит нуклеиновую кислоту следующей формулы (I) или (II):
в которой:
G обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил) или аналог гуанозина (гуанина) или уридина (урацила);
X обозначает гуанозин (гуанин), (уридин) урацил, аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин) или аналог указанных выше нуклеотидов (нуклеозидов);
l обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда l=1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда l>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
m обозначает целое число и составляет по меньшей мере 3;
где,
когда m=3, то Х обозначает уридин (урацил) или его аналог,
когда m>3, то присутствуют по меньшей мере 3 последовательно расположенных нуклеотидов, представляющих собой уридин (урацил) или аналог уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда n=1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда n>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
где:
С обозначает цитидин (цитозин), уридин (урацил) или аналог цитидина (цитозина) или уридина (урацил);
Х обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил), аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин) или аналог указанных выше нуклеотидов (нуклеозидов);
l обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда l=1, то С обозначает цитидин (цитозин) или его аналог,
когда l>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой цитидин (цитозин) или его аналог;
m обозначает целое число и составляет по меньшей мере 3;
где,
когда m=3, то Х обозначает уридин (урацил) или его аналог,
когда m>3, то присутствуют по меньшей мере 3 последовательно расположенных нуклеотидов, представляющих собой уридин (урацил) или аналог уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда n=1, то С обозначает цитидин (цитозин) или его аналог,
когда n>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой цитидин (цитозин) или его аналог.
Нуклеиновые кислоты формулы (I) или (II), которые можно применять в качестве isРНК, могут представлять собой относительно короткие молекулы нуклеиновых кислот, состоящие, как правило, примерно из 5-100 (но в конкретных вариантах осуществления изобретения они могут состоять более чем из 100 нуклеотидов, например, вплоть до 200 нуклеотидов), из 5-90 или из 5-80 нуклеотидов, предпочтительно могут иметь длину примерно от 5 до 70, более предпочтительно длину примерно от 8 до 60 и более предпочтительно длину примерно от 15 до 60 нуклеотидов, более предпочтительно от 20 до 60, наиболее предпочтительно от 30 до 60 нуклеотидов. Если нуклеиновая кислота, предлагаемая в изобретении, представляет собой нуклеиновую кислоту, входящую в комплекс в качестве карго-молекулы, имеет максимальную длину, например, 100 нуклеотидов, то, как правило, m≤98. Количество нуклеотидов G в нуклеиновой кислоте формулы (I) определяется величиной l или n. Символ l и n каждый независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 40, при этом, когда l или n=1, то G обозначает гуанозин или его аналог, и когда l или n>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов представляют собой гуанозин или его аналог. Например (но, не ограничиваясь только указанным), когда l или n=4, то Gl или Gn может обозначать, например, GUGU, GGUU, UGUG, UUGG, GUUG, GGGU, GGUG, GUGG, UGGG или GGGG и т.д.; когда l или n=5, то Gl или Gn может обозначать, например, GGGUU, GGUGU, GUGGU, UGGGU, UGGUG, UGUGG, UUGGG, GUGUG, GGGGU, GGGUG, GGUGG, GUGGG, UGGGG или GGGGG и т.д.; и т.д. Нуклеотид, примыкающий к Xm в нуклеиновой кислоте формулы (I), согласно изобретению предпочтительно не представляет собой урацил. Аналогично этому, количество нуклеотидов С в нуклеиновой кислоте формулы (II) согласно изобретению определяется величиной l или n. Символ l и n каждый независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 40, при этом, когда l или n=1, то С обозначает цитидин или его аналог, и когда l или n>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов представляют собой цитидин или его аналог. Например (но, не ограничиваясь только указанным), когда l или n=4, то Cl или Cn может обозначать, например, CUCU, CCUU, UCUC, UUCC, CUUC, CCCU, CCUC, CUCC, UCCC или СССС и т.д.; когда l или n=5, то Cl или Cn может обозначать, например, CCCUU, CCUCU, CUCCU, UCCCU, UCCUC, UCUCC, UUCCC, CUCUC, CCCCU, CCCUC, CCUCC, CUCCC, UCCCC или ССССС и т.д.; и т.д. Нуклеотид, примыкающий к Xm в нуклеиновой кислоте формулы (II), согласно изобретению предпочтительно не представляет собой урацил. Предпочтительно в формуле (I), когда l или n>1, то по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или даже 100% нуклеотидов представляют собой гуанозин или его аналог, как указано выше. Остальные нуклеотиды, необходимые до достижения 100% (когда на долю составляющих, представляющий собой гуанозин, приходится менее 100% от всех нуклеотидов), во фланкирующих последовательностях Gl и/или Gn представляют собой уридин или его аналог, как указано выше. Предпочтительно также l и n каждый независимо друг от друга обозначает целое число от 2 до 30, более предпочтительно целое число от 2 до 20 и еще более предпочтительно целое число от 2 до 15. Нижний предел l или n при необходимости можно варьировать, и он представляет собой по меньшей мере 1, предпочтительно по меньшей мере 2, более предпочтительно по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Вышесказанное применимо соответствующим образом и к формуле (II).
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения нуклеиновую кислоту, имеющую любую из указанных выше формул (I) или (II), которую можно применять в качестве isРНК в контексте настоящего изобретения, можно выбирать из нуклеотидной последовательности, которая состоит из или содержит любую из следующих последовательностей SEQ ID NO: 471-554 или из последовательностей, идентичных по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90% или даже 95% любой из указанных последовательностей. В некоторых вариантах осуществления изобретения isРНК выбирают из нуклеотидной последовательности, которая состоит из или содержит любую их нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO: 471-554 или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения isРНК, предназначенная для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, состоит из или содержит нуклеиновую кислоту формулы (III) или (IV):
в которой:
G обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил) или аналог гуанозина (гуанина) или уридина (урацила), предпочтительно гуанозин (гуанин) или его аналог;
Х обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил), аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (питозин) или аналоги указанных нуклеотидов (нуклеозидов), предпочтительно уридин (урацил) или его аналог;
N обозначает нуклеотидную последовательность, состоящую примерно из 4-50, предпочтительно примерно из 4-40, более предпочтительно примерно из 4-30 или 4-20 нуклеиновых кислот, при этом каждый N независимо друг от друга выбран из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина) или аналога этих нуклеотидов (нуклеозидов);
а обозначает целое число от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 15, наиболее предпочтительно от 1 до 10;
l обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда l=1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда l>1, то по меньшей мере 50% указанных нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
m обозначает целое число и обозначает по меньшей мере 3;
где,
когда m=3, то Х обозначает уридин (урацил) или его аналог, и
когда m>3, то присутствуют по меньшей мере 3 последовательно расположенных нуклеотида, представляющих собой уридин (урацил) или аналог уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда n=1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда n>1, то по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
u, v могут независимо друг от друга обозначать целое число от 0 до 50,
предпочтительно при этом, когда u=0, то v≥1 или
когда v=0, то u≥1;
при этом молекула нуклеиновой кислоты формулы (III) состоит по меньшей мере из 50 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере 100 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере 150 нуклеотидов, еще более предпочтительно по меньшей мере 200 нуклеотидов и наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 нуклеотидов.
в которой:
С обозначает цитидин (цитозин), уридин (урацил) или аналог цитидина (цитозина) или уридина (урацила), предпочтительно цитидин (цитозин) или его аналог;
Х обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил), аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин) или аналог вышеуказанных нуклеотидов (нуклеозидов), предпочтительно уридин (урацил) или его аналог;
N обозначает нуклеотидную последовательность, состоящую примерно из 4-50, предпочтительно примерно из 4-40, более предпочтительно примерно из 4-30 или 4-20 нуклеиновых кислот, при этом N каждый независимо друг от друга выбран из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина) или аналога указанных нуклеотидов (нуклеозидов);
а обозначает целое число от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 15, наиболее предпочтительно о 1 до 10;
l обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда l=1, то С обозначает цитидин (цитозин) или его аналог,
когда l>1, то по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой цитидин (цитозин) или его аналог;
m обозначает целое число и обозначает по меньшей мере 3;
где,
когда m=3, то Х обозначает уридин (урацил) или его аналог,
когда m>3, то присутствуют по меньшей мере 3 последовательно расположенных уридина (урацила) или аналогов уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда n=1, то С обозначает цитидин (цитозин) или его аналог,
когда n>1, то по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой цитидин (цитозин) или его аналог;
u, v могут независимо друг от друга обозначать целое число от 0 до 50,
предпочтительно при этом, когда u=0, то v≥1 или
когда v=0, то u≥1;
при этом молекула нуклеиновой кислоты формулы (IV) состоит по меньшей мере из 50 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере 100 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере 150 нуклеотидов, еще более предпочтительно по меньшей мере 200 нуклеотидов и наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 нуклеотидов.
В формуле (IV) любое из определений, указанных выше для элементов N (т.е. Nu и Nv) и Х (Xm), прежде всего для указанной выше коровой структуры, а также для целых чисел а, l, m, n, u и v, применимо также к элементам формулы (IV) соответственно, при этом в формуле (IV) коровая структура описывается формулой ClXmCn. Определение пограничных элементов Nu и Nv идентично определениям, указанным выше для Nu и Nv.
Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения молекулу нуклеиновой кислоты, предпочтительно иммуностимулирующей РНК формулы (III), можно выбирать из любой из последовательностей SEQ ID NO: 555-563 или из последовательности, идентичной по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90% или даже 95% любой из указанных последовательностей.
Предпочтительно isРНК, которую применяют согласно настоящему описанию, содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, соответствующей любой из SEQ ID NO: 555-563, или фрагменту или варианту любой из этих последовательностей.
В этом контексте особенно предпочтительными являются иммуностимулирующие РНК, имеющие одну из SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, 1055 или 1056. Более предпочтительно, иммуностимулирующая РНК, которую применяют согласно настоящему описанию, содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, соответствующей одной из SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, 1055 или 1056, или фрагмента или варианта одной из указанных последовательностей. Еще более предпочтительно, иммуностимулирующая РНК содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, идентичной по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90% или даже 95% одной из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, 1055 или 1056.
Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения иммуностимулирующая РНК, которую применяют согласно настоящему описанию, содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, соответствующей одной из SEQ ID NO: 433; 434 или 1014-1016, или фрагмента или варианта одной из указанных последовательностей. Еще более предпочтительно, иммуностимулирующая РНК содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, идентичной по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90% или даже 95% одной из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO: 433, 434 или 1014-1016.
Согласно другому наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения молекулу нуклеиновой кислоты формулы (IV) можно выбирать из любой из последовательностей SEQ ID NO: 433; 434 или 1014-1016, или из последовательности, идентичной по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90% или даже 95% любой из указанных последовательностей. Предпочтительно isРНК, которую применяют согласно настоящему описанию, содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, соответствующей SEQ ID NO: 433; 434 или 1014-1016, или фрагмента или варианта одной из указанных последовательностей.
Все модификации, указанные в контексте кодирующей РНК, можно применять также для некодирующей РНК, если это является приемлемым.
isРНК, предназначенную для применения, указанного в настоящем описании, можно применять в виде «голой» РНК без ассоциации с каким-либо дополнительным наполнителем, носителем, агентом для трансфекции или комплексообразования.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения isРНК, предназначенную для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, включают в препаративную форму в сочетании с дополнительными соединениями для повышения эффективности трансфекции и/или иммуностимуляторных свойств isРНК. Указанные соединения в контексте настоящего описания называют носителями, наполнителями или агентами для трансфекции или комплексообразования. Предпочтительно isРНК, предназначенную для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, включают в комплекс с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с катионным или поликатионным полимером, катионным или поликатионным пептидом или белком, например, протамином, катионным или поликатионным полисахаридом и/или катионным или поликатионным липидом.
Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления изобретения isРНК, предназначенную для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, включают в комплекс с катионным или поликатионным соединением, где катионное или поликатионное соединение представляет собой полимерный носитель.
В контексте настоящего изобретения указанные катионные или поликатионные полимеры, катионные или поликатионные пептиды или белки, катионные или поликатионные полисахариды, катионные или поликатионные липиды или полимерные носители можно применять в качестве носителей, наполнителей, агентов для трансфекции или комплексообразования нуклеиновых кислот, в частности isРНК, предназначенной для применения, указанного в настоящем описании. Таким образом, в следующем варианте осуществления изобретения предпочтительно, чтобы isРНК была ассоциирована с или входила в комплекс с катионным или поликатионным соединением или полимерным носителем, необязательно в массовом соотношении РНК и катионного или поликатионного соединения и/или полимерного носителя, выбранном из диапазона, составляющего от примерно 6:1 до примерно 0,25:1 (мас./мас.), более предпочтительно от примерно 5:1 до примерно 0,5:1 (мас./мас.), еще более предпочтительно от примерно 4:1 до примерно 1:1 (мас./мас.) или от примерно 3:1 до примерно 1:1 (мас./мас.), и наиболее предпочтительно в соотношении, составляющем от примерно 3:1 до примерно 2:1 (мас./мас.); или необязательно в соотношении азота/фосфата в РНК и катионном или поликатионном соединении и/или полимерном носителе в диапазоне, составляющем по меньшей мере примерно 0,1-10, предпочтительно в диапазоне примерно. 0,3-4 или 0,3-1 и наиболее предпочтительно в диапазоне примерно 0,5-1 или 0,7-1, и даже наиболее предпочтительно в диапазоне примерно 0,3-0.9 или 0,5-0,9.
Соотношение isРНК, предназначенной для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, и катионного или поликатионного соединения можно рассчитывать на основе соотношения азота/фосфата (N/P-соотношение) всех указанных компонентов. В контексте настоящего изобретения N/P-соотношение предпочтительно находится в диапазоне, составляющем примерно 0,01-4, 0,01-2, 0,1-2 или 0,1-1.5 касательно соотношения нуклеиновые кислоты: катионный или поликатионный пептид, входящий в предлагаемую в настоящем изобретении вакцину, и наиболее предпочтительно в диапазоне примерно 0,1-1. Альтернативно этому, N/P-соотношение isРНК и катионного или поликатионного соединения, предпочтительно катионного или поликатионного пептида или белка, находится в диапазоне, составляющем примерно 0,1-10, включая диапазон, составляющий примерно 0,3-4, примерно 0,5-2, примерно 0,7-2 и примерно 0,7-1,5. Указанное соотношение N/P предпочтительно создают для получения высокой способности к трансфекции in vivo и транспорта в клеточные мембраны и через них. Предпочтительно для этой цели основой катионного или поликатионного соединения и/или полимерных носителей, применяемых согласно настоящему описанию, являются пептидные последовательности.
Катионные или поликатионные соединения, которые являются наиболее предпочтительными агентами в указанном контексте, включают протамин, нуклеолин, спермин или спермидин или другие катионные пептиды или белки, такие как поли-L-лизин (PLL), полиаргинин, 
полипептиды, обладающие способностью проникать в клетку пептиды (СРР), такие как ВИЧ-связывающие пептиды, Tat ВИЧ-1 (ВИЧ), происходящие из Tat пептиды, пенетратин, полученные из VP22 пептиды или аналоги, VP22 HSV (вирус герпеса простого), MAP, KALA или домены трансдукции белков (PTD), РрТ620, богатые пролином пептиды, богатые аргинином пептиды, богатые лизином пептиды, MPG-пептид(ы), Pep-1, L-олигомеры, пептид(ы) кальцитонина, происходящие из Antennapedia пептиды (прежде всего, происходящие из Drosophila antennapedia), pAntp, pIsl, FGF, лактоферрин, транспортан, буфорин-2, Вас715-24, SynB, SynB(1), pVEC, происходящие из hCT пептиды, SAP или гистоны. В этом контексте наиболее предпочтительным является протамин.
Кроме того, предпочтительные катионные или поликатионные белки или пептиды можно выбирать из следующих белков или пептидов, которые имеют представленную ниже общую формулу (V):
в которой l+m+n+o+x обозначают 8-15 и l, m, n или о каждый независимо друг от друга могут представлять собой любые числа, выбранные из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, при условии, что общее содержание Arg, Lys, His и Orn составляет по меньшей мере 50% от общего содержания аминокислот в олигопептиде; а Хаа может обозначать любую аминокислоту, выбранную из нативных (т.е. встречающихся в естественных условиях) или не встречающихся в естественных условиях аминокислот за исключением Arg, Lys, His или Orn; и x может обозначать любое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что общее содержание Хаа не превышает 50% от общего содержания аминокислот в олигопептиде. В этом контексте наиболее предпочтительными катионными пептидами являются, например, Arg7, Arg8, Arg9, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R и т.д. В этом контексте содержание WO 2009/030481 включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Полимерный носитель, применяемый согласно изобретению, может представлять собой полимерный носитель, образованный посредством соединения катионных компонентов дисульфидными мостиками.
Согласно другому особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения катионные или поликатионные пептиды или белки полимерного носителя, имеющего эмпирическую общую формулу (V), указанную выше, и которые содержат или которые дополнительно модифицированы так, что содержат по меньшей мере одну -SH-группу, можно выбирать из (но, не ограничиваясь только ими), подгруппы общих формул Arg7 (обозначают также как R7), Arg9 (обозначают также как R9), Arg12 (обозначают также как R12).
Согласно другому особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения катионные или поликатионные пептиды или белки полимерного носителя, когда они описываются формулой {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} (формула (V)), представленной выше, и которые содержат или дополнительно модифицированы так, что они содержат по меньшей мере одну -SH-группу, можно выбирать из подформулы (Va) (но, не ограничиваясь только ею):
в которой (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o и x имеют значения, указанные в настоящем описании, Хаа' обозначает любую аминокислоту, выбранную из нативных (т.е. встречающихся в естественных условиях) или не встречающихся в естественных условиях аминокислот за исключением Arg, Lys, His, Orn или Cys, и у обозначает любое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 и 81-90, при условии, что общее содержание Arg (аргинин), Lys (лизин), His (гистидин) и Orn (орнитин) составляет по меньшей мере 10% от всех аминокислот олигопептида.
Этот вариант осуществления изобретения можно применять к ситуациям, когда катионный или поликатионный пептид или белок полимерного носителя, например, подпадающий по эмпирическую формулу 
представленную выше, содержит или модифицирован так, что содержит по меньшей мере один остаток цистеина в качестве -SH-группы, указанной выше, в результате чего указанный катионный или поликатионный пептид в качестве катионного компонента несет по меньшей мере один остаток цистеина, который может образовывать дисульфидную связь с другими компонентами полимерного носителя.
Их примеры могут включать любую из следующих последовательностей: Cys(Arg7) (SEQ ID NO: 581), Cys(Arg8) (SEQ ID NO: 582), Cys(Arg9) (SEQ ID NO: 583), Cys(Arg10) (SEQ ID NO: 584), Cys(Arg11) (SEQ ID NO: 585), Cys(Arg12) (SEQ ID NO: 580) (SEQ ID NO: 571), Cys(Arg13) (SEQ ID NO: 586), Cys(Arg14) (SEQ ID NO: 587), Cys(Arg15) (SEQ ID NO: 588), Cys(Arg16) (SEQ ID NO: 589), Cys(Arg17) (SEQ ID NO: 590), Cys(Arg18) (SEQ ID NO: 591), Cys(Arg19) (SEQ ID NO: 592), Cys(Arg20) (SEQ ID NO: 593).
Согласно другому наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения катионные или поликатионные пептиды или белки полимерного носителя, когда они описываются формулой представленной выше, можно выбирать из подформулы (Vb) (но, не ограничиваясь только ею):
в которой эмпирическая формула 
определена в настоящем описании и образует ядро аминокислотной последовательности, соответствующей (полуэмпирической) формуле (V), и в которой Cys1 и Cys2 представляют собой остатки цистеина, расположенные проксимально или терминально относительно (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x. Примеры могут содержать любую из вышеуказанных последовательностей, фланкированных двумя остатками Cys, и имеют следующие последовательности:
Cys(Arg7)Cys (SEQ ID NO: 566), Cys(Arg8)Cys (SEQ ID NO: 567), Cys(Arg9)Cys (SEQ ID NO: 568), Cys(Arg10)Cys (SEQ ID NO: 569, Cys(Arg11)Cys (SEQ ID NO: 570), Cys(Arg12)Cys (SEQ ID NO: 579), Cys(Arg13)Cys (SEQ ID NO: 571), Cys(Arg14)Cys (SEQ ID NO: 572), Cys(Arg15)Cys (SEQ ID NO: 573), Cys(Arg16)Cys (SEQ ID NO: 574), Cys(Arg17)Cys (SEQ ID NO: 575), Cys(Arg18)Cys (SEQ ID NO: 576), Cys(Arg19)Cys (SEQ ID NO: 577), Cys(Arg20)Cys (SEQ ID NO: 578).
Этот вариант осуществления изобретения можно применять к ситуациям, когда катионный или поликатионный пептид или белок полимерного носителя, например, описываемый эмпирической формулой , которая представлена выше, модифицирован с помощью по меньшей мере двух остатков цистеина в качестве -SH-групп, как указано выше, в результате чего указанный катионный или поликатионный пептид, который входит в предлагаемый в изобретении комплекс, содержащий полимерный носитель и карго-молекулу, в качестве катионного компонента, содержит по меньшей мере два остатка (терминальных) цистеина, которые могут образовывать дисульфидную связь с другими компонентами полимерного носителя.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимерный носитель образован, содержит или состоит из пептида CysArg12Cys (CRRRRRRRRRRRRC) (SEQ ID NO: 579) или CysArg12 (CRRRRRRRRRRRR) (SEQ ID NO: 580). В некоторых вариантах осуществления изобретения полимерный носитель образован, содержит или состоит из димера (R12C)-(R12C) (димер Arg12Cys-CysArg12), где индивидуальные пептидные мономеры в димере (CR12 (CysArg12; SEQ ID NO: 580)) соединены через -SH-группы. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения полимерный носитель образован, содержит или состоит из димера (WR12C)-(WR12C) (димер TrpArg12Cys-CysArg12Trp), где индивидуальные пептидные мономеры в димере (WR12C (TrpArg12Cys; SEQ ID NO: 1017)), соединены через -SH-группы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения полимерный носитель образован, содержит или состоит из тримера (CR12)-(CR12C)-(CR12) (тример Arg12Cys-CysArg12Cys-CysArg12), где индивидуальные пептидные мономеры в димере (CR12C (CysArg12Cys; SEQ ID NO: 579) и CR12 (CysArg12; SEQ ID NO: 580)) соединены через -SH-группы. В конкретных вариантах осуществления изобретения полимерный носитель состоит из димера (R12C)-(R12C), димера (WR12C)-(WR12C) или тримера (CR12)-(CR12C)-(CR12), где индивидуальные катионные пептиды (элементы) в димере (например, (WR12C)) или тримере (например, (CR12)) соединены через -SH-группы их остатков цистеина.
Согласно второму альтернативному варианту по меньшей мере один катионный (или поликатионный) компонент полимерного носителя можно выбирать, например, из любого (непептидного) катионного или поликатионного полимера, пригодного для указанной цели, при условии, что этот (непептидный) катионный или поликатионный полимер содержит или модифицирован так, что содержит по меньшей мере одну -SH-группу, которая пригодна для образования дисульфидной связи, соединяющей катионный или поликатионный полимер с другим компонентом полимерного носителя, указанного в настоящем описании. Таким образом, согласно настоящему изобретению полимерный носитель может содержать одинаковые или различные катионные или поликатионные полимеры.
В конкретном случае, когда катионный компонент полимерного носителя содержит (непептидный) катионный или поликатионный полимер, то катионные свойства (непептидного) катионного или поликатионного полимера могут определяться уровнем катионных зарядов по сравнению с общим уровнем зарядов компонентов катионного полимера. Предпочтительно уровень катионных зарядов в катионном полимере при (физиологическом) значении рН, указанном в настоящем описании, составляет по меньшей мере 10%, 20% или 30%, предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, 60% или 70%, но также предпочтительно по меньшей мере 80%, 90% или даже 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%, или может находиться в диапазоне примерно от 10% до 90%, более предпочтительно в диапазоне примерно от 30% до 100%, еще более предпочтительно в диапазоне примерно от 50% до 100%, например, 50, 60, 70, 80%, 90% или 100%, или в диапазоне, границами которого являются любые два из указанных выше значений, при условии, что уровень всех зарядов, например, положительных и отрицательных зарядов при (физиологическом) значении рН, указанном в настоящем описании, во всем катионном полимере составляет 100%.
Предпочтительно (непептидный) катионный компонент полимерного носителя представляет собой катионный или поликатионный полимер, как правило, имеющий молекулярную массу примерно от 0,1 или 0,5 кДа до примерно 100 кДа, предпочтительно от примерно 1 до примерно 75 кДа, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 50 кДа, еще более предпочтительно от примерно 5 до примерно 30 кДа, или молекулярную массу от примерно 10 до примерно 50 кДа, еще более предпочтительно от примерно 10 до примерно 30 кДа. Кроме того, (непептидный) катионный или поликатионный полимер, как правило, несет по меньшей мере одну -SH-группу, которая может образовывать дисульфидную связь при конденсации либо с любыми другими катионными компонентами, либо с другими компонентами полимерного носителя, указанного в настоящем описании.
В вышеуказанном контексте (непептидный) катионный компонент полимерного носителя можно выбирать из группы, включающей акрилаты, модифицированные акрилаты, такие как pDMAEMA (поли(диметиламиноэтилметилакрилат)), хитозаны, азиридины или 2-этил-2-оксазолин (образующий олигоэтиленимины или модифицированные олигоэтиленимины), полимеры, получаемые взаимодействием бисакрилатов с аминами, которые образуют олиго-бета-аминоэфиры или полиамидоамины, или другие полимеры типа сложных полиэфиров, поликарбонатов и т.д. Каждая молекула указанных (непептидных) катионных или поликатионных полимеров, как правило, несет по меньшей мере одну -SH-группу, при этом по меньшей мере одну -SH-группу можно интродуцировать в (непептидный) катионный или поликатионный полимер посредством химических модификаций, например, с использованием иминотиолана, 3-тиопропионовой кислоты, или интродуцировать содержащие -SH-группы аминокислоты, такие как цистеин, или любую другую (модифицированную) аминокислоту. Указанные -SH-группы предпочтительно представляют собой уже описанные выше группы.
Перекрестно сшитые дисульфидными связями катионные компоненты могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. Полимерный носитель может содержать также дополнительные компоненты. Кроме того, особенно предпочтительно, когда полимерный носитель, применяемый согласно настоящему изобретению, содержит смеси катионных пептидов, белков или полимеров и необязательно другие компоненты, указанные в настоящем описании, которые перекрестно сшиты дисульфидными связями, как указано в настоящем описании. В этом контексте описание WO 2012/013326 включено в настоящее описание в качестве ссылки.
В этом контексте катионные компоненты, которые формируют основу полимерного носителя путем перекрестного сшивания с помощью дисульфидной связи, как правило, выбирают из любого пригодного катионного или поликатионного пептида, белка или полимера, приемлемого для этой цели, прежде всего любого катионного или поликатионного пептида, белка или полимера, который обладает способностью образовывать комплекс с isРНК, предназначенной для применения, указанного в настоящем описании, и тем самым предпочтительно конденсирует isРНК. Катионный или поликатионный пептид, белок или полимер предпочтительно представляет собой линейную молекулу, однако можно применять также разветвленные катионные или поликатионные пептиды, белки или полимеры.
Каждый перекрестно сшитый дисульфидными связями катионный или поликатионный белок, пептид или полимер полимерного носителя, который можно применять для получения комплекса isРНК, предназначенной для применения, указанного в настоящем описании, содержит по меньшей мере одну -SH-группу, наиболее предпочтительно по меньшей мере один цистеиновый остаток или любую другую химическую группу, несущую -SH-группу, которая может образовывать дисульфидную связь при конденсации по меньшей мере с одним другим катионным или поликатионным белком, пептидом или полимером в качестве катионного компонента полимерного носителя, указанного в настоящем описании.
Как указано выше, полимерный носитель, который можно применять для получения комплекса isРНК, предназначенной для применения, указанного в настоящем описании, может быть образован из сшитых дисульфидами катионных (или поликатионных) компонентов.
Комплекс, содержащий нуклеиновую кислоту, такую как isРНК, предназначенная для применения, указанного в настоящем описании, которая образует комплекс с указанными полимерными носителями, обозначают также как «комплексы полимерного носителя и карго-молекулы».
В этом контексте особенно предпочтительно, чтобы isРНК, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, находилась в комплексе с полимерным носителем, указанным выше. Предпочтительно isРНК (например, содержащая последовательность РНК, имеющую одному из формул I-IV), более предпочтительно, содержащая последовательность РНК, указанную одной из SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, или фрагмент или вариант одной из указанных последовательностей, наиболее предпочтительно содержащая последовательность РНК, указанную в одной из SEQ ID NO: 433, 434 или 1014-1016, или фрагмент или вариант одной из указанных последовательностей, находится в комплексе с полимерным носителем, содержащим или образованным перекрестно сшитыми с помощью дисульфидной связи пептидами формул V, Va или Vb, предпочтительно полимерным носителем, образованным Cys(Arg12)Cys или Cys(Arg12). Указанный особенно предпочтительный вариант в контексте настоящего описания обозначают также как «RNAdjuvant».
В другом конкретном варианте осуществления изобретения полимерный носитель, который можно применять для получения комплекса с isРНК, предназначенной для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, можно выбирать из молекулы полимерного носителя общей формулы (VI):
в которой
Р1 и Р3 являются различными или идентичными друг другу и представляют собой линейную или разветвленную гидрофильную полимерную цепь, каждый Р1 и Р3 несет по меньшей мере одну -SH-группу, способную образовывать дисульфидную связь при конденсации с компонентом Р2, или альтернативно этому с (АА) (аминокислотный компонент), (АА)х или [(AA)x]z, если указанные компоненты используются в качестве линкера между Р1 и Р2 или Р3 и Р2) и/или с другими компонентами (например, (АА), (АА)х, [(AA)x]z или L), линейную или разветвленную гидрофильную полимерную цепь, выбранную независимо друг от друга из полиэтиленгликоля (ПЭГ), поли-N-(2-гидроксипропил)метакриламида, поли-2-(метакрилоилокси)этилфосфорилхолинов, поли(гидроксиалкил-L-аспарагина), поли(2-(метакрилоилокси)этилфосфорилхолина), гидроксиэтилкрахмала или поли(гидроксиалкид-L-глутамина), где гидрофильная полимерная цепь имеет молекулярную массу от примерно 1 до примерно 100 кДа, предпочтительно от примерно 2 до примерно 25 кДа или более предпочтительно от примерно 2 до примерно 10 кДа, например, от примерно 5 до примерно 25 кДа или от 5 до примерно 10 кДа;
Р2 обозначает катионный или поликатионный пептид или белок, например, указанный выше для полимерного носителя, сформированного перекрестие сшитыми дисульфидами катионными компонентами, и предпочтительно имеющий длину от примерно 3 до примерно 100 аминокислот, более предпочтительно имеющий длину от примерно 3 до примерно 50 аминокислот, еще более предпочтительно имеющий длину от примерно 3 до примерно 25 аминокислот, например, имеющий длину примерно от 3 до 10, от 5 до 15, от 10 до 20 или от 15 до 25 аминокислот, более предпочтительно имеющий длину от примерно 5 до примерно 20 и еще более предпочтительно имеющий длину от примерно 10 до примерно 20 аминокислот; или
обозначает катионный или поликатионный полимер, например, указанный выше для полимерного носителя, сформированного перекрестно сшитыми дисульфидами катионными компонентами, как правило, имеющий молекулярную массу от примерно 0,5 до примерно 30 кДа, включая молекулярную массу от примерно 1 до примерно 20 кДа, еще более предпочтительно от примерно 1,5 до примерно 10 кДа, или имеющий молекулярную массу от примерно 0,5 до примерно 100 кДа, включая молекулярную массу от примерно 10 до примерно 50 кДа, еще более предпочтительно от примерно 10 до примерно 30 кДа;
каждый Р2 несет по меньшей мере две -SH-группы, способные образовывать дисульфидную связь при конденсации с другими компонентами Р2 или с компонентом(ами) Р1 и/или Р3, или альтернативно этому с другими компонентами (например, (АА), (АА)х или [(AA)x]z);
-S-S- обозначает (обратимую) дисульфидную связь (для удобочитаемости скобки опущены), в которой S предпочтительно представляет собой серу или несущую -SH-группу, которая образует (обратимую) дисульфидную связь. Дисульфидную связь (обратимую) предпочтительно получают путем конденсации -SH-групп либо компонентов Р1 и Р2, либо Р2 и Р2, либо Р2 и Р3, либо необязательно других компонентов, указанных в настоящем описании (например, L, (AA), (AA)x, [(AA)x]z и т.д.); -SH-группа может представлять собой часть структуры указанных компонентов или может быть добавлена путем модификации, как указано ниже;
L обозначает необязательный лиганд, который может присутствовать или отсутствовать, и его можно выбирать независимо друг от друга из RGD, трансферрина, фолата, сигнального пептида или сигнальной последовательности, сигнала или последовательности локализации, сигнала или последовательности ядерной локализации (NLS), антитела, проникающего в клетку пептида (например, ТАТ или KALA), лиганда рецептора (например, цитокинов, гормонов, факторов роста и т.д.), малых молекул (например, углеводов типа маннозы или галактозы, или синтетических лигандов), низкомолекулярных агонистов, ингибиторов или антагонистов рецепторов (например, аналогов RGD-пептидомиметиков) или любых других белков, указанных в настоящем описании, и т.д.;
n обозначает целое число, как правило выбранное из диапазона примерно от 1 до 50, предпочтительно из диапазона примерно от 1, 2 или 3 до 30, более предпочтительно из диапазона примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 25, или диапазона примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 20, или диапазона примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 15, или диапазона примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 10, включая, например, диапазон примерно от 4 до 9, от 4 до 10, от 3 до 20, от 4 до 20, от 5 до 20 или от 10 до 20, или диапазон примерно от 3 до 15, от 4 до 15, от 5 до 15 или от 10 до 15, или диапазон примерно от 6 до 11 или от 7 до 10. Наиболее предпочтительно n находится в диапазоне примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 10, более предпочтительно в диапазоне примерно от 1, 2, 3 или 4 до 9, в диапазоне примерно от 1, 2, 3 или 4 до 8, или в диапазоне примерно от 1, 2 или 3 до 7.
В этом контексте описание WO 2011/026641 и WO 2012/116811 включено в настоящее описание в качестве ссылки. Каждый из гидрофильных полимеров Р1 и Р3, как правило, несет по меньшей мере одну -SH-группу, где по меньшей мере одна -SH-группа может образовывать дисульфидную связь при взаимодействии с компонентом Р2 или с компонентом (AA) или (АА)х, если его используют в качестве линкера между Р1 и Р2 или Р3 и Р2, как указано ниже, и необязательно с другим компонентом, например, L и/или (AA) или (АА)х, например, если он несет две или большее количество -SH-групп. Следующие подформулы «Р1-S-S-Р2» и «Р2-S-S-P3» в представленной выше общей формуле, в которой все S, Р1 и Р3 имеют указанные выше значения, как правило, описывают ситуацию, когда одна -SH-группа гидрофильных полимеров Р1 и Р3 сконденсирована с одной -SH-группой компонента Р2 в представленной выше общей формуле, где оба атома серы в указанных -SH-группах образуют дисульфидную связь -S-S-. Указанные -SH-группы, как правило, присутствуют в каждом из гидрофильных полимеров Р1 и Р3, например, присутствуют в локализованном внутри него цистеине или любой другой (модифицированной) аминокислоте или соединении, которая/которое несет -SH-группу. Следовательно, подформулы «Р1-S-S-P2» и «P2S-S-P3» можно записать также в виде «P1-Cys-Cys-P2» и «P2-Cys-Cys-P3», если -SH-группа присутствует в цистеине, где понятие Cys-Cys обозначает два цистеина, сцепленных дисульфидной связью, но не пептидной связью. В этом случае понятие «-S-S-» в указанных формулах можно записать также в виде «-S-Cys», в виде «-Cys-S» или в виде «-Cys-Cys-». В этом контексте понятие «-Cys-Cys-» описывает не пептидную связь, а сцепление двух цистеинов через их -SH-группы с образованием дисульфидной связи. Таким образом, понятие «-Cys-Cys-» можно записать также в общем виде как «-(Cys-S)-(S-Cys)-», где в рассматриваемом конкретном случае S обозначает атом серы -SH-группы цистеина. Аналогично этому понятия «-S-Cys» и «-Cys-S» обозначают дисульфидную связь между содержащим -SH-группу фрагментом и цистеином, которые можно записать также как «-S-(S-Cys)» и «-(Cys-S)-S». Альтернативно этому гидрофильные полимеры Р1 и Р3 можно модифицировать -SH-группой, предпочтительно посредством химического взаимодействия с соединением, несущим -SH-группу, так, чтобы каждый из гидрофильных полимеров Р1 и Р3 нес по меньшей мере одну указанную -SH-группу. Такое соединение, несущее -SH-группу, может представлять собой, например, (дополнительный) цистеин или любую другую (модифицированную) аминокислоту, которая несет -SH-группу. Такое соединение может представлять собой также отличное от аминокислоты соединение или группу, которое/которая содержит или дает возможность интродуцировать -SH-группу в гидрофильные полимеры Р1 и Р3, представленные в настоящем описании. Такие отличные от аминокислот соединения можно присоединять к гидрофильным полимерам Р1 и Р3 полимерного носителя посредством химических взаимодействий или путем связывания с соединениями, например, путем связывания с 3-тиопропионовой кислотой или тиоимоланом, путем образования амида (например, карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, амины и т.д.), путем реакции присоединения по Михаэлю (например, малеимидные группы, ненасыщенные карбонилы и т.д.), с помощью клик-химии (например, азиды или алкины), с помощью метатезиса алкенов/алкинов (например, алкены или алкины), формирования иминов или гидрозонов (альдегиды или кетоны, гидразины, гидроксиламины, амины), реакций комплексообразования (авидин, биотин, белок G) или с компонентами, которые допускают реакции замещения Sn-типа (например, галогеналканы, тиолы, спирты, амины, гидразины, гидразиды, эфиры сульфоновых кислот, соли оксифосфония) или другими химическими группами, которые можно использовать для присоединения других компонентов. В этом контексте наиболее предпочтительным производным ПЭГ является альфа-метокси-омега-меркапто-поли(этиленгликоль). В каждом случае SH-группа, например, цистеина или любой другой (модифицированной) аминокислоты или соединения, может присутствовать на концах или в любом положении внутри гидрофильных полимеров Р1 и Р3. Как указано в настоящем описании, каждый из гидрофильных полимеров Р1 и Р3, как правило, несет по меньшей мере одну -SH-группу, предпочтительно на одном конце, но может содержать также две или даже большее количество -SH-групп, которые можно использовать для дополнительного присоединения других компонентов, указанных в настоящем описании, предпочтительно других функциональных пептидов или белков, например, лиганда, аминокислотного компонента (АА) или (АА)х, антител, проникающих в клетку пептидов или энхансерных пептидов (например, ТАТ, KALA) и т.д.
Как указано выше, лиганды (L) можно необязательно применять в молекуле полимерного носителя общей формулы (VI), например, для направления предлагаемого в изобретении полимера-носителя и его полной «карго-молекулы» (например, isРНК, предназначенной для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании) в конкретные клетки. Их можно независимо друг от друга выбирать из RGD, трансферрина, фолата, сигнального пептида или сигнальной последовательности, сигнала или последовательности локализации, сигнала или последовательности ядерной локализации (NLS), антитела, проникающего в клетку пептида (например, ТАТ или KALA), лиганда рецептора (например, цитокинов, гормонов, факторов роста и т.д.), малых молекул (например, углеводов типа маннозы или галактозы, или синтетических лигандов), низкомолекулярных агонистов, ингибиторов или антагонистов рецепторов (например, аналогов RGD-пептидомиметиков) или любых других таких молекул, которые указаны ниже, и т.д. Особенно предпочтительными являются обладающие способностью проникать в клетку пептиды (СРР), которые индуцируют опосредуемое значением рН конформационное изменение в эндосоме и приводят к улучшенному высвобождению полимерного носителя (в комплексе с нуклеиновой кислотой) из эндосомы путем встраивания в липидный слой липосомы. Указанные так называемые СРР или катионные пептиды для транспортации могут представлять собой (но, не ограничиваясь только ими) протамин, нуклеолин, спермин или спермидин, поли-L-лизин (PLL), 
полипептиды, химерные СРР, такие как транспортан, или MPG-пептиды, ВИЧ-связывающие пептиды, Tat, ВИЧ-1 Tat (ВИЧ), происходящие из Tat пептиды, олигоаргинины, представители семейства пенетратина, например, пенетратин, происходящие из Antennapedia пептиды (прежде всего из Drosophila antennapedia), pAntp, pIsl и т.д., происходящие из антимикробных пептидов СРР, например, буфорин-2, Вас715-24, SynB, SynB(1), pVEC, происходящие из hCT пептиды, SAP, MAP, KALA, PpTG20, богатые пролином пептиды, L-олигомеры, богатые аргинином пептиды, пептиды кальцитонина, FGF, лактоферрин, поли-L-лизин, полиаргинин, гистоны, полученные из VP22 пептиды или аналоги, Erns пестивирусов, HSV, VP22 (вирус герпеса простого), MAP, KALA или домены трансдукции белков (PTD), РрТ620, богатые пролином пептиды, богатые аргинином пептиды, богатые лизином пептиды, Рер-1, L-олигомеры, пептид(ы) кальцитонина и т.д. Особенно предпочтительной в этом контексте является манноза в качестве лиганда для антигенпрезентирующих клеток-мишеней, которые несут на их клеточной поверхности рецепторы маннозы. В другом предпочтительном аспекте первого варианта осуществления настоящего изобретения в качестве оптимального лиганда можно применять галактозу для направленного переноса к гепатоцитам. Указанные лиганды можно присоединять к компоненту Р1 и/или Р3 с помощью обратимых дисульфидных связей, указанных ниже, или с помощью других возможных путей химического присоединения, путем образования амида (например, карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, амины и т.д.), путем реакции присоединения по Михаэлю (например, малеимидные группы, α,β-ненасыщенные карбонилы и т.д.), с помощью клик-химии (например, азиды или алкины), с помощью метатезиса алкенов/алкинов (например, алкены или алкины), формирования иминов или гидразонов (альдегиды или кетоны, гидразины, гидроксиламины, амины), реакций комплексообразования (авидин, биотин, белок G) или с компонентами, которые допускают реакции замещения Sn-типа (например, галогеналканы, тиолы, спирты, амины, гидразины, гидразиды, эфиры сульфоновых кислот, соли оксифосфония) или другими химическими группами, которые можно использовать для присоединения других компонентов.
В контексте формулы (VI) в настоящем изобретении компоненты Р1 и Р3 представляют собой линейную или разветвленную гидрофильную полимерную цепь, содержащую по меньшей мере одну -SH-группу, каждый Р1 и Р3 выбирают независимо друг от друга из полиэтиленгликоля (ПЭГ), поли-N-(2-гидроксипропил)метакриламида, поли-2-(метакрилоилокси)этилфосфорилхолинов, поли(гидроксиалкил-L-аспарагина), поли(2-(метакрилоилокси)этилфосфорилхолина), гидроксиэтилкрахмала или поли(гидроксиалкид-L-глутамина). Р1 и Р3 могут быть идентичными или отличаться друг от друга. Предпочтительно каждый из гидрофильных полимеров Р1 и Р3 имеет молекулярную массу от примерно 1 до примерно 100 кДа, предпочтительно от примерно 1 до примерно 75 кДа или более предпочтительно от примерно 5 до примерно 50 кДа, еще более предпочтительно от примерно 5 до примерно 25 кДа. Кроме того, каждый из гидрофильных полимеров Р1 и Р3, как правило, несет по меньшей мере одну -SH-группу, где по меньшей мере одна -SH-группа может образовывать дисульфидную связь при взаимодействии с компонентом Р2 или с компонентом (АА) или (АА)х, если его используют в качестве линкера между Р1 и Р2 или Р3 и Р2, как указано ниже, и необязательно с другим компонентом, например, L и/или (АА) или (АА)х, например, если он несет две или большее количество -SH-групп. Следующие подформулы «P1-S-S-Р2» и «P2-S-S-P3» в представленной выше общей формуле (VI) (для удобочитаемости скобки опущены), в которой все S, Р1 и Р3 имеют указанные выше значения, как правило, описывают ситуацию, когда одна -SH-группа гидрофильных полимеров Р1 и Р3 сконденсирована с одной -SH-группой компонента Р2 в представленной выше общей формуле (VI), где оба атома серы в указанных -SH-группах образуют дисульфидную связь -S-S-. Указанные -SH-группы, как правило, присутствуют в каждом из гидрофильных полимеров Р1 и Р3, например, присутствуют в локализованном внутри него цистеине или любой другой (модифицированной) аминокислоте или соединении, которая/которое несет -SH-группу. Следовательно, подформулы «P1-S-S-P2» и «P2-S-S-P3» можно записать также в виде «Р1-Cys-Cys-P2» и «Р2-Cys-Cys-P3», если -SH-группа присутствует в цистеине, где понятие Cys-Cys обозначает два цистеина, сцепленных дисульфидной связью, но не пептидной связью. В этом случае понятие «-S-S-» в указанных формулах можно записать также в виде «-S-Cys», в виде «-Cys-S» или в виде «-Cys-Cys-». В этом контексте понятие «-Cys-Cys-» описывает не пептидную связь, а сцепление двух цистеинов через их -SH-группы с образованием дисульфидной связи. Таким образом, понятие «-Cys-Cys-» можно записать также в общем виде как «-(Cys-S)-(S-Cys)-», где в рассматриваемом конкретном случае S обозначает атом серы -SH-группы цистеина. Аналогично этому понятия «-S-Cys» и «-Cys-S» обозначают дисульфидную связь между содержащим -SH-группу фрагментом и цистеином, которые можно записать также как «-S-(S-Cys)» и «-(Cys-S)-S». Альтернативно этому гидрофильные полимеры Р1 и Р3 можно модифицировать -SH-группой, предпочтительно посредством химического взаимодействия с соединением, несущим -SH-группу, так, чтобы каждый из гидрофильных полимеров Р1 и Р3 нес по меньшей мере одну указанную -SH-группу. Такое соединение, несущее -SH-группу, может представлять собой, например, (дополнительный) цистеин или любую другую (модифицированную) аминокислоту, которая несет -SH-группу. Такое соединение может представлять собой также отличное от аминокислоты соединение или группу, которое/которая содержит или дает возможность интродуцировать -SH-группу в гидрофильные полимеры Р1 и Р3, представленные в настоящем описании. Такие отличные от аминокислот соединения можно присоединять к гидрофильным полимерам Р1 и Р3 формулы (VII) полимерного носителя, предлагаемого в настоящем изобретении, посредством химических взаимодействий или путем связывания с соединениями, например, путем связывания с 3-тиопропионовой кислотой или тиоимоланом, путем образования амида (например, карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, амины и т.д.), путем реакции присоединения по Михаэлю (например, малеимидные группы, α,β-ненасыщенные карбонилы и т.д.), с помощью клик-химии (например, азиды или алкины), с помощью метатезиса алкенов/алкинов (например, алкены или алкины), формирования иминов или гидрозонов (альдегиды или кетоны, гидразины, гидроксиламины, амины), реакций комплексообразования (авидин, биотин, белок G) или с компонентами, которые допускают реакции замещения Sn-типа (например, галогеналканы, тиолы, спирты, амины, гидразины, гидразиды, эфиры сульфоновых кислот, соли оксифосфония) или другими химическими группами, которые можно использовать для присоединения других компонентов. В этом контексте наиболее предпочтительным производным ПЭГ является альфа-метокси-омега-меркапто-поли(этиленгликоль). В каждом случае SH-группа, например, цистеина или любой другой (модифицированной) аминокислоты или соединения, может присутствовать на концах или в любом положении внутри гидрофильных полимеров Р1 и Р3. Как указано в настоящем описании, каждый из гидрофильных полимеров Р1 и Р3, как правило, несет по меньшей мере одну -SH-группу, предпочтительно на одном конце, но может содержать также две или даже большее количество -SH-групп, которые можно использовать для дополнительного присоединения других компонентов, указанных в настоящем описании, предпочтительно других функциональных пептидов или белков, например, лиганда, аминокислотного компонента (АА) или (АА)х, антител, проникающих в клетку пептидов или энхансерных пептидов (например, ТАТ, KALA) и т.д.
Согласно одному предпочтительному альтернативному варианту указанные дополнительные функциональные пептиды или белки могут содержать, так называемые обладающие способностью проникать в клетку пептиды (СРР) или катионные пептиды для транспортирования. Наиболее предпочтительными являются СРР, которые индуцируют опосредуемое значением рН конформационное изменение в эндосоме и приводят к улучшенному высвобождению предлагаемого в изобретении полимерного носителя (в комплексе с нуклеиновой кислотой) из эндосомы путем встраивания в липидный слой липосомы. Указанные СРР или катионные пептиды для транспортации могут представлять собой (но, не ограничиваясь только ими) протамин, нуклеолин, спермин или спермидин, поли-L-лизин (PLL), полипептиды, полиаргинин, химерные СРР, такие как транспортан, или MPG-пептиды, ВИЧ-связывающие пептиды, Tat, ВИЧ-1 Tat (ВИЧ), происходящие из Tat пептиды, олигоаргинины, представители семейства пенетратина, например, пенетратин, происходящие из Antennapedia пептиды (прежде всего из Drosophila antennapedia), pAntp, pIsl и т.д., происходящие из антимикробных пептидов СРР, например, буфорин-2, Вас715-24, SynB, SynB(1), pVEC, происходящие из hCT пептиды, SAP, MAP, KALA, PpTG20, богатые пролином пептиды, L-олигомеры, богатые аргинином пептиды, пептиды кальцитонина, FGF, лактоферрин, поли-L-лизин, полиаргинин, гистоны, полученные из VP22 пептиды или аналоги, Erns пестивирусов, HSV, VP22 (вирус герпеса простого), MAP, KALA или домены трансдукции белков (PTD), РрТ620, богатые пролином пептиды, богатые аргинином пептиды, богатые лизином пептиды, Рер-1, L-олигомеры, пептид(ы) кальцитонина и т.д.
Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения каждый из гидрофильных полимеров Р1 и Р3 формулы (VI) полимерного носителя, применяемого согласно настоящему изобретению, может содержать также по меньшей мере одну дополнительную функциональную группу, которая обеспечивает присоединение дополнительных компонентов, указанных в настоящем описании, например, указанного выше лиганда, или функциональности, которые обеспечивают присоединение дополнительных компонентов, например, путем образования амида (например, карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, амины и т.д.), путем реакции присоединения по Михаэлю (например, малеимидные группы, ненасыщенные карбонилы и т.д.), с помощью клик-химии (например, азиды или алкины), с помощью метатезиса алкенов/алкинов (например, алкены или алкины), формирования иминов или гидрозонов (альдегиды или кетоны, гидразины, гидроксиламины, амины), реакций комплексообразования (авидин, биотин, белок G), или с компонентами, которые допускают реакции замещения Sn-типа (например, галогеналканы, тиолы, спирты, амины, гидразины, гидразиды, эфиры сульфоновых кислот, соли оксифосфония), или другие химические группы, которые можно использовать для присоединения других компонентов. Дополнительные функциональные группы могут содержать аминокислотный компонент (АА), указанный в настоящем описании, или (АА)х, где (АА) предпочтительно представляет собой содержащий аминогруппу компонент, указанный выше. В указанном выше контексте x предпочтительно обозначает целое число и его можно выбирать из диапазона, составляющего примерно от 1 до 100, предпочтительно из диапазона, составляющего примерно от 1 до 50, более предпочтительно от 1 до 30, и еще более предпочтительно можно выбирать из числа 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15-30, например, из диапазона, составляющего примерно от 1 до 30, из диапазона, составляющего примерно от 1 до 15, или из числа 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, или можно выбирать из диапазона, образованного любыми двумя из вышеуказанных величин. Наиболее предпочтительно x равно 1. Указанный аминокислотный компонент (АА) или (АА)х может содержаться в каждой части предлагаемого в изобретении полимерного носителя указанной выше формулы (VI) и поэтому может присоединяться ко всем компонентам предлагаемого в изобретении полимерного носителя формулы (VI). Особенно предпочтительно аминокислотный компонент (АА) или (АА)х присутствует в качестве лиганда или части повторяющегося компонента [S-P2-S]n в формуле (VI) предлагаемого в изобретении полимерного носителя.
В контексте полной формулы (VI) предпочтительный полимерный носитель может определяться следующей формулой:
в которой L, Р1, Р2, Р3 и n имеют указанные в настоящем описании значения, S обозначает атом серы и каждый Cys несет одну -SH-группу для образования дисульфидной связи.
Согласно конкретному варианту осуществления изобретения полимерный носитель формулы (VI), указанной выше, может содержать по меньшей мере один аминокислотный компонент (АА) или (АА)х, указанный выше. Указанный аминокислотный компонент (АА) или (АА)х может содержаться в каждой части предлагаемого в изобретении полимерного носителя указанной выше формулы (VI), и поэтому может быть присоединен ко всем компонентам полимерного носителя формулы (VI). Особенно предпочтительно аминокислотный компонент (АА) или (АА)х присутствует в качестве лиганда или части повторяющегося компонента [S-P2-S]n в формуле (VI) полимерного носителя. Аминокислотный компонент (АА) или (АА)х предпочтительно содержит или фланкирован (например, на конце) по меньшей мере одной содержащей -SH группой, что позволяет интродуцировать этот компонент (АА) или (АА)х с помощью дисульфидной связи в полимерный носитель формулы (VI), указанной в настоящем описании. Указанная содержащая -SH группа может представлять собой любую содержащую -SH группу (или, естественно, один атом серы дисульфидной связи), например, остаток цистеина. В конкретном случае, когда указанная содержащая -SH группа относится к цистеину, аминокислотный компонент (АА)х можно обозначать также как -Cys-(AA)x- или -Cys-(AA)x-Cys-, где Cys обозначает цистеин и содержит необходимую для образования дисульфидной связи группу -SH. Содержащую -SH группу можно интродуцировать также в аминокислотный компонент (АА)х с помощью любой из модификаций или реакцией, описанных выше для компонентов Р1, Р2 или Р3. В конкретном случае, когда аминокислотный компонент (АА)x связан с двумя компонентами полимерного носителя формулы (VI), предпочтительно, чтобы (АА) или (АА)х содержали по меньшей мере две -SH-группы, например, по меньшей мере два цистеина, предпочтительно на их концах. Особенно предпочтительно, если (АА) или (АА)х является частью повторяющегося компонента [S-P2-S]n. Альтернативно этому, аминокислотный компонент (АА) или (АА)х интродуцируют в полимерный носитель формулы (VI), указанный в настоящем описании, с помощью любой химически возможной реакции присоединения. Для этого аминокислотный компонент (АА) или (АА)х содержит по меньшей мере одну дополнительную функциональную группу, которая обеспечивает присоединение его к дополнительному компоненту, указанному в настоящем описании, например, компоненту Р1 или Р3, Р2, L, или другому аминокислотному компоненту (АА) или (АА)х и т.д. Указанные функциональные группы можно выбирать из функциональностей, которые обеспечивают присоединение дополнительных компонентов, например, указанных в настоящем описании функциональностей, например, путем образования амида (например, карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, амины и т.д.), путем реакции присоединения по Михаэлю (например, малеимидные группы, α,β-ненасыщенные карбонилы и т.д.), с помощью клик-химии (например, азиды или алкины), с помощью метатезиса алкенов/алкинов (например, алкены или алкины), формирования иминов или гидрозонов (альдегиды или кетоны, гидразины, гидроксиламины, амины), реакций комплексообразования (авидин, биотин, белок G) или с компонентами, которые допускают реакции замещения Sn-типа (например, галогеналканы, тиолы, спирты, амины, гидразины, гидразиды, эфиры сульфоновых кислот, соли оксифосфония), или других химических групп, которые можно использовать для присоединения других компонентов.
Аминокислотный компонент (АА) или (АА)х в полимерном носителе формулы (VI) может находиться также в форме смешанного повторяющегося аминокислотного компонента [(AA)x]z, в котором количество аминокислотных компонентов (АА) или (АА)х дополнительно определяется целым числом z. В этом контексте z можно выбирать из диапазона, составляющего примерно от 1 до 30, предпочтительно из диапазона, составляющего примерно от 1 до 15, более предпочтительно от 1 до 10 или от 1 до 5 и еще более предпочтительно выбирать из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, или можно выбирать из диапазона, границы которого определяются любыми двумя из указанных выше величин.
В конкретном и наиболее предпочтительном варианте аминокислотный компонент (АА) или (АА)х, который предпочтительно обозначают как S-(AA)x-S или [S-(AA)x-S], можно применять для модификации компонента Р2, прежде всего содержания компонента S-P2-S в повторяющемся компоненте [S-P2-S]n полимерного носителя представленной выше формулы (VI). Это можно обозначать в контексте всего полимерного носителя формулы (VI), например, с помощью следующей формула (VIa):
в которой x, S, L, АА, Р1, Р2 и Р3 предпочтительно имеют значения, указанные в настоящем описании. В представленной выше формуле (VIa) любой из индивидуальных компонентов [S-P2-S] и [S-(AA)x-S] может присутствовать в любом порядке в подформуле {[S-P2-S]a[S-(AA)x-S]b}. Количества индивидуальных компонентов [S-P2-S] и [S-(AA)x-S] в подформуле {[S-P2-S]a[S-(AA)x-S]b} определяются целыми числами а и b, где a+b=n. n обозначает целое число и имеет значения, указанные выше для формулы (VI).
Символ а обозначает целое число, как правило, выбранное независимо из целого числа b, из диапазона, составляющего примерно от 1 до 50, предпочтительно из диапазона, составляющего примерно от 1, 2 или 3 до 30, более предпочтительно из диапазона, составляющего примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 25, или диапазона, составляющего примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 20, или диапазона, составляющего примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 15, или диапазона, составляющего примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 10, включая, например, диапазон, составляющий примерно от 3 до 20, от 4 до 20, от 5 до 20 или от 10 до 20, или диапазон, составляющий примерно от 3 до 15, от 4 до 15, от 5 до 15 или от 10 до 15, или диапазон, составляющий примерно от 6 до 11 или от 7 до 10. Наиболее предпочтительно а находится в диапазоне, составляющем примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 10, более предпочтительно в диапазоне, составляющем примерно от 1, 2, 3 или 4 до 9, в диапазоне, составляющем примерно от 1, 2, 3 или 4 до 8, или в диапазоне, составляющем примерно от 1, 2 или 3 до 7.
Символ b обозначает целое число, как правило, выбранное независимо из целого числа а, из диапазона, составляющего примерно от 0 до 50 или от 1 до 50, предпочтительно диапазона, составляющего примерно от 0, 1,2 или 3 до 30, более предпочтительно из диапазона, составляющего примерно от 0, 1, 2, 3, 4 или 5 до 25, или диапазона, составляющего примерно от 0, 1, 2, 3, 4 или 5 до 20, или диапазона, составляющего примерно от 0, 1, 2, 3, 4 или 5 до 15, или диапазона, составляющего примерно от 0, 1, 2, 3, 4 или 5 до 10, включая, например, диапазон, составляющий примерно от 3 до 20, от 4 до 20, от 5 до 20, или от 10 до 20, или диапазон, составляющий примерно от 3 до 15, от 4 до 15, от 5 до 15 или от 10 до 15, или диапазон, составляющий примерно от 6 до 11 или от 7 до 10. Наиболее предпочтительно, b находится в диапазоне, составляющем примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 10, более предпочтительно в диапазоне, составляющем примерно от 1, 2, 3 или 4 до 9, в диапазоне, составляющем примерно от 1, 2, 3 или 4 до 8, или в диапазоне, составляющем примерно от 1, 2 или 3 до 7.
В этом контексте особенно предпочтительно, чтобы isРНК, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, образовывала комплекс по меньшей мере частично с катионным или поликатионным соединением и/или полимерным носителем, предпочтительно катионными белками или пептидами. В этом контексте содержание WO 2010/037539 и содержание WO 2012/113513 включены в настоящее описание в качестве ссылки. «Частично» означает, что только часть РНК входит в состав комплекса с катионным соединением и что остальная РНК (предпочтительно входящая в эту же композицию) не входит в состав комплекса (т.е. находится в «свободной» форме). Предпочтительно соотношение входящая в комплекс РНК : свободная РНК (в предлагаемой в изобретении композиции) выбирают из диапазона, составляющего от примерно 5:1 до примерно 1:10 (мас./мас.), более предпочтительно из диапазона, составляющего от примерно 4:1 до примерно 1:8 (мас./мас.), еще более предпочтительно из диапазона, составляющего от примерно 3:1 до примерно 1:5 (мас./мас.) или 1:3 (мас./мас.), и наиболее предпочтительно соотношение входящая в комплекс РНК : свободная РНК в предлагаемой в изобретении композиции выбирают из соотношения, составляющего примерно 1:1 (мас./мас.).
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения isРНК, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, может входить в комплекс с липидами с образованием одной или нескольких липосом, липидных наночастиц и/или липоплексов.
Возрастает количество данных о том, что препаративные формы на основе липидов следует рассматривать в качестве наиболее перспективных систем доставки РНК благодаря их биосовместимости и простоты крупномасштабного производства. Катионные липиды широко изучены в качестве синтетических материалов для доставки РНК. После смешивания нуклеиновые кислоты конденсируются катионными липидами с образованием комплексов липид/нуклеиновая кислота, известных как липоплексы. Указанные липидные комплексы могут защищать генетический материал от воздействия нуклеаз и доставляться в клетки путем взаимодействия с отрицательно заряженной клеточной мембраной. Липоплексы можно получать непосредственно путем смешения положительно заряженных липидов при физиологических значениях рН с отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами.
Общепринятые липосомы состоят из липидного бислоя, который может состоять из катионных, анионных или нейтральных (фосфо)липидов и холестерина, окружающих водное ядро. Как липидный бислой, так и водное пространство могут включать гидрофобные или гидрофильные соединения соответственно. Характеристики и поведение липосом in vivo можно модифицировать путем добавления гидрофильного полимерного покрытия, например, из полиэтиленгликоля (ПЭГ), на поверхность липосом для придания стерической стабилизации. Кроме того, липосомы можно применять для специфического таргетинга путем присоединения лигандов (например, антител пептидов и углеводов) к их поверхности или к концам присоединенных цепей ПЭГ (Front Pharmacol., 6, 1 декабря 2015 г., с. 286).
Липосомы представляют собой коллоидные системы доставки на основе липидов и на основе поверхностно-активных веществ, состоящие из фосфолипидного бислоя, окружающего водный компартмент. Они могут иметь форму сферических пузырьков, и диапазон их размера может составлять от 20 нм до нескольких мкм. Липосомы на основе катионных липидов могут образовывать комплекс с отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами посредством электростатических взаимодействий, что приводит к образованию комплексов, отличающихся биосовместимостью, низкой токсичностью и возможностью их крупномасштабного производства, необходимого для клинических применений in vivo. Липосомы могут сливаться с плазматической мембраной для проникновения; находясь внутри клетки липосомы, они процессируются посредством эндоцитозного пути и после этого генетический материал высвобождается из эндосомы/носителя в цитоплазму. Липосомы в течение долгого времени рассматриваются в качестве носителей для доставки лекарственных средств благодаря их очень высокой биосовместимости, основанной на том, что липосомы являются в целом аналогами биологических мембран и их можно получать из встречающихся в естественных условиях и синтетических фосфолипидов (Int J Nanomedicine. 9, 2014, cc. 1833-1843).
Катионные липосомы традиционно наиболее широко применяли в качестве невирусных систем доставки для олигонуклеотидов, включая плазмидную ДНК, антисмысловые олигонуклеотиды и siPHK/малую РНК-шпильку (shPHK)). Катионные липиды, такие как DOTAP (1,2-диолеоил-3-триметиламмонийпропан) и DOTMA (метилсульфат N-[1-(2,3-диолеилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмония) могут образовывать комплексы или липоплексы с отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами с образованием наночастиц посредством электростатического взаимодействия, что обеспечивает высокую эффективность трансфекции in vitro. Кроме того, разработаны нанолипосомы для доставки РНК на основе нейтрального липида, например, нанолипосомы на основе нейтрального 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолина (DOPC) (Adv Drug Deliv Rev. 66, февраль 2014 г., cc. 110-116.).
Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретения isРНК, предназначенная для применения лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, образует комплекс с катионными липидами и/или нейтральными липидами и тем самым образует липосомы, липидные наночастицы, липоплексы или нанолипосомы на основе нейтральных липидов.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения isРНК, предназначенную для применения, указанного в настоящем описании, приготавливают в виде липидной композиции. Липидную композицию предпочтительно выбирают из липосом, липоплексов, сополимеров, таких как PLGA, и липидных наночастиц (но, не ограничиваясь только ими).
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения липидная наночастица (LNP) содержит:
(а) нуклеиновую кислоту,
(б) катионный липид,
(в) уменьшающий агрегацию агент (такой как полиэтиленгликоль (ПЭГ)-липид или модифицированный ПЭГ-липид),
(г) необязательно некатионный липид (такой как нейтральный липид), и
(д) необязательно стерин.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция липидной наночастицы состоит из (I) по меньшей мере одного катионного липида; (II) нейтрального липида; (III) стерина, например, холестерина; и (IV) ПЭГ-липида, в молярном соотношении примерено 20-60% катионного липида: 5-25% нейтрального липида: 25-55% стерина; 0,5-15% ПЭГ-липида.
Катионные липиды
Липидная наночастица предпочтительно включает катионный липид, пригодный для образования липидной наночастицы. Предпочтительно катионный липид несет частый положительный заряд при близком к физиологическому значении рН.
Катионный липид может представлять собой, например, N,N-диолеил-N,N-диметиламмонийхлорид (DODAC), N,N-дистеарил-N,N-диметиламмонийбромид (DDAB), 1,2-диолеоилтриметиламмонийпропанхлорид (DOTAP) (известный также как N-(2,3-диолеоилокси)пропил)-N,N,N-триметиламмонийхлорид и 1,2-диолеилокси-3-триметиламинопропанхлорид), N-(1-(2,3-диолеиокоси)пропил)-N,N,N-триметиламмонийхлорид (DOTMA), N,N-диметил-2,3-диолеилокси)пропиламин (DODMA), 1,2-дилинолеилокси-N,N-диметиламинопропан (DLinDMA), 1,2-дилиноленилокси-N,N-диметиламинопропан (DLenDMA), 1,2-ди-у-линоленилокси-N,N-диметиламинопропан (γ-DLenDMA), 1,2-дилинолеилкарбамоилокси-3-диметиламинопропан (DLin-C-DAP), 1,2-дилиноилокси-3-(диметиламино)ацетоксипропан (DLin-DAC), 1,2-дилиноиокси-3-морфолинопропан (DLin-MA), 1,2-дилинолеоил-3-диметиламинопропан (DLinDAP), 1,2-дилинолеилтио-3-диметиламинопропан (DLin-S-DMA), 1-линолеоил-2-линолеилокси-3-диметиламинопропан (DLin-2-DMAP), 1,2-дилинолеилокси-3-триметиламинопропанхлорид (DLin-TMA.Cl), 1,2-дилинолеоил-3-триметиламинопропанхлорид (DLin-TAP.Cl), 1,2-дилинолеилокси-3-(N-метилпиперазино)пропан (DLin-MPZ) или 3-(N,N-дилинолеиламино)-1,2-пропандиол (DLinAP), 3-(N,N-диолеиламино)-1,2-пропандиол (DOAP), 1,2-дилинолеилоксо-3-(2-N,N-диметиламино)этоксипропан (DLin-EG-DM А), 2,2-дилинолеил-4-диметиламинометил-[1,3]-диоксолан (DLin-K-DMA) или их аналоги, (3aR,5s,6aS)-N,N-диметил-2,2-ди((9Z,12Z)-октадека-9,12-диенил)тетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-5-амин, (6Z,9Z,28Z,31Z)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраен-19-ил-4-(диметиламино)бутаноат (МС3), 1,1'-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)этил)(2-гидроксидодецил)амино)этил)пиперазин-1-ил)этилазанедиил)дидодекан-2-ол (С12-200), 2,2-дилинолеил-4-(2-диметиламиноэтил)-[1,3]-диоксолан (DLin-K-C2-DMA), 2,2-дилинолеил-4-диметиламинометил-[1,3]-диоксолан (DLin-K-DMA), (6Z,9Z,28Z,31Z)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраен-19-ил-4-(диметиламино)бутаноат (DLin-M-С3-DMA), 3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраен-19-илокси)-N,N-диметилпропан-1-амин (простой МС3-эфир), 4-((6Z,9Z,28Z,31Z)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраен-19-илокси)-N,N-диметилбутан-1-амин (простой МС4-эфир) или любую комбинацию любых вышеуказанных соединений. Другие катионные липиды включают (но, не ограничиваясь только ими) N,N-дистеарил-N,N-диметиламмонийбромид (DDAB), 3P-(N-(N',N'-диметиламиноэтан)карбамоил)холестерин (DC-Chol), трифторацетат N-(1-(2,3-диолеилокси)пропил)-N-2-(сперминкарбоксамидо)этил)-N,N-диметиламмония (DOSPA), диоктадециламидоглицилкарбоксиспермин (DOGS), 1,2-диолеоил-sn-3-фосфоэтаноламин (DOPE), 1,2-диолеоил-3-диметиламмонийпропан (DODAP), N-(1,2-димиристилоксипроп-3-ил)-N,N-диметил-N-гидроксиэтиламмонийбромид (DMRIE) и 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолан (ХТС). Кроме того, можно применять поступающие в продажу препараты катионных липидов, такие, например, как липофектин (LIPOFECTIN) (включая DOTMA и DOPE, поступающие в продажу от фирмы GIBCO/BRL) и липофектамин (содержащий DOSPA и DOPE, поступающие в продажу от фирмы GIBCO/BRL).
Другие приемлемые катионные липиды описаны в публикациях международных заявок на патент WO 09/086558, WO 09/127060, WO 10/048536, WO 10/054406, WO 10/088537, WO 10/129709 и WO 2011/153493; публикациях патентов США №№2011/0256175, 2012/0128760 и 2012/0027803; US №8158601; и у Love и др., PNAS, 107(5), 2010, cc. 1864-1869. Другие приемлемые аминолипиды выключают соединения, которые имеют альтернативные группы жирных кислот и другие диалкиламиногруппы, включая соединения, в которых алкильные заместители являются различными (например, N-этил-N-метиламино-и N-пропил-N-этиламино-). В целом, аминолипиды, имеющие менее насыщенные ацильные цепи, имеют более удобный размер, прежде всего, когда комплексы должны иметь размер менее примерно 0,3 мкм для целей стерилизации фильтрацией. Можно использовать аминолипиды, содержащие ненасыщенные жирные кислоты с длиной углеродной цепи в диапазоне от С14 до С22. Можно применять также другие каркасы для разделения аминогруппы и жирной кислоты или алкильного фрагмента жирного кислоты аминолипида.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения LNP содержит катионный липид формулы (III), указанный в заявке на патент РСТ/ЕР 2017/064066. В этом контексте описание РСТ/ЕР2017/064066 также включено в настоящее описание в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения аминолипиды или катионные липиды, предлагаемые в изобретении, имеют по меньшей мере одну протонируемую или депротонируемую группу, в результате липид является положительно заряженным при значении рН, которое соответствует или является более низким, чем физиологическое значение рН (например, рН 7,4), и нейтральным при другом значении рН, которое предпочтительно соответствует или превышает физиологическое значение рН. Естественно, как должно быть очевидно, добавление или удаление протонов в качестве функции рН представляет собой равновесный процесс и что ссылка на заряженный или нейтральный липид относится к природе преобладающих видов и не требуется, чтобы весь липид присутствовал в заряженной или нейтральной форме. Согласно изобретению не исключается применение липидов, которые имеют более одной протонируемой или депротонируемой группы, или которые является цвиттерионными. В некоторых вариантах осуществления изобретения протонируемые липиды имеют величину pKa протонируемой группы в диапазоне от примерно 4 до примерно 11, например, величину pKa от примерно 5 до примерно 7.
На долю катионного липида может приходиться от примерно 20 до примерно 70 или 75 мол. % или от примерно 45 до примерно 65 мол. % или примерно 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 или примерно 70 мол. % от общего содержания липида в частице. В другом варианте осуществления изобретения липидные наночастицы включают от примерно 25% до примерно 75% в пересчете на моли катионного липида, например, от примерно 20 до примерно 70%, от примерно 35 до примерно 65%, от примерно 45 до примерно 65%, примерно 60%, примерно 57,5%, примерно 57,1%, примерно 50% или примерно 40% в пересчете на моли (в пересчете на 100% всех молей липида в липидной наночастице). В одном из вариантов осуществления изобретения соотношение между катионным липидом и нуклеиновой кислотой составляет от примерно 3 до примерно 15, например, от примерно 5 до примерно 13 или от примерно 7 до примерно 11.
Некатионные липиды
Некатионный липид может представлять собой нейтральный липид, анионный липид или амфипатический липид. Нейтральные липиды, если они присутствуют, могут представлять собой любые из многочисленные видов липидов, которые существуют либо в незаряженной, либо в нейтральной цвиттерионнной форме при физиологическом рН. Такие липиды включают, например, диацилфосфатидилхолин, диацилфосфатидилэтаноламин, церамид, сфингомиелин, дигидросфингомиелин, цефалин и цереброзиды. При выборе нейтральных липидов для применения в частицах, указанных в настоящем описании, как правило, учитывают, например, размер липидной частицы и стабильность липидной частицы в кровотоке. Предпочтительно нейтральный липид представляет собой липид, имеющий две ацильные группы (например, диацилфосфатидилхолин и диацилфосфатидилэтаноламин). В одном из вариантов осуществления изобретения нейтральные липиды содержат насыщенные жирные кислоты с длиной углеродной цепи в диапазоне от С10 до С20. В другом варианте осуществления изобретения применяют нейтральные липиды с моно- или диненасыщенными жирными кислотами с длиной углеродной цепи в диапазоне от С10 до С20. Кроме того, можно применять нейтральные липиды, содержащие смеси жирных кислот с насыщенными и ненасыщенными цепями.
Приемлемые нейтральные липиды включают (но, не ограничиваясь только ими) дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE), пальмитоилолеоилфосфатидилхолин (РОРС), пальмитоилолеоилфосфатидилэтаноламин (POPE), диолеоилфосфатидилэтаноламин-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (DOPE-mal), дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE), димиристоилфосфоэтаноламин (DMPE), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE), SM, 16-0-монометил РЕ, 16-O-диметил РЕ, 18-1-транс-PE, 1-стеароил-2-олеоилфосфатидилэтаноламин (SOPE), холестерин или их смесь. Анионные липиды, которые можно применять в липидных частицах, предлагаемых в изобретении, включают (но, не ограничиваясь только ими) фосфатидилглицерин, кардиолипин, диацилфосфатидилсерин, диацилфосфамидная кислота, N-додеканоилфосфатидилэтаноламин, N-сукцинилфосфатидилэтаноламин, N-глутарилфосфатидилэтаноламин, лизилфосфатидилглицерин и другие анионные модифицирующие группы, соединенные с нейтральными липидами. На долю некатионного липида может приходиться от примерно 5 до примерно 90 мол. %, от примерно 5 до примерно 10 мол. %, примерно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или примерно 90 мол. % от общего содержания липида, присутствующего в частице. В одном из вариантов осуществления изобретения липидные наночастицы включают от примерно 0% до примерно 15 или 45% в пересчете на моли нейтрального липида, например, от примерно 3 до примерно 12% или от примерно 5 до примерно 10%. Например, липидные наночастицы могут включать примерно 15%, примерно 10%, примерно 7,5% или примерно 7,1% нейтрального липида в пересчете на моли (в пересчете на 100% всех молей липида в липидной наночастице).
Стерины
Предпочтительным стерином является холестерин. На долю стерина может приходиться от примерно 10 до примерно 60 мол. % или от примерно 25 до примерно 40 мол. % в липидной частице. В одном из вариантов осуществления изобретения на долю стерина приходится примерно 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или примерно 60 мол. % от общего содержания липида, присутствующего в липидной частице. В другом варианте осуществления изобретения липидные наночастицы включают от примерно 5% до примерно 50% стерина в пересчете на моли, например, от примерно 15% до примерно 45%, от примерно 20% до примерно 40%, примерно 48%, примерно 40%, примерно 38,5%, примерно 35%, примерно 34,4%, примерно 31,5% или примерно 31% в пересчете на моли (в пересчете на 100% всех молей липида в липидной наночастице).
Снижающий агрегацию агент
Снижающий агрегацию агент может представлять собой липид, который обладает способностью снижать агрегацию. Примеры таких липидов включают (но, не ограничиваясь только ими) модифицированные полиэтиленгликолем (ПЭГ) липиды, моносиалоганглиозид Gml и олигомеры полиамида (РАО), например, описанные в US №6320017, полное содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки. Другие компоненты с незаряженными гидрофильными, представляющими собой стерический барьер остатками, которые предупреждают агрегацию в процессе приготовления препаративной формы, типа ПЭГ, Gml или ТТА, можно также сшивать с липидами. АТТА-липиды описаны, например, в US №6320017, а конъюгаты ПЭГ-липид описаны, например, в US №№5820873, 5534499 и 5885613, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Снижающий агрегацию агент может представлять собой, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ)-липид, включая (но, не ограничиваясь только ими) ПЭГ-диацилглицерин (DAG), ПЭГ-диалкилглицерин, ПЭГ-диалкилоксипропил (DAA), ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-церамид (Сеr) или их смесь (такую, например, как ПЭГ-Cerl4 или ПЭГ-Cer20). Конъюгат ПЭГ-DAA может представлять собой, например, ПЭГ-дилаурилоксипропил (С12), ПЭГ-димиристилоксипропил (С14), ПЭГ-дипальмитилоксипропил (С16) или ПЭГ-дистеарилоксипропил (С18). Другие пэгилированные липиды включают (но, не ограничиваясь только ими) полиэтиленгликоль-дидимиристоилглицерин (С14-ПЭГ или ПЭГ-С14, в котором ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу 2000 Да) (ПЭГ-DMG); (R)-2,3-бис(октадецилокси)пропил-1-(метоксиполи(этиленгликоль)2000)пропилкарбамат) (ПЭГ-DSG); ПЭГ -карбамоил-1,2-димиристилоксипропиламин, в котором ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу 2000 Да (ПЭГ-cDMA); N-ацетилгалактозамин-((R)-2,3-бис(октадецилокси)пропил-1-(метоксиполи(этиленгликоль))2000)пропилкарбамат)) (GalNAc-ПЭГ-DSG); mПЭГ (mw2000)-диастеароилфосфатидилэтаноламин (ПЭГ-DSPE); и полиэтиленгликоль-дипальмитоилглицерин (ПЭГ-DPG). В одном из вариантов осуществления изобретения снижающий агрегацию агент представляет собой ПЭГ-DMG. В другом варианте осуществления изобретения снижающий агрегацию агент представляет собой ПЭГ-c-DMA.
Средняя молекулярная масса ПЭГ-фрагмента в модифицированных ПЭГ липидах может составлять от примерно 500 до примерно 8000 Да (например, от примерно 1000 до примерно 4000 Да). В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения средняя молекулярная масса ПЭГ-фрагмента составляет примерно 2000 Да.
Концентрация снижающего агрегацию агента может составлять от примерно 0,1 до примерно 15 мол. %, в пересчете на 100% всех молей липида в липидной частице. В одном из вариантов осуществления изобретения препаративная форма включает менее чем примерно 3, 2, или 1 мол. % ПЭГ или модифицированного ПЭГ липида в пересчете на общее количество молей липида в липидной частице. В другом варианте осуществления изобретения липидные наночастицы включают от примерно 0,1% до примерно 20% в пересчете на моли модифицированного ПЭГ липида, например, примерно от 0,5 до примерно 10%, примерно от 0,5 до примерно 5%, примерно 10%, примерно 5%, примерно 3,5%, примерно 1,5%, примерно 0,5% или примерно 0,3% в пересчете на моли (в пересчете на 100% всех молей липидов в липидной наночастице).
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения isPHK, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, приготавливают в виде препаративной формы, используя isPHK, указанную в настоящем описании, и одну или несколько липосом, липоплексов или липидных наночастиц. В одном из вариантов осуществления изобретения предлагаемая в изобретении композиция содержит липосомы. Липосомы, как правило, представляют собой искусственно созданные пузырьки, которые могут состоять в основном из липидного бислоя, и их можно применять в качестве носителей для доставки при введении питательных веществ и фармацевтических препаративных форм. Липосомы могут иметь различные размеры, например, представлять собой (но, не ограничиваясь только ими) мультиламеллярный пузырек (MLV), который может иметь несколько сотен нанометров в диаметре и может содержать серии концентрических бислоев, разделенных узкими водными компартментами, малый одноклеточный пузырек (SUV), который может иметь диаметр менее 50 нм, и крупный униламеллярный пузырек (LUV), который может иметь диаметр от 50 до 500 нм. При создании липосом можно включать (но, не ограничиваясь только ими) опсонины или лиганды для повышения способности липосом прикрепляться к нездоровой ткани или для активации таких процессов, как эндоцитоз (но, не ограничиваясь только ими). Липосомы могут иметь низкое или высокое значение рН для того, что улучшать доставку isPHK, предназначенной для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, в частности, при применении в виде фармацевтической композиции, указанной в настоящем описании.
Липидные наночастицы (LNP)
Предпочтительно липидные наночастицы могут иметь структуру липосомы. Липосома, как правило, имеет структуру, включающую содержащие липиды мембраны, которые окружают водную внутреннюю область. Липосомы предпочтительно имеют одну или несколько липидных мембран. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения липосомы могут быть однослойными, которые обозначают как униламеллярные, или многослойными, которые обозначают как мультиламеллярные. При образовании комплексов с нуклеиновыми кислотами (например, РНК) липидные частицы могут также представлять собой липоплексы, которые предпочтительно состоят из бислоев катионных липидов в виде слоистых конструкций (сэндвичей) между слоями нуклеиновых кислот. Липосомы могут иметь различные размеры, например, представлять собой (но, не ограничиваясь только ими) мультиламеллярный пузырек (MLV), который может иметь несколько сотен нанометров в диаметре и может содержать серии концентрических бислоев, разделенных узкими водными компартментами, малый одноклеточный пузырек (SUV), который может иметь диаметр менее 50 нм, и крупный униламеллярный пузырек (LUV), который может иметь диаметр от 50 до 500 нм. В некоторых вариантах осуществления изобретения при создании липосом можно включать (но, не ограничиваясь только ими) опсонины или лиганды для повышения способности липосом прикрепляться к нездоровой ткани или для активации таких процессов, как эндоцитоз (но, не ограничиваясь только ими). Липосомы могут иметь низкое (например, кислое) или высокое (например, основное) значение рН для того, что улучшать доставку фармацевтических препаративных форм.
Липосомы, такие как синтетические мембранные пузырьки, можно получать, например (но, не ограничиваясь только ими) с помощью методов, инструментов и устройств, описанных в публикациях патентов США US 20130177638, US 20130177637, US 20130177636, US 20130177635, US 20130177634, US 20130177633, US 20130183375, US 20130183373 и US 20130183372, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота (например, РНК, указанная в настоящем описании) может быть капсулирована в липосому и/или может содержаться в водном ядре, которое затем может быть капсулировано в липосому (см. публикации международных заявок на патент WO 2012/031046, WO 2012/031043, WO 2012/030901 и WO 2012/006378 и публикации патентов США №№ US 20130189351, US 20130195969 и US 20130202684; полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки).
В другом варианте осуществления изобретения липидные наночастицы имеют медианный размер диаметра, составляющий от примерно 50 до примерно 300 нм, например, от примерно 50 до примерно 250 нм, например, от примерно 50 до примерно 200 нм. В другом варианте осуществления изобретения нуклеиновые кислоты можно доставлять с помощью более мелких LNP, которые могут иметь диаметр от примерно 1 до примерно 100 нм, от примерно 1 до примерно 10 нм, от примерно 1 до примерно 20 нм, от примерно 1 до примерно 30 нм, от примерно 1 до примерно 40 нм, от примерно 1 до примерно 50 нм, от примерно 1 до примерно 60 нм, от примерно 1 до примерно 70 нм, от примерно 1 до примерно 80 нм, от примерно 1 до примерно 90 нм, от примерно 5 до примерно 100 нм, от примерно 5 до примерно 10 нм, от примерно 5 до примерно 20 нм, от примерно 5 до примерно 30 нм, от примерно 5 до примерно 40 нм, от примерно 5 до примерно 50 нм, от примерно 5 до примерно 60 нм, от примерно 5 до примерно 70 нм, от примерно 5 до примерно 80 нм, от примерно 5 до примерно 90 нм, от примерно 10 до примерно 50 нм, от примерно 20 до примерно 50 нм, от примерно 30 до примерно 50 нм, от примерно 40 до примерно 50 нм, от примерно 20 до примерно 60 нм, от примерно 30 до примерно 60 нм, от примерно 40 до примерно 60 нм, от примерно 20 до примерно 70 нм, от примерно 30 до примерно 70 нм, от примерно 40 до примерно 70 нм, от примерно 50 до примерно 70 нм, от примерно 60 до примерно 70 нм, от примерно 20 до примерно 80 нм, от примерно 30 до примерно 80 нм, от примерно 40 до примерно 80 нм, от примерно 50 до примерно 80 нм, от примерно 60 до примерно 80 нм, от примерно 20 до примерно 90 нм, от примерно 30 до примерно 90 нм, от примерно 40 до примерно 90 нм, от примерно 50 до примерно 90 нм, от примерно 60 до примерно 90 нм, от примерно 70 до примерно 80 нм и/или от примерно 70 до примерно 90 нм.
В одном из вариантов осуществления изобретения массовое отношение липида к РНК составляет по меньшей мере примерно 0,5:1, по меньшей мере примерно 1:1, по меньшей мере примерно 2:1, по меньшей мере примерно 3:1, по меньшей мере примерно 4:1, по меньшей мере примерно 5:1, по меньшей мере примерно 6:1, по меньшей мере примерно 7:1, по меньшей мере примерно 11:1, по меньшей мере примерно 20:1, по меньшей мере примерно 25:1, по меньшей мере примерно 27:1, по меньшей мере примерно 30:1 или по меньшей мере примерно 33:1. В одном из вариантов осуществления изобретения массовое отношение липида к РНК составляет от примерно 1:1 до примерно 35:1, от примерно 3:1 до примерно 15:1, от примерно 4:1 до примерно 15:1 или от примерно 5:1 до примерно 13:1 или от примерно 25:1 до примерно 33:1. В одном из вариантов осуществления изобретения массовое отношение липида к РНК составляет от примерно 0,5:1 до примерно 12:1.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения isPHК, предназначенную для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, вводят/применяют внутриопухолево (i.t.), локорегионально или перитуморально. В контексте настоящего описания понятие «внутриопухолевое введение/применение» относится к непосредственной доставке фармацевтического действующего вещества, такого как isPHК, указанная в настоящем описании, например, в форме композиции/препаративной формы, содержащей isPHК, указанную в настоящем описании, в опухоль, по соседству и/или в непосредственной близости от опухоли (перитуморально). Для указанной доставки можно использовать несколько методов, известных в данной области, включающих (но, не ограничиваясь только ими) инъекцию (такую как общепринятая игольная или безыгольная, например, струйная инъекция) или электропорацию или их комбинации. Методы внутриопухолевого введения лекарственных средств описаны в данной области (см., например, (Brincker, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 15(2), 1993, cc. 91-98; Celikoglu и др., Cancer Therapy 6, 2008, cc. 545-552)).
В контексте настоящего описания понятие «внутриопухолевое» может относиться также к введению активного фармацевтического ингредиента в орган, имеющий опухоль или рак, или в ткань, имеющую опухоль или рак. Таким образом, понятие «внутриопухолевое» в контексте настоящего описания может включать также перитуморальное или локорегиональное введение, при котором активный фармацевтический ингредиент предпочтительно вводят в орган или ткань, проксимально относительно опухоли или рака, предпочтительно в орган или ткань, который/которая находится в непосредственном физическом контакте с опухолью или раком. В контексте настоящего изобретения внутриопухолевое, локорегиональное или перитуморальное введение предпочтительно включает доставку (т.е. путем инъекции) активного фармацевтического ингредиента на поверхность опухоли или рака или в опухоль или рак, которая/который локализованы внутри ткани.
В некоторых вариантах осуществления изобретения локорегиональное введение активного фармацевтического ингредиента (такого как РНК, указанная в настоящем описании) включает доставку активного фармацевтического ингредиента к опухоли или раку или ткани или органу, имеющей/имеющему опухоль или рак, путем введения активного фармацевтического ингредиента в кровеносный сосуд (например, артерию, такую как печеночная артерия, или вену, такую как легочная вена), который несет кровь к опухоли или раку или к ткани или органу, имеющей/имеющему опухоль или рак.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения фармацевтически активный ингредиент, такой как isPHК, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, вводят внутрь опухоли (i.t.), включая локорегиональное или перитуморальное введение, при этом для введения применяют метод инъекции. При этом фармацевтически активный ингредиент, такой как isPHК, предназначенная для применения, указанного в настоящем описании, можно предпочтительно инъецировать в виде одной дозы на обработку. Альтернативно этому, можно осуществлять также несколько инъекций в одну и ту же или различные области опухоли или рака или несущего рак органа или несущей рак ткани. Кроме того, внутриопухолевое введение/применение включает доставку фармацевтически активного ингредиента в один или несколько метастазов, предпочтительно путем инъекции. Введение фармацевтически активного ингредиента можно осуществлять в виде обработки однократной дозой или повторяющимися дозами с использованием различных интервалов между обработками, предпочтительно указанных в настоящем описании.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтически активный ингредиент, такой как isPHК, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, вводят внутрь опухоли (i.t.), включая локорегиональное или перитуморальное введение, путем инъекции. Предпочтительно внутриопухолевое введение включает метод визуализации, что предпочтительно повышает точность введения. Более предпочтительно указанный метод визуализации выбирают из группы, состоящей из компьютерной томографии, ультразвукового обследования, визуализации с использованием гамма-камеры, позитронной эмиссионной томографии и магнитно-резонансной визуализации опухолей. Кроме того, внутриопухолевое введение может предпочтительно представлять собой непосредственную внутриопухолевую инъекцию, которая предпочтительно включает по меньшей мере одну из процедур, выбранных из группы, включающей эндоскопию, бронхоскопию, цистоскопию, колоноскопию, лапароскопию и катетеризацию.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтически активный ингредиент, такой как isPHК, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого и/или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, вводят локорегионально путем инъекции. Предпочтительно локорегиональное введение включает метод визуализации, что предпочтительно повышает точность введения, предпочтительно внутриопухолевого или перитуморального введения, указанного в настоящем описании. Более предпочтительно указанный метод визуализации выбирают из группы, состоящей из компьютерной томографии, ультразвукового обследования, визуализации с использованием гамма-камеры, позитронной эмиссионной томографии и магнитно-резонансной визуализации опухолей. Кроме того, локорегиональное введение может предпочтительно представлять собой непосредственную локорегиональную инъекцию, которая предпочтительно включает по меньшей мере одну из процедур, выбранных из группы, состоящей из эндоскопии, бронхоскопии, цистоскопии, колоноскопии, лапароскопии и катетеризации. Таким образом, в контексте настоящего описания понятие «локорегиональное введение» может относиться также к внутриопухолевому или перитуморальному введению, предпочтительно инъекции, фармацевтически активного ингредиента (например, РНК, указанной в настоящем описании), где введение предпочтительно включает метод визуализации, где метод визуализации предпочтительно включает по меньшей мере одну из процедур, выбранных из группы, состоящей из эндоскопии, бронхоскопии, цистоскопии, колоноскопии, лапароскопии и катетеризации.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания,
где isPHК содержит нуклеотидную последовательность формулы (I) (GlXmGn), формулы (II) (ClXmCn), формулы (III) (NuGlXmGnNv)a или формулы (IV) (NuClXmCnNv)a, предпочтительно по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 433-437 или 1014-1016, или фрагмент или вариант одной из указанных последовательностей, более предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 433, 434 или 1014-1016, или фрагмент или вариант одной из указанных нуклеотидных последовательностей,
где isPHК присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с полимерным носителем, более предпочтительно с полимерным носителем, который образован с помощью перекрестно сшитого дисульфидами катионного компонента, который предпочтительно содержит пептид формулы (V), (Va) и/или (Vb), и/или соединение формулы (VI) (L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L), более предпочтительно по меньшей мере один из перекрестно сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, или Trp-Arg12-Cys, и где isPHK предпочтительно вводят внутрь опухоли.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHK, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания,
где isPHК содержит нуклеотидную последовательность формулы (I) (GlXmGn), формулы (II) (ClXmCn), формулы (III) (NuGlXmGnNv)a или формулы (IV) (NuClXmCnNv)a, предпочтительно по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 433-437 или 1014-1016, или фрагмент или вариант одной из указанных последовательностей, более предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 433, 434 или 1014-1016, или фрагмент или вариант одной из указанных нуклеотидных последовательностей,
где isPHК присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с полимерным носителем, более предпочтительно с полимерным носителем, который образован с помощью перекрестно сшитого дисульфидами катионного компонента, который предпочтительно содержит пептид формулы (V), (Va) и/или (Vb), и/или соединение формулы (VI) (L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L), более предпочтительно по меньшей мере один из перекрестно сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, или Trp-Arg12-Cys, и где isPHК предпочтительно вводят внутрь опухоли,
и
где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно выбирают из группы, состоящей из меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы; плоскоклеточного рака кожи (SCC), предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC; аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС; кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или к химиотерапии; и рака головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенного HNSCC. В этом контексте опухолевое или раковое заболевание предпочтительно выбирают из группы, состоящей из запущенной меланомы, предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), плоскоклеточной карциномы кожи (SCC), предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) и аденоидной кистозной карциномы (аденокистозная карцинома (АСС)).
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения опухолевое или раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из запущенной кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (hnSCC) и аденоидной кистозной карциномы (АСС).
Особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHK, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания,
где isPHК содержит нуклеотидную последовательность формулы (I) (GlXmGn), формулы (II) (ClXmCn), формулы (III) (NuGlXmGnNv)a или формулы (IV) (NuClXmCnNv)a, предпочтительно по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 433-437 или 1014-1016, или фрагмент или вариант одной из указанных последовательностей, более предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 433, 434 или 1014-1016, или фрагмент или вариант одной из указанных нуклеотидных последовательностей,
где isPHК присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с полимерным носителем, более предпочтительно с полимерным носителем, который образован с помощью перекрестно сшитого дисульфидами катионного компонента, который предпочтительно содержит пептид формулы (V), (Va) и/или (Vb), и/или соединение формулы (VI) (L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L), более предпочтительно по меньшей мере один из перекрестно сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, или Trp-Arg12-Cys,
где isPHK предпочтительно вводят внутрь опухоли,
где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно выбирают из группы, состоящей из
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC);
где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
Некоторыми вариантами осуществления изобретения является isPHК, указанная в настоящем описании, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного агента и где isPHК предпочтительно вводят внутрь опухоли, включая перитуморальное или локорегиональное введение, предпочтительно указанное в настоящем описании. В частности, в настоящем изобретении предложена isPHК для применения для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, который обычно применяют для лечения и/или профилактики опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно указанного в настоящем описании, и где isPHК предпочтительно вводят внутрь опухоли, включая перитуморальное или локорегиональное введение. В контексте настоящего изобретения фраза «фармацевтически активный ингредиент, который обычно применяют для лечения и/или профилактики [опухолевого или ракового заболевания]» предпочтительно относится к фармацевтически активному ингредиенту, который применяют - предпочтительно согласно стандартной терапии - для лечения и/или профилактики опухолевого или ракового заболевания. Более предпочтительно фраза относится к фармацевтически активному ингредиенту, для которого в данной области известно, что его можно применять для лечения и/или профилактики опухолевого или ракового заболевания.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHК, указанная в настоящем описании, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, который обычно применяют для лечения и/или профилактики соответствующего заболевания, и где isPHК предпочтительно вводят внутрь опухоли.
Еще более предпочтительно isPHК предназначена для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, состоящей из меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, наиболее предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), плоскоклеточного рака кожи (SCC), предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC; наиболее предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC); аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС; кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии; и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, где лечение включает сопутствующее локализованное или системное введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, который обычно применяют для лечения и/или профилактики любого из указанных заболеваний, и isPHК предпочтительно вводят внутрь опухоли.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельногс и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC);
где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, где лечение включает сопутствующее локализованное или системное введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, который обычно применяют для лечения и/или профилактики любого из указанных заболеваний, и isPHК предпочтительно вводят внутрь опухоли.
По меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент можно вводить с использованием любого приемлемого пути введения или метода введения, предпочтительно указанных в настоящем описании, или с помощью внутривенной, оральной или местной/топикальной обработки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения isPHК, а также по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент вводят внутрь опухоли. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения isPHК вводят внутрь опухоли, а по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент применяют системно (орально или внутривенно, или подкожно, или внутримышечно, или внутрибрюшинно, или внутрикожно).
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент включают в композицию вместе с isPHК, предназначенной для применения, указанного в настоящем описании. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент включают в композицию, отличную от композиции isPHК, предназначенной для применения, указанного в настоящем описании.
По меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент не ограничен конкретным классом соединений. Например, по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент может предпочтительно представлять собой соединение, которое обычно применяют в химиотерапии опухолевого или ракового заболевания, для которого применяют isPHК, указанную в настоящем описании. Предпочтительно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, указанное в настоящем описании, предназначенное для применения в комбинации с isPHК, указанной в настоящем описании. Альтернативно этому, по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент может предпочтительно представлять собой терапевтический пептид или белок (например, антитело или рецептор-ловушку) или его фрагмент или вариант.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое обычно применяют для лечения и/или профилактики меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы и наиболее предпочтительно запущенной cMEL, где соединение предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из следующих соединений:
ниволумаб (опдиво), ипилимумаб (винглор, Yervoy®), пембролизумаб (кейтруда), дабрафениба мезилат + траметиниба диметилсульфоксид (тафинлар + мекинист), темозоломид (астромид, темодал, темозоломид), вемурафениб (зелбораф), ПЭГ-интерферон альфа-2b (ПЭГ-интрон), алдеслейкин (пролейкин), блеомицина сульфат (блео, блеоприм), карбоплатин (параплатин), кармустин (беценун, бикну), цисплатин (платинол, цисплатин, диспланор, нуоксин), кобиметиниба фумарат (котеллик), циклофосфамид (эндоксан), дабрафениба мезилат (тафинлар), дакарбазин (дакарбазин, дакарбазин DBL, DTIC, DTIC-Dome, дакарбазин (фирма Mayne), дакарбазин, дакарбазин, детимедак, дакарб, целдаз, дабаз, дакарзин, дакарин, дакмед, онкодак, Dti, дакарбазин (фирма Sandoz), фаулдакар, дакарекс, дакзин, арзи, тиферомед, акокарб, DTI, эводазин), дактиномицин (космеген, космеген, космеген (фирма Lyovac)), дифенидола гидрохлорид (блеоцина, раамфен, дименсал), эпирубицина гидрохлорид (фарморубицин), фотемустин (муфоран, мустофоран, мустофоран, фотемустин), гидроксимочевина (гидрин, дуреа, миелостат, рибореа, унидреа, гидран, леукоцел, гидроксимочевина, гидреа, гидроксимочевина), интерферон альфа (альфанатив, иммунекс), интерферон альфа-2а (итермакс альфа, инрон-А, интефен, витерон-А, роферон А, альферон), интерферон альфа-2b (реальфа-2В, шанферон, интрон А, вираферон, альфарон, леморон, ливерал, рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b, релиферон, Fni 2В, инфостат, алтевир, ланстион, интерферон бета (ферон), интерлейкин-2 (инлеузин, рекомбинантный человеческий интерлейкин-2), иринотекана гидрохлорид (камптолем), ломустин (белустин, ломустин, моостин), вакцина на основе лизата клеток меланомы (мелацин), мелфалан (алкацел, алкеран, мелфалан), метотрексат (метотрексат), ниволумаб + ипилимумаб (опдиво + Yervoy), силатрон (ПЭГ-интрон, силатрон), талимоген лагерпарепвек (имглик), тамоксифена цитрат (тамоксифен), темозоломид (эмзолам, темозоломид, темозоломид LW, тилошил, темолида, темозод, темозоломид, темизол), траметиниба диметилсульфоксид (мекинист), винкристина сульфат (онковин, винкристина сульфат, винкристин, фаулдвинкри, элдизин), (меквинол + третиноин) (Solage®), дакарбазин (дакарбазин), интерферон альфа (биаферон, изиферон), цисплатин; дакарбазин; виндезина сульфат, фибриновый герметик, тремелимумаб, интерферон альфа-2b, рекомбинантный интерферон альфа, имиквимод, этанерцепт, сорафениба тозилат; сунитиниба малат, алдеслейкин, иматиниба мезилат; нилотиниб, сарграмостим, алдеслейкин, ипилимумаб; сарграмостим, ипилимумаб, пазиреотид, алдеслейкин; ипилимумаб, вемурафениб, мелфалан, цетуксимаб; цисплатин; циклофосфамид; дакарбазин; доцетаксел; доксорубицин; этопозид; фторурацил; гемцитабина гидрохлорид; иринотекана гидрохлорид; оксалиплатин; паклитаксел; пеметрексед динатрия; темозоломид, интерферон альфа-2b; силатрон, блеомицин, талимоген лагерпарепвек, дабрафениба мезилат; дабрафениба мезилат + траметиниба диметилсульфоксид; траметиниба диметилсульфоксид; вемурафениб, траметиниба диметилсульфоксид, дабрафениба мезилат; траметиниба диметилсульфоксид, дабрафениба мезилат, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов; ипилимумаб, блеомицин; незаявленная химиотерапия, ипилимумаб; вемурафениб, ниволумаб, бортезомид; кабозантиниба s-малат; церитиниб; кризотиниб; дазатиниб; эрлотиниба гидрохлорид; эверолимус; гефитиниб; иматиниб; лапатиниба дитозилат; нилотиниб; олапариб; палбоциклиб; пазопаниба гидрохлорид; рамуцирумаб; регорафениб; сорафениба тозилат; сунитиниба малат; траметиниба диметилсульфоксид; вориностат, бортезомид; кабозантиниба s-малат; церитиниб; кризотиниб; дазатиниб; эрлотиниба гидрохлорид; эверолимус; гефитиниб; иматиниб; лапатиниба дитозилат; нилотиниб; олапариб; пальбоциклиб; пазопаниба гидрохлорид; рамуцирумаб; регорафениб; сорафениба тозилат; сунитиниба малат; траметиниба диметилсульфоксид; вориностат, гидрохлорид аминолевулиновой кислоты, дабрафениба мезилат; вемурафениб, пембролизумаб, GSK-2132231 А, фотемустин, M-Vax, мелфалан; фактор некроза опухоли альфа, канваксин, алдеслейкин; опухоль-инфильтрующие лимфоциты, интерферон альфа-2а, талимоген лагерпарепвек, алдеслейкин; цисплатин; дакарбазин; филграстим; интерферон альфа; винбластин, велимоген алиплазмид, облимерсен натрия, вакцина для таргетинга антигена gp100 метастатической меланомы, темозоломид, велимоген алиплазмид, сорафениба тозилат, DHA-паклитаксел, мелфалан, витеспен, цисплатин; дакарбазин, ПЭГ-интерферон альфа-2b, леналидомид, вакцина на основе лизата клеток меланомы, целекоксиб, тазисулам натрия, альбумин-связанный паклитаксел, сорафениба тозилат, алдеслейкин; гистамина дигидрохлорид, канваксин, сорафениба тозилат, вакцина GM2-KLH + QS21, элескломол; паклитаксел, ПЭГ-интерферон альфа-2b, BMS-734019; ипилимумаб, алдеслейкин; цисплатин; дакарбазин; филграстим; винбластин, алдеслейкин; цисплатин; дакарбазин; интерферон альфа-2b; винбластина сульфат, дакарбазин; облимерсен натрия, бевацизумаб, облимерсен натрия, цисплатин; цитарабин; паклитаксел; треосульфан, вакцина против меланомы, мелфалан; рекомбинантный фактор некроза опухоли, вакцина GM2-KLH; QS-21, поливалентная вакцина против меланомы + вакцина БЦЖ, алдеслейкин; цисплатин; дакарбазин; интерферон альфа; винбластин, темозоломид, интерферон гамма; мелфалан; фактор некроза опухоли альфа, клеточная иммунотерапия меланомы, ретинол, интерферон альфа-2а, фракция Р40 Corynebacterium granulosum, мелфалан, цисплатин, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена; циклофосфамид, алдеслейкин; цисплатин; дакарбазин; интерферон альфа; винбластин, ранибизумаб, интерферон альфа, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена, мелфалан, интерферон альфа, мегестрол, интерферон альфа-2, цисплатин; дакарбазин, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена; дакарбазин, алдеслейкин; лизофиллин, дабрафениба мезилат, циклофосфамид; дактиномицин;винкристин, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена; дакарбазин, траметиниба диметилсульфоксид, PV-10, холокальциферол, тумолола малеат, мазитиниб, фотемустин; интерферон альфа-2b, талимоген лагерпарепвек, биселенит натрия, цисплатин; дакарбазин; виндезин, изотретиноин, силатрон, фотемустин, севипротимут-L, дабрафениба мезилат; траметиниба диметилсульфоксид, ПЭГ-интерферон альфа-2а, алдеслейкин; изотретиноин; ПЭГ-интерферон альфа-2b, дабрафениба мезилат; траметиниба диметилсульфоксид, кобиметиниба фумарат; вемурафениб, интерферон альфа-2b; М-Vax, ниволумаб, дакарбазин; паклитаксел, М-200, холокальциферол, биниметиниб, мелфалан, сарграмостим, пембролизумаб, генная терапия злокачественной меланомы, элтрапулденсел-Т, биниметиниб; энкорафениб, сарграмостим; вакцина на основе пептида тирозиназы, пембролизумаб; талимоген лагерпарепвек, аутологичные опухоль-инфильтрующие лимфоциты, талимоген лагерпарепвек, дабрафениба мезилат; ипилимумаб; ниволумаб; траметиниба диметилсульфоксид, алдеслейкин; циклофосфамид; флударабин; лимфоциты, PV-10, талимоген лагерпарепвек, НМ-95573, дабрафениба мезилат; траметиниба диметилсульфоксид, интерферон бета, ипилимумаб; ниволумаб, дарлейкин; фибромун, LN-144, биниметиниб, эпакадостат; пембролизумаб, облимерсен натрия, агатолимод натрия, леналидомид, интерферон альфа-2а; ПЭГ-интерферон альфа-2а, CSF-470, вакцина против меланомы, модифицированная для экспрессии лиганда для HLA А2/4-1ВВ (клеточная иммунотерапия метастатической меланомы), ипилимумаб; ниволумаб; сарграмостим, ImmuniCell® (клеточная иммунотерапия рака и вирусных инфекций), трабедерсен, ВТН-1677, траметиниба диметилсульфоксид, мелфалан (мелблез), AS 15 + recMAGE-А3, биниметиниб, биниметиниб + энкорафениб, клеточная иммунотерапия рака и вирусных инфекций, CSF-470, дабрафениба мезилат (тафинлар), дабрафениба мезилат + траметиниба
диметилсульфоксид, дарлейкин, энкорафениб, эпакадостат, мазитиниб, PV-10, сарграмостим (лейкин), севипротимут-L, трабедерсен, вакцина против рака молочной железы, меланомы и саркомы мягких тканей и вемурафениб (зелбораф).
В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое, как правило, применяют для лечения и/или профилактики меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, и наиболее предпочтительно запущенной cMEL, где соединение представляет собой ингибитор PD-1, предпочтительно антагонистическое антитело к PD-1, предпочтительно выбранное из группы, которая состоит из ниволумаба (опдиво) и пембролизумаба (кейтруда).
В конкретных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое, как правило, применяют для лечения и/или профилактики плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC, где соединение предпочтительно выбирают из группы, состоящей из следующих соединений: цетуксимаб (эрбитукс), альбумин-связанный паклитаксел (абраксан), (гимерацил + отерацил + тегафур) (TS-1), доцетаксел (доцетаксел, доксел, таксотере, доцетаксел An, доцел, наноксел М, таутакс, доцетаксел-AS, доцетаксел-М, квидадотакс, Relidoce™, таксело, онкодосел, доксотел, паканцер, доцетруст, додетакс, додабур, сулаксцин, такседол, доцефим, доцетаксел, рибодоцел, критидок, азодок, хемодок, доцелиббс, доценат, динцилезан, дострадиксинол, доцефрез, камитотик, онкотаксел, соматиксел, белотаксел, квидадотакс, такцеус, цетадокур, доцетаксел СТ, тевакстер, доцирена, эуротере, акстере, целотакс, таксанит, дробанос, цетадо, доксокад, такцеус, эгидокс, тедокад, доцекад, доцелекс, доцетакс, доцетаксел, доцетере, дотакс, таксуба, монотаксел, тацеедо, детаксл, доцет, доцетаксел, фердотакс, винтаксел), (тегафур + урацил) (Uft, Uft Е, тефудекс, униторал, лупорал, таграцил), фторурацил (5-FU), (гимерацил + отерацил + тегафур) ODT (комбинация OD TS-1), блеомицина сульфат (текномицина, циналео, блеомицин, блоицин-S, бонар, блеоцин, блеомицина сульфат, блео, блеоцел, блеотекс, онкоблео, блеонко, блеозол, лиобле, блеомицина сульфат, бленамакс, блеомицин, бленоксан, блеомицин, блеомицин беллон, блеоприм), карбоплатин (карбоплатин, патамин CS, карбаккорд, карбоплатин, карбоплатино, параплатин, карбозин, текнокарб, карбомерк, паракт, карбоплатин CTRS, карбоплатин фирмы Intsel Chimos, карбоплатин, карбокем, карботинол, фаулдкарбо, эвокарбо, цитоплатина, платин), ципрофлоксацин (гипофлокс, уфексил), ципрофлоксацина гидрохлорид (ципрофлоксацин фирмы Pharma), продин, ципроксин), цисплатин (цисплатин, стритин, ифапла, аккоцит, унистин, канцертин, цисплан, цитоплакс, нуоксин, плацис, цисплатино, диспланор, ранда, циспла, фаулдциспла, бриплатин, платинекс, платинол, платинекс, рибоплатин, цисплатин, платистин CS, платозин, аккоцит, цисплатино), циклофосфамид (эндоксан, циклофосфамид), доксиуридин (доксиуридин фирмы May Vladimir), доксорубицин (доксорубицина гидрохлорид, адриамицин RDF, доксорубицин, доксорубицин PFS), эпирубицин, гидрохлорид (брецила, эпирубицина гидрохлорид (Cloridrato De Epirrubicina), эпирубицин, фарморубицин, нуоводокс, аднекса, 4-эппедо, флавицин), фторурацил (агицил, фторурацил, фаулдфлуор, онкурцил, флоцил, 5 флуцел), фолиевая кислота + метотрексат (труксофор), человеческий аденовирус типа 5 (рекомбинантный) (онкорин), гидроксимочевина (оксиуреа, дуреа, миелостат, рибореа, унидреа, ондреа, гидран, леукоцел, гидроксимочевина, гидреа), ифосфамид (голоксан, ифосфамид EG), левамизол (зирзол), метотрексат (тратобен, метотрексат, фрезексат, неомето, фаулдметро, метотрексат натрия, метоцел, гитас, метаккорд, метофилл, метотрексато, траксокорд, пластомет, теватрекс, метрекс, кадитрекс, кардитрекс, вибзи, имутрекс, биотрексат, меторекс, мексат, неотрексат, онкотрекс, ремтрекс, триксилем, Hi-трекс, меторекс, треке, унитрексат, эбетрексак, фаулдексато, лантарел, макстрекс, миантрекс CS, ревматрекс, фолекс, фолекс PFS, абитрексат, тевамето, трксалл, эмтрексат, абитрексат, меадоу), митомицин (митомицин С, митомицин, митонко, лиомит), недаплатин (джиебайшу, аоксианда, акупла), нимесулид (нимулид), нимотузумаб (биомаб EGFR, лэдемаб), нитрофурантоин (фуратсилин), офлоксацин (энтоф), паклитаксел (паклитаксел, таксол), пепломицина сульфат (пеплео), пицибанил (пицибанил), пирарубицин (пирарубицина гидрохлорид, терарубицин, пинорубин), глицидазол натрия (CMNa), тегафур (утефос, икарус, футрафур, тегафур, гимерацил, отерацил калия), темопорфин (фоскан), топотекана гидрохлорид (топотекан), убенимекс (убенимекс), винбластина сульфат (винбластин, вбластин), винкристина сульфат (винкристин, винкристина сульфат, винкристин, сутивин, виндезина сульфат (элдизин), карбоплатин (карбоплатин фирмы Qualimed, карбоплатин, карбоплатино, карбоплатин), цисплатин (цисплатин), доцетаксел (камидокон, налтоксатер, доцетаксел), фторурацил (фторурацил, фторурациле, фторурацил), метотрексат (метотрексат натрия, мексат, мексат Aq, биометрокс, медсатрексат, отаксем), винкристина сульфат (онковин), фторурацил, сунитиниба малат, ацитретин, фибриновый герметик, цетуксимаб, цетуксимаб, эрлотиниб, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, незаявленное противораковое лекарственное средство, гефитиниб, правастатин натрия, сиролимус, незаявленная химиотерапия, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, сиролимус, фторурацил; незаявленный таксан, метиламинолевулината гидрохлорид, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, эрлотиниба гидрохлорид, цетуксимаб, имиквимод, незаявленное китайское растительное лекарственное средство, аспирин; эналаприла малеат, незаявленная химиотерапия, цетуксимаб, (гимерацил + отерацил + тегафур); карбоплатин; цисплатин, цисплатин; фторурацил; нимотузумаб, карбоплатин; альбумин-связанный паклитаксел, цисплатин; недаплатин, блеомицин, недаплатин, цисплатин; паклитаксел, альбумин-связанный паклитаксел, (гимерацил + отерацил + тегафур), блеомицин; незаявленная химиотерапия, апатиниб; доцетаксел, незаявленная иммуномодуляторная добавка, ВСМ-95, гидрохлорид аминолевулиновой кислоты, недаплатин, цисплатин; палифермин, цетуксимаб, гефитиниб, бевацизумаб, белагенпуматуцел-L, цисплатин; тирапазамин, цисплатин; тирапазамин, цисплатин; гемцитабин; паклитаксел; топотекан; винорелбин, цисплатин; фторурацил, панитумумаб, карбоплатин; доцетаксел; гемцитабина гидрохлорид; винорелбина тартрат, аминофостин; фторурацил, цисплатин; фторурацил, карбоплатин; паклитаксел, тирапазамин, цисплатин; эпоэтин альфа, фигитумумаб, мелфалан; фактор некроза опухоли альфа, цисплатин, цисплатин; фторурацил, цисплатин; незаявленная химиотерапия, доцетаксел, контусуген ладеновек, цисплатин; фторурацил; паклитаксел, доцетаксел, вакцина (бивалентная) против человеческого вируса папилломы [серотипы 16, 18], изотретиноин, цисплатин; фторурацил, мизонидазол, паклитаксел, палифермин, эндостатин, пилокартин, цисплатин; доцетаксел; филграстим; фторурацил; паклитаксел, цисплатин; доцетаксел; филграстим; фторурацил; паклитаксел, цисплатин; иринотекана гидрохлорид, цисплатин; гемцитабин, цисплатин; эпирубицин; фторурацил; незаявленная химиотерапия, метиламинолевулината гидрохлорид, карбоплатин; паклитаксел, карбоген; диоксид углерода; ниацинамид, цисплатин; фторурацил, талимоген лагерпарепвек, эпоэтин альфа, цисплатин; фторурацил; панитумумаб, цисплатин; фторурацил, цисплатин; фторурацил, алдеслейкин, цисплатин; фторурацил, цисплатин; паклитаксел, цисплатин; фторурацил, фторурацил; леуковорин; лобаплатин, цисплатин, цисплатин; этилмеркаптан; ифосфамид; месна; митолактол, доксорубицин; левамизол, (тегафур + урацил), цисплатин; фторурацил, цисплатин; винорелбин, карбоплатин; цисплатин; гемцитабина гидрохлорид, Corynebacterium parvum; доксорубицин, капецитабин; цисплатин; фторурацил; паклитаксел, фторурацил; леуковорин; метотрексат, rAd-p53, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел, PV-10, метиламинолевулината гидрохлорид, цисплатин; фторурацил, паклитаксел; топотекана гидрохлорид, карбоплатин; цисплатин; паклитаксел, цисплатин; топотекана гидрохлорид, цисплатин; этопозид, доцетаксел; фторурацил, аспирин, цисплатин; гемцитабин, Lactobacillus brevis CD2, цисплатин; доцетаксел, фосбретабулина трометамин, панитумумаб, фторурацил, паклитаксел, карбоплатин; цисплатин; доцетаксел; фторурацил, фторурацил, эрлотиниба гидрохлорид, цисплатин; незаявленная химиотерапия; винорелбин, (гимерацил + отерацил + тегафур); карбоплатин, цетуксимаб, контусуген ладеновек, цетуксимаб, метиламинолевулината гидрохлорид, циклофосфамид, (гимерацил + отерацил + тегафур); цисплатин, альбумин-связанный паклитаксел, карбоплатин; паклитаксел, цисплатин; гемцитабин, капецитабин; цисплатин, доцетаксел, Z-100, цисплатин; ифосфамид; паклитаксел, нимотузумаб, иринотекана гидрохлорид, целекоксиб; метотрексат, нутризон, карбоплатин; цисплатин; фторурацил; паклитаксел, цисплатин; паклитаксел, цисплатин; доцетаксел; винорелбин, паклитаксел, (гимерацил + отерацил + тегафур); цисплатин, карбоплатин; паклитаксел, метиламинолевулината гидрохлорид, аибин, цисплатин; фторурацил, порфимер натрия, карбоплатин; цисплатин; токотриенол; винорелбин, (гимерацил + отерацил + тегафур); цисплатин; паклитаксел, доцетаксел, ипилимумаб, цисплатин, VB-4847, целекоксиб; талидомид, цисплатин; эпирубицин; фторурацил, цисплатин; фторурацил, фторурацил, карбоплатин; паклитаксел, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел, аутологичные цитокин-индуцированные клетки-киллеры, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, цисплатин; эпирубицин; фторурацил, тергенпуматуцел-L, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел, элентал, цисплатин; нимотузумаб; паклитаксел, эйкозапентаноевая кислота; незаявленная питательная добавка, пальбоциклиб, пембролизумаб (кейтруда), нимотузумаб, апаторсен и дакомитиниб.
В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое, как правило, применяют для лечения и/или профилактики плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC, где соединение представляет собой ингибитор PD-1, предпочтительно антагонистическое антитело к PD-1, предпочтительно выбранное из группы, которая состоит из ниволумаба (опдиво) и пембролизумаба (кейтруда).
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое, как правило, применяют для лечения и/или профилактики плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, где соединение предпочтительно выбирают из группы, состоящей из следующих соединений: ниволумаб, цетуксимаб (эрбитукс), альбумин-связанный паклитаксел (абраксан), гимерацил + отерацил + тегафур (TS-1), доцетаксел (доцетаксел, доксел, таксотере, доцетаксел An, наноксел М, таутакс, доцетаксел-AS, доцетаксел-М, квидадотакс, релидоце, таксело, онкодосел, доксотел, паканцер, доцетруст, додетакс, додабур, сулаксцин, такседол, доцефим, рибодоцел, критидок, азодок, хемодок, доцелиббс, доценат, динцилезан, дострадиксинол, доцефрез, камитотик, онкотаксел, соматиксел, белотаксел, квидадотакс, такцеус, цетадокур, доцетаксел СТ, тевакстер, доцирена, эуротере, акстере, целотакс, таксанит, дробанос, цетадо, доксокад, такцеус, эгидокс, тедокад, доцекад, доцелекс, доцетакс, доцетере, дотакс, таксуба, монотаксел, тацеедо, детаксл, доцет, фердотакс, винтаксел, камидокон, налтоксатер), тегафур + урацил (Uft, Uft Е, тефудекс, униторал, лупорал таграцил), фторурацил (bn: 5-FU, фторурацил, фторурациле), гимерацил + отерацил + тегафур ODT (комбинация OD bn TS-1), блеомицина сульфат (текномицина, циналео, блеомицин, блоицин-S, бонар, блеоцин, блео, блеомицина сульфат, блеоцел, блеотекс, онкоблео, блеонко, блеозол, лиобле, блеомицина сульфат, бленамакс, бленоксан, блеомицина, блеомицин Bellon!!!, блеоприм), карбоплатин (карбоплатин, платамин CS, карбаккорд, карбоплатина, карбоплатино, параплатин, карбозин, текнокарб, карбомерк, паракт, карбоплатин CTRS, карбоплатин фирмы Intsel Chimos, карбокем, карботинол, фаулдкарбо, эвокарбо, цитоплатина, платин, карбоплатин фирмы Qualimed, карбоплатин, карбоплатино, карбоплатин), ципрофлоксацин (гипофлокс, уфексил), ципрофлоксацина гидрохлорид (ципрофлоксацин фирмы Pharma, продин, ципроксин), цисплатин (цисплатин, стритин, ифапла, аккоцит, унистин, канцертин, цисплан, цитоплакс, нуоксин, плацис, цисплатино, диспланор, цисплатин, ранда, цисплатин, циспла, фаулдциспла, бриплатин, платинекс, платинол, рибоплатин, платистин CS, платозин, аккоцит), циклофосфамид (эндоксан, циклофосфамид), доксиуридин (доксиуридин фирмы May Vladimir, доксиуридин), доксорубицин (доксорубицина гидрохлорид, адриамицин RDF, доксорубици, доксорубицина гидрохлорид, доксорубицин PFS), эпирубицина гидрохлорид (брецила, Cloridrato De Epirrubicina, эпирубицин, фарморубицин, нуоводокс, аднекса, 4-эппедо, флавицин), фторурацил (агицил, фторурацил, фаулдфлуор, онкурцил, флоцил, 5-флуцел), фолиевая кислота + метотрексат (труксофор), человеческий аденовирус типа 5 (рекомбинантный) (онкорин), гидроксимочевина (оксиуреа, дуреа, миелостат, рибореа, унидреа, ондреа, гидран, леукоцел, гидроксимочевина, гидреа), ифосфамид (голоксан, ифосфамид EG), левамизол (зирзол), метотрексат (тратобен, метотрексат, фрезексат, неомето, фаулдметро, метотрексат натрия, метоцел, гитас, метаккорд, метофилл, метотрексато, траксокорд, пластомет, теватрекс, метрекс, кадитрекс, кардитрекс, вибзи, имутрекс, биотрексат, меторекс, мексат, неотрексат, онкотрекс, ремтрекс, триксилем, Hi-Трекс, меторекс, треке, унитрексат, эбетрексак, фаулдексато, лантарел, макстрекс, миантрекс CS, ревматрекс, фолекс, фолекс PFS, абитрексат, трксалл, эмтрексат, абитрексат, меадоу, мексат Aq, биометрокс, отаксем), митомицин (митомицин С, митомицин, митонко, лиомит), недаплатин (джиебайшу, аоксианда, акупла), нимесулид(нимулид), нимотузумаб (биомаб EGFR, лэдемаб), нитрофурантоин (фуратсилин), офлоксацин (энтоф), паклитаксел (паклитаксел, таксол), пепломицина сульфат (пеплео), пицибанил (пицибанил), пирарубицин (пирарубицина гидрохлорид, терарубицин, пинорубин), глицидазол натрия (CMNa), тегафур (утефос, икарус, футрафур, тегафур, гимерацил, отерацил калия), темопорфин (фоскан), топотекан гидрохлорид (топотекан), убенимекс (убенимекс), винбластин сульфат (винбластин, вбластин, винкристин, винкристина сульфат, винкристин, сутивин, винкризан, элдизин), винкристина сульфат (онковин), гефитиниб, эскиталопрама оксалат, генная терапия для активации р53 в онкологии, цевимелина гидрохлорид, доцетаксел; ленограстим, бортезомид; доцетаксел; иринотекан, карбоплатин; паклитаксел, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, вакцина против человеческого вируса папилломы (вакцинация против человеческого вируса папилломы типов 16 и 18 и невакцинированные контроли), карбоплатин; цисплатин; паклитаксел, незаявленный ингибитор рецептора эпидермального фактора роста, цетуксимаб, сорафениба тозилат; сунитиниба малат, аминофостин, цисплатин; дексаметазон; доцетаксел; метоклопрамид, химиотерапия на основе платины, цетуксимаб; нимотузумаб, нимотузумаб, добутамина гидрохлорид; допексамина гидрохлорид; эпинефрин; норэпинефрина битартрат, цетуксимаб; цисплатин, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел; фторурацил, цисплатин; паклитаксел, гендицин, доце онковис (доцетаксел), пицибанил, доцетаксел; лобаплатин, окситетрациклина гидрохлорид, цисплатин; митомицин, блеомицин, нимотузумаб, цисплатин; фторурацил; нимотузумаб, цетуксимаб; цисплатин; циклофосфамид; дакарбазин; доцетаксел; доксорубицин; этопозид; фторурацил; гемцитабина гидрохлорид; иринотекана гидрохлорид; оксалиплатин; паклитаксел; пеметрексед динатрия; темозоломид, варениклин, ацетилцистеин, допамин; норэпинефрин, (гимерацил + отерацил + тегафур), нимотузумаб, икотиниба гидрохлорид, кушен (kuh-seng), карбоксиметилпахимаран, ВСМ-95, лактофос, ПЭГ-филграстим, метадон, варанади грита, цисплатин; палифермин, цетуксимаб, цисплатин; лапатиниба дитозилат, гефитиниб, залутумумаб, эрлотиниба гидрохлорид, бета каротин; Е-Табс, бевацизумаб, левотироксин; лиотиронин натрия; рекомбинантный человеческий тироид-стимулирующий гормон, цисплатин; доцетаксел; фторурацил; гидроксимочевина, фторурацил, доцетаксел; экстракт зверобоя (
), карбоплатин; цисплатин; фторурацил; паклитаксел, Биафин, метотрексат, цисплатин; фторурацил, альфа токоферол; изотретиноин; рекомбинантный интерферон альфа, панитумумаб, цисплатин, блеомицин; фторурацил; леуковорин; метотрексат; винкристин, нимотузумаб, панитумумаб, аминофостин; фторурацил, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, капецитабин; цисплатин; фторурацил, пеметрексед динатрия, цисплатин; гемцитабин, транексамовая кислота, карбоплатин; фторурацил, цефазолин, эпоэтин альфа, тирапазамин, эрлотиниба гидрохлорид, цетуксимаб; доцетаксел; фторурацил, мегестрол, контусуген ладеновек, цевимелина гидрохлорид, цисплатин; фторурацил, цисплатин; фторурацил; паклитаксел, изотретиноин, порфиромицин, эскиталопрама оксалат, гимерацил + отерацил + тегафур, IntraDose (цисплатин плюс эпинефрин), мизонидазол, тирапазамин, карбоплатин; цисплатин; доцетаксел; фторурацил, гефитиниб, эпоэтин альфа, паклитаксел, гефитиниб, палифермин, пилокартин, целекоксиб, цисплатин; доцетаксел; филграстим; фторурацил; паклитаксел, цисплатин; фторурацил; леуковорин, цисплатин; гемцитабин; маннит, Lactobacillus brevis CD2, глутамин, карбоген; ниацинамидем, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел; фторурацил, карбоген; диоксид углерода; ниацинамид, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, растворимый бета-глюкан, контусуген ладеновек, залутумумаб, талимоген лагерпарепвек, сукралфат, доксепин, метотрексат, аминофостин, капсаицин, цисплатин; фторурацил; панитумумаб, алдеслейкин, транексамовая кислота, цинка сульфат, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена [коннаут]; блеомицин; циклофосфамид; фторурацил; метотрексат, аминофостин, фторурацил; гидроксимочевина, бацитрацин; клотримазол; гентамицин, циклофосфамид; доксорубицин, пелареореп, филграстим, энтеральное питание (enteral nutrition!!!), пентоксифиллин, эпирубицин; фторурацил; леуковорин; митомицин, порфиромицин, блеомицин; цисплатин; метотрексат; винкристин, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена; изониазид; метотрексат, фторурацил; леуковорин;метотрексат, rAd-p53, PV-10, Лейкоцитарный интерлейкин, нимотузумаб, афатиниба дималеат, афатиниба дималеат; цисплатин, карбоплатин; цетуксимаб; фторурацил, цетуксимаб; цисплатин, недаплатин, доцетаксел; фторурацил, ниморазол, гемцитабина гидрохлорид, афатиниба дималеат, недаплатин, контусуген ладеновек, Lactobacillus brevis CD2, цетуксимаб, нимотузумаб, Е-10А, цисплатин; гемцитабин, цисплатин; лобаплатин, эндостатин (рекомбинантный)_дапсон; доксициклин; миноциклин, карбоплатин; циклофосфамид; доцетаксел;доксорубицин; паклитаксел, ниволумаб, пелареореп, аутологичные стволовые клетки; карбоплатин; этопозид; ифосфамид, винфлунина дитартрат, гемцитабин, цисплатин; фторурацил; митомицин, порфиромицин, олимел, пембролизумаб, AminoPure (пищевая добавка), недаплатин, Liang Ge San (пищевая добавка), эйкозапентаноевая кислота, целекоксиб; метотрексат, цисплатин; пембролизумаб, (тегафур + урацил); цисплатин; эпирубицин; митомицин, дурвалумаб; тремелимумаб, натрия гипохлорид, цетуксимаб; цисплатин, цисплатин; паклитаксел, амказертиб, капецитабин, R-TPR-033, VB-4847, габапентин, ралтитрексед, цисплатин; фторурацил; леуковорин, цисплатин; доцетаксел, целекоксиб, дурвалумаб; дурвалумаб + тремелимумаб, ТТ-10, (натрия альгинат + натрия карбонат + прополис + алоэ вера + календула + мед + ромашка); цисплатин, пембролизумаб; талимоген лагерпарепвек, авелумаб, ниморазол, эйкозапентаноевая кислота, ловастатин, дексаметазон; этопозид; гемцитабин; ПЭГ-аспаргаза, ипилимумаб; ниволумаб, цетуксимаб; цисплатин; ниволумаб, капецитабин; цисплатин; доцетаксел, изотретиноин, карбоплатин; цисплатин; гемцитабин;паклитаксел, эрлотиниба гидрохлорид, VB-4847 (проксиний плюс наилучший поддерживающий уход), целекоксиб; талидомид, цисплатин; фторурацил, куркумин, целекоксиб, имиквимод, цисплатин; циклофосфамид; этопозид, зотатерцепт, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел, человеческий эндостатин, мелатонин, эпигаллокатехина галлат, цисплатин; гемцитабин, гемцитабин; паклитаксел, (гимерацил + отерацил + тегафур), эйкозапентаноевая кислота; незаявленная питательная добавка, целекоксиб; метотрексат, пембролизумаб (кейтруда), афатиниба дималеат, цетуксимаб (эрбитукс), дурвалумаб, дурвалумаб + тремелимумаб, Е-10А, энтректиниб, лйкоцитарный интерлейкин (мультикин), нимотузумаб, ниволумаб (опдиво), пелареореп (реолизин), ТТ-10, винфлунина дитартрат (явлор), акалобрутиниб, вакцина AlloVax и алпелизиб.
В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое, как правило, применяют для лечения и/или профилактики плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, где соединение представляет собой ингибитор PD-1, предпочтительно антагонистическое антитело к PD-1, предпочтительно выбранное из группы, которая состоит из ниволумаба (опдиво) и пембролизумаба (кейтруда).
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое, как правило, применяют для лечения и/или профилактики аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС, где соединение предпочтительно выбирают из группы, состоящей из следующих соединений: ниволумаб, цетуксимаб (эрбитукс), альбумин-связанный паклитаксел (абраксан), гимерацил + отерацил + тегафур (TS-1), доцетаксел (доцетаксел, доксел, таксотере, доцетаксел An, наноксел М, таутакс, доцетаксел-AS, доцетаксел-М, квидадотакс, релидоце, таксело, онкодосел, доксотел, паканцер, доцетруст, додетакс, додабур, сулаксцин, такседол, доцефим, рибодоцел, критидок, азодок, хемодок, доцелиббс, доценат, динцилезан, дострадиксинол, доцефрез, камитотик, онкотаксел, соматиксел, белотаксел, квидадотакс, такцеус, цетадокур, доцетаксел СТ, тевакстер, доцирена, эуротере, акстере, целотакс, таксанит, дробанос, цетадо, доксокад, такцеус, эгидокс, тедокад, доцекад, доцелекс, доцетакс, доцетере, дотакс, таксуба, монотаксел, тацеедо, детаксл, доцет, фердотакс, винтаксел, камидокон, налтоксатер), тегафур + урацил (Uft, Uft Е, тефудекс, униторал, лупорал, таграцил), фторурацил (bn: 5-FU, фторурацил, фторурациле), гимерацил + отерацил + тегафур ODT (комбинация OD (bn TS-1), блеомицина сульфат (текномицина, циналео, блеомицин, блоицин-S, бонар, блеоцин, блео, блеомицина сульфат, блеоцел, блеотекс, онкоблео, блеонко, блеозол, лиобле, блеомицина сульфат, бленамакс, бленоксан, блеомицина, блеомицин фирмы Bellon, блеоприм), карбоплатин (карбоплатин, платамин CS, карбаккорд, карбоплатина, карбоплатино, параплатин, карбозин, текнокарб, карбомерк, паракт, карбоплатин CTRS, карбоплатин фирмы Intsel Chimos, карбокем, карботинол, фаулдкарбо, эвокарбо, цитоплатина, платин, карбоплатин фирмы Qualimed, карбоплатин, карбоплатино, карбоплатин), ципрофлоксацин (гипофлокс, уфексил), ципрофлоксацина гидрохлорид (ципрофлоксацин Pharma, продин, ципроксин), цисплатин (цисплатин, стритин, ифапла, аккоцит, унистин, канцертин, цисплан, цитоплакс, нуоксин, плацис, цисплатино, диспланор, цисплатине, ранда, цисплатин, циспла, фаулдциспла, бриплатин, платинекс, платинол, рибоплатин, платистин CS, платозин, аккоцит), циклофосфамид (эндоксан, циклофосфамид), доксиуридин (доксиуридин, May Vladimir, доксиуридин), доксорубицин (доксорубицина гидрохлорид, адриамицин RDF, доксорубици, доксорубицин гидрохлорид, доксорубицин PFS), эпирубицина гидрохлорид (брецила, Cloridrato De Epirrubicina, эпирубицин, фарморубицин, нуоводокс, аднекса, 4-эппедо, флавицин), фторурацил (агицил, фторурацил, фаулдфлуор, онкурцил, флоцил, 5 флуцел), фолиевая кислота + метотрексат (труксофор), человеческий аденовирус типа 5 (рекомбинантный) (онкорин), гидроксимочевина (оксиуреа, дуреа, миелостат, рибореа, унидреа, ондреа, гидран, леукоцел, гидроксимочевина, гидреа), ифосфамид (голоксан, ифосфамид EG), левамизол (зирзол), метотрексат (тратобен, метотрексат, фрезексат, неомето, фаулдметро, метотрексат натрия, метоцел, гитас, метаккорд, метофилл, метотрексато, траксокорд, пластомет, теватрекс, метрекс, кадитрекс, кардитрекс, вибзи, имутрекс, биотрексат, меторекс, мексат, неотрексат, онкотрекс, ремтрекс, триксилем, Hi-Трекс, меторекс, треке, унитрексат, эбетрексак, фаулдексато, лантарел, макстрекс, миантрекс CS, ревматрекс, фолекс, фолекс PFS, абитрексат, трксалл, эмтрексат, абитрексат, меадоу, мексат Aq, биометрокс, отаксем), митомицин (митомицин С, митомицин, митонко, лиомит), недаплатин (джиебайшу, аоксианда, акупла), нимесулид (нимулид), нимотузумаб (биомаб EGFR, лэдемаб), нитрофурантоин (фуратсилин), офлоксацин (энтоф), паклитаксел (паклитаксел, таксол), пепломицина сульфат (пеплео), пицибанил (пицибанил), пирарубицин (пирарубицина гидрохлорид, терарубицин, пинорубин), глицидазол натрия (CMNa), тегафур (утефос, икарус, футрафур, тегафур, гимерацил, отерацил калия), темопорфин (фоскан), топотекана гидрохлорид (топотекан), убенимекс (убенимекс), винбластина сульфат (винбластин, вбластин, винкристин, Винкристина сульфат, винкристин, сутивин, винкризан, элдизин), винкристина сульфат (онковин), гефитиниб, эскиталопрама оксалат, генная терапия для активации р53 в онкологии, цевимелина гидрохлорид, доцетаксел; ленограстим, бортезомид; доцетаксел; иринотекан, карбоплатин; паклитаксел, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, вакцина против человеческого вируса папилломы (вакцинация против человеческого вируса папилломы типов 16 и 18 и невакцинированные контроли), карбоплатин; цисплатин; паклитаксел, незаявленный ингибитор рецептора эпидермального фактора роста, цетуксимаб, сорафениба тозилат; сунитиниба малат, аминофостин, цисплатин; дексаметазон; доцетаксел; метоклопрамид, химиотерапия на основе платины, цетуксимаб; нимотузумаб, нимотузумаб, добутамина гидрохлорид; допексамина гидрохлорид; эпинефрин; норэпинефрина битартрат, цетуксимаб; цисплатин, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел; фторурацил, цисплатин; паклитаксел, гендицин, доце онковис (доцетаксел), пицибанил, доцетаксел; лобаплатин, окситетрациклина гидрохлорид, цисплатин; митомицин, блеомицин, нимотузумаб, цисплатин; фторурацил; нимотузумаб, цетуксимаб; цисплатин; циклофосфамид; дакарбазин; доцетаксел; доксорубицин; этопозид; фторурацил; гемцитабина гидрохлорид; иринотекана гидрохлорид; оксалиплатин; паклитаксел; пеметрексед динатрия; темозоломид, варениклин, ацетилцистеин, допамин; норэпинефрин, (гимерацил + отерацил + тегафур), нимотузумаб, икотиниба гидрохлорид, кушен (kuh-seng), карбоксиметилпахимаран, ВСМ-95, лактофос, ПЭГ-филграстим, метадон, варанади грита, цисплатин; палифермин, цетуксимаб, цисплатин; лапатиниба дитозилат, гефитиниб, залутумумаб, эрлотиниба гидрохлорид, бета каротин; E-Tabs, бевацизумаб, левотироксин; лиотиронин натрия; рекомбинантный человеческий тироид-стимулирующий гормон, цисплатин; доцетаксел; фторурацил; гидроксимочевина, фторурацил, доцетаксел; экстракт зверобоя (), карбоплатин; цисплатин; фторурацил; паклитаксел, биафин, метотрексат, цисплатин; фторурацил, альфа токоферол; изотретиноин; рекомбинантный интерферон альфа, панитумумаб, цисплатин, блеомицин; фторурацил; леуковорин; метотрексат; винкристин, нимотузумаб, панитумумаб, аминофостин; фторурацил, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, капецитабин; цисплатин; фторурацил, пеметрексед динатрия, цисплатин; гемцитабин, транексамовая кислота, карбоплатин; фторурацил, цефазолин, эпоэтин альфа, тирапазамин, эрлотиниба гидрохлорид, цетуксимаб; доцетаксел; фторурацил, мегестрол, контусуген ладеновек, цевимелина гидрохлорид, цисплатин; фторурацил, цисплатин; фторурацил; паклитаксел, изотретиноин, порфиромицин, эскиталопрама оксалат, гимерацил + отерацил + тегафур, IntraDose (цисплатин плюс эпинефрин), мизонидазол, тирапазамин, карбоплатин; цисплатин; доцетаксел; фторурацил, гефитиниб, эпоэтин альфа, паклитаксел, гефитиниб, палифермин, пилокартин, лцелекоксиб, цисплатин; доцетаксел; филграстим; фторурацил; паклитаксел, цисплатин; фторурацил; леуковорин, цисплатин; гемцитабин; маннит, Lactobacillus brevis CD2, глутамин, карбоген; ниацинамид, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел; фторурацил, карбоген; диоксид углерода; ниацинамид, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, растворимый бета-глюкан, контусуген ладеновек, залутумумаб, талимоген лагерпарепвек, сукралфат, доксепин, метотрексат, аминофостин, капсаицин, цисплатин; фторурацил; панитумумаб, алдеслейкин, транексамовая кислота, цинка сульфат, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена [connaught]; блеомицин; циклофосфамид; фторурацил; метотрексат, аминофостин, фторурацил; гидроксимочевина, бацитрацин; клотримазол; гентамицин, циклофосфамид; доксорубицин, пелареореп, филграстим, энтеральное питание, пентоксифиллин, эпирубицин; фторурацил; леуковорин; митомицин, порфиромицин, блеомицин; цисплатин; метотрексат; винкристин, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена; изониазид; метотрексат, фторурацил; леуковорин;метотрексат, rAd-p53, PV-10, лейкоцитарный интерлейкин, нимотузумаб, афатиниба дималеат, афатиниба дималеат; цисплатин, карбоплатин; цетуксимаб; фторурацил, цетуксимаб; цисплатин, недаплатин, доцетаксел; фторурацил, ниморазол, гемцитабина гидрохлорид, афатиниба дималеат, недаплатин, контусуген ладеновек, Lactobacillus brevis CD2, цетуксимаб, нимотузумаб, Е-10А, цисплатин; гемцитабин, цисплатин; лобаплатин, эндостатин (рекомбинантный)_дапсон; доксициклин; миноциклин, карбоплатин; циклофосфамид; доцетаксел; доксорубицин; паклитаксел, ниволумаб, пелареореп, аутологичные стволовые клетки; карбоплатин; этопозид; ифосфамид, винфлунина дитартрат, гемцитабин, цисплатин; фторурацил; митомицин, порфиромицин, олимел, пембролизумаб, пищевая добавка AminoPure, недаплатин, пищевая добавка Liang Ge San, эйкозапентаноевая кислота, целекоксиб;метотрексат, цисплатин; пембролизумаб, (тегафур + урацил); цисплатин; эпирубицин; митомицин, дурвалумаб; тремелимумаб, натрия гипохлорит, цетуксимаб; цисплатин, цисплатин; паклитаксел, амказертиб, капецитабин, R-TPR-033, VB-4847, габапентин, ралтитрексед, цисплатин; фторурацил; леуковорин, цисплатин; доцетаксел, лцелекоксиб, дурвалумаб; дурвалумаб + тремелимумаб, ТТ-10, (натрия альгинат + натрия карбонат + прополис + алоэ вера + календула + мед + ромашка); цисплатин, пембролизумаб; талимоген лагерпарепвек, авелумаб, ниморазол, эйкозапентаноевая кислота, ловастатин, дексаметазон; этопозид; гемцитабин; ПЭГ-аспаргаза, ипилимумаб; ниволумаб, цетуксимаб; цисплатин; ниволумаб, капецитабин; цисплатин; доцетаксел, изотретиноин, карбоплатин; цисплатин; гемцитабин; паклитаксел, эрлотиниба гидрохлорид, VB-4847 (проксиниум плюс наилучший поддерживающий уход), целекоксиб; талидомид, цисплатин; фторурацил, куркумин, целекоксиб, имиквимод, цисплатин; циклофосфамид; этопозид, зотатерцепт, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел, человеческий эндостатин, мелатонин, эпигаллокатехина галлат, цисплатин; гемцитабин, гемцитабин; паклитаксел, (гимерацил + отерацил + тегафур), эйкозапентаноевая кислота; незаявленная питательная добавка, целекоксиб; метотрексат, пембролизумаб (кейтруда), афатиниба дималеат, цетуксимаб (эрбитукс), дурвалумаб, дурвалумаб + тремелимумаб, Е-10А, энтректиниб, лейкоцитарный интерлейкин (мультикин), нимотузумаб, ниволумаб (опдиво), пелареореп (реолизин), ТТ-10, винфлунина дитартрат (явлор), акалобрутиниб, вакцина AlloVax и алпелизиб.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое, как правило, применяют для лечения и/или профилактики кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, где соединение предпочтительно выбирают из группы, состоящей из следующих соединений: ниволумаб, цетуксимаб (эрбитукс), альбумин-связанный паклитаксел(абраксан), гимерацил + отерацил + тегафур (TS-1), доцетаксел (доцетаксел, доксел, таксотере, доцетаксел An, наноксел М, таутакс, доцетаксел-AS, доцетаксел-М, квидадотакс, релидоце, таксело, онкодосел, доксотел, паканцер, доцетруст, додетакс, додабур, сулаксцин, такседол, доцефим, рибодоцел, критидок, азодок, хемодок, доцелиббс, доценат, динцилезан, дострадиксинол, доцефрез, камитотик, онкотаксел, соматиксел, белотаксел, квидадотакс, такцеус, цетадокур, доцетаксел СТ, тевакстер, доцирена, эуротере, акстере, целотакс, таксанит, дробанос, цетадо, доксокад, такцеус, эгидокс, тедокад, доцекад, доцелекс, доцетакс, доцетере, дотакс, таксуба, монотаксел, тацеедо, детаксл, доцет, фердотакс, винтаксел, камидокон, налтоксатер), тегафур + урацил (Uft, Uft Е, тефудекс, униторал, лупорал, таграцил), фторурацил (bn: 5-FU, фторурацил, фторурациле), гимерацил + отерацил + тегафур ODT (комбинация OD bn TS-1), блеомицина сульфат (текномицина, циналео, блеомицин, блоицин-S, бонар, блеост, блео, блеомицина сульфат, блеоцел, блеотекс, онкоблео, блеонко, блеозол, лиобле, блеомицина сульфат, бленамакс, бленоксан, блеомицина, блеомицин фирмы Bellon блеоприм), карбоплатин (карбоплатин, платамин CS, карбаккорд, карбоплатина, карбоплатино, параплатин, карбозин, текнокарб, карбомерк, паракт, карбоплатин CTRS, карбоплатин фирмы Intsel Chimos, карбокем, карботинол, фаулдкарбо, эвокарбо, цитоплатина, платин, карбоплатин фирмы Qualimed, карбоплатин, карбоплатино, карбоплатин), ципрофлоксацин (гипофлокс, уфексил), ципрофлоксацина гидрохлорид (ципрофлоксацин фирмы Pharma, продин, ципроксин), цисплатин (цисплатин, стритин, ифапла, аккоцит, унистин, канцертин, цисплан, цитоплакс, нуоксин, плацис, цисплатино, диспланор, цисплатине, ранда, цисплатин, циспла, фаулдциспла, бриплатин, платинекс, платинол, рибоплатин, платистин CS, платозин, аккоцит), циклофосфамид (эндоксан, циклофосфамид), доксиуридин (доксиуридин фирмы May Vladimir, доксиуридин), доксорубицин (доксорубицина гидрохлорид, адриамицин RDF, доксорубици, доксорубицина гидрохлорид, доксорубицин PFS), эпирубицина гидрохлорид (брецила, Cloridrato De Epirrubicina, эпирубицин, фарморубицин, нуоводокс, аднекса, 4-эппедо, флавицин), фторурацил (агицил, фторурацил, фаулдфлуор, онкурцил, флоцил, 5 флуцел), фолиевая кислота + метотрексат (труксофор), человеческий аденовирус типа 5 (рекомбинантный) (онкорин), гидроксимочевина (оксиуреа, дуреа, миелостат, рибореа, унидреа, ондреа, гидран, леукоцел, гидроксимочевина, гидреа), ифосфамид (голоксан, ифосфамид EG), левамизол (зирзол), метотрексат (тратобен, метотрексат, фрезексат, неомето, фаулдметро, метотрексат натрия, метоцел, гитас, метаккорд, метофилл, метотрексато, траксокорд, пластомет, теватрекс, метрекс, кадитрекс, кардитрекс, вибзи, имутрекс, биотрексат, меторекс, мексат, неотрексат, онкотрекс, ремтрекс, триксилем, Hi-Трекс, меторекс, треке, унитрексат, эбетрексак, фаулдексато, лантарел, макстрекс, миантрекс CS, ревматрекс, фолекс, фолекс PFS, абитрексат, трксалл, эмтрексат, абитрексат, меадоу, мексат Aq, биометрокс, отаксем), митомицин (митомицин С, митомицин, митонко, лиомит), недаплатин (джиебайшу, аоксианда, акупла), нимесулид (нимулид), нимотузумаб (биомаб EGFR, лэдемаб), нитрофурантоин (фуратсилин), офлоксацин (энтоф), паклитаксел (паклитаксел, таксол), пепломицин сульфат (пеплео), пицибанил (пицибанил), пирарубицин (пирарубицина гидрохлорид, терарубицин, пинорубин), глицидидазол натрия (CMNa), тегафур (утефос, икарус, футрафул, тегафур, гимерацил, отерацил калия), темопорфин (фоскан), топтекана гидрохлорид (топтекан), убинимекс (убинимекс), винбластина сульфат (винбластин, вбластин, винкристин, винкристина сульфат, винкристин, сутивин, винкризан, элдизин), винкристина сульфат (онковин), гефитиниб, эсуиталопрама оксалат, генная терапия для активации р53 в онкологии, цевимелина гидрохлорид, доцетаксел; ленограстим, бортезомид; доцетаксел; иринотекан, карбоплатин; паклитаксел, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, вакцина против человеческого вируса папилломы (вакцинация против человеческого вируса папилломы типов 16 и 18 и невакцинированные контроли), карбоплатин; цисплатин; паклитаксел, незаявленный ингибитор рецептора эпидермального фактора роста, цетуксимаб, сорафениба тозилат; сунитиниба малат, аминофостин, цисплатин; дексаметазон; доцетаксел; метоклопрамид, химиотерапия на основе платины, цетуксимаб; нимотузумаб, нимотузумаб, добутамина гидрохлорид; допексамина гидрохлорид; эпинефрин; норэпинефрина битартрат, цетуксимаб; цисплатин, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел; фторурацил, цисплатин; паклитаксел, гендицин, доце онковис (доцетаксел), пицибанил, доцетаксел; лобаплатин, окситетрациклина гидрохлорид, цисплатин; митомицин, блеомицин, нимотузумаб, цисплатин; фторурацил; нимотузумаб, цетуксимаб; цисплатин; циклофосфамид; дакарбазин; доцетаксел; доксорубицин; этопозид; фторурацил; гемцитабина гидрохлорид; иринотекана гидрохлорид; оксалиплатин; паклитаксел; пеметрексед динатрия; темозоломид, варениклин, ацетилцистеин, допамин; норэпинефрина, (гимерацил + отерацил + тегафур), нимотузумаб, икотиниба гидрохлорид, кушен (kuh-seng), карбоксиметилпахимаран, ВСМ-95, лактофос, ПЭГ-филграстим, метадон, Варанади грита, цисплатин; палифермин, цетуксимаб, цисплатин; лапатиниба дитозилат, гефитиниб, залутумумаб, эрлотиниба гидрохлорид, бета-каротин; пищевая добавка E-Tabs, бевацизумаб, левотироксин; лиотиронин натрия; рекомбинантный человеческий тироид стимулирующий гормон, цисплатин; доцетаксел; фторурацил; гидроксимочевина, фторурацил, доцетаксел; экстракт зверобоя (), карбоплатин; цисплатин; фторурацил; паклитаксел, биафин, метотрексат, цисплатин;фторурацил, альфа-токоферол; изотретиноин; рекомбинантный интерферон альфа, панитумумаб, цисплатин, блеомицин; фторурацил; леуковорин; метотрексат; винкристин, нимотузумаб, панитумумаб, аминофостин; фторурацил, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, капецитабин; цисплатин; фторурацил, пеметрексед динатрия, цисплатин; гемцитабин, транексамовая кислота, карбоплатин; фторурацил, цефазолин, эпоэтин альфа, тирапазамин, эрлотиниба гидрохлорид, цетуксимаб; доцетаксел; фторурацил, мегестрол, контусуген ладеновек, цевимелин гидрохлорид, цисплатин; фторурацил, цисплатин; фторурацил; паклитаксел, изотретиноин, порфиромицин, эсуиталопрам оксалат, гимерацил + отерацил + тегафур, IntraDose (цисплатин плюс эпинефрин), мизонидазол, тирапазамин, карбоплатин; цисплатин; доцетаксел; фторурацил, гефитиниб, эпоэтин альфа, паклитаксел, гефитиниб, палифермин, пилокартин, целекоксиб, цисплатин; доцетаксел; филграстим; фторурацил; паклитаксел, цисплатин; фторурацил; леуковорин, цисплатин; гемцитабин; маннит, Lactobacillus brevis CD2, Глутамин, карбоген; ниацинамидем, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел; фторурацил, карбоген; диоксид углерода; ниацинамид, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, растворимый бета-глюкан, контусуген ладеновек, залутумумаб, талимоген лагерпарепвек, сукралфат, доксепин, метотрексат, аминофостин, капсаицин, цисплатин; фторурацил; панитумумаб, алдеслейкин, транексамовая кислота, цинка сульфат, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена [connaught]; блеомицин; циклофосфамид; фторурацил; метотрексат, аминофостин, фторурацил; гидроксимочевина, бацитрацин; клотримазол; гентамицин, циклофосфамид; доксорубицин, пелареореп, филграстим, энтеральное питание, пентоксифиллин, эпирубицин; фторурацил; леуковорин; митомицин, порфиромицин, блеомицин; цисплатин; метотрексат; винкристин, вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена; изониазид;метотрексат, фторурацил; леуковорин; метотрексат, rAd-p53, PV-10, лейкоцитарный интерлейкин, нимотузумаб, афатиниба дималеат, афатиниба дималеат; цисплатин, карбоплатин; цетуксимаб; фторурацил, цетуксимаб; цисплатин, недаплатин, доцетаксел;фторурацил, ниморазол, гемцитабина гидрохлорид, афатиниба дималеат, недаплатин, контусуген ладеновек, Lactobacillus brevis CD2, цетуксимаб, нимотузумаб, Е-10А, цисплатин; гемцитабин, цисплатин; лобаплатин, эндостатин (рекомбинантный)_дапсон; доксициклин; миноциклин, карбоплатин; циклофосфамид; доцетаксел; доксорубицин; паклитаксел, ниволумаб, пелареореп, аутологичные стволовые клетки; карбоплатин; этопозид; ифосфамид, винфлунина дитартрат, гемцитабин, цисплатин; фторурацил; митомицин, порфиромицин, олимел, пембролизумаб, пищевая добавка AminoPure, недаплатин, пищевая добавка Liang Ge San, эйкозапентаноевая кислота, целекоксиб; метотрексат, цисплатин; пембролизумаб, (тегафур + урацил); цисплатин; эпирубицин; митомицин, дурвалумаб; тремелимумаб, натрия гипохлорит, цетуксимаб; цисплатин, цисплатин; паклитаксел, амказертиб, капецитабин, R-TPR-033, VB-4847, габапентин, ралтитрексед, цисплатин; фторурацил; леуковорин, цисплатин; доцетаксел, целекоксиб, дурвалумаб; дурвалумаб + тремелимумаб, ТТ-10, (натрия альгинат + натрия карбонат + прополис + алоэ вера + календула + мед + ромашка); цисплатин, пембролизумаб; талимоген лагерпарепвек, авелумаб, ниморазол, эйкозапентаноевая кислота, ловастатин, дексаметазон; этопозид; гемцитабин; ПЭГ-аспаргаза, ипилимумаб; ниволумаб, цетуксимаб; цисплатин; ниволумаб, капецитабин; цисплатин; доцетаксел, изотретиноин, карбоплатин; цисплатин; гемцитабин; паклитаксел, эрлотиниба гидрохлорид, VB-4847 (проксиниум плюс наилучший поддерживающий уход), целекоксиб; талидомид, цисплатин; фторурацил, куркумин, целекоксиб, имиквимод, цисплатин; циклофосфамид; этопозид, зотатерцепт, цисплатин; доцетаксел; фторурацил, цетуксимаб; цисплатин; доцетаксел, человеческий эндостатин, мелатонин, эпигаллокатехина галлат, цисплатин; гемцитабин, гемцитабин; паклитаксел, (гимерацил + отерацил + тегафур), эйкозапентаноевая кислота; незаявленная питательная добавка, целекоксиб; метотрексат, пембролизумаб (кейтруда), афатиниба дималеат, цетуксимаб (эрбитукс), дурвалумаб, дурвалумаб + тремелимумаб, Е-10А, энтректиниб, лейкоцитарный интерлейкин (мультикин), нимотузумаб, ниволумаб (опдиво), пелареореп (реолизин), ТТ-10, винфлунина дитартрат (явлор), акалобрутиниб, вакцина AlloVax и алпелизиб.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое, как правило, применяют для лечения и/или профилактики рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургическому вмешательству или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургическому вмешательству или химиотерапии, где соединение предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из следующих соединений: митомицин-С2, цисплатин, карбоплатин, винорелбин, паклитаксел, ингибитор тирозинкиназы (например, эрлотиниб), ниволумаб, блеомицина сульфат (например, блеомицин, блеомицина сульфат, бленамакс, теваблео, онкоблео, блео, блоицин-S), 5-фторурацил (5-FU), гардазил 9 (вакцина против человеческого вируса папилломы (9-валентная)), омиганана пентагидрохлорид, алисертиб, ISA-101 (13 синтетических длинных пептидов (длиной 25-35 аминокислот), полученных из онкогенных белков Е6 и Е7 вируса HPV 16), PDS-0101, виковирикс (вакцина Р16 37-63), TA-CIN (вакцина на основе слитых белков, содержащая капсидные белки L2, Е6 и Е7 из HPV16) и пептидная вакцина против человеческого вируса папилломы на основе 16 Е6.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой терапевтический пептид или белок (например, антитело, рецептор-ловушку или цитокин) или его фрагмент или вариант. Указанный терапевтический пептид или белок, или его фрагмент или вариант, могут находиться в форме указанных субстанций или в форме нуклеиновой кислоты (например, РНК, представленной в настоящем описании), которая кодирует терапевтический пептид или белок, или его фрагмент или вариант. Предпочтительно также, чтобы терапевтический пептид или белок (например, антитело, рецептор-ловушка или цитокин) содержал сигнальный пептид, например, секреторный сигнальный пептид. Указанные сигнальные последовательности представляют собой (но, не ограничиваясь только ими) пептидные сегменты, длина которых обычно составляет приблизительно 15-30 аминокислот, и которые предпочтительно расположены на N-конце кодируемого пептида. Сигнальные пептиды, указанные в настоящем описании, предпочтительно обеспечивают локализацию терапевтического пептида или белка, или его фрагмента или варианта на определенной клеточной мембране или определенном клеточном компартменте, предпочтительно на клеточной поверхности, цитоплазматической мембране, в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) или в эндосомальном-липосомальном компартменте.
В некоторых вариантах осуществления изобретения сигнальный пептид можно выбирать из перечня аминокислотных последовательностей, которые обозначены как SEQ ID NO: 1-1115 и SEQ ID NO: 1728 в международной заявке на патент WO 2017/081082, или фрагментов или вариантов любых указанных последовательностей. На уровне нуклеиновых кислот можно выбирать любую нуклеотидную последовательность (например, РНК-последовательность), которая кодирует указанные аминокислотные последовательности. В этом контексте описание WO 2017/081082 включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Примеры секреторных сигнальных последовательностей, указанных в настоящем описании, включают (но, не ограничиваясь только ими) сигнальные последовательности (или их фрагменты или варианты) классических или неклассических молекул ГКГС (например, сигнальные последовательности молекул ГКГС I и ГКГС II, например, HLA-A*0201 ГКГС класса I), цитокинов или иммуноглобулинов, указанных в настоящем описании, сигнальные последовательности инвариантной цепи иммуноглобулинов или антител, указанных в настоящем описании, сигнальные последовательности Lamp1, тапазина, Erp57, калретикулина, калнексина и других мембранно-ассоциированных белков или белков, ассоциированных с эндоплазматическим ретикулумом (ЭР), или белков, ассоциированных с эндосомальным-лизосомальным компартментом. Наиболее предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются сигнальные последовательности молекулы ГКГС класса I HLA-A*0201 или их фрагмент или вариант.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой терапевтический пептид или белок, или его фрагмент или вариант, содержащий сигнальную последовательность (или ее фрагмент или вариант), полученную из HLA-A2, HsPLAT, HsEPO, HsALB, IgE, HsCD5, HsIL2, HsCTRB2, тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина, легкой цепи человеческого иммуноглобулина, GpLuc, каппа-цепи мышиного иммуноглобулина, NrChit1, ClLp1.1, NgNep1, HsAzu1, HsCD33, VcCtxB, HsCST4, HsIns-iso1, HsSPARC, H1N1 (Netherlands2009), FV, MHCII или JEV.
Предпочтительно также, чтобы по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представлял собой терапевтический пептид или белок (например, антитело, рецептор-ловушку или цитокин) или его фрагмент или вариант, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 739-769, или фрагмента или варианта одной из указанных аминокислотных последовательностей. Предпочтительно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой терапевтический пептид или белок (например, антитело, рецептор-ловушку или цитокин) или его фрагмент или вариант, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности, идентичной или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% одной из SEQ ID NO: 739-769.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой модулятор контрольных точек или цитокин.
Известны поверхностные молекулы отрицательной регуляции Т-клеток, для которых характерна повышающая регуляция в активированных Т-клетках для ослабления их активности, что приводит к менее эффективному уничтожению опухолевых клеток. Эти ингибирующие молекулы обозначают как отрицательные костимуляторные молекулы из-за их гомологии с Т-клеточной костимуляторной молекулой CD28. Эти белки, которые обозначают также как белки иммунных контрольных точек, функционируют во многих путях, включая ослабление сигналов ранней активации, конкуренцию с позитивной костимуляцией и непосредственное ингибирование антигенпрезентирующих клеток (Bour-Jordan и др., Immunol Rev. 241(1), 2011, cc. 180-205).
В контексте настоящего изобретения модулятор контрольных точек, как правило, представляет собой молекулу, такую как белок (например, антитело), доминантно-негативный рецептор, рецептор-ловушку или их лиганд или фрагмент, или вариант, который модулирует функцию белка иммунной контрольной точки, например, ингибирует или снижает активность ингибиторов контрольных точек (или ингибирующих контрольные точки молекул) или стимулирует активность стимуляторов контрольных точек (или стимулирующих контрольные точки молекул). Таким образом, модуляторы контрольных точек, указанные в настоящем описании, влияют на активность молекул контрольных точек.
В этом контексте под ингибирующими контрольные точки молекулами подразумеваются ингибиторы контрольных точек, и эти понятия можно использовать в качестве синонимов. Кроме того, под стимулирующими контрольные точки молекулами подразумеваются стимуляторы контрольных точек, и эти понятия можно использовать в качестве синонимов.
Предпочтительно модулятор контрольных точек выбирают из агонистических антител, антагонистических антител, лигандов, доминантно-негативных рецепторов и рецепторов-ловушек или их комбинаций.
Методы создания и применения кодируемых мРНК антител известны в данной области (см., например, WO 2008/083949 или РСТ/ЕР 2017/060226).
Предпочтительными ингибирующими контрольные точки молекулами, которые можно ингибировать с помощью модулятора контрольных точек, в контексте настоящего изобретения являются PD-1, PD-L1, CTLA-4, PD-L2, LAG3, TIM3/HAVCR2, 2В4, A2aR, В7Н3, В7Н4, BTLA, CD30, CD160, CD155, GAL9, HVEM, IDO1, IDO2, KIR, LAIR1 и VISTA.
Предпочтительными стимулирующими контрольные точки молекулами, которые можно стимулировать с помощью модулятора контрольных точек, в контексте настоящего изобретения являются CD2, CD27, CD28, CD40, CD137, CD226, CD276, GITR, ICOS, ОХ40 и CD70.
Согласно предпочтительному вариант осуществления изобретения isРНК предназначена для применения, указанного в настоящем описании, при этом применение включает - использование в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента - модулятора контрольных точек, выбранного из группы, состоящей из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора PD-L2, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3, ингибитора TIGIT, стимулятора ОХ40, стимулятора 4-1ВВ, стимулятора CD40L, стимулятора CD28 и стимулятора GITR.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения мишенью модулятора контрольных точек, применяемого в контексте настоящего описания, является представитель пути PD-1. Представителями пути PD-1 являются, как правило, белки, которые ассоциированы с передачей сигналов PD-1. С одной стороны, эта группа содержит белки, которые индуцируют передачу сигналов PD-1 в обратном направлении относительно PD-1, как, например, лиганды PD-1, PD-L1 и PD-L2 и участвующий в трансдукции сигналов рецептор PD-1. С другой стороны, эта группа содержит белки, трансдуцирующие сигнал в прямом направлении относительно рецептора PD-1. Особенно предпочтительными в качестве представителей пути PD-1 в контексте настоящего изобретения являются PD-1, PD-L1 и PD-L2.
В контексте настоящего изобретения под антагонистом пути PD-1 (или ингибитором PD-1) предпочтительно подразумевается соединение, обладающее способностью нарушать путь передачи сигналов PD-1, предпочтительно передачу сигналов, опосредуемую рецептором PD-1. Таким образом, антагонист пути PD-1 может представлять собой любой антагонист, направленный против любого представителя пути PD-1, который обладает способностью оказывать антагонистическое воздействие на путь передачи сигналов PD-1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения под модулятором контрольных точек, применяемым в настоящем описании, подразумевается ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1, где ингибитор PD-1 предпочтительно представляет собой антагонистическое антитело, направленное против PD-1, а ингибитор PD-L1 предпочтительно представляет собой антагонистическое антитело, направленное против PD-L1.
В этом контексте антагонист может представлять собой антагонистическое антитело, указанное в настоящем описании, мишенью которого является любой представитель пути PD-1, предпочтительно антагонистическое антитело, направленное против рецептора PD-1, PD-L1 или PD-L2. Указанное антагонистическое антитело может кодироваться также нуклеиновой кислотой. Кроме того, антагонист пути PD-1 может представлять собой фрагмент рецептора PD-1, который блокирует активность лигандов PD1. В7-1 или его фрагменты могут действовать также в качестве лигандов-антагонистов PD1. Кроме того, антагонист пути PD-1 может представлять собой белок, содержащий аминокислотную последовательность (или кодирующую ее нуклеиновую кислоту), обладающую способностью связываться с PD-1, но препятствующую передаче сигналов PD-1, например, путем ингибирования взаимодействия между PD-1 и В7-Н1 или B7-DL (WO 2014/127917; WO 2012/062218).
Наиболее предпочтительными являются антитела к PD1 ниволумаб (MDX-1106/BMS-936558/ONO-4538), (Brahmer и др., J Clin Oncol. 28(19), 2010, сс. 3167-3175; PMID: 20516446); пидилизумаб (СТ-011), (Berger и др., Clin Cancer Res. 14(10), 2008, сс. 3044-3051; PMID: 18483370); пембролизумаб (MK-3475, SCH 900475); АМР-224 и MEDI0680 (АМР-514).
Особенно предпочтительными являются антитела к PD-L1 MDX-1105/BMS-936559 (Brahmer и др., N Engl J Med. 366(26), 2012, сс. 2455-2465; PMID: 22658128); атезолизумаб (MPDL3280A/RG7446); дурвалумаб (MEDI4736) и авелумаб (MSB0010718).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения модулятор контрольных точек представляет собой рецептор-ловушку (например, растворимый рецептор). Предпочтительно рецептор-ловушка представляет собой растворимый рецептор PD-1. Более предпочтительно рецептор-ловушка представляет собой растворимый вариант PD-1-рецептора или его фрагмент или вариант, где PD-1-рецептор происходит из млекопитающего, предпочтительно выбранного из группы, которая содержит (но, не ограничиваясь только ими), например, коз, коров, свиней, собак, кошек, ослов, лошадей, обезьян, человекообразных обезьян, грызунов (например, мышей, хомяков, кроликов или крыс), и наиболее предпочтительно человека. Еще более предпочтительно рецептор-ловушка представляет собой растворимый вариант PD-1-рецептора или его фрагмент или вариант, где PD-1-рецептор содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, или ее фрагмент или вариант. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения рецептор-ловушка, применяемый согласно настоящему описанию в качестве модулятора контрольных точек, представляет собой растворимый PD-1-рецептор, который содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, или ее фрагмент или вариант.
Согласно другому варианту осуществления изобретения модулятор контрольных точек, который применяют согласно изобретению, представляет собой стимулятор ОХ40. ОХ40 является представителем суперсемейства рецепторов TNFR, и он экспрессируется на поверхности активируемых антигеном CD4+- и CD8+-T-лимфоцитов млекопитающих. Лиганд ОХ40 (OX40L, который обозначают также как gp34, ACT-4-L и CD252) представляет собой белок, который специфически взаимодействует с ОХ40-рецептором. Под понятие OX40L подпадает полный лиганд ОХ40, растворимый лиганд ОХ40 и слитые белки, содержащие функционально активную область лиганда ОХ40, ковалентно связанную со вторым фрагментом, например, белковым доменом. Под определение OX40L подпадают также варианты, которые по аминокислотной последовательности отличаются от встречающегося в естественных условиях OX4L, но которые сохраняют способность специфически связываться с ОХ40-рецептором. Кроме того, под определение OX40L подпадают варианты, которые повышают биологическую активность ОХ40. Агонист ОХ40 представляет собой молекулу, которая индуцирует или усиливает биологическую активность ОХ40, например, трансдукцию сигнала, опосредуемого ОХ40. Агонист ОХ40 предпочтительно в контексте настоящего описания рассматривается как связывающая молекула, обладающая способностью специфически связываться с ОХ40. Таким образом, агонист ОХ40 может представлять собой любой агонист, связывающийся с ОХ40 и обладающий способностью стимулировать передачу сигналов ОХ40. В этом контексте агонист ОХ40 может представлять собой агонистическое антитело, которое связывается с ОХ40.
Агонисты ОХ40 и моноклональные антитела к ОХ40 описаны в WO 1995/021251, WO 1995/012673 и WO 1995/21915. Особенно предпочтительным является антитело к ОХ40 9В12, мышиное моноклональное антитело к ОХ40, направленное против внеклеточного домена человеческого ОХ40 (Weinberg и др., J. Immunother. 29(6), 2006, сс. 575-585).
Согласно другому варианту осуществления изобретения модулятор контрольных точек, который применяют согласно изобретению, представляет собой антагонистическое антитело, выбранное из группы, которая состоит из анти-CTLA4, анти-PD1, анти-PD-L1, анти-Vista, анти-Tim-3, анти-TIGIT, анти-LAG-3 и анти-BTLA.
Предпочтительно антитело к CTLA4, которое можно применять в качестве модулятора контрольных точек, направлено против антигена-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4). CTLA-4 экспрессируется главным образом во внутриклеточном компартменте Т-клеток. После воздействия эффективного или продолжительного стимула на наивную Т-клетку через Т-клеточный рецептор (TCR) CTLA-4 транспортируется к клеточной поверхности и концентрируется на иммунологическом синапсе. После этого CTLA-4 конкурирует с CD28 за CD80/CD86 и осуществляет понижающую модуляцию передачи сигналов TCR, воздействуя на передачу сигналов Akt. Таким образом, CTLA-4 функционирует физиологически в качестве гасителя сигнала (Weber J., Semin. Oncol. 37(5), 2010, сс.430-439).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения isРНК предназначена для применения, указанного в настоящем описании, где применение включает - использование в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента - антагониста CTLA4, который предпочтительно представляет собой антагонистическое антитело, направленное против CTLA4 (антитело к CTLA4). Понятие «антагонист» CTLA4 в контексте настоящего описания относится к любому соединению, такому как антитело, которое является антагонистом физиологической функции CTLA4. В контексте настоящего изобретения понятие «антитело к CTLA4» может относиться к антагонистическому антителу, направленному против CTLA4, (или функциональному фрагменту или варианту указанного антитела) или к нуклеиновой кислоте, предпочтительно РНК, кодирующей указанное антагонистическое антитело (или его функциональный фрагмент). Функциональный фрагмент или вариант антитела к CTLA4 предпочтительно действует в качестве антагониста CTLA4. Более предпочтительно понятие «антитело к CTLA4» относится к моноклональному антителу, направленному против CTLA4 (или функциональному фрагменту или варианту указанного антитела), или нуклеиновой кислоте, кодирующей моноклональное антитело, направленное против CTLA4 (или функциональный фрагмент или вариант указанного антитела). В контексте настоящего изобретения понятие «антитело к CTLA4» может относиться к тяжелой или легкой цепи антитела соответственно, или относится также к обеим цепям антитела (тяжелая и легкая цепи), или к фрагменту или варианту одной из указанных цепей. Предпочтительно фрагмент или вариант антитела к CTLA4, применяемый согласно настоящему описанию, представляет собой функциональный фрагмент или вариант, предпочтительно указанный в настоящем описании.
Наиболее предпочтительными антителами к CTLA-4 являются ипилимумаб (Yervoy®), тремелимумаб и AGEN-1884. Кроме того, предпочтительные антитела к CTLA4, применяемые согласно настоящему изобретению, представляют собой BMS 734016; BMS-734016; BMS734016; MDX 010; MDX 101; MDX-010; MDX-101; MDX-CTLA-4; MDX-CTLA4; MDX010; винглор; и Yervoy® или функциональный фрагмент или вариант любого из указанных антител.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения модулятор контрольных точек, применяемый согласно настоящему описанию, представляет собой антагонист CTLA4, предпочтительно антитело к CTLA4. При этом, антитело к CTLA4 предпочтительно содержит две полипептидные цепи, как правило, обозначенные как «тяжелая цепь» и «легкая цепь» соответственно. В предпочтительном варианте осуществления изобретения тяжелая цепь содержит или состоит из аминокислотной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 645, 832, 661 или 833, или фрагмента или варианта одной из указанных аминокислотных последовательностей, предпочтительно SEQ ID NO: 645 или ее фрагмента или варианта. Тяжелая цепь предпочтительно содержит или состоит из аминокислотной последовательности, идентичной или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичной одной из SEQ ID NO: 645, 832, 661 или 833, предпочтительно SEQ ID NO: 645. Легкая цепь предпочтительно содержит или состоит из аминокислотной последовательности, представленной в любой из SEQ ID NO: 677, 834, 693 или 706, или фрагмента или варианта одной из указанных аминокислотных последовательностей, предпочтительно SEQ ID NO: 677, или ее фрагмента или варианта. Более предпочтительно легкая цепь содержит или состоит из аминокислотной последовательности, идентичной или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичной одной из SEQ ID NO: 677, 834, 693 или 706, предпочтительно SEQ ID NO: 677. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения антитело к CTLA4 содержит тяжелую цепь и легкую цепь, которые указаны в настоящем описании, или фрагмент или вариант каждой из указанных цепей. Наиболее предпочтительно антитело к CTLA4 содержит тяжелую цепь и легкую цепь или их фрагмент или вариант, где тяжелая цепь или ее фрагмент или вариант содержит или состоит из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 645, или ее фрагмента или варианта, и где легкая цепь или ее фрагмент или вариант содержит или состоит из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 677, или ее фрагмента или варианта.
Согласно другому варианту осуществления изобретения модулятор контрольных точек, применяемый согласно настоящему описанию, представляет собой по меньшей мере одно антитело, указанное в таблице 1, или его фрагмент или вариант.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой цитокин.
Более предпочтительно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой IL-12 или его фрагмент или вариант. Еще более предпочтительно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой аналог IL-12 или его фрагмент или вариант. Наиболее предпочтительно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, такое как пептид или белок, мутантный пептид или мутантный белок, сшитый гетеродимер, антитело, предпочтительно антитело, кодируемое РНК, или искусственные связывающие домены, которые связываются с рецептором IL-12 и предпочтительно приводят к активации пути передачи сигналов JAK-STAT. В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой агонист рецептора IL-12.
Встречающийся в естественных условиях IL-12, как правило, представляет собой гетеродимерный цитокин, кодируемый двумя различными генами, IL-12A (р35) и IL-12B (р40). Встречающийся в естественных условиях гетеродимер обозначают также как р70. В контексте настоящего изобретения понятие «IL-12» относится к белку, состоящему из или содержащему встречающуюся в естественных условиях форму гетеродимерного IL-12, мономерный IL-12A, мономерный IL-12B, а также фрагменты или варианты любого из указанных белков, такие как слияния IL-12A или его фрагмента или варианта с IL-12B или его фрагментом или вариантом, при этом указанный белок может содержать также аминокислотную последовательность, не родственную IL-12A или IL-12B. Например, понятие «IL-12» при его применении в контексте настоящего описания относится также к белку, содержащему IL-12A или его фрагмент или вариант, IL-12B или его фрагмент или вариант, в котором IL-12A или его фрагмент или вариант ковалентно связан с IL-12B или его фрагментом или вариантом с помощью линкера, где линкер предпочтительно имеет аминокислотную последовательность, не родственную IL-12A или IL-12B. Более предпочтительно линкер представляет собой пептидный или белковый линкер, который предпочтительно содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 9, или ее фрагмент или вариант. Кроме того, понятие «IL-12» относится также к белку, в котором IL-12A или его фрагмент или вариант непосредственно связан с IL-12B или его фрагментом или вариантом, предпочтительно посредством ковалентной связи, более предпочтительно посредством пептидной связи. Кроме того, понятия «IL-12» или «аналог IL-12» при их применении в контексте настоящего описания относятся также в любому соединению, такому как пептид или белок, мутантный пептид или мутантный белок, сшитый гетеродимер, антитело, предпочтительно антитело, кодируемое РНК, или искусственные связывающие домены, которые связываются с рецептором IL-12 и предпочтительно приводят к активации пути передачи сигналов JAK-STAT. Таким образом, понятия «IL-12» или «аналог IL-12» при их применении в контексте настоящего описания относятся также к соединению, такому как пептид или белок, которое функционирует в качестве агониста рецептора IL-12.
В контексте настоящего описания подразумевается, что фрагмент или вариант IL-12 предпочтительно обладает способностью специфически связываться с рецептором IL-12 и более предпочтительно функционировать в качестве агониста рецептора IL-12.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения IL-12, который применяют в контексте настоящего изобретения, получают из млекопитающего, предпочтительно выбранного из группы, которая содержит (но, не ограничиваясь только ими), например, коз, коров, свиней, собак, кошек, ослов, лошадей, обезьян, человекообразных обезьян, грызунов (например, мышей, хомяков, кроликов или крыс), и наиболее предпочтительно человека. Еще более предпочтительно IL-12, применяемый согласно настоящему описанию, содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную одной из аминокислотных последовательностей, представленных в SEQ ID NO: 3-8, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей. В альтернативном или дополнительном варианте IL-12, применяемый согласно настоящему описанию, содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9, или ее фрагмент или вариант. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения IL-12, применяемый согласно настоящему описанию, содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 10, или ее фрагмент или вариант.
В альтернативном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой CD40L или его фрагмент или вариант. CD40L (который обозначают также как «лиганд CD40», как «CD40LG» или как «CD154») экспрессируется главным образом на активированных Т- и В-клетках. CD40L связывается с CD40, который, как правило, экспрессируется антигенпрезентирующими клетками (АРС). Взаимодействие CD40 и CD40L играет основную роль в развитии гуморального и клеточного иммунных ответов. В контексте настоящего описания понятие «CD40L» относится к встречающемуся в естественных условиях белку CD40L или его фрагменту или варианту, где фрагмент или вариант предпочтительно обладает способностью специфически связываться с CD40.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения CD40L, применяемый в контексте настоящего изобретения, получают из млекопитающего, предпочтительно выбранного из группы, которая содержит (но, не ограничиваясь только ими), например, коз, коров, свиней, собак, кошек, ослов, лошадей, обезьян, человекообразных обезьян, грызунов (например, мышей, хомяков, кроликов или крыс), и наиболее предпочтительно человека. Еще более предпочтительно CD40L, применяемый согласно настоящему описанию, содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:11, или ее фрагмент или вариант.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой опухолевый антиген, предпочтительно выбранный из любого опухолевого антигена, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 1-504; 4558-4560, указанных в РСТ/ЕР 2017/059525, или фрагмент или вариант одной из указанных аминокислотных последовательностей.
Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), которая кодирует по меньшей мере один опухолевый антиген, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 505-4033; 4561-4591, указанных в РСТ/ЕР 2017/059525, или фрагмент или вариант одной из указанных последовательностей.
Более предпочтительно опухолевый антиген выбран из следующей группы: 1A01_HLA-A/m; 1А02; 5Т4; ACRBP; AFP; АKАР4; альфа-актинин-4/m; альфа-метилацил-кофермент_А_-рацемаза; ANDR; ART-4; ARTC1/m; AURKB; B2MG; B3GN5; B4GN1; В7Н4; BAGE-1; BASI; BCL-2; bcr/abl; бета-катенин/m; BING-4; BIRC7; BRCA1/m; BY55; кальретикулин; CAMEL; CASP-8/m; CASPA; катепсин_В; катепсин_L; CD1A; CD1B; CD1C; CD1D; CD1E; CD20; CD22; CD276; CD33; CD3E; CD3Z; CD44_изоформа_1; CD44_изоформа_6; CD4; CD52; CD55; CD56; CD80; CD86; CD8A; CDC27/m; CDE30; CDK4/m; CDKN2A/m; CEA; CEAM6; CH3L2; CLCA2; CML28; CML66; COA-1/m; коактозин-подобный_белок; коллаген_XXIII; COX-2; CP1B1; CSAG2; CT45A1; CT55; CT-9/BRD6; CTAG2_изоформа_LAGE-1А; CTAG2_изоформа_LAGE-1В; CTCFL; Cten; циклин_В1; циклин_D1; cyp-B; DAM-10; DEP1A; E7; EF1A2; EFTUD2/m; EGFR; EGLN3; ELF2/m; EMMPRIN; EpCam; EphA2; EphA3; ErbB3; ERBB4; ERG; ETV6; EWS; EZH2; FABP7; FCGR3A_версия_1; FCGR3A_версия_2; FGF5; FGFR2; фибронектин; FOS; FOXP3; FUT1; G250; GAGE-1; GAGE-2; GAGE-3; GAGE-4; GAGE-5; GAGE-6; GAGE7b; GAGE-8_(GAGE-2D); GASR; GnT-V; GPC3; GPNMB/m; GRM3; HAGE; гепсин; Her2/neu; HLA-A2/m; гомеобокс_NKX3.1; HOM-TES-85; HPG1; HS71A; HS71B; HST-2; hTERT; iCE; IF2B3; IL10; IL-13Ra2; IL2-RA; IL2-RB; IL2-RG; IL-5; IMP3; ITA5; ITB1; ITB6; калликреин-2; калликреин-3; калликреин-4; KI20A; KIAA0205; KIF2C; KK-LC-1; LDLR; LGMN; LIRB2; LY6K; MAGA5; MAGA8; MAGAB; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A1; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-B10; MAGE-B16; MAGE-B17; MAGE-B1; MAGE-B2; MAGE-B3; MAGE-B4; MAGE-B5; MAGE-B6; MAGE-C1; MAGE-C2; MAGE-C3; MAGE-D1; MAGE-D2; MAGE-D4; MAGE-E1; M AGE-E1 (MAGE 1); MAGE-E2; MAGE-F1; MAGE-H1; MAGEL2; маммаглобин _A; MART-1/мелан-А; MART-2; MC1_R; M-CSF; мезотелин; MITF; MMP1_1; MMP7; MUC-1; MUM-1/m; MUM-2/m; MYCN; MYOIA; MYOIB; MYOIC; MYOID; MYOIE; MYOIF; MYOIG; MYO1H; NA17; NA88-A; Neo-PAP; NFYC/m; NGEP; NPM; NRCAM; NSE; NUF2; NY-ESO-1; OA1; OGT; OS-9; остеокальцин; остеопонтин; p53; PAGE-4; PAI-1; PAI-2; PAP; PATE; РАХ3; PAX5; PD1L1; PDCD1; PDEF; PECA1; PGCB; PGFRB; Pim-1_-киназа; Pin-1; PLAC1; PMEL; PML; POTEF; POTE; PRAME; PRDX5/m; PRM2; простеин; протеиназа-3; PSA; PSB9; PSCA; PSGR; PSM; PTPRC; RAB8A; RAGE-1; RARA; RASH; RASK; RASN; RGS5; RHAMM/CD168; RHOC; RSSA; RU1; RU2; RUNX1; S-100; SAGE; SART-1; SART-2; SART-3; SEPR; серпинВ5; SIA7F; SIA8A; SIAT9; SIRT2/m; SOX10; SP17; SPNXA; SPXN3; SSX-1; SSX-2; SSX3; SSX-4; ST1A1; STAG2; STAMP-1; STEAP-1; сурвивин-2В; сурвивин; SYCP1; SYT-SSX-1; SYT-SSX-2; TARP; TCRg; TF2AA; TGFB1; TGFR2; TGM-4; TIE2; TKTL1; TPI/m; TRGV11; TRGV9; TRPC1; TRP-p8; TSG10; TSPY1; TVC_(TRGV3); TX101; тирозиназа; TYRP1; TYRP2; UPA; VEGFR1; WT1 и XAGE1.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения опухолевый антиген, предпочтительно указанный в настоящем описании, находится в форме по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно указанной в настоящем описании, которая содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий опухолевый антиген или его фрагмент или вариант. Указанную по меньшей мере одну кодирующую РНК, которая содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий опухолевый антиген или его фрагмент или вариант, можно предпочтительно вводить внутрь опухоли. Альтернативно этому, указанную по меньшей мере одну кодирующую РНК можно вводить внутрикожно, внутримышечно или подкожно.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент, применяемый согласно настоящему описанию, представляет собой кодирующую РНК, предпочтительно мРНК. Таким образом, конкретным вариантом осуществления изобретения является isРНК, предназначенная для применения лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает также введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где isРНК предпочтительно вводят внутрь опухоли (например, локорегионально). В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения кодирующую РНК, предпочтительно мРНК, вводят внутрь опухоли (например, локорегионально). Более предпочтительно isРНК, а также по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят внутрь опухоли (например, локорегионально).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент, применяемый согласно настоящему описанию, представляет собой кодирующую РНК, предпочтительно мРНК. Таким образом, конкретным вариантом осуществления изобретения является isРНК, предназначенная для применения лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает дополнительное введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где isРНК предпочтительно вводят внутрь опухоли. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения кодирующую РНК, предпочтительно мРНК, вводят внутрь опухоли. Более предпочтительно isРНК, а также по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят внутрь опухоли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одну кодирующую РНК включают в препаративную форму в сочетании с isРНК, предназначенной для применения, указанного в настоящем описании. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одну кодирующую РНК включают в препаративную форму отдельно от isРНК, при этом по меньшей мере одну кодирующую РНК, а также isРНК предпочтительно водят внутрь опухоли (например, локорегионально).
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения isРНК включают в препаративную форму в сочетании по меньшей мере с одной кодирующей РНК, при этом объединенную препаративную форму предпочтительно вводят внутрь опухоли (например, локорегионально).
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одну кодирующую РНК включают в препаративную форму в сочетании с isРНК, предназначенной для применения, указанного в настоящем описании. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одну кодирующую РНК включают в препаративную форму отдельно от isРНК, при этом по меньшей мере одну кодирующую РНК, а также isРНК предпочтительно водят внутрь опухоли.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения isРНК включают в препаративную форму в сочетании по меньшей мере с одной кодирующей РНК, при этом объединенную препаративную форму предпочтительно вводят внутрь опухоли.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий по меньшей мере один из пептидов или белков, указанных в настоящем описании, в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента. Более предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует по меньшей мере один пептид или белок, который содержит по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L и
- PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L или PD-1-рецептор-ловушка, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании. Еще более предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует по меньшей мере один пептид или белок, который содержит по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L,
- PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора, и
- антитела к CTLA4,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушка или антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
Альтернативно этому, по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует по меньшей мере один пептид или белок, который содержит по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L и
- антитела к CTLA4,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L или антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания,
где isРНК содержит нуклеотидную последовательность, которая описывается формулой (I) (G1XmGn), формулой (II) (C1XmCn), формулой (III) (NuG1XmGnNv)a или формулой (IV) (NuC1XmCnNv)a, предпочтительно по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 433-434, 1014-1016, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
где isРНК присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с полимерным носителем, более предпочтительно с полимерным носителем, который образован с помощью перекрестно сшитого дисульфидами катионного компонента, который предпочтительно содержит пептид формулы (V), (Va) и/или (Vb), и/или соединение формулы (VI), более предпочтительно по меньшей мере один из сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys или Trp-Arg12-Cys,
где isРНК предпочтительно вводят внутрь опухоли,
где лечение опухолевого или ракового заболевания включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L и
PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора, или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L или PD-1-рецептор-ловушка, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания,
где isРНК содержит нуклеотидную последовательность, которая описывается формулой (I) (G1XmGn), формулой (II) (C1XmCn), формулой (III) (NuG1XmGnNv)a или формулой (IV) (NuC1XmCnNv)a, предпочтительно по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, 1055 или 1056, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
где isРНК присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с полимерным носителем, более предпочтительно с полимерным носителем, который образован с помощью перекрестно сшитого дисульфидами катионного компонента, который предпочтительно содержит пептид формулы (V), (Va) и/или (Vb), и/или соединение формулы (VI), более предпочтительно по меньшей мере один из сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys или Trp-Arg12-Cys,
где isРНК предпочтительно вводят внутрь опухоли,
где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, наиболее предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC, наиболее предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), или других форм злокачественного рака кожи, аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС, кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC;
где лечение опухолевого или ракового заболевания включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L и
- PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L или PD-1-рецептор-ловушка, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания,
где isРНК содержит нуклеотидную последовательность, которая описывается формулой (I) (GiXmGn), формулой (II) (C1XmCn), формулой (III) (NuG1XmGnNv)a или формулой (IV) (NuC1XmCnNv)a, предпочтительно по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016 или 1055 или 1056, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
где isРНК присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с полимерным носителем, более предпочтительно с полимерным носителем, который образован с помощью перекрестно сшитого дисульфидами катионного компонента, который предпочтительно содержит пептид формулы (V), (Va) и/или (Vb), и/или соединение формулы (VI), более предпочтительно по меньшей мере один из сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys или Trp-Arg12-Cys,
где isРНК предпочтительно вводят внутрь опухоли, включая перитуморальное или локорегиональное введение,
где лечение опухолевого или ракового заболевания включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L,
-антитела к CTLA4 и
- необязательно PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушка или антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений, предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания,
где isРНК содержит нуклеотидную последовательность, которая описывается формулой (I) (G1XmGn), формулой (II) (C1XmCn), формулой (III) (NuG1XmGnNv)a или формулой (IV) (NuC1XmCnNv)a, предпочтительно по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 433, 434 или 1014-1016, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
где isРНК присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с полимерным носителем, более предпочтительно с полимерным носителем, который образован с помощью перекрестно сшитого дисульфидами катионного компонента, который предпочтительно содержит пептид формулы (V), (Va) и/или (Vb), и/или соединение формулы (VI), более предпочтительно по меньшей мере один из сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys или Trp-Arg12-Cys,
где isРНК предпочтительно вводят внутрь опухоли, включая перитуморальное или локорегиональное введение,
где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC);
где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии;
где лечение опухолевого или ракового заболевания включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L,
- антитела к CTLA4 и
- необязательно PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушка или антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления изобретения лечение или профилактика ракового или опухолевого заболевания, указанного в настоящем описании, включает введение PD-1-рецептора-ловушки, указанного в настоящем описании, в случаях, когда индивидуум не подвергается или не подвергался лечению антагонистом PD-1 и/или антагонистом PD-L1. В случаях, когда пациент не подвергается или не подвергался лечению анти-PD-1- и/или анти-PD-L1-агентом (например, антителом к PD-1 или антителом к PD-L1), наиболее предпочтительно, если по меньшей мере одна мРНК кодирует PD-1-рецептор-ловушку.
В других случаях, когда индивидуум подвергается или подвергался лечению антагонистом PD-1 или PD-L1, то считается, что лечение или профилактика ракового или опухолевого заболевания предпочтительно не включает введение PD-1-рецептора-ловушки, указанного в настоящем описании, или нуклеиновой кислоты, которая кодирует PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения лечение или профилактика ракового или опухолевого заболевания у индивидуума, который подвергается или подвергался лечению антагонистом PD-1 или PD-L1, включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L и
- антитела к CTLA4,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L или антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
Согласно другим предпочтительным вариантам осуществления изобретения лечение или профилактика ракового или опухолевого заболевания у индивидуума, который не подвергается или не подвергался лечению антагонистом PD-1 или PD-L1, включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L и
- антитела к CTLA4, и
- необязательно PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L, антитело к CTLA4 или PD-1-рецептор-ловушка, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, мутантный пептид или мутантный белок, сшитый гетеродимер, антитело, предпочтительно антитело, кодируемое РНК, или искусственные связывающие домены, содержащие аналог IL-12 или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании. Предпочтительно кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 3-8, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей. Кодируемый пептид или белок может предпочтительно содержать также аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 9, или ее фрагмент или вариант. Более предпочтительно кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10, или ее фрагмент или вариант. Наиболее предпочтительно кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную одной из аминокислотных последовательностей, представленных в SEQ ID NO: 3-8, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 10, или ее фрагмент или вариант.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 14-19 или 21 или SEQ ID NO: 440-445 или 447, предпочтительно в одной из SEQ ID NO: 440-445 или 447, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей. Более предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную одной из нуклеотидных последовательностей, представленных в SEQ ID NO: 14-19 или 21 или SEQ ID NO: 440-445 или 447, предпочтительно в одной из SEQ ID NO: 440-445 или 447, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
В альтернативном или дополнительном варианте по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20 или 446, предпочтительно в SEQ ID NO: 446, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей. Более предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20 или 446, предпочтительно в SEQ ID NO: 446, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21 или 447, предпочтительно в SEQ ID NO: 447, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей. Более предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 21 или 447, предпочтительно в SEQ ID NO: 447, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Согласно другому варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании. Предпочтительно кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 11, или ее фрагмент или вариант. Более предпочтительно кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 11, или ее фрагмент или вариант.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22 или SEQ ID NO: 448, предпочтительно в SEQ ID NO: 448, или ее фрагмент или вариант. Более предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 22 или SEQ ID NO: 448, предпочтительно в SEQ ID NO: 448, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Согласно альтернативному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, более предпочтительно растворимый PD-1-рецептор или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании. Предпочтительно кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 1042, или ее фрагмент или вариант. Более предпочтительно кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 1042, или ее фрагмент или вариант.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, более предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 13 или SEQ ID NO: 439, предпочтительно в SEQ ID NO: 439, или ее фрагмент или вариант. Более предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, более предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 13 или SEQ ID NO: 439, предпочтительно в SEQ ID NO: 439, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Согласно альтернативному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, более предпочтительно растворимый PD-1-рецептор или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании. Предпочтительно кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, или ее фрагмент или вариант. Более предпочтительно кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1, или ее фрагмент или вариант.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, более предпочтительно растворимый PD-1 рецептор, или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12 или SEQ ID NO: 438, предпочтительно в SEQ ID NO: 438, или ее фрагмент или вариант. Более предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, более предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 12 или SEQ ID NO: 438, предпочтительно в SEQ ID NO: 438, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий антагонист CTLA4, указанный в настоящем описании. Предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4, указанное в настоящем описании, или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где фрагмент или вариант предпочтительно представляет собой функциональный фрагмент или функциональный вариант. Более предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4, указанное в настоящем описании, его или фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 646-660, 662-676, 678-692, 694-705 или 707-715, предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 646-660, 679-692 или 710-715, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей. Еще более предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, идентичную или по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 646-660, 662-676, 678-692, 694-705 или 707-715, предпочтительно в одной из SEQ ID NO: 646-660, 679-692, или 710-715.
Предпочтительно также по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий тяжелую цепь антитела к CTLA4 или ее фрагмент или вариант, и легкую цепь антитела к CTLA4 или ее фрагмент или вариант, где тяжелая цепь и легкая цепи или ее фрагмент или вариант предпочтительно указаны в настоящем описании.
Предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует пептид или белок, содержащий тяжелую цепь антитела к CTLA4 или ее фрагмент или вариант и легкую цепь антитела к CTLA4 или ее фрагмент или вариант,
где тяжелая цепь или ее фрагмент или вариант кодируется нуклеотидной последовательностью, выбранной из одной из SEQ ID NO: 646-660, 662-676 или 710-715, предпочтительно из одной из SEQ ID NO: 646-660, или фрагментом или вариантом любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и где легкая цепь или ее фрагмент или вариант кодируется нуклеотидной последовательностью, выбранной из одной из SEQ ID NO: 678-692, 694-705, 707-709 или 710-715, предпочтительно из одной из SEQ ID NO: 678-692, или фрагментом или вариантом любой из указанных нуклеотидных последовательностей.
При этом, тяжелая цепь и легкая цепь или фрагмент или вариант любой из них соответственно предпочтительно кодируется либо одной и той же кодирующей РНК, либо различными кодирующими РНК.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isРНК, предназначенная для применения, указанного в настоящем описании, где применение включает - использование в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента - антитела к CTLA4 или его фрагмента или варианта, указанного в настоящем описании, где антитело к CTLA4 находится в форме двух различных РНК (которые входят в различные или в одну препаративную форму),
где тяжелая цепь антитела к CTLA4 или ее фрагмент или вариант кодируется нуклеотидной последовательностью, выбранной из одной из SEQ ID NO: 646-660, 662-676, или 710-715, предпочтительно из одной из SEQ ID NO: 646-660, или фрагментом или вариантом любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и где легкая цепь или ее фрагмент или вариант кодируется нуклеотидной последовательностью, выбранной из одной из SEQ ID NO: 678-692, 694-705, 707-709 или 710-715, предпочтительно из одной из SEQ ID NO: 678-692, или фрагментом или вариантом любой из указанных нуклеотидных последовательностей.
Альтернативным вариантом осуществления изобретения является isРНК, предназначенная для применения, указанного в настоящем описании, где применение включает - использование в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента - антитела к CTLA4 или его фрагмента или варианта, указанного в настоящем описании, где антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант находятся в форме РНК, где одна РНК кодирует как тяжелую цепь антитела к CTLA4 или ее фрагмент или вариант, так и легкую цепь антитела к CTLA4 или ее фрагмент или вариант, и где РНК предпочтительно содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 710-712, 713-715, или фрагмента или варианта одной из указанных нуклеотидных последовательностей.
В настоящем изобретении предложена также isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует по меньшей мере два пептида или белка, выбранных из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L,
- антитела к CTLA4 и
- необязательно PD-1 -рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушка или антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
В контексте настоящего изобретения понятие «антитело к CTLA4» при его применении в настоящем описании, может относиться к «(одному) пептиду или белку» (в единственном числе), даже если (зрелое) антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант предпочтительно содержит по меньшей мере два пептида или белка, а именно, тяжелую цепь или ее фрагмент или вариант и легкую цепь, или ее фрагмент или вариант.
Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения лечение опухолевого или ракового заболевания включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере двух, трех, четырех или пяти кодирующих РНК, которые кодируют по меньшей мере два, предпочтительно два, три или четыре пептида или белка или фрагмента или варианта любого из них, что предпочтительно приводит к экспрессии указанных по меньшей мере двух пептидов или белков, или фрагментов или вариантов любого из них после введения индивидууму по меньшей мере одной кодирующей РНК.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения лечение опухолевого или ракового заболевания включает введение по меньшей мере двух или трех кодирующих РНК (в качестве дополнительных фармацевтически активных ингредиентов), где каждая из кодирующих РНК кодирует один, отличный от других, пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L,
- антитела к CTLA4 и
- необязательно PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушка или антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
Согласно другому варианту осуществления изобретения лечение опухолевого или ракового заболевания включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного(ых) фармацевтически активного(ых) ингредиента(ов)), где по меньшей мере одна кодирующая РНК представляет собой би- или полицистронную РНК, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, предпочтительно два, три или четыре пептида или белка, выбранных из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L,
- антитела к CTLA4 и
- необязательно PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора,
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений,
где IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушка или антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных соединений, предпочтительно представляет собой соединение, указанное в настоящем описании.
В этом контексте при создании изобретения неожиданно было установлено, что экспрессия комбинации из двух, предпочтительно трех или четырех пептидов или белков, указанных в настоящем описании, является особенно предпочтительной для лечения опухолевого или ракового заболевания, в частности, при объединении с isРНК, указанной в настоящем описании.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где
по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК,
где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где
по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, и эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где
по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, и эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или фрагмент или вариант.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где
по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или фрагмент или вариант.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где
по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант, и эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или фрагмент или вариант.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где
по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, и эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант.
В указанном варианте осуществления изобретения кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант, и кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, предпочтительно могут находиться на различных кодирующих РНК, предпочтительно различных мРНК. Альтернативно этому, по меньшей мере две их кодирующих последовательностей, которые кодируют пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, кодируют пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант, и кодируют пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, находятся на одной и той же кодирующей РНК, которая предпочтительно представляет собой би- или полицистронную РНК.
Некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где
по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из IL-12 или его фрагмента или варианта, эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из CD40L или его фрагмента или варианта, и эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из антитела CTLA4, предпочтительно указанного в настоящем описании, или его фрагмента или варианта.
Этот вариант осуществления изобретения является особенно предпочтительным, если пациент подвергается или подвергался лечению антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1, таким как антитело к PD-1 или антитело к PD-L1.
Некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где
по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из IL-12 или его фрагмента или варианта, эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из PD-1 -рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора, или его фрагмента или варианта,
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из CD40L или его фрагмента или варианта, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из антитела CTLA4, предпочтительно указанного в настоящем описании, или его фрагмента или варианта.
Этот вариант осуществления изобретения является особенно предпочтительным, если пациент не подвергается или не подвергался лечению антагонистом PD-1 или антагонистом PDL-1, таким как антитело к PD-1 или антитело к PD-L1.
В этих вариантах осуществления изобретения кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из IL-12 или его фрагмента или варианта, необязательно кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора, или его фрагмента или варианта, кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из CD40L или его фрагмента или варианта, и кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из антитела к CTLA4 или его фрагмента или варианта, предпочтительно могут находиться на различных кодирующих РНК, предпочтительно на различных мРНК. Альтернативно этому, по меньшей мере две из следующих кодирующих последовательностей: кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из IL-12 или его фрагмента или варианта, кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1- рецептора, или его фрагмента или варианта, кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из CD40L или его фрагмента или варианта, и кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из антитела к CTLA4 или его фрагмента или варианта, предпочтительно могут находиться на одной и той же кодирующей РНК, которая предпочтительно представляет собой би- или полицистронную РНК.
Некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где
по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из IL-12 или его фрагмента или варианта,
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из CD40L или его фрагмента или варианта, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из антитела к CTLA4, предпочтительно указанного в настоящем описании, или его фрагмента или варианта.
В этих вариантах осуществления изобретения кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из IL-12 или его фрагмента или варианта, кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из CD40L или его фрагмента или варианта, и кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из антитела к CTLA4 или его фрагмента или варианта, предпочтительно могут находиться на различных кодирующих РНК, предпочтительно на различных мРНК. Альтернативно этому, по меньшей мере две из следующих кодирующих последовательностей: кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из IL-12 или его фрагмента или варианта, кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из CD40L или его фрагмента или варианта, и кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий или состоящий из антитела к CTLA4 или его фрагмента или варианта, предпочтительно могут находиться на одной и той же кодирующей РНК, которая предпочтительно представляет собой би- или полицистронную РНК.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность кодирует по меньшей мере один опухолевый антиген или его фрагмент или вариант. Предпочтительно кодирующая последовательность содержит по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 505-4033; 4561-4591, указанных в РСТ/ЕР 2017/059525, или фрагмента или варианта любой из указанных последовательностей.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит SEQ ID NO: 14-19 или SEQ ID NO: 440-445 или 447, предпочтительно из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 440-445 или 447, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21 или SEQ ID NO: 447, предпочтительно в SEQ ID NO: 447, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22 или SEQ ID NO: 448, предпочтительно в SEQ ID NO: 448, или ее фрагмент или вариант,
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 646-660 или 662-676, предпочтительно в одной из SEQ ID NO: 646-660, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 678-692, 694-705 или 707-709, предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 678-692, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей
или
нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 710-712 или 713-715, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 13 или SEQ ID NO: 439, предпочтительно в SEQ ID NO: 439, или ее фрагмент или вариант.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК или isРНК, указанная в настоящем описании, может находиться в форме модифицированной РНК, при этом любая модификация, указанная в настоящем описании, может быть интродуцирована по меньшей мере в одну РНК или isРНК, указанную в настоящем описании. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая содержит нуклеотидную последовательность, модифицированную по сравнению с нуклеотидной последовательностью кодирующей последовательности соответствующей РНК дикого типа, и при этом аминокислотная последовательность, кодируемая указанной кодирующей последовательностью, предпочтительно не модифицирована по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой кодирующей последовательностью соответствующей РНК дикого типа. Указанные в настоящем описании модификации предпочтительно приводят к стабилизации по меньшей мере одной кодирующей РНК, применяемой согласно настоящему описанию.
Таким образом, другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, предназначенная для лечения опухолевого или ракового заболевания указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 14-19; 440-445; 447; 25-30; 36-41; 47-52; 58-63; 69-74; 80-85; 91-96; 102-107; 113-118; 124-129; 135-140; 601-606; 612-617; 623-628; 716-725; 727; 1018-1021 и 1059-1062, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 21; 447; 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632-644; 726 и 1058, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 22; 448; 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; ПО; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728-738 и 1025-1028, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 646-660; 662-676 или 1029-1036, предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 646-660, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 678-692, 694-705; 707-709 или 1037-1041, предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 678-692, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей;
или
нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 710-712 или 713-715, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 12; 438; 23; 34; 45; 56; 67; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621 и 1022-1024, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 13, 439; 24; 439; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 и 1043-1054, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Таким образом, другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHK, предназначенная для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 25-30; 36-41; 47-52; 58-63; 69-74; 80-85; 91-96; 102-107; 113-118; 124-129; 135-140; 601-606; 612-617; 623-628; 716-725; 727; 1018-1021 и 1059-1062, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632-644; 726 и 1058, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728-738; 1025-1028 и 1025-1028, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 646-660; 662-676 или 1029-1036, предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 646-660, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 678-692, 694-705; 707-709 или 1037-1041, предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 678-692, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей;
или
нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 710-712 или 713-715, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 23; 34; 45; 56; 67; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621; 1022-1024, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 24; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 и 1043-1054, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
В этом контексте кодирующая РНК, применяемая согласно настоящему описании, содержащая по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая содержит (дикого типа или модифицированную) нуклеотидную последовательность, которая кодирует IL-12 или его фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, может предпочтительно содержать нуклеотидную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 20; 31; 42; 53; 64; 75; 86; 97; 108; 119; 130; 141; 446; 607; 618 или 629, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Согласно одному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, можно получать в виде «стабилизированной РНК», т.е. в виде РНК, которая является в значительной степени устойчивой к расщеплению in vivo (например, экзо- или эндонуклеазой). Указанную стабилизацию можно осуществлять, например, путем модификации фосфатного каркаса по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании. Модификация каркаса в контексте настоящего изобретения представляет собой модификацию, при которой фосфаты каркаса нуклеотидов, входящих в РНК, модифицируют химически. Нуклеотиды, которые можно предпочтительно применять в этой связи, содержат, например, модифицированный фосфоротиоатом фосфатный каркас, при этом предпочтительно по меньшей мере один из атомов кислорода фосфата, входящий в фосфатный каркас, заменяют на атом серы. Стабилизированные РНК могут дополнительно включать, например: неионные фосфатные аналоги, такие, например, как алкил- и арилфосфонаты, в которых заряженный кислород фосфоната заменен на алкильную или арильную группу, или сложные фосфодиэфиры и акилфосфотриэфиры, в которых заряженный содержащий кислород остаток присутствует в алкилированной форме. Указанные модификации каркаса, как правило, включают (но, не ограничиваясь только ими) модификации, выбранные из группы, которая состоит из метилфосфонатов, фосфорамидатов и фосфоротиоатов (например, цитидин-5'-O-(1-тиофосфат)).
Ниже описаны конкретные модификации, которые предпочтительно могут «стабилизировать» по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании.
Химические модификации:
В контексте настоящего описания понятие «модификация РНК» может относиться к химическим модификациям, включающим модификации каркаса, а также модификации сахаров или модификации оснований.
В этом контексте модифицированная РНК, указанная в настоящем описании, может содержать нуклеотидные аналоги/модификации, например, модификации каркаса, модификации сахаров или модификации оснований. Модификация каркаса в контексте настоящего изобретения представляет собой модификацию, при которой химически модифицируют фосфаты каркаса нуклеотидов, входящих в РНК, указанную в настоящем описании. Модификация сахаров в контексте настоящего изобретения представляет собой химическую модификацию сахара в нуклеотидах РНК, указанной в настоящем описании. Кроме того, модификация оснований в контексте настоящего изобретения представляет собой химическую модификацию основного фрагмента в нуклеотидах РНК. В этом контексте нуклеотидные аналоги или модификации предпочтительно выбирают из нуклеотидных аналогов, которые можно применять для транскрипции и/или трансляции.
Модификации сахаров:
Модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды, которые можно включать в модифицированную РНК, указанную в настоящем описании, можно модифицировать в сахарном фрагменте. Например, 2'-гидроксильную группу (ОН) можно модифицировать или заменять рядом различных «окси»- или «дезокси»-заместителей. Примеры «окси»-модификаций 2'-гидроксильной группы включают (но, не ограничиваясь только ими) алкоксигруппу или арилоксигруппу (-OR, например, R обозначает Н, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или сахар); полиэтиленгликоли (ПЭГ), -O(СН2СН2О)nCH2CH2OR; «закрытые» нуклеиновые кислоты (ЗНК), в которых 2'-гидроксил соединен, например, с помощью метиленового мостика, с 4'-углеродом этого же сахара рибозы; и аминогруппы (-О-амино, в которых аминогруппа, например, NRR, может представлять собой алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, гетероциклил, ариламиногруппу, диариламиногруппу, гетероариламиногруппу или дигетероариламиногруппу, этилендиамин, полиаминогруппу) или аминоалкоксигруппу.
«Дезокси»-модификации включают водород, аминогруппу (например, NH2; алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, гетероциклил, ариламиногруппу, диариламиногруппу, гетероариламиногруппу, дигетероариламиногруппу или аминокислоту); или аминогруппа может быть присоединена к сахару через линкер, где линкер содержит один или несколько атомов С, N и О.
Сахарный фрагмент может содержать также один или несколько атомов углерода в противоположной стереохимической конфигурации относительно той, в которой соответствующий атом углерода находится в рибозе. Таким образом, модифицированная РНК может включать нуклеотиды, содержащие, например, арабинозу в качестве сахара.
Модификации каркаса:
Можно также модифицировать фосфатный каркас в модифицированных нуклеозидах и нуклеотидах, которые можно включать в модифицированную РНК, указанную в настоящем описании. Фосфатные группы каркаса можно модифицировать путем замены одного или нескольких атомов кислорода на другой заместитель. Кроме того, модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды могут включать полную замену немодифицированного фосфатного фрагмента на модифицированный фосфат, указанный в настоящем описании. Примеры модифицированных фосфатных групп включают (но, не ограничиваясь только ими) фосфоротиоат, фосфороселенаты, боранофосфаты, сложные эфиры боранофосфатов, кислые фосфонаты, фосфороамидаты, алкил- или арилфосфонаты и фосфотриэфиры. В фосфородитиоатах оба несвязанных кислорода замещены серой. Фосфатную связь можно модифицировать путем замены связанного кислорода на азот (связанные мостиком фосфороамидаты), серу (связанные мостиком фосфоротиоаты) и углерод (связанные мостиком метиленфосфонаты).
Модификации оснований:
Модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды, которые можно включать в модифицированную РНК, указанную в настоящем описании, можно модифицировать также во включающем нуклеотидное основание фрагменте. Примерами нуклеотидных оснований, встречающихся в РНК, являются (но, не ограничиваясь только ими) аденин, гуанин, цитозин и урацил. Например, нуклеозиды и нуклеотиды, указанные в настоящем описании, можно модифицировать химически на поверхности большой бороздки. В некоторых вариантах осуществления изобретения химические модификации большой бороздки могут включать аминогруппу, тиольную группу, алкильную группу или галогеновую группу.
В наиболее предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения нуклеотидные аналоги/модификации выбирают из модификаций оснований, которые предпочтительно выбирают из 2-амино-6-хлорпуринрибозид-5'-трифосфата, 2-аминопуринрибозид-5'-трифосфата, 2-аминоаденозин-5'-трифосфата, 2'-амино-2'-дезоксицитидинтрифосфата, 2-тиоцитидин-5'-трифосфата, 2-тиоуридин-5'-трифосфата, 2'-фтортимидин-5'-трифосфата, 2'-O-метилинозин-5'-трифосфата, 4-тиоуридин-5'-трифосфата, 5-аминоаллилцитидин-5'-трифосфата, 5-аминоаллилуридин-5'-трифосфата, 5-бромцитидин-5'-трифосфата, 5-бромуридин-5'-трифосфата, 5-бром-2'-дезоксицитидин-5'-трифосфата, 5-бром-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфата, 5-йодцитидин-5'-трифосфата, 5-йод-2'-дезоксицитидин-5'-трифосфата, 5-йодуридин-5'-трифосфата, 5-йод-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфата, 5-метилцитидин-5'-трифосфата, 5-метилуридин-5'-трифосфата, 5-пропинил-2'-дезоксицитидин-5'-трифосфата, 5-пропинил-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфата, 6-азацитидин-5'-трифосфата, 6-азауридин-5'-трифосфата, 6-хлорпуринрибозид-5'-трифосфата, 7-деазааденозин-5'-трифосфата, 7-деазагуанозин-5'-трифосфата, 8-азааденозин-5'-трифосфата, 8-азидоаденозин-5'-трифосфата, бензимидазолрибозид-5'-трифосфата, N1-метиладенозин-5'-трифосфата, N1-метилгуанозин-5'-трифосфата, N6-метиладенозин-5'-трифосфата, O6-метилгуанозин-5'-трифосфата, псевдоуридин-5'-трифосфата или пуромицин-5'-трифосфата, ксантозин-5'-трифосфата. Наиболее предпочтительные нуклеотиды для модификаций оснований выбирают из группы нуклеотидов с модифицированными основаниями, включающей 5-метилцитидин-5'-трифосфат, 7-деазагуанозин-5'-трифосфат, 5-бромцитидин-5'-трифосфат и псевдоуридин-5'-трифосфат.
В некоторых вариантах осуществления изобретения модифицированные нуклеозиды включают пиридин-4-онрибонуклеозид, 5-азауридин, 2-тио-5-аза-уридин, 2-тиоуридин, 4-тиопсевдоуридин, 2-тиопсевдоуридин, 5-гидроксиуридин, 3-метилуридин, 5-карбоксиметилуридин, 1-карбоксиметилпсевдоуридин, 5-пропинилуридин, 1-пропинилпсевдоуридин, 5-тауринометилуридин, 1-тауринометилпсевдоуридин, 5-тауринометил-2-тиоуридин, 1-тауринометил-4-тиоуридин, 5-метилуридин, 1-метилпсевдоуридин, 4-тио-1-метилпсевдоуридин, 2-тио-1-метилпсевдоуридин, 1-метил-1-деазапсевдоуридин, 2-тио-1-метил-1-деазапсевдоуридин, дигидроуридин, дигидропсевдоуридин, 2-тиодигидроуридин, 2-тиодигидропсевдоуридин, 2-метоксиуридин, 2-метокси-4-тиоуридин, 4-метоксипсевдоуридин и 4-метокси-2-тиопсевдоуридин.
В некоторых вариантах осуществления модифицированные нуклеозиды включают 5-азацитидин, псевдоизоцитидин, 3-метилцитидин, N4-ацетилцитидин, 5-формилцитидин, N4-метилцитидин, 5-гидроксиметилцитидин, 1-метил-псевдоизоцитидин, пирролоцитидин, пирролопсевдоизоцитидин, 2-тиоцитидин, 2-тио-5-метилцитидин, 4-тиопсевдоизоцитидин, 4-тио-1-метилпсевдоизоцитидин, 4-тио-1-метил-1-деазапсевдоизоцитидин, 1-метил-1-деазапсевдоизоцитидин, зебуларин, 5-азазебуларин, 5-метилзебуларин, 5-аза-2-тиозебуларин, 2-тиозебуларин, 2-метоксицитидин, 2-метокси-5-метилцитидин, 4-метоксипсевдоизоцитидин и 4-метокси-1-метилпсевдоизоцитидин.
В других вариантах осуществления изобретения модифицированные нуклеозиды включают 2-аминопурин, 2,6-диаминопурин, 7-деазааденин, 7-деаза-8-азааденин, 7-деаза-2-аминопурин, 7-деаза-8-аза-2-аминопурин, 7-деаза-2,6-диаминопурин, 7-деаза-8-аза-2,6-диаминопурин, 1-метиладенозин, N6-метиладенозин, N6-изопентениладенозин, N6-(цис-гидроксиизопентенил)аденозин, 2-метилтио-N6-(цис-гидроксиизопентенил)аденозин, N6-глицинилкарбамоиладенозин, N6-треонилкарбамоиладенозин, 2-метилтио-N6-треонилкарбамоиладенозин, N6,N6-диметиладенозин, 7-метиладенин, 2-метилтиоаденин и 2-метоксиаденин.
В других вариантах осуществления изобретения модифицированные нуклеозиды включают инозин, 1-метилинозин, виозин, вибутозин, 7-деазагуанозин, 7-деаза-8-азагуанозин, 6-тиогуанозин, 6-тио-7-деазагуанозин, 6-тио-7-деаза-8-азагуанозин, 7-метилгуанозин, 6-тио-7-метилгуанозин, 7-метилинозин, 6-метоксигуанозин, 1-метилгуанозин, N2-метилгуанозин, N2,N2-диметилгуанозин, 8-оксогуанозин, 7-метил-8-оксогуанозин, 1-метил-6-тиогуанозин, N2-метил-6-тиогуанозин и N2,N2-диметил-6-тиогуанозин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеотид можно модифицировать на поверхности большой бороздки, и он может включать замену водорода на С-5 урацила на метильную группу или галогеновую группу.
В конкретных вариантах осуществления изобретения модифицированный нуклеозид представляет собой 5'-O-(1-тиофосфат)аденозин, 5'-O-(1-тиофосфат)цитидин, 5'-O-(1-тиофосфат)гуанозин, 5'-O-(1-тиофосфат)уридин или 5'-O-(1-тиофосфат)псевдоуридин.
В других конкретных вариантах осуществления модифицированная РНК, указанная в настоящем описании, может содержать модификации нуклеозидов, выбранные из 6-азацитидина, 2-тиоцитидина, α-тиоцитидина, псевдоизоцитидина, 5-аминоаллилуридина, 5-йодуридина, N1-метилпсевдоуридина, 5,6-дигидроуридина, α-тиоуридина, 4-тиоуридина, 6-азауридина, 5-гидроксиуридина, дезокситимидина, 5-метилуридина, пирролоцитидина, инозина, α-тиогуанозина, 6-метилгуанозина, 5-метилцитидина, 8-оксогуанозина, 7-деазагуанозина, N1-метиладенозина, 2-амино-6-хлорпурина, N6-метил-2-аминопурина, псевдоизоцитидина, 6-хлорпурина, N6-метиладенозина, α-тиоаденозина, 8-азидоаденозина, 7-деазааденозина.
Липидная модификация:
Согласно другому варианту осуществления изобретения модифицированная РНК, указанная в настоящем описании, может содержать липидную модификацию. Такая модифицированная липидами РНК, как правило, содержит указанную в настоящем описании РНК, предпочтительно кодирующую РНК, указанную в настоящем описании. Такая модифицированная липидами РНК, указанная в настоящем описании, как правило, дополнительно содержит по меньшей мере один линкер, ковалентно связанный с указанной РНК, и по меньшей мере один липид, ковалентно связанный с соответствующим линкером. Альтернативно этому, модифицированная липидами РНК содержит по меньшей мере одну РНК, указанную в настоящем описании, предпочтительно кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, и по меньшей мере один (бифункциональный) липид, ковалентно связанный (без линкера) с указанной РНК. Согласно третьей альтернативе модифицированная липидами РНК содержит молекулу РНК, указанную в настоящем описании, предпочтительно кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, по меньшей мере один линкер, ковалентно связанный с указанной РНК, и по меньшей мере один липид, ковалентно связанный с соответствующим линкером, и также по меньшей мере один (бифункциональный) липид, ковалентно связанный (без линкера) с указанной РНК. В этом контексте наиболее предпочтительно, чтобы липидная модификация присутствовала на концах линейной последовательности РНК.
Модификация содержания G/C:
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения модифицируют по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании. Предпочтительно РНК стабилизируют путем модификации и предпочтительно повышения содержания G (гуанозин)/С (цитозин) по меньшей мере в одной ее кодирующей области. Таким образом, содержание G/C в кодирующей области РНК повышают по сравнению с содержанием G/C в кодирующей области ее конкретной кодирующей последовательности дикого типа, т.е. соответствующей немодифицированной РНК. Однако кодируемая РНК аминокислотная последовательность предпочтительно является немодифицированной по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой конкретной РНК дикого типа/немодифицированной РНК.
Модификация содержания G/C по меньшей мере в одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, основана на том факте, что последовательности РНК, имеющие повышенное содержание G (гуанозин)/С (цитозин), являются более стабильными, чем последовательности, имеющие повышенное содержание А (аденозин)/U (урацил). Таким образом, кодоны кодирующей последовательности или полной РНК могут быть изменены по сравнению с кодирующей последовательностью или РНК дикого типа таким образом, чтобы они содержали большее количество G/C-нуклеотидов, с сохранением транслируемой аминокислотной последовательности. Учитывая тот факт, что несколько кодонов кодируют одну и ту же аминокислоту (так называемая вырожденность генетического кода), можно определять наиболее предпочтительные с точки зрения стабильности кодоны (так называемые альтернативные наиболее часто встречающиеся кодоны). В зависимости от аминокислоты, которая должна кодироваться по меньшей мере одной РНК, существуют различные возможности модификации последовательности РНК по сравнению с соответствующей кодирующей последовательностью дикого типа. В случае аминокислот, которые кодируются кодонами, содержащими исключительно нуклеотиды G или С, никакая модификация кодона не является необходимой. Так, кодоны Pro (ССС или CCG), Arg (CGC или CGG), Ala (GCC или GCG) и Gly (GGC или GGG) не нуждаются в модификации, поскольку в них не присутствует А или U. В противоположность этому, кодоны, которые содержат нуклеотиды А и/или U, можно модифицировать путем замены на другие кодоны, которые кодируют эти же аминокислоты, но не содержат А и/или U. Их примерами являются: кодоны CCU или ССА, кодирующие Pro, можно заменять на ССС или CCG; кодоны CGU или CGA или AGA или AGG, кодирующие Arg, можно заменять на CGC или CGG; кодоны GCU или GCA, кодирующие Ala, можно заменять на GCC или GCG; кодоны GGU или GGA, кодирующие Gly, можно заменять на GGC или GGG. В других случаях, когда нуклеотиды А или U нельзя элиминировать из кодонов, можно снижать содержание А и U с использованием кодонов, которые содержат нуклеотиды А и/или U в более низком количестве. Примерами указанных колонов являются: кодон UUU, кодирующий Phe, можно заменять на UUC; кодоны UUA, UUG, CUU или CUA, кодирующие Leu, можно заменять на CUC или CUG; кодоны UCU или UCA или AGU, кодирующие Ser, можно заменять на UCC, UCG или AGC; кодон UAU, кодирующий Tyr, можно заменять на UAC; кодон UGU, кодирующий Cys, можно заменять на UGC; кодон CAU, кодирующий His, можно заменять на САС; кодон САА, кодирующий Gin, можно заменять на CAG; кодоны AUU или AUA, кодирующие Ile, можно заменять на AUC; кодоны ACU или АСА, кодирующие Thr, можно заменять АСС или ACG; кодон AAU, кодирующий Asn, можно заменять на ААС; кодон AAA, кодирующий Lys, можно заменять на AAG; кодоны GUU или GUA, кодирующие Val, можно заменять на GUC или GUG; кодон GAU, кодирующий Asp, можно заменять на GAC; кодон GAA, кодирующий Glu, можно заменять на GAG; стоп-кодон UAA можно заменять на UAG или UGA. С другой стороны, в случае кодонов Met (AUG) и Trp (UGG), отсутствует возможность модификации последовательности. Перечисленные выше замены можно использовать либо индивидуально, либо в любых возможных комбинациях для повышения содержания G/C по меньшей мере в одной мРНК в композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, по сравнению с конкретной мРНК дикого типа (т.е. исходной последовательностью). Так, например, все кодоны Thr, встречающиеся в последовательности дикого типа, можно модифицировать на АСС (или ACG). Однако предпочтительно, например, использовать комбинации указанных выше возможных замен:
замена всех кодонов, кодирующих Thr в исходной последовательности (мРНК дикого типа), на АСС (или ACG) и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Ser, на UCC (или UCG или AGC); замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Ile, на AUC, и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Lys, на AAG, и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Tyr, на UAC; замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Val, на GUC (или GUG), и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Glu, на GAG, и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Ala, на GCC (или GCG), и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Arg, на CGC (или CGG); и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Gly, на GGC (или GGG); и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Asn, на ААС; и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Phe, на UUC; и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Cys, на UGC; и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Leu, на CUG (или CUC); и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Gln, на CAG; и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Pro, на ССС (или CCG); и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности His, на САС; и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности Asp, на GAC; и
замена всех кодонов, кодирующих в исходной последовательности стоп-кодон, на UGA (или UAG) и т.д.
Предпочтительно содержание G/C в кодирующей области по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, повышают по меньшей мере на 7%, более предпочтительно по меньшей мере на 15%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 20%, по сравнению с содержанием G/C в кодирующей области РНК дикого типа. В конкретном варианте осуществления изобретения заменяют по меньшей мере 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90%, 95% или даже 100% пригодных для замены кодонов в области, кодирующей белок или пептид, указанный в настоящем описании, или его фрагмент или вариант, или всю последовательность РНК дикого типа или кодирующую последовательность, повышая тем самым содержание G/C в указанной последовательности. В этом контексте наиболее предпочтительно повышать содержание G/C по меньшей мере в одной РНК в композиции, предлагаемой в изобретении, до максимума (т.е. до 100% пригодных для замещения кодонов), прежде всего в кодирующей области, по сравнению с последовательностью дикого типа.
Согласно изобретению дополнительная предпочтительная модификация кодирующей последовательности по меньшей мере одной кодирующей РНК, основана на открытии того факта, что эффективность трансляции определяется также различной частотой встречаемости тРНК в клетках. Таким образом, если по меньшей мере в одной кодирующей области по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, присутствуют в повышенном количестве так называемые «редкие кодоны», то уровень трансляции соответствующей модифицированной по меньшей мере одной кодирующей РНК является значимо более низким, чем в том случае, когда присутствуют кодоны, кодирующие относительно «часто встречающиеся» тРНК. Согласно изобретению в модифицированной по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, область, которая кодирует по меньшей мере один из указанных пептидов или белков, модифицируют по сравнению с соответствующей областью РНК дикого типа так, что по меньшей мере один кодон последовательности дикого типа, который кодирует тРНК, которая является относительно редкой в клетке, заменяют на кодон, который кодирует тРНК, которая относительно часто встречается в клетке и несет такую же аминокислоту, что и относительно редко встречающаяся тРНК. Посредством такой модификации последовательность по меньшей мере одной кодирующей области по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, модифицируют таким образом, чтобы встраивать кодоны, для которых доступны часто встречающиеся тРНК. Другими словами, согласно изобретению с помощью такой модификации все кодоны последовательности дикого типа, которые кодируют тРНК, являющуюся относительно редкой в клетке, в каждом случае можно заменять на кодон, который кодирует тРНК, относительно часто встречающуюся в клетке, и которая в каждом случае несет такую же аминокислоту, что и относительно редкая тРНК. тРНК, встречающиеся относительно часто в клетке, и наоборот, встречающиеся относительно редко, известны специалистам в данной области, см., например, Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev., 11(6), 2001, cc. 660-666. Особенно предпочтительными являются кодоны, которые применяют для наиболее часто встречающейся тРНК конкретной аминокислоты, например кодон Gly, который использует тРНК, наиболее часто встречающуюся в (человеческой) клетке. Согласно изобретению наиболее предпочтительным является объединение повышения, предпочтительно до максимума, содержания G/C в последовательности, модифицированной по меньшей мере в одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, с «часто встречающимися» кодонами без модификации аминокислотой последовательности белка, кодируемого кодирующей областью РНК. Этот предпочтительный вариант осуществления изобретения позволяет наиболее эффективно транслировать и стабилизировать (модифицированную) по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании. Определение модифицированной по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании (повышенное содержание G/C; замена тРНК), можно осуществлять с использованием компьютерной программы, описанной в WO 02/098443, полное содержание которой включено в настоящее изобретение. С использованием указанной компьютерной программы нуклеотидную последовательность любой требуемой кодирующей РНК можно модифицировать с помощью генетического кода или его вырожденной природы так, чтобы получать максимальное содержание G/C в сочетании с применением кодонов, которые кодируют тРНК, встречающуюся по возможности наиболее часто в клетке, при этом аминокислотная последовательность, кодируемая модифицированной по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно не является модифицированной по сравнению с немодифицированной последовательностью. В альтернативном варианте можно также модифицировать только содержание G/C или только часто встречающиеся кодоны по сравнению с исходной последовательностью. Исходный код в Visual Basic 6.0 (используемая операционная среда разработки: Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0 с Servicepack 3) также описан в WO 02/098443. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения содержание A/U в окружении сайта связывания рибосом по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, повышают по сравнению с содержанием A/U в окружении сайта связывания рибосом соответствующей ей РНК дикого типа. Указанная модификация (повышенное содержание A/U вокруг сайта связывания рибосом) повышает эффективность связывания рибосом по меньшей мере с одной РНК. Эффективность связывания рибосом с сайтом связывания рибосом (последовательность Козак: GCCGCCACCAUGG (SEQ ID NO: 429), AUG образует стартовый кодон), в свою очередь, влияет на эффективность трансляции по меньшей мере одной кодирующей РНК. Согласно следующему варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, можно модифицировать в отношении потенциально дестабилизирующих элементов последовательности. В частности, кодирующую область и/или 5'- и/или 3'-нетранслируемую область указанной РНК можно модифицировать по сравнению с конкретной РНК дикого типа так, чтобы она не содержала дестабилизирующие элементы последовательности, при этом кодируемую аминокислотную последовательность модифицированной по меньшей мере одной кодирующей РНК предпочтительно не изменяют по сравнению с соответствующей последовательностью РНК дикого типа. Известно, что, например, в последовательностях РНК эукариотических организмов присутствуют дестабилизирующие элементы последовательности (ДЭП), с которыми связываются сигнальные белки и регулируют ферментативное расщепление РНК in vivo. Для дополнительной стабилизации по меньшей мере одной кодирующей РНК необязательно в области, которая кодирует белок или пептид, указанный в настоящем описании, можно осуществлять одну или несколько указанных модификаций по сравнению с соответствующей областью РНК дикого типа таким образом, чтобы полностью или в значительной степени удалять дестабилизирующие элементы последовательности. Согласно изобретению с использованием указанных модификаций по меньшей мере в одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, можно также удалять ДЭП, присутствующие в нетранслируемых областях (3'-UTR и/или 5'-UTR). Указанные дестабилизирующие последовательности представляют собой, например, богатые AU последовательности (AURES), которые присутствуют в областях 3'-UTR многочисленных нестабильных РНК (Caput и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 1986, cc. 1670-1674). Таким образом, по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, предпочтительно модифицируют по сравнению с РНК дикого типа, так, чтобы по меньшей мере одна кодирующая РНК не содержала указанных дестабилизирующих последовательностей. Указанное также относится к тем мотивам последовательностей, которые распознаются возможными эндонуклеазами, например, к последовательности GAACAAG, которая присутствует в сегменте 3'-UTR гена, который кодирует рецептор трансферрина (Binder и др., EMBO J., 13, 1994, сс. 1969-1980). Указанные мотивы последовательности также предпочтительно удаляют по меньшей мере из одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании.
Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHK, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 25-30; 80-85; 91-96; 102-107; 113-118; 601-606; 124-129; 135-140; 612-617; 623-628; 716-725; 727; 1018-1021 и 1059-1062, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 32; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632; 636-644; 726 и 1058, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 33; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728-738 и 1025-1028, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 646, 650-658, 662, 666-674 или 1029-1036, предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 646 или 650-658, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 678, 682-690, 694, 698-705, 707 или 1037-1041, предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 678 или 682-690, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей;
или
нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 710 или 713, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 23; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621 и 1022-1024, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 24; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622; 1043 и 1047-1054, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Адаптация к человеческим часто встречающимся кодонам:
Согласно изобретению дополнительная предпочтительная модификация по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, базируется на открытии того, что кодоны, кодирующиеся одну и ту же аминокислоту, встречаются с различной частотой. Согласно изобретению в модифицированной по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, область, которая кодирует один из вышеуказанных пептидов или белков (кодирующая последовательность), предпочтительно модифицируют по сравнению с соответствующей областью РНК дикого типа так, чтобы частота кодонов, кодирующих одну и ту же аминокислоту, соответствовала встречающейся в естественных условиях частоте встречаемости кодона, часто встречающегося в человеческой кодирующей области, которые представлены в таблице 2.
Это означает, например, что в случае аминокислоты аланина (Ala), присутствующей в аминокислотной последовательности кодируемого белка, предлагаемого в изобретении, кодирующая последовательность дикого типа адаптирована так, что кодон «GCC» применяют с частотой 0,40, кодон «GCT» применяют с частотой 0,28, кодон «GCA» применяют с частой 0,22 и кодон «GCG» применяют с частотой 0,10 и т.д. (см. таблицу 2).
Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHK, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 47-52 и 58-63, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 54; 65 и 634, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 55-66, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 648, 659, 664 или 675, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 648 или 659, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 680, 691, 696 или 708, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 680 или 691, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей;
или
нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 711 или 714, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 45 и 56, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 46 - 57 и 1045, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Оптимизация кодонов:
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения предпочтительно все кодоны последовательности дикого типа кодирующей области по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, которые кодируют тРНК, которые являются относительно редкими в клетке, в каждом случае заменяли на кодон, кодирующий тРНК, которая часто встречается в клетке и которая в каждом случае несет такую же аминокислоту, что и относительно редкая тРНК. Таким образом, особенно предпочтительно применять наиболее часто встречающиеся кодоны для каждой кодируемой аминокислоты (см. таблицу 2, в которой наиболее часто встречающиеся кодоны обозначены звездочкой).
Это означает, например, что в случае аминокислоты аланина (Ala), присутствующей в аминокислотной последовательности кодируемого пептида или белка, предлагаемого в изобретении, кодирующая последовательность дикого типа адаптирована таким образом, что для указанной аминокислоты всегда применяют наиболее часто встречающийся человеческий кодон «GCC», или в случае аминокислоты цистеина (Cys), последовательность дикого типа адаптирована таким образом, что для указанной аминокислоты всегда применяют наиболее часто встречающийся человеческий кодон «TGC» и т.д.
Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHK, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 69-74, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 76 и 635, или ее фрагмент или вариант;
б) нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 77 или ее фрагмент или вариант;
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 649, 659, 660, 665 или 676, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 649 или 660, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 681, 692, 697 или 709, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 681 или 692, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей;
или
нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 712 или 715, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 67 или ее фрагмент или вариант, более предпочтительно нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 68 или 1046, или ее фрагмент или вариант.
С-обогащение:
Согласно другому варианту осуществления изобретения по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, можно модифицировать путем повышения содержания С в РНК, предпочтительно в кодирующей области по меньшей мере одной кодирующей РНК.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения содержание С в кодирующей области по меньшей мере одной РНК, указанной в настоящем описании, модифицируют, предпочтительно повышают, по сравнению с содержанием С в кодирующей области конкретной РНК дикого типа, т.е. немодифицированной мРНК. Аминокислотную последовательность, кодируемую по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно не модифицируют по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой конкретной РНК дикого типа.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения модифицированную РНК модифицируют таким образом, чтобы достигалось по меньшей 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% или по меньшей мере 90% от теоретического максимального содержания цитозина или даже максимальное содержание цитозина.
В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или даже 100% кодонов последовательности РНК дикого типа, в которой «можно оптимизировать содержание цитозина» заменяют кодонами с более высоким содержанием цитозина по сравнению с присутствующими в последовательности дикого типа.
В следующем предпочтительном варианте осуществления некоторые из кодонов кодирующей последовательности дикого типа можно дополнительно модифицировать таким образом, чтобы кодоны относительно редкой тРНК в клетке заменять на кодон относительно часто встречающейся тРНК в клетке, при условии, что замененный кодон относительно часто встречающейся тРНК несет такую же аминокислоту, что и исходный кодон, соответствующий относительно редкой тРНК дикого типа. Предпочтительно все кодоны, соответствующие относительно редкой тРНК, заменяют на кодоны, соответствующие относительно часто встречающейся в клетке тРНК, за исключением кодонов, кодирующих аминокислоты, которые исключительно кодируются кодонами, не содержащими цитозин, или за исключением глутамина (Gln), который кодируется двумя кодонами, каждый из которых содержит одинаковое количество цитозина.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения модифицированную РНК модифицируют таким образом, чтобы достигалось по меньшей 80% или по меньшей мере 90% от теоретического максимального содержания цитозина или даже максимальное содержание цитозина, с использованием кодонов, которые кодируют относительно часто встречающиеся тРНК в клетке, при этом аминокислотная последовательность остается неизмененной.
Из-за встречающейся в естественных условиях вырожденности генетического кода несколько кодонов могут кодировать конкретную аминокислоту. Так, 18 из 20 встречающихся в естественных условиях аминокислот кодируются более чем 1 кодоном (кроме Tryp и Met), например, 2 кодонами (например, Cys, Asp, Glu), 3 кодонами (например, Ile), 4 кодонами (например, Al, Gly, Pro) или 6 кодонами (например, Leu, Arg, Ser). Однако не все кодоны, кодирующие одну и ту же аминокислоту, используются с одинаковой частотой в условиях in vivo. В зависимости от каждого отдельного организма, как правило, устанавливается профиль типичных часто встречающихся кодонов.
Понятие «кодон, в котором можно оптимизировать содержание цитозина (оптимизируемый кодон)» в контексте настоящего описания относится к кодонам, в которых присутствует более низкое количество цитозинов, чем в других кодонах, кодирующих такую же аминокислоту. Таким образом, любой кодон дикого типа, который можно заменять другим кодоном, кодирующим ту же самую аминокислоту и имеющим более высокое количество цитозинов внутри кодона, рассматривается в качестве кодона, в котором можно оптимизировать содержание цитозина (оптимизируемый по содержанию С кодон). Любая такая замена кодона дикого типа, который можно оптимизировать по содержанию С, на конкретный кодон с оптимизированным содержанием С в кодирующей области дикого типа повышает общее содержание С и соответствует обогащенной С модифицированной последовательности РНК. Последовательность РНК с увеличенными до максимума количеством С содержит кодоны с оптимизированным количеством С во всех потенциально оптимизируемых по содержанию С кодонах. Таким образом, 100% или все теоретически поддающиеся замене оптимизируемые по содержанию С кодоны в указанных условиях фактически заменены на кодоны с оптимизированным содержанием С по всей длине кодирующей области.
В этом контексте кодоны, оптимизируемые по содержанию цитозина, представляют собой кодоны, которые содержат меньшее количество цитозина, чем другие кодоны, кодирующие ту же самую аминокислоту.
Любой из кодонов GCG, GCA, GCU, которые кодируют аминокислоту Ala, можно заменять на кодон GCC, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
кодон UGU, который кодирует Cys, можно заменять на кодон UGC, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
кодон GAU, который кодирует Asp, можно заменять на кодон GAC, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
кодон UUU, который кодирует Phe, можно заменять на кодон UUC, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
любой из кодонов GGG, GGA, GGU, которые кодируют Gly, можно заменять на кодон GGC, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
кодон CAU, который кодирует His, можно заменять на кодон САС, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
любой из кодонов AUA, AUU, которые кодируют Ile, можно заменять на кодон AUC, и/или
любой из кодонов UUG, UUA, CUG, CUA, CUU, которые кодируют Leu, можно заменять на кодон CUC, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
кодон AAU, который кодирует Asn, можно заменять на кодон ААС, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
любой из кодонов CCG, CCA, CCU которые кодируют Pro, можно заменять на кодон ССС, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
любой из кодонов AGG, AGA, CGG, CGA, CGU, которые кодируют Arg, можно заменять на кодон CGC, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
любой из кодонов AGU, AGC, UCG, UCA, UCU, которые кодируют Ser, можно заменять на кодон UCC, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
любой из кодонов ACG, АСА, ACU, которые кодируют Thr, можно заменять на кодон АСС, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
любой из кодонов GUG, GUA, GUU, которые кодируют Val, можно заменять на кодон GUC, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
кодон UAU, который кодирует Tyr, можно заменять на кодон UAC, кодирующий эту же аминокислоту.
В любом из указанных выше случаев количество цитозинов повышают на 1 в каждом заменяемом кодоне. Замена всех кодонов с неоптимизированным содержанием С (которые соответствуют кодоном, которые можно оптимизировать по содержанию С) в кодирующей области приводит к получению кодирующей последовательности с повышенным до максимума содержанием С. В контексте изобретения по меньшей мере 70% кодонов в кодирующей области, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% кодонов, неоптимизированных по содержанию С заменяют на кодоны с оптимизированным содержанием С в последовательности дикого типа.
Может оказаться предпочтительным, чтобы для некоторых аминокислот процент кодонов, в которых можно оптимизировать содержание С, замененных на кодоны с оптимизированным содержанием С, составлял менее чем 70%, в то время как для других аминокислот процент заменяемых кодонов превышал 70% для того, чтобы общий процент оптимизации содержания С составлял по меньшей мере 70% от всех кодонов кодирующей области дикого типа, в которых можно оптимизировать содержание С.
Предпочтительно в РНК с оптимизированным содержанием С, предлагаемых в изобретении, по меньшей мере 50% кодонов дикого типа, в которых можно оптимизировать содержание С, для любой конкретной аминокислоты заменяют на кодоны с оптимизированным содержанием С, например, любая модифицированная обогащенная С РНК предпочтительно содержит по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 60% кодонов с оптимизированным содержанием С в положениях кодонов дикого типа, в которых можно оптимизировать содержание С, кодирующих любую одну из указанных выше аминокислот Ala, Cys, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Leu, Asn, Pro, Arg, Ser, Thr, Val и Tyr.
В этом контексте кодоны, кодирующие аминокислоты, в которых нельзя оптимизировать содержание цитозина, и которые при этом кодируются по меньшей мере двумя кодонами, можно применять без какого-либо дополнительного процесса отбора. Однако кодон последовательности дикого типа, который кодирует относительно редко встречающуюся тРНК в клетке, например, человеческой клетке, можно заменять на кодон, который кодирует относительно часто встречающуюся тРНК в клетке, если оба кодируют одну и ту же аминокислоту. Таким образом, относительно редкий кодон GAA, кодирующий Glu, можно заменять на относительно часто встречающийся кодон GAG, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
относительно редкий кодон AAA, кодирующий Lys, можно заменять на относительно часто встречающийся кодон AAG, кодирующий эту же аминокислоту, и/или
относительно редкий кодон САА, кодирующий Gln, заменяют на относительно часто встречающийся кодон CAG, кодирующий эту же аминокислоту.
В этом контексте аминокислоты Met (AUG) и Trp (UGG), каждая из которых кодируется только одним кодоном, остаются неизмененными. В стоп-кодонах нельзя оптимизировать содержание цитозина, однако относительно редкие стоп-кодоны амбер-кодон, охра-кодон (UAA, UAG) можно заменять на относительно часто встречающийся стоп-кодон опал (UGA).
Очевидно, что указанные выше замены можно применять индивидуально, но можно использовать также все возможные их комбинации для оптимизации содержания цитозина в модифицированной РНК по сравнению с последовательностью РНК дикого типа.
Таким образом, область модифицированной РНК, которая кодирует пептид или белок, можно изменять по сравнению с кодирующей областью РНК дикого типа таким образом, чтобы для аминокислоты, кодируемой по меньшей мере двумя или большим количеством кодонов, из которых один содержит один дополнительный цитозин, указанный кодон мог быть изменен на кодон с оптимизированным содержанием С, который содержит по меньшей мере один дополнительный цитозин, при этом аминокислота не изменяется по сравнению с последовательностью дикого типа.
Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHK, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), предпочтительно по меньшей мере одной мРНК, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 36-41, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 43 и 633, или их фрагмент или вариант;
б) нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 44 или ее фрагмент или вариант;
в) нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 647 или 663, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 647, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 679 или 695, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 679, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей;
и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 34 или ее фрагмент или вариант, более предпочтительно нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 35 и 1044, или ее фрагмент или вариант.
Согласно другому варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоявшем описании, предпочтительно содержит по меньшей мере один из следующих структурных элементов: элемент, представляющий собой 5' - и/или 3' - нетранслируемую область (UTR-элемент), прежде всего 5'-UTR-элемент, который содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, полученной из 5'-UTR гена ТОР или его фрагмента, гомолога или варианта, или 5'- и/или 3'-UTR-элемент, который можно получать из гена, из которого получают стабильную мРНК, или из его гомолога, фрагмента или варианта; гистоновую структуру типа «стебель-петля», предпочтительно гистоновую структуру типа «стебель-петля» в ее 3'-нетранслируемой области; 5'-кэп-структуру; поли-А-хвост (поли(А)-последовательность) или поли(С)-последовательность.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере один 5'- или 3'-UTR-элемент. В этом контексте UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из 5' - или 3'-UTR любого встречающегося в естественных условиях гена, или которую получают из фрагмента, гомолога или варианта 5'- или 3'UTR гена. Предпочтительно 5'- или 3'UTR-элемент, применяемый согласно настоящему изобретению, является гетерологичным относительно кодирующей области по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании. Хотя предпочтительными являются 5'- или 3'-UTR-элементы, полученные из встречающихся в естественных условиях генов, в контексте настоящего изобретения можно применять также созданные путем синтеза UTR-элементы.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере один элемент, представляющий собой 5'-нетранслируемую область (5'-UTR-элемент), который содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из 5'-UTR ТОР-гена, или которую получают из фрагмента, гомолога или варианта 5'-UTR ТОР-гена.
Наиболее предпочтительно, чтобы 5'-UTR-элемент не содержал ТОР-мотив или 5'-ТОР, указанный выше.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеотидная последовательность 5'-UTR-элемента, которую получают из 5'-UTR ТОР-гена, оканчивается на ее 3'-конце нуклеотидом, локализованным в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 в обратном направлении относительно стартового кодона (например, A(U/T)G) гена или полученной из него мРНК. Таким образом, 5'-UTR-элемент не содержит никакой части кодирующей белок области. Таким образом, предпочтительно только кодирующий белок участок по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, представляет собой кодирующую область.
Нуклеотидную последовательность, полученную из 5'-UTR ТОР-гена, предпочтительно получают из эукариотического ТОР-гена, предпочтительно ТОР-гена растений или животных, более предпочтительно ТОР-гена хордовых животных, еще более предпочтительно ТОР-гена позвоночных животных, наиболее предпочтительно ТОР-гена млекопитающих, например, ТОР-гена человека.
Например, 5'-UTR-элемент предпочтительно выбирают из 5'-UTR-элементов, содержащих или состоящих из нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1395, SEQ ID NO: 1421 и SEQ ID NO: 1422, указанных в заявке на патент WO 2013/143700, описание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, из гомологов SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1395, SEQ ID NO: 1421 и SEQ ID NO: 1422, указанных в заявке на патент WO 2013/143700, из их вариантов, или предпочтительно из соответствующей РНК-последовательности. Понятие «гомологи SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1395, SEQ ID NO: 1421 и SEQ ID NO: 1422, указанных в заявке на патент WO 2013/143700» относится к последовательностям из видов, отличных от человека (Homo sapiens), которые являются гомологами последовательностей SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1395, SEQ ID NO: 1421 и SEQ ID NO: 1422, указанных в заявке на патент WO 2013/143700.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из нуклеотидной последовательности, простирающейся от нуклеотидного положения 5 (т.е. нуклеотида, локализованного в положении 5 в последовательности) до нуклеотидного положения, непосредственно примыкающего с 5'-стороны к стартовому кодону (локализованному на 3'-конце последовательностей), например, до нуклеотидного положения, непосредственно примыкающего с 5'-стороны к ATG-последовательности нуклеотидной последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1395, SEQ ID NO: 1421 и SEQ ID NO: 1422, указанных в заявке на патент WO 2013/143700, из гомологов SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1395, SEQ ID NO: 1421 и SEQ ID NO: 1422, указанных в заявке на патент WO 2013/143700, из их вариантов или соответствующей РНК-последовательности. Наиболее предпочтительным является, если 5'-UTR-элемент получают из нуклеотидной последовательности, простирающейся от нуклеотидного положения, непосредственно примыкающего с 3'-стороны к 5'-ТОР, до нуклеотидного положения, непосредственно примыкающего с 5'-стороны к стартовому кодону (локализованному на 3'-конце последовательностей), например, до нуклеотидного положения, непосредственно примыкающего с 5'-стороны к ATG-последовательности нуклеотидной последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1395, SEQ ID NO: 1421 и SEQ ID NO: 1422, указанных в заявке на патент WO 2013/143700, из гомологов SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1395, SEQ ID NO: 1421 и SEQ ID NO: 1422, указанных в заявке на патент WO 2013/143700, из их вариантов или соответствующей РНК-последовательности.
В некоторых вариантах осуществления изобретения 5'-UTR-элемент может представлять собой 5'-UTR-элемент, описанный в WO 2016/107877. В этом контексте описание WO 2016/107877, касающееся 5'-UTR-элементов/последовательностей, включено в настоящее описание в качестве ссылки. Особенно предпочтительные 5'-UTR-элементы имеют нуклеотидные последовательности, представленные в SEQ ID NO: 25-30 и SEQ ID NO: 319-382 в заявке на патент WO 2016/107877, или фрагменты или варианты указанных последовательностей. В этом контексте особенно предпочтительным является, если 5'-UTR-элемент содержит или состоит из соответствующих РНК-последовательностей нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 25-30 и SEQ ID NO: 319-382 в заявке на патент WO 2016/107877.
В некоторых вариантах осуществления изобретения 5'-UTR-элемент может представлять собой любой 5'-UTR-элемент, описанный в WO 2017/036580. В этом контексте описание WO 2017/036580, касающееся 5'-UTR-элементов/последовательностей, включено в настоящее описание в качестве ссылки. Особенно предпочтительные 5'-UTR-элементы имеют нуклеотидные последовательности, представленные в SEQ ID NO: 1-151 в заявке на патент WO 2017/036580, или фрагменты или варианты указанных последовательностей. В этом контексте особенно предпочтительным является, если 5'-UTR-элемент содержит или состоит из соответствующих РНК- последовательностей нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1-151 в заявке на патент WO 2017/036580.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из 5'-UTR ТОР-гена, кодирующего рибосомный белок, или из варианта 5'-UTR ТОР-гена, кодирующего рибосомный белок. Например, 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из 5'-UTR нуклеотидной последовательности, представленной в любой из SEQ ID NO: 67, 170, 193, 244, 259, 554, 650, 675, 700, 721, 913, 1016, 1063, 1120, 1138 и 1284-1360, указанных в заявке на патент WO 2013/143700, соответствующей РНК-последовательности, ее гомолога или варианта, указанного в настоящем описании, предпочтительно лишенного 5'ТОР-мотива. Как описано выше, последовательность, простирающаяся от положения 5 до нуклеотида, непосредственно примыкающего с 5'-стороны к ATG (локализованному на 3'-конце последовательностей), соответствует 5'-UTR указанных последовательностей.
Предпочтительно 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, полученной из 5'-UTR ТОР-гена, кодирующего белок большой субъединицы рибосомы (RPL), или из гомолога или варианта 5'-UTR ТОР-гена, кодирующего белок большой субъединицы рибосомы (RPL). Например, 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, полученной из 5'-UTR нуклеотидной последовательности, представленной в любой из SEQ ID NO: 67, 259, 1284-1318, 1344, 1346, 1348-1354, 1357, 1358, 1421 и 1422, указанных в заявке на патент WO 2013/143700, соответствующей РНК-последовательности, ее гомолога или варианта, указанного в настоящем описании, предпочтительно без 5'ТОР-мотива.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, полученной из 5'-UTR, происходящей из 5'-UTR гена белка большой субъединицы рибосомы 32, предпочтительно из гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (L32) позвоночных животных, более предпочтительно из гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (L32) млекопитающих, наиболее предпочтительно из гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (L32) человека, или из варианта 5'-UTR гена белка большой субъединицы рибосомы 32, предпочтительно гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (L32) позвоночных животных, более предпочтительно гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (L32) млекопитающих, наиболее предпочтительно гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (L32) человека, при этом предпочтительно 5'-UTR-элемент не содержит 5'ТОР указанного гена.
Предпочтительная последовательность 5'-UTR-элемента соответствует SEQ ID NO: 1368, указанной в заявке на патент WO 2013/143700.
Таким образом, согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 20%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% указанной выше нуклеотидной последовательности (SEQ ID NO: 408 (5'-UTR человеческого белка большой субъединицы рибосомы 32 без 5'-концевого олигопримидинового тракта:
GGCGCTGCCTACGGAGGTGGCAGCCATCTCCTTCTCGGCATC;
которая соответствует SEQ ID NO: 1368 в заявке на патент WO 2013/143700) или предпочтительно соответствующей РНК-последовательности, или в которой по меньшей мере один 5'-UTR-элемент содержит или состоит из фрагмента нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 409, или более предпочтительно соответствующей РНК-последовательности, при этом предпочтительно описанный выше фрагмент представляет собой непрерывный сегмент нуклеотидов, на долю которого приходится по меньшей мере 20% и т.д. полноразмерной 5'-UTR.
Предпочтительно фрагмент состоит по меньшей мере примерно из 20 нуклеотидов или более, предпочтительно по меньшей мере примерно из 30 нуклеотидов или более, более предпочтительно по меньшей мере примерно из 40 нуклеотидов или более. Предпочтительно фрагмент представляет собой функциональный фрагмент, указанный в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит 5'-UTR-элемент, который содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, полученной из 5'-UTR ТОР-гена позвоночных, таких как млекопитающие, например, человеческого ТОР-гена, выбранного из RPSA, RPS2, RPS3, RPS3A, RPS4, RPS5, RPS6, RPS7, RPS8, RPS9, RPS10, RPS11, RPS12, RPS13, RPS14, RPS15, RPS15A, RPS16, RPS17, RPS18, RPS19, RPS20, RPS21, RPS23, RPS24, RPS25, RPS26, RPS27, RPS27A, RPS28, RPS29, RPS30, RPL3, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPL9, RPL10, RPL10A, RPL11, RPL12, RPL13, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18A, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL27A, RPL28, RPL29, RPL30, RPL31, RPL32, RPL34, RPL35, RPL35A, RPL36, RPL36A, RPL37, RPL37A, RPL38, RPL39, RPL40, RPL41, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPLP3, RPLP0, RPLP1, RPLP2, EEF1A1, EEF1B2, EEF1D, EEF1G, EEF2, EIF3E, EIF3F, EIF3H, EIF2S3, EIF3C, EIF3K, EIF3EIP, EIF4A2, РАВРС1, HNRNPA1, ТРТ1, TUBB1, UBA52, NPM1, ATP5G2, GNB2L1, NME2, UQCRB, или из их гомолога или варианта, в которых предпочтительно 5'-UTR-элемент не содержит ТОР-мотив или 5'-ТОР указанных генов и в которых необязательно 5'-конец 5'-UTR-элемента начинается с нуклеотида, локализованного в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 в прямом направлении относительно 5'-концевого олигопримидинового тракта (ТОР), и в которых также необязательно 5'-UTR-элемент, полученный из 5'-UTR ТОР-гена, оканчивается на его 3'-конце нуклеотидом, локализованным в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 в обратном направлении относительно стартового код она (A(U/T)G) гена, из которого он получен.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит 5'-UTR-элемент, который содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из 5'-UTR гена, выбранного из группы, которая состоит из Мр68 (митохондриальный протеолипид с молекулярной массой 6,8 кДа), Nosip (белок, взаимодействующий с синтазой оксида азота), HSD17B4 (гидроксистероид(17-бета)дегидрогеназы 4), Rpl31 (60S рибосомный белок L31), TUBB4B (бета-4В цепь тубулина), АТР5А1 (субъединица альфа АТФ-синтазы (митохондриальная)) и Ndufa4.1 (субъединица NDUFA4 цитохром с оксидазы), или из варианта любого из указанных генов, где ген или его вариант предпочтительно представляет собой ген позвоночного животного, более предпочтительно ген млекопитающего и еще более предпочтительно ген человека.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит 5'-UTR-элемент, который содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из 5'-UTR гена, выбранного из группы, которая состоит из Мр68 (митохондриальный протеолипид с молекулярной массой 6,8 кДа), Nosip (белок, взаимодействующий с синтазой оксида азота), HSD17B4 (гидроксистероид(17-бета)дегидрогеназы 4), Rpl31 (60S рибосомный белок L31), TUBB4B (бета-4В цепь тубулина), АТР5А1 (субъединица альфа АТФ-синтазы (митохондриальная)) и Ndufa4.1 (субъединица NDUFA4 цитохром с оксидазы), гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (RPL32), гена белка большой субъединицы рибосомы 35 (RPL35), белка большой субъединицы рибосомы 21 (RPL21), гена АТФ-синтазы, Н+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (АТР5А1), индуцируемого андрогеном гена 1 (AIG1), гена субъединицы VIc оксидазы цитохрома с (СОХ6С) и гена N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислая церамидаза) 1 (ASAH1), или из варианта любого из указанных генов, где ген или его вариант предпочтительно представляет собой ген позвоночного животного, более предпочтительно ген млекопитающего и еще более предпочтительно ген человека.
Согласно следующим, особенно предпочтительным вариантам осуществления изобретения 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из 5'-UTR гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (RPL32), гена белка большой субъединицы рибосомы 35 (RPL35), белка большой субъединицы рибосомы 21 (RPL21), гена АТФ-синтазы, Н+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (АТР5А1), гена гидроксистероид(17-бета)дегидрогеназы 4 (HSD17B4), индуцируемого андрогеном гена 1 (AIG1), гена субъединицы VIc оксидазы цитохрома с (СОХ6С) или гена N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислая церамидаза) 1 (ASAH1), или из их варианта, предпочтительно из гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (RPL32) позвоночных животных, гена белка большой субъединицы рибосомы 35 (RPL35) позвоночных животных, гена белка большой субъединицы рибосомы 21 (RPL21) позвоночных животных, гена АТФ-синтазы, Н+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (АТР5А1) позвоночных животных, гена гидроксистероид(17-бета)дегидрогеназы 4 (HSD17B4) позвоночных животных, индуцируемого андрогеном гена 1 (AIG1) позвоночных животных, гена субъединицы VIc оксидазы цитохрома с (СОХ6С) позвоночных животных или гена N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислая церамидаза) 1 (ASAH1) позвоночных животных, или из их варианта, более предпочтительно из гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (RPL32) млекопитающих, гена белка большой субъединицы рибосомы 35 (RPL35) млекопитающих, гена белка большой субъединицы рибосомы 21 (RPL21) млекопитающих, гена АТФ-синтазы, Н+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (АТР5А1) млекопитающих, гена гидроксистероид(17-бета)дегидрогеназы 4 (HSD17B4) млекопитающих, индуцируемого андрогеном гена 1 (AIG1) млекопитающих, гена субъединицы VIc оксидазы цитохрома с (СОХ6С) млекопитающих или гена N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислая церамидаза) 1 (ASAH1) млекопитающих, наиболее предпочтительно из гена белка большой субъединицы рибосомы 32 (RPL32) человека, гена белка большой субъединицы рибосомы 35 (RPL35) млекопитающих, гена белка большой субъединицы рибосомы 21 (RPL21) человека, гена АТФ-синтазы, Н+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (АТР5А1) человека, гена гидроксистероид(17-бета)дегидрогеназы 4 (HSD17B4) человека, индуцируемого андрогеном гена 1 (AIG1) человека, гена субъединицы VIc оксидазы цитохрома с (СОХ6С) человека или гена N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислая церамидаза) 1 (ASAH1) человека, или из их варианта, в которых предпочтительно 5'-UTR-элемент не содержит 5'-ТОР указанного гена.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 1368 или SEQ ID NO: 1412-1420, которые указаны в заявке на патент WO 2013/143700, или соответствующей РНК-последовательности, или в которых по меньшей мере один 5'-UTR-элемент содержит или состоит из фрагмента нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 20%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 1368 или SEQ ID NO: 1412-1420, которые указаны в заявке на патент WO 2013/143700, при этом предпочтительно фрагмент представляет собой описанный выше фрагмент, т.е. является непрерывным состоящим из нуклеотидов сегментом, на долю которого приходится по меньшей мере 20% и т.д. от полноразмерной 5'-UTR. Предпочтительно фрагмент состоит по меньшей мере примерно из 20 нуклеотидов или более, предпочтительно по меньшей мере примерно из 30 нуклеотидов или более, более предпочтительно по меньшей мере примерно из 40 нуклеотидов или более. Предпочтительно фрагмент представляет собой функциональный фрагмент, указанный в настоящем описании.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850 или 1004-1013, или соответствующей РНК-последовательности, или где по меньшей мере один 5'-UTR элемент содержит или состоит из фрагмента нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 20%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850 или 1004-1013, где предпочтительно фрагмент представляет собой описанный выше фрагмент, т.е. является непрерывным состоящим из нуклеотидов сегментом, на долю которого приходится по меньшей мере 20% и т.д. от полноразмерной 5'-UTR. Предпочтительно фрагмент состоит по меньшей мере примерно из 20 нуклеотидов или более, предпочтительно по меньшей мере примерно из 30 нуклеотидов или более, более предпочтительно по меньшей мере примерно из 40 нуклеотидов или более. Предпочтительно фрагмент представляет собой функциональный фрагмент, указанный в настоящем описании.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 838, 840, 842, 844, 846, 848 или 850, или соответствующей РНК-последовательности, предпочтительно выбранной из SEQ ID NO: 839, 841, 843, 845, 847, 849 и 851, или где по меньшей мере один 5'-UTR элемент содержит или состоит из фрагмента нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 20%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 838, 840, 842, 844, 846, 848 или 850, где предпочтительно фрагмент представляет собой описанный выше фрагмент, т.е. является непрерывным состоящим из нуклеотидов сегментом, на долю которого приходится по меньшей мере 20% и т.д. от полноразмерной 5'-UTR. Предпочтительно фрагмент состоит по меньшей мере примерно из 20 нуклеотидов или более, предпочтительно по меньшей мере примерно из 30 нуклеотидов или более, более предпочтительно по меньшей мере примерно из 40 нуклеотидов или более. Предпочтительно фрагмент представляет собой функциональный фрагмент, указанный в настоящем описании.
Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения 5'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 20%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 410 (5'-UTR АТР5А1, лишенная 5'-концевого олигопиримидинового тракта:
GCGGCTCGGCCATTTTGTCCCAGTCAGTCCGGAGGCTGCGGCTGCAGAA GTACCGCCTGCGGAGTAACTGCAAAG; соответствует SEQ ID NO: 1414 в заявке на патент WO 2013/143700 (5'-UTR АТР5А1, лишенная 5'-концевого олигопиримидинового тракта) или предпочтительно соответствующей РНК-последовательности (SEQ ID NO: 411), или где по меньшей мере один 5'-UTR-элемент содержит или состоит из фрагмента нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 26 (указанной в заявке на патент WO 2013/143700) или более предпочтительно соответствующей РНК-последовательности, в которой предпочтительно фрагмент представляет собой описанный выше фрагмент, т.е. является непрерывным состоящим из нуклеотидов сегментом, на долю которого приходится по меньшей мере 20% и т.д. от полноразмерной 5'-UTR. Предпочтительно фрагмент состоит по меньшей мере примерно из 20 нуклеотидов или более, предпочтительно по меньшей мере примерно из 30 нуклеотидов или более, более предпочтительно по меньшей мере примерно из 40 нуклеотидов или более. Предпочтительно фрагмент представляет собой функциональный фрагмент, указанный в настоящем описании.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна РНК, указанная в настоящем описании, содержит также по меньшей мере один 3'-UTR-элемент, который содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, полученной из 3'-UTR гена хордовых животных, предпочтительно гена позвоночных животных, более предпочтительно гена млекопитающих, наиболее предпочтительно человеческого гена, или из варианта 3'-UTR гена хордовых животных, предпочтительно гена позвоночных животных, более предпочтительно гена млекопитающих, наиболее предпочтительно человеческого гена.
Понятие «3'-UTR-элемент» относится к нуклеотидной последовательности, которая содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, полученной из 3'-UTR или из варианта 3'-UTR. 3'-UTR-элемент в контексте настоящего изобретения может представлять собой 3'-UTR мРНК. Таким образом, в контексте настоящего изобретения предпочтительно 3'-UTR-элемент может представлять собой 3'-UTR мРНК, предпочтительно искусственной мРНК, или может представлять собой матрицу для транскрипции 3'-UTR мРНК. Таким образом, 3'-UTR-элемент предпочтительно представляет собой нуклеотидную последовательность, которая соответствует 3'-UTR мРНК, предпочтительно 3'-UTR искусственной мРНК, такой как мРНК, полученная путем транскрипции, созданной с помощью генной инженерии векторной конструкции. Предпочтительно 3'-UTR-элемент выполняет функцию 3'-UTR или кодирует последовательность, которая выполняет функцию 3'-UTR.
Предпочтительно предлагаемая в изобретении мРНК содержит 3'-UTR-элемент, который может быть получен из гена, который соответствует мРНК с удлиненным временем полужизни (представляющей собой стабильную мРНК), например, 3'UTR-элемент указанный и описанный ниже. Предпочтительно 3'-UTR-элемент представляет собой нуклеотидную последовательность, полученную из 3'-UTR гена, который предпочтительно кодирует стабильную мРНК, или из гомолога, фрагмента или варианта указанного гена.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения 3'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из 3'-UTR гена, выбранного из группы, состоящей из гена альбумина, гена α-глобина, гена β-глобина, гена тирозингидроксилазы, гена липоксигеназы и гена альфа-цепи коллагена, такого как ген альфа-1-цепи коллагена типа (I), или из варианта 3'-UTR гена, выбранного из группы, состоящей из гена альбумина, гена α-глобина, гена β-глобина, гена тирозингидроксилазы, гена липоксигеназы и гена альфа-цепи коллагена альфа, такого как ген альфа-1-цепи коллагена типа (I), последовательности которых представлены в SEQ ID NO: 1369-1390 в заявке на патент WO 2013/143700, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения 3'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из 3'-UTR гена альбумина, предпочтительно гена альбумина позвоночных животных, более предпочтительно гена альбумина млекопитающих, наиболее предпочтительно человеческого гена альбумина, которая имеет SEQ ID NO: 420 (соответствует SEQ ID NO: 1369 в заявке на патент WO 2013/143700). Последовательность мРНК может содержать или состоять из нуклеотидной последовательности, которая получена из 3'-UTR человеческого гена альбумина, имеющий код доступа в GenBank NM_000477.5, или из его фрагмента или варианта.
В этом контексте особенно предпочтительно по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит 3'-UTR-элемент, который содержит соответствующую последовательность РНК, полученную из нуклеиновых кислот, имеющих SEQ ID NO: 1369-1390, которые указаны в заявке на патент WO 2013/143700, или их фрагмента, гомолога или варианта.
Наиболее предпочтительно 3'-UTR-элемент содержит нуклеотидную последовательность, полученную из фрагмента гена человеческого альбумина (3'-UTR альбумина7), представленную в SEQ ID NO: 422 или 424 (соответствует SEQ ID NO: 1376 в заявке на патент WO 2013/143700).
В этом контексте особенно предпочтительно 3'-UTR-элемент по меньшей мере одной РНК в предлагаемой в изобретении композиции содержит или состоит из соответствующей последовательности РНК, нуклеотидная последовательность которой соответствует SEQ ID NO: 423 или 425.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения 3'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, полученной из 3'-UTR гена α-глобина, предпочтительно гена α- или β-глобина позвоночных животных, более предпочтительно гена α- или β-глобина млекопитающих, наиболее предпочтительно человеческого гена α- или β-глобина, представленной в SEQ ID NO: 412 (соответствует SEQ ID NO: 1370 в заявке на патент WO 2013/143700 (3'-UTR альфа-цепи гемоглобина 1 (НВА1) Homo sapiens)), или представленной в SEQ ID NO: 414 (соответствует SEQ ID NO: 1371 в заявке на патент WO 2013/143700 (3'-UTR альфа-цепи гемоглобина 2 (НВА2) Homo sapiens)), и/или представленной в SEQ ID NO: 416 (соответствует SEQ ID NO: 1372 в заявке на патент WO 2013/143700 (3'-UTR бета-цепи гемоглобина (НВВ) Homo sapiens).
Например, 3'-UTR-элемент может содержать или состоять из центральной, связывающей α-комплекс области 3'-UTR гена α-глобина, имеющей SEQ ID NO: 418 (соответствует SEQ ID NO: 1393 в заявке на патент WO 2013/143700).
В этом контексте особенно предпочтительно 3'-UTR-элемент по меньшей мере одной РНК в предлагаемой в изобретении композиции содержит или состоит из соответствующей последовательности РНК, нуклеотидная последовательность которой соответствует SEQ ID NO: 419, указанной выше, или ее гомолога, фрагмента или варианта.
Понятие «нуклеотидная последовательность, происходящая из 3'-UTR […] гена» предпочтительно относится к нуклеотидной последовательности, основой которой является 3'-UTR-последовательность […] гена или ее часть, например, 3'-UTR гена альбумина, гена α-глобина, гена β-глобина, гена тирозингидроксилазы, гена липоксигеназы и гена альфа-цепи коллагена, такого как ген альфа-1-цепи коллагена типа (I), предпочтительно гена альбумина или его части. Указанное понятие включает последовательности, соответствующие полной 3'-UTR-последовательности, т.е. полноразмерной 3'-UTR-последовательности гена, и последовательности, соответствующие фрагменту 3'-UTR-последовательности гена, например, гена альбумина, гена α-глобина, гена β-глобина, гена тирозингидроксилазы, гена липоксигеназы и гена альфа-цепи коллагена, такого как ген альфа-1-цепи коллагена типа (I), предпочтительно гена альбумина.
Понятие ««нуклеотидная последовательность, полученная из варианта 3'-UTR […] гена» предпочтительно относится к нуклеотидной последовательности, основой которой является вариант 3'-UTR-последовательности гена, например, вариант 3'-UTR гена альбумина, гена α-глобина, гена β-глобина, гена тирозингидроксилазы, гена липоксигеназы и гена альфа-цепи коллагена, такого как ген альфа-1-цепи коллагена типа (I), или его части, как указано выше. Указанное понятие включает последовательности, соответствующие полной последовательности варианта 3'-UTR гена, т.е. полноразмерной 3'-UTR-последовательности варианта гена, и последовательности, соответствующие фрагменту варианта 3'-UTR-последовательности гена. Фрагмент в этом контексте предпочтительно состоит из непрерывного нуклеотидного сегмента, соответствующего непрерывному нуклеотидному сегменту полноразмерного варианта 3'-UTR, на долю которого приходится по меньшей мере 20%, предпочтительно по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% полноразмерного варианта 3'-UTR. Указанный фрагмент варианта в контексте настоящего изобретения предпочтительно представляет собой функциональный фрагмент варианта, указанного в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления изобретения 3'-UTR-элемент может представлять собой любой 3'-UTR-элемент, описанный в WO 2016/107877. В этом контексте описание WO 2016/107877, касающееся 3'-UTR-элементов/последовательностей включено в настоящее описание в качестве ссылки. Особенно предпочтительные 3'-UTR-элементы имеют SEQ ID NO: 1-24 и SEQ ID NO: 49-318, указанные в заявке на патент WO 2016/107877, или фрагменты или варианты указанных последовательностей. В этом контексте особенно предпочтительно 3'-UTR-элемент содержит или состоит из соответствующей последовательности РНК, нуклеотидная последовательность которой соответствует SEQ ID NO: 1-24 и SEQ ID NO: 49-318, указанным в заявке на патент WO 2016/107877.
В некоторых вариантах осуществления изобретения 3'-UTR-элемент может представлять собой любой 3'-UTR, описанный в WO 2017/036580. В этом контексте описание WO 2017/036580, касающееся 3'-UTR-элементов/последовательностей, включено в настоящее описание в качестве ссылки. Особенно предпочтительные 3'-UTR-элементы имеют SEQ ID NO: 152-204, указанные в заявке на патент WO 2017/036580, или фрагменты или варианты указанных последовательностей. В этом контексте особенно предпочтительно 3'-UTR-элемент содержит или состоит из соответствующей последовательности РНК, нуклеотидная последовательность которой соответствует SEQ ID NO: 152-204, указанным в заявке на патент WO 2017/036580.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит также по меньшей мере один 3'-UTR-элемент, который содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, полученной из 3'-UTR гена, выбранного из группы, которая состоит из гена рибосомного белка S9 субъединицы 40S (RPS9), субъединицы бета 3 протеосомы (PSMB3), каспазы 1 (CASP1) и субъединицы 6В1 цитохром с оксидазы (СОХ6В1), или варианта любого из указанных генов, где ген или его вариант предпочтительно представляет собой ген позвоночного животного, более предпочтительно ген млекопитающего и наиболее предпочтительно человеческий ген.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения 3'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, которую получают из 3'-UTR гена, выбранного из группы, состоящей из гена альбумина, гена α-глобина, гена β-глобина, гена тирозингидроксилазы, гена липоксигеназы и гена альфа-цепи коллагена, такого как ген альфа-1-цепи коллагена типа (I), предпочтительно указанных в настоящем описании, гена рибосомного белка S9 субъединицы 40S (RPS9), субъединицы бета 3 протеосомы (PSMB3), каспазы 1 (CASP1) и субъединицы 6В1 цитохром с оксидазы (СОХ6В1), или варианта любого из указанных генов, где ген или его вариант предпочтительно представляет собой ген позвоночного животного, более предпочтительно ген млекопитающего и наиболее предпочтительно человеческий ген.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения 3'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, идентичной по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 852, 854, 856 или 858, или соответствующей последовательности РНК, предпочтительно, выбранной из SEQ ID NO: 853, 855, 857 или 859, или где по меньшей мере один 3'-UTR-элемент содержит или состоит из фрагмента нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 852, 854, 856 или 858, где предпочтительно фрагмент представляет собой описанный выше фрагмент, т.е. является непрерывным состоящим из нуклеотидов сегментом, на долю которого приходится по меньшей мере 20% и т.д. от полноразмерной 3'-UTR. Предпочтительно фрагмент состоит по меньшей мере примерно из 20 нуклеотидов или более, предпочтительно по меньшей мере примерно из 30 нуклеотидов или более, более предпочтительно по меньшей мере примерно из 40 нуклеотидов или более. Предпочтительно фрагмент представляет собой функциональный фрагмент, указанный в настоящем описании.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения 3'-UTR-элемент содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, идентичной по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 852, 854, 856, 858, 412, 414, 416, 418, 420, 422 или 424, или соответствующей последовательности РНК, предпочтительно, выбранной из SEQ ID NO: 853, 855, 857 или 859, или где по меньшей мере один 3'-UTR-элемент содержит или состоит из фрагмента нуклеотидной последовательности, которая идентична по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 40%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 99% нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 852, 854, 856, 858, 412, 414, 416, 418, 420, 422 или 424, где предпочтительно фрагмент представляет собой описанный выше фрагмент, т.е. является непрерывным состоящим из нуклеотидов сегментом, на долю которого приходится по меньшей мере 20% и т.д. от полноразмерной 3'-UTR. Предпочтительно фрагмент состоит по меньшей мере примерно из 20 нуклеотидов или более, предпочтительно по меньшей мере примерно из 30 нуклеотидов или более, более предпочтительно по меньшей мере примерно из 40 нуклеотидов или более. Предпочтительно фрагмент представляет собой функциональный фрагмент, указанный в настоящем описании.
Предпочтительно по меньшей мере один 5'-UTR-элемент и по меньшей мере один 3'-UTR-элемент действуют синергетически в отношении повышения производства белка с по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит по меньшей мере один 5'-UTR-элемент, предпочтительно указанный в настоящем описании, и по меньшей мере один 3'-UTR-элемент, предпочтительно указанный в настоящем описании. Данные об особенно предпочтительных 5'-UTR-элементах, 3'-UTR-элементах и из соответствующих комбинациях обобщены ниже в таблице А. Представленные 5'-UTR-элементы и 3'-UTR-элементы предпочтительно указаны в настоящем описании.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления изобретения 5'-UTR-элемент, указанный в колонке 1 («5'-UTR-элемент») в таблице А, и который указан в настоящем описании, объединяют по меньшей мере в одной кодирующей РНК, применяемой согласно настоящему описанию, с 3'-UTR-элементом, который указан в этом же ряду в колонке 4 («3-UTR элемент») в таблице А, и который указан в настоящем описании. Например, 5'-UTR-элемент, полученный из гена Мр68, или его вариант, указанный в настоящем описании, можно предпочтительно объединять с 3'-UTR-элементом, полученным из гена RPS9, или его вариантом, указанным в настоящем описании. Более предпочтительно 5'-UTR-элемент, который содержит последовательность РНК, представленную под SEQ ID NO: в колонке 2 («SEQ ID NO: РНК) в таблице А, или последовательность ДНК, представленную под SEQ ID NO: в колонке 3 («SEQ ID NO: ДНК») в таблице А, или фрагмент или вариант указанной последовательности РНК или ДНК, можно объединять с 3'-UTR-элементом, который указан в этом же ряду в таблице А, т.е. предпочтительно с 3'-UTR-элементом, который содержит последовательность РНК, представленную под SEQ ID NO: в колонке 5 («SEQ ID NO: РНК) в этом же ряду в таблице А, или последовательность ДНК, представленную под SEQ ID NO: в колонке 6 («SEQ ID NO: ДНК) в этом же ряду в таблице А, или фрагмент или вариант указанной последовательности РНК или ДНК. Например, по меньшей мере одна кодирующая РНК, применяемая согласно настоящему описанию, может содержать 5'-UTR-элемент, содержащий или состоящий их нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 841, или ее фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании, и 3'-UTR-элемент, содержащий или состоящий их нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 853, или ее фрагмент или вариант, указанный в настоящем описании.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения isPHК или по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, может быть модифицирована путем добавления структуры так называемого «5'-кэпа», которая предпочтительно стабилизирует РНК, указанную в настоящем описании. 5'-кэп представляет собой структуру, как правило, модифицированную нуклеотидную структуру, которая обычно «кэпирует» 5'-конец зрелой мРНК. 5'-кэп может, как правило, быть образован модифицированным нуклеотидом, прежде всего производным гуанинового нуклеотида. Предпочтительно 5'-кэп связан с 5'-концом через 5'-5'-трифосфатную связь. 5'-кэп может быть метилирован, например, представлять собой m7GpppN, где N обозначает концевой 5'-нуклеотид нуклеиновой кислоты, несущей 5'-кэп, как правило, 5'-конец мРНК. m7GpppN представляет собой структуру 5'-кэпа, которая встречается в естественных условиях в мРНК, которая транскрибируется с помощью полимеразы II, и поэтому предпочтительно в этом контексте не рассматривается в качестве модификации, которая содержится в модифицированной РНК. Это означает, что модифицированная РНК, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать m7GpppN в качестве 5'-кэпа, но кроме этого модифицированная РНК, как правило, содержит по меньшей мере одну дополнительную модификацию, указанную в настоящем описании.
Другими примерами структур 5'-кэпа являются глицерил, инвертированная дезоксигруппа (фрагмент), лишенная азотистого основания, 4',5'-метиленовый нуклеотид, 1-(бета-D-эритрофуранозильный) нуклеотид, 4'-тионуклеотид, карбоциклический нуклеотид, 1,5-ангидрогекситольный нуклеотид, L-нуклеотиды, альфа-нуклеотид, нуклеотид с модифицированным основанием, треопентофуранозильный нуклеотид, ациклический 3',4'-секонуклеотид, ациклический 3,4-дигидроксибутильный нуклеотид, ациклический 3,5-дигидроксипентильный нуклеотид, 3'-3'-инвертированный нуклеотидный фрагмент, 3'-3'-инвертированный лишенный азотистого основания фрагмент, 3'-2'-инвертированный нуклеотидный фрагмент, 3'-2'-инвертированный лишенный азотистого основания фрагмент, 1,4-бутандиолфосфатный, 3'-фосфороамидатный, гексилфосфатный, аминогексилфосфатный, 3'-фосфатный, 3'-фосфоротиоатный, фосфородитиоатный или связанный мостиком или несвязанный мостиком метилфосфонатный фрагмент. В этом контексте указанные модифицированные структуры 5'-кэпа рассматриваются в качестве по меньшей мере одной модификации.
Особенно предпочтительными модифицированными структурами 5'-кэпа являются САР1 (метилирование рибозы нуклеотида, примыкающего к m7G), САР2 (метилирование рибозы 2-ого нуклеотида, расположенного в прямом направлении относительно m7G), САР3 (метилирование рибозы 3-его нуклеотида, расположенного в прямом направлении относительно m7G), САР4 (метилирование рибозы 4-ого нуклеотида, расположенного в прямом направлении относительно m7G), ARCA (аналог кэп-структуры с правильной ориентацией), модифицированный ARCA (например, модифицированный фосфоротиоатом ARCA), инозин, N1-метилгуанозин, 2'-фторгуанозин, 7-деазагуанозин, 8-оксогуанозин, 2-аминогуанозин, ЗНК-гуанозин и 2-азидогуанозин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, предпочтительно содержит поли(А)- и/или поли (С)-последовательность.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит в дополнение к кодирующей области, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, указанный выше, или его фрагмент или вариант, поли (А)-последовательность, так называемый поли-А-хвост, предпочтительно на 3'-конце РНК. Когда она присутствует, то указанная поли(А)-последовательность содержит последовательность, содержащую от примерно 25 до примерно 400 аденозиновых нуклеотидов, предпочтительно последовательность, содержащую от примерно 50 до примерно 400 аденозиновых нуклеотидов, более предпочтительно последовательность, содержащую от примерно 50 до примерно 300 аденозиновых нуклеотидов, еще более предпочтительно последовательность, содержащую от примерно 50 до примерно 250 аденозиновых нуклеотидов, наиболее предпочтительно последовательность, содержащую от примерно 60 до примерно 250 аденозиновых нуклеотидов. В этом контексте понятие «примерно» относится к отклонению, составляющему ±10% от величины(н), к которой(ым) оно относится. Указанная поли(А)-последовательность предпочтительно локализована на 3'-конце кодирующей области, которая содержится по меньшей мере в одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании.
Предпочтительно поли(А)-последовательность по меньшей мере в одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, получают из ДНК-матрицы путем транскрипции РНК in vitro. Альтернативно этому, поли(А)-последовательность можно получать также in vitro путем объединения методов химического синтеза без необходимости ее транскрипции с ДНК-предшественника. Кроме того, поли (А)-последовательности или поли(А)-хвосты можно получать путем ферментативного полиаденилирования по меньшей мере одной РНК, используя поступающие в продажу наборы для полиаденилирования и соответствующие протоколы, известные в данной области.
Альтернативно этому, по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, необязательно содержит сигнал полиаденилирования, указанный в настоящем описании, представляющий собой сигнал, который обеспечивает полиаденилирование (транскрибируемой) мРНК посредством специфических белковых факторов (таких, например, как специфический фактор расщепления и полиаденилирования (CPSF), стимулирующий расщепление фактор (CstF), факторы расщепления I и II (CF I и CF II), поли(А)-полимераза (РАР)). В этом контексте консенсусный сигнал полиаденилирования предпочтительно содержит консенсусную последовательность NN(U/T)ANA. В наиболее предпочтительном объекте изобретения сигнал полиаденилирования содержит одну из следующих последовательностей: AA(U/T)AAA или A(U/T)(U/T)AAA (в которых уридин, как правило, присутствует в РНК, а тимидин, как правило, присутствует в ДНК).
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, может быть модифицирована с помощью последовательности, состоящей по меньшей мере из 10 цитозинов, предпочтительно по меньшей мере из 20 цитозинов, более предпочтительно по меньшей мере из 30 цитозинов (так называемая «поли(С)-последовательность»). В частности, РНК может содержать поли(С)-последовательность, которая, как правило, содержит примерно от 10 до 200 цитозиновых нуклеотидов, предпочтительно примерно от 10 до 100 цитозиновых нуклеотидов, более предпочтительно примерно от 10 до 70 цитозиновых нуклеотидов или еще более предпочтительно примерно от 20 до 50 или даже от 20 до 30 цитозиновых нуклеотидов. Указанная поли(С)-последовательность предпочтительно локализована с 3'-стороны относительно кодирующей области, более предпочтительно с 3'-стороны относительно необязательной поли(А)-последовательности, которая содержится по меньшей мере в одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит гистоновую последовательность/структуру типа «стебель-петля». Указанные последовательности гистоновой структуры типа «стебель-петля» предпочтительно выбирают из последовательностей гистоновой структуры типа «стебель-петля», которые представлены в WO 2012/019780, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Последовательность гистоновой структуры типа «стебель-петля», которую можно применять в настоящем изобретении, предпочтительно выбирают по меньшей мере из одной из следующих формул (VII) или (VIII):
формула (VII) (последовательность структуры типа «стебель-петля» без пограничных элементов стебля):
формула (VIII) (последовательность структуры типа «стебель-петля» с пограничными элементами стебля):
в которых:
пограничные элементы stem1 или stem2 N1-6 обозначают непрерывную последовательность, состоящую из 1-6, предпочтительно 2-6, более предпочтительно 2-5, еще более предпочтительно 3-5, наиболее предпочтительно 4-5 или 5 N, где N каждый независимо друг от друга выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, Т, G и С или их нуклеотидного аналога;
stem1 [N0-2GN3-5] обозначает последовательность, обратно комплементарную или частично обратно комплементарную элементу stem2, и представляет собой непрерывную последовательность, состоящую из 5-7 нуклеотидов;
в которой N0-2 обозначает непрерывную последовательность, состоящую из 0-2, предпочтительно 0-1, более предпочтительно 1 N, где N каждый независимо друг от друга выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, Т, G и С или его нуклеотидного аналога;
в которой N3-5 обозначает непрерывную последовательность, состоящую из 3-5, предпочтительно 4-5, более предпочтительно 4 N, где N каждый независимо друг от друга выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, Т, G и С или его нуклеотидного аналога, и
в которой G обозначает гуанозин или его аналог и необязательно может быть заменен на цитидин или его аналог при условии, что комплементарный ему нуклеотид цитидин в stem2 заменен на гуанозин;
последовательность «петли» [N0-4(U/T)N0-4] локализована между элементами stem1 и stem2 и обозначает непрерывную последовательность, состоящую из 3-5 нуклеотидов, более предпочтительно 4 нуклеотидов;
в которой N0-4 каждый независимо друг от друга обозначает непрерывную последовательность, состоящую из 0-4, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2 N, где N каждый независимо друг от друга выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, Т, G и С или его нуклеотидного аналога; и
в которой U/T обозначает уридин или необязательно тимидин;
stem2 [N3-5CN0-2] обозначает последовательность, обратно комплементарную или частично обратно комплементарную элементу stem1, и представляет собой непрерывную последовательность, состоящую из 5-7 нуклеотидов;
в которой N3-5 обозначает непрерывную последовательность, состоящую из 3-5, предпочтительно 4-5, более предпочтительно 4 N, где N каждый независимо друг от друга выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, Т, G и С или его нуклеотидного аналога;
в которой N0-2 обозначает непрерывную последовательность, состоящую из 0-2, предпочтительно 0-1, более предпочтительно 1 N, где N каждый независимо друг от друга выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, Т, G или С или его нуклеотидного аналога; и
в которой С обозначает цитидин или его аналог и необязательно может быть заменен на гуанозин или его аналог при условии, что комплементарный ему нуклеозид гуанозин в stem1 заменен на цитидин;
где
у элементов stem1 и stem2 может происходить спаривание оснований друг с другом с образованием обратно комплементарной последовательности, где спаривание оснований может иметь место между stem1 и stem2, например, посредством спаривания оснований по Уотсону-Крику нуклеотидов А и U/T или G и С, или посредством спаривания оснований не по Уотсону-Крику, например, посредством спаривания «качающихся» оснований («качающегося» спаривания оснований), обратного спариванию оснований по Уотсону-Крику, посредством хугстиновского спаривания оснований, посредством обратного хугстиновскому спаривания оснований, или у них может происходить спаривание оснований друг с другом с образованием частично обратно комплементарной последовательности, при этом неполное спаривание оснований может иметь место между stem1 и stem2, вследствие того, что для одного или нескольких оснований в одном стебле не имеется комплементарного основания в обратно комплементарной последовательности другого стебля.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения первого объекта изобретения последовательность по меньшей мере одной мРНК в композиции, предлагаемой в изобретении, может содержать по меньшей мере одну последовательность гистоновой структуры типа «стебель-петля», соответствующую по меньшей мере одной из следующих конкретных формул (VIIa) или (VIIIa):
формула (VIIa) (последовательность структуры типа «стебель-петля» без пограничных элементов стебля):
формула (VIIa) (последовательность структуры типа «стебель-петля» с пограничными элементами стебля):
в которой:
N, С, G, Т и U имеют указанные выше значения.
Согласно другому более предпочтительному варианту осуществления изобретения первого объекта изобретения последовательность по меньшей мере одной мРНК в композиции, предлагаемой в изобретении, может содержать по меньшей мере одну последовательность гистоновой структуры типа «стебель-петля», соответствующую по меньшей мере одной из следующих конкретных формул (VIIb) или (VIIIb):
формула (VIIb) (последовательность структуры типа «стебель-петля» без пограничных элементов стебля):
формула (VIIIb) (последовательность структуры типа «стебель-петля» с пограничными элементами стебля):
в которой:
N, С, G, Т и U имеют указанные выше значения.
Особенно предпочтительная гистоновая структура типа «стебель-петля» имеет последовательность SEQ ID NO: 426.
Более предпочтительно последовательность гистоновой структуры типа «стебель-петля» соответствует последовательности РНК, имеющей нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 427.
Согласно другому особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, в дополнительном или в альтернативном варианте может кодировать секреторный сигнальный пептид. Указанные секреторные сигнальные последовательности представляют собой (но, не ограничиваясь только ими) пептидные сегменты, длина которых обычно составляет приблизительно 15-30 аминокислот, и которые предпочтительно расположены на N-конце кодируемого пептида. Сигнальные пептиды, указанные в настоящем описании, предпочтительно обеспечивают перенос антигена, антигенного белка или антигенного пептида, кодируемого по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, в определенный компартмент клетки, предпочтительно на клеточную поверхность, в эндоплазматический ретикулум (ЭР) или в эндосомальный-лизосомальный компартмент. Примеры секреторных сигнальных последовательностей, указанных в настоящем описании, включают (но, не ограничиваясь только ими), секреторные сигнальные последовательности классических или неклассических молекул ГКГС (например, сигнальные последовательности молекул ГКГС I и ГКГС II, например, HLA-A*0201 ГКГС класса I), секреторные сигнальные последовательности цитокинов или иммуноглобулинов, указанных в настоящем описании, секреторные сигнальные последовательности инвариантной цепи иммуноглобулинов или антител, указанных в настоящем описании, сигнальные последовательности Lamp1, тапазина, Erp57, калретикулина, калнексина и других мембранно-ассоциированных белков или белков, ассоциированных с эндоплазматическим ретикулумом (ЭР) или с эндосомальным-лизосомальным компартментом. Наиболее предпочтительно согласно настоящему изобретению можно применять сигнальные последовательности молекулы ГКГС класса I HLA-A*0201.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, предпочтительно мРНК, содержит, предпочтительно в направлении от 5'-конца к 3'-концу, следующие элементы:
а) структуру 5'-кэпа, предпочтительно m7GpppN,
б) по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий IL-12, PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, указанный в настоящем описании, CD40L, антитело к CTLA4 и/или опухолевый антиген или фрагмент или вариант любого из указанных белков,
в) 3'-UTR-элемент, содержащий нуклеотидную последовательность, полученную из гена α-глобина, предпочтительно содержащую соответствующую последовательность РНК нуклеотидной последовательности, которая представлена в SEQ ID NO: 418, или ее гомолог, фрагмент или вариант,
г) поли(А)-хвост, предпочтительно состоящий из 10-200, 10-100, 40-80 или 50-70 аденозиновых нуклеотидов,
д) поли(С)-хвост, предпочтительно состоящий из 10-200, 10-100, 20-70, 20-60 или 10-40 цитозиновых нуклеотидов, и
е) гистоновую структуру типа «стебель-петля», предпочтительно содержащую последовательность РНК, представленную в SEQ ID NO: 427.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO0: 146-151; 157-162; 168-173; 179-184; 190-195; 201-206; 212-217; 223-228; 234-239; 245-250; 256-261 и 267-272, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 860-874, 875-889 или 594, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 594, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 890-904, 905-919 или 595, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 595, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей;
или
нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 920-922 или 923-925, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 144; 155; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 и 265, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Согласно другому варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 146-151; 451-456; 157-162; 168-173; 179-184; 190-195; 201-206; 212-217; 223-228; 234-239; 245-250; 256-261 и 267-272, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит SEQ ID NO: 153; 458; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 459; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 860-874, 875-889 или 594, предпочтительно, представленную в SEQ ID NO: 594, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 890-904, 905-919 или 595, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 595, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
или
нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 920-922 или 923-925, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 144; 449; 155; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 и 265, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 450; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит
а) нуклеотидную последовательность выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 451-456; 157-162; 168-173; 179-184; 190-195; 201-206; 212-217; 223-228; 234-239; 245-250; 256-261 и 267-272, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 459; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 860-874, 875-889 или 594, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 594, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 890-904, 905-919 или 595, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 595, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей;
или
нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 920-922 или 923-925, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 144; 449; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 и 265, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 450; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, предпочтительно включающего внутриопухолевое введение isPHК, где лечение включает введение по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти кодирующих РНК, указанных в настоящем описании (в качестве дополнительных фармацевтически активных ингредиентов), предпочтительно по меньшей мере трех, более предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти мРНК, в которых
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 860-874 или 594, предпочтительно представленной в SEQ ID NO: 594, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 890-904 или 595, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 595, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
необязательно четвертая, кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
где первую, вторую, третью и четвертую кодирующие РНК предпочтительно вводят внутрь опухоли.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, предпочтительно включающего внутриопухолевое введение isPHК, где лечение включает введение по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти кодирующих РНК, указанных в настоящем описании (в качестве дополнительных фармацевтически активных ингредиентов), предпочтительно по меньшей мере трех, более предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти мРНК, в которых
а) первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 860-874 или 594, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 594, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 890-904 или 595, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 595, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
где первую, вторую, третью, четвертую и пятую кодирующие РНК предпочтительно вводят внутрь опухоли.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, предпочтительно включающего внутриопухолевое введение isPHК, где лечение включает введение по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти кодирующих РНК, указанных в настоящем описании (в качестве дополнительных фармацевтически активных ингредиентов), предпочтительно по меньшей мере трех, более предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти мРНК, в которых
а) первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 860-874 или 594, предпочтительно представленной в SEQ ID NO: 594, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 890-904 или 595, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 595, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
где первую, вторую, третью, четвертую и пятую кодирующие РНК предпочтительно вводят внутрь опухоли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, предпочтительно мРНК, содержит, предпочтительно в направлении от 5'-конца к 3'-концу, следующие элементы:
а) структуру 5'-кэпа, предпочтительно m7GpppN,
б) 5'-UTR-элемент, который содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, полученной 5'-UTR ТОР-гена, предпочтительно содержащей последовательность РНК, которая соответствует нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 408, или ее гомолог, фрагмент или вариант,
в) по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий IL-12, PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, указанный в настоящем описании, CD40L, антитело к CTLA4 и/или опухолевый антиген или фрагмент или вариант любого из указанных белков,
г) 3'-UTR-элемент, содержащий нуклеотидную последовательность, полученную из гена α-глобина, предпочтительно содержащую соответствующую последовательность РНК нуклеотидной последовательности, которая представлена SEQ ID NO: 418, или ее гомолог, фрагмент или вариант, и/или
3'-UTR-элемент, содержащий нуклеотидную последовательность, полученную из гена альбумина, предпочтительно содержащую соответствующую последовательность РНК нуклеотидной последовательности, которая представлена в SEQ ID NO: 422 или 424, или гомолог, фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
д) поли(А)-хвост, предпочтительно состоящий из 10-200, 10-100, 40-80 или 50-70 аденозиновых нуклеотидов,
е) поли(С)-хвост, предпочтительно состоящий из 10-200, 10-100, 20-70, 20- 60 или 10-40 цитозиновых нуклеотидов, и
ж) гистоновую структуру типа «стебель-петля», предпочтительно содержащую последовательность РНК, представленную в SEQ ID NO: 427.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 278-283; 289-294; 300-305; 311-316; 322-327; 333-338; 344-349; 355-360; 366-371; 377-382; 388-393; 399-404 и 462-467, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 926-940 или 941-955, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 956-970 или 971-985, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей; или
нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 986-988 или 989-991, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 276; 287; 298; 309; 320; 331; 342; 353; 364; 375; 386; 460 и 397, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 461; 387 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
В другом варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 289-294; 300-305; 311-316; 322-327; 333-338; 344-349; 355-360; 366-371; 377-382; 388-393 и 399-404, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 926-940 или 941-955, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 956-970 или 971-985, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей;
или
нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 986-988 или 989-991, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 278-283; 289-294; 300-305; 311-316; 322-327; 333-338; 344-349; 355-360; 366-371; 377-382; 388-393; 399-404 и 462-467, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 926-940 или 941-955, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 956-970 или 971-985, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей;
или
нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 986-988 или 989-991, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 276; 287; 298; 309; 320; 331; 342; 353; 364; 375; 386; 460 и 397, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 461; 387 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, предпочтительно включающего внутриопухолевое введение isPHК, где лечение включает введение по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти кодирующих РНК, указанных в настоящем описании (в качестве дополнительных фармацевтически активных ингредиентов), предпочтительно по меньшей мере трех, более предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти мРНК, в которых
а) первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
где первую, вторую, третью, четвертую и пятую кодирующие РНК предпочтительно вводят внутрь опухоли.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, предпочтительно включающего внутриопухолевое введение isPHК, где лечение включает введение по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти кодирующих РНК, указанных в настоящем описании (в качестве дополнительных фармацевтически активных ингредиентов), предпочтительно по меньшей мере трех, более предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти мРНК, в которых
а) первая кодирующая РНК содержит а нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
где первую, вторую, третью, четвертую и пятую кодирующие РНК предпочтительно вводят внутрь опухоли.
Другим, особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, предпочтительно включающего внутриопухолевое введение isPHК, где лечение включает введение по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти кодирующих РНК, указанных в настоящем описании (в качестве дополнительных фармацевтически активных ингредиентов), предпочтительно по меньшей мере трех, более предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти мРНК, в которых
а) первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
где первую, вторую, третью, четвертую и пятую кодирующие РНК предпочтительно вводят внутрь опухоли.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании (в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента), где isPHК вводят в виде РНК в комплексе с одним или несколькими катионными или поликатионными соединениями, предпочтительно полимерным носителем, указанным в настоящем описании, и по меньшей мере одну кодирующую РНК, более предпочтительно мРНК, вводят в виде свободной РНК.
Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является isPHК, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания,
где isPHК содержит нуклеотидную последовательность, которая описывается формулой (I) (GlXmGn), формулой (II) (ClXmCn), формулой (III) (NuGlXmGnNv)a или формулой (IV) (NuClXmCnNv)a, предпочтительно по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, 1055 или 1056, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, более предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 433, 434, 1014-1016, или их фрагмент или вариант,
где isPHК присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с полимерным носителем, более предпочтительно с полимерным носителем, который образован с помощью перекрестно сшитого дисульфидами катионного компонента, который предпочтительно содержит пептид формулы (V), (Va) и/или (Vb), и/или соединение формулы (VI), более предпочтительно по меньшей мере один из сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys или Trp-Arg12-Cys,
где isPHК предпочтительно вводят внутрь опухоли,
где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC);
где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии;
где лечение опухолевого или ракового заболевания включает введение по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти кодирующих РНК, указанных в настоящем описании (в качестве дополнительных фармацевтически активных ингредиентов), предпочтительно по меньшей мере трех, более предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти, мРНК, в которых
а) первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из нуклеотидной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
где первую, вторую, третью, четвертую и пятую кодирующие РНК предпочтительно вводят внутрь опухоли.
Следующим объектом настоящего изобретения является комбинация isPHК и по меньшей мере одной кодирующей РНК, где по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий IL-12, CD40L, PD-1- рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, и антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных белков.
isPHК в комбинации, предлагаемой в изобретении, предпочтительно представляет собой isPHК, указанную в настоящем описании касательно isPHК, предназначенной для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания. По меньшей мере одна кодирующая РНК в комбинации, предлагаемой в изобретении, предпочтительно представляет собой кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, более предпочтительно кодирующую РНК, указанную в настоящем описании касательно по меньшей мере одной кодирующей РНК, которую применяют в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента. В дополнительном или альтернативном варианте по меньшей мере одна кодирующая РНК может кодировать по меньшей мере один опухолевый антиген, предпочтительно указанный в настоящем описании, или его фрагмент или вариант.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация содержит isPHК и по меньшей мере одну кодирующую РНК, которые включены в одну или различные препаративные формы, предпочтительно указанные в настоящем описании.
Вне зависимости от их препаративной формы isPHК и по меньшей мере одну кодирующую РНК можно предпочтительно вводить одновременно. Альтернативно этому, isPHК и по меньшей мере одну кодирующую РНК в комбинации можно вводить поочередно.
Понятия «введение в комбинации (в сочетании)», «совместное введение» или «одновременное введение» в контексте настоящего описания относятся к ситуации, когда фармацевтически активный ингредиент, такой как isPHК, указанную в настоящем описании, вводят индивидууму до, одновременно или после введения по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, такого как по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, одному и тому же индивидууму. Интервал времени между введением фармацевтически активных ингредиентов зависит от природы и биологического действия конкретного фармацевтически активного компонента и его может определять лечащий врач. Предпочтительно интервал времени составляет менее чем примерно 48 ч, более предпочтительно менее чем примерно 24, 12, 6, 4, 2, 1 ч, наиболее предпочтительно менее чем примерно 30, 15 или 5 мин. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения понятие «введение в комбинации» относится к сопутствующему введению фармацевтически активных ингредиентов, т.е. одновременному введению по меньшей мере двух соединений или введению по меньшей мере двух соединений во временной рамке, которая, как правило, составляет менее 5 мин. Понятие «введение в комбинации» относится не только к ситуации, когда фармацевтически активные ингредиенты находятся в физическом контакте друг с другом или входят в одну препаративную форму. Понятие «введение в комбинации» в контексте настоящего описания относится также к раздельному введению фармацевтически активных ингредиентов (например, путем двух различных инъекций). Альтернативно этому, один фармацевтически активный ингредиент, такой как isPHК, указанную в настоящем описании, можно вводить в комбинация путем смешения ингредиента по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически активным ингредиентом, таким как по меньшей мере одна кодирующая РНК, перед введением и вводить смесь индивидууму.
Понятия «введение в комбинации», «совместное введение» или «одновременное введение» в контексте настоящего описания относятся также к ситуации, когда фармацевтически активный ингредиент, такой как isPHК, указанную в настоящем описании, вводят индивидууму до, одновременно или после введения по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, такого как по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, одному и тому же индивидууму. В некоторых вариантах осуществления изобретения интервал времени между введением фармацевтически активных ингредиентов составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 или 30 мин. В некоторых вариантах осуществления изобретения isPHК вводят по меньшей мере примерно через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 или 30 мин после введения по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании.
isPHК и по меньшей мере одну кодирующую РНК в комбинации, предлагаемой в изобретении, предпочтительно вводят в одно и тоже место или в различные места, предпочтительно путем инъекции. Наиболее предпочтительно по меньшей мере одну isPHК и по меньшей мере одну кодирующую РНК в комбинации, предпочтительно обе РНК, вводят внутрь опухоли, предпочтительно как указано в настоящем описании.
Другим объектом изобретения является комбинация isPHК и по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанная в настоящем описании, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства. В изобретении предложена также комбинация isPHК и по меньшей мере одной кодирующей РНК, предназначенная для применения для приготовления лекарственного средства.
Одним из вариантов осуществления изобретения является комбинация, указанная в настоящем описании, предназначенная для применения для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, которая состоит из опухолевых и раковых заболеваний, инфекционных заболеваний, аллергий и аутоиммунных заболеваний. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является комбинация, указанная в настоящем описании, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевых или раковых заболеваний, предпочтительно указанных в настоящем описании. Особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения является комбинация, предназначенная для применения для лечения или профилактики меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), или других форм злокачественного рака кожи, аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС, кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC. Альтернативно этому, комбинация предназначена для применения для лечения или профилактики
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
Предпочтительно комбинация, указанная в настоящем описании, предназначена для применения для лечения или профилактики заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение или профилактика включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, предпочтительно указанного в настоящем описании. В предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация предназначена для применения для лечения или профилактики
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии;
где лечение или профилактика включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое обычно применяют для лечения или профилактики любого из указанных заболеваний, предпочтительно соединение, указанное в этом контексте в настоящем описании.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация, указанная в настоящем описании, предназначена для применения для лечения или профилактики
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии;
где лечение или профилактика включает введение ингибитора PD-1 или ингибитора или PD-L1, предпочтительно указанного в настоящем описании, более предпочтительно антагонистического антитела, направленного против PD-1 или PD-L1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация, указанная в настоящем описании, предназначена для применения для лечения или профилактики
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или
для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии;
где лечение или профилактика включает введение антитела к CTLA4, предпочтительно указанного в настоящем описании.
Следующим объектом настоящего изобретения является кодирующая РНК, указанная в настоящем описании. Кодирующая РНК, предлагаемая в изобретении, как правило, характеризуется одной из особенностей, указанных в настоящем описании в контексте по меньшей мере одной кодирующей РНК, которую можно применять в качестве дополнительного фармацевтически активного ингредиента, указанного в настоящем описании, касательно isPHК, предназначенной для применения, предлагаемого в изобретении. В частности, кодирующая РНК, предлагаемая в изобретении, кодирует пептид или белок, содержащий по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из IL-12, CD40L, PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора, антитела к CTLA4 и опухолевого антигена, или фрагмент или вариант любого из указанных белков.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения кодирующая РНК, предлагаемая в изобретении, кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, CD40L и PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или фрагмент или вариант любого из указанных белков. Например, кодирующая РНК, которая кодирует указанный пептид или белок, может представлять собой полицистронную РНК, содержащую три открытые рамки считывания, где каждая открытая рамка считывания кодирует отличный от других пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из IL-2, CD40L, PD-1-рецептора-ловушки, предпочтительно растворимого PD-1-рецептора, антитела к CTLA4 и опухолевого антигена, или фрагмент или вариант любого из указанных белков.
Следующим объектом настоящего изобретения является кодирующая РНК, предлагаемая в изобретении, предназначенная для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, которая состоит из опухолевых и раковых заболеваний, инфекционных заболеваний, аллергий и аутоиммунных заболеваний. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевых или раковых заболеваний, предпочтительно указанных в настоящем описании. Особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения является кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, предназначенная для применения для лечения или профилактики меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), или других форм злокачественного рака кожи, аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС, кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC. В предпочтительном варианте осуществления изобретения кодирующая РНК предназначена для применения для лечения или профилактики
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
Кодирующая РНК, предлагаемая в изобретении, предпочтительно предназначена для применения для лечения или профилактики заболеваний, указанных в настоящем описании, предпочтительно для лечения или профилактики меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, наиболее предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC, наиболее предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC) или других форм злокачественного рака кожи, аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС, кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC;
где кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, CD40L или PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант, и где лечение или профилактика включает введение второй кодирующей РНК и/или третей кодирующей РНК, где вторая или третья кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант, в результате пептид(ы) или белок(и), кодируемый(е) совместно кодирующими РНК, содержит(ат) IL-12, CD40L или PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или его фрагмент или вариант. При этом кодирующая РНК также как и вторая и/или третья кодирующие РНК предпочтительно представляют собой кодирующие РНК, указанные в настоящем описании.
Кодирующая РНК, предлагаемая в изобретении, предпочтительно предназначена для применения для лечения или профилактики заболевания, указанного в настоящем описании, предпочтительно для лечения или профилактики
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии;
где кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных пептидов или белков, и где лечение или профилактика включает введение второй кодирующей РНК, третьей кодирующей РНК и/или четвертой кодирующей РНК, где вторая, третья или четвертая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, или антитело к CTLA4 антитело, или его фрагмент или вариант, в результате пептид(ы) или белок(и), кодируемый(е) совместно кодирующими РНК, содержит(ат) IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, и антитело к CTLA4 антител, или их фрагменты или варианты. При этом кодирующая РНК также как и вторая, третья или четвертая кодирующие РНК предпочтительно представляют собой кодирующие РНК, указанные в настоящем описании.
Некоторыми вариантами осуществления изобретения является кодирующая РНК, предназначенная для применения для лечения или профилактики заболевания, указанного в настоящем описании, где лечение или профилактика включает также химиотерапию, лучевую терапию и/или хирургию. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения лечение или профилактика включают введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения лечение или профилактика включает введение соединения, которое обычно применяют для лечения
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии;
предпочтительно соединения, указанного в этом контексте в настоящем описании. Более предпочтительно лечение или профилактика включает введение ингибитора PD-1 или ингибитора PD-L1, предпочтительно антагонистического антитела, направленного против PD-1 или PD-L1. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения лечение или профилактика включает введение, предпочтительно внутрь опухоли, isРНК, предпочтительно isРНК, указанной в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение или профилактика включает введение соединения, которое обычно применяют для лечения
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии; предпочтительно соединения, указанного в этом контексте в настоящем описании. Более предпочтительно лечение или профилактика включает введение антитела к CTLA4. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения лечение или профилактика включает введение, предпочтительно внутрь опухоли, isРНК, предпочтительно isРНК, указанной в настоящем описании.
Кодирующую РНК, предназначенную для применения, указанного в настоящем описании, предпочтительно вводят внутрь опухоли. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения кодирующую РНК, предназначенную для применения, указанного в настоящем описании, вводят внутрь опухоли.
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая isРНК, предпочтительно указанную в настоящем описании, по меньшей мере одну кодирующую РНК, предпочтительно указанную в настоящем описании, или их комбинацию, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
Предпочтительно фармацевтическую композицию приготавливают для внутриопухолевого введения, предпочтительно путем инъекции в опухолевую ткань. Стерильные инъецируемые формы предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции могут представлять собой водную или масляную суспензию. Такие суспензии можно приготавливать с помощью методов, известных в данной области, с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов.
Фармацевтически приемлемый носитель, как правило, включает жидкую или нежидкую основу композиции, которая содержит isРНК, предпочтительно указанную в настоящем описании, по меньшей мере одну кодирующую РНК, предпочтительно указанную в настоящем описании, или их комбинацию, указанную в настоящем описании. Если композиция находится в жидкой форме, то носитель, как правило, может представлять собой свободную от пирогенов воду; изотонический соляной раствор или забуференные (водные) растворы, например, растворы, забуференные фосфатом, цитратом и т.д. Предназначенный для инъекции буфер может быть гипертоническим, изотоническим или гипотоническим относительно конкретной референс-среды, т.е. содержание в буфере солей может быть выше, идентичным или ниже их содержания в конкретной референс-среде, при этом предпочтительно можно применять такие концентрации вышеуказанных солей, которые не приводят к повреждению клеток в результате осмоса или других связанных с концентрацией воздействий. Референс-среды могут представлять собой, например, жидкости, применяемые в методах «in vivo», такие как кровь, лимфа, цитозольные жидкости или другие жидкости организма, или, например, жидкости, которые можно использовать в качестве референс-сред в методах «in vitro», такие как обычные буферы или жидкости. Указанные обычные буферы или жидкости известны специалисту в данной области. Наиболее предпочтительной жидкой основой является лактированный раствор Рингера.
Однако в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции можно использовать также один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей или разбавителей или капсулирующих соединений, которые можно применять для введения пациенту, подлежащему лечению. Понятие «совместимые» в контексте настоящего описания означает, что указанные компоненты предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции можно смешивать с компонентами предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции таким образом, чтобы не происходило взаимодействие, которое могло бы существенно снижать фармацевтическую эффективность фармацевтической композиции в обычных условиях применения.
Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция может содержать дополнительные компоненты, которые ускоряют введение и поглощение компонентов фармацевтической композиции. Указанные дополнительные компоненты могут представлять собой соответствующий носитель или наполнитель, дополнительные адъюванты, поддерживающие любой иммунный ответ, антибактериальные и/или противовирусные агенты.
Дополнительным компонентом предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции может быть иммунотерапевтический агент, который можно выбирать из иммуноглобулинов, предпочтительно IgG-типа, моноклональных или поликлональных антител, поликлональной сыворотки или сывороток и т.д. Предпочтительно указанный дополнительный иммунотерапевтический агент может находиться в виде пептида/белка или может кодироваться нуклеиновой кислотой, предпочтительно ДНК или РНК, наиболее предпочтительно мРНК.
Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция, как правило, содержит в «безопасном и эффективном количестве» компоненты предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции, прежде всего isРНК, кодирующую РНК, указанные в настоящем описании, или их комбинацию, указанную в настоящем описании. В контексте настоящего описания под «безопасным и эффективным количеством» подразумевается количество молекул(лы) РНК, указанных(ой) в настоящем описании, которое является достаточным для значимой индукции положительной модификации заболевания, предпочтительно опухолевого или ракового заболевания. Однако в то же время «безопасное и эффективное количество» является достаточно небольшим, чтобы избегать серьезных побочных действий и обеспечивать разумное соотношение между преимуществом и риском. Определение этих пределов, как правило, находится в компетенции осуществляющего лечение врача.
Предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию можно применять для лечения человека, а также для целей медицинской ветеринарии, предпочтительно в медицине для лечения человека в общем случае в виде фармацевтической композиции.
Согласно другому особенно предпочтительному объекту изобретения фармацевтическую композицию, указанную в настоящем описании, можно получать или применять в качестве вакцины. Как правило, указанная вакцина представляет собой вакцину, указанную выше при описании фармацевтических композиций. Предпочтительно указанная вакцина, как правило, содержит isРНК, указанную в настоящем описании, по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, или их комбинацию, указанную в настоящем описании. Вакцина может содержать также фармацевтически приемлемый носитель, адъювант и/или наполнитель, указанный в настоящем описании для предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции. В конкретном варианте вакцины выбор фармацевтически приемлемого носителя определяет в принципе путь, которым вводят предлагаемую в изобретении вакцину. Предлагаемую в изобретении вакцину можно вводить место в опухолевую ткань.
Вакцина может дополнительно содержать одну или несколько вспомогательных субстанций, предназначенных для повышения при необходимости иммуногенности или иммуностимулирующей способности. Особенно предпочтительными в качестве вспомогательных субстанций являются адъюванты или добавки, указанные для фармацевтической композиции.
Следующим объектом изобретения является набор или набор компонентов, содержащий isРНК, указанную в настоящем описании, по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, их комбинацию, указанную в настоящем описании, которая содержит isРНК и по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, или содержащий фармацевтическую композицию или вакцину, указанную в настоящем описании, или их компоненты и необязательно технические инструкции с информацией о введении и дозировании компонентов.
Помимо isРНК и/или по меньшей мере одной кодирующей РНК набор может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый наполнитель, адъювант и по меньшей мере один дополнительный компонент, например, указанный в настоящем описании дополнительный фармацевтически активный компонент/активное соединение, а также средства для его введения и технические инструкции. Компоненты композиции, в частности, isРНК или по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, и возможные дополнительные компоненты могут находиться в лиофилизированной форме. В предпочтительном варианте осуществления изобретения перед применением набора к лиофилизированным компонентам добавляют наполнитель в предварительно определенном количестве, которое прописано, например, в прилагаемых технических инструкциях.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения набор может содержать isРНК, предпочтительно в составе комплекса с полимерным носителем, указанным в настоящем описании, в лиофилизированной форме и по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, в лиофлизированной форме и дополнительно фармацевтически приемлемый наполнитель, адъювант и по меньшей мере один дополнительный компонент, например, дополнительный фармацевтически активный компонент/активное соединения, указанные в настоящем описании, а также средства введения и технические инструкции. Предпочтительно набор содержит isРНК, предпочтительно в составе комплекса с полимерным носителем, указанным в настоящем описании, в лиофилизированной форме и по меньшей мере три, предпочтительно по меньшей мере четыре или пять кодирующих РНК, которые кодируют IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, антитело к CTLA4 и/или опухолевый антиген, указанный в настоящем описании, или фрагмент или вариант любого из них, в лиофилизированной форме и жидкость для восстановления, например, лактированный раствор Рингера или воду.
Настоящее изобретение относится также к некоторым вариантам введения и применения isРНК, указанной в настоящем описании, по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, их комбинации, указанной в настоящем описании, или соответственно фармацевтической композиции или вакцины, или набора или набора компонентов, указанных в настоящем описании. Согласно основному объекту изобретения isРНК, указанную в настоящем описании, по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, их комбинацию, указанную в настоящем описании, или соответственно фармацевтическую композицию или набор или набор компонентов можно применять в качестве лекарственного средства, предпочтительно для лечения или профилактики заболевания, указанного в настоящем описании, более предпочтительно для лечения опухолевого или ракового заболевания, наиболее предпочтительно для лечения
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или для лечения опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
Таким образом, в настоящем изобретении предложно применение isРНК, указанной в настоящем описании, по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, их комбинации, указанной в настоящем описании, или соответственно фармацевтической композиции или вакцины, или набора или набора компонентов, указанных в настоящем описании, для приготовления лекарственного средства. В этом контексте лечение предпочтительно осуществляют с помощью внутриопухолевого введения, прежде всего с помощью инъекции в опухолевую ткань. Другим объектом настоящего изобретения является второе медицинское применение isРНК, указанной в настоящем описании, по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, их комбинации, указанной в настоящем описании, или соответственно фармацевтической композиции или вакцины, или набора или набора компонентов, указанных выше, сущностью которого является применение для приготовления лекарственного средства, прежде всего для внутриопухолевого введения (применения) для лечения опухолевых или раковых заболеваний, предпочтительно указанных в настоящем описании.
Одним из объектов настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения нарушения, где способ включает введение, предпочтительно внутрь опухоли, индивидууму, который нуждается в этом, в эффективном количестве лекарственного средства, указанного в настоящем описании, предпочтительно isРНК, указанной в настоящем описании, по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, их комбинации, указанной в настоящем описании, или соответственно фармацевтической композицию или вакцины. Более предпочтительно способ предназначен для лечения или предупреждения опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, наиболее предпочтительно нарушения, выбранного из группы, которая состоит из
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии;
или выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где нарушение предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
Таким образом, в настоящем изобретении предложены isРНК, указанная в настоящем описании, по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанная в настоящем описании, их комбинация, указанная в настоящем описании, или соответственно фармацевтическая композиция или вакцина, или набор или набор компонентов, указанные в настоящем описании, в качестве лекарственного средства. Таким образом, понятие «лекарственное средство» при использовании в настоящем описании, как правило, относится к isРНК, указанной в настоящем описании, по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании, их комбинации, указанной в настоящем описании (предпочтительно в форме, пригодной для введения, например, в жидкой препаративной форме), или соответственно фармацевтической композиции или вакцине, или набору или набору компонентов, указанным в настоящем описании. В этом контексте предпочтительно, чтобы isРНК и/или по меньшей мере одна кодирующая РНК, указанные в настоящем описании, находились в лиофилизированной форме и подвергались повторной солюбилизации перед введением, например, путем добавления приемлемого наполнителя, известного в данной области или указанного в настоящем описании, такого как лактированный раствор Рингера или вода.
Лекарственное средство, указанное в настоящем описании, можно вводить с помощью общепринятой игольной инъекции или безыгольной струйной инъекции в опухолевую ткань. В предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственное средство вводят путем струйной инъекции. Понятие «струйная инъекция» относится к методу безыгольной инъекции, при котором жидкость, содержащую композицию и необязательно дополнительные приемлемые эксципиенты, принудительно пропускают через отверстие, создавая тем самым ультратонкую жидкую струю под высоким давлением, которая обладает способностью проникать через кожу млекопитающего. В принципе жидкая струя образует отверстие в коже, через которое жидкая струя проходит в ткань-мишень, а именно, в опухолевую ткань. Согласно изобретению струйную инъекцию можно применять для внутриопухолевого введения лекарственного средства, указанного в настоящем описании.
Лекарственное средство можно вводить с помощью общепринятой игольной инъекции или безыгольной струйной инъекция по соседству и/или в непосредственной близости от опухолевой ткани. В предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственное средство вводят путем струйной инъекции по соседству и/или в непосредственной близости от опухолевой ткани. Согласно изобретению струйную инъекцию можно применять для внутриопухолевого введения (по соседству и/или в непосредственной близости от опухолевой ткани), прежде всего для инъекции лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство можно вводить орально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или с помощью имплантируемого резервуара. Понятие «парентеральный» в контексте настоящего описания включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, интранодальную, интрасиновиальную, надчревную, внутриоболочечную, внутрипеченочную, в пораженный участок, внутричерепную, чрескожную, внутрикожную, внутрилегочную, внутрибрюшинную, внутрисердечную, внутриартериальную и подъязычную инъекцию или инфузию. Кроме того, особенно предпочтительными путями введения являются внутрикожная и внутримышечная инъекция. Предпочтительно введение предусматривает применение метода визуализации, предпочтительно указанного в настоящем описании. Более предпочтительно лекарственное средство вводят локорегионально, предпочтительно как указано в настоящем описании. Еще более предпочтительно лекарственное средство вводят локорегионально, при этом введение предусматривает применение метода визуализации, предпочтительно указанного в настоящем описании.
Согласно другому варианту осуществления изобретения лечение или профилактика заболевания, предпочтительно опухолевого или ракового заболевания, указанного в настоящем описании, включает введение по меньшей мере одной фармацевтической композиции, которая содержит isРНК, указанную в настоящем описании, и введение по меньшей мере одной дополнительной фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одну кодирующую РНК, указанную в настоящем описании, где фармацевтические композиции можно вводить одним и тем же путем или различными путями. Более предпочтительно фармацевтические композиции вводят, используя один и тот же путь, предпочтительно внутрь опухоли, например, путем внутриопухолевой или перитуморальной инъекции.
Согласно конкретному варианту осуществления изобретения лекарственное средство можно вводить пациенту в виде однократной дозы или в виде нескольких доз. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство можно вводить пациенту в виде однократной (единичной) дозы с последующим введением второй дозы и необязательно даже третьей, четвертой (или еще большего количества) последующих доз и т.д.
Предпочтительно лекарственное средство содержит по меньшей мере 25 мкг isРНК и/или кодирующей РНК на дозу. Альтернативно этому, единичная доза лекарственного средства может содержать по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мкг isРНК и/или кодирующей РНК, указанных в настоящем описании. Более конкретно, количество isРНК и/или кодирующей РНК, входящее в единичную дозу, как правило, составляет по меньшей мере 100 или 200 мкг, предпочтительно от 200 до 1000 мкг, более предпочтительно от 300 до 850 мкг, еще более предпочтительно от 300 до 700 мкг. Когда лекарственное средство содержит более одно типа РНК, то указанные выше величины относятся к каждому типу РНК.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является isРНК, указанная в настоящем описании, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно заболевания, выбранного из группы, которая состоит из
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где нарушение предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
Предпочтительно лечение включает введение, предпочтительно внутрь опухоли, isРНК, указанной в настоящем описании, в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением. В предпочтительном варианте осуществления изобретения isРНК содержит нуклеотидную последовательность, которая описывается формулой (I) (GlXmGn), формулой (II) (ClXmCn), формулой (III) (NuGlXmGnNv)a или формулой (IV) (NuClXmCnNv)a, предпочтительно по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, предпочтительно представленную в одной из SEQ ID NO: 433, 434 или 1014-1016, 1055 или 1056, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, где isРНК присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с полимерным носителем, который образован с помощью перекрестно сшитого дисульфидами катионного компонента, который предпочтительно содержит пептид формулы (V), (Va) и/или (Vb), и/или соединение формулы (VI), более предпочтительно по меньшей мере один из сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys или Trp-Arg12-Cys. Более предпочтительно isРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433-437, 1014-016, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 433, или ее фрагмент или вариант, которая образует комплекс с катионным или поликатионным соединением, указанным в настоящем описании, предпочтительно с помощью перекрестно сшитого дисульфидами пептида Cys-Arg12-Cys. При этом наиболее предпочтительно isРНК состоит из последовательности РНК, представленной в SEQ ID NO: 433, или ее фрагмента или варианта, и присутствует в составе комплекса, образованного с помощью перекрестно сшитого дисульфидами пептида Cys-Arg12-Cys.
Лечение предпочтительно включает внутриопухолевое введение isРНК, указанной выше (или фармацевтической композиции, которая содержит указанную isРНК, соответственно), индивидууму, который страдает заболеванием, выбранным из группы, которая состоит из
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или выбранным из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения индивидуум, подвергающийся лечению, страдает запущенной и/или метастатической меланомой, неоперабельным и/или запущенным SCC, неоперабельной и/или запущенной аденокистозной карциномой (АСС), неоперабельной и/или запущенной или кожной Т-клеточной лимфомой или запущенной и/или устойчивой к препаратам платины HNSCC. Предпочтительно индивидуум имеет доступные для инъекции пораженные опухолью участки. Более предпочтительно индивидуум не подвергается другим вариантам лечения.
Более предпочтительно лечение включает внутриопухолевое введение isРНК, указанной выше (или фармацевтической композиции, которая содержит указанную isРНК соответственно), индивидууму, который страдает запущенной меланомой, предпочтительно запущенной кожный меланомой, который подвергается лечению с помощью ингибитора контрольных точек, предпочтительно указанного в настоящем описании. Наиболее предпочтительно индивидуума лечат с помощью ингибитора PD-1 или PD-L1, предпочтительно указанного в настоящем описании, более предпочтительно антагонистического антитела против PD-1 или антагонистического антитела против PD-L1.
Лечение предпочтительно включает внутриопухолевое введение isРНК, указанной выше (или фармацевтической композиции, которая содержит указанную isРНК соответственно), индивидууму, либо однократно, либо многократно. В этом контексте единичная доза предпочтительно содержит от 20 до 500 мкг, более предпочтительно от 50 до 350 мкг isРНК, указанной выше. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения единичная доза содержит по меньшей мере 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225 или по меньшей мере 250 мкг isРНК, указанной выше. Наиболее предпочтительно единичная доза содержит примерно 25 мкг, примерно 50 мкг, примерно 100 мкг или примерно 150 мкг isРНК, указанной выше.
Лечение может включать повторное внутриопухолевое введение индивидууму единичной дозы isРНК, указанной выше (или фармацевтической композиции, которая содержит указанную isРНК соответственно), при этом индивидууму предпочтительно вводят по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или большее количестве единичных доз и интервал между введением двух единичных доз составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней. Интервал между введением двух единичных доз может быть постоянным или варьироваться в процессе лечения. Например, лечение может включать внутриопухолевое введение единичной дозы один раз в неделю в течение 4 недель с последующим введением дополнительных единичных доз, предпочтительно 3-8 дополнительных единичных доз, которые вводят каждые 2 недели.
Согласно другому варианту осуществления изобретения лечение включает внутриопухолевое введение isРНК, указанной выше (или фармацевтической композиции, которая содержит указанную isРНК соответственно), индивидууму, страдающему опухолевым или раковым заболеванием, предпочтительно выбранным из группы, включающей рак молочной железы (позитивные по рецепторам для гормонов (гормон-позитивные) или гормон-негативные формы); меланому, предпочтительно запущенную и/или метастатическую меланому; плоскоклеточный рак (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельный и/или запущенный SCC, или другие формы злокачественного рака кожи; аденокистозную карциному (АСС), предпочтительно запущенную АСС; кожную Т-клеточную лимфому, предпочтительно запущенную кожную Т-клеточную лимфому; плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенную HNSCC; рак слюнных желез; раки носоглотки; рак легких или метастазы в легкие при других злокачественных заболеваниях; мезотелиому; рак мочевого пузыря; рак щитовидной железы; рак пищевода и желудка; рак печени; злокачественные заболевания с метастазами в печень; рак яичника; рак шейки матки; рак почек; злокачественные заболевания надпочечников, саркому мягких тканей, гематологические злокачественные заболевания с поражениями, в которые можно осуществлять инъекции, типа кожной Т-клеточной лимфомы; солитарную или множественную миелому; болезнь Ходжкина; неходжкинскую лимфому с поражениями, в которые можно осуществлять инъекции; саркому, включая ее различные подтипы; глиому степени I-IV; колоректальный, ректальный и анальный рак,
предпочтительно выбранным из группы, включающей меланому, предпочтительно запущенную и/или метастатическую меланому, наиболее предпочтительно запущенную кожную меланому (cMEL), плоскоклеточный рак (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельный и/или запущенный SCC, наиболее предпочтительно кожную плоскоклеточную карциному (cSCC) или другие формы злокачественного рака кожи, аденокистозную карциному (АСС), предпочтительно запущенную АСС, кожную Т-клеточную лимфому, предпочтительно запущенную кожную Т-клеточную лимфому, и плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенную HNSCC, где лечение включает также введение, предпочтительно внутриопухолевое введение, по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании. В этом варианте осуществления изобретения указанное лечение предпочтительно включает введение комбинации, представленной в настоящем изобретении, которая указана в настоящем описании.
В указанном варианте осуществления изобретения isРНК предпочтительно представляет собой указанную выше isРНК и по меньшей мере одна кодирующая РНК предпочтительно представляет собой мРНК, указанную в настоящем описании, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий IL-12, PD-1-рецептор-ловушку, предпочтительно растворимый PD-1-рецептор, CD40L или антитело к CTLA4, или фрагмент или вариант любого из указанных белков, указанных в настоящем описании.
Более предпочтительно лечение включает внутриопухолевое введение isРНК, указанной выше (или фармацевтической композиции, которая содержит указанную isРНК соответственно), и дополнительно включает введение, предпочтительно внутриопухолевое, по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти кодирующих РНК, указанных в настоящем описании, предпочтительно по меньшей мере трех, более предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти мРНК, в которых
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, при этом первая, вторая, третья, четвертая и пятая кодирующие РНК предпочтительно находятся в различных препаративных формах и их вводят одновременно.
Еще более предпочтительно лечение включает внутриопухолевое введение isРНК, указанной выше (или фармацевтической композиции, которая содержит указанную isРНК соответственно), и дополнительно включает введение, предпочтительно внутриопухолевое, по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти кодирующих РНК, указанных в настоящем описании, предпочтительно по меньшей мере трех, более предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти мРНК, в которых
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, при этом первая, вторая, третья, четвертая и пятая кодирующие РНК предпочтительно находятся в различных препаративных формах и их вводят одновременно.
Наиболее предпочтительно лечение включает внутриопухолевое введение isРНК, указанной выше (или фармацевтической композиции, которая содержит указанную isРНК соответственно), и дополнительно включает введение, предпочтительно внутриопухолевое, по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти кодирующих РНК, указанных в настоящем описании, предпочтительно по меньшей мере трех, более предпочтительно по меньшей мере четырех или пяти мРНК, в которых
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, при этом первая, вторая, третья, четвертая и пятая кодирующие РНК предпочтительно находятся в различных препаративных формах и их вводят одновременно.
Таким образом, лечение предпочтительно включает внутриопухолевое введение isРНК, которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 433, или ее фрагмент или вариант, которая присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, указанным в настоящем описании, предпочтительно образованного с помощью перекрестно сшитого дисульфидами пептида Cys-Arg12-Cys, и
внутриопухолевое, перитуморальное или локорегионарное введение по меньшей мере пяти кодирующих РНК, предпочтительно мРНК, где
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
при этом первая, вторая, третья, четвертая и пятая кодирующая РНК предпочтительно находятся в различных препаративных формах и их вводят одновременно.
В альтернативном варианте осуществления изобретения лечение включает внутриопухолевое введение isРНК, которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433-437, 1014-016, 10555 или 1056, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 433, или ее фрагмент или вариант, которая присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, указанным в настоящем описании, предпочтительно образованного с помощью перекрестно сшитого дисульфидами пептида Cys-Arg12-Cys, и
внутриопухолевое, перитуморальное или локорегионарное введение по меньшей мере пяти кодирующих РНК, предпочтительно мРНК, в которых
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
при этом первая, вторая, третья, четвертая и пятая кодирующая РНК предпочтительно находятся в различных препаративных формах и их вводят одновременно.
Наиболее предпочтительно лечение включает внутриопухолевое, перитуморальное или локорегионарное введение isРНК, которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, 1055 или 1056, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно представленную в SEQ ID NO: 433, или ее фрагмент или вариант, которая присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, указанным в настоящем описании, предпочтительно образованного с помощью перекрестно сшитого дисульфидами пептида Cys-Arg12-Cys, и
внутриопухолевое, перитуморальное или локорегионарное введение по меньшей мере пяти кодирующих РНК, предпочтительно мРНК, в которых
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
при этом первая, вторая, третья, четвертая и пятая кодирующая РНК предпочтительно находятся в различных препаративных формах и их вводят одновременно.
В указанном варианте осуществления изобретения isРНК, режим дозирования isРНК и введение isРНК предпочтительно представляют собой описанные выше касательно isРНК, предназначенной для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания.
Режим дозирования и введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, которую вводят одновременно с isРНК, указанной выше, предпочтительно идентичен режиму дозирования и введению, которые описаны выше касательно isРНК, предназначенной для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания. Таким образом, лечение предпочтительно включает внутриопухолевое введение единичной дозы по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании (или фармацевтической композиции, которая содержит указанную РНК соответственно), индивидууму, либо однократно, либо многократно. В этом контексте единичная доза предпочтительно содержит от 20 до 500 мкг, более предпочтительно от 50 до 350 мкг по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной выше. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения единичная доза содержит по меньшей мере 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225 или по меньшей мере 250 мкг по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной выше. Наиболее предпочтительно единичная доза содержит примерно 25 мкг, примерно 50 мкг, примерно 100 мкг или примерно 150 мкг по меньшей мере одной кодирующей РНК, указанной в настоящем описании. Более предпочтительно лечение включает введение по меньшей мере трех кодирующих РНК, указанных выше, при этом, единичная доза содержит указанные выше количества каждой из кодирующих РНК. Лечение предпочтительно включает многократное введение единичной дозы, указанной выше. Предпочтительно дозы по меньшей мере одной кодирующей РНК вводят одновременно с isРНК, указанной выше, предпочтительно согласно схеме введения, описанной в этом контексте.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, может представлять собой пациента, страдающего раком или опухолью, который подвергается или подвергался стандартным вариантам лечения рака. Предпочтительно у пациента был достигнут частичный ответ или стабилизация заболевания, после получения стандартного лечения.
Стандартные виды лечения рака включают химиотерапию, лучевую терапию, хеморадиацию и хирургию в зависимости от конкретного типа рака или опухоли, подлежащего/подлежащей лечению, при этом указанные типы лечения применяют индивидуально или в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, может представлять собой пациента с опухолевым или раковым заболеванием, предпочтительно указанным в настоящем описании, более предпочтительно заболеванием, выбранным из группы, которая состоит из меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, наиболее предпочтительно запущенной кожной меланома (cMEL), плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC, наиболее предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), или других форм злокачественного рака кожи, аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС, кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, которого подвергали или подвергают химиотерапии (например, химиотерапии первой линии или второй линии), лучевой терапии, хеморадиации (комбинация химиотерапии и лучевой терапии), лечению ингибиторами киназ, антителами и/или модуляторами контрольных точек (например, ингибиторы CTLA4, ингибиторы пути PD1), или пациента, у которого был достигнут частичный ответ или стабилизация заболевания после получения одного или нескольких вариантов лечения, указанных выше.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, может представлять собой индивидуума, который страдает заболеванием, выбранным из группы, которая состоит из меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, наиболее предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC, наиболее предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), или других форм злокачественного рака кожи, аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС, кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, которого подвергали или подвергают лечению, предпочтительно посредством внутриопухолевого введения, соединением, обычно применяемым при любом из этих заболеваний, указанных в настоящем описании.
Более предпочтительно индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, страдает заболеванием, выбранным из группы, которая состоит из меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, наиболее предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL), плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC, наиболее предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), или других форм злокачественного рака кожи, аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС, кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, которого подвергали или подвергают лечению модулятором контрольных точек.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, может представлять собой пациента, имеющего опухолевое или раковое заболевание, выбранное из
- меланомы, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомы, более предпочтительно запущенной кожной меланомы (cMEL);
- плоскоклеточного рака (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельного и/или запущенного SCC кожи, более предпочтительно кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), еще более предпочтительно неоперабельной и/или запущенной cSCC;
- плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии или устойчивой к препаратам платины HNSCC, еще более предпочтительно устойчивой к иммунотерапии запущенной HNSCC или устойчивой к препаратам платины запущенной HNSCC;
- аденокистозной карциномы (АСС), предпочтительно запущенной АСС;
- кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, более предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, еще более предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомы, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, или кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, устойчивой к местной обработке или химиотерапии, и
- рака вульвы, предпочтительно плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенного VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенного VSCC, устойчивого к хирургии или химиотерапии; или выбранного из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC); где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
Более предпочтительно индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, может представлять собой пациента, страдающего опухолевым или раковым заболеванием, указанным в настоящем описании, которого подвергали или подвергают химиотерапии (например, химиотерапии первой линии или второй линии), лучевой терапии, хеморадиации (комбинация химиотерапии и лучевой терапии), лечению ингибиторами киназ, антителами и/или модуляторами контрольных точек (например, ингибиторы CTLA4, ингибиторы пути PD1), или пациента, у которого был достигнут частичный ответ или стабилизация заболевания после получения одного или нескольких видов лечения, указанных выше. Более предпочтительно индивидуум представляет собой пациента, страдающего опухолевым или раковым заболеванием, указанным в настоящем описании, и которого подвергали или подвергают лечению, предпочтительно посредством внутриопухолевого введения, соединением, обычно применяемым при любом из этих заболеваний, указанных в настоящем описании, более предпочтительно пациента, которого подвергают или подвергали лечению, предпочтительно посредством внутриопухолевого введения, модулятором контрольных точек.
Индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, предпочтительно страдает меланомой, предпочтительно запущенной и/или метастатической меланомой, и его подвергали или подвергают, предпочтительно посредством внутриопухолевого введения, по меньшей мере одному из следующих вариантов лечения:
- монотерапия с использованием модулятора контрольных точек, такого как пембролизумаб, ниволумаб или ипилимумаб;
- комбинированная терапия, включающая модулятор контрольных точек, такого как ниволумаб и ипилимумаб;
- комбинированная терапия, включающая дабрафениб и траметиниб или вемурафениб и кобиметиниб, или терапия с использованием одного агента, такого как вемурафениб или дабрафениб;
- лечение высокой дозой IL-2;
- лечение иматинибом;
- лечение цитотоксическими агентами с использованием таких соединений, как дакарбазин, темозоломид, паклитаксел, альбумин-связанный паклитаксел, карбоплатин/паклитаксел;
- биохимиотерапия с использованием таких соединений, как дакарбазин и/или темозоломид, и/или карбоплатин с/без винбластина и/или нитрозомочевины и/или IL-2, и/или интерферона альфа2b.
Индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, предпочтительно страдает плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC), предпочтительно запущенной HNSCC, и его подвергали или подвергают, предпочтительно посредством внутриопухолевого введения, по меньшей мере одному из следующих вариантов лечения:
- варианты лечения на основе одного агента, например, такого как цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, доцетаксел, 5-FU, метотрексат, цетуксимаб, гемцитабин, капецитабин, винорелбин, афатиниб;
- варианты лечения с использованием комбинации агентов; таких как карбоплатин и применяемый путем инфузии 5-FU;
- 5-FU и гидроксимочевина;
- цисплатин и паклитаксел;
- цисплатин и применяемый путем инфузии 5-FU;
- цисплатин и 5-FU;
- карбоплатин и паклитаксел;
- цисплатин с последующим лечением цисплатином и 5-FU;
- доцетаксел и цисплатин и 5-FU;
- паклитаксел и цисплатин, и применяемый путем инфузии 5-FU;
- доцетаксел и цисплатин;
- цисплатин и эпирубицин, паклитаксел;
- цисплатин или карбоплатин и 5-FU, и цетуксимаб;
- цисплатин или карбоплатин и доцетаксел или паклитаксел;
- цисплатин и цетуксимаб;
- цисплатин и децетаксел, цетуксимаб;
- цисплатин и паклитаксел, и цетуксимаб;
- карбоплатин и цетуксимаб;
- цисплатин и гемцитабин;
- гемцитабин и винорелбин.
Индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, предпочтительно страдает плоскоклеточным раком (SCC) кожи, предпочтительно неоперабельным и/или запущенным SCC, и его подвергали или подвергают, предпочтительно посредством внутриопухолевого введения, по меньшей мере одному из следующих вариантов лечения, в которых применяют:
- 5-FU;
- цисплатин;
- цисплатин и 5-FU;
- интерферон альфа;
- цис-ретиноевую кислоту;
- интерферон альфа и цис-ретиноевую кислота, и цисплатин;
- цетуксимаб;
- висмодегиб;
- цисплатин и 5-FU, и цетуксимаб;
- имиквимод;
- фотодинамическую терапию (аминолевулиновую кислоту, порфимер натрия);
- интенсивную криотерапию;
- электродессикация;
- диклофенак;
- химический пиллинг (трихлоруксусную кислоту);
- криотерапию и 5-FU, и имиквимод;
- ретиноиды (ацитретин, изотретиноин);
- ингибиторы кальцинеурина и/или ингибиторы mTOR (рапамицин, темсиролимус, сиролимус, эверолимус, ридафоролимус, дефоролимус);
- цисплатин и/или карбоплатин, и/или 5-FU, и/или паклитаксел и/или доцетаксел.
Индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, предпочтительно страдает аденокистозной карциномой (АСС), предпочтительно запущенной АСС, и его подвергали или подвергают, предпочтительно посредством внутриопухолевого введения, по меньшей мере одному из следующих вариантов лечения, включая варианты лечения, в которых применяют индивидуально или в комбинации:
- лучевую терапию;
- цисплатин;
- паклитаксел;
- митоксантрон;
- доксо-/эпирубицин;
- метотрексат;
- винорелбин;
- дистанционную лучевую терапию.
Индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, предпочтительно страдает кожной Т-клеточной лимфомой, предпочтительно запущенной кожной Т-клеточной лимфомой или кожной Т-клеточной лимфомой подтипа микозного фунгоида, и его подвергали или подвергают, предпочтительно посредством внутриопухолевого введения, по меньшей мере одному из следующих вариантов лечения, включая варианты лечения, в которых применяют индивидуально или в комбинации:
- кортикостероиды;
- кармустин;
- азотистый аналог горчичного газа (мехлоэтамина гидрохлорид);
- бексаротен;
- гель таксаротена;
- имиквимод;
- фототерапия;
- электронную терапию (TSEBT);
- алемтузумаб;
- ретиноиды;
- интерферон;
- вориностат;
- ромидепсин;
- экстракорпоральный фотоферез (ЕСР);
- метотрексат;
- липосомальный доксорубицин;
- гемцитабин;
- пентостатин;
- темозоломид;
- пралатрексат;
- трасплантат аллогенных клеток.
Индивидуум, получающий isРНК, по меньшей мере одну кодирующую РНК, их комбинацию или фармацевтическую композицию или вакцину, содержащую указанную(ые) РНК, предпочтительно страдает раком вульвы, предпочтительно плоскоклеточным раком вульвы (VSCC), более предпочтительно запущенным VSCC, еще более предпочтительно VSCC, устойчивым к хирургии или химиотерапии, наиболее предпочтительно запущенным VSCC, устойчивым к хирургии или химиотерапии, и его подвергали или подвергают, предпочтительно посредством внутриопухолевого введения, по меньшей мере одному из следующих вариантов лечения, включая варианты лечения, в которых применяют индивидуально или в комбинации:
- митомицин-С2;
- цисплатин;
- карбоплатин;
- винорелбин;
- паклитаксел;
- ингибитор тирозинкиназы (например, эрлотиниб);
- ниволумаб;
- блеомицина сульфат (например, блеомицин, блеомицина сульфат, бленамакс, теваблео, онкоблео, блео, блоицин-S);
- 5-фторурацил (5-FU);
- гардасил 9 (вакцина (9-валентная) против вируса папилломы человека);
- омиганана пентагидрохлорид;
- алисертиб;
- ISA-101 (13 синтетических длинных пептидов (состоящих из 25-35 аминокислот), полученных из онкогенных белков Е6 и Е7 вируса HPV 16);
- PDS-0101;
- викорикс (вакцина Р16_37-63);
- TA-CIN (вакцина на основе слитого белка, содержащая капсидный белок L2, Е6 и Е7 из HPV16); и
- вакцину на основе пептида 16 Е6 вируса папилломы человека.
Настоящее изобретение и предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны дополнительно в приведенных ниже пунктах:
1. Иммуностимуляторная РНК (isРНК), предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
2. isРНК, предназначенная для применения по п. 1, где isРНК вводят внутрь опухоли, включая перитуморальное или локорегиональное введение.
3. isРНК, предназначенная для применения по п. 2, где isРНК вводят с помощью инъекции.
4. isРНК, предназначенная для применения по одному из предыдущих пунктов, где isРНК представляет собой некодирующую РНК.
5. isРНК, предназначенная для применения по одному из предыдущих пунктов, где isРНК содержит
нуклеотидную последовательность, представленную в формуле (I)
(GlXmGn),
в которой:
G обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил) или аналог гуанозина (гуанина) или уридина (урацила);
X обозначает гуанозин (гуанин), (уридин) урацил, аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин) или аналог указанных выше нуклеотидов (нуклеозидов);
l обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда l=1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда l>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов (нуклезидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
m обозначает целое число и составляет по меньшей мере 3;
где,
когда m=3, то X обозначает уридин (урацил) или его аналог,
когда m>3, то присутствуют по меньшей мере 3 последовательно расположенных нуклеотидов, представляющих собой уридин (урацил) или аналог уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда n=1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда n>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
нуклеотидную последовательность, представленную в формуле (II)
(ClXmCn),
в которой:
С обозначает цитидин (цитозин), уридин (урацил) или аналог цитидина (цитозина) или уридина (урацила);
X обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил), аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин) или аналог указанных выше нуклеотидов (нуклеозидов);
l обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда l=1, то С обозначает цитидин (цитозин) или его аналог,
когда l>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов представляют собой цитидин (цитозин) или его аналог;
m обозначает целое число и составляет по меньшей мере 3;
где,
когда m=3, то X обозначает уридин (урацил) или его аналог,
когда m>3, то присутствуют по меньшей мере 3 последовательно расположенных нуклеотидов, представляющих собой уридин (урацил) или аналог уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда n=1, то С обозначает цитидин (цитозин) или его аналог, когда n>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов (нуклеозидов)
представляют собой цитидин (цитозин) или его аналог;
нуклеотидная последовательность, представленную в формуле (III)
(NuGlXmGnNv)a,
в которой:
G обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил) или аналог гуанозина (гуанина) или уридина (урацила), предпочтительно гуанозин (гуанин) или его аналог;
X обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил), аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин) или аналоги указанных нуклеотидов (нуклеозидов), предпочтительно уридин (урацил) или его аналог;
N обозначает нуклеотидную последовательность, состоящую примерно из 4-50, предпочтительно примерно из 4-40, более предпочтительно примерно из 4-30 или 4-20 нуклеиновых кислот, при этом каждый N независимо друг от друга выбран из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина) или аналога этих нуклеотидов (нуклеозидов);
а обозначает целое число от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 15, наиболее предпочтительно от 1 до 10;
l обозначает целое число от 1 до 40, где,
когда l=1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда l>1, то по меньшей мере 50% указанных нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
m обозначает целое число и обозначает по меньшей мере 3;
где,
когда m=3, то X обозначает уридин (урацил) или его аналог, и
когда m>3, то присутствуют по меньшей мере 3 последовательно расположенных нуклеотидов, представляющих собой уридин (урацил) или аналог уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда n=1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда n>1, то по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
u, v могут независимо друг от друга обозначать целое число от 0 до 50, предпочтительно при этом, когда u=0, то v≥1 или
когда v=0, то u≥1;
при этом молекула нуклеиновой кислоты формулы (III) состоит по меньшей мере из 50 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере 100 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере 150 нуклеотидов, еще более предпочтительно по меньшей мере 200 нуклеотидов и наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 нуклеотидов; и/или
нуклеотидную последовательность, представленную в формуле (IV)
(NuClXmCnNv)a,
в которой:
С обозначает цитидин (цитозин), уридин (урацил) или аналог цитидина (цитозина) или уридина (урацила), предпочтительно цитидин (цитозин) или его аналог;
X обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил), аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин) или аналог вышеуказанных нуклеотидов (нуклеозидов), предпочтительно уридин (урацил) или его аналог;
N обозначает нуклеотидную последовательность, состоящую примерно из 4-50, предпочтительно примерно из 4-40, более предпочтительно примерно из 4-30 или 4-20 нуклеиновых кислот, при этом N каждый независимо друг от друга выбран из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина) или аналога указанных нуклеотидов (нуклеозидов);
а обозначает целое число от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 15, наиболее предпочтительно о 1 до 10;
l обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда l=1, то С обозначает цитидин (цитозин) или его аналог,
когда l>1, то по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой цитидин (цитозин) или его аналог;
m обозначает целое число и обозначает по меньшей мере 3;
где,
когда m=3, то X обозначает уридин (урацил) или его аналог,
когда m>3, то присутствуют по меньшей мере 3 последовательно расположенных уридина (урацила) или аналогов уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда n=1, то С обозначает цитидин (цитозин) или его аналог,
когда n>1, то по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой цитидин (цитозин) или его аналог;
u, v могут независимо друг от друга обозначать целое число от 0 до 50,
предпочтительно при этом, когда u=0, то v≥1 или
когда v=0, то u≥1;
при этом молекула нуклеиновой кислоты формулы (IV) состоит по меньшей мере из 50 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере 100 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере 150 нуклеотидов, еще более предпочтительно по меньшей мере 200 нуклеотидов и наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 нуклеотидов.
6. isРНК, предназначенная для применения по одному из предыдущих пунктов, где isРНК содержит по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, предпочтительно в одной из SEQ ID NO: 433, 434 или 1014-1016, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей.
7. isРНК, предназначенная для применения по одному из предыдущих пунктов, где isРНК образует комплекс с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с катионным или поликатионным полимером, катионным или поликатионным пептидом или белком, например, протамином, катионным или поликатионным полисахаридом и/или катионным или поликатионным липидом.
8. isРНК, предназначенная для применения по п. 7, где катионное или поликатионное соединение представляет собой полимерный носитель.
9. isРНК, предназначенная для применения по п. 8, где полимерный носитель образован перекрестно сшитым дисульфидами катионным компонентом, предпочтительно перекрестно сшитым дисульфидами катионным пептидом, где перекрестно сшитый дисульфидами катионный пептид предпочтительно содержит
пептид, имеющий формулу V
в которой l+m+n+о+х обозначают 8-15 и l, m, n или о каждый независимо друг от друга могут представлять собой любые числа, выбранные из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, при условии, что общее содержание Arg, Lys, His и Orn составляет по меньшей мере 50% от общего содержания аминокислот в олигопептиде; а Хаа может обозначать любую аминокислоту, выбранную из нативных (т.е. встречающихся в естественных условиях) или не встречающихся в естественных условиях аминокислот за исключением Arg, Lys, His или Orn; и х может обозначать любое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что общее содержание Хаа не превышает 50% от общего содержания аминокислот в олигопептиде;
пептид, имеющий формулу Va
в которой (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o и х имеют значения, указанные для формулы V, Хаа' обозначает любую аминокислоту, выбранную из нативных (т.е. встречающихся в естественных условиях) или не встречающихся в естественных условиях аминокислот за исключением Arg, Lys, His, Orn или Cys, и у обозначает любое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 и 81-90, при условии, что общее содержание Arg (аргинин), Lys (лизин), His (гистидин) и Orn (орнитин) составляет по меньшей мере 10% от всех аминокислот олигопептида;
пептид, имеющий формулу Vb
подпадающий под эмпирическую формулу {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}, указанную для формулы (V), и образует ядро аминокислотной последовательности, соответствующей (полуэмпирической) формуле (V), и в которой Cys1 и Cys2 представляют собой остатки цистеина, расположенные проксимально или терминально относительно (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x; и/или
соединение, имеющее формула VI
в которой
Р1 и Р3 являются различными или идентичными друг другу и представляют собой линейную или разветвленную гидрофильную полимерную цепь, каждый Р1 и Р3 несет по меньшей мере одну -SH-группу, способную образовывать дисульфидную связь при конденсации с компонентом Р2, или альтернативно этому с (АА) (аминокислотный компонент), (АА)х или [(AA)x]z, если указанные компоненты используются в качестве линкера между Р1 и Р2 или Р3 и Р2) и/или с другими компонентами (например, (АА), (АА)x, [(AA)x]z или L), линейную или разветвленную гидрофильную полимерную цепь, выбранную независимо друг от друга из полиэтиленгликоля (ПЭГ), поли-N-(2-гидроксипропил)метакриламида, поли-2-(метакрилоилокси)этилфосфорилхолинов, поли(гидроксиалкил-L-аспарагина), поли(2-(метакрилоилокси)этилфосфорилхолина), гидроксиэтилкрахмала или поли(гидроксиалкид-L-глутамина), где гидрофильная полимерная цепь имеет молекулярную массу от примерно 1 до примерно 100 кДа, предпочтительно от примерно 2 до примерно 25 кДа или более предпочтительно от примерно 2 до примерно 10 кДа, например, от примерно 5 до примерно 25 кДа или от 5 до примерно 10 кДа;
Р2 обозначает катионный или поликатионный пептид или белок, например, указанный выше для полимерного носителя, сформированного перекрестно сшитыми дисульфидами катионными компонентами, и предпочтительно имеющий длину от примерно 3 до примерно 100 аминокислот, более предпочтительно имеющий длину от примерно 3 до примерно 50 аминокислот, еще более предпочтительно имеющий длину от примерно 3 до примерно 25 аминокислот, например, имеющий длину примерно от 3 до 10, от 5 до 15, от 10 до 20 или от 15 до 25 аминокислот, более предпочтительно имеющий длину от примерно 5 до примерно 20 и еще более предпочтительно имеющий длину от примерно 10 до примерно 20 аминокислот; или
обозначает катионный или поликатионный полимер, например, указанный выше для полимерного носителя, сформированного перекрестно сшитыми дисульфидами катионными компонентами, как правило, имеющий молекулярную массу от примерно 0,5 до примерно 30 кДа, включая молекулярную массу от примерно 1 до примерно 20 кДа, еще более предпочтительно от примерно 1,5 до примерно 10 кДа, или имеющий молекулярную массу от примерно 0,5 до примерно 100 кДа, включая молекулярную массу от примерно 10 до примерно 50 кДа, еще более предпочтительно от примерно 10 до примерно 30 кДа;
каждый Р2 несет по меньшей мере две -SH-группы, способные образовывать дисульфидную связь при конденсации с другими компонентами Р2 или с компонентом(ами) Р1 и/или Р3, или альтернативно этому с другими компонентами (например, (АА), (AA)x или [(AA)x]z);
-S-S- обозначает (обратимую) дисульфидную связь (для удобочитаемости скобки опущены), в которой S предпочтительно представляет собой серу или несущую -SH-группу, которая образует (обратимую) дисульфидную связь. (Обратимую) дисульфидную связь предпочтительно получают путем конденсации -SH-групп либо компонентов Р1 и Р2, либо Р2 и Р3, либо Р2 и Р3, либо необязательно других компонентов, указанных в настоящем описании (например, L, (АА), (AA)x, [(AA)x]z и т.д.); -SH-группа может представлять собой часть структуры указанных компонентов или может быть добавлена путем модификации, как указано ниже;
L обозначает необязательный лиганд, который может присутствовать или отсутствовать, и его можно выбирать независимо друг от друга из RGD, трансферрина, фолата, сигнального пептида или сигнальной последовательности, сигнала или последовательности локализации, сигнала или последовательности ядерной локализации (NLS), антитела, проникающего в клетку пептида (например, ТАТ или KALA), лиганда рецептора (например, цитокинов, гормонов, факторов роста и т.д.), малых молекул (например, углеводов типа маннозы или галактозы, или синтетических лигандов), низкомолекулярных агонистов, ингибиторов или антагонистов рецепторов (например, аналогов RGD-пептидомиметиков) или любых других белков, указанных в настоящем описании, и т.д.;
n обозначает целое число, как правило выбранное из диапазона примерно от 1 до 50, предпочтительно из диапазона примерно от 1, 2 или 3 до 30, более предпочтительно из диапазона примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 25, или диапазона примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 20, или диапазона примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 15, или диапазона примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 10, включая, например, диапазон примерно от 4 до 9, от 4 до 10, от 3 до 20, от 4 до 20, от 5 до 20 или от 10 до 20, или диапазон примерно от 3 до 15, от 4 до 15, от 5 до 15 или от 10 до 15, или диапазон примерно от 6 до 11 или от 7 до 10. Наиболее предпочтительно n находится в диапазоне примерно от 1, 2, 3, 4 или 5 до 10, более предпочтительно в диапазоне примерно от 1, 2, 3 или 4 до 9, в диапазоне примерно от 1, 2, 3 или 4 до 8, или в диапазоне примерно от 1, 2 или 3 до 7.
10. isРНК, предназначенная для применения по п. 8 или п. 9, где полимерный носитель содержит по меньшей мере один из перекрестно сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12 или Cys-Arg12-Cys.
11. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 7-10, где N/P-соотношение isРНК и катионного или поликатионного соединения, предпочтительно катионного или поликатионного пептида или белка, находится в диапазоне, составляющем примерно 0,1-10, включая диапазон, составляющий примерно 0,3-4, примерно 0,5-2, примерно 0,7-2 и примерно 0,7-1,5.
12. isРНК, предназначенная для применения по одному из предыдущих пунктов, где isРНК присутствует в составе комплекса с одним или несколькими липидами, с образованием тем самым липосом, липидных наночастиц и/или липоплексов.
13. isРНК, предназначенная для применения по одному из предыдущих пунктов, где лечение включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента.
14. isРНК, предназначенная для применения по п. 13, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое применяют для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
15. isРНК, предназначенная для применения по п. 13 или п. 14, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой модулятор контрольных точек или его фрагмент или вариант.
16. isРНК, предназначенная для применения по п. 15, где модулятор контрольных точек выбран из группы, состоящей из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3, ингибитора TIGIT, стимулятора ОХ40, стимулятора 4-1ВВ, стимулятора CD40L, стимулятора CD28 и стимулятора GITR или фрагмента или варианта одного из указанных модуляторов контрольных точек.
17. isРНК, предназначенная для применения по п. 16, где модулятор контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1, где ингибитор PD-1 предпочтительно представляет собой антагонистическое антитело против PD-1 и ингибитор PD-L1 представляет собой антагонистическое антитело против PD-L1, или фрагмент или вариант указанного антитела.
18. isРНК, предназначенная для применения по п. 16, где модулятор контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4, предпочтительно представляет собой антагонистическое антитело против CTLA4 или его фрагмент или вариант.
19. isРНК, предназначенная для применения по п. 13 или п. 14, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой интерлейкин, предпочтительно IL-12, или его фрагмент или вариант.
20. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 1-19, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК.
21. isРНК, предназначенная для применения по п. 20, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, представляющий собой по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L,
- PD-1-рецептора-ловушки, и
- антагонистического антитела против CTLA4
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений.
22. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, или аналог IL-12 или его фрагмент или вариант.
23. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L, или его фрагмент или вариант.
24. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
25. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или фрагмент или вариант.
26. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант.
27. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
28. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
28a. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий по меньшей мере один опухолевый антиген или его фрагмент или вариант.
29. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант.
30. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант.
31. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант.
32. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант,
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или фрагмент или вариант.
33. isРНК, предназначенная для применения по п. 20 или п. 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант,
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или фрагмент или вариант,
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант, и
необязательно эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
34. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 1-33, где индивидуум не подвергается или не подвергался лечению с использованием антагониста PD-1 или PD-L1 и где применение включает введение по меньшей мере одного пептида или белка, содержащего PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, или введение нуклеиновой кислоты, предпочтительно кодирующей РНК, более предпочтительно мРНК, содержащей нуклеотидную последовательность, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
35. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 1-34, где индивидуум подвергается или подвергался лечению с использованием антагониста PD-1 или PD-L1 и где применение не включает введение по меньшей мере одного пептида или белка, содержащего PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, или введение нуклеиновой кислоты, предпочтительно кодирующей РНК, более предпочтительно мРНК, содержащей нуклеотидную последовательность, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
36. isРНК, предназначенная для применения по п. 33, где кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, локализована на отдельной кодирующей РНК, предпочтительно на отдельной мРНК.
37. isРНК, предназначенная для применения по п. 33, где по меньшей мере две из кодирующих последовательностей, которые кодируют пептид или белок, локализованы на одной и той же кодирующей РНК, которая предпочтительно представляет собой би- или полицистронную РНК.
38. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-37, где по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят внутрь опухоли.
39. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-38, где по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят внутрикожно, внутримышечно или подкожно.
40. isРНК, предназначенная для применения по п. 36, где различные кодирующие РНК включают в одну препаративную форму и вводят внутрь опухоли.
41. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-40, где isРНК включают в препаративную форму в сочетании по меньшей мере с одной кодирующей РНК.
42. isРНК, предназначенная для применения по п. 37, где объединенную препаративную форму вводят внутрь опухоли.
43. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-42, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, предпочтительно по меньшей мере один из IL-12A или IL-12В, или фрагмент или вариант любого из указанных белков.
44. isРНК, предназначенная для применения по п. 43, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 3-8, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
45. isРНК, предназначенная для применения по п. 43 или п. 44, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 440-445, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
46. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 43-45, где кодируемый пептид или белок содержит IL-12A и IL-12B или фрагмент или вариант каждого из указанных белков.
47. isРНК, предназначенная для применения по 46, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10, или ее фрагмент или вариант.
48. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 43-47, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 447, или ее фрагмент или вариант.
49. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-48, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, где кодируемый пептид или белок предпочтительно содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 11, или ее фрагмент или вариант.
50. isРНК, предназначенная для применения по п. 49, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 448, или ее фрагмент или вариант.
51. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-50, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, предпочтительно внеклеточную часть PD-1-рецептора или его фрагмента или варианта.
52. isРНК, предназначенная для применения по п. 51, где PD-1-рецептор-ловушка представляет собой пептид или белок, содержащий растворимый PD-1 или его фрагмент или вариант.
53. isРНК, предназначенная для применения по п. 51 или п. 52, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2 или 1042, или ее фрагмент или вариант.
54. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 51-53, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 439, или ее фрагмент или вариант.
55. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-54, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело против CTLA4 или его фрагмент или вариант.
56. isРНК, предназначенная для применения по п. 55, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 645 и/или 677, или фрагмент или вариант любой из указанных аминокислотных последовательностей.
57. isРНК, предназначенная для применения по п. 55 или п. 56, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 646 и/или 678, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей.
58. isРНК, предназначенная для применения по п.п. 20-57, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий по меньшей мере один опухолевый антиген или фрагмент или вариант опухолевого антигена.
59. isРНК, предназначенная для применения по 58, где опухолевый антиген предпочтительно выбран из следующей группы: 1 A01_HLA-A/m; 1А02; 5Т4; ACRBP; AFP; АКАР4; альфа-актинин-4/m; альфа-метилацил-кофермент_А_-рацемаза; ANDR; ART-4; ARTC1/m; AURKB; B2MG; B3GN5; B4GN1; В7Н4; BAGE-1; BASI; BCL-2; bcr/ab1; бета-катенин/m; BING-4; BIRC7; BRCA1/m; BY55; кальретикулин; CAMEL; CASP-8/m; CASPA; катепсин_В; катепсин_L; CD1A; CD1B; CD1C; CD1D; CD1E; CD20; CD22; CD276; CD33; CD3E; CD3Z; СТ_44_изоформа_1; СТ_44_изоформа_6; CD4; CD52; CD55; CD56; CD80; CD86; CD8A; CDC27/m; CDE30; CDK4/m; CDKN2A/m; CEA; CEAM6; CH3L2; CLCA2; CML28; CML66; СОА-1/m; коактозин-подобный_белок; коллаген_XXIII; СОХ-2; СР1В1; CSAG2; СТ45А1; СТ55; CT-_9/BRD6; CTAG2_изоформа_LAGE-1А; CTAG2_изоформа_LAGE-1В; CTCFL; Cten; циклин_В1; циклин_D1; сур-В; DAM-10; DEP1A; Е7; EF1A2; EFTUD2/m; EGFR; EGLN3; ELF2/m; EMMPRIN; EpCam; EphA2; EphA3; ErbB3; ERBB4; ERG; ETV6; EWS; EZH2; FABP7; FCGR3A_версия_1; FCGR3A_версия_2; FGF5; FGFR2; фибронектин; FOS; FOXP3; FUT1; G250; GAGE-1; GAGE-2; GAGE-3; GAGE-4; GAGE-5; GAGE-6; GAGE7b; GAGE-8_(GAGE-2D); GASR; GnT-V; GPC3; GPNMB/m; GRM3; HAGE; гепсин; Her2/neu; HLA-A2/m; гомеобокс_NKX3.1; HOM-TES-85; HPG1; HS71A; HS71B; HST-2; hTERT; iCE; IF2B3; IL10; IL-13Ra2; IL2-RA; IL2-RB; IL2-RG; IL-5; IMP3; ITA5; ITB1; ITB6; калликреин-2; калликреин-3; калликреин-4; KI20A; KIAA0205; KIF2C; KK-LC-1; LDLR; LGMN; LIRB2; LY6K; MAGA5; MAGA8; MAGAB; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A1; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-B10; MAGE-B16; MAGE-B17; MAGE-B1; MAGE-B2; MAGE-B3; MAGE-B4; MAGE-B5; MAGE-B6; MAGE-C1; MAGE-C2; MAGE-C3; MAGE-D1; MAGE-D2; MAGE-D4; MAGE-E1; M AGE-E1 (MAGE 1); MAGE-E2; MAGE-F1; MAGE-H1; MAGEL2; маммаглобин _A; MART-1/мелан-А; MART-2; MC1_R; M-CSF; мезотелин; MITF; MMP1_1; MMP7; MUC-1; MUM-1/m; MUM-2/m; MYCN; MYO1A; MYO1B; MYO1C; MYO1D; MYO1E; MYO1F; MYO1G; MYO1H; NA17; NA88-A; Neo-PAP; NFYC/m; NGEP; NPM; NRCAM; NSE; NUF2; NY-ESO-1; OA1; OGT; OS-9; остеокальцин; остеопонтин; p53; PAGE-4; PAI-1; PAI-2; PAP; PATE; РАХ3; PAX5; PD1L1; PDCD1; PDEF; PECA1; PGCB; PGFRB; Pim-1_-киназа; Pin-1; PLAC1; PMEL; PML; POTEF; POTE; PRAME; PRDX5/m; PRM2; простеин; протеиназа-3; PSA; PSB9; PSCA; PSGR; PSM; PTPRC; RAB8A; RAGE-1; RARA; RASH; RASK; RASN; RGS5; RHAMM/CD168; RHOC; RSSA; RU1; RU2; RUNX1; S-100; SAGE; SART-_1; SART-2; SART-3; SEPR; серпинВ5; SIA7F; SIA8A; SIAT9; SIRT2/m; SOX10; SP17; SPNXA; SPXN3; SSX-1; SSX-2; SSX3; SSX-4; ST1A1; STAG2; STAMP-1; STEAP-1; сурвивин-2 В; сурвивин; SYCP1; SYT-SSX-1; SYT-SSX-2; TARP; TCRg; TF2AA; TGFB1; TGFR2; TGM-4; TIE2; TKTL1; TPI/m; TRGV11; TRGV9; TRPC1; TRP-p8; TSG10; TSPY1; TVC_(TRGV3); TX101; тирозиназа; TYRP1; TYRP2; UPA; VEGFR1; WT1 и XAGE1.
60. isРНК, предназначенная для применения по п. 58 или п. 59, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 1-504; 4558-4560, которые представлены в РСТ/ЕР 2017/059525, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
61. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 58-60, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность по меньшей мере одной кодирующей РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 505-4033; 4561-4591, которые представлены в РСТ/ЕР 2017/059525, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
62. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 58-61, где по меньшей мере одну кодирующую РНК не вводят внутрь опухоли.
63. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 58-62, где по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят внутрикожно, внутримышечно или подкожно.
64. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-63, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является модифицированной по сравнению с нуклеотидной последовательностью кодирующей последовательности, соответствующей РНК дикого типа, и где аминокислотная последовательность, кодируемая указанной кодирующей последовательностью, предпочтительно не является модифицированной по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой кодирующей последовательностью соответствующей РНК дикого типа.
65. isРНК, предназначенная для применения по п. 64, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 25-30; 36-41; 47-52; 58-63; 69-74; 80-85; 91-96; 102-107; 113-118; 124-129; 135-140; 601-606; 612-617; 623-628; 716-725; 727; 1018-1021 и 1059-1062, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632-644; 726 и 1058, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728-738 и 1025-1028, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 646-660; 662-676; 678-692; 694-705; 707-715 или 1029-1041, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей; и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 23; 34; 45; 56; 67; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621; 1022-1024, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 24; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 и 1043-1054, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
66. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-65, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, имеющую модифицированное, предпочтительно повышенное, содержание G/C по сравнению с содержанием G/C в кодирующей последовательности, соответствующей РНК дикого типа, и где аминокислотная последовательность, кодируемая указанной кодирующей последовательностью, предпочтительно не модифицирована по сравнению с аминокислотной последовательностью, которая кодируется кодирующей последовательностью, соответствующей РНК дикого типа.
67. isРНК, предназначенная для применения по п. 66, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 25-30; 80-85; 91-96; 102-107; 113-118; 601-606; 124-129; 135-140; 612-617; 623-628; 716-725 и 727 и 1018-1021 и 1059-1062, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 32; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632; 636-644 и 726, и 1058, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 33; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631, 728-738 и 1025-1028, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей; и/или
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 646; 650-658; 662; 666-674; SEQ ID NO: 678; 682-690; 694; 698-705; 707; 710, 713 и 1029-1041, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей; и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 23; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621 и 1022-1024, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит SEQ ID NO: 24; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 и 1043-1054, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
68. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-67, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит 5'-кэп-структуру.
69. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-68, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит 5'-UTR-элемент и/или 3'-UTR-элемент.
70. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-69, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит поли(А)-последовательность, и/или поли(С)-последовательность.
71. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-70, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит последовательность гистоновой структуры типа «стебель-петля».
72. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-71, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 146-151; 451-456; 157-162; 168-173; 179-184; 190-195; 201-206; 212-217; 223-228; 234-239; 245-250; 256-261 и 267-272, или фрагмент или вариант любой из последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 458; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 459; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 и 596, или фрагмент или вариант любой из последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 594; 595; 860-925, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 144; 449; 155; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 и 265, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 450; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
73. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-72, где лечение включает введение, предпочтительно внутриопухолевое введение, по меньшей мере трех кодирующих РНК, где
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992; 458; 598; 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632-644; 726 и 1058, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728-738; 1025-1028; 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275; 459 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 920-922; 923-925; 646-660; 662-676; 678-692; 694-705; 707-715 или 1029-1041, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и
необязательно, четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266; 450; 597; 24; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 и 1043-1054, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
74. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-73, где лечение включает введение, предпочтительно внутриопухолевое введение, по меньшей мере четырех кодирующих РНК, где
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992; 458 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275; 459 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 594 и 860-874, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 595 и 890-904, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266; 450 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
75. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-74, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 278-283; 289-294; 300-305; 311-316; 322-327; 333-338; 344-349; 355-360; 366-371; 377-382; 388-393; 399-404 и 462-467, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-955; или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей и нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-985, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей; или нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 986-991, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 276; 287; 298; 309; 320; 331; 342; 353; 364; 375; 386; 460 и 397, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 461; 387 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
76. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-65, где лечение включает введение, предпочтительно внутриопухолевое введение, по меньшей мере четырех кодирующих РНК, где
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
77. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 20-76, где isРНК вводят в виде РНК в комплексе с одним или несколькими катионными или поликатионными соединениями, и по меньшей мере одну кодирующую РНК, предпочтительно мРНК, вводят в виде свободной РНК или вводят в виде РНК в комплексе с одним или несколькими липидами, с образованием тем самым липосом, липидных наночастиц и/или липоплексов.
78. isРНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 1-77, где лечение включает химиотерапию, лучевую терапию и/или хирургию.
79. Фармацевтическая композиция, содержащая иммуностимуляторную РНК (isРНК) и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель, предназначенная для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, где фармацевтическую композицию вводят внутрь опухоли.
80. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения по п. 79, в которой представляет собой isРНК, указанную в п.п. 1-12.
81. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения по п. 79 или 80, где лечение включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, предпочтительно, указанного в одном из п.п. 13-68.
82. Набор или набор компонентов, содержащий иммуностимуляторную РНК (isРНК), предпочтительно isРНК, указанную в п.п. 1-12, или фармацевтическую композицию, указанную в одном из п.п. 79-81, и необязательно технические инструкции с информацией о введении и вводимых дозах,
для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии,
где фармацевтическую композиция вводят внутрь опухоли.
83. Применение isРНК, предпочтительно isРНК по одному из п.п. 1-12, фармацевтической композиции по одному из п.п. 79-81 или набора или набора компонентов по п. 82, для применения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, для внутриопухолевого, перитуморального или локорегионарного введения, предпочтительно для внутриопухолевого введения.
84. Способ лечения или предупреждения нарушения, выбранного из группы, которая состоит из опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где нарушение предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, где способ включает введение, предпочтительно внутрь опухоли, индивидууму, который нуждается в этом, в эффективном количестве isРНК, предпочтительно isРНК по одному из п.п. 1-12, фармацевтической композиции по одному из п.п. 79-81 или набора или набора компонентов по п. 82.
85. Комбинация isРНК и по меньшей мере одной кодирующей РНК, в которой по меньшей мере одна кодирующая РНК кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушку, антитело к CTLA4 и/или опухолевый антиген или фрагмент или вариант каждого из указанных белков.
86. Комбинация по п. 85, где isРНК представляет собой isРНК по одному из п.п. 4-12.
87. Комбинация по п. 85 или п. 86, в которой по меньшей мере одна кодирующая РНК представляет собой кодирующую РНК по одному из п.п. 13-78.
88. Комбинация по одному из п.п. 85-87, в которой isРНК и по меньшей мере одна кодирующая РНК находятся в составе одной или различных препаративных форм.
89. Комбинация по одному из п.п. 85-88, в которой isРНК и по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят одновременно.
90. Комбинация по одному из п.п. 85-89, в которой isРНК и по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят в одно и то же место.
91. Комбинация по одному из п.п. 85-90, предназначенная для применения для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, которая состоит из опухолевого и ракового заболевания, инфекционных заболеваний, аллергий и аутоиммунных заболеваний.
92. Комбинация по п. 91, где комбинация предназначена для применения для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания.
93. Комбинация по п. 92, где комбинация предназначена для применения для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где раковое или опухолевое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
94. Комбинация по п. 93, где комбинацию вводят внутрь опухоли.
95. Комбинация по п. 93 или п. 94, где лечение или профилактика включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента.
96. Комбинация по п. 95, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение по п.п. 14-18.
97. Комбинация по п. 96, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1, предпочтительно антагонистическое антитело, направленное против PD-1 или PD-L1, или его фрагмент или вариант.
98. Комбинация по п. 96, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант.
99. Кодирующая РНК, которая кодирует белок, содержащий по меньшей мере один пептид или белок, содержащий IL-12, CD40L, PD-1-рецептор-ловушку, антитело к CTLA4 и/или опухолевый антиген, или фрагмент или вариант любого из указанных белков.
100. Кодирующая РНК по п. 99, которая представляет собой кодирующую РНК по одному из п.п. 13-78.
101. Кодирующая РНК по п. 99 или 100, предназначенная для применения для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где раковое или опухолевое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
102. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по п. 101, где кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант.
103. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 99-102, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант.
104. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 99-103, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
105. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 99-104, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, и
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
106. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 99-105, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, и
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует по меньшей мере один опухолевый антиген или его фрагмент или вариант.
107. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 99-106, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант.
108. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 99-107, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, и
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант.
109. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 99-108, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, и
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант.
110. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 99-109, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант,
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, и
по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант.
111. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 99-110, где лечение или профилактика включает введений второй кодирующей РНК и/или третьей кодирующей РНК, где
кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант,
вторая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант,
третья кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант.
112. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по п. 111, где лечение или профилактика дополнительно включает введение четвертой кодирующей РНК, где четвертая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
113. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по п. 111 или п. 112, где вторая РНК, третья РНК и/или четвертая РНК представляет собой кодирующую РНК по одному из п.п. 13-78.
114. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 101-113, где лечение или профилактика включает введение isРНК.
115. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по п. 114, где isРНК представляет собой isРНК по одному из п.п. 4-12.
116. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 101-115, где по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят внутрь опухоли.
117. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 101-116, где лечение или профилактика включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, предпочтительно соединения, которое обычно применяют для лечения опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где раковое или опухолевое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
118. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по п. 117, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение по одному из п.п. 14-33.
119. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по п. 117 или п. 118, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1, предпочтительно антагонистическое антитело, направленное против PD-1 или PD-L1, или его фрагмент или вариант.
120. Кодирующая РНК, предназначенная для применения по одному из п.п. 117-119, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой антитело к CTLA4 или его фрагмент или вариант.
Краткое описание чертежей
Представленные ниже примеры и чертежи даны только с целью иллюстрации и дополнительного описания настоящего изобретения. Указанные чертежи и примеры не следует рассматривать, как ограничивающие настоящее изобретение.
На чертежах показано
на фиг. 1 - на панели (А) - результаты анализа медианного роста опухолей у мышей Balb/C, несущих опухоли СТ26, после внутриопухолевой обработки RNAdjuvant® (некодирующая иммуностимуляторная РНК), мРНК, кодирующей IL-12, и мРНК, кодирующей растворимый PD-1. Тестировали соответствующие комбинации указанных соединений, включая контрольные группы, как указано на чертеже. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 1.
На панели (Б) - соотношения выживаемости мышей, несущих опухоли СТ26, после внутриопухолевой обработки мРНК, кодирующей IL-12, RNAdjuvant и мРНК, кодирующей растворимый PD-1. Тестировали соответствующие комбинации указанных соединений, включая контрольные группы, как указано на чертеже. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 1. Представлены кривые выживаемости Каплана-Мейера;
на фиг. 2 - уровни выживаемости мышей Balb/C, несущих опухоли СТ26, после внутриопухолевой обработки RNAdjuvant (некодирующая иммуностимуляторная РНК) и внутрибрюшинной обработки антителом к PD-1. Тестировали соответствующие комбинации указанных соединений, включая контрольные группы, как указано на чертеже. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 2. Представлены кривые выживаемости Каплана-Мейера;
на фиг. 3 - уровни выживаемости мышей Balb/C, несущих опухоли СТ26, после внутриопухолевой обработки RNAdjuvant, мРНК, кодирующей IL-12, мРНК, кодирующей CD40L, в сравнении с внутриопухолевой обработкой только мРНК, кодирующей IL-12. Тестировали соответствующие комбинации указанных соединений, включая контрольные группы, как указано на чертеже. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 3. Представлены кривые выживаемости Каплана-Мейера;
на фиг. 4 - результаты анализа медианного роста опухолей после повторного контрольного заражения мышей Balb/C сингенными клетками карциномы ободочной кишки СТ26 в день 113 после первого контрольного заражения опухолью. Мышей предварительно подвергали внутриопухолевой обработке RNAdjuvant индивидуально или в комбинации с обработкой антителом к PD1. Тестировали соответствующие комбинации указанных соединений, включая контрольные группы, как указано на чертеже. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 4;
на фиг. 5 - результаты анализа медианного роста опухолей после повторного контрольного заражения мышей Balb/C сингенными клетками карциномы ободочной кишки СТ26 в день 113 после первого контрольного заражения опухолью. Мышей предварительно подвергали внутриопухолевой обработке RNAdjuvant индивидуально или в комбинации с мРНК, кодирующей CD40L, мРНК, кодирующей IL-12. Тестировали соответствующие комбинации указанных соединений, включая контрольные группы, как указано на чертеже. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 5;
на фиг. 6 - результаты анализа медианного роста опухолей у мышей Balb/C, несущих опухоли СТ26, после внутриопухолевой обработки иммуностимулирующей РНК (RNAdjuvant), мРНК, кодирующей растворимый PD1 (solPD1) и лиганд CD40 (CD40L), в комбинации с антителом к CTLA4 в качестве ингибитора контрольных точек. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 7;
на фиг. 7 - результаты анализа медианного роста опухолей в случае необработанных повреждений у мышей Balb/C, несущих опухоли СТ26, которые интродуцировали в обе боковые области, после внутриопухолевой обработки одного повреждения иммуностимулирующей РНК (RNAdjuvant), мРНК, кодирующей растворимый PD1 (solPD1) и лиганд CD40 (CD40L), в комбинации с антителом к CTLA4 в качестве ингибитора контрольных точек. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 8;
на фиг. 8 - на панели (А)- результаты анализа медианного роста опухолей у мышей Balb/C, несущих опухоли E.G7-OVA, после внутриопухолевой обработки иммуностимуляторной RNAdjuvant и вакцинированных (i.d.) OVA (RNActive®) (препарат вакцины) или в комбинации с антителом к PD1 в качестве ингибитора контрольных точек (которое вводили i.p.) и PpLuc RNActive или буфером в качестве неспецифического контроля. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 10;
на панели (Б) - уровни выживаемости мышей Balb/C, несущих опухоли E.G7-OVA, после внутриопухолевой обработки иммуностимуляторной RNAdjuvant и вакцинированных (i.d.) OVA (RNActive) или в комбинации с антителом к PD1 в качестве ингибитора контрольных точек (которое вводили i.p.) и PpLuc RNActive или буфером в качестве неспецифического контроля. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 10. Представлены кривые выживаемости Каплана-Мейера;
на фиг. 9 - на панели (А) - результаты анализа медианного роста опухолей у мышей Balb/C, несущих опухоли E.G7-OVA, после внутриопухолевой обработки иммуностимуляторной RNAdjuvant и мРНК, кодирующей IL12, вакцинированных (i.d.) OVA (RNActive) и PpLuc RNActive или буфером в качестве неспецифического контроля. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 11.
На панели (Б) - уровни выживаемости мышей Balb/C, несущих опухоли E.G7-OVA, после внутриопухолевой обработки иммуностимуляторной RNAdjuvant и мРНК, кодирующей IL12, вакцинированных (i.d.) OVA (RNActive) или в комбинации с антителом к PD1 в качестве ингибитора контрольных точек (которое вводили i.p.) и PpLuc RNActive или буфером в качестве неспецифического контроля. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 11. Представлены кривые выживаемости Каплана-Мейера;
на фиг. 10 - на панели (А) - данные об уровне полученных в результате трансляции мРНК продуктов в виде IL12 в супернатантах трансфектированных РНК клеток А375 через 5 ч. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 13.
На панели (Б) - данные об уровне полученных в результате трансляции мРНК продуктов в виде IL12 в супернатантах трансфектированных РНК клеток A375 через 24 ч. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 13;
на фиг. 11 - на панели (А) - данные об уровне полученных в результате трансляции мРНК продуктов в виде solPD1 в супернатантах трансфектированных РНК клеток А375 через 5 ч. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 13.
На панели (Б) - данные об уровне полученных в результате трансляции мРНК продуктов в виде solPD1 в супернатантах трансфектированных РНК клеток А375 через 24 ч. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 13;
на фиг. 12 - на панели (А) - данные об уровне полученных в результате трансляции мРНК продуктов в виде антитела к CTLA4 в супернатантах трансфектированных РНК клеток А375 через 5 ч. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 13.
На панели (Б) - данные об уровне полученных в результате трансляции мРНК продуктов в виде антитела к CTLA4 в супернатантах трансфектированных РНК клеток А375 через 24 ч. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 13;
на фиг. 13 - данные об уровне связанного с мембраной, полученного в результате трансляции мРНК продукта в виде CD40LG на трансфектированных клетках А375 через 24 ч по данным FACS-анализа. Эксперимент осуществляли согласно методу, описанному в примере 13.
Примеры
Приведенные ниже примеры даны только с целью иллюстрации и дополнительного описания настоящего изобретения. Указанные примеры на направлены на ограничение настоящего изобретения.
Получение конструкций ДНК, мРНК и иммуностимуляторной РНК (RNAdjuvant)
1. Получение конструкций ДНК и РНК
Конструкции IL-12 (GC), растворимый PD-1 (GC) (solPD1), CD40L (GC) и две цепи антитела к CTLA4 получали с использованием стабилизирующей последовательности, полученной из 3'-UTR альбумина, сегмента, состоящего из 64 аденозинов (поли(А)-последовательность), сегмента, состоящего из 30 цитозинов (поли(С)-последовательность), и гистоновой структуры типа «стебель-петля». Большую часть последовательностей ДНК получали посредством модификации кодирующей ДНК-последовательности дикого типа путем интродукции GC-оптимизированной последовательности для стабилизации, используя алгоритм in silico для увеличения содержания GC в соответствующей кодирующей последовательности по сравнению с кодирующей последовательностью дикого типа (обозначено как «GC»). мРНК, экспрессирующую человеческий IL-12, растворимый PD-1-рецептор, CD40L и антитело к CTLA4, получали аналогичным образом, используя соответствующие человеческие кодирующие последовательности.
В настоящем примере получали последовательность ДНК, которая кодирует некодирующую иммуностимуляторную РНК (isРНК) R2025, и затем применяли для реакций транскрипции РНК in vitro.
2. Транскрипции РНК in vitro
Соответствующие ДНК-плазмиды, получение которых описано выше в разделе 1, транскрибировали in vitro, используя Т7-полимеразу. Реакции транскрипции РНК in vitro конструкций, кодирующих IL-12, CD40L, растворимый PD-1 и антитело к CTLA4, осуществляли в присутствии аналога кэпа (m7GpppG). isРНК R2025 получали без аналога кэпа. Затем РНК очищали с помощью PureMessenger® (фирма Cure Vac, Тюбинген, Германия; WO 2008/077592).
3. Получение комплекса полимерный носитель : карго-молекула («RNAdiuvant»)
Применяли следующий катионный пептид в качестве катионного компонента полимерного носителя (Cys-Arg12-Cys или CR12C), имеющий SEQ ID NO: 579 или SEQ ID NO: 580.
Для синтеза комплексов, содержащих полимерный носитель и карго-молекулу, молекулу РНК, имеющую РНК-последовательность R2025, указанную выше в разделе 1, смешивали с катионным пептидным компонентом CR12C, указанным выше. Требуемое количество РНК смешивали с соответствующим катионным компонентом в указанных ниже массовых соотношениях, получая комплекс. Если согласно настоящему изобретению применяли полимеризующиеся катионные компоненты, то полимеризация катионных компонентов происходила одновременно с комплексообразованием нуклеиновой кислоты в качестве карго-молекулы. Затем объем полученного раствора доводили водой до конечного объема 50 мкл и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Дополнительные подробности описаны в WO 2012/013326.
Массовое соотношение пептид : РНК составляло 1:3,7. Комплекс, содержащий полимерный носитель и карго-молекулу, образовывался с помощью перекрестно сшитого дисульфидами катионного пептида CR12C в качестве носителя и иммуностимуляторной нуклеиновой кислоты R2025 в качестве карго-молекулы. Этот комплекс, содержащий полимерный носитель и карго-молекулу R2025/CR12C (обозначен как R2391), применяли в качестве адъюванта в следующих примерах (обозначен как «RNAdjuvant»).
4. Получение РНК для введения
мРНК IL-12 (R1328), мРНК растворимого PD-1 (R3971) и мРНК CD40L мРНК (R3571) вводили в лактированном растворе Рингера (RiLa). Совместно приготовленные формы «голых» (т.е. не включенных в препарат) мРНК и комплекса, содержащего полимерный носитель и карго-молекулу «RNAdjuvant» (R2391), также вводили в лактированном растворе Рингера (RiLa) после смешения обоих компонентов непосредственно перед инъекцией.
Пример 1: Внутриопухолевая обработка иммуностимулирующей РНК («RNAdjuvant») и мРНК, кодирующей растворимый PD-1, и мРНК, кодирующей IL-12
Мышам линии Balb/c (см. таблицу 4) инъецировали подкожно (s.c.) 1×106 клеток СТ26 (линия клеток карциномы ободочной кишки) на мышь (в объеме 100 мкл ЗФР) в правую боковую область в день 0 эксперимента. В день 9 после контрольного заражения опухолями мышей сортировали в зависимости от размера опухолей, получая группы со средним объемом опухолей примерно 50 мм3. Внутриопухолевую (i.t.) терапию начинали в день 9 и продолжали, осуществляя обработку 2 раза в неделю в течение трех недель. Мышам инъецировали комбинацию RNAdjuvant (25 мкг R2391), мРНК, кодирующей IL-12 (25 мкг R2763), и мРНК, кодирующей растворимый PD-1 (R3971) (группа А в таблице 4), или мРНК, кодирующей IL-12 (25 мкг R2763) (группа Б в таблице 4), индивидуально или индивидуально RNAdjuvant (25 мкг R2391) (группа В в таблице 4). Для контроля противоопухолевого действия, обусловленного процедурой инъекции, мышам инъецировали буфер (RiLa, группа Г в таблице 4) соответственно.
Мониторинг роста опухолей осуществляли путем измерения размера опухолей в трех направлениях с помощью кронциркуля. Объем опухолей рассчитывали с помощью следующей формулы:
В дни 9, 11, 14, 17 и 21 эксперимента мышам инъецировали внутрь опухоли (i.t.) РНК, указанную ниже в таблице 4. Объем внутриопухолевой инъекции составлял 50 мкл.
В таблице 4 обобщены сведения о вариантах обработки, применяемых в настоящем примере. RNAdjuvant и конструкции мРНК, кодирующие IL-12 и растворимый PD-1, вводили внутрь опухоли (i.t.). У мышей, подвергнутых контрольной обработке СТ26, анализировали уровни выживаемости и медиану роста опухолей.
Контрольное заражение опухолью и введение предлагаемой в изобретении композиции:
Мышей обрабатывали путем инъекции согласно схеме, представленной в таблице 4. Медиану роста опухолей определяли с помощью представленной выше формулы. Результаты эксперимента представлены на фиг. 1, при этом на 1А представлено воздействие предлагаемой в изобретении композиции на рост опухолей, а на фиг. 1Б представлено воздействие предлагаемой в изобретении композиции на выживаемость.
Результаты:
Результаты, представленные на фиг. 1А, демонстрируют, что предлагаемая в изобретении композиция, которая содержит мРНК, кодирующую IL-12, и мРНК, кодирующую растворимый PD-1, в комбинации с RNAdjuvant (группа А в таблице 4) значительно снижала медианный объем опухолей по сравнению с другими вариантами обработки (группы Б-Г в таблице 4). Кроме того, результаты, представленные на фиг. 1Б, демонстрируют, что предлагаемая в изобретении композиция, которая содержит мРНК, кодирующую IL-12, и мРНК, кодирующую растворимый PD-1, в комбинации с RNAdjuvant (группа «А» в таблице 4), значительно увеличивала выживаемость несущих опухоли мышей по сравнению с другими вариантами обработки (группы Б-Г в таблице 4).
Пример 2: Обработка иммуностимулирующей РНК («RNAdjuvant») в комбинации с антителом к PD-1, являющимся ингибитором контрольных точек
В таблице 5 обобщены варианты обработки, которые применяли в настоящем примере. Помимо RNAdjuvant (i.t.-введение), вводили i.p. в качестве ингибитора контрольных точек антитело к PD-1 (фирма BioXCell). У мышей, подвергнутых контрольному заражению опухолевыми клетками СТ26, анализировали уровни выживаемости.
Контрольное заражение опухолью и введение предлагаемой в изобретении композиции:
Контрольное заражение опухолью осуществляли согласно описанному выше эксперименту (см. пример 1). Мышей обрабатывали путем инъекции согласно схеме, представленной в таблице 5. Результаты эксперимента представлены на фиг. 2.
Результаты:
На фиг. 2 продемонстрировано, что внутриопухолевая (i.t.) обработка RNAdjuvant® (R2391) в комбинации с i.p. обработкой антителом к PD-1 (группа «В» в таблице 5) приводила к увеличению выживаемости по сравнению с релевантной контрольной группой, которую обрабатывали только ингибитором контрольных точек, т.е. антителом к PD-1 (группа «Г» в таблице 5), и к повышению уровней выживаемости по сравнению с обработкой RNAdjuvant и контрольным антителом (антитело к IgG хомяка, фирма BioXCell) (группа «Б» в таблице 5).
Пример 3: Внутриопухолевая обработка иммуностимулирующей РНК («RNAdjuvant») и мРНК, кодирующей лиганд CD40 (CD40L), и мРНК, кодирующей IL-12
В таблице 6 обобщены варианты обработки, которые применяли в настоящем примере. RNAdjuvant и конструкции мРНК, кодирующие IL-12 и мышиный CD40L, вводили внутрь опухолей (i.t.). У мышей, подвергнутых контрольному заражению опухолевыми клетками СТ26, анализировали уровни выживаемости.
Контрольное заражение опухолью и введение предлагаемой в изобретении композиции:
Контрольное заражение опухолью осуществляли согласно описанному выше эксперименту (см. пример 1). Мышей обрабатывали путем инъекции согласно схеме, представленной в таблице 6. Результаты эксперимента представлены на фиг. 3.
Результаты:
Результаты, представленные на фиг. 3, демонстрируют, что предлагаемая в изобретении композиция, которая содержит мРНК, кодирующую IL-12, и мРНК, кодирующую CD40L, в комбинации с RNAdjuvant (группа А в таблице 6), приводила к сильному увеличению медианной выживаемости подвергнутых контрольному заражению опухолью мышей по сравнению с другими вариантами обработки (группы Б-В в таблице 6).
Пример 4: Индукция системного вторичного иммунного ответа (ответ Т-клеточной памяти) с помощью объединения внутриопухолевой обработки иммуностимулирующей РНК («RNAdjuvant») и системной обработки антителом кРР-1
В таблице 7 обобщены сведения о вариантах обработки, применяемых в настоящем примере. Оценивали действие RNAdjuvant (i.t.-введение) и системной обработки антителом к PD-1 (фирма BioXCell) в качестве ингибитора контрольных точек после повторного контрольного заражения мышей с полностью уничтоженными первичными опухолями линии СТ-26 после первого цикла лечения, анализируя уровни выживаемости.
Повторное контрольное заражение опухолью после введения предлагаемой в изобретении композиции:
Первое контрольное заражение опухолью осуществляли путем s.c-инъекции опухолевых клеток линии СТ-26 в правую боковую область мышей линии Balb/C, в то время как повторное контрольное заражение, для которого использовали 1×106 сингенных клеток карциномы ободочной кишки линии СТ26, осуществляли в левую боковую область в день 113 после первого контрольного заражению опухолью. В качестве контроля использовали подвергнутых контрольному заражению наивных животных. Эрадикация первичных опухолей обнаружена у меньшего процента животных, которых подвергали внутриопухолевой обработке только RNAdjuvant (3 из 10 мышей), по сравнению с комбинацией системной обработки антителом к PD-1 и внутриопухолевой обработки RNAdjuvant (7 из 9 мышей). Результаты эксперимента представлены на фиг. 4.
Результаты:
Результаты, представленные на фиг. 4, демонстрируют, что все мыши, у которых были полностью уничтожены первичные опухоли, были полностью защищены от второго контрольного заражения опухолью, что свидетельствует об индукции системного вторичного иммунного ответа. Системный вторичный иммунный ответ индуцировался также при внутриопухолевой обработке только RNAdjuvant. Индукция системного вторичного иммунного ответа является неожиданной, поскольку никакой вакцины, индуцирующей адаптивный иммунный ответ не вводили. Таким образом, введение предлагаемой в изобретении isРНК, прежде всего в сочетании с системной обработкой антителом к PD-1, оказалось достаточным для индукции системного вторичного иммунного ответа, что нельзя было прогнозировать.
Пример 5: Индукция системного вторичного иммунного ответа (ответ Т-клеточной памяти) с помощью объединения внутриопухолевой обработки мРНК, кодирующей лиганд CD40 (CD40L), и мРНК, кодирующей IL-12
В таблице 8 обобщены сведения о вариантах обработки, применяемых в настоящем примере. Оценивали действие RNAdjuvant и конструкций мРНК, кодирующих IL-12 и мышиный CD40L, (i.t.-введение) после повторного контрольного заражения мышей с полностью уничтоженными первичными опухолями линии СТ-26 после первого цикла лечения, анализируя уровни выживаемости.
Повторное контрольное заражение опухолью после введения предлагаемой в изобретении композиции:
Первое контрольное заражение опухолью осуществляли путем s.c-инъекции опухолевых клеток линии СТ-26 в правую боковую область мышей линии Balb/C. После внутриопухолевой обработки только RNAdjuvant или в комбинации с мРНК, кодирующей лиганд CD40 (CD40L), и мРНК, кодирующей IL-12, осуществляли в день 113 после первого контрольного заражению опухолью повторное контрольное заражение в левую боковую область, для которого использовали 1×106 сингенных клеток карциномы ободочной кишки линии СТ26,. В качестве контроля использовали подвергнутых контрольному заражению наивных животных. Эрадикация первичных опухолей обнаружена у меньшего процента животных, которых подвергали внутриопухолевой обработке только RNAdjuvant (3 из 10 мышей), по сравнению с обработкой комбинацией мРНК, кодирующей лиганд CD40 (CD40L), и мРНК, кодирующей IL-12, в сочетании с внутриопухолевой обработкой RNAdjuvant (5 из 10 мышей). Результаты эксперимента представлены на фиг. 5.
Результаты:
Результаты, представленные на фиг. 5, демонстрируют, что все мыши, у которых были уничтожены первичные опухоли, были полностью защищены от второго контрольного заражения опухолью, что свидетельствует об индукции системного вторичного иммунного ответа. Системный вторичный иммунный ответ индуцировался также при внутриопухолевой обработке только RNAdjuvant.
Пример 6: Фазы I/II исследования внутриопухолевого введения RNAdjuvant (CV8102) пациентам с запущенной кожной меланомой (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномой (cSCC), плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC) или аденоидной кистозной карциномой (АСС)
Часть 1:
Фазу I открытого когортного с эскалацией доз и фазой расширения числа пациентов исследования внутриопухолевого введения RNAdjuvant в сочетании с системной обработкой антителом к PD-1 или без нее осуществляли на пациентах, имеющих запущенную кожную меланому (cMEL), кожную плоскоклеточную карциному (cSCC), плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC) или аденоидную кистозную карциному (АСС).
Внутриопухолевая инъекция RNAdjuvant: CV8102 вводили кожным, подкожным путем или путем введения в легко доступные повреждения лимфатических узлов, в которые можно осуществлять инъекцию, используя принятую для клинических условий непосредственную визуализацию или под контролем визуализации (ультразвуковой).
Схема обработки: Пациентов подвергали максимум 8 внутриопухолевым введениям CV8102, если из-за прогрессирования заболевания не требовалось начинать терапию следующей линии или если не имела место неприемлемая токсичность:
Первые 5 введений осуществляли с недельными интервалами (дни 1, 8, 15, 22, 29). В том случае, когда пациентов обрабатывали антителом к PD-1 (когорты В и Г), обработку CV8102 начинали в день обработки антителом к PD-1 и продолжали в соответствии со схемой обработки антителом к PD-1 после дня 29.
Три последующие обработки CV8102 осуществляли с 2-недельными интервалами (когорты А и Б). В том случае, когда пациентов обрабатывали антителом к PD-1 (исследуемые когорты В и Г), обработки CV8102 после дня 29 осуществляли в соответствии со схемой обработки антителом к PD-1 и проводили в день введения антитела к PD-1; т.е. пациентов, получающих ниволумаб, обрабатывали CV8102 каждую вторую неделю; пациентов, получающих пембролизумаб, обрабатывали CV8102 каждую третью неделю.
Часть А: Эскалация доз в случае применения RNAdjuvant в качестве индивидуального агента
При осуществлении части А исследования эскалации доз применяли 2-параметрическую Байесовскую логарифмическую регрессионную модель с контролем передозировки. Когорты, состоящие по меньшей мере из 1 (исходный уровень дозы) или 2 пациентов (любой другой уровень доз) с запущенными cMEL, cSCC, HNSCC или АСС, обрабатывали возрастающими дозами путем внутриопухолевого введения RNAdjuvant вплоть до определения максимальной переносимой дозы (MTD) и определения рекомендуемой дозы (RD). В часть А исследования должны быть включены минимум 7 пациентов.
При осуществлении части А исходная доза RNAdjuvant составляла 25 мкг. Другие уровни доз представлены ниже в таблице 9.
Критерии включения: Когорта А:
Пациенты с гистологически подтвержденной запущенной (неоперабельной или метастатической) cMEL или cSCC, не дающие ответа на стандартную терапию или которым не показана стандартная терапия;
не подлежащие хирургической резекции или локорегионарной лучевой терапии с лечебной целью;
прогрессирование заболевания при/после по меньшей мере одной линии терапии; или
пациенты с гистологически подтвержденной рецидивирующей или метастатической HNSCC;
не подлежащие хирургической резекции или локорегионарной лучевой терапии с лечебной целью;
прогрессирование заболевания, которое подтверждено радиологическим исследованием (подтверждено наличие новых или прогрессирующих повреждений при/после по меньшей мере одной линии терапии); или
пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной АСС,
не подлежащие хирургической резекции или локорегионарной лучевой терапии с лечебной целью;
прогрессирование заболевания, которое подтверждено радиологическим исследованием; при/после по меньшей мере одной линии терапии.
Часть Б: Расширенная когорта
После завершения части А исследования пациентов с запущенной cSCC или АСС включали в отдельные расширенные когорты, которые обрабатывали ранее определенной рекомендованной дозой для дополнительной характеризации профиля переносимости и безопасности вводимой внутрь опухоли RNAdjuvant у указанных популяций пациентов и получения предварительных данных о противоопухолевой активности. В часть Б исследования должно быть включено вплоть до 10 пациентов на каждую расширенную когорту.
Критерии включения:
Когорта Б:
Расширенные когорты Б1 и Б2:
Пациенты с гистологически подтвержденной запущенной (неоперабельной/ метастатической) cSCC (Б1) или АСС (Б2), не дающие ответа на стандартную терапию или которым не показана стандартная терапия;
не подлежащие лечебным локорегионарным обработкам;
прогрессирование заболевания при/после по меньшей мере одной линии терапии (радиологическое подтверждение требуется в случае АСС).
Часть В: Эскалация доз RNAdjuvant в комбинации с терапией антителом к PD-1 у пациентов с запущенной cMEL или HNSCC
В часть В исследования включали пациентов с запущенной cMEL или HNSCC, подвергающихся в момент исследования терапии антителом к PD-1. Пациенты должны иметь стабильное заболевание или медленно прогрессирующее заболевание после по меньшей мере 12 недель лечения антителом к PD-1 до начала применения RNAjuvant. Когорты по меньшей мере из 2 пациентов обрабатывали последовательно возрастающими дозами RNAdjuvant. Изучение эскалации доз и определение MTD и RCD («рекомендованная доза комбинации») осуществляли с использованием 5-параметрической Байесовской логарифмической регрессионной модели с контролем передозировки.
Повышение доз в части В исследования начинали после того, как по меньшей мере 3 дозы RNAdjuvant были оценены в части А. В качестве исходной дозы в части В использовали дозу, более низкую чем наиболее высокая доза, рассматриваемая как переносимая в части А исследования к моменту начала части В исследования (см. таблицу 9).
Критерии включения:
Когорты В и Г:
Пациенты с гистологически подтвержденной запущенной (неоперабельной или метастатической) cMEL в когортах В и Г1;
подвергающиеся в момент исследования стандартной терапии антителом к PD-1, представленной в краткой характеристике продукта (инструкция по применению лекарственного средства) (SPC);
имеющие стабильное или медленно прогрессирующее заболевание после по меньшей мере 12 недель лечения антителом к PD-1 по оценке исследователя;
намеривающие продолжать существующую терапию антителом к PD-1 в результате предполагаемой клинической пользы от продолжения терапии антителом к PD-1 согласно оценке исследователя.
Пациенты с гистологически подтвержденной рецидивирующей или метастатической hnSCC в когортах В и Г2;
подвергающиеся в момент исследования стандартной терапии антителом к PD-1, представленной в SPC;
имеющие стабильное или медленно прогрессирующее заболевание после по меньшей мере 12 недель лечения антителом к PD-1, что определяли следующим образом:
стабильное заболевание согласно irRECIST (критерии ответа опухоли на терапию, определенные с помощью визуализации);
намеривающие продолжать существующую терапию антителом к PD-1 в результате предполагаемой клинической пользы от продолжения терапии антителом к PD-1 согласно оценке исследователя.
Часть Г: Расширенная когорта для изучения RNAdjuvant в комбинации с терапией антителом к PD-1 на пациентах с запущенной cMEL или HNSCC
После определения RCD («рекомендованная доза комбинации») в части В исследования, осуществляли расширение части Г исследования с включением дополнительных пациентов с запущенной cMEL или HNSCC для оценки лечения антагонистом PD-1 (с использованием приемлемых требований, указанных для части В исследования) с целью дополнительной характеризации профиля переносимости и безопасности и оценки противоопухолевой активности комбинированной терапии. В часть Г исследования должен быть включен примерно 21 пациент.
Часть 2 (в альтернативном варианте может осуществляться в качестве отдельного клинического испытания)
Фазу I открытого когортного с эскалацией доз и фазой расширения числа пациентов исследования внутриопухолевого введения RNAdjuvant и RNArt в сочетании с системной обработкой антителом к PD-1 или без нее осуществляли на пациентах, имеющих запущенную кожную меланому, плоскоклеточную карциному кожи (SCCs), аденокистозную карциному (АСС), кожную Т-клеточную лимфому или плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC).
При осуществлении части 2 фазы I клинического испытания повторяли исследования, указанные в части 1, но изучали фиксированную дозу комбинации RNArt и RNAdjuvant. Методология эскалации доз и определения когорт, включая клинические показания, была такой же, как применяемая в части 1. Для лучшего понимания следует подробно изучить предыдущий раздел.
Однако при осуществлении части 2 исследования рассматривали ту информацию, полученную при осуществлении части 1, которая могла приводить к изменению плана опыта части 1 и/или 2. RNArt содержит 3 соединения, полученных на основе оптимизированной РНК, которая кодирует IL-12, PD-1-рецептор-ловушку и CD-40L.
Пример 7: Внутриопухолевая обработка иммуностимулирующей РНК («RNAdjuvant») и мРНК, кодирующей лиганд CD40 (CD40L), и мРНК, кодирующей растворимый PD1 (solPD1), в комбинации применяемым в качестве ингибитора контрольных точек антителом к CTLA-4
В таблице 10 обобщены варианты обработки, которые применяли в настоящем примере. RNAdjuvant и мРНК, кодирующую растворимый PD1 и CD40L, в комбинации с применяемым в качестве ингибитора контрольных точек антителом к CTLA4 (фирма BioXcell, клон 9Н10) вводили внутрь опухоли (i.t.) мышам, подвергнутых контрольному заражению опухолевыми клетками СТ26, и анализировали медиану роста опухолей.
Контрольное заражение опухолью и введение предлагаемой в изобретении композиции:
Контрольное заражение опухолью осуществляли согласно описанным выше экспериментам (см. пример 1). Мышей обрабатывали путем инъекции согласно схеме, представленной в таблице 10. Результаты эксперимента представлены на фиг. 6.
Результаты:
На фиг. 6 продемонстрировано, что предлагаемая в изобретении композиция, содержащая RNAdjuvant и мРНК, кодирующую растворимый PD1 и CD40L, в комбинации с применяемым в качестве ингибитора контрольных точек антителом к CTLA4 (группа А в таблице 10), значительно снижала медианный объем опухолей.
Пример 8: Абскопальный эффект внутриопухолевой обработки иммуностимулирующей РНК («RNAdjuvant») и мРНК, кодирующей лиганд CD40 (CD40L), и мРНК, кодирующей растворимый PD1 (solPD1), в комбинации применяемым в качестве ингибитора контрольных точек антителом к CTLA-4
Контрольное заражение опухолью и введение предлагаемой в изобретении композиции: Мышам линии Balb/c инъецировали подкожно (s.c.) 1×106 клеток СТ26 (линия клеток карциномы ободочной кишки) на мышь (в объеме 100 мкл ЗФР) в правую боковую область в день 0 эксперимента. В день 5 эксперимента мышам инъецировали подкожно (s.c.) 1×106 клеток СТ26 (в объеме 100 мкл ЗФР) в левую боковую область для оценки абскопального эффекта (лечебный эффект, возникающий в нелеченной опухоли) предлагаемой в изобретении композиции. В таблице 10 в примере 7 обобщены данные о вариантах обработки, применяемых в настоящем примере. RNAdjuvant и мРНК, кодирующую растворимый PD1 и CD40L, в комбинации с антителом к CTLA4 в качестве ингибитора контрольных точек, вводили внутрь опухоли (i.t.) мышам, несущим СТ26 (правая боковая область), анализировали медиану роста опухоли в необработанной опухоли (левая боковая область).
Мышей обрабатывали путем инъекции согласно схеме, представленной в таблице 10 в примере 7. Анализировали медианный рост необработанной опухоли (левая боковая область). Результаты эксперимента представлены на фиг. 7.
Результаты:
Внутриопухолевая обработка одного пораженного участка антителом к CTLA4 в комбинации с RNAdjuvant, мРНК, кодирующей растворимый PD1, и мРНК, кодирующей лиганд CD40, индуцировала системное действие и ингибировала рост нелеченной опухоли.
Пример 9: Внутриопухолевая обработка иммуностимулирующей РНК (RNAdjuvant) и мРНК, кодирующей лиганд CD40 (CD40L), мРНК, кодирующей IL-12, мРНК, кодирующей растворимый PD1 (solPD1) и антитело к CTLA4 в комбинации с антителом к PD1 (i.р. - введение)
Контрольное заражение опухолью и введение предлагаемой в изобретении композиции:
Контрольное заражение опухолью осуществляли согласно описанному выше эксперименту (см. пример 1). Мышей обрабатывали путем инъекции согласно схеме, представленной в таблице 11.
В таблице 11 обобщены варианты обработки, которые применяли в настоящем примере. RNAdjuvant и мРНК, кодирующую растворимый CD40L, мРНК, кодирующую растворимый PD1, мРНК, кодирующую IL-12, и мРНК, кодирующую антитело к CTLA4 в качестве ингибитора контрольных точек, вводили внутрь опухоли (i.t.) в комбинации с антителом к PD1 в качестве ингибитора контрольных точек, мышам, подвергнутых контрольному заражению опухолевыми клетками СТ26, и анализировали медиану роста опухолей и уровни выживаемости.
Пример 10: Внутриопухолевая обработка иммуностимулирующей РНК (RNAdjuvant) и мРНК, кодирующей антиген (RNActive), которую вводили внутрикожно (i.d.), в комбинации с антителом к PD1 (i.р. - введение)
Мышам линии C57BL/6 инокулировали s.c. 3×105 опухолевых клеток E.G7-OVA в правую боковую область. Обработку начинали при среднем размере опухолей 30 мм3. Мышей обрабатывали i.t. иммуностимуляторной RNAdjuvant и вакцинировали i.d. OVA RNActive (мРНК, кодирующая овальбумин) в комбинации с антителом к PD1 (которое вводили i.р.). мРНК, кодирующую люциферазу светлячка (Photinus pyralis) (PpLuc), или буфер, применяли в качестве неспецифического контроля. В дни 7, 11, 14, 17 и 20 эксперимента мышей подвергали обработке вариантами, указанными в таблице 12, ниже. Анализировали медиану роста опухолей и уровни выживаемости.
Контрольное заражение опухолью и введение предлагаемой в изобретении композиции:
Мышей обрабатывали путем инъекции согласно схеме, представленной в таблице 12. Результаты эксперимента представлены на фиг. 8.
Результаты:
Результаты, представленные на фиг. 8, демонстрируют, что иммуностимуляторная РНК (RNAdjuvant) при ее введении i.t. в комбинации с мРНК, кодирующей опухолевый антиген овальбумин (OVA), и в комбинации с антителом к PD1, существенно уменьшали рост опухолей по сравнению с другими вариантами обработки (группы Б-Д в таблице 12). Важно отметить, что результаты, представленные на фиг. 8, демонстрируют, что иммуностимуляторная RNAdjuvant в комбинации антителом к PD1, являющимся ингибитором контрольных точек, и вакцинаций мРНК (OVA, i.d.-введение) индуцировали полную ремиссию опухолей и существенно увеличивали выживаемость подвергнутых контрольному заражению опухолью мышей по сравнению с другими вариантами обработки (группы Б-Д в таблице 12).
Пример 11: Внутриопухолевая обработка иммуностимулирующей РНК (RNAdjuvant) и мРНК, кодирующей IL-12, которые вводили i.t. в комбинации с мРНК, кодирующей антиген (RNActive), которую вводили i.d.
Мышам линии C57BL/6 инокулировали s.c. 3×105 опухолевых клеток E.G7-OVA в правую боковую область. Обработку начинали при среднем размере опухолей 30 мм3. Мышей обрабатывали i.t. иммуностимуляторной RNAdjuvant и вакцинировали i.d. мРНК, кодирующей опухолевый антиген овальбумин (OVA RNActive), в комбинации с мРНК, кодирующей IL-2 (которую вводили i.t.). мРНК, кодирующую люциферазу светлячка (Photinus pyralis) (PpLuc), или буфер, применяли в качестве неспецифического контроля. В дни 7, 11, 14, 17 и 20 эксперимента мышей подвергали обработке вариантами, указанными в таблице 13, ниже. Анализировали медиану роста опухолей и уровни выживаемости.
Контрольное заражение опухолью и введение предлагаемой в изобретении композиции:
Мышей обрабатывали путем инъекции согласно схеме, представленной в таблице 13. Результаты эксперимента представлены на фиг. 9.
Результаты:
Результаты, представленные на фиг. 9, демонстрируют, что внутриопухолевая обработка иммуностимуляторной РНК (RNAdjuvant) и мРНК, кодирующей IL-12, в комбинации с внутрикожной вакцинацией OVA RNActive, существенно уменьшала медианный объем опухолей по сравнению с другими вариантами обработки (группы Б-Д в таблице 13). Кроме того, результаты, представленные на фиг. 9, демонстрируют, что предлагаемая в изобретении композиция, содержащая иммуностимуляторную РНК (RNAdjuvant) и мРНК, кодирующую IL-12, в комбинации с внутрикожной вакцинацией мРНК (OVA RNActive) существенно увеличивала выживаемость подвергнутых контрольному заражению опухолью мышей по сравнению с другими вариантами обработки (группы Б-Д в таблице 13).
Пример 12: Фаза I/II исследования внутриопухолевого введения RNAdjuvant (CV8102) пациентам с запущенной кожной меланомой (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномой (cSCC), плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномой (АСС), плоскоклеточной карциномой вульвы (VSCC) или кожной Т-клеточной лимфомой подтипа микозного фунгоида (CTCL-MF)
Часть 1:
Фазу I открытого группового с эскалацией доз и фазой расширения числа пациентов исследования внутриопухолевого введения RNAdjuvant в сочетании с системной обработкой антителом к PD-1 или без нее осуществляли на пациентах, имеющих запущенную кожную меланому (cMEL), кожную плоскоклеточную карциному (cSCC), плоскоклеточную карциному головы и шеи (hnSCC), аденоидную кистозную карциному (АСС), плоскоклеточную карциному вульвы (VSCC) или кожную Т-клеточную лимфому подтипа микозного фунгоида (CTCL-MF).
Внутриопухолевая инъекция RNAdjuvant: CV8102 вводили кожным, подкожным путем или путем введения в легко доступные повреждения лимфатических узлов, в которые можно осуществлять инъекцию, используя принятую для клинических условий непосредственную визуализацию или под контролем визуализации (ультразвуковой).
Схема обработки: Пациентов подвергали максимум 8 внутриопухолевым введениям CV8102, если из-за прогрессирования заболевания не требовалось начинать терапию следующей линии или если не имела место неприемлемая токсичность:
Первые 5 введений осуществляли с недельными интервалами (дни 1, 8, 15, 22, 29). В случае пациентов, которых обрабатывали антителом к PD-1 (когорты В и Г), обработку CV8102 начинали в день обработки антителом к PD-1 и продолжали в соответствии со схемой обработки антителом к PD-1 после дня 29.
Три последующие обработки CV8102 осуществляли с 2-недельными интервалами (когорты А и Б). В том случае, когда пациентов, которых обрабатывали антителом к PD-1 (когорты В и Г), обработку CV8102 после дня 29 осуществляли в соответствии со схемой обработки антителом к PD-1 и проводили в день введения антитела к PD-1; т.е. пациентов, получающих ниволумаб, обрабатывали CV8102 каждую вторую неделю; пациентов, получающих пембролизумаб, обрабатывали CV8102 каждую третью неделю.
Часть А: Эскалация доз в случае применения RNAdjuvant в качестве индивидуального агента
При осуществлении части А исследования эскалации доз применяли 2-параметрическую Байесовскую логарифмическую регрессионную модель с контролем передозировки. Когорты, состоящие по меньшей мере из 1 (исходный уровень дозы) или 2 пациентов (любой другой уровень доз) с запущенными cMEL, cSCC, hnSCC или АСС, обрабатывали возрастающими дозами путем внутриопухолевого введения RNAdjuvant вплоть до определения максимальной переносимой дозы (MTD) и определения рекомендуемой дозы (RD). В часть А исследования должны быть включены минимум 7 пациентов.
При осуществлении части А исходная доза RNAdjuvant составляла 25 мкг. Другие уровни доз представлены ниже в таблице 14.
Критерии включения:
Когорта А:
Пациенты с гистологически подтвержденной запущенной (неоперабельной или метастатической) cMEL или cSCC, не дающие ответа на стандартную терапию или которым не показана стандартная терапия;
не подлежащие хирургической резекции или локорегионарной лучевой терапии с лечебной целью;
прогрессирование заболевания при/после по меньшей мере одной линии терапии; или
пациенты с гистологически подтвержденной рецидивирующей или метастатической hnSCC;
не подлежащие хирургической резекции или локорегионарной лучевой терапии с лечебной целью;
прогрессирование заболевания подтверждено радиологическим исследованием (подтверждено наличие новых или прогрессирующих повреждений при/после по меньшей мере одной линии терапии);
или
пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной АСС,
не подлежащие хирургической резекции или локорегионарной лучевой терапии с лечебной целью;
прогрессирование заболевания, которое подтверждено радиологическим исследованием; при/после по меньшей мере одной линии терапии;
или
пациенты с гистологически подтвержденной рецидивирующей или метастатической VSCC;
не подлежащие хирургическому вмешательству, лучевой терапии или радиохимии с лечебной целью;
не являющиеся кандидатами для применения стандартных системных терапий;
или
пациенты с рецидивирующей или устойчивой CTCL подтипа микозного фунгоида (MF);
диагностированные на основе стандартной системы классификации стадий;
наличие MF без трансформации крупных CD30+-клеток и без признаков затрагивания внутренних органов;
рецидивирующая, устойчивая или прогрессирующая после по меньшей мере одного предшествующего лечения форма.
Часть Б: Расширенная когорта
После завершения части А исследования пациентов с запущенной cSCC, АСС, VSCC или CTCL-MF включали в отдельные расширенные когорты, которые обрабатывали ранее определенной рекомендованной дозой для дополнительной характеризации профиля переносимости и безопасности вводимого внутрь опухоли RNAdjuvant у указанных популяций пациентов и получения предварительных данных о противоопухолевой активности. В часть Б исследования должны быть включено вплоть до 10 пациентов на каждую расширенную когорту.
Критерии включения:
Когорта Б:
Расширенные когорты Б1 и Б2
Пациенты с гистологически подтвержденной запущенной (неоперабельной/ метастатической) cSCC (Б1) или АСС (Б2), не дающие ответа на стандартную терапию или которым не показана стандартная терапия;
не подлежащие лечебным локорегионарным обработкам;
прогрессирование заболевания при/после по меньшей мере одной линии терапии (радиологическое подтверждение требуется в случае АСС).
Расширенная когорта Б3
Пациенты с подтвержденной рецидивирующей или метастатической VSCC;
не подлежащие хирургическому вмешательству, лучевой терапии или радиохимии с лечебной целью;
не являющиеся кандидатами для применения стандартных системных терапий.
Расширенная когорта Б4
Пациенты с рецидивирующей или устойчивой CTCL подтипа микозного фунгоида (MF);
диагностированные на основе стандартной системы классификации стадий;
наличие MF без трансформации крупных CD30+-клеток и без признаков затрагивания внутренних органов;
рецидивирующая, устойчивая или прогрессирующая после по меньшей мере одного предшествующего лечения форма.
Часть В: Эскалация доз RNAdjuvant в комбинации с терапией антителом к PD-1 у пациентов с запущенной cMEL или HNSCC
В часть В исследования включали пациентов с запущенной cMEL или HNSCC, подвергающихся в момент исследования терапии антителом к PD-1. Пациенты должны иметь стабильное заболевание или медленно прогрессирующее заболевание после по меньшей мере 12 недель лечения антителом к PD-1 до начала применения RNAjuvant. Когорты по меньшей мере из 2 пациентов обрабатывали последовательно возрастающими дозами RNAdjuvant. Изучение эскалации доз и определение MTD и RCD («рекомендованная доза комбинации») осуществляли с использованием 5-параметрической Байесовской логарифмической регрессионной модели с контролем передозировки.
Повышение доз в части В исследования начинали после того, как по меньшей мере 3 дозы RNAdjuvant были оценены в части А. В качестве исходной дозы в части В использовали дозу 25 мкг (см. таблицу 14).
Критерии включения:
Когорты В и Г:
Пациенты с гистологически подтвержденной запущенной (неоперабельной или метастатической) cMEL в когортах В и Г1;
подвергающиеся в момент исследования стандартной терапии антителом к PD-1, представленной в краткой характеристике продукта (инструкция по применению лекарственного средства) (SPC);
имеющие стабильное или медленно прогрессирующее заболевание после по меньшей мере 12 недель лечения антителом к PD-1 по оценке исследователя;
намеривающие продолжать существующую терапию антителом к PD-1 в результате предполагаемой клинической пользы от продолжения терапии антителом к PD-1 согласно оценке исследователя.
Пациенты с гистологически подтвержденной рецидивирующей или метастатической HNSCC в когортах В и Г2;
подвергающиеся в момент исследования стандартной терапии антителом к PD-1, представленной в SPC;
имеющие стабильное или медленно прогрессирующее заболевание после по меньшей мере 12 недель лечения антителом к PD-1, при определении следующим образом:
стабильное заболевание согласно irRECIST;
заболевание рассматривается как стабильное, если имеет место снижение серьезности заболевания на менее чем на 5% или на 5% (определяется как ≤ 5% снижение поддающегося оценке параметра заболевания) в течение интервала времени, составляющего по меньшей мере 12 недель, до дня 1;
намеривающие продолжать существующую терапию антителом к PD-1 в результате предполагаемой клинической пользы от продолжения терапии антителом к PD-1 согласно оценке исследователя.
Часть Г: Расширенная когорта для изучения RNAdjuvant в комбинации с терапией антителом к PD-1 на пациентах с запущенной cMEL или HNSCC
После определения RCD («рекомендованная доза комбинации») в части В исследования, осуществляли расширение части Г исследования с включением дополнительных пациентов с запущенной cMEL или HNSCC для оценки лечения антагонистом PD-1 (с использованием приемлемых требований, указанных для части В исследования) с целью дополнительной характеризации профиля переносимости и безопасности и оценки противоопухолевой активности комбинированной терапии. В часть Г исследования должен быть включен примерно 21 пациент.
Часть 2 (может осуществляться в качестве отдельного клинического испытания)
Фазу I открытого когортного с эскалацией доз и фазой расширения числа пациентов исследования внутриопухолевого введения RNAdjuvant и RNArt в сочетании с системной обработкой антителом к PD-1 или без нее осуществляли на пациентах с обнаруживаемыми перкутантно солидными опухолями или лимфомой.
В целом план фазы I клинического испытания RNArt + RNadjuvnat соответствовал плану фазы I испытания RNAdjuvant (часть 1). Сначала должен быть изучен диапазон переносимых доз комбинаций с использованием процедуры эскалации доз (когорта А). Дозу RNArt, содержащую 5 конструкций РНК, кодирующих IL-12, CD40L, растворимый PD-1 и две цепи антитела к CTLA-4, следует увеличивать пошагово, в то время как RNadjuvnat применять в фиксированной дозе 25 мкг. RNArt и RNadjuvnat следует вводить одновременно в одно и то же связанное с опухолью повреждение. Методология эскалации доз аналогична описанной в части 1, когорта А (основанный на Байесовской модели подход к эскалации доз). Схема введения соответствовала описанной выше схеме введения RNAdjuvant (т.е. 5 × еженедельно с последующими 3 дополнительными инъекция Q2W).
Часть исследования, на которой изучали эскалацию доз (когорта А), включала пациентов, удовлетворяющих критериям, перечисленным в части 1, плюс дополнительным критериям:
Пациенты
со связанными с вирусом папилломы человека запущенными опухолями, включая запущенную рецидивирующую или метастатическую плоскоклеточную карциному вульвы, рак шейки матки или рак влагалища;
не подлежащие хирургическому вмешательству, лучевой терапии или радиохимии с лечебной целью;
не являющиеся кандидатами для применения стандартных системных терапий;
или
с фолликулярной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности;
либо ранее не подвергавшиеся лечению, либо с рецидивирующим или устойчивым заболеванием после по меньшей мере одного предшествующего лечения;
не нуждающиеся в активной терапии (бессимптомные пациенты на фазе бдительного ожидания);
или
с нодальной В-клеточной лимфомой лимфому маргинальной зоны;
либо ранее не подвергавшиеся лечению, либо с рецидивирующим или устойчивым заболеванием после по меньшей мере одного предшествующего лечения;
не нуждающиеся в активной терапии (бессимптомные пациенты на фазе бдительного ожидания);
или
с первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомой;
с рецидивирующим, устойчивым или прогрессирующим заболеванием после по меньшей мере одного предшествующего лечения или для которых не применимы никакие другие варианты терапии;
или
с гистологически подтвержденной запущенной, рецидивирующей или метастатической саркомой мягких тканей у взрослых;
не подлежащие хирургическому вмешательству или другим вариантам обработки с лечебной целью;
подвергавшиеся по меньшей мере одной линии предшествующей системной терапии или имеющие саркому таких гистологических подтипов, для которых в настоящее время отсутствует стандартная системная терапия;
или
с гистологически подтвержденной запущенной (неоперабельной или метастатической) базальноклеточной карциномой кожи;
не подлежащие хирургическому вмешательству или другим вариантам обработки с лечебной целью;
не являющиеся кандидатами для применения стандартных системных терапий.
Когорта Б: Расширенная когорта
Критерии соответствуют указанным в части 1, разделе расширенная когорта Б.
Когорта В: Эскалация доз RNart+RNAdjuvant в комбинации с терапией антителом к PD-1 у пациентов с запущенной cMEL, HNSCC или cSCC
Также как и при осуществлении фазы I испытания, на которой изучали RNAdjuvant, в часть В исследования включали пациентов с запущенной cMEL или HNSCC. В зависимости от того, одобрено ли применение антитела к PD-1 для лечения запущенной cSCC в момент начала испытаний на когорте В, пациентов с cSCC также можно включать в эту когорту. Пациенты должны иметь стабильное заболевание или медленно прогрессирующее заболевание после по меньшей мере 12 недель лечения антителом к PD-1 до начала применения RNArt+RNAjuvant. Дозу RNArt, содержащую 4 конструкции РНК, кодирующие IL-12, CD40L и две цепи антитела к CTLA-4, следует увеличивать пошагово, в то время как RNadjuvnat применять в фиксированной дозе 25 мкг. Методология эскалации доз аналогична описанной в части 1, когорта В.
Критерии включения:
Когорты В и Г:
Показания (критерии) включают указанные в части 1, когорты В и Г. В зависимости от статуса утверждения антител к PD-1 следующие пациенты могут быть включены в указанные когорты:
с гистологически подтвержденной запущенной (неоперабельной или метастатической) cSCC;
подвергающиеся в момент исследования стандартной терапии антителом к PD-1, представленной в краткой характеристике продукта (инструкция по применению лекарственного средства) (SPC);
имеющие стабильное или медленно прогрессирующее заболевание после по меньшей мере 12 недель лечения антителом к PD-1 по оценке исследователя;
намеривающие продолжать существующую терапию антителом к PD-1 в результате предполагаемой клинической пользы от продолжения терапии антителом к PD-1 согласно оценке исследователя.
Пример 13: Экспрессия индивидуальных конструкций RNArt в клетках человеческой меланомы линии A375
Клетки линии А375 высевали в 24-луночные планшеты с плотностью 50000 клеток/лунку. Через 24 ч клетки трансфектировали, используя в указанных количествах РНК и липофектамин 2000 (фирма Invitrogen) с постоянным соотношением РНК : липофектамин 1:2. Через 5 ч собирали супернатанты и добавляли 1 мл свежей среды. После инкубации в течение еще 24 ч вновь собирали супернатанты. В супернатанте измеряли уровень продуктов трансляции мРНК IL-12, solPD1 и антитела к CTLA4.
Содержание человеческого IL-12 в супернатантах измеряли с помощью набора для человеческого IL-12p70 DuoSet, фирма R&D Systems, каталожный № DY1270 согласно протоколу производителя, используя разведения супернатантов 1:10, 1:100 и 1:1000 (см. фиг. 10).
ELISA для оценки человеческого PD1 осуществляли с дублированием с помощью набора для человеческого PD1 DuoSet, фирма R&D Systems, каталожный №: DY1086, согласно протоколу производителя, используя разведения супернатантов 1:10, 1:100 и 1:1000 (см. фиг. 11).
ELISA для оценки человеческого анти-CTLA4 IgG1 осуществляли с дублированием, применяя антитело ритуксимаб в качестве стандарта (козий античеловеческий IgG (фирма SouthernBiotech, каталожный №2044-01, с=1 мг/мл, 1:1000) и козий античеловеческий IgG в конъюгации с биотином (фирма Dianova, каталожный №109065088-01, 1:20000), используя разведения супернатантов 1:10, 1:100 и 1:1000 (см. фиг. 12).
Для детекции связанного с мембраной белка CD40LG клетки линии A375 высевали в 6-луночные планшеты с плотностью 130000 клеток/лунку. Через 24 ч клетки трансфектировали, используя в указанных количествах РНК и липофектамин 2000 (фирма Invitrogen) с постоянным соотношением РНК : липофектамин 1:2. После инкубации в течение 24 ч клетки собирали и осуществляли окрашивание клеточной поверхности с помощью антитела к человеческому CD154, конъюгированному с АРС (фирма BD Pharmingen). И, наконец, экспрессию CD40LG на клеточной поверхности анализировали с помощью проточной цитометрии (см. фиг. 13).
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> КУРЕВАК АГ
<120> РНК ДЛЯ ТЕРАПИИ РАКА
<130> CU01P232WO1
<160> 1062
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211>
<212>
<213> 288
PRT
Artificial Sequence
<220>
<223>
PDCD1
<400> 1
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 2
<211> 149
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149)
<400> 2
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala
145
<210> 3
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 3
Met Cys Pro Ala Arg Ser Leu Leu Leu Val Ala Thr Leu Val Leu Leu
1 5 10 15
Asp His Leu Ser Leu Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro
20 25 30
Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val
35 40 45
Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys
50 55 60
Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser
65 70 75 80
Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys
85 90 95
Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala
100 105 110
Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr
115 120 125
Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys
130 135 140
Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu
145 150 155 160
Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr
165 170 175
Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys
180 185 190
Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr
195 200 205
Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
210 215
<210> 4
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219)
<400> 4
Met Cys Pro Ala Arg Ser Leu Leu Leu Val Ala Thr Leu Val Leu Leu
1 5 10 15
Asp His Leu Ser Leu Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro
20 25 30
Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val
35 40 45
Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys
50 55 60
Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser
65 70 75 80
Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys
85 90 95
Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala
100 105 110
Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr
115 120 125
Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys
130 135 140
Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu
145 150 155 160
Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr
165 170 175
Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys
180 185 190
Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr
195 200 205
Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
210 215
<210> 5
<211> 197
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219)
<400> 5
Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu
1 5 10 15
His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys
20 25 30
Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp
35 40 45
His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu
50 55 60
Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr
65 70 75 80
Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe
85 90 95
Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr
100 105 110
Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys
115 120 125
Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu
130 135 140
Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser
145 150 155 160
Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu
165 170 175
Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser
180 185 190
Tyr Leu Asn Ala Ser
195
<210> 6
<211> 328
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 6
Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu
1 5 10 15
Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
20 25 30
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
35 40 45
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
50 55 60
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
65 70 75 80
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
85 90 95
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
100 105 110
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
115 120 125
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
130 135 140
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
180 185 190
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
195 200 205
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
210 215 220
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
225 230 235 240
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
245 250 255
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
260 265 270
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
275 280 285
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
290 295 300
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
305 310 315 320
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser
325
<210> 7
<211> 328
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328)
<400> 7
Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu
1 5 10 15
Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
20 25 30
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
35 40 45
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
50 55 60
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
65 70 75 80
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
85 90 95
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
100 105 110
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
115 120 125
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
130 135 140
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
180 185 190
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
195 200 205
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
210 215 220
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
225 230 235 240
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
245 250 255
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
260 265 270
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
275 280 285
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
290 295 300
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
305 310 315 320
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser
325
<210> 8
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328)
<400> 8
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser
305
<210> 9
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218
<400> 9
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 10
<211> 543
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12
<400> 10
Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu
1 5 10 15
Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
20 25 30
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
35 40 45
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
50 55 60
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
65 70 75 80
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
85 90 95
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
100 105 110
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
115 120 125
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
130 135 140
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
180 185 190
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
195 200 205
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
210 215 220
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
225 230 235 240
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
245 250 255
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
260 265 270
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
275 280 285
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
290 295 300
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
305 310 315 320
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys
325 330 335
Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Arg Asn Leu Pro Val Ala
340 345 350
Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu
355 360 365
Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu
370 375 380
Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys
385 390 395 400
Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys
405 410 415
Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly
420 425 430
Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu
435 440 445
Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr
450 455 460
Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp
465 470 475 480
Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe
485 490 495
Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe
500 505 510
Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile
515 520 525
Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
530 535 540
<210> 11
<211> 261
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 11
Met Ile Glu Thr Tyr Asn Gln Thr Ser Pro Arg Ser Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Leu Pro Ile Ser Met Lys Ile Phe Met Tyr Leu Leu Thr Val Phe Leu
20 25 30
Ile Thr Gln Met Ile Gly Ser Ala Leu Phe Ala Val Tyr Leu His Arg
35 40 45
Arg Leu Asp Lys Ile Glu Asp Glu Arg Asn Leu His Glu Asp Phe Val
50 55 60
Phe Met Lys Thr Ile Gln Arg Cys Asn Thr Gly Glu Arg Ser Leu Ser
65 70 75 80
Leu Leu Asn Cys Glu Glu Ile Lys Ser Gln Phe Glu Gly Phe Val Lys
85 90 95
Asp Ile Met Leu Asn Lys Glu Glu Thr Lys Lys Glu Asn Ser Phe Glu
100 105 110
Met Gln Lys Gly Asp Gln Asn Pro Gln Ile Ala Ala His Val Ile Ser
115 120 125
Glu Ala Ser Ser Lys Thr Thr Ser Val Leu Gln Trp Ala Glu Lys Gly
130 135 140
Tyr Tyr Thr Met Ser Asn Asn Leu Val Thr Leu Glu Asn Gly Lys Gln
145 150 155 160
Leu Thr Val Lys Arg Gln Gly Leu Tyr Tyr Ile Tyr Ala Gln Val Thr
165 170 175
Phe Cys Ser Asn Arg Glu Ala Ser Ser Gln Ala Pro Phe Ile Ala Ser
180 185 190
Leu Cys Leu Lys Ser Pro Gly Arg Phe Glu Arg Ile Leu Leu Arg Ala
195 200 205
Ala Asn Thr His Ser Ser Ala Lys Pro Cys Gly Gln Gln Ser Ile His
210 215 220
Leu Gly Gly Val Phe Glu Leu Gln Pro Gly Ala Ser Val Phe Val Asn
225 230 235 240
Val Thr Asp Pro Ser Gln Val Ser His Gly Thr Gly Phe Thr Ser Phe
245 250 255
Gly Leu Leu Lys Leu
260
<210> 12
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA wild type
<400> 12
augcagaucc cacaggcgcc cuggccaguc gucugggcgg ugcuacaacu gggcuggcgg 60
ccaggauggu ucuuagacuc cccagacagg cccuggaacc cccccaccuu cuccccagcc 120
cugcucgugg ugaccgaagg ggacaacgcc accuucaccu gcagcuucuc caacacaucg 180
gagagcuucg ugcuaaacug guaccgcaug agccccagca accagacgga caagcuggcc 240
gcuuuccccg aggaccgcag ccagcccggc caggacugcc gcuuccgugu cacacaacug 300
cccaacgggc gugacuucca caugagcgug gucagggccc ggcgcaauga cagcggcacc 360
uaccucugug gggccaucuc ccuggccccc aaggcgcaga ucaaagagag ccugcgggca 420
gagcucaggg ugacagagag aagggcagaa gugcccacag cccaccccag ccccucaccc 480
aggccagccg gccaguucca aacccuggug guuggugucg ugggcggccu gcugggcagc 540
cuggugcugc uagucugggu ccuggccguc aucugcuccc gggccgcacg agggacaaua 600
ggagccaggc gcaccggcca gccccugaag gaggaccccu cagccgugcc uguguucucu 660
guggacuaug gggagcugga uuuccagugg cgagagaaga ccccggagcc ccccgugccc 720
ugugucccug agcagacgga guaugccacc auugucuuuc cuagcggaau gggcaccuca 780
ucccccgccc gcaggggcuc agccgacggc ccucggagug cccagccacu gaggccugag 840
gauggacacu gcucuuggcc ccucuga 867
<210> 13
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA wild type
<400> 13
augcagaucc cacaggcgcc cuggccaguc gucugggcgg ugcuacaacu gggcuggcgg 60
ccaggauggu ucuuagacuc cccagacagg cccuggaacc cccccaccuu cuccccagcc 120
cugcucgugg ugaccgaagg ggacaacgcc accuucaccu gcagcuucuc caacacaucg 180
gagagcuucg ugcuaaacug guaccgcaug agccccagca accagacgga caagcuggcc 240
gcuuuccccg aggaccgcag ccagcccggc caggacugcc gcuuccgugu cacacaacug 300
cccaacgggc gugacuucca caugagcgug gucagggccc ggcgcaauga cagcggcacc 360
uaccucugug gggccaucuc ccuggccccc aaggcgcaga ucaaagagag ccugcgggca 420
gagcucaggg ugacagagag aagggcauga 450
<210> 14
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA wild type
<400> 14
auguguccag cgcgcagccu ccuccuugug gcuacccugg uccuccugga ccaccucagu 60
uuggccagaa accuccccgu ggccacucca gacccaggaa uguucccaug ccuucaccac 120
ucccaaaacc ugcugagggc cgucagcaac augcuccaga aggccagaca aacucuagaa 180
uuuuacccuu gcacuucuga agagauugau caugaagaua ucacaaaaga uaaaaccagc 240
acaguggagg ccuguuuacc auuggaauua accaagaaug agaguugccu aaauuccaga 300
gagaccucuu ucauaacuaa ugggaguugc cuggccucca gaaagaccuc uuuuaugaug 360
gcccugugcc uuaguaguau uuaugaagac uugaagaugu accaggugga guucaagacc 420
augaaugcaa agcuucugau ggauccuaag aggcagaucu uucuagauca aaacaugcug 480
gcaguuauug augagcugau gcaggcccug aauuucaaca gugagacugu gccacaaaaa 540
uccucccuug aagaaccgga uuuuuauaaa acuaaaauca agcucugcau acuucuucau 600
gcuuucagaa uucgggcagu gacuauugau agagugauga gcuaucugaa ugcuuccuaa 660
<210> 15
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA wild type
<400> 15
auguguccag cgcgcagccu ccuccuugug gcuacccugg uccuccugga ccaccucagu 60
uuggccagaa accuccccgu ggccacucca gacccaggaa uguucccaug ccuucaccac 120
ucccaaaacc ugcugagggc cgucagcaac augcuccaga aggccagaca aacucuagaa 180
uuuuacccuu gcacuucuga agagauugau caugaagaua ucacaaaaga uaaaaccagc 240
acaguggagg ccuguuuacc auuggaauua accaagaaug agaguugccu aaauuccaga 300
gagaccucuu ucauaacuaa ugggaguugc cuggccucca gaaagaccuc uuuuaugaug 360
gcccugugcc uuaguaguau uuaugaagac uugaagaugu accaggugga guucaagacc 420
augaaugcaa agcuucugau ggauccuaag aggcagaucu uucuagauca aaacaugcug 480
gcaguuauug augagcugau gcaggcccug aauuucaaca gugagacugu gccacaaaaa 540
uccucccuug aagaaccgga uuuuuauaaa acuaaaauca agcucugcau acuucuucau 600
gcuuucagaa uucgggcagu gacuauugau agagugauga gcuaucugaa ugcuucc 657
<210> 16
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA wild type
<400> 16
agaaaccucc ccguggccac uccagaccca ggaauguucc caugccuuca ccacucccaa 60
aaccugcuga gggccgucag caacaugcuc cagaaggcca gacaaacucu agaauuuuac 120
ccuugcacuu cugaagagau ugaucaugaa gauaucacaa aagauaaaac cagcacagug 180
gaggccuguu uaccauugga auuaaccaag aaugagaguu gccuaaauuc cagagagacc 240
ucuuucauaa cuaaugggag uugccuggcc uccagaaaga ccucuuuuau gauggcccug 300
ugccuuagua guauuuauga agacuugaag auguaccagg uggaguucaa gaccaugaau 360
gcaaagcuuc ugauggaucc uaagaggcag aucuuucuag aucaaaacau gcuggcaguu 420
auugaugagc ugaugcaggc ccugaauuuc aacagugaga cugugccaca aaaauccucc 480
cuugaagaac cggauuuuua uaaaacuaaa aucaagcucu gcauacuucu ucaugcuuuc 540
agaauucggg cagugacuau ugauagagug augagcuauc ugaaugcuuc cuaa 594
<210> 17
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA wild type
<400> 17
augugucacc agcaguuggu caucucuugg uuuucccugg uuuuucuggc aucuccccuc 60
guggccauau gggaacugaa gaaagauguu uaugucguag aauuggauug guauccggau 120
gccccuggag aaaugguggu ccucaccugu gacaccccug aagaagaugg uaucaccugg 180
accuuggacc agagcaguga ggucuuaggc ucuggcaaaa cccugaccau ccaagucaaa 240
gaguuuggag augcuggcca guacaccugu cacaaaggag gcgagguucu aagccauucg 300
cuccugcugc uucacaaaaa ggaagaugga auuuggucca cugauauuuu aaaggaccag 360
aaagaaccca aaaauaagac cuuucuaaga ugcgaggcca agaauuauuc uggacguuuc 420
accugcuggu ggcugacgac aaucaguacu gauuugacau ucagugucaa aagcagcaga 480
ggcucuucug acccccaagg ggugacgugc ggagcugcua cacucucugc agagagaguc 540
agaggggaca acaaggagua ugaguacuca guggagugcc aggaggacag ugccugccca 600
gcugcugagg agagucugcc cauugagguc augguggaug ccguucacaa gcucaaguau 660
gaaaacuaca ccagcagcuu cuucaucagg gacaucauca aaccugaccc acccaagaac 720
uugcagcuga agccauuaaa gaauucucgg cagguggagg ucagcuggga guacccugac 780
accuggagua cuccacauuc cuacuucucc cugacauucu gcguucaggu ccagggcaag 840
agcaagagag aaaagaaaga uagagucuuc acggacaaga ccucagccac ggucaucugc 900
cgcaaaaaug ccagcauuag cgugcgggcc caggaccgcu acuauagcuc aucuuggagc 960
gaaugggcau cugugcccug caguuag 987
<210> 18
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA wild type
<400> 18
augugucacc agcaguuggu caucucuugg uuuucccugg uuuuucuggc aucuccccuc 60
guggccauau gggaacugaa gaaagauguu uaugucguag aauuggauug guauccggau 120
gccccuggag aaaugguggu ccucaccugu gacaccccug aagaagaugg uaucaccugg 180
accuuggacc agagcaguga ggucuuaggc ucuggcaaaa cccugaccau ccaagucaaa 240
gaguuuggag augcuggcca guacaccugu cacaaaggag gcgagguucu aagccauucg 300
cuccugcugc uucacaaaaa ggaagaugga auuuggucca cugauauuuu aaaggaccag 360
aaagaaccca aaaauaagac cuuucuaaga ugcgaggcca agaauuauuc uggacguuuc 420
accugcuggu ggcugacgac aaucaguacu gauuugacau ucagugucaa aagcagcaga 480
ggcucuucug acccccaagg ggugacgugc ggagcugcua cacucucugc agagagaguc 540
agaggggaca acaaggagua ugaguacuca guggagugcc aggaggacag ugccugccca 600
gcugcugagg agagucugcc cauugagguc augguggaug ccguucacaa gcucaaguau 660
gaaaacuaca ccagcagcuu cuucaucagg gacaucauca aaccugaccc acccaagaac 720
uugcagcuga agccauuaaa gaauucucgg cagguggagg ucagcuggga guacccugac 780
accuggagua cuccacauuc cuacuucucc cugacauucu gcguucaggu ccagggcaag 840
agcaagagag aaaagaaaga uagagucuuc acggacaaga ccucagccac ggucaucugc 900
cgcaaaaaug ccagcauuag cgugcgggcc caggaccgcu acuauagcuc aucuuggagc 960
gaaugggcau cugugcccug cagu 984
<210> 19
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA wild type
<400> 19
auaugggaac ugaagaaaga uguuuauguc guagaauugg auugguaucc ggaugccccu 60
ggagaaaugg ugguccucac cugugacacc ccugaagaag augguaucac cuggaccuug 120
gaccagagca gugaggucuu aggcucuggc aaaacccuga ccauccaagu caaagaguuu 180
ggagaugcug gccaguacac cugucacaaa ggaggcgagg uucuaagcca uucgcuccug 240
cugcuucaca aaaaggaaga uggaauuugg uccacugaua uuuuaaagga ccagaaagaa 300
cccaaaaaua agaccuuucu aagaugcgag gccaagaauu auucuggacg uuucaccugc 360
ugguggcuga cgacaaucag uacugauuug acauucagug ucaaaagcag cagaggcucu 420
ucugaccccc aaggggugac gugcggagcu gcuacacucu cugcagagag agucagaggg 480
gacaacaagg aguaugagua cucaguggag ugccaggagg acagugccug cccagcugcu 540
gaggagaguc ugcccauuga ggucauggug gaugccguuc acaagcucaa guaugaaaac 600
uacaccagca gcuucuucau cagggacauc aucaaaccug acccacccaa gaacuugcag 660
cugaagccau uaaagaauuc ucggcaggug gaggucagcu gggaguaccc ugacaccugg 720
aguacuccac auuccuacuu cucccugaca uucugcguuc agguccaggg caagagcaag 780
agagaaaaga aagauagagu cuucacggac aagaccucag ccacggucau cugccgcaaa 840
aaugccagca uuagcgugcg ggcccaggac cgcuacuaua gcucaucuug gagcgaaugg 900
gcaucugugc ccugcaguua g 921
<210> 20
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA wild type
<400> 20
ggcaguacuu cgggcagugg uaagccuggu aguggugagg guaguacuaa gggu 54
<210> 21
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA wild type
<400> 21
augugucacc agcaguuggu caucucuugg uuuucccugg uuuuucuggc aucuccccuc 60
guggccauau gggaacugaa gaaagauguu uaugucguag aauuggauug guauccggau 120
gccccuggag aaaugguggu ccucaccugu gacaccccug aagaagaugg uaucaccugg 180
accuuggacc agagcaguga ggucuuaggc ucuggcaaaa cccugaccau ccaagucaaa 240
gaguuuggag augcuggcca guacaccugu cacaaaggag gcgagguucu aagccauucg 300
cuccugcugc uucacaaaaa ggaagaugga auuuggucca cugauauuuu aaaggaccag 360
aaagaaccca aaaauaagac cuuucuaaga ugcgaggcca agaauuauuc uggacguuuc 420
accugcuggu ggcugacgac aaucaguacu gauuugacau ucagugucaa aagcagcaga 480
ggcucuucug acccccaagg ggugacgugc ggagcugcua cacucucugc agagagaguc 540
agaggggaca acaaggagua ugaguacuca guggagugcc aggaggacag ugccugccca 600
gcugcugagg agagucugcc cauugagguc augguggaug ccguucacaa gcucaaguau 660
gaaaacuaca ccagcagcuu cuucaucagg gacaucauca aaccugaccc acccaagaac 720
uugcagcuga agccauuaaa gaauucucgg cagguggagg ucagcuggga guacccugac 780
accuggagua cuccacauuc cuacuucucc cugacauucu gcguucaggu ccagggcaag 840
agcaagagag aaaagaaaga uagagucuuc acggacaaga ccucagccac ggucaucugc 900
cgcaaaaaug ccagcauuag cgugcgggcc caggaccgcu acuauagcuc aucuuggagc 960
gaaugggcau cugugcccug caguggcagu acuucgggca gugguaagcc ugguaguggu 1020
gaggguagua cuaaggguag aaaccucccc guggccacuc cagacccagg aauguuccca 1080
ugccuucacc acucccaaaa ccugcugagg gccgucagca acaugcucca gaaggccaga 1140
caaacucuag aauuuuaccc uugcacuucu gaagagauug aucaugaaga uaucacaaaa 1200
gauaaaacca gcacagugga ggccuguuua ccauuggaau uaaccaagaa ugagaguugc 1260
cuaaauucca gagagaccuc uuucauaacu aaugggaguu gccuggccuc cagaaagacc 1320
ucuuuuauga uggcccugug ccuuaguagu auuuaugaag acuugaagau guaccaggug 1380
gaguucaaga ccaugaaugc aaagcuucug auggauccua agaggcagau cuuucuagau 1440
caaaacaugc uggcaguuau ugaugagcug augcaggccc ugaauuucaa cagugagacu 1500
gugccacaaa aauccucccu ugaagaaccg gauuuuuaua aaacuaaaau caagcucugc 1560
auacuucuuc augcuuucag aauucgggca gugacuauug auagagugau gagcuaucug 1620
aaugcuuccu aa 1632
<210> 22
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA wild type
<400> 22
augaucgaaa cauacaacca aacuucuccc cgaucugcgg ccacuggacu gcccaucagc 60
augaaaauuu uuauguauuu acuuacuguu uuucuuauca cccagaugau ugggucagca 120
cuuuuugcug uguaucuuca uagaagguug gacaagauag aagaugaaag gaaucuucau 180
gaagauuuug uauucaugaa aacgauacag agaugcaaca caggagaaag auccuuaucc 240
uuacugaacu gugaggagau uaaaagccag uuugaaggcu uugugaagga uauaauguua 300
aacaaagagg agacgaagaa agaaaacagc uuugaaaugc aaaaagguga ucagaauccu 360
caaauugcgg cacaugucau aagugaggcc agcaguaaaa caacaucugu guuacagugg 420
gcugaaaaag gauacuacac caugagcaac aacuugguaa cccuggaaaa ugggaaacag 480
cugaccguua aaagacaagg acucuauuau aucuaugccc aagucaccuu cuguuccaau 540
cgggaagcuu cgagucaagc uccauuuaua gccagccucu gccuaaaguc ccccgguaga 600
uucgagagaa ucuuacucag agcugcaaau acccacaguu ccgccaaacc uugcgggcaa 660
caauccauuc acuugggagg aguauuugaa uugcaaccag gugcuucggu guuugucaau 720
gugacugauc caagccaagu gagccauggc acuggcuuca cguccuuugg cuuacucaaa 780
cucuga 786
<210> 23
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt1
<400> 23
augcagaucc cccaggcccc guggcccgug gucugggccg ugcugcagcu cggcuggcgc 60
cccggguggu uccuggacag ccccgaccgg ccguggaacc cgcccaccuu cucccccgcg 120
cugcucgugg ucaccgaggg cgacaacgcc acguucacgu gcagcuucuc caacaccagc 180
gaguccuucg ugcugaacug guaccgcaug agccccucca accagaccga caagcuggcc 240
gccuuccccg aggaccggag ccagcccggg caggacugcc gcuuccgggu gacccagcuc 300
cccaacggcc gcgacuucca cauguccguc gugcgggccc gccggaacga cagcgggacc 360
uaccugugcg gcgcgaucuc ccuggccccg aaggcccaga ucaaggagag ccuccgcgcc 420
gagcugcggg ugaccgagcg ccgggcggag guccccaccg cccaccccuc ccccagcccg 480
cgccccgccg gccaguucca gacgcuggug gugggggucg ugggcgggcu ccugggcucc 540
cuggugcucc uggucugggu gcuggccgug aucugcagcc gggccgcgcg cgggaccauc 600
ggcgcccggc gcaccggcca gccccucaag gaggaccccu ccgccguccc gguguucagc 660
guggacuacg gggagcugga cuuccagugg cgggagaaga cccccgagcc gcccgucccc 720
ugcgugcccg agcagacgga guacgccacc aucguguucc ccuccggcau ggggaccagc 780
agccccgccc gccggggcuc cgcggacggc ccgcgcagcg cccagccccu gcgccccgag 840
gacgggcacu gcuccuggcc gcucuga 867
<210> 24
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt1
<400> 24
augcagaucc cccaggcccc guggcccgug gucugggccg ugcugcagcu cggcuggcgc 60
cccggguggu uccuggacag ccccgaccgg ccguggaacc cgcccaccuu cucccccgcg 120
cugcucgugg ucaccgaggg cgacaacgcc acguucacgu gcagcuucuc caacaccagc 180
gaguccuucg ugcugaacug guaccgcaug agccccucca accagaccga caagcuggcc 240
gccuuccccg aggaccggag ccagcccggg caggacugcc gcuuccgggu gacccagcuc 300
cccaacggcc gcgacuucca cauguccguc gugcgggccc gccggaacga cagcgggacc 360
uaccugugcg gcgcgaucuc ccuggccccg aaggcccaga ucaaggagag ccuccgcgcc 420
gagcugcggg ugaccgagcg ccgggcguga 450
<210> 25
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt1
<400> 25
augugccccg cccgcagccu gcuccuggug gccacccugg uccuccugga ccaccugucc 60
cucgcgcgga accugccggu ggccaccccc gaccccggca uguuccccug ccugcaccac 120
agccagaacc uccugcgcgc cguguccaac augcugcaga aggcccggca gacgcucgag 180
uucuacccgu gcaccagcga ggagaucgac cacgaggaca ucaccaagga caagaccucc 240
acggucgagg ccugccugcc ccuggagcuc accaagaacg agagcugccu gaacucccgc 300
gagaccagcu ucaucaccaa cggguccugc cuggcgagcc ggaagacguc cuucaugaug 360
gcccucugcc ugagcuccau cuacgaggac cugaagaugu accaggugga guucaagacc 420
augaacgcca agcuccugau ggaccccaag cgccagaucu uccuggacca gaacaugcuc 480
gccgugaucg acgagcugau gcaggcgcug aacuucaaca gcgagaccgu cccccagaag 540
uccagccucg aggagccgga cuucuacaag accaagauca agcugugcau ccugcuccac 600
gccuuccgga uccgcgccgu gacgaucgac cgggugaugu ccuaccugaa cgccagcuga 660
<210> 26
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt1
<400> 26
augugccccg cccgcagccu gcuccuggug gccacccugg uccuccugga ccaccugucc 60
cucgcgcgga accugccggu ggccaccccc gaccccggca uguuccccug ccugcaccac 120
agccagaacc uccugcgcgc cguguccaac augcugcaga aggcccggca gacgcucgag 180
uucuacccgu gcaccagcga ggagaucgac cacgaggaca ucaccaagga caagaccucc 240
acggucgagg ccugccugcc ccuggagcuc accaagaacg agagcugccu gaacucccgc 300
gagaccagcu ucaucaccaa cggguccugc cuggcgagcc ggaagacguc cuucaugaug 360
gcccucugcc ugagcuccau cuacgaggac cugaagaugu accaggugga guucaagacc 420
augaacgcca agcuccugau ggaccccaag cgccagaucu uccuggacca gaacaugcuc 480
gccgugaucg acgagcugau gcaggcgcug aacuucaaca gcgagaccgu cccccagaag 540
uccagccucg aggagccgga cuucuacaag accaagauca agcugugcau ccugcuccac 600
gccuuccgga uccgcgccgu gacgaucgac cgggugaugu ccuaccugaa cgccagc 657
<210> 27
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt1
<400> 27
cggaaccugc cgguggccac ccccgacccc ggcauguucc ccugccugca ccacagccag 60
aaccuccugc gcgccguguc caacaugcug cagaaggccc ggcagacgcu cgaguucuac 120
ccgugcacca gcgaggagau cgaccacgag gacaucacca aggacaagac cuccacgguc 180
gaggccugcc ugccccugga gcucaccaag aacgagagcu gccugaacuc ccgcgagacc 240
agcuucauca ccaacggguc cugccuggcg agccggaaga cguccuucau gauggcccuc 300
ugccugagcu ccaucuacga ggaccugaag auguaccagg uggaguucaa gaccaugaac 360
gccaagcucc ugauggaccc caagcgccag aucuuccugg accagaacau gcucgccgug 420
aucgacgagc ugaugcaggc gcugaacuuc aacagcgaga ccguccccca gaaguccagc 480
cucgaggagc cggacuucua caagaccaag aucaagcugu gcauccugcu ccacgccuuc 540
cggauccgcg ccgugacgau cgaccgggug auguccuacc ugaacgccag cuga 594
<210> 28
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt1
<400> 28
augugccacc agcagcuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuccuggc cagcccccug 60
guggccaucu gggagcucaa gaaggacgug uacgucgugg agcuggacug guacccggac 120
gcgcccggcg agaugguggu ccugaccugc gacacccccg aggaggacgg gaucacgugg 180
acccucgacc aguccagcga ggugcugggc uccgggaaga cccugaccau ccaggugaag 240
gaguucggcg acgccgggca guacacgugc cacaagggcg gcgagguccu cagccacucc 300
cugcugcucc ugcacaagaa ggaggacggg aucuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccuccgc ugcgaggcca agaacuacuc cggccgguuc 420
acgugcuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucuccgucaa gagcucccgc 480
gggagcuccg acccgcaggg cgugacgugc ggggccgcca cccucagcgc ggagcgggug 540
cgcggcgaca acaaggagua cgaguacucc guggagugcc aggaggacag cgccugcccc 600
gccgccgagg agucccugcc caucgaggug auggucgacg cggugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccagcagcuu cuucauccgg gacaucauca agcccgaccc gcccaagaac 720
cuccagcuga agccccugaa gaacucccgc cagguggagg ucagcuggga guaccccgac 780
accuggucca cgccgcacag cuacuucucc cucaccuucu gcguccaggu gcagggcaag 840
agcaagcggg agaagaagga ccgcguguuc accgacaaga ccuccgccac ggugaucugc 900
cggaagaacg ccagcaucuc cgugcgcgcc caggaccggu acuacagcuc cagcuggucc 960
gagugggcca gcguccccug cuccuga 987
<210> 29
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt1
<400> 29
augugccacc agcagcuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuccuggc cagcccccug 60
guggccaucu gggagcucaa gaaggacgug uacgucgugg agcuggacug guacccggac 120
gcgcccggcg agaugguggu ccugaccugc gacacccccg aggaggacgg gaucacgugg 180
acccucgacc aguccagcga ggugcugggc uccgggaaga cccugaccau ccaggugaag 240
gaguucggcg acgccgggca guacacgugc cacaagggcg gcgagguccu cagccacucc 300
cugcugcucc ugcacaagaa ggaggacggg aucuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccuccgc ugcgaggcca agaacuacuc cggccgguuc 420
acgugcuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucuccgucaa gagcucccgc 480
gggagcuccg acccgcaggg cgugacgugc ggggccgcca cccucagcgc ggagcgggug 540
cgcggcgaca acaaggagua cgaguacucc guggagugcc aggaggacag cgccugcccc 600
gccgccgagg agucccugcc caucgaggug auggucgacg cggugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccagcagcuu cuucauccgg gacaucauca agcccgaccc gcccaagaac 720
cuccagcuga agccccugaa gaacucccgc cagguggagg ucagcuggga guaccccgac 780
accuggucca cgccgcacag cuacuucucc cucaccuucu gcguccaggu gcagggcaag 840
agcaagcggg agaagaagga ccgcguguuc accgacaaga ccuccgccac ggugaucugc 900
cggaagaacg ccagcaucuc cgugcgcgcc caggaccggu acuacagcuc cagcuggucc 960
gagugggcca gcguccccug cucc 984
<210> 30
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt1
<400> 30
aucugggagc ucaagaagga cguguacguc guggagcugg acugguaccc ggacgcgccc 60
ggcgagaugg ugguccugac cugcgacacc cccgaggagg acgggaucac guggacccuc 120
gaccagucca gcgaggugcu gggcuccggg aagacccuga ccauccaggu gaaggaguuc 180
ggcgacgccg ggcaguacac gugccacaag ggcggcgagg uccucagcca cucccugcug 240
cuccugcaca agaaggagga cgggaucugg agcaccgaca uccugaagga ccagaaggag 300
cccaagaaca agaccuuccu ccgcugcgag gccaagaacu acuccggccg guucacgugc 360
ugguggcuga ccaccaucag caccgaccug accuucuccg ucaagagcuc ccgcgggagc 420
uccgacccgc agggcgugac gugcggggcc gccacccuca gcgcggagcg ggugcgcggc 480
gacaacaagg aguacgagua cuccguggag ugccaggagg acagcgccug ccccgccgcc 540
gaggaguccc ugcccaucga ggugaugguc gacgcggugc acaagcugaa guacgagaac 600
uacaccagca gcuucuucau ccgggacauc aucaagcccg acccgcccaa gaaccuccag 660
cugaagcccc ugaagaacuc ccgccaggug gaggucagcu gggaguaccc cgacaccugg 720
uccacgccgc acagcuacuu cucccucacc uucugcgucc aggugcaggg caagagcaag 780
cgggagaaga aggaccgcgu guucaccgac aagaccuccg ccacggugau cugccggaag 840
aacgccagca ucuccgugcg cgcccaggac cgguacuaca gcuccagcug guccgagugg 900
gccagcgucc ccugcuccug a 921
<210> 31
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt1
<400> 31
ggcagcaccu ccgggagcgg caagcccggg uccggcgagg ggagcaccaa gggc 54
<210> 32
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt1
<400> 32
augugccacc agcagcuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuccuggc cagcccccug 60
guggccaucu gggagcucaa gaaggacgug uacgucgugg agcuggacug guacccggac 120
gcgcccggcg agaugguggu ccugaccugc gacacccccg aggaggacgg gaucacgugg 180
acccucgacc aguccagcga ggugcugggc uccgggaaga cccugaccau ccaggugaag 240
gaguucggcg acgccgggca guacacgugc cacaagggcg gcgagguccu cagccacucc 300
cugcugcucc ugcacaagaa ggaggacggg aucuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccuccgc ugcgaggcca agaacuacuc cggccgguuc 420
acgugcuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucuccgucaa gagcucccgc 480
gggagcuccg acccgcaggg cgugacgugc ggggccgcca cccucagcgc ggagcgggug 540
cgcggcgaca acaaggagua cgaguacucc guggagugcc aggaggacag cgccugcccc 600
gccgccgagg agucccugcc caucgaggug auggucgacg cggugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccagcagcuu cuucauccgg gacaucauca agcccgaccc gcccaagaac 720
cuccagcuga agccccugaa gaacucccgc cagguggagg ucagcuggga guaccccgac 780
accuggucca cgccgcacag cuacuucucc cucaccuucu gcguccaggu gcagggcaag 840
agcaagcggg agaagaagga ccgcguguuc accgacaaga ccuccgccac ggugaucugc 900
cggaagaacg ccagcaucuc cgugcgcgcc caggaccggu acuacagcuc cagcuggucc 960
gagugggcca gcguccccug cuccggcagc accuccggga gcggcaagcc cggguccggc 1020
gaggggagca ccaagggccg gaaccugccg guggccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080
ugccugcacc acagccagaa ccuccugcgc gccgugucca acaugcugca gaaggcccgg 1140
cagacgcucg aguucuaccc gugcaccagc gaggagaucg accacgagga caucaccaag 1200
gacaagaccu ccacggucga ggccugccug ccccuggagc ucaccaagaa cgagagcugc 1260
cugaacuccc gcgagaccag cuucaucacc aacggguccu gccuggcgag ccggaagacg 1320
uccuucauga uggcccucug ccugagcucc aucuacgagg accugaagau guaccaggug 1380
gaguucaaga ccaugaacgc caagcuccug auggacccca agcgccagau cuuccuggac 1440
cagaacaugc ucgccgugau cgacgagcug augcaggcgc ugaacuucaa cagcgagacc 1500
gucccccaga aguccagccu cgaggagccg gacuucuaca agaccaagau caagcugugc 1560
auccugcucc acgccuuccg gauccgcgcc gugacgaucg accgggugau guccuaccug 1620
aacgccagcu ga 1632
<210> 33
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt1
<400> 33
augaucgaga ccuacaacca gaccagcccc cgcuccgccg ccacgggccu gccgaucagc 60
augaagaucu ucauguaccu ccugaccgug uuccugauca cccagaugau cggguccgcg 120
cuguucgccg ucuaccugca ccggcgccug gacaagaucg aggacgagcg gaaccuccac 180
gaggacuucg uguucaugaa gaccauccag cgcugcaaca cgggcgagcg gagccugucc 240
cugcucaacu gcgaggagau caagagccag uucgaggggu ucgugaagga caucaugcug 300
aacaaggagg agaccaagaa ggagaacucc uucgagaugc agaagggcga ccagaacccc 360
cagaucgccg cccacgucau cagcgaggcc uccagcaaga ccaccuccgu gcugcagugg 420
gcggagaagg gguacuacac gaugagcaac aaccucguga cccuggagaa cggcaagcag 480
cugaccguca agcgccaggg ccucuacuac aucuacgccc aggugaccuu cugcuccaac 540
cgggaggcca gcucccaggc ccccuucauc gcgagccugu gccugaaguc ccccgggcgc 600
uucgagcgga uccuccugcg cgccgccaac acgcacagcu ccgccaagcc gugcggccag 660
cagagcaucc accucggggg cguguucgag cuccagcccg gggccagcgu cuucgugaac 720
gugaccgacc ccucccaggu cagccacggc accggcuuca ccuccuucgg gcugcugaag 780
cucuga 786
<210> 34
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt2
<400> 34
augcagaucc cccaggcccc cuggcccguc gucugggccg uccuccagcu cggcuggcgc 60
cccggcuggu uccucgacuc ccccgaccgc cccuggaacc cccccaccuu cucccccgcc 120
cuccucgucg ucaccgaggg cgacaacgcc accuucaccu guuccuucuc caacaccucc 180
gaguccuucg uccucaacug guaccgcaug ucccccucca accagaccga caagcucgcc 240
gccuuccccg aggaccgcuc ccagcccggc caggacugcc gcuuccgcgu cacccagcuc 300
cccaacggcc gcgacuucca cauguccguc guccgcgccc gccgcaacga cuccggcacc 360
uaccucugcg gcgccaucuc ccucgccccc aaggcccaga ucaaggaguc ccuccgcgcc 420
gagcuccgcg ucaccgagcg ccgcgccgag guccccaccg cccaccccuc ccccuccccc 480
cgccccgccg gccaguucca gacccucguc gucggcgucg ucggcggccu ccucggcucc 540
cucguccucc ucgucugggu ccucgccguc aucugcuccc gcgccgcccg cggcaccauc 600
ggcgcccgcc gcaccggcca gccccucaag gaggaccccu ccgccguccc cgucuucucc 660
gucgacuacg gcgagcucga cuuccagugg cgcgagaaga cccccgagcc ccccgucccc 720
ugcguccccg agcagaccga guacgccacc aucgucuucc ccuccggcau gggcaccucc 780
ucccccgccc gccgcggcuc cgccgacggc ccccgcuccg cccagccccu ccgccccgag 840
gacggccacu gcuccuggcc ccucuga 867
<210> 35
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt2
<400> 35
augcagaucc cccaggcccc cuggcccguc gucugggccg uccuccagcu cggcuggcgc 60
cccggcuggu uccucgacuc ccccgaccgc cccuggaacc cccccaccuu cucccccgcc 120
cuccucgucg ucaccgaggg cgacaacgcc accuucaccu guuccuucuc caacaccucc 180
gaguccuucg uccucaacug guaccgcaug ucccccucca accagaccga caagcucgcc 240
gccuuccccg aggaccgcuc ccagcccggc caggacugcc gcuuccgcgu cacccagcuc 300
cccaacggcc gcgacuucca cauguccguc guccgcgccc gccgcaacga cuccggcacc 360
uaccucugcg gcgccaucuc ccucgccccc aaggcccaga ucaaggaguc ccuccgcgcc 420
gagcuccgcg ucaccgagcg ccgcgccuga 450
<210> 36
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt2
<400> 36
augugccccg cccgcucccu ccuccucguc gccacccucg uccuccucga ccaccucucc 60
cucgcccgca accuccccgu cgccaccccc gaccccggca uguuccccug ccuccaccac 120
ucccagaacc uccuccgcgc cgucuccaac augcuccaga aggcccgcca gacccucgag 180
uucuaccccu gcaccuccga ggagaucgac cacgaggaca ucaccaagga caagaccucc 240
accgucgagg ccugccuccc ccucgagcuc accaagaacg aguccugccu caacucccgc 300
gagaccuccu ucaucaccaa cggcuccugc cucgccuccc gcaagaccuc cuucaugaug 360
gcccucugcc ucuccuccau cuacgaggac cucaagaugu accaggucga guucaagacc 420
augaacgcca agcuccucau ggaccccaag cgccagaucu uccucgacca gaacaugcuc 480
gccgucaucg acgagcucau gcaggcccuc aacuucaacu ccgagaccgu cccccagaag 540
uccucccucg aggagcccga cuucuacaag accaagauca agcucugcau ccuccuccac 600
gccuuccgca uccgcgccgu caccaucgac cgcgucaugu ccuaccucaa cgccuccuga 660
<210> 37
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt2
<400> 37
augugccccg cccgcucccu ccuccucguc gccacccucg uccuccucga ccaccucucc 60
cucgcccgca accuccccgu cgccaccccc gaccccggca uguuccccug ccuccaccac 120
ucccagaacc uccuccgcgc cgucuccaac augcuccaga aggcccgcca gacccucgag 180
uucuaccccu gcaccuccga ggagaucgac cacgaggaca ucaccaagga caagaccucc 240
accgucgagg ccugccuccc ccucgagcuc accaagaacg aguccugccu caacucccgc 300
gagaccuccu ucaucaccaa cggcuccugc cucgccuccc gcaagaccuc cuucaugaug 360
gcccucugcc ucuccuccau cuacgaggac cucaagaugu accaggucga guucaagacc 420
augaacgcca agcuccucau ggaccccaag cgccagaucu uccucgacca gaacaugcuc 480
gccgucaucg acgagcucau gcaggcccuc aacuucaacu ccgagaccgu cccccagaag 540
uccucccucg aggagcccga cuucuacaag accaagauca agcucugcau ccuccuccac 600
gccuuccgca uccgcgccgu caccaucgac cgcgucaugu ccuaccucaa cgccucc 657
<210> 38
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt2
<400> 38
cgcaaccucc ccgucgccac ccccgacccc ggcauguucc ccugccucca ccacucccag 60
aaccuccucc gcgccgucuc caacaugcuc cagaaggccc gccagacccu cgaguucuac 120
cccugcaccu ccgaggagau cgaccacgag gacaucacca aggacaagac cuccaccguc 180
gaggccugcc ucccccucga gcucaccaag aacgaguccu gccucaacuc ccgcgagacc 240
uccuucauca ccaacggcuc cugccucgcc ucccgcaaga ccuccuucau gauggcccuc 300
ugccucuccu ccaucuacga ggaccucaag auguaccagg ucgaguucaa gaccaugaac 360
gccaagcucc ucauggaccc caagcgccag aucuuccucg accagaacau gcucgccguc 420
aucgacgagc ucaugcaggc ccucaacuuc aacuccgaga ccguccccca gaaguccucc 480
cucgaggagc ccgacuucua caagaccaag aucaagcucu gcauccuccu ccacgccuuc 540
cgcauccgcg ccgucaccau cgaccgcguc auguccuacc ucaacgccuc cuga 594
<210> 39
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt2
<400> 39
augugccacc agcagcucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccucgc cuccccccuc 60
gucgccaucu gggagcucaa gaaggacguc uacgucgucg agcucgacug guaccccgac 120
gcccccggcg agauggucgu ccucaccugu gacacccccg aggaggacgg caucaccugg 180
acccucgacc aguccuccga gguccucggc uccggcaaga cccucaccau ccaggucaag 240
gaguucggcg acgccggcca guacaccugu cacaagggcg gcgagguccu cucccacucc 300
cuccuccucc uccacaagaa ggaggacggc aucuggucca ccgacauccu caaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccuccgc ugcgaggcca agaacuacuc cggccgcuuc 420
accuguuggu ggcucaccac caucuccacc gaccucaccu ucuccgucaa guccucccgc 480
ggcuccuccg acccccaggg cgucaccugu ggcgccgcca cccucuccgc cgagcgcguc 540
cgcggcgaca acaaggagua cgaguacucc gucgagugcc aggaggacuc cgccugcccc 600
gccgccgagg agucccuccc caucgagguc auggucgacg ccguccacaa gcucaaguac 660
gagaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacaucauca agcccgaccc ccccaagaac 720
cuccagcuca agccccucaa gaacucccgc caggucgagg ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca ccccccacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaggu ccagggcaag 840
uccaagcgcg agaagaagga ccgcgucuuc accgacaaga ccuccgccac cgucaucugc 900
cgcaagaacg ccuccaucuc cguccgcgcc caggaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu ccguccccug cuccuga 987
<210> 40
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt2
<400> 40
augugccacc agcagcucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccucgc cuccccccuc 60
gucgccaucu gggagcucaa gaaggacguc uacgucgucg agcucgacug guaccccgac 120
gcccccggcg agauggucgu ccucaccugu gacacccccg aggaggacgg caucaccugg 180
acccucgacc aguccuccga gguccucggc uccggcaaga cccucaccau ccaggucaag 240
gaguucggcg acgccggcca guacaccugu cacaagggcg gcgagguccu cucccacucc 300
cuccuccucc uccacaagaa ggaggacggc aucuggucca ccgacauccu caaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccuccgc ugcgaggcca agaacuacuc cggccgcuuc 420
accuguuggu ggcucaccac caucuccacc gaccucaccu ucuccgucaa guccucccgc 480
ggcuccuccg acccccaggg cgucaccugu ggcgccgcca cccucuccgc cgagcgcguc 540
cgcggcgaca acaaggagua cgaguacucc gucgagugcc aggaggacuc cgccugcccc 600
gccgccgagg agucccuccc caucgagguc auggucgacg ccguccacaa gcucaaguac 660
gagaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacaucauca agcccgaccc ccccaagaac 720
cuccagcuca agccccucaa gaacucccgc caggucgagg ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca ccccccacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaggu ccagggcaag 840
uccaagcgcg agaagaagga ccgcgucuuc accgacaaga ccuccgccac cgucaucugc 900
cgcaagaacg ccuccaucuc cguccgcgcc caggaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu ccguccccug cucc 984
<210> 41
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt2
<400> 41
aucugggagc ucaagaagga cgucuacguc gucgagcucg acugguaccc cgacgccccc 60
ggcgagaugg ucguccucac cugugacacc cccgaggagg acggcaucac cuggacccuc 120
gaccaguccu ccgagguccu cggcuccggc aagacccuca ccauccaggu caaggaguuc 180
ggcgacgccg gccaguacac cugucacaag ggcggcgagg uccucuccca cucccuccuc 240
cuccuccaca agaaggagga cggcaucugg uccaccgaca uccucaagga ccagaaggag 300
cccaagaaca agaccuuccu ccgcugcgag gccaagaacu acuccggccg cuucaccugu 360
ugguggcuca ccaccaucuc caccgaccuc accuucuccg ucaaguccuc ccgcggcucc 420
uccgaccccc agggcgucac cuguggcgcc gccacccucu ccgccgagcg cguccgcggc 480
gacaacaagg aguacgagua cuccgucgag ugccaggagg acuccgccug ccccgccgcc 540
gaggaguccc uccccaucga ggucaugguc gacgccgucc acaagcucaa guacgagaac 600
uacaccuccu ccuucuucau ccgcgacauc aucaagcccg acccccccaa gaaccuccag 660
cucaagcccc ucaagaacuc ccgccagguc gaggucuccu gggaguaccc cgacaccugg 720
uccacccccc acuccuacuu cucccucacc uucugcgucc agguccaggg caaguccaag 780
cgcgagaaga aggaccgcgu cuucaccgac aagaccuccg ccaccgucau cugccgcaag 840
aacgccucca ucuccguccg cgcccaggac cgcuacuacu ccuccuccug guccgagugg 900
gccuccgucc ccugcuccug a 921
<210> 42
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt2
<400> 42
ggcuccaccu ccggcuccgg caagcccggc uccggcgagg gcuccaccaa gggc 54
<210> 43
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt2
<400> 43
augugccacc agcagcucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccucgc cuccccccuc 60
gucgccaucu gggagcucaa gaaggacguc uacgucgucg agcucgacug guaccccgac 120
gcccccggcg agauggucgu ccucaccugu gacacccccg aggaggacgg caucaccugg 180
acccucgacc aguccuccga gguccucggc uccggcaaga cccucaccau ccaggucaag 240
gaguucggcg acgccggcca guacaccugu cacaagggcg gcgagguccu cucccacucc 300
cuccuccucc uccacaagaa ggaggacggc aucuggucca ccgacauccu caaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccuccgc ugcgaggcca agaacuacuc cggccgcuuc 420
accuguuggu ggcucaccac caucuccacc gaccucaccu ucuccgucaa guccucccgc 480
ggcuccuccg acccccaggg cgucaccugu ggcgccgcca cccucuccgc cgagcgcguc 540
cgcggcgaca acaaggagua cgaguacucc gucgagugcc aggaggacuc cgccugcccc 600
gccgccgagg agucccuccc caucgagguc auggucgacg ccguccacaa gcucaaguac 660
gagaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacaucauca agcccgaccc ccccaagaac 720
cuccagcuca agccccucaa gaacucccgc caggucgagg ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca ccccccacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaggu ccagggcaag 840
uccaagcgcg agaagaagga ccgcgucuuc accgacaaga ccuccgccac cgucaucugc 900
cgcaagaacg ccuccaucuc cguccgcgcc caggaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu ccguccccug cuccggcucc accuccggcu ccggcaagcc cggcuccggc 1020
gagggcucca ccaagggccg caaccucccc gucgccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080
ugccuccacc acucccagaa ccuccuccgc gccgucucca acaugcucca gaaggcccgc 1140
cagacccucg aguucuaccc cugcaccucc gaggagaucg accacgagga caucaccaag 1200
gacaagaccu ccaccgucga ggccugccuc ccccucgagc ucaccaagaa cgaguccugc 1260
cucaacuccc gcgagaccuc cuucaucacc aacggcuccu gccucgccuc ccgcaagacc 1320
uccuucauga uggcccucug ccucuccucc aucuacgagg accucaagau guaccagguc 1380
gaguucaaga ccaugaacgc caagcuccuc auggacccca agcgccagau cuuccucgac 1440
cagaacaugc ucgccgucau cgacgagcuc augcaggccc ucaacuucaa cuccgagacc 1500
gucccccaga aguccucccu cgaggagccc gacuucuaca agaccaagau caagcucugc 1560
auccuccucc acgccuuccg cauccgcgcc gucaccaucg accgcgucau guccuaccuc 1620
aacgccuccu ga 1632
<210> 44
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt2
<400> 44
augaucgaga ccuacaacca gaccuccccc cgcuccgccg ccaccggccu ccccaucucc 60
augaagaucu ucauguaccu ccucaccguc uuccucauca cccagaugau cggcuccgcc 120
cucuucgccg ucuaccucca ccgccgccuc gacaagaucg aggacgagcg caaccuccac 180
gaggacuucg ucuucaugaa gaccauccag cgcugcaaca ccggcgagcg cucccucucc 240
cuccucaacu gcgaggagau caagucccag uucgagggcu ucgucaagga caucaugcuc 300
aacaaggagg agaccaagaa ggagaacucc uucgagaugc agaagggcga ccagaacccc 360
cagaucgccg cccacgucau cuccgaggcc uccuccaaga ccaccuccgu ccuccagugg 420
gccgagaagg gcuacuacac cauguccaac aaccucguca cccucgagaa cggcaagcag 480
cucaccguca agcgccaggg ccucuacuac aucuacgccc aggucaccuu cugcuccaac 540
cgcgaggccu ccucccaggc ccccuucauc gccucccucu gccucaaguc ccccggccgc 600
uucgagcgca uccuccuccg cgccgccaac acccacuccu ccgccaagcc cugcggccag 660
caguccaucc accucggcgg cgucuucgag cuccagcccg gcgccuccgu cuucgucaac 720
gucaccgacc ccucccaggu cucccacggc accggcuuca ccuccuucgg ccuccucaag 780
cucuga 786
<210> 45
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt3
<400> 45
augcagaucc cccaagcccc uuggccagug gucugggcug uucugcagcu cggcuggaga 60
ccgggguggu uccuugacag ccccgauagg ccuuggaacc cacccaccuu uuccccugca 120
cuguuggugg uaacagaggg agacaaugcc acuuucacgu gcucuuuuuc aaacaccagu 180
gagagcuucg uguuaaauug guaccggaug uccccaucua accagacaga uaagcuggcg 240
gcuuuucccg aagaccgcuc gcagccuggu caagauuguc gauuccgugu cacucagcua 300
ccaaauggca gagacuuuca caugucagug guuagggccc ggcgcaacga uagcgggacc 360
uaucucugcg gagcaauuag ucuggccccg aaagcucaga uaaaggaauc ccuuagagca 420
gagcugaggg ugacagaacg gcgcgccgag guccccaccg cucauccuuc uccaagcccc 480
cgaccugccg gccaguucca aacuuuggug guagguguug ucgggggacu ccugggcucc 540
cuggugcucu uagugugggu gcuggcgguc aucuguucaa gagcagccag gggcacaauu 600
ggggcucggc guaccggaca gccacuuaaa gaggacccca gugccguucc gguguuuagc 660
guagauuacg gugaauugga cuuccagugg cgcgagaaga cgccugaacc cccagugccu 720
ugcguccccg agcagacuga guaugcaacc aucguguuuc caucuggcau ggggacaucc 780
ucacccgcua gaaggggaag cgccgauggc ccucggagug cgcaaccacu gcgaccggaa 840
gacggucacu guucuuggcc ccuauga 867
<210> 46
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt3
<400> 46
augcagaucc cccaagcccc uuggccagug gucugggcug uucugcagcu cggcuggaga 60
ccgggguggu uccuugacag ccccgauagg ccuuggaacc cacccaccuu uuccccugca 120
cuguuggugg uaacagaggg agacaaugcc acuuucacgu gcucuuuuuc aaacaccagu 180
gagagcuucg uguuaaauug guaccggaug uccccaucua accagacaga uaagcuggcg 240
gcuuuucccg aagaccgcuc gcagccuggu caagauuguc gauuccgugu cacucagcua 300
ccaaauggca gagacuuuca caugucagug guuagggccc ggcgcaacga uagcgggacc 360
uaucucugcg gagcaauuag ucuggccccg aaagcucaga uaaaggaauc ccuuagagca 420
gagcugaggg ugacagaacg gcgcgccuga 450
<210> 47
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt3
<400> 47
augugccccg ccagaagccu gcuccuugug gcuacccugg ucuuguuaga ccaccugucc 60
cuagcaagga accucccugu ugccacacca gauccgggca uguuccccug ucugcaucac 120
ucucagaauc uucugcgggc ggugucaaac auguugcaaa aggcucgcca gacucucgag 180
uuuuacccuu gcacgaguga agagaucgac caugaagaua uuaccaaaga caagacaagc 240
acuguagagg ccugucugcc acuggaacuc accaaaaaug aguccugcuu aaacucucga 300
gagacaucgu ucauaaccaa ugggucaugu cuggcaagcc guaagacaag uuuuaugaug 360
gcccuuugcu uguccucuau cuaugaagau cugaaaaugu accaggugga guucaagacu 420
augaacgcua agcuacucau ggaccccaaa agacagauuu uucuggauca aaauaugcuu 480
gcagucaucg acgaacugau gcaggccuug aacuucaaua gcgagaccgu gccucagaag 540
uccucacucg aggaaccaga uuuuuauaaa acgaagauua aacuguguau cuuacugcac 600
gcuuucagga uacgggccgu uacuaucgac cgcgugauga guuaccucaa cgcgagcuga 660
<210> 48
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt3
<400> 48
augugccccg ccagaagccu gcuccuugug gcuacccugg ucuuguuaga ccaccugucc 60
cuagcaagga accucccugu ugccacacca gauccgggca uguuccccug ucugcaucac 120
ucucagaauc uucugcgggc ggugucaaac auguugcaaa aggcucgcca gacucucgag 180
uuuuacccuu gcacgaguga agagaucgac caugaagaua uuaccaaaga caagacaagc 240
acuguagagg ccugucugcc acuggaacuc accaaaaaug aguccugcuu aaacucucga 300
gagacaucgu ucauaaccaa ugggucaugu cuggcaagcc guaagacaag uuuuaugaug 360
gcccuuugcu uguccucuau cuaugaagau cugaaaaugu accaggugga guucaagacu 420
augaacgcua agcuacucau ggaccccaaa agacagauuu uucuggauca aaauaugcuu 480
gcagucaucg acgaacugau gcaggccuug aacuucaaua gcgagaccgu gccucagaag 540
uccucacucg aggaaccaga uuuuuauaaa acgaagauua aacuguguau cuuacugcac 600
gcuuucagga uacgggccgu uacuaucgac cgcgugauga guuaccucaa cgcgagc 657
<210> 49
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt3
<400> 49
aggaaccucc cuguugccac accagauccg ggcauguucc ccugucugca ucacucucag 60
aaucuucugc gggcgguguc aaacauguug caaaaggcuc gccagacucu cgaguuuuac 120
ccuugcacga gugaagagau cgaccaugaa gauauuacca aagacaagac aagcacugua 180
gaggccuguc ugccacugga acucaccaaa aaugaguccu gcuuaaacuc ucgagagaca 240
ucguucauaa ccaauggguc augucuggca agccguaaga caaguuuuau gauggcccuu 300
ugcuuguccu cuaucuauga agaucugaaa auguaccagg uggaguucaa gacuaugaac 360
gcuaagcuac ucauggaccc caaaagacag auuuuucugg aucaaaauau gcuugcaguc 420
aucgacgaac ugaugcaggc cuugaacuuc aauagcgaga ccgugccuca gaaguccuca 480
cucgaggaac cagauuuuua uaaaacgaag auuaaacugu guaucuuacu gcacgcuuuc 540
aggauacggg ccguuacuau cgaccgcgug augaguuacc ucaacgcgag cuga 594
<210> 50
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt3
<400> 50
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuugc cucuccccug 60
guugcuauuu gggaguugaa gaaagacgug uacguagugg aauuagauug guauccugac 120
gcaccaggcg agauggucgu gcugaccugu gauacaccgg aagaggacgg gauaacuugg 180
acgcuagauc agucaaguga aguucucgga agcgguaaga cccugacaau ccaggugaaa 240
gaguucggcg acgccgggca guacacuugc cauaagggag gcgagguccu uucccacucu 300
cuguugcucc ugcauaaaaa ggaagauggu auuuggucga ccgacauccu gaaggaucaa 360
aaagagccca agaacaaaac auuucucaga ugugaagcga agaauuauuc agggagguuu 420
accugcuggu gguuaacuac aauuagcacc gaccugacgu ucagugugaa auccucucgg 480
ggaagcuccg auccucaggg cguaacuugu ggcgcugcca cccuuucagc agagcgcguu 540
cgaggggaca acaaggagua cgaauauagu guggagugcc aggaagauag cgccugucca 600
gcugcagagg aaucuuugcc caucgagguc augguggacg ccgugcacaa gcugaaauac 660
gagaauuaua cauccucauu cuuuauacgu gacaucauua agccugaucc acccaaaaac 720
cuacagcuca agccucugaa aaauagcaga caagucgaag uuaguuggga guacccagac 780
acuuggucua ccccgcauuc cuacuucagc cuuacauuuu gcgugcaggu acagggaaag 840
ucgaaaaggg aaaagaagga ucggguguuc accgacaaaa cgucugcuac ugucaucugu 900
cgcaagaacg ccuccauuuc agugagagcg caggauaggu auuacaguag cuccuggucu 960
gagugggcaa gcguucccug cucauga 987
<210> 51
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt3
<400> 51
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuugc cucuccccug 60
guugcuauuu gggaguugaa gaaagacgug uacguagugg aauuagauug guauccugac 120
gcaccaggcg agauggucgu gcugaccugu gauacaccgg aagaggacgg gauaacuugg 180
acgcuagauc agucaaguga aguucucgga agcgguaaga cccugacaau ccaggugaaa 240
gaguucggcg acgccgggca guacacuugc cauaagggag gcgagguccu uucccacucu 300
cuguugcucc ugcauaaaaa ggaagauggu auuuggucga ccgacauccu gaaggaucaa 360
aaagagccca agaacaaaac auuucucaga ugugaagcga agaauuauuc agggagguuu 420
accugcuggu gguuaacuac aauuagcacc gaccugacgu ucagugugaa auccucucgg 480
ggaagcuccg auccucaggg cguaacuugu ggcgcugcca cccuuucagc agagcgcguu 540
cgaggggaca acaaggagua cgaauauagu guggagugcc aggaagauag cgccugucca 600
gcugcagagg aaucuuugcc caucgagguc augguggacg ccgugcacaa gcugaaauac 660
gagaauuaua cauccucauu cuuuauacgu gacaucauua agccugaucc acccaaaaac 720
cuacagcuca agccucugaa aaauagcaga caagucgaag uuaguuggga guacccagac 780
acuuggucua ccccgcauuc cuacuucagc cuuacauuuu gcgugcaggu acagggaaag 840
ucgaaaaggg aaaagaagga ucggguguuc accgacaaaa cgucugcuac ugucaucugu 900
cgcaagaacg ccuccauuuc agugagagcg caggauaggu auuacaguag cuccuggucu 960
gagugggcaa gcguucccug cuca 984
<210> 52
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt3
<400> 52
auuugggagu ugaagaaaga cguguacgua guggaauuag auugguaucc ugacgcacca 60
ggcgagaugg ucgugcugac cugugauaca ccggaagagg acgggauaac uuggacgcua 120
gaucagucaa gugaaguucu cggaagcggu aagacccuga caauccaggu gaaagaguuc 180
ggcgacgccg ggcaguacac uugccauaag ggaggcgagg uccuuuccca cucucuguug 240
cuccugcaua aaaaggaaga ugguauuugg ucgaccgaca uccugaagga ucaaaaagag 300
cccaagaaca aaacauuucu cagaugugaa gcgaagaauu auucagggag guuuaccugc 360
uggugguuaa cuacaauuag caccgaccug acguucagug ugaaauccuc ucggggaagc 420
uccgauccuc agggcguaac uuguggcgcu gccacccuuu cagcagagcg cguucgaggg 480
gacaacaagg aguacgaaua uaguguggag ugccaggaag auagcgccug uccagcugca 540
gaggaaucuu ugcccaucga ggucauggug gacgccgugc acaagcugaa auacgagaau 600
uauacauccu cauucuuuau acgugacauc auuaagccug auccacccaa aaaccuacag 660
cucaagccuc ugaaaaauag cagacaaguc gaaguuaguu gggaguaccc agacacuugg 720
ucuaccccgc auuccuacuu cagccuuaca uuuugcgugc agguacaggg aaagucgaaa 780
agggaaaaga aggaucgggu guucaccgac aaaacgucug cuacugucau cugucgcaag 840
aacgccucca uuucagugag agcgcaggau agguauuaca guagcuccug gucugagugg 900
gcaagcguuc ccugcucaug a 921
<210> 53
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt3
<400> 53
ggcagcaccu ccgggucugg aaagcccggu ucaggcgagg ggaguacaaa agga 54
<210> 54
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt3
<400> 54
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuugc cucuccccug 60
guugcuauuu gggaguugaa gaaagacgug uacguagugg aauuagauug guauccugac 120
gcaccaggcg agauggucgu gcugaccugu gauacaccgg aagaggacgg gauaacuugg 180
acgcuagauc agucaaguga aguucucgga agcgguaaga cccugacaau ccaggugaaa 240
gaguucggcg acgccgggca guacacuugc cauaagggag gcgagguccu uucccacucu 300
cuguugcucc ugcauaaaaa ggaagauggu auuuggucga ccgacauccu gaaggaucaa 360
aaagagccca agaacaaaac auuucucaga ugugaagcga agaauuauuc agggagguuu 420
accugcuggu gguuaacuac aauuagcacc gaccugacgu ucagugugaa auccucucgg 480
ggaagcuccg auccucaggg cguaacuugu ggcgcugcca cccuuucagc agagcgcguu 540
cgaggggaca acaaggagua cgaauauagu guggagugcc aggaagauag cgccugucca 600
gcugcagagg aaucuuugcc caucgagguc augguggacg ccgugcacaa gcugaaauac 660
gagaauuaua cauccucauu cuuuauacgu gacaucauua agccugaucc acccaaaaac 720
cuacagcuca agccucugaa aaauagcaga caagucgaag uuaguuggga guacccagac 780
acuuggucua ccccgcauuc cuacuucagc cuuacauuuu gcgugcaggu acagggaaag 840
ucgaaaaggg aaaagaagga ucggguguuc accgacaaaa cgucugcuac ugucaucugu 900
cgcaagaacg ccuccauuuc agugagagcg caggauaggu auuacaguag cuccuggucu 960
gagugggcaa gcguucccug cucaggcagc accuccgggu cuggaaagcc cgguucaggc 1020
gaggggagua caaaaggaag gaaccucccu guugccacac cagauccggg cauguucccc 1080
ugucugcauc acucucagaa ucuucugcgg gcggugucaa acauguugca aaaggcucgc 1140
cagacucucg aguuuuaccc uugcacgagu gaagagaucg accaugaaga uauuaccaaa 1200
gacaagacaa gcacuguaga ggccugucug ccacuggaac ucaccaaaaa ugaguccugc 1260
uuaaacucuc gagagacauc guucauaacc aaugggucau gucuggcaag ccguaagaca 1320
aguuuuauga uggcccuuug cuuguccucu aucuaugaag aucugaaaau guaccaggug 1380
gaguucaaga cuaugaacgc uaagcuacuc auggacccca aaagacagau uuuucuggau 1440
caaaauaugc uugcagucau cgacgaacug augcaggccu ugaacuucaa uagcgagacc 1500
gugccucaga aguccucacu cgaggaacca gauuuuuaua aaacgaagau uaaacugugu 1560
aucuuacugc acgcuuucag gauacgggcc guuacuaucg accgcgugau gaguuaccuc 1620
aacgcgagcu ga 1632
<210> 55
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt3
<400> 55
augaucgaga ccuacaacca gacaagcccc agauccgccg cuacuggccu gccuauuucu 60
augaagauau ucauguaucu ccuuacggug uuucugauca cccaaaugau ugggucagca 120
uuguucgccg ucuacuuaca caggcggcug gacaaaaucg aagaugagcg caaucuacau 180
gaagacuuug uuuucaugaa gacaauucag cgaugcaaca cuggagagcg uagucucagc 240
cugcuuaauu gugaagagau caaaucccag uuugaggguu ucgugaagga uauaaugcug 300
aacaaagaag agaccaagaa ggaaaauucu uuugagaugc agaaaggcga ccaaaaccca 360
cagaucgcgg cucacguaau uucggaggcc ucaagcaaga caaccagugu guugcagugg 420
gcagaaaaag gguauuacac uauguccaau aaccucguca cacuggagaa uggaaagcag 480
cugaccguga aaagacaagg ccucuauuac aucuaugccc agguuacguu cugcucuaac 540
agggaagcua gcucccaggc accguuuauu gccucauuau gucugaagag ucccggucgg 600
uucgagcgca uccuuuugag agcugccaau acucauagcu cugcgaagcc uugcgggcag 660
caauccauac accugggagg cguguuugaa cuacagccag gcgcaucagu cuucgugaac 720
guaaccgauc ccagccaggu uagucauggg acaggauuua cuucuuucgg ucuccugaaa 780
cuuuga 786
<210> 56
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt3v
<400> 56
augcagaucc cucaggcucc uuggccuguu gugugggcug uucugcaacu uggauggcgg 60
ccuggcuggu uccuggacuc uccugacaga cccuggaauc cuccaacauu cagccccgcu 120
cugcuggugg uuaccgaggg cgauaaugcc accuucaccu guagcuucag caacaccagc 180
gagagcuucg ugcugaacug guacagaaug agccccagca accagaccga caagcuggcc 240
gccuuuccug aggauagauc ucagcccggc caggacugcc gguucagagu uacacagcug 300
cccaacggcc gggacuucca caugucuguc guccgggcca gaagaaacga cagcggcaca 360
uaucugugcg gcgccauuuc ucuggccccu aaggcucaga ucaaagagag ccugagagcc 420
gagcugagag ugacagaaag acgggccgaa gugcccacag cucacccuuc accuucucca 480
agaccugccg gccaguucca gacacugguc gugggaguug uuggcggacu gcugggaucu 540
cuggugcugc uuguuugggu gcucgccgug aucuguagca gagccgccag aggaacaauc 600
ggcgccagaa ggacaggcca gccucugaaa gaggaucccu cugcuguccc cguguucagc 660
guggacuaug gcgagcugga uuuccagugg cgggaaaaga cacccgagcc uccagugccu 720
ugugugccug agcagacaga guacgccacc aucguguucc cuagcggcau gggcacaucu 780
agcccugcca gaagaggauc ugccgacgga ccuagaucug cccagccucu cagaccugag 840
gauggccacu guagcuggcc ucuguaa 867
<210> 57
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt3v
<400> 57
augcagaucc cucaggcucc uuggccuguu gugugggcug uucugcaacu uggauggcgg 60
ccuggcuggu uccuggacuc uccugacaga cccuggaauc cuccaacauu cagccccgcu 120
cugcuggugg uuaccgaggg cgauaaugcc accuucaccu guagcuucag caacaccagc 180
gagagcuucg ugcugaacug guacagaaug agccccagca accagaccga caagcuggcc 240
gccuuuccug aggauagauc ucagcccggc caggacugcc gguucagagu uacacagcug 300
cccaacggcc gggacuucca caugucuguc guccgggcca gaagaaacga cagcggcaca 360
uaucugugcg gcgccauuuc ucuggccccu aaggcucaga ucaaagagag ccugagagcc 420
gagcugagag ugacagaaag acgggccuga 450
<210> 58
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt3v
<400> 58
augugcccug ccagaucucu gcugcuggug gcuacacugg ugcugcugga ucaucugagc 60
cuggccagaa accugccagu ggccacgccu gauccuggca uguuuccuug ucugcaccac 120
agccagaacc ugcugagagc cguguccaac augcugcaga aggccagaca gacccucgag 180
uucuaccccu gcaccagcga ggaaaucgac cacgaggaca ucaccaagga caagaccagc 240
accguggaag ccugccugcc ucuggaacug accaagaacg agagcugccu gaacagccgg 300
gaaaccagcu ucaucaccaa cggcucuugc cuggccucca gaaagaccuc cuucaugaug 360
gcccugugcc ugagcagcau cuacgaggac cugaagaugu accaggucga guucaagacc 420
augaacgcca agcugcugau ggaccccaag cggcagaucu uccuggacca gaauaugcug 480
gccgugaucg acgagcugau gcaggcccug aacuucaaca gcgagacagu gccccagaag 540
uccagccugg aagaacccga cuucuacaag accaagauca agcugugcau ccugcugcac 600
gccuuccgga ucagagccgu gaccaucgac agagugauga gcuaccugaa cgccuccuga 660
<210> 59
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt3v
<400> 59
augugcccug ccagaucucu gcugcuggug gcuacacugg ugcugcugga ucaucugagc 60
cuggccagaa accugccagu ggccacgccu gauccuggca uguuuccuug ucugcaccac 120
agccagaacc ugcugagagc cguguccaac augcugcaga aggccagaca gacccucgag 180
uucuaccccu gcaccagcga ggaaaucgac cacgaggaca ucaccaagga caagaccagc 240
accguggaag ccugccugcc ucuggaacug accaagaacg agagcugccu gaacagccgg 300
gaaaccagcu ucaucaccaa cggcucuugc cuggccucca gaaagaccuc cuucaugaug 360
gcccugugcc ugagcagcau cuacgaggac cugaagaugu accaggucga guucaagacc 420
augaacgcca agcugcugau ggaccccaag cggcagaucu uccuggacca gaauaugcug 480
gccgugaucg acgagcugau gcaggcccug aacuucaaca gcgagacagu gccccagaag 540
uccagccugg aagaacccga cuucuacaag accaagauca agcugugcau ccugcugcac 600
gccuuccgga ucagagccgu gaccaucgac agagugauga gcuaccugaa cgccucc 657
<210> 60
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt3v
<400> 60
agaaaccugc caguggccac gccugauccu ggcauguuuc cuugucugca ccacagccag 60
aaccugcuga gagccguguc caacaugcug cagaaggcca gacagacccu cgaguucuac 120
cccugcacca gcgaggaaau cgaccacgag gacaucacca aggacaagac cagcaccgug 180
gaagccugcc ugccucugga acugaccaag aacgagagcu gccugaacag ccgggaaacc 240
agcuucauca ccaacggcuc uugccuggcc uccagaaaga ccuccuucau gauggcccug 300
ugccugagca gcaucuacga ggaccugaag auguaccagg ucgaguucaa gaccaugaac 360
gccaagcugc ugauggaccc caagcggcag aucuuccugg accagaauau gcuggccgug 420
aucgacgagc ugaugcaggc ccugaacuuc aacagcgaga cagugcccca gaaguccagc 480
cuggaagaac ccgacuucua caagaccaag aucaagcugu gcauccugcu gcacgccuuc 540
cggaucagag ccgugaccau cgacagagug augagcuacc ugaacgccuc cuga 594
<210> 61
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt3v
<400> 61
augugucacc agcagcuggu caucagcugg uucagccugg uguuccuggc cucuccucug 60
guggccaucu gggagcugaa gaaagacgug uacguggugg aacuggacug guaucccgau 120
gcuccuggcg agaugguggu gcugaccugc gauaccccug aagaggacgg caucaccugg 180
acacuggauc agucuagcga ggugcucggc agcggcaaga cccugaccau ccaagugaaa 240
gaguuuggcg acgccggcca guacaccugu cacaaaggcg gagaagugcu gagccacagc 300
cugcugcugc uccacaagaa agaggauggc auuuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaagagccca agaacaagac cuuccugaga ugcgaggcca agaacuacag cggccgguuc 420
acauguuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucagcgugaa guccagcaga 480
ggcagcagug auccucaggg cguuacaugu ggcgccgcua cacugucugc cgaaagagug 540
cggggcgaca acaaagaaua cgaguacagc guggaaugcc aagaggacag cgccugucca 600
gccgccgaag agucucugcc uaucgaagug augguggacg ccgugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccuccagcuu uuucauccgg gacaucauca agcccgaucc uccaaagaac 720
cugcagcuga agccucugaa gaacagcaga cagguggaag uguccuggga guaccccgac 780
accuggucua caccccacag cuacuucagc cugaccuuuu gcgugcaagu gcagggcaag 840
uccaagcgcg agaaaaagga ccggguguuc accgacaaga ccagcgccac cgugaucugc 900
agaaagaacg ccagcaucag cgucagagcc caggaccggu acuacagcag cucuuggagc 960
gaaugggcca gcgugccaug uagcuaa 987
<210> 62
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt3v
<400> 62
augugucacc agcagcuggu caucagcugg uucagccugg uguuccuggc cucuccucug 60
guggccaucu gggagcugaa gaaagacgug uacguggugg aacuggacug guaucccgau 120
gcuccuggcg agaugguggu gcugaccugc gauaccccug aagaggacgg caucaccugg 180
acacuggauc agucuagcga ggugcucggc agcggcaaga cccugaccau ccaagugaaa 240
gaguuuggcg acgccggcca guacaccugu cacaaaggcg gagaagugcu gagccacagc 300
cugcugcugc uccacaagaa agaggauggc auuuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaagagccca agaacaagac cuuccugaga ugcgaggcca agaacuacag cggccgguuc 420
acauguuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucagcgugaa guccagcaga 480
ggcagcagug auccucaggg cguuacaugu ggcgccgcua cacugucugc cgaaagagug 540
cggggcgaca acaaagaaua cgaguacagc guggaaugcc aagaggacag cgccugucca 600
gccgccgaag agucucugcc uaucgaagug augguggacg ccgugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccuccagcuu uuucauccgg gacaucauca agcccgaucc uccaaagaac 720
cugcagcuga agccucugaa gaacagcaga cagguggaag uguccuggga guaccccgac 780
accuggucua caccccacag cuacuucagc cugaccuuuu gcgugcaagu gcagggcaag 840
uccaagcgcg agaaaaagga ccggguguuc accgacaaga ccagcgccac cgugaucugc 900
agaaagaacg ccagcaucag cgucagagcc caggaccggu acuacagcag cucuuggagc 960
gaaugggcca gcgugccaug uagc 984
<210> 63
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt3v
<400> 63
aucugggagc ugaagaaaga cguguacgug guggaacugg acugguaucc cgaugcuccu 60
ggcgagaugg uggugcugac cugcgauacc ccugaagagg acggcaucac cuggacacug 120
gaucagucua gcgaggugcu cggcagcggc aagacccuga ccauccaagu gaaagaguuu 180
ggcgacgccg gccaguacac cugucacaaa ggcggagaag ugcugagcca cagccugcug 240
cugcuccaca agaaagagga uggcauuugg agcaccgaca uccugaagga ccagaaagag 300
cccaagaaca agaccuuccu gagaugcgag gccaagaacu acagcggccg guucacaugu 360
ugguggcuga ccaccaucag caccgaccug accuucagcg ugaaguccag cagaggcagc 420
agugauccuc agggcguuac auguggcgcc gcuacacugu cugccgaaag agugcggggc 480
gacaacaaag aauacgagua cagcguggaa ugccaagagg acagcgccug uccagccgcc 540
gaagagucuc ugccuaucga agugauggug gacgccgugc acaagcugaa guacgagaac 600
uacaccucca gcuuuuucau ccgggacauc aucaagcccg auccuccaaa gaaccugcag 660
cugaagccuc ugaagaacag cagacaggug gaaguguccu gggaguaccc cgacaccugg 720
ucuacacccc acagcuacuu cagccugacc uuuugcgugc aagugcaggg caaguccaag 780
cgcgagaaaa aggaccgggu guucaccgac aagaccagcg ccaccgugau cugcagaaag 840
aacgccagca ucagcgucag agcccaggac cgguacuaca gcagcucuug gagcgaaugg 900
gccagcgugc cauguagcua a 921
<210> 64
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt3v
<400> 64
ggcucuacau cuggcucugg caaaccugga ucuggcgagg gcucuacaaa gggc 54
<210> 65
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt3v
<400> 65
augugucacc agcagcuggu caucagcugg uucagccugg uguuccuggc cucuccucug 60
guggccaucu gggagcugaa gaaagacgug uacguggugg aacuggacug guaucccgau 120
gcuccuggcg agaugguggu gcugaccugc gauaccccug aagaggacgg caucaccugg 180
acacuggauc agucuagcga ggugcucggc agcggcaaga cccugaccau ccaagugaaa 240
gaguuuggcg acgccggcca guacaccugu cacaaaggcg gagaagugcu gagccacagc 300
cugcugcugc uccacaagaa agaggauggc auuuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaagagccca agaacaagac cuuccugaga ugcgaggcca agaacuacag cggccgguuc 420
acauguuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucagcgugaa guccagcaga 480
ggcagcagug auccucaggg cguuacaugu ggcgccgcua cacugucugc cgaaagagug 540
cggggcgaca acaaagaaua cgaguacagc guggaaugcc aagaggacag cgccugucca 600
gccgccgaag agucucugcc uaucgaagug augguggacg ccgugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccuccagcuu uuucauccgg gacaucauca agcccgaucc uccaaagaac 720
cugcagcuga agccucugaa gaacagcaga cagguggaag uguccuggga guaccccgac 780
accuggucua caccccacag cuacuucagc cugaccuuuu gcgugcaagu gcagggcaag 840
uccaagcgcg agaaaaagga ccggguguuc accgacaaga ccagcgccac cgugaucugc 900
agaaagaacg ccagcaucag cgucagagcc caggaccggu acuacagcag cucuuggagc 960
gaaugggcca gcgugccaug uagcggcucu acaucuggcu cuggcaaacc uggaucuggc 1020
gagggcucua caaagggcag aaaccugcca guggccacgc cugauccugg cauguuuccu 1080
ugucugcacc acagccagaa ccugcugaga gccgugucca acaugcugca gaaggccaga 1140
cagacccucg aguucuaccc cugcaccagc gaggaaaucg accacgagga caucaccaag 1200
gacaagacca gcaccgugga agccugccug ccucuggaac ugaccaagaa cgagagcugc 1260
cugaacagcc gggaaaccag cuucaucacc aacggcucuu gccuggccuc cagaaagacc 1320
uccuucauga uggcccugug ccugagcagc aucuacgagg accugaagau guaccagguc 1380
gaguucaaga ccaugaacgc caagcugcug auggacccca agcggcagau cuuccuggac 1440
cagaauaugc uggccgugau cgacgagcug augcaggccc ugaacuucaa cagcgagaca 1500
gugccccaga aguccagccu ggaagaaccc gacuucuaca agaccaagau caagcugugc 1560
auccugcugc acgccuuccg gaucagagcc gugaccaucg acagagugau gagcuaccug 1620
aacgccuccu ga 1632
<210> 66
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt3v
<400> 66
augaucgaga cauacaacca gacaagcccc agaagcgccg ccacaggacu gccuaucagc 60
augaagaucu uuauguaccu gcugaccgug uuccugauca cccagaugau cggcagcgcc 120
cuguuugccg uguaccugca cagacggcug gacaagaucg aggacgagag aaaccugcac 180
gaggacuucg uguucaugaa gaccauccag cggugcaaca ccggcgagag aagucugagc 240
cugcugaacu gcgaggaaau caagagccag uucgagggcu ucgugaagga caucaugcug 300
aacaaagagg aaacgaagaa agaaaacucc uucgagaugc agaagggcga ccagaauccu 360
cagaucgccg cucacgugau cagcgaggcc agcagcaaga caacaagcgu gcugcagugg 420
gccgagaagg gcuacuacac caugagcaac aaccugguca cccuggaaaa cggcaagcag 480
cugacaguga agcggcaggg ccuguacuac aucuacgccc aagugaccuu cugcagcaac 540
agagaggcca gcucucaggc cccuuuuauc gccagccugu gccugaaguc cccuggcaga 600
uucgagcgga uucugcugag agccgccaac acacacagca gcgccaaacc uuguggccag 660
cagucuauuc accucggcgg aguguuugag cugcagccug gcgcaagcgu guucgugaau 720
gugacagacc cuagccaggu gucccacggc accggcuuua caucuuucgg acugcugaag 780
cuguga 786
<210> 67
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt4
<400> 67
augcagaucc cccaggcccc cuggcccgug gugugggccg ugcugcagcu gggcuggaga 60
cccggcuggu uccuggacag ccccgacaga cccuggaacc cccccaccuu cagccccgcc 120
cugcuggugg ugaccgaggg cgacaacgcc accuucaccu guagcuucag caacaccagc 180
gagagcuucg ugcugaacug guacagaaug agccccagca accagaccga caagcuggcc 240
gccuuccccg aggacagaag ccagcccggc caggacugca gauucagagu gacccagcug 300
cccaacggca gagacuucca caugagcgug gugagagcca gaagaaacga cagcggcacc 360
uaccugugcg gcgccaucag ccuggccccc aaggcccaga ucaaggagag ccugagagcc 420
gagcugagag ugaccgagag aagggccgag gugcccaccg cccaccccag ccccagcccc 480
agacccgccg gccaguucca gacccuggug gugggcgugg ugggcggccu gcugggcagc 540
cuggugcugc uggugugggu gcuggccgug aucugcagca gagccgccag aggcaccauc 600
ggcgccagaa gaaccggcca gccccugaag gaggacccca gcgccgugcc cguguucagc 660
guggacuacg gcgagcugga cuuccagugg agagagaaga cccccgagcc ccccgugccc 720
ugcgugcccg agcagaccga guacgccacc aucguguucc ccagcggcau gggcaccagc 780
agccccgcca gaagaggcag cgccgacggc cccagaagcg cccagccccu gagacccgag 840
gacggccacu gcagcuggcc ccuguga 867
<210> 68
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt4
<400> 68
augcagaucc cccaggcccc cuggcccgug gugugggccg ugcugcagcu gggcuggaga 60
cccggcuggu uccuggacag ccccgacaga cccuggaacc cccccaccuu cagccccgcc 120
cugcuggugg ugaccgaggg cgacaacgcc accuucaccu guagcuucag caacaccagc 180
gagagcuucg ugcugaacug guacagaaug agccccagca accagaccga caagcuggcc 240
gccuuccccg aggacagaag ccagcccggc caggacugca gauucagagu gacccagcug 300
cccaacggca gagacuucca caugagcgug gugagagcca gaagaaacga cagcggcacc 360
uaccugugcg gcgccaucag ccuggccccc aaggcccaga ucaaggagag ccugagagcc 420
gagcugagag ugaccgagag aagggccuga 450
<210> 69
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt4
<400> 69
augugccccg ccagaagccu gcugcuggug gccacccugg ugcugcugga ccaccugagc 60
cuggccagaa accugcccgu ggccaccccc gaccccggca uguuccccug ccugcaccac 120
agccagaacc ugcugagagc cgugagcaac augcugcaga aggccagaca gacccuggag 180
uucuaccccu gcaccagcga ggagaucgac cacgaggaca ucaccaagga caagaccagc 240
accguggagg ccugccugcc ccuggagcug accaagaacg agagcugccu gaacagcaga 300
gagaccagcu ucaucaccaa cggcagcugc cuggccagca gaaagaccag cuucaugaug 360
gcccugugcc ugagcagcau cuacgaggac cugaagaugu accaggugga guucaagacc 420
augaacgcca agcugcugau ggaccccaag agacagaucu uccuggacca gaacaugcug 480
gccgugaucg acgagcugau gcaggcccug aacuucaaca gcgagaccgu gccccagaag 540
aguagccugg aggagcccga cuucuacaag accaagauca agcugugcau ccugcugcac 600
gccuucagaa ucagagccgu gaccaucgac agagugauga gcuaccugaa cgccagcuga 660
<210> 70
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt4
<400> 70
augugccccg ccagaagccu gcugcuggug gccacccugg ugcugcugga ccaccugagc 60
cuggccagaa accugcccgu ggccaccccc gaccccggca uguuccccug ccugcaccac 120
agccagaacc ugcugagagc cgugagcaac augcugcaga aggccagaca gacccuggag 180
uucuaccccu gcaccagcga ggagaucgac cacgaggaca ucaccaagga caagaccagc 240
accguggagg ccugccugcc ccuggagcug accaagaacg agagcugccu gaacagcaga 300
gagaccagcu ucaucaccaa cggcagcugc cuggccagca gaaagaccag cuucaugaug 360
gcccugugcc ugagcagcau cuacgaggac cugaagaugu accaggugga guucaagacc 420
augaacgcca agcugcugau ggaccccaag agacagaucu uccuggacca gaacaugcug 480
gccgugaucg acgagcugau gcaggcccug aacuucaaca gcgagaccgu gccccagaag 540
aguagccugg aggagcccga cuucuacaag accaagauca agcugugcau ccugcugcac 600
gccuucagaa ucagagccgu gaccaucgac agagugauga gcuaccugaa cgccagc 657
<210> 71
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt4
<400> 71
agaaaccugc ccguggccac ccccgacccc ggcauguucc ccugccugca ccacagccag 60
aaccugcuga gagccgugag caacaugcug cagaaggcca gacagacccu ggaguucuac 120
cccugcacca gcgaggagau cgaccacgag gacaucacca aggacaagac cagcaccgug 180
gaggccugcc ugccccugga gcugaccaag aacgagagcu gccugaacag cagagagacc 240
agcuucauca ccaacggcag cugccuggcc agcagaaaga ccagcuucau gauggcccug 300
ugccugagca gcaucuacga ggaccugaag auguaccagg uggaguucaa gaccaugaac 360
gccaagcugc ugauggaccc caagagacag aucuuccugg accagaacau gcuggccgug 420
aucgacgagc ugaugcaggc ccugaacuuc aacagcgaga ccgugcccca gaagaguagc 480
cuggaggagc ccgacuucua caagaccaag aucaagcugu gcauccugcu gcacgccuuc 540
agaaucagag ccgugaccau cgacagagug augagcuacc ugaacgccag cuga 594
<210> 72
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt4
<400> 72
augugccacc agcagcuggu gaucagcugg uucagccugg uguuccuggc cagcccccug 60
guggccaucu gggagcugaa gaaggacgug uacguggugg agcuggacug guaccccgac 120
gcccccggcg agaugguggu gcugaccugc gacacccccg aggaggacgg caucaccugg 180
acccuggacc agagcagcga ggugcugggc agcggcaaga cccugaccau ccaggugaag 240
gaguucggcg acgccggcca guacaccugu cacaagggcg gcgaggugcu gagccacagc 300
cugcugcugc ugcacaagaa ggaggacggc aucuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccugaga ugcgaggcca agaacuacag cggcagauuc 420
accuguuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucagcgugaa gaguagcaga 480
ggcagcagcg acccccaggg cgugaccugc ggcgccgcca cccugagcgc cgagagagug 540
agaggcgaca acaaggagua cgaguacagc guggagugcc aggaggacag cgccugcccc 600
gccgccgagg agagccugcc caucgaggug augguggacg ccgugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccagcagcuu cuucaucaga gacaucauca agcccgaccc ccccaagaac 720
cugcagcuga agccccugaa gaacagcaga cagguggagg ugagcuggga guaccccgac 780
accuggagca ccccccacag cuacuucagc cugaccuucu gcgugcaggu ucagggcaag 840
agcaagagag agaagaagga cagaguguuc accgacaaga ccagcgccac cgugaucugc 900
agaaagaacg ccagcaucag cgugagagcc caggacagau acuacagcag cagcuggagc 960
gagugggcca gcgugcccug cagcuga 987
<210> 73
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt4
<400> 73
augugccacc agcagcuggu gaucagcugg uucagccugg uguuccuggc cagcccccug 60
guggccaucu gggagcugaa gaaggacgug uacguggugg agcuggacug guaccccgac 120
gcccccggcg agaugguggu gcugaccugc gacacccccg aggaggacgg caucaccugg 180
acccuggacc agagcagcga ggugcugggc agcggcaaga cccugaccau ccaggugaag 240
gaguucggcg acgccggcca guacaccugu cacaagggcg gcgaggugcu gagccacagc 300
cugcugcugc ugcacaagaa ggaggacggc aucuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccugaga ugcgaggcca agaacuacag cggcagauuc 420
accuguuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucagcgugaa gaguagcaga 480
ggcagcagcg acccccaggg cgugaccugc ggcgccgcca cccugagcgc cgagagagug 540
agaggcgaca acaaggagua cgaguacagc guggagugcc aggaggacag cgccugcccc 600
gccgccgagg agagccugcc caucgaggug augguggacg ccgugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccagcagcuu cuucaucaga gacaucauca agcccgaccc ccccaagaac 720
cugcagcuga agccccugaa gaacagcaga cagguggagg ugagcuggga guaccccgac 780
accuggagca ccccccacag cuacuucagc cugaccuucu gcgugcaggu ucagggcaag 840
agcaagagag agaagaagga cagaguguuc accgacaaga ccagcgccac cgugaucugc 900
agaaagaacg ccagcaucag cgugagagcc caggacagau acuacagcag cagcuggagc 960
gagugggcca gcgugcccug cagc 984
<210> 74
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt4
<400> 74
aucugggagc ugaagaagga cguguacgug guggagcugg acugguaccc cgacgccccc 60
ggcgagaugg uggugcugac cugcgacacc cccgaggagg acggcaucac cuggacccug 120
gaccagagca gcgaggugcu gggcagcggc aagacccuga ccauccaggu gaaggaguuc 180
ggcgacgccg gccaguacac cugucacaag ggcggcgagg ugcugagcca cagccugcug 240
cugcugcaca agaaggagga cggcaucugg agcaccgaca uccugaagga ccagaaggag 300
cccaagaaca agaccuuccu gagaugcgag gccaagaacu acagcggcag auucaccugu 360
ugguggcuga ccaccaucag caccgaccug accuucagcg ugaagaguag cagaggcagc 420
agcgaccccc agggcgugac cugcggcgcc gccacccuga gcgccgagag agugagaggc 480
gacaacaagg aguacgagua cagcguggag ugccaggagg acagcgccug ccccgccgcc 540
gaggagagcc ugcccaucga ggugauggug gacgccgugc acaagcugaa guacgagaac 600
uacaccagca gcuucuucau cagagacauc aucaagcccg acccccccaa gaaccugcag 660
cugaagcccc ugaagaacag cagacaggug gaggugagcu gggaguaccc cgacaccugg 720
agcacccccc acagcuacuu cagccugacc uucugcgugc agguucaggg caagagcaag 780
agagagaaga aggacagagu guucaccgac aagaccagcg ccaccgugau cugcagaaag 840
aacgccagca ucagcgugag agcccaggac agauacuaca gcagcagcug gagcgagugg 900
gccagcgugc ccugcagcug a 921
<210> 75
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt4
<400> 75
ggcagcacca gcggcagcgg caagcccggc agcggcgagg gcagcaccaa gggc 54
<210> 76
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt4
<400> 76
augugccacc agcagcuggu gaucagcugg uucagccugg uguuccuggc cagcccccug 60
guggccaucu gggagcugaa gaaggacgug uacguggugg agcuggacug guaccccgac 120
gcccccggcg agaugguggu gcugaccugc gacacccccg aggaggacgg caucaccugg 180
acccuggacc agagcagcga ggugcugggc agcggcaaga cccugaccau ccaggugaag 240
gaguucggcg acgccggcca guacaccugu cacaagggcg gcgaggugcu gagccacagc 300
cugcugcugc ugcacaagaa ggaggacggc aucuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccugaga ugcgaggcca agaacuacag cggcagauuc 420
accuguuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucagcgugaa gaguagcaga 480
ggcagcagcg acccccaggg cgugaccugc ggcgccgcca cccugagcgc cgagagagug 540
agaggcgaca acaaggagua cgaguacagc guggagugcc aggaggacag cgccugcccc 600
gccgccgagg agagccugcc caucgaggug augguggacg ccgugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccagcagcuu cuucaucaga gacaucauca agcccgaccc ccccaagaac 720
cugcagcuga agccccugaa gaacagcaga cagguggagg ugagcuggga guaccccgac 780
accuggagca ccccccacag cuacuucagc cugaccuucu gcgugcaggu ucagggcaag 840
agcaagagag agaagaagga cagaguguuc accgacaaga ccagcgccac cgugaucugc 900
agaaagaacg ccagcaucag cgugagagcc caggacagau acuacagcag cagcuggagc 960
gagugggcca gcgugcccug cagcggcagc accagcggca gcggcaagcc cggcagcggc 1020
gagggcagca ccaagggcag aaaccugccc guggccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080
ugccugcacc acagccagaa ccugcugaga gccgugagca acaugcugca gaaggccaga 1140
cagacccugg aguucuaccc cugcaccagc gaggagaucg accacgagga caucaccaag 1200
gacaagacca gcaccgugga ggccugccug ccccuggagc ugaccaagaa cgagagcugc 1260
cugaacagca gagagaccag cuucaucacc aacggcagcu gccuggccag cagaaagacc 1320
agcuucauga uggcccugug ccugagcagc aucuacgagg accugaagau guaccaggug 1380
gaguucaaga ccaugaacgc caagcugcug auggacccca agagacagau cuuccuggac 1440
cagaacaugc uggccgugau cgacgagcug augcaggccc ugaacuucaa cagcgagacc 1500
gugccccaga agaguagccu ggaggagccc gacuucuaca agaccaagau caagcugugc 1560
auccugcugc acgccuucag aaucagagcc gugaccaucg acagagugau gagcuaccug 1620
aacgccagcu ga 1632
<210> 77
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt4
<400> 77
augaucgaga ccuacaacca gaccagcccc agaagcgccg ccaccggccu gcccaucagc 60
augaagaucu ucauguaccu gcugaccgug uuccugauca cccagaugau cggcagcgcc 120
cuguucgccg uguaccugca cagaagacug gacaagaucg aggacgagag aaaccugcac 180
gaggacuucg uguucaugaa gaccauccag agaugcaaca ccggcgagag aagccugagc 240
cugcugaacu gcgaggagau caagagccag uucgagggcu ucgugaagga caucaugcug 300
aacaaggagg agaccaagaa ggagaacagc uucgagaugc agaagggcga ccagaacccc 360
cagaucgccg cccacgugau cagcgaggcc agcagcaaga ccaccagcgu gcugcagugg 420
gccgagaagg gcuacuacac caugagcaac aaccugguga cccuggagaa cggcaagcag 480
cugaccguga agagacaggg ccuguacuac aucuacgccc aggugaccuu cugcagcaac 540
agagaggcca gcagccaggc ccccuucauc gccagccugu gccugaagag ucccggcaga 600
uucgagagaa uccugcugag agccgccaac acccacagca gcgccaagcc cugcggccag 660
cagagcaucc accugggcgg cguguucgag cugcagcccg gcgccagcgu guucgugaac 720
gugaccgacc ccagccaggu gagccacggc accggcuuca ccagcuucgg ccugcugaag 780
cuguga 786
<210> 78
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt5
<400> 78
augcagaucc cccaagcccc uuggccggug gucugggcug uucugcagcu cggcuggaga 60
cccggguggu uccuggacag cccugaucgg cccuggaacc cucccaccuu uuccccugcc 120
cuucuggugg ugacagaggg agacaaugcg acguuuaccu gcucuuucag caacacaucc 180
gaaucuuucg uccucaauug guaccgcaug agcccgucca accagaccga uaagcuggcu 240
gccuuucccg aggacagauc ucagccuggc caagauuguc gguuccgcgu gacacagcuu 300
cccaauggga gagacuuuca caugagcguu gugcgggccc gcagaaacga uuccggaacc 360
uaucugugcg gcgcuauuag ccucgccccu aaagcucaga ucaaggaauc ucugcgggcc 420
gagcugcgcg ucacagaaag acgggcggag gugcccaccg cccauccguc cccuagcccc 480
cgcccugcug ggcaguucca aacgcucguu gugggagucg ugggcggccu gcuugggucu 540
cuggugcucc uggucugggu ucuugccgug auuuguucca gagcugcccg gggaaccauc 600
ggcgcgcgca gaacagggca gccccugaaa gaggacccca gcgccgugcc ugucuuuucu 660
guggauuacg gagaacucga cuuccagugg cgggagaaga ccccggaacc cccuguuccc 720
ugcgugccug agcagacaga guaugcuacc auugucuuuc ccuccggcau ggggacgagc 780
uccccggcca gacgcggauc ugcugauggc ccucggagcg cccaaccccu gagaccugaa 840
gacggccacu guuccuggcc ccuguga 867
<210> 79
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt5
<400> 79
augcagaucc cccaagcccc uuggccggug gucugggcug uucugcagcu cggcuggaga 60
cccggguggu uccuggacag cccugaucgg cccuggaacc cucccaccuu uuccccugcc 120
cuucuggugg ugacagaggg agacaaugcg acguuuaccu gcucuuucag caacacaucc 180
gaaucuuucg uccucaauug guaccgcaug agcccgucca accagaccga uaagcuggcu 240
gccuuucccg aggacagauc ucagccuggc caagauuguc gguuccgcgu gacacagcuu 300
cccaauggga gagacuuuca caugagcguu gugcgggccc gcagaaacga uuccggaacc 360
uaucugugcg gcgcuauuag ccucgccccu aaagcucaga ucaaggaauc ucugcgggcc 420
gagcugcgcg ucacagaaag acgggcguga 450
<210> 80
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt5
<400> 80
augugccccg ccagaagccu gcuccuggug gcuacccuug uccugcucga ccaccugucc 60
cuugcccgga accugccugu ugcgacaccg gaucccggca uguucccuug ucuccaucac 120
ucucagaauc ugcugcgcgc ugugagcaac augcuccaaa aggccagaca gacgcuggag 180
uuuuaccccu gcaccuccga agagaucgac caugaagaua uuacaaaaga caagaccucu 240
acaguggagg ccugucuucc ucuggaacuc accaaaaaug agagcugccu gaacucccgg 300
gagacaucuu ucaucaccaa ugggagcugu cuugcuuccc gcaagacgag cuuuaugaug 360
gcccugugcc ucucuuccau uuaugaagau cugaaaaugu accaggucga guucaagacc 420
augaacgcua agcugcucau ggaccccaaa agacagaucu uucuggauca aaauaugcuu 480
gccgugauug acgaacugau gcaggcgcuc aacuucaaua gcgagacagu uccucagaag 540
ucuucccugg aggaaccgga uuuuuauaaa accaagauca aacuuuguau ccugcuccac 600
gccuuccgga uucgcgcugu gacaaucgac agagucauga gcuaccugaa cgccucuuga 660
<210> 81
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt5
<400> 81
augugccccg ccagaagccu gcuccuggug gcuacccuug uccugcucga ccaccugucc 60
cuugcccgga accugccugu ugcgacaccg gaucccggca uguucccuug ucuccaucac 120
ucucagaauc ugcugcgcgc ugugagcaac augcuccaaa aggccagaca gacgcuggag 180
uuuuaccccu gcaccuccga agagaucgac caugaagaua uuacaaaaga caagaccucu 240
acaguggagg ccugucuucc ucuggaacuc accaaaaaug agagcugccu gaacucccgg 300
gagacaucuu ucaucaccaa ugggagcugu cuugcuuccc gcaagacgag cuuuaugaug 360
gcccugugcc ucucuuccau uuaugaagau cugaaaaugu accaggucga guucaagacc 420
augaacgcua agcugcucau ggaccccaaa agacagaucu uucuggauca aaauaugcuu 480
gccgugauug acgaacugau gcaggcgcuc aacuucaaua gcgagacagu uccucagaag 540
ucuucccugg aggaaccgga uuuuuauaaa accaagauca aacuuuguau ccugcuccac 600
gccuuccgga uucgcgcugu gacaaucgac agagucauga gcuaccugaa cgccucu 657
<210> 82
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt5
<400> 82
cggaaccugc cuguugcgac accggauccc ggcauguucc cuugucucca ucacucucag 60
aaucugcugc gcgcugugag caacaugcuc caaaaggcca gacagacgcu ggaguuuuac 120
cccugcaccu ccgaagagau cgaccaugaa gauauuacaa aagacaagac cucuacagug 180
gaggccuguc uuccucugga acucaccaaa aaugagagcu gccugaacuc ccgggagaca 240
ucuuucauca ccaaugggag cugucuugcu ucccgcaaga cgagcuuuau gauggcccug 300
ugccucucuu ccauuuauga agaucugaaa auguaccagg ucgaguucaa gaccaugaac 360
gcuaagcugc ucauggaccc caaaagacag aucuuucugg aucaaaauau gcuugccgug 420
auugacgaac ugaugcaggc gcucaacuuc aauagcgaga caguuccuca gaagucuucc 480
cuggaggaac cggauuuuua uaaaaccaag aucaaacuuu guauccugcu ccacgccuuc 540
cggauucgcg cugugacaau cgacagaguc augagcuacc ugaacgccuc uuga 594
<210> 83
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt5
<400> 83
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuggc cucuccccuu 60
guugcuauuu gggagcugaa gaaagacgug uacguggucg aacucgauug guauccugac 120
gccccgggcg agaugguggu ucugaccugu gauacacccg aagaggacgg gaucacgugg 180
acccuugauc agagcuccga agugcuggga ucuggcaaga cacucaccau ucaggucaaa 240
gaguucgggg acgcgggaca guacacaugc cauaagggcg gggaggugcu gagccacucc 300
cugcuccugc uucauaaaaa ggaagaugga aucuggucua ccgacauucu gaaggaucaa 360
aaagagccua agaacaaaac auuucucaga ugugaagcua agaauuauag cggccgguuu 420
accugcuggu ggcugacgac caucuccaca gaccuuaccu ucagcguuaa aucuucccgc 480
ggcagcucug auccccaggg ggugacaugu ggagccgcca cccuguccgc ugagagaguc 540
cggggcgaca acaaggagua cgaauauagc guggagugcc aggaagauuc ugccuguccu 600
gcugccgagg aaucccuccc caucgaggug auggucgacg cgguucacaa gcugaaauac 660
gagaauuaua cgagcuccuu cuuuauucgc gacaucauua agccugaucc gcccaaaaac 720
cugcagcuca agccucugaa aaauucuaga caaguggaag ugagcuggga guaccccgac 780
acauggucca ccccucauag cuacuucucu cuuacauuuu gcguccaggu gcaggggaag 840
uccaaacggg aaaagaagga ucgcguuuuc accgacaaaa ccagcgccac agugaucugu 900
agaaagaacg cuucuauuag cguccgggcc caggaucgcu auuacuccuc uagcuggucc 960
gagugggcua gcgugcccug cucuuga 987
<210> 84
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt5
<400> 84
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuggc cucuccccuu 60
guugcuauuu gggagcugaa gaaagacgug uacguggucg aacucgauug guauccugac 120
gccccgggcg agaugguggu ucugaccugu gauacacccg aagaggacgg gaucacgugg 180
acccuugauc agagcuccga agugcuggga ucuggcaaga cacucaccau ucaggucaaa 240
gaguucgggg acgcgggaca guacacaugc cauaagggcg gggaggugcu gagccacucc 300
cugcuccugc uucauaaaaa ggaagaugga aucuggucua ccgacauucu gaaggaucaa 360
aaagagccua agaacaaaac auuucucaga ugugaagcua agaauuauag cggccgguuu 420
accugcuggu ggcugacgac caucuccaca gaccuuaccu ucagcguuaa aucuucccgc 480
ggcagcucug auccccaggg ggugacaugu ggagccgcca cccuguccgc ugagagaguc 540
cggggcgaca acaaggagua cgaauauagc guggagugcc aggaagauuc ugccuguccu 600
gcugccgagg aaucccuccc caucgaggug auggucgacg cgguucacaa gcugaaauac 660
gagaauuaua cgagcuccuu cuuuauucgc gacaucauua agccugaucc gcccaaaaac 720
cugcagcuca agccucugaa aaauucuaga caaguggaag ugagcuggga guaccccgac 780
acauggucca ccccucauag cuacuucucu cuuacauuuu gcguccaggu gcaggggaag 840
uccaaacggg aaaagaagga ucgcguuuuc accgacaaaa ccagcgccac agugaucugu 900
agaaagaacg cuucuauuag cguccgggcc caggaucgcu auuacuccuc uagcuggucc 960
gagugggcua gcgugcccug cucu 984
<210> 85
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt5
<400> 85
auuugggagc ugaagaaaga cguguacgug gucgaacucg auugguaucc ugacgccccg 60
ggcgagaugg ugguucugac cugugauaca cccgaagagg acgggaucac guggacccuu 120
gaucagagcu ccgaagugcu gggaucuggc aagacacuca ccauucaggu caaagaguuc 180
ggggacgcgg gacaguacac augccauaag ggcggggagg ugcugagcca cucccugcuc 240
cugcuucaua aaaaggaaga uggaaucugg ucuaccgaca uucugaagga ucaaaaagag 300
ccuaagaaca aaacauuucu cagaugugaa gcuaagaauu auagcggccg guuuaccugc 360
ugguggcuga cgaccaucuc cacagaccuu accuucagcg uuaaaucuuc ccgcggcagc 420
ucugaucccc agggggugac auguggagcc gccacccugu ccgcugagag aguccggggc 480
gacaacaagg aguacgaaua uagcguggag ugccaggaag auucugccug uccugcugcc 540
gaggaauccc uccccaucga ggugaugguc gacgcgguuc acaagcugaa auacgagaau 600
uauacgagcu ccuucuuuau ucgcgacauc auuaagccug auccgcccaa aaaccugcag 660
cucaagccuc ugaaaaauuc uagacaagug gaagugagcu gggaguaccc cgacacaugg 720
uccaccccuc auagcuacuu cucucuuaca uuuugcgucc aggugcaggg gaaguccaaa 780
cgggaaaaga aggaucgcgu uuucaccgac aaaaccagcg ccacagugau cuguagaaag 840
aacgcuucua uuagcguccg ggcccaggau cgcuauuacu ccucuagcug guccgagugg 900
gcuagcgugc ccugcucuug a 921
<210> 86
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt5
<400> 86
ggcagcaccu ccgggucugg aaagcccggc agcggggagg gauccacaaa aggc 54
<210> 87
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt5
<400> 87
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuggc cucuccccuu 60
guugcuauuu gggagcugaa gaaagacgug uacguggucg aacucgauug guauccugac 120
gccccgggcg agaugguggu ucugaccugu gauacacccg aagaggacgg gaucacgugg 180
acccuugauc agagcuccga agugcuggga ucuggcaaga cacucaccau ucaggucaaa 240
gaguucgggg acgcgggaca guacacaugc cauaagggcg gggaggugcu gagccacucc 300
cugcuccugc uucauaaaaa ggaagaugga aucuggucua ccgacauucu gaaggaucaa 360
aaagagccua agaacaaaac auuucucaga ugugaagcua agaauuauag cggccgguuu 420
accugcuggu ggcugacgac caucuccaca gaccuuaccu ucagcguuaa aucuucccgc 480
ggcagcucug auccccaggg ggugacaugu ggagccgcca cccuguccgc ugagagaguc 540
cggggcgaca acaaggagua cgaauauagc guggagugcc aggaagauuc ugccuguccu 600
gcugccgagg aaucccuccc caucgaggug auggucgacg cgguucacaa gcugaaauac 660
gagaauuaua cgagcuccuu cuuuauucgc gacaucauua agccugaucc gcccaaaaac 720
cugcagcuca agccucugaa aaauucuaga caaguggaag ugagcuggga guaccccgac 780
acauggucca ccccucauag cuacuucucu cuuacauuuu gcguccaggu gcaggggaag 840
uccaaacggg aaaagaagga ucgcguuuuc accgacaaaa ccagcgccac agugaucugu 900
agaaagaacg cuucuauuag cguccgggcc caggaucgcu auuacuccuc uagcuggucc 960
gagugggcua gcgugcccug cucuggcagc accuccgggu cuggaaagcc cggcagcggg 1020
gagggaucca caaaaggccg gaaccugccu guugcgacac cggaucccgg cauguucccu 1080
ugucuccauc acucucagaa ucugcugcgc gcugugagca acaugcucca aaaggccaga 1140
cagacgcugg aguuuuaccc cugcaccucc gaagagaucg accaugaaga uauuacaaaa 1200
gacaagaccu cuacagugga ggccugucuu ccucuggaac ucaccaaaaa ugagagcugc 1260
cugaacuccc gggagacauc uuucaucacc aaugggagcu gucuugcuuc ccgcaagacg 1320
agcuuuauga uggcccugug ccucucuucc auuuaugaag aucugaaaau guaccagguc 1380
gaguucaaga ccaugaacgc uaagcugcuc auggacccca aaagacagau cuuucuggau 1440
caaaauaugc uugccgugau ugacgaacug augcaggcgc ucaacuucaa uagcgagaca 1500
guuccucaga agucuucccu ggaggaaccg gauuuuuaua aaaccaagau caaacuuugu 1560
auccugcucc acgccuuccg gauucgcgcu gugacaaucg acagagucau gagcuaccug 1620
aacgccucuu ga 1632
<210> 88
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt5
<400> 88
augaucgaga ccuacaacca gacaagcccc agauccgccg cuacgggccu gccuauuucu 60
augaagaucu ucauguaucu ccugaccgug uuucuuauua cacaaaugau cgggagcgcc 120
cuguucgcgg ucuaccucca ccggcgccug gacaaaauug aagaugagag aaaucuucau 180
gaagacuuug uuuucaugaa gaccauccag cggugcaaca caggagagcg cucccugucu 240
cuccugaauu gugaagagau caaaagccag uuugagggcu ucgugaagga uauuaugcug 300
aacaaagaag agaccaagaa ggaaaauucc uuugagaugc agaaagggga ccaaaacccg 360
cagaucgcug cccacgugau uucugaggcc agcuccaaga caaccagcgu ccuccagugg 420
gcugaaaaag gauauuacac gaugucuaau aaccugguga cccuugagaa uggcaagcag 480
cugacaguua aaagacaagg gcucuauuac aucuaugccc aggugaccuu cugcuccaac 540
cgggaagcua gcucucaggc ccccuuuauu gcgucccugu gucuuaagag cccuggacgc 600
uucgagagaa uccugcuccg ggccgcuaau acacauucuu ccgccaagcc cugcggccag 660
caaagcauuc accugggcgg ggucuuugaa cugcagccug gagcuuccgu guucguuaac 720
gugaccgauc ccucucaggu cagccauggc acgggguuua cauccuucgg acuccugaaa 780
cuuuga 786
<210> 89
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt6
<400> 89
augcaaauac cacaagcacc auggccagua guaugggcug uacuacaauu agguuggcga 60
ccaggauggu uuuuagacuc accagaucgu ccauggaacc caccaacauu uucaccagca 120
uuauuaguag uaacagaagg agauaaugca accuuuacau guucauucag uaacacauca 180
gaaaguuuug uacuaaauug guauagaaug ucaccuucaa aucaaacaga uaaauuagca 240
gcauuuccag aagauagauc acaaccagga caagauugca gauuuagagu aacacaauua 300
ccuaauggac gagacuuuca uaugucagua guaagagcuc gacguaacga uucaggaaca 360
uacuuaugug gagcaauauc auuagcacca aaagcacaaa uaaaagaauc uuuaagagca 420
gaauuaagag uaacagaaag acgcgcagaa guaccaacag cacauccaag cccuucacca 480
cgaccugcag gacaauuuca aacauuagua gucggaguag uaggaggauu auuagguuca 540
cugguauuau uaguaugggu auuagcagua auaugcucca gagcagcaag aggaacaaua 600
ggagcaagaa gaacaggaca accauuaaaa gaagacccau cugcaguacc aguauuuuca 660
guugacuaug gagaacuaga uuuccaaugg agggaaaaaa caccagaacc uccaguucca 720
uguguaccag aacaaacaga auaugcaaca auuguauuuc ccucaggaau gggaacaucu 780
aguccagcaa gaagaggauc agcugaugga ccaagaucag cacaaccauu aagaccagaa 840
gauggacauu guucauggcc auuauaa 867
<210> 90
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt6
<400> 90
augcaaauac cacaagcacc auggccagua guaugggcug uacuacaauu agguuggcga 60
ccaggauggu uuuuagacuc accagaucgu ccauggaacc caccaacauu uucaccagca 120
uuauuaguag uaacagaagg agauaaugca accuuuacau guucauucag uaacacauca 180
gaaaguuuug uacuaaauug guauagaaug ucaccuucaa aucaaacaga uaaauuagca 240
gcauuuccag aagauagauc acaaccagga caagauugca gauuuagagu aacacaauua 300
ccuaauggac gagacuuuca uaugucagua guaagagcuc gacguaacga uucaggaaca 360
uacuuaugug gagcaauauc auuagcacca aaagcacaaa uaaaagaauc uuuaagagca 420
gaauuaagag uaacagaaag acgcgcauaa 450
<210> 91
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt6
<400> 91
augugcccag caagaucacu acuacuggua gcaacacugg uacuacuaga ccaccuauca 60
cucgccagaa accucccagu agccacacca gacccaggaa uguuccccug ccuccaccau 120
ucccaaaacc uacuaagagc aguaucaaac augcuacaaa aagcaagaca aacacuagag 180
uucuauccau gcacaucaga agaaauagac cacgaagaca uaacaaaaga caaaacauca 240
accguagaag caugccuccc acucgaacuc acaaaaaacg aaucaugccu aaacucaaga 300
gaaacaucau ucauaacaaa cggcucaugc uuagccucaa gaaaaacauc auucaugaug 360
gcacuaugcc ucucauccau auaugaagac uuaaaaaugu accaaguaga auuuaaaacc 420
augaacgcaa aauuacuaau ggacccaaaa agacaaauau uccuagacca aaacaugcua 480
gcaguaauag acgaacuaau gcaagcacua aacuucaacu cagaaaccgu accccaaaaa 540
ucaucucuag aagaaccaga cuucuacaaa acaaaaauaa aacuaugcau acuacuacac 600
gccuucagaa uaagagccgu cacaauagac agagucaugu cauaccuaaa cgccucauaa 660
<210> 92
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt6
<400> 92
augugcccag caagaucacu acuacuggua gcaacacugg uacuacuaga ccaccuauca 60
cucgccagaa accucccagu agccacacca gacccaggaa uguuccccug ccuccaccau 120
ucccaaaacc uacuaagagc aguaucaaac augcuacaaa aagcaagaca aacacuagag 180
uucuauccau gcacaucaga agaaauagac cacgaagaca uaacaaaaga caaaacauca 240
accguagaag caugccuccc acucgaacuc acaaaaaacg aaucaugccu aaacucaaga 300
gaaacaucau ucauaacaaa cggcucaugc uuagccucaa gaaaaacauc auucaugaug 360
gcacuaugcc ucucauccau auaugaagac uuaaaaaugu accaaguaga auuuaaaacc 420
augaacgcaa aauuacuaau ggacccaaaa agacaaauau uccuagacca aaacaugcua 480
gcaguaauag acgaacuaau gcaagcacua aacuucaacu cagaaaccgu accccaaaaa 540
ucaucucuag aagaaccaga cuucuacaaa acaaaaauaa aacuaugcau acuacuacac 600
gccuucagaa uaagagccgu cacaauagac agagucaugu cauaccuaaa cgccuca 657
<210> 93
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt6
<400> 93
agaaaccucc caguagccac accagaccca ggaauguucc ccugccucca ccauucccaa 60
aaccuacuaa gagcaguauc aaacaugcua caaaaagcaa gacaaacacu agaguucuau 120
ccaugcacau cagaagaaau agaccacgaa gacauaacaa aagacaaaac aucaaccgua 180
gaagcaugcc ucccacucga acucacaaaa aacgaaucau gccuaaacuc aagagaaaca 240
ucauucauaa caaacggcuc augcuuagcc ucaagaaaaa caucauucau gauggcacua 300
ugccucucau ccauauauga agacuuaaaa auguaccaag uagaauuuaa aaccaugaac 360
gcaaaauuac uaauggaccc aaaaagacaa auauuccuag accaaaacau gcuagcagua 420
auagacgaac uaaugcaagc acuaaacuuc aacucagaaa ccguacccca aaaaucaucu 480
cuagaagaac cagacuucua caaaacaaaa auaaaacuau gcauacuacu acacgccuuc 540
agaauaagag ccgucacaau agacagaguc augucauacc uaaacgccuc auaa 594
<210> 94
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt6
<400> 94
augugccacc aacaacuggu aauaucaugg uucucacugg uauucuuggc aucaccccua 60
guagcaauau gggaacuaaa aaaagacgua uacguaguag aacuagacug guacccagac 120
gcaccaggag aaaugguagu auuaacaugc gacacaccag aagaagaugg aauaacuugg 180
acauuagacc aaucaaguga aguauuagga ucaggcaaaa cacuaacuau acaaguaaaa 240
gaauuuggag acgcaggaca auacacgugc cacaaaggag gcgaaguccu aucacauuca 300
cuacuauuau uacacaaaaa agaagacgga aucuggagca cagacauauu aaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuucuaaga ugcgaagcua aaaacuauuc aggaagauuc 420
acaugcuggu ggcuaacaac caucaguacc gacuuaacau ucucaguaaa aucaucaaga 480
ggaucaucag acccacaagg aguaacaugu ggagcagcaa cacuaagcgc agaaagagua 540
cgaggagaca acaaagaaua cgaauauuca guagaauguc aagaagacuc agcaugcccu 600
gcagcagaag aaucauuacc aauagaagua auggucgacg cuguacacaa acuaaaauau 660
gaaaauuaca caagcaguuu cuucauaaga gacauaauaa aacccgaccc accaaaaaac 720
cuacaacuaa aaccauuaaa aaauucaaga caaguagaag uaucauggga auacccagau 780
acauggagca caccacacag uuacuucuca uuaacauucu gcguacaagu acaaggaaaa 840
aguaaaagag aaaaaaaaga cagaguauuc acagauaaga cuucagcaac aguaauaugc 900
agaaaaaacg caagcauaag cguacgagca caagacagau auuacucaag cucaugguca 960
gaaugggcau caguaccaug uucauaa 987
<210> 95
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt6
<400> 95
augugccacc aacaacuggu aauaucaugg uucucacugg uauucuuggc aucaccccua 60
guagcaauau gggaacuaaa aaaagacgua uacguaguag aacuagacug guacccagac 120
gcaccaggag aaaugguagu auuaacaugc gacacaccag aagaagaugg aauaacuugg 180
acauuagacc aaucaaguga aguauuagga ucaggcaaaa cacuaacuau acaaguaaaa 240
gaauuuggag acgcaggaca auacacgugc cacaaaggag gcgaaguccu aucacauuca 300
cuacuauuau uacacaaaaa agaagacgga aucuggagca cagacauauu aaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuucuaaga ugcgaagcua aaaacuauuc aggaagauuc 420
acaugcuggu ggcuaacaac caucaguacc gacuuaacau ucucaguaaa aucaucaaga 480
ggaucaucag acccacaagg aguaacaugu ggagcagcaa cacuaagcgc agaaagagua 540
cgaggagaca acaaagaaua cgaauauuca guagaauguc aagaagacuc agcaugcccu 600
gcagcagaag aaucauuacc aauagaagua auggucgacg cuguacacaa acuaaaauau 660
gaaaauuaca caagcaguuu cuucauaaga gacauaauaa aacccgaccc accaaaaaac 720
cuacaacuaa aaccauuaaa aaauucaaga caaguagaag uaucauggga auacccagau 780
acauggagca caccacacag uuacuucuca uuaacauucu gcguacaagu acaaggaaaa 840
aguaaaagag aaaaaaaaga cagaguauuc acagauaaga cuucagcaac aguaauaugc 900
agaaaaaacg caagcauaag cguacgagca caagacagau auuacucaag cucaugguca 960
gaaugggcau caguaccaug uuca 984
<210> 96
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt6
<400> 96
auaugggaac uaaaaaaaga cguauacgua guagaacuag acugguaccc agacgcacca 60
ggagaaaugg uaguauuaac augcgacaca ccagaagaag auggaauaac uuggacauua 120
gaccaaucaa gugaaguauu aggaucaggc aaaacacuaa cuauacaagu aaaagaauuu 180
ggagacgcag gacaauacac gugccacaaa ggaggcgaag uccuaucaca uucacuacua 240
uuauuacaca aaaaagaaga cggaaucugg agcacagaca uauuaaaaga ccaaaaagaa 300
ccaaaaaaca aaacauuucu aagaugcgaa gcuaaaaacu auucaggaag auucacaugc 360
ugguggcuaa caaccaucag uaccgacuua acauucucag uaaaaucauc aagaggauca 420
ucagacccac aaggaguaac auguggagca gcaacacuaa gcgcagaaag aguacgagga 480
gacaacaaag aauacgaaua uucaguagaa ugucaagaag acucagcaug cccugcagca 540
gaagaaucau uaccaauaga aguaaugguc gacgcuguac acaaacuaaa auaugaaaau 600
uacacaagca guuucuucau aagagacaua auaaaacccg acccaccaaa aaaccuacaa 660
cuaaaaccau uaaaaaauuc aagacaagua gaaguaucau gggaauaccc agauacaugg 720
agcacaccac acaguuacuu cucauuaaca uucugcguac aaguacaagg aaaaaguaaa 780
agagaaaaaa aagacagagu auucacagau aagacuucag caacaguaau augcagaaaa 840
aacgcaagca uaagcguacg agcacaagac agauauuacu caagcucaug gucagaaugg 900
gcaucaguac cauguucaua a 921
<210> 97
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt6
<400> 97
ggaaguacaa guggaagugg aaaaccagga aguggagaag gaaguacaaa agga 54
<210> 98
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt6
<400> 98
augugccacc aacaacuggu aauaucaugg uucucacugg uauucuuggc aucaccccua 60
guagcaauau gggaacuaaa aaaagacgua uacguaguag aacuagacug guacccagac 120
gcaccaggag aaaugguagu auuaacaugc gacacaccag aagaagaugg aauaacuugg 180
acauuagacc aaucaaguga aguauuagga ucaggcaaaa cacuaacuau acaaguaaaa 240
gaauuuggag acgcaggaca auacacgugc cacaaaggag gcgaaguccu aucacauuca 300
cuacuauuau uacacaaaaa agaagacgga aucuggagca cagacauauu aaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuucuaaga ugcgaagcua aaaacuauuc aggaagauuc 420
acaugcuggu ggcuaacaac caucaguacc gacuuaacau ucucaguaaa aucaucaaga 480
ggaucaucag acccacaagg aguaacaugu ggagcagcaa cacuaagcgc agaaagagua 540
cgaggagaca acaaagaaua cgaauauuca guagaauguc aagaagacuc agcaugcccu 600
gcagcagaag aaucauuacc aauagaagua auggucgacg cuguacacaa acuaaaauau 660
gaaaauuaca caagcaguuu cuucauaaga gacauaauaa aacccgaccc accaaaaaac 720
cuacaacuaa aaccauuaaa aaauucaaga caaguagaag uaucauggga auacccagau 780
acauggagca caccacacag uuacuucuca uuaacauucu gcguacaagu acaaggaaaa 840
aguaaaagag aaaaaaaaga cagaguauuc acagauaaga cuucagcaac aguaauaugc 900
agaaaaaacg caagcauaag cguacgagca caagacagau auuacucaag cucaugguca 960
gaaugggcau caguaccaug uucaggaagu acaaguggaa guggaaaacc aggaagugga 1020
gaaggaagua caaaaggaag aaaccuccca guagccacac cagacccagg aauguucccc 1080
ugccuccacc auucccaaaa ccuacuaaga gcaguaucaa acaugcuaca aaaagcaaga 1140
caaacacuag aguucuaucc augcacauca gaagaaauag accacgaaga cauaacaaaa 1200
gacaaaacau caaccguaga agcaugccuc ccacucgaac ucacaaaaaa cgaaucaugc 1260
cuaaacucaa gagaaacauc auucauaaca aacggcucau gcuuagccuc aagaaaaaca 1320
ucauucauga uggcacuaug ccucucaucc auauaugaag acuuaaaaau guaccaagua 1380
gaauuuaaaa ccaugaacgc aaaauuacua auggacccaa aaagacaaau auuccuagac 1440
caaaacaugc uagcaguaau agacgaacua augcaagcac uaaacuucaa cucagaaacc 1500
guaccccaaa aaucaucucu agaagaacca gacuucuaca aaacaaaaau aaaacuaugc 1560
auacuacuac acgccuucag aauaagagcc gucacaauag acagagucau gucauaccua 1620
aacgccucau aa 1632
<210> 99
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt6
<400> 99
augauagaaa cauauaauca aacaagccca agaucagcag caacaggacu accaauauca 60
augaaaauau ucauguaccu acucacaguc uuccuaauaa cacaaaugau aggaucugcc 120
cuauuugcag uauaccuaca cagaagacua gauaaaauag aagacgaaag aaaccuacau 180
gaagacuucg uauucaugaa aacaauacaa agaugcaaca ccggagaaag aucccuauca 240
cuacuaaacu gcgaagaaau aaaaucacaa uucgaaggau ucguaaaaga cauaaugcua 300
aacaaagaag aaacaaaaaa agaaaacucu uucgaaaugc aaaaaggaga ccaaaaccca 360
caaauagcug cacacgucau aucagaagca ucaucaaaaa caacaucagu acuucaaugg 420
gcagaaaaag gauacuauac aaugucaaac aaucuaguaa cccuagaaaa cggaaaacaa 480
cuaacaguaa aaagacaagg acuauacuau auauacgcac aaguaacauu cugcucaaac 540
agagaagcau caucacaagc accauucauc gcaucacuau gccuaaaauc cccaggaaga 600
uucgaacgaa uccuacuaag agcagcaaac acacacucau cagcaaaacc augcggccaa 660
caaucaauac accuaggagg aguauucgaa cuacaaccag gagcaucagu auucguaaac 720
guaacagacc ccucacaagu aagccacggc acaggauuca caucauuugg acuauuaaaa 780
uuauaa 786
<210> 100
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt7
<400> 100
augcagaucc cccaagcccc auggccggug gucugggcag ugcugcagcu cggcuggagg 60
cccggguggu uccuggacag cccagaucgg cccuggaacc cacccaccuu uuccccagcc 120
uugcugguag ugacugaggg ugacaaugcg accuucacgu gcaguuuuag caacacuucc 180
gaaaguuucg uccucaauug guaccgcaug agcccgucca accagaccga uaagcuggcc 240
gcauuucccg aggacaggag ccagccaggc caagauuguc gguuccgcgu gacccaguug 300
cccaauggga gggacuuuca cauguccgug guccgggccc gcaggaacga uaguggcacu 360
uaucugugcg gugcaauuag ccucgcccca aaagcgcaga ucaaggaauc ccugcgggcc 420
gagcugcgcg ugaccgaaag gcgggcagag guacccacgg cccauccgag ccccagucca 480
cgccccgccg ggcaguucca aacucucgug gucggcgugg ugggcgggcu guuggguucc 540
cugguccucc uggugugggu acuggcagug auuuguagca gggccgcgcg gggcaccauc 600
ggggcccgca ggacuggcca gccauugaaa gaggaccccu ccgcaguccc aguguuuagu 660
guggauuacg gugaacucga cuuccagugg cgggagaaga ccccggaacc cccagucccc 720
ugcgugccag agcagaccga guaugccacg auuguauuuc ccagcgggau gggcacuucc 780
agcccggcac gcaggggcag ugccgauggg ccacgguccg cccaaccccu gaggcccgaa 840
gacggucacu guagcuggcc acuguga 867
<210> 101
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt7
<400> 101
augcagaucc cccaagcccc auggccggug gucugggcag ugcugcagcu cggcuggagg 60
cccggguggu uccuggacag cccagaucgg cccuggaacc cacccaccuu uuccccagcc 120
uugcugguag ugacugaggg ugacaaugcg accuucacgu gcaguuuuag caacacuucc 180
gaaaguuucg uccucaauug guaccgcaug agcccgucca accagaccga uaagcuggcc 240
gcauuucccg aggacaggag ccagccaggc caagauuguc gguuccgcgu gacccaguug 300
cccaauggga gggacuuuca cauguccgug guccgggccc gcaggaacga uaguggcacu 360
uaucugugcg gugcaauuag ccucgcccca aaagcgcaga ucaaggaauc ccugcgggcc 420
gagcugcgcg ugaccgaaag gcgggcauga 450
<210> 102
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt7
<400> 102
augugccccg ccaggagccu gcuccuggug gcaaccuugg uccugcucga ccaccugucc 60
uuggcccgga accugccagu ggcgacuccg gaucccggca uguucccaug ucuccaucac 120
agucagaauc ugcugcgcgc cguaagcaac augcuccaaa aggcaaggca gacccuggag 180
uuuuaccccu gcacguccga agagaucgac caugaagaua uuacuaaaga caagaccagu 240
accguggagg ccuguuugcc acuggaacuc acuaaaaaug agagcugccu gaacucccgg 300
gagaccagcu ucaucacgaa uggguccugu cuggcaaguc gcaagacuag cuuuaugaug 360
gccuugugcc ucuccagcau uuaugaagau cugaaaaugu accaggucga guucaagacc 420
augaacgcga agcugcucau ggaccccaaa aggcagaucu uucuggauca aaauauguug 480
gccgugauug acgaacugau gcaggcacuc aacuucaaua gugagacugu gccacagaag 540
uccagccugg aggaaccgga uuuuuauaaa accaagauca aacuguguau cuugcuccac 600
gccuuccgga uucgcgccgu caccaucgac agggugaugu ccuaccugaa cgcaaguuga 660
<210> 103
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt7
<400> 103
augugccccg ccaggagccu gcuccuggug gcaaccuugg uccugcucga ccaccugucc 60
uuggcccgga accugccagu ggcgacuccg gaucccggca uguucccaug ucuccaucac 120
agucagaauc ugcugcgcgc cguaagcaac augcuccaaa aggcaaggca gacccuggag 180
uuuuaccccu gcacguccga agagaucgac caugaagaua uuacuaaaga caagaccagu 240
accguggagg ccuguuugcc acuggaacuc acuaaaaaug agagcugccu gaacucccgg 300
gagaccagcu ucaucacgaa uggguccugu cuggcaaguc gcaagacuag cuuuaugaug 360
gccuugugcc ucuccagcau uuaugaagau cugaaaaugu accaggucga guucaagacc 420
augaacgcga agcugcucau ggaccccaaa aggcagaucu uucuggauca aaauauguug 480
gccgugauug acgaacugau gcaggcacuc aacuucaaua gugagacugu gccacagaag 540
uccagccugg aggaaccgga uuuuuauaaa accaagauca aacuguguau cuugcuccac 600
gccuuccgga uucgcgccgu caccaucgac agggugaugu ccuaccugaa cgcaagu 657
<210> 104
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt7
<400> 104
cggaaccugc caguggcgac uccggauccc ggcauguucc caugucucca ucacagucag 60
aaucugcugc gcgccguaag caacaugcuc caaaaggcaa ggcagacccu ggaguuuuac 120
cccugcacgu ccgaagagau cgaccaugaa gauauuacua aagacaagac caguaccgug 180
gaggccuguu ugccacugga acucacuaaa aaugagagcu gccugaacuc ccgggagacc 240
agcuucauca cgaauggguc cugucuggca agucgcaaga cuagcuuuau gauggccuug 300
ugccucucca gcauuuauga agaucugaaa auguaccagg ucgaguucaa gaccaugaac 360
gcgaagcugc ucauggaccc caaaaggcag aucuuucugg aucaaaauau guuggccgug 420
auugacgaac ugaugcaggc acucaacuuc aauagugaga cugugccaca gaaguccagc 480
cuggaggaac cggauuuuua uaaaaccaag aucaaacugu guaucuugcu ccacgccuuc 540
cggauucgcg ccgucaccau cgacagggug auguccuacc ugaacgcaag uuga 594
<210> 105
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt7
<400> 105
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuggc cagucccuug 60
guggcaauuu gggagcugaa gaaagacgua uacguggucg aacucgauug guauccagac 120
gccccgggcg agaugguggu gcugaccugu gauacucccg aagaggacgg gaucaccugg 180
acguuggauc agagcuccga aguccugggu aguggcaaga cucucaccau ucaggugaaa 240
gaguucgggg acgcgggcca guauaccugc cauaagggug gggagguacu gagccacucc 300
cugcuccugu ugcauaaaaa ggaagauggc aucuggagca cugacauucu gaaggaucaa 360
aaagagccaa agaacaaaac cuuucucagg ugugaagcca agaauuacuc cggccgguuc 420
acgugcuggu ggcugacuac caucaguacu gaccugaccu uuagcgugaa auccagccgc 480
gggaguuccg auccccaggg ugucaccugu ggcgcagcca cguugagcgc agagagggug 540
cgcggggaca acaaggagua cgaauauucc guggagugcc aggaagauag ugccugucca 600
gcggccgagg aaagccuccc caucgagguc augguggacg caguacacaa acugaaguac 660
gagaauuaua cuuccagcuu cuuuauucgg gacaucauua agccagaucc gcccaaaaac 720
cugcagcuca agccacugaa aaauaguagg caaguggaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggagca cuccacauag uuacuucucc uugaccuuuu gcguccaggu gcagggcaag 840
agcaaacggg aaaagaagga ucgcguguuc accgacaaaa cuagcgccac ggugaucugu 900
aggaagaacg ccuccauuag uguacgggca caggaucgcu auuacagcuc cagcuggagu 960
gagugggccu ccgugcccug cagcuga 987
<210> 106
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt7
<400> 106
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuggc cagucccuug 60
guggcaauuu gggagcugaa gaaagacgua uacguggucg aacucgauug guauccagac 120
gccccgggcg agaugguggu gcugaccugu gauacucccg aagaggacgg gaucaccugg 180
acguuggauc agagcuccga aguccugggu aguggcaaga cucucaccau ucaggugaaa 240
gaguucgggg acgcgggcca guauaccugc cauaagggug gggagguacu gagccacucc 300
cugcuccugu ugcauaaaaa ggaagauggc aucuggagca cugacauucu gaaggaucaa 360
aaagagccaa agaacaaaac cuuucucagg ugugaagcca agaauuacuc cggccgguuc 420
acgugcuggu ggcugacuac caucaguacu gaccugaccu uuagcgugaa auccagccgc 480
gggaguuccg auccccaggg ugucaccugu ggcgcagcca cguugagcgc agagagggug 540
cgcggggaca acaaggagua cgaauauucc guggagugcc aggaagauag ugccugucca 600
gcggccgagg aaagccuccc caucgagguc augguggacg caguacacaa acugaaguac 660
gagaauuaua cuuccagcuu cuuuauucgg gacaucauua agccagaucc gcccaaaaac 720
cugcagcuca agccacugaa aaauaguagg caaguggaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggagca cuccacauag uuacuucucc uugaccuuuu gcguccaggu gcagggcaag 840
agcaaacggg aaaagaagga ucgcguguuc accgacaaaa cuagcgccac ggugaucugu 900
aggaagaacg ccuccauuag uguacgggca caggaucgcu auuacagcuc cagcuggagu 960
gagugggccu ccgugcccug cagc 984
<210> 107
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt7
<400> 107
auuugggagc ugaagaaaga cguauacgug gucgaacucg auugguaucc agacgccccg 60
ggcgagaugg uggugcugac cugugauacu cccgaagagg acgggaucac cuggacguug 120
gaucagagcu ccgaaguccu ggguaguggc aagacucuca ccauucaggu gaaagaguuc 180
ggggacgcgg gccaguauac cugccauaag gguggggagg uacugagcca cucccugcuc 240
cuguugcaua aaaaggaaga uggcaucugg agcacugaca uucugaagga ucaaaaagag 300
ccaaagaaca aaaccuuucu caggugugaa gccaagaauu acuccggccg guucacgugc 360
ugguggcuga cuaccaucag uacugaccug accuuuagcg ugaaauccag ccgcgggagu 420
uccgaucccc agggugucac cuguggcgca gccacguuga gcgcagagag ggugcgcggg 480
gacaacaagg aguacgaaua uuccguggag ugccaggaag auagugccug uccagcggcc 540
gaggaaagcc uccccaucga ggucauggug gacgcaguac acaaacugaa guacgagaau 600
uauacuucca gcuucuuuau ucgggacauc auuaagccag auccgcccaa aaaccugcag 660
cucaagccac ugaaaaauag uaggcaagug gaagucuccu gggaguaccc cgacaccugg 720
agcacuccac auaguuacuu cuccuugacc uuuugcgucc aggugcaggg caagagcaaa 780
cgggaaaaga aggaucgcgu guucaccgac aaaacuagcg ccacggugau cuguaggaag 840
aacgccucca uuaguguacg ggcacaggau cgcuauuaca gcuccagcug gagugagugg 900
gccuccgugc ccugcagcug a 921
<210> 108
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt7
<400> 108
ggcagcaccu ccgggagugg uaagcccggc agcggggagg gcuccacuaa aggu 54
<210> 109
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt7
<400> 109
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuggc cagucccuug 60
guggcaauuu gggagcugaa gaaagacgua uacguggucg aacucgauug guauccagac 120
gccccgggcg agaugguggu gcugaccugu gauacucccg aagaggacgg gaucaccugg 180
acguuggauc agagcuccga aguccugggu aguggcaaga cucucaccau ucaggugaaa 240
gaguucgggg acgcgggcca guauaccugc cauaagggug gggagguacu gagccacucc 300
cugcuccugu ugcauaaaaa ggaagauggc aucuggagca cugacauucu gaaggaucaa 360
aaagagccaa agaacaaaac cuuucucagg ugugaagcca agaauuacuc cggccgguuc 420
acgugcuggu ggcugacuac caucaguacu gaccugaccu uuagcgugaa auccagccgc 480
gggaguuccg auccccaggg ugucaccugu ggcgcagcca cguugagcgc agagagggug 540
cgcggggaca acaaggagua cgaauauucc guggagugcc aggaagauag ugccugucca 600
gcggccgagg aaagccuccc caucgagguc augguggacg caguacacaa acugaaguac 660
gagaauuaua cuuccagcuu cuuuauucgg gacaucauua agccagaucc gcccaaaaac 720
cugcagcuca agccacugaa aaauaguagg caaguggaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggagca cuccacauag uuacuucucc uugaccuuuu gcguccaggu gcagggcaag 840
agcaaacggg aaaagaagga ucgcguguuc accgacaaaa cuagcgccac ggugaucugu 900
aggaagaacg ccuccauuag uguacgggca caggaucgcu auuacagcuc cagcuggagu 960
gagugggccu ccgugcccug cagcggcagc accuccggga gugguaagcc cggcagcggg 1020
gagggcucca cuaaaggucg gaaccugcca guggcgacuc cggaucccgg cauguuccca 1080
ugucuccauc acagucagaa ucugcugcgc gccguaagca acaugcucca aaaggcaagg 1140
cagacccugg aguuuuaccc cugcacgucc gaagagaucg accaugaaga uauuacuaaa 1200
gacaagacca guaccgugga ggccuguuug ccacuggaac ucacuaaaaa ugagagcugc 1260
cugaacuccc gggagaccag cuucaucacg aauggguccu gucuggcaag ucgcaagacu 1320
agcuuuauga uggccuugug ccucuccagc auuuaugaag aucugaaaau guaccagguc 1380
gaguucaaga ccaugaacgc gaagcugcuc auggacccca aaaggcagau cuuucuggau 1440
caaaauaugu uggccgugau ugacgaacug augcaggcac ucaacuucaa uagugagacu 1500
gugccacaga aguccagccu ggaggaaccg gauuuuuaua aaaccaagau caaacugugu 1560
aucuugcucc acgccuuccg gauucgcgcc gucaccaucg acagggugau guccuaccug 1620
aacgcaaguu ga 1632
<210> 110
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt7
<400> 110
augaucgaga ccuacaacca gacuagcccc agguccgccg caaccggccu gccaauuagu 60
augaagaucu ucauguaucu ccugacggug uuuuugauua cucaaaugau cgggagcgcc 120
cuguucgcgg ucuaccucca ccggcgccug gacaaaauug aagaugagag gaauuugcau 180
gaagacuuug uguucaugaa gaccauccag cggugcaaca ccggugagcg cucccugagu 240
cuccugaauu gugaagagau caaaagccag uuugagggcu ucguaaagga uauuaugcug 300
aacaaagaag agacuaagaa ggaaaauucc uuugagaugc agaaagggga ccaaaacccg 360
cagaucgccg cacacgugau uagcgaggcc uccaguaaga ccacgagcgu ccuccagugg 420
gcagaaaaag gcuauuacac uauguccaau aaccugguga ccuuggagaa ugguaagcag 480
cugacuguga aaaggcaagg gcucuauuac aucuaugccc aggucaccuu cugcagcaac 540
cgggaagcga guucccaggc ccccuuuauu gcaagccugu gucugaaguc cccaggccgc 600
uucgagagga ucuugcuccg ggccgccaau acccauagua gcgcaaaacc cugcggccag 660
caauccauuc accucggggg uguguuugaa cugcagccag gcgccagcgu auucgugaac 720
gucacggauc ccagucaggu gucccauggg acuggcuuca ccagcuuugg ucugcugaag 780
uuguga 786
<210> 111
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt8
<400> 111
augcaaaucc cacaagcccc cuggcccgua gucugggccg uacuacaacu aggcuggaga 60
cccggcuggu uucucgacag ccccgaccga cccuggaacc cccccaccuu cucacccgcc 120
cuccucgucg ucaccgaagg cgacaacgcc acauucacau gcuccuucuc caacaccucu 180
gaaucauucg uccuaaacug guaccgaaug ucacccucca accaaacuga caaacucgcc 240
gccuuucccg aagaccgcuc ccaacccggc caagacugcc gauuccgagu cacacaacuu 300
ccuaacggca gagacuucca cauguccgua guccgagccc gccgaaacga cuccggaacc 360
uaccucugcg gagccaucuc ccucgccccc aaagcccaaa ucaaagaauc ccuccgagca 420
gaacuccgcg ucaccgaacg ccgcgccgaa guccccaccg cacacccauc acccuccccc 480
cgccccgccg gccaauucca aacacuugua guaggcgucg ucggcggccu ccuuggauca 540
cucguccuac uuguaugggu ccuagccguc aucugcucuc gcgccgcacg cggcaccauc 600
ggcgcacgac gaaccggcca accucuaaaa gaagaccccu ccgcaguccc cgucuucucc 660
gucgacuacg gcgaacucga cuuccaaugg cgcgaaaaaa cccccgaacc cccagucccc 720
ugcguacccg aacaaaccga auacgcaaca aucguauucc ccucaggaau gggcaccuca 780
ucccccgccc gacgaggauc agccgacggc ccacgauccg cccaaccccu ccgaccagaa 840
gacggccacu gcucauggcc ccuuuaa 867
<210> 112
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt8
<400> 112
augcaaaucc cacaagcccc cuggcccgua gucugggccg uacuacaacu aggcuggaga 60
cccggcuggu uucucgacag ccccgaccga cccuggaacc cccccaccuu cucacccgcc 120
cuccucgucg ucaccgaagg cgacaacgcc acauucacau gcuccuucuc caacaccucu 180
gaaucauucg uccuaaacug guaccgaaug ucacccucca accaaacuga caaacucgcc 240
gccuuucccg aagaccgcuc ccaacccggc caagacugcc gauuccgagu cacacaacuu 300
ccuaacggca gagacuucca cauguccgua guccgagccc gccgaaacga cuccggaacc 360
uaccucugcg gagccaucuc ccucgccccc aaagcccaaa ucaaagaauc ccuccgagca 420
gaacuccgcg ucaccgaacg ccgcgccuaa 450
<210> 113
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt8
<400> 113
augugccccg ccagaucccu ccuacucguc gcaacacuug uccuccucga ccaccucucc 60
cucgcccgca aucuccccgu cgccaccccc gaccccggaa uguuucccug ccuccaccac 120
ucacaaaacc uccuacgcgc cgucucaaac augcuucaaa aagcccgaca aacccucgaa 180
uuuuaccccu gcaccuccga agaaaucgac cacgaagaca uaaccaaaga caaaaccucc 240
accgucgaag ccugccuacc auuagaacua accaaaaacg aauccugccu caacucacgc 300
gaaaccuccu ucaucacaaa cggcucaugc cucgccucac gcaaaaccuc cuucaugaug 360
gcccucugcc uaucaucaau cuaugaagac cucaaaaugu accaaguaga auuuaaaacc 420
augaacgcca aacuccucau ggaccccaaa cgccaaaucu uccucgacca aaacaugcuc 480
gcagucaucg acgaacucau gcaagcccuc aacuucaacu cagaaacagu cccacaaaaa 540
uccucccucg aagaacccga cuucuauaaa accaaaauca aacucugcau ccuccuccac 600
gccuuccgca uacgcgccgu aaccaucgac cgcguaaugu cauaccuaaa ugccucuuaa 660
<210> 114
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt8
<400> 114
augugccccg ccagaucccu ccuacucguc gcaacacuug uccuccucga ccaccucucc 60
cucgcccgca aucuccccgu cgccaccccc gaccccggaa uguuucccug ccuccaccac 120
ucacaaaacc uccuacgcgc cgucucaaac augcuucaaa aagcccgaca aacccucgaa 180
uuuuaccccu gcaccuccga agaaaucgac cacgaagaca uaaccaaaga caaaaccucc 240
accgucgaag ccugccuacc auuagaacua accaaaaacg aauccugccu caacucacgc 300
gaaaccuccu ucaucacaaa cggcucaugc cucgccucac gcaaaaccuc cuucaugaug 360
gcccucugcc uaucaucaau cuaugaagac cucaaaaugu accaaguaga auuuaaaacc 420
augaacgcca aacuccucau ggaccccaaa cgccaaaucu uccucgacca aaacaugcuc 480
gcagucaucg acgaacucau gcaagcccuc aacuucaacu cagaaacagu cccacaaaaa 540
uccucccucg aagaacccga cuucuauaaa accaaaauca aacucugcau ccuccuccac 600
gccuuccgca uacgcgccgu aaccaucgac cgcguaaugu cauaccuaaa ugccucu 657
<210> 115
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt8
<400> 115
cgcaaucucc ccgucgccac ccccgacccc ggaauguuuc ccugccucca ccacucacaa 60
aaccuccuac gcgccgucuc aaacaugcuu caaaaagccc gacaaacccu cgaauuuuac 120
cccugcaccu ccgaagaaau cgaccacgaa gacauaacca aagacaaaac cuccaccguc 180
gaagccugcc uaccauuaga acuaaccaaa aacgaauccu gccucaacuc acgcgaaacc 240
uccuucauca caaacggcuc augccucgcc ucacgcaaaa ccuccuucau gauggcccuc 300
ugccuaucau caaucuauga agaccucaaa auguaccaag uagaauuuaa aaccaugaac 360
gccaaacucc ucauggaccc caaacgccaa aucuuccucg accaaaacau gcucgcaguc 420
aucgacgaac ucaugcaagc ccucaacuuc aacucagaaa cagucccaca aaaauccucc 480
cucgaagaac ccgacuucua uaaaaccaaa aucaaacucu gcauccuccu ccacgccuuc 540
cgcauacgcg ccguaaccau cgaccgcgua augucauacc uaaaugccuc uuaa 594
<210> 116
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt8
<400> 116
augugccacc aacaacucgu cauaagcugg uucagccuag uauuccucgc cucaccccuc 60
gucgccaucu gggaacucaa gaaagacgua uacgucgucg aacuagacug guaccccgac 120
gcacccggag aaaugguagu acucacaugc gacacccccg aagaagacgg caucacaugg 180
accuuagacc aaucaucaga aguccucgga uccggaaaaa cccucacaau ccaagucaaa 240
gaguucggcg acgccggcca auacacaugc cacaaaggcg gagaaguccu cucacacuca 300
cuccuucuac uacacaagaa agaagacggc aucuggucca ccgacauacu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaacaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
acaugcuggu ggcucaccac caucuccacc gaccugaccu ucuccgucaa auccagcagg 480
ggcuccucag acccacaagg cguaaccugc ggcgcagcca cccuaucggc cgaacgaguc 540
cgcggagaca acaaagaaua cgaauacagc gucgaaugcc aagaagacuc agcaugccca 600
gcagccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg ccguccacaa acuaaaauac 660
gaaaacuaca caagcucauu cuucauccgc gacauaauca aacccgaccc accgaaaaac 720
cuccaacuca aaccccuuaa aaacagccgc caagucgaag ucuccuggga auaccccgac 780
accuggucca caccccacuc cuacuucuca cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaagaaaga ccgcguauuc accgacaaaa ccuccgccac agucaucugc 900
cgcaaaaacg ccucaaucuc cguccgcgcc caagaccgau acuacagcuc cuccugguca 960
gaaugggccu ccgucccaug cuccuaa 987
<210> 117
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt8
<400> 117
augugccacc aacaacucgu cauaagcugg uucagccuag uauuccucgc cucaccccuc 60
gucgccaucu gggaacucaa gaaagacgua uacgucgucg aacuagacug guaccccgac 120
gcacccggag aaaugguagu acucacaugc gacacccccg aagaagacgg caucacaugg 180
accuuagacc aaucaucaga aguccucgga uccggaaaaa cccucacaau ccaagucaaa 240
gaguucggcg acgccggcca auacacaugc cacaaaggcg gagaaguccu cucacacuca 300
cuccuucuac uacacaagaa agaagacggc aucuggucca ccgacauacu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaacaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
acaugcuggu ggcucaccac caucuccacc gaccugaccu ucuccgucaa auccagcagg 480
ggcuccucag acccacaagg cguaaccugc ggcgcagcca cccuaucggc cgaacgaguc 540
cgcggagaca acaaagaaua cgaauacagc gucgaaugcc aagaagacuc agcaugccca 600
gcagccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg ccguccacaa acuaaaauac 660
gaaaacuaca caagcucauu cuucauccgc gacauaauca aacccgaccc accgaaaaac 720
cuccaacuca aaccccuuaa aaacagccgc caagucgaag ucuccuggga auaccccgac 780
accuggucca caccccacuc cuacuucuca cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaagaaaga ccgcguauuc accgacaaaa ccuccgccac agucaucugc 900
cgcaaaaacg ccucaaucuc cguccgcgcc caagaccgau acuacagcuc cuccugguca 960
gaaugggccu ccgucccaug cucc 984
<210> 118
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt8
<400> 118
aucugggaac ucaagaaaga cguauacguc gucgaacuag acugguaccc cgacgcaccc 60
ggagaaaugg uaguacucac augcgacacc cccgaagaag acggcaucac auggaccuua 120
gaccaaucau cagaaguccu cggauccgga aaaacccuca caauccaagu caaagaguuc 180
ggcgacgccg gccaauacac augccacaaa ggcggagaag uccucucaca cucacuccuu 240
cuacuacaca agaaagaaga cggcaucugg uccaccgaca uacucaaaga ccaaaaagaa 300
cccaaaaaca aaaccuuccu ccgcugcgaa gccaaaaacu acuccggccg auucacaugc 360
ugguggcuca ccaccaucuc caccgaccug accuucuccg ucaaauccag caggggcucc 420
ucagacccac aaggcguaac cugcggcgca gccacccuau cggccgaacg aguccgcgga 480
gacaacaaag aauacgaaua cagcgucgaa ugccaagaag acucagcaug cccagcagcc 540
gaagaaucac uccccaucga agucaugguc gacgccgucc acaaacuaaa auacgaaaac 600
uacacaagcu cauucuucau ccgcgacaua aucaaacccg acccaccgaa aaaccuccaa 660
cucaaacccc uuaaaaacag ccgccaaguc gaagucuccu gggaauaccc cgacaccugg 720
uccacacccc acuccuacuu cucacucacc uucugcgucc aaguccaagg caaauccaaa 780
cgcgaaaaga aagaccgcgu auucaccgac aaaaccuccg ccacagucau cugccgcaaa 840
aacgccucaa ucuccguccg cgcccaagac cgauacuaca gcuccuccug gucagaaugg 900
gccuccgucc caugcuccua a 921
<210> 119
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt8
<400> 119
gggagcacga gcgggagcgg gaagccggga aguggagagg gaaguacaaa ggga 54
<210> 120
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt8
<400> 120
augugccacc aacaacucgu cauaagcugg uucagccuag uauuccucgc cucaccccuc 60
gucgccaucu gggaacucaa gaaagacgua uacgucgucg aacuagacug guaccccgac 120
gcacccggag aaaugguagu acucacaugc gacacccccg aagaagacgg caucacaugg 180
accuuagacc aaucaucaga aguccucgga uccggaaaaa cccucacaau ccaagucaaa 240
gaguucggcg acgccggcca auacacaugc cacaaaggcg gagaaguccu cucacacuca 300
cuccuucuac uacacaagaa agaagacggc aucuggucca ccgacauacu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaacaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
acaugcuggu ggcucaccac caucuccacc gaccugaccu ucuccgucaa auccagcagg 480
ggcuccucag acccacaagg cguaaccugc ggcgcagcca cccuaucggc cgaacgaguc 540
cgcggagaca acaaagaaua cgaauacagc gucgaaugcc aagaagacuc agcaugccca 600
gcagccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg ccguccacaa acuaaaauac 660
gaaaacuaca caagcucauu cuucauccgc gacauaauca aacccgaccc accgaaaaac 720
cuccaacuca aaccccuuaa aaacagccgc caagucgaag ucuccuggga auaccccgac 780
accuggucca caccccacuc cuacuucuca cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaagaaaga ccgcguauuc accgacaaaa ccuccgccac agucaucugc 900
cgcaaaaacg ccucaaucuc cguccgcgcc caagaccgau acuacagcuc cuccugguca 960
gaaugggccu ccgucccaug cuccgggagc acgagcggga gcgggaagcc gggaagugga 1020
gagggaagua caaagggacg caaucucccc gucgccaccc ccgaccccgg aauguuuccc 1080
ugccuccacc acucacaaaa ccuccuacgc gccgucucaa acaugcuuca aaaagcccga 1140
caaacccucg aauuuuaccc cugcaccucc gaagaaaucg accacgaaga cauaaccaaa 1200
gacaaaaccu ccaccgucga agccugccua ccauuagaac uaaccaaaaa cgaauccugc 1260
cucaacucac gcgaaaccuc cuucaucaca aacggcucau gccucgccuc acgcaaaacc 1320
uccuucauga uggcccucug ccuaucauca aucuaugaag accucaaaau guaccaagua 1380
gaauuuaaaa ccaugaacgc caaacuccuc auggacccca aacgccaaau cuuccucgac 1440
caaaacaugc ucgcagucau cgacgaacuc augcaagccc ucaacuucaa cucagaaaca 1500
gucccacaaa aauccucccu cgaagaaccc gacuucuaua aaaccaaaau caaacucugc 1560
auccuccucc acgccuuccg cauacgcgcc guaaccaucg accgcguaau gucauaccua 1620
aaugccucuu aa 1632
<210> 121
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt8
<400> 121
augauagaaa ccuacaacca aaccucuccc cgauccgcag ccaccggccu ccccaucucc 60
augaaaaucu ucauguaccu ccuaaccguc uuccuaauca cucaaaugau cggcuccgcu 120
cucuucgcag ucuaccucca ccgccgccua gacaaaaucg aagacgaacg caaccuacac 180
gaagacuucg ucuucaugaa aaccauucaa cgcugcaaca caggcgaacg aucccuaucc 240
cuacucaacu gcgaagaaau caaaucccaa uucgaaggcu uuguaaaaga caucaugcuc 300
aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360
caaauagccg cccaugucau aucagaagcc uccuccaaaa ccaccuccgu ccuccaaugg 420
gccgaaaaag gcuacuacac cauguccaac aaccuaguaa cccuugaaaa cggcaaacaa 480
cucaccguaa aacgccaagg ccucuacuac aucuacgccc aagucaccuu cugcuccaac 540
agagaagcau ccucccaagc acccuucauc gccucccuau gccucaaauc ccccggccgc 600
uucgaacgaa uccuccuccg cgccgccaac acucacuccu cagccaaacc cugcggccaa 660
caaaguauac accuuggcgg agucuucgaa cuccaacccg gcgccuccgu cuucguaaac 720
gucaccgacc ccucacaagu cucccacgga accggauuca ccuccuucgg ccuacuaaaa 780
cuauag 786
<210> 122
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt9
<400> 122
augcaaaucc cccaagcccc auggcccguc gucugggccg uccuccaacu cggcuggcgc 60
cccggauggu uccuagacuc uccagaccgc cccuggaauc cacccaccuu cucccccgcc 120
cuccuagucg ucaccgaagg cgacaacgcc accuucaccu guucauucuc caacaccuca 180
gaauccuucg uacucaacug guaccgcaug uccccaagca accaaacaga caaacucgcc 240
gccuuccccg aagaccgcuc ccaacccggu caagacugcc gauuccgcgu cacccaacuc 300
cccaacggac gcgacuucca cauguccguc guucgagcac gacgcaacga cucaggcaca 360
uaccuaugcg gagccaucuc ccuagccccc aaagcccaaa ucaaagaauc acuacgcgcc 420
gaacuccgcg ucaccgaacg ccgcgccgaa guacccacag cccacccauc cccaucacca 480
cgcccagcag gucaauucca aaccuuaguc gucggagucg ucggcggccu ccuaggcuca 540
cucguccucc uagucugggu ccucgccguc auaugcagcc gcgccgcacg cggcaccauc 600
ggcgccagac gcaccggaca accccucaaa gaagaccccu cagccguccc cgucuuuucc 660
gucgacuacg gcgaacuaga cuuccaaugg cgcgaaaaaa cccccgaacc ccccguccca 720
ugcguacccg aacaaaccga auacgccaca auagucuucc cauccggcau gggaaccuca 780
ucacccgcca gacgaggcuc agcagauggc ccccgcuccg cacaaccacu ccgaccagaa 840
gacggccacu gcagcuggcc ccuguaa 867
<210> 123
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt9
<400> 123
augcaaaucc cccaagcccc auggcccguc gucugggccg uccuccaacu cggcuggcgc 60
cccggauggu uccuagacuc uccagaccgc cccuggaauc cacccaccuu cucccccgcc 120
cuccuagucg ucaccgaagg cgacaacgcc accuucaccu guucauucuc caacaccuca 180
gaauccuucg uacucaacug guaccgcaug uccccaagca accaaacaga caaacucgcc 240
gccuuccccg aagaccgcuc ccaacccggu caagacugcc gauuccgcgu cacccaacuc 300
cccaacggac gcgacuucca cauguccguc guucgagcac gacgcaacga cucaggcaca 360
uaccuaugcg gagccaucuc ccuagccccc aaagcccaaa ucaaagaauc acuacgcgcc 420
gaacuccgcg ucaccgaacg ccgcgccuaa 450
<210> 124
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt9
<400> 124
augugccccg ccagaucccu ccuccucguc gcaacccucg uccuccucga ccaccucucc 60
cuagcacgua accucccagu cgccacccca gaccccggaa uguuccccug ccuccaucac 120
ucccaaaauc uccuccgugc cgucuccaac augcuccaaa aagcccgcca aacccucgaa 180
uuuuauccau gcaccuccga agaaauagac caugaagaca ucaccaaaga caaaacaucc 240
accgucgaag ccugccuccc ccucgaacuc acaaaaaacg aaucaugccu caacucccgc 300
gaaaccuccu ucauaaccaa cggcucaugc cucgccucuc gcaaaaccuc auucaugaug 360
gcccucugcc uauccucuau cuacgaagac cucaaaaugu accaagucga auuuaaaacc 420
augaacgcca aacuccucau ggaccccaaa cgccaaaucu uccucgacca aaacaugcuc 480
gcagucaucg acgaacucau gcaagcacuc aacuucaacu cagaaaccgu cccccaaaaa 540
uccucccucg aagaacccga cuucuacaaa acaaaaauaa aacucugcau ccuccuccac 600
gccuuccgca uccgagcagu caccaucgau cgcgucaugu ccuaccuaaa cgccuccuaa 660
<210> 125
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt9
<400> 125
augugccccg ccagaucccu ccuccucguc gcaacccucg uccuccucga ccaccucucc 60
cuagcacgua accucccagu cgccacccca gaccccggaa uguuccccug ccuccaucac 120
ucccaaaauc uccuccgugc cgucuccaac augcuccaaa aagcccgcca aacccucgaa 180
uuuuauccau gcaccuccga agaaauagac caugaagaca ucaccaaaga caaaacaucc 240
accgucgaag ccugccuccc ccucgaacuc acaaaaaacg aaucaugccu caacucccgc 300
gaaaccuccu ucauaaccaa cggcucaugc cucgccucuc gcaaaaccuc auucaugaug 360
gcccucugcc uauccucuau cuacgaagac cucaaaaugu accaagucga auuuaaaacc 420
augaacgcca aacuccucau ggaccccaaa cgccaaaucu uccucgacca aaacaugcuc 480
gcagucaucg acgaacucau gcaagcacuc aacuucaacu cagaaaccgu cccccaaaaa 540
uccucccucg aagaacccga cuucuacaaa acaaaaauaa aacucugcau ccuccuccac 600
gccuuccgca uccgagcagu caccaucgau cgcgucaugu ccuaccuaaa cgccucc 657
<210> 126
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt9
<400> 126
cguaaccucc cagucgccac cccagacccc ggaauguucc ccugccucca ucacucccaa 60
aaucuccucc gugccgucuc caacaugcuc caaaaagccc gccaaacccu cgaauuuuau 120
ccaugcaccu ccgaagaaau agaccaugaa gacaucacca aagacaaaac auccaccguc 180
gaagccugcc ucccccucga acucacaaaa aacgaaucau gccucaacuc ccgcgaaacc 240
uccuucauaa ccaacggcuc augccucgcc ucucgcaaaa ccucauucau gauggcccuc 300
ugccuauccu cuaucuacga agaccucaaa auguaccaag ucgaauuuaa aaccaugaac 360
gccaaacucc ucauggaccc caaacgccaa aucuuccucg accaaaacau gcucgcaguc 420
aucgacgaac ucaugcaagc acucaacuuc aacucagaaa ccguccccca aaaauccucc 480
cucgaagaac ccgacuucua caaaacaaaa auaaaacucu gcauccuccu ccacgccuuc 540
cgcauccgag cagucaccau cgaucgcguc auguccuacc uaaacgccuc cuaa 594
<210> 127
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt9
<400> 127
augugucacc aacaacuugu aaucagcugg uucucccucg ucuuccucgc cucaccccuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacguc uacguagucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu acucaccugu gacacccccg aagaagacgg caucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccucggu ucaggaaaaa cccucaccau ccaaguaaaa 240
gaauuuggcg acgccgggca auauaccugc cacaaaggcg gcgagguccu aucccacuca 300
cuccuccucc uccacaagaa agaagacgga aucuggucca ccgacauccu uaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacag cggccgcuuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aauaucaacc gacuuaaccu ucagcgucaa auccuccaga 480
ggauccagcg acccacaagg aguuaccugc ggagccgcaa cacucagcgc cgaacgaguc 540
cgcggagaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaaugcc aagaagacuc agcaugcccc 600
gccgcagaag aaucccuacc caucgaagua augguagacg ccguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccagcuccuu cuucauccga gacaucauca aacccgaccc cccaaaaaac 720
cuccaacuaa aaccccucaa aaacagccgc caaguagaag uauccuggga auaccccgac 780
accuggucca caccccacuc cuacuucucg cucacguucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgag aaaaaaaaga ccgcgucuuc accgacaaaa cuuccgccac cgucaucugc 900
cgcaaaaacg ccagcaucag cguccgcgca caagaccgcu acuacucaag cuccuggucc 960
gaaugggccu ccgucccaug cucauaa 987
<210> 128
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt9
<400> 128
augugucacc aacaacuugu aaucagcugg uucucccucg ucuuccucgc cucaccccuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacguc uacguagucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu acucaccugu gacacccccg aagaagacgg caucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccucggu ucaggaaaaa cccucaccau ccaaguaaaa 240
gaauuuggcg acgccgggca auauaccugc cacaaaggcg gcgagguccu aucccacuca 300
cuccuccucc uccacaagaa agaagacgga aucuggucca ccgacauccu uaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacag cggccgcuuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aauaucaacc gacuuaaccu ucagcgucaa auccuccaga 480
ggauccagcg acccacaagg aguuaccugc ggagccgcaa cacucagcgc cgaacgaguc 540
cgcggagaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaaugcc aagaagacuc agcaugcccc 600
gccgcagaag aaucccuacc caucgaagua augguagacg ccguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccagcuccuu cuucauccga gacaucauca aacccgaccc cccaaaaaac 720
cuccaacuaa aaccccucaa aaacagccgc caaguagaag uauccuggga auaccccgac 780
accuggucca caccccacuc cuacuucucg cucacguucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgag aaaaaaaaga ccgcgucuuc accgacaaaa cuuccgccac cgucaucugc 900
cgcaaaaacg ccagcaucag cguccgcgca caagaccgcu acuacucaag cuccuggucc 960
gaaugggccu ccgucccaug cuca 984
<210> 129
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt9
<400> 129
aucugggaac ucaaaaaaga cgucuacgua gucgaacucg acugguaccc cgacgcccca 60
ggagaaaugg ucguacucac cugugacacc cccgaagaag acggcaucac cuggacccuc 120
gaccaauccu ccgaaguccu cgguucagga aaaacccuca ccauccaagu aaaagaauuu 180
ggcgacgccg ggcaauauac cugccacaaa ggcggcgagg uccuauccca cucacuccuc 240
cuccuccaca agaaagaaga cggaaucugg uccaccgaca uccuuaaaga ccaaaaagaa 300
ccaaaaaaca aaacauuccu ccgcugcgaa gccaaaaacu acagcggccg cuucaccugu 360
ugguggcuaa ccacaauauc aaccgacuua accuucagcg ucaaauccuc cagaggaucc 420
agcgacccac aaggaguuac cugcggagcc gcaacacuca gcgccgaacg aguccgcgga 480
gacaacaaag aauacgaaua cuccgucgaa ugccaagaag acucagcaug ccccgccgca 540
gaagaauccc uacccaucga aguaauggua gacgccgucc acaaacucaa auacgaaaac 600
uacaccagcu ccuucuucau ccgagacauc aucaaacccg accccccaaa aaaccuccaa 660
cuaaaacccc ucaaaaacag ccgccaagua gaaguauccu gggaauaccc cgacaccugg 720
uccacacccc acuccuacuu cucgcucacg uucugcgucc aaguccaagg caaauccaaa 780
cgagaaaaaa aagaccgcgu cuucaccgac aaaacuuccg ccaccgucau cugccgcaaa 840
aacgccagca ucagcguccg cgcacaagac cgcuacuacu caagcuccug guccgaaugg 900
gccuccgucc caugcucaua a 921
<210> 130
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt9
<400> 130
gggaguacga gugggagugg gaagccgggg aguggggagg ggaguacgaa gggg 54
<210> 131
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt9
<400> 131
augugucacc aacaacuugu aaucagcugg uucucccucg ucuuccucgc cucaccccuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacguc uacguagucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu acucaccugu gacacccccg aagaagacgg caucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccucggu ucaggaaaaa cccucaccau ccaaguaaaa 240
gaauuuggcg acgccgggca auauaccugc cacaaaggcg gcgagguccu aucccacuca 300
cuccuccucc uccacaagaa agaagacgga aucuggucca ccgacauccu uaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacag cggccgcuuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aauaucaacc gacuuaaccu ucagcgucaa auccuccaga 480
ggauccagcg acccacaagg aguuaccugc ggagccgcaa cacucagcgc cgaacgaguc 540
cgcggagaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaaugcc aagaagacuc agcaugcccc 600
gccgcagaag aaucccuacc caucgaagua augguagacg ccguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccagcuccuu cuucauccga gacaucauca aacccgaccc cccaaaaaac 720
cuccaacuaa aaccccucaa aaacagccgc caaguagaag uauccuggga auaccccgac 780
accuggucca caccccacuc cuacuucucg cucacguucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgag aaaaaaaaga ccgcgucuuc accgacaaaa cuuccgccac cgucaucugc 900
cgcaaaaacg ccagcaucag cguccgcgca caagaccgcu acuacucaag cuccuggucc 960
gaaugggccu ccgucccaug cucagggagu acgaguggga gugggaagcc ggggaguggg 1020
gaggggagua cgaaggggcg uaaccuccca gucgccaccc cagaccccgg aauguucccc 1080
ugccuccauc acucccaaaa ucuccuccgu gccgucucca acaugcucca aaaagcccgc 1140
caaacccucg aauuuuaucc augcaccucc gaagaaauag accaugaaga caucaccaaa 1200
gacaaaacau ccaccgucga agccugccuc ccccucgaac ucacaaaaaa cgaaucaugc 1260
cucaacuccc gcgaaaccuc cuucauaacc aacggcucau gccucgccuc ucgcaaaacc 1320
ucauucauga uggcccucug ccuauccucu aucuacgaag accucaaaau guaccaaguc 1380
gaauuuaaaa ccaugaacgc caaacuccuc auggacccca aacgccaaau cuuccucgac 1440
caaaacaugc ucgcagucau cgacgaacuc augcaagcac ucaacuucaa cucagaaacc 1500
gucccccaaa aauccucccu cgaagaaccc gacuucuaca aaacaaaaau aaaacucugc 1560
auccuccucc acgccuuccg cauccgagca gucaccaucg aucgcgucau guccuaccua 1620
aacgccuccu aa 1632
<210> 132
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt9
<400> 132
augaucgaaa cauacaacca aacauccccc cgcuccgccg ccacaggccu ccccaucucc 60
augaaaaucu ucauguaccu ccucacagua uuccucauca cccaaaugau cggcuccgca 120
cucuuugcag ucuaucucca ccgucgccuc gacaaaaucg aagacgaacg caaccuccac 180
gaagacuucg ucuucaugaa aaccauacaa cgcugcaaca ccggcgaacg cucacucucc 240
cuacuaaacu gcgaagaaau caaaucccaa uucgaaggcu ucgucaaaga caucaugcua 300
aacaaagaag aaacaaaaaa agaaaacucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360
caaauagccg cccacgucau cuccgaagcc uccuccaaaa ccaccuccgu ccuccaaugg 420
gccgaaaaag gcuacuacac aauguccaac aaccucguca cccucgaaaa cggcaaacaa 480
cucaccguca aacgccaagg ccucuacuac aucuacgccc aaguaaccuu cugcuccaac 540
cgcgaagccu caucucaagc ucccuucauc gccucacucu gccucaaauc acccggccgc 600
uucgaaagaa uccuccuccg cgccgcaaac acccacucau ccgccaaacc cugcggccaa 660
caauccauac accucggcgg cguuuucgag cuccaaccug gcgccuccgu cuucguaaac 720
gucaccgacc ccucacaagu cucccacggu accggcuuca ccuccuucgg acuccuaaaa 780
cucuaa 786
<210> 133
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA opt10
<400> 133
augcaaaucc cccaagcccc cuggccgguc gucugggccg uccuccaacu cggcuggcgc 60
cccggauggu uccucgacuc ccccgaccgc ccguggaacc cccccaccuu cucccccgcc 120
cuccuagucg ucaccgaagg cgacaacgcc accuucaccu guuccuucuc caacaccuca 180
gaauccuucg uccucaacug guaccgcaug ucccccucca accaaaccga caaacucgcc 240
gccuuccccg aagaccgauc ccaacccggc caagacugcc gcuuccgcgu cacacaacuu 300
cccaacggac gcgacuuuca cauguccguc guccgcgccc gccgcaacga cuccggcacc 360
uaccucugcg gcgccaucuc ccucgccccc aaagcccaaa ucaaagaauc ccucagagcc 420
gaacuccgcg ucaccgaacg gcgcgccgaa guccccacug cccaccccuc ccccuccccc 480
cgccccgccg gccaauucca aacccucguc gucggcguug ucggcggccu ccucggcuca 540
cucguccucc ucgucugggu acucgccguc aucugcuccc gcgccgcgcg cggcaccauc 600
ggcgcgcgcc gcaccggaca accccuaaaa gaagaccccu ccgccguccc cgucuucucc 660
gucgacuacg gcgaacucga cuuccaaugg cgcgaaaaaa ccccggaacc ccccgucccg 720
ugcguccccg aacaaacaga auacgcgacc aucgucuucc cguccggcau gggcacaucc 780
ucacccgccc gccgaggcuc cgccgacggc ccccgauccg cccaaccccu acgccccgaa 840
gacggccacu gcuccuggcc ccucuaa 867
<210> 134
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA opt10
<400> 134
augcaaaucc cccaagcccc cuggccgguc gucugggccg uccuccaacu cggcuggcgc 60
cccggauggu uccucgacuc ccccgaccgc ccguggaacc cccccaccuu cucccccgcc 120
cuccuagucg ucaccgaagg cgacaacgcc accuucaccu guuccuucuc caacaccuca 180
gaauccuucg uccucaacug guaccgcaug ucccccucca accaaaccga caaacucgcc 240
gccuuccccg aagaccgauc ccaacccggc caagacugcc gcuuccgcgu cacacaacuu 300
cccaacggac gcgacuuuca cauguccguc guccgcgccc gccgcaacga cuccggcacc 360
uaccucugcg gcgccaucuc ccucgccccc aaagcccaaa ucaaagaauc ccucagagcc 420
gaacuccgcg ucaccgaacg gcgcgccuaa 450
<210> 135
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA opt10
<400> 135
augugccccg cccguucacu ccuccucguc gccacccucg uccuccuaga ccaccucucc 60
cuggcccgca accucccagu cgccaccccc gaccccggca uguuccccug ccuccaccac 120
ucccaaaacc uccuccgcgc cgucuccaac augcuccaaa aagcccgcca aacccucgaa 180
uuuuaccccu gcaccuccga agagaucgac cacgaagaca ucaccaaaga caaaaccucc 240
acagucgaag ccugccuccc ccucgaacuc accaaaaacg aauccugccu uaacucccgc 300
gaaaccuccu ucaucaccaa cggcuccugc cucgccuccc gcaaaaccuc cuucaugaug 360
gcccucugcc ucuccuccau cuacgaagac cucaaaaugu accaagucga auuuaaaacc 420
augaacgcca aacuccucau ggaccccaaa cgccaaaucu uccucgacca aaacaugcuc 480
gccgucaucg acgaacucau gcaagcccuc aacuucaacu ccgaaaccgu cccccaaaaa 540
uccucccucg aagaacccga cuucuacaaa accaaaauca aacuuugcau ccuccuccac 600
gcauuccgca uccgcgccgu caccaucgac cgugucauga gcuaccuaaa cgccuccuga 660
<210> 136
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA opt10
<400> 136
augugccccg cccguucacu ccuccucguc gccacccucg uccuccuaga ccaccucucc 60
cuggcccgca accucccagu cgccaccccc gaccccggca uguuccccug ccuccaccac 120
ucccaaaacc uccuccgcgc cgucuccaac augcuccaaa aagcccgcca aacccucgaa 180
uuuuaccccu gcaccuccga agagaucgac cacgaagaca ucaccaaaga caaaaccucc 240
acagucgaag ccugccuccc ccucgaacuc accaaaaacg aauccugccu uaacucccgc 300
gaaaccuccu ucaucaccaa cggcuccugc cucgccuccc gcaaaaccuc cuucaugaug 360
gcccucugcc ucuccuccau cuacgaagac cucaaaaugu accaagucga auuuaaaacc 420
augaacgcca aacuccucau ggaccccaaa cgccaaaucu uccucgacca aaacaugcuc 480
gccgucaucg acgaacucau gcaagcccuc aacuucaacu ccgaaaccgu cccccaaaaa 540
uccucccucg aagaacccga cuucuacaaa accaaaauca aacuuugcau ccuccuccac 600
gcauuccgca uccgcgccgu caccaucgac cgugucauga gcuaccuaaa cgccucc 657
<210> 137
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA opt10
<400> 137
cgcaaccucc cagucgccac ccccgacccc ggcauguucc ccugccucca ccacucccaa 60
aaccuccucc gcgccgucuc caacaugcuc caaaaagccc gccaaacccu cgaauuuuac 120
cccugcaccu ccgaagagau cgaccacgaa gacaucacca aagacaaaac cuccacaguc 180
gaagccugcc ucccccucga acucaccaaa aacgaauccu gccuuaacuc ccgcgaaacc 240
uccuucauca ccaacggcuc cugccucgcc ucccgcaaaa ccuccuucau gauggcccuc 300
ugccucuccu ccaucuacga agaccucaaa auguaccaag ucgaauuuaa aaccaugaac 360
gccaaacucc ucauggaccc caaacgccaa aucuuccucg accaaaacau gcucgccguc 420
aucgacgaac ucaugcaagc ccucaacuuc aacuccgaaa ccguccccca aaaauccucc 480
cucgaagaac ccgacuucua caaaaccaaa aucaaacuuu gcauccuccu ccacgcauuc 540
cgcauccgcg ccgucaccau cgaccguguc augagcuacc uaaacgccuc cuga 594
<210> 138
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA opt10
<400> 138
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagcuaa 987
<210> 139
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA opt10
<400> 139
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagc 984
<210> 140
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA opt10
<400> 140
aucugggaac ucaaaaaaga cguauacguc gucgaacucg acugguaccc cgacgcccca 60
ggagaaaugg ucguccuaac cugcgacaca cccgaagaag acgguaucac cuggacccuc 120
gaccaauccu ccgaaguccu aggcuccggc aagacccuca ccauccaagu caaagaauuu 180
ggcgacgcag gacaauacac cugucacaaa ggcggcgaag uccucagcca cagccuucuc 240
cuacuccaua aaaaagaaga cggcaucugg uccacugaca uccucaaaga ccaaaaagaa 300
cccaaaaaua aaaccuuccu ccgcugcgaa gccaaaaacu acuccggccg auucaccugu 360
ugguggcuaa ccacaaucag caccgaccuc accuucucag ucaaauccuc ccgcggcuca 420
ucugaccccc aaggcgucac augcggcgcc gccacccucu ccgccgaacg cguccgcggc 480
gacaacaaag aauacgaaua cuccgucgaa ugucaagaag acuccgccug ccccgccgcc 540
gaagaaucac uccccaucga agucaugguc gacgcagucc acaaacucaa auacgaaaac 600
uacaccuccu ccuucuucau ccgcgacaua auaaaacccg acccacccaa aaaccuccaa 660
cucaagccac ucaaaaacuc ccgacaaguc gaagucuccu gggaguaccc cgacaccugg 720
uccacaccac acuccuacuu cucccucacc uucugcgucc aaguccaagg caaauccaaa 780
cgcgaaaaaa aagaccgcgu uuucacagac aaaaccuccg ccacaguaau augccgcaaa 840
aacgccucca ucuccguccg ggcccaagac cgcuacuacu ccuccuccug guccgagugg 900
gccucagucc ccugcagcua a 921
<210> 141
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA opt10
<400> 141
gggaguacga gugggagugg gaagccgggg aguggggagg ggaguacgaa gggg 54
<210> 142
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA opt10
<400> 142
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagcgggagu acgaguggga gugggaagcc ggggaguggg 1020
gaggggagua cgaaggggcg caaccuccca gucgccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080
ugccuccacc acucccaaaa ccuccuccgc gccgucucca acaugcucca aaaagcccgc 1140
caaacccucg aauuuuaccc cugcaccucc gaagagaucg accacgaaga caucaccaaa 1200
gacaaaaccu ccacagucga agccugccuc ccccucgaac ucaccaaaaa cgaauccugc 1260
cuuaacuccc gcgaaaccuc cuucaucacc aacggcuccu gccucgccuc ccgcaaaacc 1320
uccuucauga uggcccucug ccucuccucc aucuacgaag accucaaaau guaccaaguc 1380
gaauuuaaaa ccaugaacgc caaacuccuc auggacccca aacgccaaau cuuccucgac 1440
caaaacaugc ucgccgucau cgacgaacuc augcaagccc ucaacuucaa cuccgaaacc 1500
gucccccaaa aauccucccu cgaagaaccc gacuucuaca aaaccaaaau caaacuuugc 1560
auccuccucc acgcauuccg cauccgcgcc gucaccaucg accgugucau gagcuaccua 1620
aacgccuccu ga 1632
<210> 143
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA opt10
<400> 143
augaucgaaa ccuacaauca aaccuccccc cgcagcgccg caacaggccu ccccaucucc 60
augaaaaucu ucauguaccu ccucaccguc uuccuaauca cccaaaugau cggcuccgcc 120
cuauucgccg ucuaccucca ccgccgccuc gacaaaaucg aagacgaacg caaccuccac 180
gaagacuuug ucuucaugaa aacuauccaa cgaugcaaca ccggcgaacg aucccuaucc 240
cuccucaacu gcgaagaaau aaaaucccaa uucgaaggau ucgucaaaga caucaugcua 300
aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360
caaaucgcag cccacgucau cucagaagca ucuuccaaaa ccaccuccgu ccuccaaugg 420
gccgaaaaag gcuacuacac caugucaaac aaccucguca cccucgaaaa cggcaaacaa 480
cucaccguca aacgccaagg ccucuacuac aucuacgcac aagucaccuu cugcuccaac 540
cgcgaagcau ccucccaagc ccccuucauc gccucccucu gccucaaauc ccccggccgc 600
uucgaacgca uccuccuccg cgccgcaaau acccacuccu ccgccaaacc augcggccaa 660
caauccaucc accucggcgg cgucuucgaa cuccaacccg gcgccuccgu cuucgucaac 720
gucaccgacc ccucccaagu aucccaugga accggcuuca ccuccuucgg ccuccucaaa 780
cucuag 786
<210> 144
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product wild type
<400> 144
gggagaaagc uuaccaugca gaucccacag gcgcccuggc cagucgucug ggcggugcua 60
caacugggcu ggcggccagg augguucuua gacuccccag acaggcccug gaaccccccc 120
accuucuccc cagcccugcu cguggugacc gaaggggaca acgccaccuu caccugcagc 180
uucuccaaca caucggagag cuucgugcua aacugguacc gcaugagccc cagcaaccag 240
acggacaagc uggccgcuuu ccccgaggac cgcagccagc ccggccagga cugccgcuuc 300
cgugucacac aacugcccaa cgggcgugac uuccacauga gcguggucag ggcccggcgc 360
aaugacagcg gcaccuaccu cuguggggcc aucucccugg cccccaaggc gcagaucaaa 420
gagagccugc gggcagagcu cagggugaca gagagaaggg cagaagugcc cacagcccac 480
cccagccccu cacccaggcc agccggccag uuccaaaccc uggugguugg ugucgugggc 540
ggccugcugg gcagccuggu gcugcuaguc uggguccugg ccgucaucug cucccgggcc 600
gcacgaggga caauaggagc caggcgcacc ggccagcccc ugaaggagga ccccucagcc 660
gugccugugu ucucugugga cuauggggag cuggauuucc aguggcgaga gaagaccccg 720
gagccccccg ugcccugugu cccugagcag acggaguaug ccaccauugu cuuuccuagc 780
ggaaugggca ccucaucccc cgcccgcagg ggcucagccg acggcccucg gagugcccag 840
ccacugaggc cugaggaugg acacugcucu uggccccucu gaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 145
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product wild type
<400> 145
gggagaaagc uuaccaugca gaucccacag gcgcccuggc cagucgucug ggcggugcua 60
caacugggcu ggcggccagg augguucuua gacuccccag acaggcccug gaaccccccc 120
accuucuccc cagcccugcu cguggugacc gaaggggaca acgccaccuu caccugcagc 180
uucuccaaca caucggagag cuucgugcua aacugguacc gcaugagccc cagcaaccag 240
acggacaagc uggccgcuuu ccccgaggac cgcagccagc ccggccagga cugccgcuuc 300
cgugucacac aacugcccaa cgggcgugac uuccacauga gcguggucag ggcccggcgc 360
aaugacagcg gcaccuaccu cuguggggcc aucucccugg cccccaaggc gcagaucaaa 420
gagagccugc gggcagagcu cagggugaca gagagaaggg caugaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 146
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product wild type
<400> 146
gggagaaagc uuaccaugug uccagcgcgc agccuccucc uuguggcuac ccugguccuc 60
cuggaccacc ucaguuuggc cagaaaccuc cccguggcca cuccagaccc aggaauguuc 120
ccaugccuuc accacuccca aaaccugcug agggccguca gcaacaugcu ccagaaggcc 180
agacaaacuc uagaauuuua cccuugcacu ucugaagaga uugaucauga agauaucaca 240
aaagauaaaa ccagcacagu ggaggccugu uuaccauugg aauuaaccaa gaaugagagu 300
ugccuaaauu ccagagagac cucuuucaua acuaauggga guugccuggc cuccagaaag 360
accucuuuua ugauggcccu gugccuuagu aguauuuaug aagacuugaa gauguaccag 420
guggaguuca agaccaugaa ugcaaagcuu cugauggauc cuaagaggca gaucuuucua 480
gaucaaaaca ugcuggcagu uauugaugag cugaugcagg cccugaauuu caacagugag 540
acugugccac aaaaauccuc ccuugaagaa ccggauuuuu auaaaacuaa aaucaagcuc 600
ugcauacuuc uucaugcuuu cagaauucgg gcagugacua uugauagagu gaugagcuau 660
cugaaugcuu ccuaaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 147
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product wild type
<400> 147
gggagaaagc uuaccaugug uccagcgcgc agccuccucc uuguggcuac ccugguccuc 60
cuggaccacc ucaguuuggc cagaaaccuc cccguggcca cuccagaccc aggaauguuc 120
ccaugccuuc accacuccca aaaccugcug agggccguca gcaacaugcu ccagaaggcc 180
agacaaacuc uagaauuuua cccuugcacu ucugaagaga uugaucauga agauaucaca 240
aaagauaaaa ccagcacagu ggaggccugu uuaccauugg aauuaaccaa gaaugagagu 300
ugccuaaauu ccagagagac cucuuucaua acuaauggga guugccuggc cuccagaaag 360
accucuuuua ugauggcccu gugccuuagu aguauuuaug aagacuugaa gauguaccag 420
guggaguuca agaccaugaa ugcaaagcuu cugauggauc cuaagaggca gaucuuucua 480
gaucaaaaca ugcuggcagu uauugaugag cugaugcagg cccugaauuu caacagugag 540
acugugccac aaaaauccuc ccuugaagaa ccggauuuuu auaaaacuaa aaucaagcuc 600
ugcauacuuc uucaugcuuu cagaauucgg gcagugacua uugauagagu gaugagcuau 660
cugaaugcuu ccggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 148
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product wild type
<400> 148
gggagaaagc uuaccagaaa ccuccccgug gccacuccag acccaggaau guucccaugc 60
cuucaccacu cccaaaaccu gcugagggcc gucagcaaca ugcuccagaa ggccagacaa 120
acucuagaau uuuacccuug cacuucugaa gagauugauc augaagauau cacaaaagau 180
aaaaccagca caguggaggc cuguuuacca uuggaauuaa ccaagaauga gaguugccua 240
aauuccagag agaccucuuu cauaacuaau gggaguugcc uggccuccag aaagaccucu 300
uuuaugaugg cccugugccu uaguaguauu uaugaagacu ugaagaugua ccagguggag 360
uucaagacca ugaaugcaaa gcuucugaug gauccuaaga ggcagaucuu ucuagaucaa 420
aacaugcugg caguuauuga ugagcugaug caggcccuga auuucaacag ugagacugug 480
ccacaaaaau ccucccuuga agaaccggau uuuuauaaaa cuaaaaucaa gcucugcaua 540
cuucuucaug cuuucagaau ucgggcagug acuauugaua gagugaugag cuaucugaau 600
gcuuccuaag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 149
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product wild type
<400> 149
gggagaaagc uuaccaugug ucaccagcag uuggucaucu cuugguuuuc ccugguuuuu 60
cuggcaucuc cccucguggc cauaugggaa cugaagaaag auguuuaugu cguagaauug 120
gauugguauc cggaugcccc uggagaaaug gugguccuca ccugugacac cccugaagaa 180
gaugguauca ccuggaccuu ggaccagagc agugaggucu uaggcucugg caaaacccug 240
accauccaag ucaaagaguu uggagaugcu ggccaguaca ccugucacaa aggaggcgag 300
guucuaagcc auucgcuccu gcugcuucac aaaaaggaag auggaauuug guccacugau 360
auuuuaaagg accagaaaga acccaaaaau aagaccuuuc uaagaugcga ggccaagaau 420
uauucuggac guuucaccug cugguggcug acgacaauca guacugauuu gacauucagu 480
gucaaaagca gcagaggcuc uucugacccc caagggguga cgugcggagc ugcuacacuc 540
ucugcagaga gagucagagg ggacaacaag gaguaugagu acucagugga gugccaggag 600
gacagugccu gcccagcugc ugaggagagu cugcccauug aggucauggu ggaugccguu 660
cacaagcuca aguaugaaaa cuacaccagc agcuucuuca ucagggacau caucaaaccu 720
gacccaccca agaacuugca gcugaagcca uuaaagaauu cucggcaggu ggaggucagc 780
ugggaguacc cugacaccug gaguacucca cauuccuacu ucucccugac auucugcguu 840
cagguccagg gcaagagcaa gagagaaaag aaagauagag ucuucacgga caagaccuca 900
gccacgguca ucugccgcaa aaaugccagc auuagcgugc gggcccagga ccgcuacuau 960
agcucaucuu ggagcgaaug ggcaucugug cccugcaguu agggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 150
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product wild type
<400> 150
gggagaaagc uuaccaugug ucaccagcag uuggucaucu cuugguuuuc ccugguuuuu 60
cuggcaucuc cccucguggc cauaugggaa cugaagaaag auguuuaugu cguagaauug 120
gauugguauc cggaugcccc uggagaaaug gugguccuca ccugugacac cccugaagaa 180
gaugguauca ccuggaccuu ggaccagagc agugaggucu uaggcucugg caaaacccug 240
accauccaag ucaaagaguu uggagaugcu ggccaguaca ccugucacaa aggaggcgag 300
guucuaagcc auucgcuccu gcugcuucac aaaaaggaag auggaauuug guccacugau 360
auuuuaaagg accagaaaga acccaaaaau aagaccuuuc uaagaugcga ggccaagaau 420
uauucuggac guuucaccug cugguggcug acgacaauca guacugauuu gacauucagu 480
gucaaaagca gcagaggcuc uucugacccc caagggguga cgugcggagc ugcuacacuc 540
ucugcagaga gagucagagg ggacaacaag gaguaugagu acucagugga gugccaggag 600
gacagugccu gcccagcugc ugaggagagu cugcccauug aggucauggu ggaugccguu 660
cacaagcuca aguaugaaaa cuacaccagc agcuucuuca ucagggacau caucaaaccu 720
gacccaccca agaacuugca gcugaagcca uuaaagaauu cucggcaggu ggaggucagc 780
ugggaguacc cugacaccug gaguacucca cauuccuacu ucucccugac auucugcguu 840
cagguccagg gcaagagcaa gagagaaaag aaagauagag ucuucacgga caagaccuca 900
gccacgguca ucugccgcaa aaaugccagc auuagcgugc gggcccagga ccgcuacuau 960
agcucaucuu ggagcgaaug ggcaucugug cccugcagug gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 151
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product wild type
<400> 151
gggagaaagc uuaccauaug ggaacugaag aaagauguuu augucguaga auuggauugg 60
uauccggaug ccccuggaga aauggugguc cucaccugug acaccccuga agaagauggu 120
aucaccugga ccuuggacca gagcagugag gucuuaggcu cuggcaaaac ccugaccauc 180
caagucaaag aguuuggaga ugcuggccag uacaccuguc acaaaggagg cgagguucua 240
agccauucgc uccugcugcu ucacaaaaag gaagauggaa uuugguccac ugauauuuua 300
aaggaccaga aagaacccaa aaauaagacc uuucuaagau gcgaggccaa gaauuauucu 360
ggacguuuca ccugcuggug gcugacgaca aucaguacug auuugacauu cagugucaaa 420
agcagcagag gcucuucuga cccccaaggg gugacgugcg gagcugcuac acucucugca 480
gagagaguca gaggggacaa caaggaguau gaguacucag uggagugcca ggaggacagu 540
gccugcccag cugcugagga gagucugccc auugagguca ugguggaugc cguucacaag 600
cucaaguaug aaaacuacac cagcagcuuc uucaucaggg acaucaucaa accugaccca 660
cccaagaacu ugcagcugaa gccauuaaag aauucucggc agguggaggu cagcugggag 720
uacccugaca ccuggaguac uccacauucc uacuucuccc ugacauucug cguucagguc 780
cagggcaaga gcaagagaga aaagaaagau agagucuuca cggacaagac cucagccacg 840
gucaucugcc gcaaaaaugc cagcauuagc gugcgggccc aggaccgcua cuauagcuca 900
ucuuggagcg aaugggcauc ugugcccugc aguuagggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 152
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product wild type
<400> 152
gggagaaagc uuaccggcag uacuucgggc agugguaagc cugguagugg ugaggguagu 60
acuaagggug gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 153
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product wild type
<400> 153
gggagaaagc uuaccaugug ucaccagcag uuggucaucu cuugguuuuc ccugguuuuu 60
cuggcaucuc cccucguggc cauaugggaa cugaagaaag auguuuaugu cguagaauug 120
gauugguauc cggaugcccc uggagaaaug gugguccuca ccugugacac cccugaagaa 180
gaugguauca ccuggaccuu ggaccagagc agugaggucu uaggcucugg caaaacccug 240
accauccaag ucaaagaguu uggagaugcu ggccaguaca ccugucacaa aggaggcgag 300
guucuaagcc auucgcuccu gcugcuucac aaaaaggaag auggaauuug guccacugau 360
auuuuaaagg accagaaaga acccaaaaau aagaccuuuc uaagaugcga ggccaagaau 420
uauucuggac guuucaccug cugguggcug acgacaauca guacugauuu gacauucagu 480
gucaaaagca gcagaggcuc uucugacccc caagggguga cgugcggagc ugcuacacuc 540
ucugcagaga gagucagagg ggacaacaag gaguaugagu acucagugga gugccaggag 600
gacagugccu gcccagcugc ugaggagagu cugcccauug aggucauggu ggaugccguu 660
cacaagcuca aguaugaaaa cuacaccagc agcuucuuca ucagggacau caucaaaccu 720
gacccaccca agaacuugca gcugaagcca uuaaagaauu cucggcaggu ggaggucagc 780
ugggaguacc cugacaccug gaguacucca cauuccuacu ucucccugac auucugcguu 840
cagguccagg gcaagagcaa gagagaaaag aaagauagag ucuucacgga caagaccuca 900
gccacgguca ucugccgcaa aaaugccagc auuagcgugc gggcccagga ccgcuacuau 960
agcucaucuu ggagcgaaug ggcaucugug cccugcagug gcaguacuuc gggcaguggu 1020
aagccuggua guggugaggg uaguacuaag gguagaaacc uccccguggc cacuccagac 1080
ccaggaaugu ucccaugccu ucaccacucc caaaaccugc ugagggccgu cagcaacaug 1140
cuccagaagg ccagacaaac ucuagaauuu uacccuugca cuucugaaga gauugaucau 1200
gaagauauca caaaagauaa aaccagcaca guggaggccu guuuaccauu ggaauuaacc 1260
aagaaugaga guugccuaaa uuccagagag accucuuuca uaacuaaugg gaguugccug 1320
gccuccagaa agaccucuuu uaugauggcc cugugccuua guaguauuua ugaagacuug 1380
aagauguacc agguggaguu caagaccaug aaugcaaagc uucugaugga uccuaagagg 1440
cagaucuuuc uagaucaaaa caugcuggca guuauugaug agcugaugca ggcccugaau 1500
uucaacagug agacugugcc acaaaaaucc ucccuugaag aaccggauuu uuauaaaacu 1560
aaaaucaagc ucugcauacu ucuucaugcu uucagaauuc gggcagugac uauugauaga 1620
gugaugagcu aucugaaugc uuccuaagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 154
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product wild type
<400> 154
gggagaaagc uuaccaugau cgaaacauac aaccaaacuu cuccccgauc ugcggccacu 60
ggacugccca ucagcaugaa aauuuuuaug uauuuacuua cuguuuuucu uaucacccag 120
augauugggu cagcacuuuu ugcuguguau cuucauagaa gguuggacaa gauagaagau 180
gaaaggaauc uucaugaaga uuuuguauuc augaaaacga uacagagaug caacacagga 240
gaaagauccu uauccuuacu gaacugugag gagauuaaaa gccaguuuga aggcuuugug 300
aaggauauaa uguuaaacaa agaggagacg aagaaagaaa acagcuuuga aaugcaaaaa 360
ggugaucaga auccucaaau ugcggcacau gucauaagug aggccagcag uaaaacaaca 420
ucuguguuac agugggcuga aaaaggauac uacaccauga gcaacaacuu gguaacccug 480
gaaaauggga aacagcugac cguuaaaaga caaggacucu auuauaucua ugcccaaguc 540
accuucuguu ccaaucggga agcuucgagu caagcuccau uuauagccag ccucugccua 600
aagucccccg guagauucga gagaaucuua cucagagcug caaauaccca caguuccgcc 660
aaaccuugcg ggcaacaauc cauucacuug ggaggaguau uugaauugca accaggugcu 720
ucgguguuug ucaaugugac ugauccaagc caagugagcc auggcacugg cuucacgucc 780
uuuggcuuac ucaaacucug aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 155
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt1
<400> 155
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccag gccccguggc ccguggucug ggccgugcug 60
cagcucggcu ggcgccccgg gugguuccug gacagccccg accggccgug gaacccgccc 120
accuucuccc ccgcgcugcu cguggucacc gagggcgaca acgccacguu cacgugcagc 180
uucuccaaca ccagcgaguc cuucgugcug aacugguacc gcaugagccc cuccaaccag 240
accgacaagc uggccgccuu ccccgaggac cggagccagc ccgggcagga cugccgcuuc 300
cgggugaccc agcuccccaa cggccgcgac uuccacaugu ccgucgugcg ggcccgccgg 360
aacgacagcg ggaccuaccu gugcggcgcg aucucccugg ccccgaaggc ccagaucaag 420
gagagccucc gcgccgagcu gcgggugacc gagcgccggg cggagguccc caccgcccac 480
cccuccccca gcccgcgccc cgccggccag uuccagacgc uggugguggg ggucgugggc 540
gggcuccugg gcucccuggu gcuccugguc ugggugcugg ccgugaucug cagccgggcc 600
gcgcgcggga ccaucggcgc ccggcgcacc ggccagcccc ucaaggagga ccccuccgcc 660
gucccggugu ucagcgugga cuacggggag cuggacuucc aguggcggga gaagaccccc 720
gagccgcccg uccccugcgu gcccgagcag acggaguacg ccaccaucgu guuccccucc 780
ggcaugggga ccagcagccc cgcccgccgg ggcuccgcgg acggcccgcg cagcgcccag 840
ccccugcgcc ccgaggacgg gcacugcucc uggccgcucu gaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 156
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt1
<400> 156
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccag gccccguggc ccguggucug ggccgugcug 60
cagcucggcu ggcgccccgg gugguuccug gacagccccg accggccgug gaacccgccc 120
accuucuccc ccgcgcugcu cguggucacc gagggcgaca acgccacguu cacgugcagc 180
uucuccaaca ccagcgaguc cuucgugcug aacugguacc gcaugagccc cuccaaccag 240
accgacaagc uggccgccuu ccccgaggac cggagccagc ccgggcagga cugccgcuuc 300
cgggugaccc agcuccccaa cggccgcgac uuccacaugu ccgucgugcg ggcccgccgg 360
aacgacagcg ggaccuaccu gugcggcgcg aucucccugg ccccgaaggc ccagaucaag 420
gagagccucc gcgccgagcu gcgggugacc gagcgccggg cgugaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 157
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt1
<400> 157
gggagaaagc uuaccaugug ccccgcccgc agccugcucc ugguggccac ccugguccuc 60
cuggaccacc ugucccucgc gcggaaccug ccgguggcca cccccgaccc cggcauguuc 120
cccugccugc accacagcca gaaccuccug cgcgccgugu ccaacaugcu gcagaaggcc 180
cggcagacgc ucgaguucua cccgugcacc agcgaggaga ucgaccacga ggacaucacc 240
aaggacaaga ccuccacggu cgaggccugc cugccccugg agcucaccaa gaacgagagc 300
ugccugaacu cccgcgagac cagcuucauc accaacgggu ccugccuggc gagccggaag 360
acguccuuca ugauggcccu cugccugagc uccaucuacg aggaccugaa gauguaccag 420
guggaguuca agaccaugaa cgccaagcuc cugauggacc ccaagcgcca gaucuuccug 480
gaccagaaca ugcucgccgu gaucgacgag cugaugcagg cgcugaacuu caacagcgag 540
accguccccc agaaguccag ccucgaggag ccggacuucu acaagaccaa gaucaagcug 600
ugcauccugc uccacgccuu ccggauccgc gccgugacga ucgaccgggu gauguccuac 660
cugaacgcca gcugaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 158
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt1
<400> 158
gggagaaagc uuaccaugug ccccgcccgc agccugcucc ugguggccac ccugguccuc 60
cuggaccacc ugucccucgc gcggaaccug ccgguggcca cccccgaccc cggcauguuc 120
cccugccugc accacagcca gaaccuccug cgcgccgugu ccaacaugcu gcagaaggcc 180
cggcagacgc ucgaguucua cccgugcacc agcgaggaga ucgaccacga ggacaucacc 240
aaggacaaga ccuccacggu cgaggccugc cugccccugg agcucaccaa gaacgagagc 300
ugccugaacu cccgcgagac cagcuucauc accaacgggu ccugccuggc gagccggaag 360
acguccuuca ugauggcccu cugccugagc uccaucuacg aggaccugaa gauguaccag 420
guggaguuca agaccaugaa cgccaagcuc cugauggacc ccaagcgcca gaucuuccug 480
gaccagaaca ugcucgccgu gaucgacgag cugaugcagg cgcugaacuu caacagcgag 540
accguccccc agaaguccag ccucgaggag ccggacuucu acaagaccaa gaucaagcug 600
ugcauccugc uccacgccuu ccggauccgc gccgugacga ucgaccgggu gauguccuac 660
cugaacgcca gcggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 159
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt1
<400> 159
gggagaaagc uuacccggaa ccugccggug gccacccccg accccggcau guuccccugc 60
cugcaccaca gccagaaccu ccugcgcgcc guguccaaca ugcugcagaa ggcccggcag 120
acgcucgagu ucuacccgug caccagcgag gagaucgacc acgaggacau caccaaggac 180
aagaccucca cggucgaggc cugccugccc cuggagcuca ccaagaacga gagcugccug 240
aacucccgcg agaccagcuu caucaccaac ggguccugcc uggcgagccg gaagacgucc 300
uucaugaugg cccucugccu gagcuccauc uacgaggacc ugaagaugua ccagguggag 360
uucaagacca ugaacgccaa gcuccugaug gaccccaagc gccagaucuu ccuggaccag 420
aacaugcucg ccgugaucga cgagcugaug caggcgcuga acuucaacag cgagaccguc 480
ccccagaagu ccagccucga ggagccggac uucuacaaga ccaagaucaa gcugugcauc 540
cugcuccacg ccuuccggau ccgcgccgug acgaucgacc gggugauguc cuaccugaac 600
gccagcugag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 160
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt1
<400> 160
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuc 60
cuggccagcc cccugguggc caucugggag cucaagaagg acguguacgu cguggagcug 120
gacugguacc cggacgcgcc cggcgagaug gugguccuga ccugcgacac ccccgaggag 180
gacgggauca cguggacccu cgaccagucc agcgaggugc ugggcuccgg gaagacccug 240
accauccagg ugaaggaguu cggcgacgcc gggcaguaca cgugccacaa gggcggcgag 300
guccucagcc acucccugcu gcuccugcac aagaaggagg acgggaucug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc uccgcugcga ggccaagaac 420
uacuccggcc gguucacgug cugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucucc 480
gucaagagcu cccgcgggag cuccgacccg cagggcguga cgugcggggc cgccacccuc 540
agcgcggagc gggugcgcgg cgacaacaag gaguacgagu acuccgugga gugccaggag 600
gacagcgccu gccccgccgc cgaggagucc cugcccaucg aggugauggu cgacgcggug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccagc agcuucuuca uccgggacau caucaagccc 720
gacccgccca agaaccucca gcugaagccc cugaagaacu cccgccaggu ggaggucagc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccacgccg cacagcuacu ucucccucac cuucugcguc 840
caggugcagg gcaagagcaa gcgggagaag aaggaccgcg uguucaccga caagaccucc 900
gccacgguga ucugccggaa gaacgccagc aucuccgugc gcgcccagga ccgguacuac 960
agcuccagcu gguccgagug ggccagcguc cccugcuccu gaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 161
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt1
<400> 161
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuc 60
cuggccagcc cccugguggc caucugggag cucaagaagg acguguacgu cguggagcug 120
gacugguacc cggacgcgcc cggcgagaug gugguccuga ccugcgacac ccccgaggag 180
gacgggauca cguggacccu cgaccagucc agcgaggugc ugggcuccgg gaagacccug 240
accauccagg ugaaggaguu cggcgacgcc gggcaguaca cgugccacaa gggcggcgag 300
guccucagcc acucccugcu gcuccugcac aagaaggagg acgggaucug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc uccgcugcga ggccaagaac 420
uacuccggcc gguucacgug cugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucucc 480
gucaagagcu cccgcgggag cuccgacccg cagggcguga cgugcggggc cgccacccuc 540
agcgcggagc gggugcgcgg cgacaacaag gaguacgagu acuccgugga gugccaggag 600
gacagcgccu gccccgccgc cgaggagucc cugcccaucg aggugauggu cgacgcggug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccagc agcuucuuca uccgggacau caucaagccc 720
gacccgccca agaaccucca gcugaagccc cugaagaacu cccgccaggu ggaggucagc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccacgccg cacagcuacu ucucccucac cuucugcguc 840
caggugcagg gcaagagcaa gcgggagaag aaggaccgcg uguucaccga caagaccucc 900
gccacgguga ucugccggaa gaacgccagc aucuccgugc gcgcccagga ccgguacuac 960
agcuccagcu gguccgagug ggccagcguc cccugcuccg gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 162
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt1
<400> 162
gggagaaagc uuaccaucug ggagcucaag aaggacgugu acgucgugga gcuggacugg 60
uacccggacg cgcccggcga gauggugguc cugaccugcg acacccccga ggaggacggg 120
aucacgugga cccucgacca guccagcgag gugcugggcu ccgggaagac ccugaccauc 180
caggugaagg aguucggcga cgccgggcag uacacgugcc acaagggcgg cgagguccuc 240
agccacuccc ugcugcuccu gcacaagaag gaggacggga ucuggagcac cgacauccug 300
aaggaccaga aggagcccaa gaacaagacc uuccuccgcu gcgaggccaa gaacuacucc 360
ggccgguuca cgugcuggug gcugaccacc aucagcaccg accugaccuu cuccgucaag 420
agcucccgcg ggagcuccga cccgcagggc gugacgugcg gggccgccac ccucagcgcg 480
gagcgggugc gcggcgacaa caaggaguac gaguacuccg uggagugcca ggaggacagc 540
gccugccccg ccgccgagga gucccugccc aucgagguga uggucgacgc ggugcacaag 600
cugaaguacg agaacuacac cagcagcuuc uucauccggg acaucaucaa gcccgacccg 660
cccaagaacc uccagcugaa gccccugaag aacucccgcc agguggaggu cagcugggag 720
uaccccgaca ccugguccac gccgcacagc uacuucuccc ucaccuucug cguccaggug 780
cagggcaaga gcaagcggga gaagaaggac cgcguguuca ccgacaagac cuccgccacg 840
gugaucugcc ggaagaacgc cagcaucucc gugcgcgccc aggaccggua cuacagcucc 900
agcugguccg agugggccag cguccccugc uccugaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 163
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt1
<400> 163
gggagaaagc uuaccggcag caccuccggg agcggcaagc ccggguccgg cgaggggagc 60
accaagggcg gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 164
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt1
<400> 164
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuc 60
cuggccagcc cccugguggc caucugggag cucaagaagg acguguacgu cguggagcug 120
gacugguacc cggacgcgcc cggcgagaug gugguccuga ccugcgacac ccccgaggag 180
gacgggauca cguggacccu cgaccagucc agcgaggugc ugggcuccgg gaagacccug 240
accauccagg ugaaggaguu cggcgacgcc gggcaguaca cgugccacaa gggcggcgag 300
guccucagcc acucccugcu gcuccugcac aagaaggagg acgggaucug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc uccgcugcga ggccaagaac 420
uacuccggcc gguucacgug cugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucucc 480
gucaagagcu cccgcgggag cuccgacccg cagggcguga cgugcggggc cgccacccuc 540
agcgcggagc gggugcgcgg cgacaacaag gaguacgagu acuccgugga gugccaggag 600
gacagcgccu gccccgccgc cgaggagucc cugcccaucg aggugauggu cgacgcggug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccagc agcuucuuca uccgggacau caucaagccc 720
gacccgccca agaaccucca gcugaagccc cugaagaacu cccgccaggu ggaggucagc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccacgccg cacagcuacu ucucccucac cuucugcguc 840
caggugcagg gcaagagcaa gcgggagaag aaggaccgcg uguucaccga caagaccucc 900
gccacgguga ucugccggaa gaacgccagc aucuccgugc gcgcccagga ccgguacuac 960
agcuccagcu gguccgagug ggccagcguc cccugcuccg gcagcaccuc cgggagcggc 1020
aagcccgggu ccggcgaggg gagcaccaag ggccggaacc ugccgguggc cacccccgac 1080
cccggcaugu uccccugccu gcaccacagc cagaaccucc ugcgcgccgu guccaacaug 1140
cugcagaagg cccggcagac gcucgaguuc uacccgugca ccagcgagga gaucgaccac 1200
gaggacauca ccaaggacaa gaccuccacg gucgaggccu gccugccccu ggagcucacc 1260
aagaacgaga gcugccugaa cucccgcgag accagcuuca ucaccaacgg guccugccug 1320
gcgagccgga agacguccuu caugauggcc cucugccuga gcuccaucua cgaggaccug 1380
aagauguacc agguggaguu caagaccaug aacgccaagc uccugaugga ccccaagcgc 1440
cagaucuucc uggaccagaa caugcucgcc gugaucgacg agcugaugca ggcgcugaac 1500
uucaacagcg agaccguccc ccagaagucc agccucgagg agccggacuu cuacaagacc 1560
aagaucaagc ugugcauccu gcuccacgcc uuccggaucc gcgccgugac gaucgaccgg 1620
gugauguccu accugaacgc cagcugagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 165
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt1
<400> 165
gggagaaagc uuaccaugau cgagaccuac aaccagacca gcccccgcuc cgccgccacg 60
ggccugccga ucagcaugaa gaucuucaug uaccuccuga ccguguuccu gaucacccag 120
augaucgggu ccgcgcuguu cgccgucuac cugcaccggc gccuggacaa gaucgaggac 180
gagcggaacc uccacgagga cuucguguuc augaagacca uccagcgcug caacacgggc 240
gagcggagcc ugucccugcu caacugcgag gagaucaaga gccaguucga gggguucgug 300
aaggacauca ugcugaacaa ggaggagacc aagaaggaga acuccuucga gaugcagaag 360
ggcgaccaga acccccagau cgccgcccac gucaucagcg aggccuccag caagaccacc 420
uccgugcugc agugggcgga gaagggguac uacacgauga gcaacaaccu cgugacccug 480
gagaacggca agcagcugac cgucaagcgc cagggccucu acuacaucua cgcccaggug 540
accuucugcu ccaaccggga ggccagcucc caggcccccu ucaucgcgag ccugugccug 600
aagucccccg ggcgcuucga gcggauccuc cugcgcgccg ccaacacgca cagcuccgcc 660
aagccgugcg gccagcagag cauccaccuc gggggcgugu ucgagcucca gcccggggcc 720
agcgucuucg ugaacgugac cgaccccucc caggucagcc acggcaccgg cuucaccucc 780
uucgggcugc ugaagcucug aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 166
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt2
<400> 166
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccag gcccccuggc ccgucgucug ggccguccuc 60
cagcucggcu ggcgccccgg cugguuccuc gacucccccg accgccccug gaaccccccc 120
accuucuccc ccgcccuccu cgucgucacc gagggcgaca acgccaccuu caccuguucc 180
uucuccaaca ccuccgaguc cuucguccuc aacugguacc gcaugucccc cuccaaccag 240
accgacaagc ucgccgccuu ccccgaggac cgcucccagc ccggccagga cugccgcuuc 300
cgcgucaccc agcuccccaa cggccgcgac uuccacaugu ccgucguccg cgcccgccgc 360
aacgacuccg gcaccuaccu cugcggcgcc aucucccucg cccccaaggc ccagaucaag 420
gagucccucc gcgccgagcu ccgcgucacc gagcgccgcg ccgagguccc caccgcccac 480
cccucccccu ccccccgccc cgccggccag uuccagaccc ucgucgucgg cgucgucggc 540
ggccuccucg gcucccucgu ccuccucguc uggguccucg ccgucaucug cucccgcgcc 600
gcccgcggca ccaucggcgc ccgccgcacc ggccagcccc ucaaggagga ccccuccgcc 660
guccccgucu ucuccgucga cuacggcgag cucgacuucc aguggcgcga gaagaccccc 720
gagccccccg uccccugcgu ccccgagcag accgaguacg ccaccaucgu cuuccccucc 780
ggcaugggca ccuccucccc cgcccgccgc ggcuccgccg acggcccccg cuccgcccag 840
ccccuccgcc ccgaggacgg ccacugcucc uggccccucu gaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 167
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt2
<400> 167
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccag gcccccuggc ccgucgucug ggccguccuc 60
cagcucggcu ggcgccccgg cugguuccuc gacucccccg accgccccug gaaccccccc 120
accuucuccc ccgcccuccu cgucgucacc gagggcgaca acgccaccuu caccuguucc 180
uucuccaaca ccuccgaguc cuucguccuc aacugguacc gcaugucccc cuccaaccag 240
accgacaagc ucgccgccuu ccccgaggac cgcucccagc ccggccagga cugccgcuuc 300
cgcgucaccc agcuccccaa cggccgcgac uuccacaugu ccgucguccg cgcccgccgc 360
aacgacuccg gcaccuaccu cugcggcgcc aucucccucg cccccaaggc ccagaucaag 420
gagucccucc gcgccgagcu ccgcgucacc gagcgccgcg ccugaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 168
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt2
<400> 168
gggagaaagc uuaccaugug ccccgcccgc ucccuccucc ucgucgccac ccucguccuc 60
cucgaccacc ucucccucgc ccgcaaccuc cccgucgcca cccccgaccc cggcauguuc 120
cccugccucc accacuccca gaaccuccuc cgcgccgucu ccaacaugcu ccagaaggcc 180
cgccagaccc ucgaguucua ccccugcacc uccgaggaga ucgaccacga ggacaucacc 240
aaggacaaga ccuccaccgu cgaggccugc cucccccucg agcucaccaa gaacgagucc 300
ugccucaacu cccgcgagac cuccuucauc accaacggcu ccugccucgc cucccgcaag 360
accuccuuca ugauggcccu cugccucucc uccaucuacg aggaccucaa gauguaccag 420
gucgaguuca agaccaugaa cgccaagcuc cucauggacc ccaagcgcca gaucuuccuc 480
gaccagaaca ugcucgccgu caucgacgag cucaugcagg cccucaacuu caacuccgag 540
accguccccc agaaguccuc ccucgaggag cccgacuucu acaagaccaa gaucaagcuc 600
ugcauccucc uccacgccuu ccgcauccgc gccgucacca ucgaccgcgu cauguccuac 660
cucaacgccu ccugaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 169
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt2
<400> 169
gggagaaagc uuaccaugug ccccgcccgc ucccuccucc ucgucgccac ccucguccuc 60
cucgaccacc ucucccucgc ccgcaaccuc cccgucgcca cccccgaccc cggcauguuc 120
cccugccucc accacuccca gaaccuccuc cgcgccgucu ccaacaugcu ccagaaggcc 180
cgccagaccc ucgaguucua ccccugcacc uccgaggaga ucgaccacga ggacaucacc 240
aaggacaaga ccuccaccgu cgaggccugc cucccccucg agcucaccaa gaacgagucc 300
ugccucaacu cccgcgagac cuccuucauc accaacggcu ccugccucgc cucccgcaag 360
accuccuuca ugauggcccu cugccucucc uccaucuacg aggaccucaa gauguaccag 420
gucgaguuca agaccaugaa cgccaagcuc cucauggacc ccaagcgcca gaucuuccuc 480
gaccagaaca ugcucgccgu caucgacgag cucaugcagg cccucaacuu caacuccgag 540
accguccccc agaaguccuc ccucgaggag cccgacuucu acaagaccaa gaucaagcuc 600
ugcauccucc uccacgccuu ccgcauccgc gccgucacca ucgaccgcgu cauguccuac 660
cucaacgccu ccggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 170
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt2
<400> 170
gggagaaagc uuacccgcaa ccuccccguc gccacccccg accccggcau guuccccugc 60
cuccaccacu cccagaaccu ccuccgcgcc gucuccaaca ugcuccagaa ggcccgccag 120
acccucgagu ucuaccccug caccuccgag gagaucgacc acgaggacau caccaaggac 180
aagaccucca ccgucgaggc cugccucccc cucgagcuca ccaagaacga guccugccuc 240
aacucccgcg agaccuccuu caucaccaac ggcuccugcc ucgccucccg caagaccucc 300
uucaugaugg cccucugccu cuccuccauc uacgaggacc ucaagaugua ccaggucgag 360
uucaagacca ugaacgccaa gcuccucaug gaccccaagc gccagaucuu ccucgaccag 420
aacaugcucg ccgucaucga cgagcucaug caggcccuca acuucaacuc cgagaccguc 480
ccccagaagu ccucccucga ggagcccgac uucuacaaga ccaagaucaa gcucugcauc 540
cuccuccacg ccuuccgcau ccgcgccguc accaucgacc gcgucauguc cuaccucaac 600
gccuccugag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 171
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt2
<400> 171
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cucgucaucu ccugguucuc ccucgucuuc 60
cucgccuccc cccucgucgc caucugggag cucaagaagg acgucuacgu cgucgagcuc 120
gacugguacc ccgacgcccc cggcgagaug gucguccuca ccugugacac ccccgaggag 180
gacggcauca ccuggacccu cgaccagucc uccgaggucc ucggcuccgg caagacccuc 240
accauccagg ucaaggaguu cggcgacgcc ggccaguaca ccugucacaa gggcggcgag 300
guccucuccc acucccuccu ccuccuccac aagaaggagg acggcaucug guccaccgac 360
auccucaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc uccgcugcga ggccaagaac 420
uacuccggcc gcuucaccug uugguggcuc accaccaucu ccaccgaccu caccuucucc 480
gucaaguccu cccgcggcuc cuccgacccc cagggcguca ccuguggcgc cgccacccuc 540
uccgccgagc gcguccgcgg cgacaacaag gaguacgagu acuccgucga gugccaggag 600
gacuccgccu gccccgccgc cgaggagucc cuccccaucg aggucauggu cgacgccguc 660
cacaagcuca aguacgagaa cuacaccucc uccuucuuca uccgcgacau caucaagccc 720
gaccccccca agaaccucca gcucaagccc cucaagaacu cccgccaggu cgaggucucc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccaccccc cacuccuacu ucucccucac cuucugcguc 840
cagguccagg gcaaguccaa gcgcgagaag aaggaccgcg ucuucaccga caagaccucc 900
gccaccguca ucugccgcaa gaacgccucc aucuccgucc gcgcccagga ccgcuacuac 960
uccuccuccu gguccgagug ggccuccguc cccugcuccu gaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 172
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt2
<400> 172
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cucgucaucu ccugguucuc ccucgucuuc 60
cucgccuccc cccucgucgc caucugggag cucaagaagg acgucuacgu cgucgagcuc 120
gacugguacc ccgacgcccc cggcgagaug gucguccuca ccugugacac ccccgaggag 180
gacggcauca ccuggacccu cgaccagucc uccgaggucc ucggcuccgg caagacccuc 240
accauccagg ucaaggaguu cggcgacgcc ggccaguaca ccugucacaa gggcggcgag 300
guccucuccc acucccuccu ccuccuccac aagaaggagg acggcaucug guccaccgac 360
auccucaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc uccgcugcga ggccaagaac 420
uacuccggcc gcuucaccug uugguggcuc accaccaucu ccaccgaccu caccuucucc 480
gucaaguccu cccgcggcuc cuccgacccc cagggcguca ccuguggcgc cgccacccuc 540
uccgccgagc gcguccgcgg cgacaacaag gaguacgagu acuccgucga gugccaggag 600
gacuccgccu gccccgccgc cgaggagucc cuccccaucg aggucauggu cgacgccguc 660
cacaagcuca aguacgagaa cuacaccucc uccuucuuca uccgcgacau caucaagccc 720
gaccccccca agaaccucca gcucaagccc cucaagaacu cccgccaggu cgaggucucc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccaccccc cacuccuacu ucucccucac cuucugcguc 840
cagguccagg gcaaguccaa gcgcgagaag aaggaccgcg ucuucaccga caagaccucc 900
gccaccguca ucugccgcaa gaacgccucc aucuccgucc gcgcccagga ccgcuacuac 960
uccuccuccu gguccgagug ggccuccguc cccugcuccg gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 173
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt2
<400> 173
gggagaaagc uuaccaucug ggagcucaag aaggacgucu acgucgucga gcucgacugg 60
uaccccgacg cccccggcga gauggucguc cucaccugug acacccccga ggaggacggc 120
aucaccugga cccucgacca guccuccgag guccucggcu ccggcaagac ccucaccauc 180
caggucaagg aguucggcga cgccggccag uacaccuguc acaagggcgg cgagguccuc 240
ucccacuccc uccuccuccu ccacaagaag gaggacggca ucugguccac cgacauccuc 300
aaggaccaga aggagcccaa gaacaagacc uuccuccgcu gcgaggccaa gaacuacucc 360
ggccgcuuca ccuguuggug gcucaccacc aucuccaccg accucaccuu cuccgucaag 420
uccucccgcg gcuccuccga cccccagggc gucaccugug gcgccgccac ccucuccgcc 480
gagcgcgucc gcggcgacaa caaggaguac gaguacuccg ucgagugcca ggaggacucc 540
gccugccccg ccgccgagga gucccucccc aucgagguca uggucgacgc cguccacaag 600
cucaaguacg agaacuacac cuccuccuuc uucauccgcg acaucaucaa gcccgacccc 660
cccaagaacc uccagcucaa gccccucaag aacucccgcc aggucgaggu cuccugggag 720
uaccccgaca ccugguccac cccccacucc uacuucuccc ucaccuucug cguccagguc 780
cagggcaagu ccaagcgcga gaagaaggac cgcgucuuca ccgacaagac cuccgccacc 840
gucaucugcc gcaagaacgc cuccaucucc guccgcgccc aggaccgcua cuacuccucc 900
uccugguccg agugggccuc cguccccugc uccugaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 174
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt2
<400> 174
gggagaaagc uuaccggcuc caccuccggc uccggcaagc ccggcuccgg cgagggcucc 60
accaagggcg gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 175
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt2
<400> 175
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cucgucaucu ccugguucuc ccucgucuuc 60
cucgccuccc cccucgucgc caucugggag cucaagaagg acgucuacgu cgucgagcuc 120
gacugguacc ccgacgcccc cggcgagaug gucguccuca ccugugacac ccccgaggag 180
gacggcauca ccuggacccu cgaccagucc uccgaggucc ucggcuccgg caagacccuc 240
accauccagg ucaaggaguu cggcgacgcc ggccaguaca ccugucacaa gggcggcgag 300
guccucuccc acucccuccu ccuccuccac aagaaggagg acggcaucug guccaccgac 360
auccucaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc uccgcugcga ggccaagaac 420
uacuccggcc gcuucaccug uugguggcuc accaccaucu ccaccgaccu caccuucucc 480
gucaaguccu cccgcggcuc cuccgacccc cagggcguca ccuguggcgc cgccacccuc 540
uccgccgagc gcguccgcgg cgacaacaag gaguacgagu acuccgucga gugccaggag 600
gacuccgccu gccccgccgc cgaggagucc cuccccaucg aggucauggu cgacgccguc 660
cacaagcuca aguacgagaa cuacaccucc uccuucuuca uccgcgacau caucaagccc 720
gaccccccca agaaccucca gcucaagccc cucaagaacu cccgccaggu cgaggucucc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccaccccc cacuccuacu ucucccucac cuucugcguc 840
cagguccagg gcaaguccaa gcgcgagaag aaggaccgcg ucuucaccga caagaccucc 900
gccaccguca ucugccgcaa gaacgccucc aucuccgucc gcgcccagga ccgcuacuac 960
uccuccuccu gguccgagug ggccuccguc cccugcuccg gcuccaccuc cggcuccggc 1020
aagcccggcu ccggcgaggg cuccaccaag ggccgcaacc uccccgucgc cacccccgac 1080
cccggcaugu uccccugccu ccaccacucc cagaaccucc uccgcgccgu cuccaacaug 1140
cuccagaagg cccgccagac ccucgaguuc uaccccugca ccuccgagga gaucgaccac 1200
gaggacauca ccaaggacaa gaccuccacc gucgaggccu gccucccccu cgagcucacc 1260
aagaacgagu ccugccucaa cucccgcgag accuccuuca ucaccaacgg cuccugccuc 1320
gccucccgca agaccuccuu caugauggcc cucugccucu ccuccaucua cgaggaccuc 1380
aagauguacc aggucgaguu caagaccaug aacgccaagc uccucaugga ccccaagcgc 1440
cagaucuucc ucgaccagaa caugcucgcc gucaucgacg agcucaugca ggcccucaac 1500
uucaacuccg agaccguccc ccagaagucc ucccucgagg agcccgacuu cuacaagacc 1560
aagaucaagc ucugcauccu ccuccacgcc uuccgcaucc gcgccgucac caucgaccgc 1620
gucauguccu accucaacgc cuccugagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 176
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt2
<400> 176
gggagaaagc uuaccaugau cgagaccuac aaccagaccu ccccccgcuc cgccgccacc 60
ggccucccca ucuccaugaa gaucuucaug uaccuccuca ccgucuuccu caucacccag 120
augaucggcu ccgcccucuu cgccgucuac cuccaccgcc gccucgacaa gaucgaggac 180
gagcgcaacc uccacgagga cuucgucuuc augaagacca uccagcgcug caacaccggc 240
gagcgcuccc ucucccuccu caacugcgag gagaucaagu cccaguucga gggcuucguc 300
aaggacauca ugcucaacaa ggaggagacc aagaaggaga acuccuucga gaugcagaag 360
ggcgaccaga acccccagau cgccgcccac gucaucuccg aggccuccuc caagaccacc 420
uccguccucc agugggccga gaagggcuac uacaccaugu ccaacaaccu cgucacccuc 480
gagaacggca agcagcucac cgucaagcgc cagggccucu acuacaucua cgcccagguc 540
accuucugcu ccaaccgcga ggccuccucc caggcccccu ucaucgccuc ccucugccuc 600
aagucccccg gccgcuucga gcgcauccuc cuccgcgccg ccaacaccca cuccuccgcc 660
aagcccugcg gccagcaguc cauccaccuc ggcggcgucu ucgagcucca gcccggcgcc 720
uccgucuucg ucaacgucac cgaccccucc caggucuccc acggcaccgg cuucaccucc 780
uucggccucc ucaagcucug aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 177
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt3
<400> 177
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccaa gccccuuggc caguggucug ggcuguucug 60
cagcucggcu ggagaccggg gugguuccuu gacagccccg auaggccuug gaacccaccc 120
accuuuuccc cugcacuguu ggugguaaca gagggagaca augccacuuu cacgugcucu 180
uuuucaaaca ccagugagag cuucguguua aauugguacc ggaugucccc aucuaaccag 240
acagauaagc uggcggcuuu ucccgaagac cgcucgcagc cuggucaaga uugucgauuc 300
cgugucacuc agcuaccaaa uggcagagac uuucacaugu cagugguuag ggcccggcgc 360
aacgauagcg ggaccuaucu cugcggagca auuagucugg ccccgaaagc ucagauaaag 420
gaaucccuua gagcagagcu gagggugaca gaacggcgcg ccgagguccc caccgcucau 480
ccuucuccaa gcccccgacc ugccggccag uuccaaacuu uggugguagg uguugucggg 540
ggacuccugg gcucccuggu gcucuuagug ugggugcugg cggucaucug uucaagagca 600
gccaggggca caauuggggc ucggcguacc ggacagccac uuaaagagga ccccagugcc 660
guuccggugu uuagcguaga uuacggugaa uuggacuucc aguggcgcga gaagacgccu 720
gaacccccag ugccuugcgu ccccgagcag acugaguaug caaccaucgu guuuccaucu 780
ggcaugggga cauccucacc cgcuagaagg ggaagcgccg auggcccucg gagugcgcaa 840
ccacugcgac cggaagacgg ucacuguucu uggccccuau gaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 178
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt3
<400> 178
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccaa gccccuuggc caguggucug ggcuguucug 60
cagcucggcu ggagaccggg gugguuccuu gacagccccg auaggccuug gaacccaccc 120
accuuuuccc cugcacuguu ggugguaaca gagggagaca augccacuuu cacgugcucu 180
uuuucaaaca ccagugagag cuucguguua aauugguacc ggaugucccc aucuaaccag 240
acagauaagc uggcggcuuu ucccgaagac cgcucgcagc cuggucaaga uugucgauuc 300
cgugucacuc agcuaccaaa uggcagagac uuucacaugu cagugguuag ggcccggcgc 360
aacgauagcg ggaccuaucu cugcggagca auuagucugg ccccgaaagc ucagauaaag 420
gaaucccuua gagcagagcu gagggugaca gaacggcgcg ccugaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 179
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt3
<400> 179
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccaga agccugcucc uuguggcuac ccuggucuug 60
uuagaccacc ugucccuagc aaggaaccuc ccuguugcca caccagaucc gggcauguuc 120
cccugucugc aucacucuca gaaucuucug cgggcggugu caaacauguu gcaaaaggcu 180
cgccagacuc ucgaguuuua cccuugcacg agugaagaga ucgaccauga agauauuacc 240
aaagacaaga caagcacugu agaggccugu cugccacugg aacucaccaa aaaugagucc 300
ugcuuaaacu cucgagagac aucguucaua accaaugggu caugucuggc aagccguaag 360
acaaguuuua ugauggcccu uugcuugucc ucuaucuaug aagaucugaa aauguaccag 420
guggaguuca agacuaugaa cgcuaagcua cucauggacc ccaaaagaca gauuuuucug 480
gaucaaaaua ugcuugcagu caucgacgaa cugaugcagg ccuugaacuu caauagcgag 540
accgugccuc agaaguccuc acucgaggaa ccagauuuuu auaaaacgaa gauuaaacug 600
uguaucuuac ugcacgcuuu caggauacgg gccguuacua ucgaccgcgu gaugaguuac 660
cucaacgcga gcugaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 180
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt3
<400> 180
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccaga agccugcucc uuguggcuac ccuggucuug 60
uuagaccacc ugucccuagc aaggaaccuc ccuguugcca caccagaucc gggcauguuc 120
cccugucugc aucacucuca gaaucuucug cgggcggugu caaacauguu gcaaaaggcu 180
cgccagacuc ucgaguuuua cccuugcacg agugaagaga ucgaccauga agauauuacc 240
aaagacaaga caagcacugu agaggccugu cugccacugg aacucaccaa aaaugagucc 300
ugcuuaaacu cucgagagac aucguucaua accaaugggu caugucuggc aagccguaag 360
acaaguuuua ugauggcccu uugcuugucc ucuaucuaug aagaucugaa aauguaccag 420
guggaguuca agacuaugaa cgcuaagcua cucauggacc ccaaaagaca gauuuuucug 480
gaucaaaaua ugcuugcagu caucgacgaa cugaugcagg ccuugaacuu caauagcgag 540
accgugccuc agaaguccuc acucgaggaa ccagauuuuu auaaaacgaa gauuaaacug 600
uguaucuuac ugcacgcuuu caggauacgg gccguuacua ucgaccgcgu gaugaguuac 660
cucaacgcga gcggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 181
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt3
<400> 181
gggagaaagc uuaccaggaa ccucccuguu gccacaccag auccgggcau guuccccugu 60
cugcaucacu cucagaaucu ucugcgggcg gugucaaaca uguugcaaaa ggcucgccag 120
acucucgagu uuuacccuug cacgagugaa gagaucgacc augaagauau uaccaaagac 180
aagacaagca cuguagaggc cugucugcca cuggaacuca ccaaaaauga guccugcuua 240
aacucucgag agacaucguu cauaaccaau gggucauguc uggcaagccg uaagacaagu 300
uuuaugaugg cccuuugcuu guccucuauc uaugaagauc ugaaaaugua ccagguggag 360
uucaagacua ugaacgcuaa gcuacucaug gaccccaaaa gacagauuuu ucuggaucaa 420
aauaugcuug cagucaucga cgaacugaug caggccuuga acuucaauag cgagaccgug 480
ccucagaagu ccucacucga ggaaccagau uuuuauaaaa cgaagauuaa acuguguauc 540
uuacugcacg cuuucaggau acgggccguu acuaucgacc gcgugaugag uuaccucaac 600
gcgagcugag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 182
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt3
<400> 182
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcaa cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuu 60
cuugccucuc cccugguugc uauuugggag uugaagaaag acguguacgu aguggaauua 120
gauugguauc cugacgcacc aggcgagaug gucgugcuga ccugugauac accggaagag 180
gacgggauaa cuuggacgcu agaucaguca agugaaguuc ucggaagcgg uaagacccug 240
acaauccagg ugaaagaguu cggcgacgcc gggcaguaca cuugccauaa gggaggcgag 300
guccuuuccc acucucuguu gcuccugcau aaaaaggaag augguauuug gucgaccgac 360
auccugaagg aucaaaaaga gcccaagaac aaaacauuuc ucagauguga agcgaagaau 420
uauucaggga gguuuaccug cuggugguua acuacaauua gcaccgaccu gacguucagu 480
gugaaauccu cucggggaag cuccgauccu cagggcguaa cuuguggcgc ugccacccuu 540
ucagcagagc gcguucgagg ggacaacaag gaguacgaau auagugugga gugccaggaa 600
gauagcgccu guccagcugc agaggaaucu uugcccaucg aggucauggu ggacgccgug 660
cacaagcuga aauacgagaa uuauacaucc ucauucuuua uacgugacau cauuaagccu 720
gauccaccca aaaaccuaca gcucaagccu cugaaaaaua gcagacaagu cgaaguuagu 780
ugggaguacc cagacacuug gucuaccccg cauuccuacu ucagccuuac auuuugcgug 840
cagguacagg gaaagucgaa aagggaaaag aaggaucggg uguucaccga caaaacgucu 900
gcuacuguca ucugucgcaa gaacgccucc auuucaguga gagcgcagga uagguauuac 960
aguagcuccu ggucugagug ggcaagcguu cccugcucau gaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 183
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt3
<400> 183
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcaa cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuu 60
cuugccucuc cccugguugc uauuugggag uugaagaaag acguguacgu aguggaauua 120
gauugguauc cugacgcacc aggcgagaug gucgugcuga ccugugauac accggaagag 180
gacgggauaa cuuggacgcu agaucaguca agugaaguuc ucggaagcgg uaagacccug 240
acaauccagg ugaaagaguu cggcgacgcc gggcaguaca cuugccauaa gggaggcgag 300
guccuuuccc acucucuguu gcuccugcau aaaaaggaag augguauuug gucgaccgac 360
auccugaagg aucaaaaaga gcccaagaac aaaacauuuc ucagauguga agcgaagaau 420
uauucaggga gguuuaccug cuggugguua acuacaauua gcaccgaccu gacguucagu 480
gugaaauccu cucggggaag cuccgauccu cagggcguaa cuuguggcgc ugccacccuu 540
ucagcagagc gcguucgagg ggacaacaag gaguacgaau auagugugga gugccaggaa 600
gauagcgccu guccagcugc agaggaaucu uugcccaucg aggucauggu ggacgccgug 660
cacaagcuga aauacgagaa uuauacaucc ucauucuuua uacgugacau cauuaagccu 720
gauccaccca aaaaccuaca gcucaagccu cugaaaaaua gcagacaagu cgaaguuagu 780
ugggaguacc cagacacuug gucuaccccg cauuccuacu ucagccuuac auuuugcgug 840
cagguacagg gaaagucgaa aagggaaaag aaggaucggg uguucaccga caaaacgucu 900
gcuacuguca ucugucgcaa gaacgccucc auuucaguga gagcgcagga uagguauuac 960
aguagcuccu ggucugagug ggcaagcguu cccugcucag gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 184
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt3
<400> 184
gggagaaagc uuaccauuug ggaguugaag aaagacgugu acguagugga auuagauugg 60
uauccugacg caccaggcga gauggucgug cugaccugug auacaccgga agaggacggg 120
auaacuugga cgcuagauca gucaagugaa guucucggaa gcgguaagac ccugacaauc 180
caggugaaag aguucggcga cgccgggcag uacacuugcc auaagggagg cgagguccuu 240
ucccacucuc uguugcuccu gcauaaaaag gaagauggua uuuggucgac cgacauccug 300
aaggaucaaa aagagcccaa gaacaaaaca uuucucagau gugaagcgaa gaauuauuca 360
gggagguuua ccugcuggug guuaacuaca auuagcaccg accugacguu cagugugaaa 420
uccucucggg gaagcuccga uccucagggc guaacuugug gcgcugccac ccuuucagca 480
gagcgcguuc gaggggacaa caaggaguac gaauauagug uggagugcca ggaagauagc 540
gccuguccag cugcagagga aucuuugccc aucgagguca ugguggacgc cgugcacaag 600
cugaaauacg agaauuauac auccucauuc uuuauacgug acaucauuaa gccugaucca 660
cccaaaaacc uacagcucaa gccucugaaa aauagcagac aagucgaagu uaguugggag 720
uacccagaca cuuggucuac cccgcauucc uacuucagcc uuacauuuug cgugcaggua 780
cagggaaagu cgaaaaggga aaagaaggau cggguguuca ccgacaaaac gucugcuacu 840
gucaucuguc gcaagaacgc cuccauuuca gugagagcgc aggauaggua uuacaguagc 900
uccuggucug agugggcaag cguucccugc ucaugaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 185
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt3
<400> 185
gggagaaagc uuaccggcag caccuccggg ucuggaaagc ccgguucagg cgaggggagu 60
acaaaaggag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 186
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt3
<400> 186
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcaa cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuu 60
cuugccucuc cccugguugc uauuugggag uugaagaaag acguguacgu aguggaauua 120
gauugguauc cugacgcacc aggcgagaug gucgugcuga ccugugauac accggaagag 180
gacgggauaa cuuggacgcu agaucaguca agugaaguuc ucggaagcgg uaagacccug 240
acaauccagg ugaaagaguu cggcgacgcc gggcaguaca cuugccauaa gggaggcgag 300
guccuuuccc acucucuguu gcuccugcau aaaaaggaag augguauuug gucgaccgac 360
auccugaagg aucaaaaaga gcccaagaac aaaacauuuc ucagauguga agcgaagaau 420
uauucaggga gguuuaccug cuggugguua acuacaauua gcaccgaccu gacguucagu 480
gugaaauccu cucggggaag cuccgauccu cagggcguaa cuuguggcgc ugccacccuu 540
ucagcagagc gcguucgagg ggacaacaag gaguacgaau auagugugga gugccaggaa 600
gauagcgccu guccagcugc agaggaaucu uugcccaucg aggucauggu ggacgccgug 660
cacaagcuga aauacgagaa uuauacaucc ucauucuuua uacgugacau cauuaagccu 720
gauccaccca aaaaccuaca gcucaagccu cugaaaaaua gcagacaagu cgaaguuagu 780
ugggaguacc cagacacuug gucuaccccg cauuccuacu ucagccuuac auuuugcgug 840
cagguacagg gaaagucgaa aagggaaaag aaggaucggg uguucaccga caaaacgucu 900
gcuacuguca ucugucgcaa gaacgccucc auuucaguga gagcgcagga uagguauuac 960
aguagcuccu ggucugagug ggcaagcguu cccugcucag gcagcaccuc cgggucugga 1020
aagcccgguu caggcgaggg gaguacaaaa ggaaggaacc ucccuguugc cacaccagau 1080
ccgggcaugu uccccugucu gcaucacucu cagaaucuuc ugcgggcggu gucaaacaug 1140
uugcaaaagg cucgccagac ucucgaguuu uacccuugca cgagugaaga gaucgaccau 1200
gaagauauua ccaaagacaa gacaagcacu guagaggccu gucugccacu ggaacucacc 1260
aaaaaugagu ccugcuuaaa cucucgagag acaucguuca uaaccaaugg gucaugucug 1320
gcaagccgua agacaaguuu uaugauggcc cuuugcuugu ccucuaucua ugaagaucug 1380
aaaauguacc agguggaguu caagacuaug aacgcuaagc uacucaugga ccccaaaaga 1440
cagauuuuuc uggaucaaaa uaugcuugca gucaucgacg aacugaugca ggccuugaac 1500
uucaauagcg agaccgugcc ucagaagucc ucacucgagg aaccagauuu uuauaaaacg 1560
aagauuaaac uguguaucuu acugcacgcu uucaggauac gggccguuac uaucgaccgc 1620
gugaugaguu accucaacgc gagcugagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 187
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt3
<400> 187
gggagaaagc uuaccaugau cgagaccuac aaccagacaa gccccagauc cgccgcuacu 60
ggccugccua uuucuaugaa gauauucaug uaucuccuua cgguguuucu gaucacccaa 120
augauugggu cagcauuguu cgccgucuac uuacacaggc ggcuggacaa aaucgaagau 180
gagcgcaauc uacaugaaga cuuuguuuuc augaagacaa uucagcgaug caacacugga 240
gagcguaguc ucagccugcu uaauugugaa gagaucaaau cccaguuuga ggguuucgug 300
aaggauauaa ugcugaacaa agaagagacc aagaaggaaa auucuuuuga gaugcagaaa 360
ggcgaccaaa acccacagau cgcggcucac guaauuucgg aggccucaag caagacaacc 420
aguguguugc agugggcaga aaaaggguau uacacuaugu ccaauaaccu cgucacacug 480
gagaauggaa agcagcugac cgugaaaaga caaggccucu auuacaucua ugcccagguu 540
acguucugcu cuaacaggga agcuagcucc caggcaccgu uuauugccuc auuaugucug 600
aagagucccg gucgguucga gcgcauccuu uugagagcug ccaauacuca uagcucugcg 660
aagccuugcg ggcagcaauc cauacaccug ggaggcgugu uugaacuaca gccaggcgca 720
ucagucuucg ugaacguaac cgaucccagc cagguuaguc augggacagg auuuacuucu 780
uucggucucc ugaaacuuug aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 188
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt3v
<400> 188
gggagaaagc uuaccaugca gaucccucag gcuccuuggc cuguugugug ggcuguucug 60
caacuuggau ggcggccugg cugguuccug gacucuccug acagacccug gaauccucca 120
acauucagcc ccgcucugcu ggugguuacc gagggcgaua augccaccuu caccuguagc 180
uucagcaaca ccagcgagag cuucgugcug aacugguaca gaaugagccc cagcaaccag 240
accgacaagc uggccgccuu uccugaggau agaucucagc ccggccagga cugccgguuc 300
agaguuacac agcugcccaa cggccgggac uuccacaugu cugucguccg ggccagaaga 360
aacgacagcg gcacauaucu gugcggcgcc auuucucugg ccccuaaggc ucagaucaaa 420
gagagccuga gagccgagcu gagagugaca gaaagacggg ccgaagugcc cacagcucac 480
ccuucaccuu cuccaagacc ugccggccag uuccagacac uggucguggg aguuguuggc 540
ggacugcugg gaucucuggu gcugcuuguu ugggugcucg ccgugaucug uagcagagcc 600
gccagaggaa caaucggcgc cagaaggaca ggccagccuc ugaaagagga ucccucugcu 660
guccccgugu ucagcgugga cuauggcgag cuggauuucc aguggcggga aaagacaccc 720
gagccuccag ugccuugugu gccugagcag acagaguacg ccaccaucgu guucccuagc 780
ggcaugggca caucuagccc ugccagaaga ggaucugccg acggaccuag aucugcccag 840
ccucucagac cugaggaugg ccacuguagc uggccucugu aaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 189
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt3v
<400> 189
gggagaaagc uuaccaugca gaucccucag gcuccuuggc cuguugugug ggcuguucug 60
caacuuggau ggcggccugg cugguuccug gacucuccug acagacccug gaauccucca 120
acauucagcc ccgcucugcu ggugguuacc gagggcgaua augccaccuu caccuguagc 180
uucagcaaca ccagcgagag cuucgugcug aacugguaca gaaugagccc cagcaaccag 240
accgacaagc uggccgccuu uccugaggau agaucucagc ccggccagga cugccgguuc 300
agaguuacac agcugcccaa cggccgggac uuccacaugu cugucguccg ggccagaaga 360
aacgacagcg gcacauaucu gugcggcgcc auuucucugg ccccuaaggc ucagaucaaa 420
gagagccuga gagccgagcu gagagugaca gaaagacggg ccugaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 190
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt3v
<400> 190
gggagaaagc uuaccaugug cccugccaga ucucugcugc ugguggcuac acuggugcug 60
cuggaucauc ugagccuggc cagaaaccug ccaguggcca cgccugaucc uggcauguuu 120
ccuugucugc accacagcca gaaccugcug agagccgugu ccaacaugcu gcagaaggcc 180
agacagaccc ucgaguucua ccccugcacc agcgaggaaa ucgaccacga ggacaucacc 240
aaggacaaga ccagcaccgu ggaagccugc cugccucugg aacugaccaa gaacgagagc 300
ugccugaaca gccgggaaac cagcuucauc accaacggcu cuugccuggc cuccagaaag 360
accuccuuca ugauggcccu gugccugagc agcaucuacg aggaccugaa gauguaccag 420
gucgaguuca agaccaugaa cgccaagcug cugauggacc ccaagcggca gaucuuccug 480
gaccagaaua ugcuggccgu gaucgacgag cugaugcagg cccugaacuu caacagcgag 540
acagugcccc agaaguccag ccuggaagaa cccgacuucu acaagaccaa gaucaagcug 600
ugcauccugc ugcacgccuu ccggaucaga gccgugacca ucgacagagu gaugagcuac 660
cugaacgccu ccugaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 191
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt3v
<400> 191
gggagaaagc uuaccaugug cccugccaga ucucugcugc ugguggcuac acuggugcug 60
cuggaucauc ugagccuggc cagaaaccug ccaguggcca cgccugaucc uggcauguuu 120
ccuugucugc accacagcca gaaccugcug agagccgugu ccaacaugcu gcagaaggcc 180
agacagaccc ucgaguucua ccccugcacc agcgaggaaa ucgaccacga ggacaucacc 240
aaggacaaga ccagcaccgu ggaagccugc cugccucugg aacugaccaa gaacgagagc 300
ugccugaaca gccgggaaac cagcuucauc accaacggcu cuugccuggc cuccagaaag 360
accuccuuca ugauggcccu gugccugagc agcaucuacg aggaccugaa gauguaccag 420
gucgaguuca agaccaugaa cgccaagcug cugauggacc ccaagcggca gaucuuccug 480
gaccagaaua ugcuggccgu gaucgacgag cugaugcagg cccugaacuu caacagcgag 540
acagugcccc agaaguccag ccuggaagaa cccgacuucu acaagaccaa gaucaagcug 600
ugcauccugc ugcacgccuu ccggaucaga gccgugacca ucgacagagu gaugagcuac 660
cugaacgccu ccggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 192
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt3v
<400> 192
gggagaaagc uuaccagaaa ccugccagug gccacgccug auccuggcau guuuccuugu 60
cugcaccaca gccagaaccu gcugagagcc guguccaaca ugcugcagaa ggccagacag 120
acccucgagu ucuaccccug caccagcgag gaaaucgacc acgaggacau caccaaggac 180
aagaccagca ccguggaagc cugccugccu cuggaacuga ccaagaacga gagcugccug 240
aacagccggg aaaccagcuu caucaccaac ggcucuugcc uggccuccag aaagaccucc 300
uucaugaugg cccugugccu gagcagcauc uacgaggacc ugaagaugua ccaggucgag 360
uucaagacca ugaacgccaa gcugcugaug gaccccaagc ggcagaucuu ccuggaccag 420
aauaugcugg ccgugaucga cgagcugaug caggcccuga acuucaacag cgagacagug 480
ccccagaagu ccagccugga agaacccgac uucuacaaga ccaagaucaa gcugugcauc 540
cugcugcacg ccuuccggau cagagccgug accaucgaca gagugaugag cuaccugaac 600
gccuccugag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 193
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt3v
<400> 193
gggagaaagc uuaccaugug ucaccagcag cuggucauca gcugguucag ccugguguuc 60
cuggccucuc cucugguggc caucugggag cugaagaaag acguguacgu gguggaacug 120
gacugguauc ccgaugcucc uggcgagaug guggugcuga ccugcgauac cccugaagag 180
gacggcauca ccuggacacu ggaucagucu agcgaggugc ucggcagcgg caagacccug 240
accauccaag ugaaagaguu uggcgacgcc ggccaguaca ccugucacaa aggcggagaa 300
gugcugagcc acagccugcu gcugcuccac aagaaagagg auggcauuug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaaaga gcccaagaac aagaccuucc ugagaugcga ggccaagaac 420
uacagcggcc gguucacaug uugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucagc 480
gugaagucca gcagaggcag cagugauccu cagggcguua cauguggcgc cgcuacacug 540
ucugccgaaa gagugcgggg cgacaacaaa gaauacgagu acagcgugga augccaagag 600
gacagcgccu guccagccgc cgaagagucu cugccuaucg aagugauggu ggacgccgug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccucc agcuuuuuca uccgggacau caucaagccc 720
gauccuccaa agaaccugca gcugaagccu cugaagaaca gcagacaggu ggaagugucc 780
ugggaguacc ccgacaccug gucuacaccc cacagcuacu ucagccugac cuuuugcgug 840
caagugcagg gcaaguccaa gcgcgagaaa aaggaccggg uguucaccga caagaccagc 900
gccaccguga ucugcagaaa gaacgccagc aucagcguca gagcccagga ccgguacuac 960
agcagcucuu ggagcgaaug ggccagcgug ccauguagcu aaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 194
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt3v
<400> 194
gggagaaagc uuaccaugug ucaccagcag cuggucauca gcugguucag ccugguguuc 60
cuggccucuc cucugguggc caucugggag cugaagaaag acguguacgu gguggaacug 120
gacugguauc ccgaugcucc uggcgagaug guggugcuga ccugcgauac cccugaagag 180
gacggcauca ccuggacacu ggaucagucu agcgaggugc ucggcagcgg caagacccug 240
accauccaag ugaaagaguu uggcgacgcc ggccaguaca ccugucacaa aggcggagaa 300
gugcugagcc acagccugcu gcugcuccac aagaaagagg auggcauuug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaaaga gcccaagaac aagaccuucc ugagaugcga ggccaagaac 420
uacagcggcc gguucacaug uugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucagc 480
gugaagucca gcagaggcag cagugauccu cagggcguua cauguggcgc cgcuacacug 540
ucugccgaaa gagugcgggg cgacaacaaa gaauacgagu acagcgugga augccaagag 600
gacagcgccu guccagccgc cgaagagucu cugccuaucg aagugauggu ggacgccgug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccucc agcuuuuuca uccgggacau caucaagccc 720
gauccuccaa agaaccugca gcugaagccu cugaagaaca gcagacaggu ggaagugucc 780
ugggaguacc ccgacaccug gucuacaccc cacagcuacu ucagccugac cuuuugcgug 840
caagugcagg gcaaguccaa gcgcgagaaa aaggaccggg uguucaccga caagaccagc 900
gccaccguga ucugcagaaa gaacgccagc aucagcguca gagcccagga ccgguacuac 960
agcagcucuu ggagcgaaug ggccagcgug ccauguagcg gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 195
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt3v
<400> 195
gggagaaagc uuaccaucug ggagcugaag aaagacgugu acguggugga acuggacugg 60
uaucccgaug cuccuggcga gaugguggug cugaccugcg auaccccuga agaggacggc 120
aucaccugga cacuggauca gucuagcgag gugcucggca gcggcaagac ccugaccauc 180
caagugaaag aguuuggcga cgccggccag uacaccuguc acaaaggcgg agaagugcug 240
agccacagcc ugcugcugcu ccacaagaaa gaggauggca uuuggagcac cgacauccug 300
aaggaccaga aagagcccaa gaacaagacc uuccugagau gcgaggccaa gaacuacagc 360
ggccgguuca cauguuggug gcugaccacc aucagcaccg accugaccuu cagcgugaag 420
uccagcagag gcagcaguga uccucagggc guuacaugug gcgccgcuac acugucugcc 480
gaaagagugc ggggcgacaa caaagaauac gaguacagcg uggaaugcca agaggacagc 540
gccuguccag ccgccgaaga gucucugccu aucgaaguga ugguggacgc cgugcacaag 600
cugaaguacg agaacuacac cuccagcuuu uucauccggg acaucaucaa gcccgauccu 660
ccaaagaacc ugcagcugaa gccucugaag aacagcagac agguggaagu guccugggag 720
uaccccgaca ccuggucuac accccacagc uacuucagcc ugaccuuuug cgugcaagug 780
cagggcaagu ccaagcgcga gaaaaaggac cggguguuca ccgacaagac cagcgccacc 840
gugaucugca gaaagaacgc cagcaucagc gucagagccc aggaccggua cuacagcagc 900
ucuuggagcg aaugggccag cgugccaugu agcuaaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 196
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt3v
<400> 196
gggagaaagc uuaccggcuc uacaucuggc ucuggcaaac cuggaucugg cgagggcucu 60
acaaagggcg gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 197
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt3v
<400> 197
gggagaaagc uuaccaugug ucaccagcag cuggucauca gcugguucag ccugguguuc 60
cuggccucuc cucugguggc caucugggag cugaagaaag acguguacgu gguggaacug 120
gacugguauc ccgaugcucc uggcgagaug guggugcuga ccugcgauac cccugaagag 180
gacggcauca ccuggacacu ggaucagucu agcgaggugc ucggcagcgg caagacccug 240
accauccaag ugaaagaguu uggcgacgcc ggccaguaca ccugucacaa aggcggagaa 300
gugcugagcc acagccugcu gcugcuccac aagaaagagg auggcauuug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaaaga gcccaagaac aagaccuucc ugagaugcga ggccaagaac 420
uacagcggcc gguucacaug uugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucagc 480
gugaagucca gcagaggcag cagugauccu cagggcguua cauguggcgc cgcuacacug 540
ucugccgaaa gagugcgggg cgacaacaaa gaauacgagu acagcgugga augccaagag 600
gacagcgccu guccagccgc cgaagagucu cugccuaucg aagugauggu ggacgccgug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccucc agcuuuuuca uccgggacau caucaagccc 720
gauccuccaa agaaccugca gcugaagccu cugaagaaca gcagacaggu ggaagugucc 780
ugggaguacc ccgacaccug gucuacaccc cacagcuacu ucagccugac cuuuugcgug 840
caagugcagg gcaaguccaa gcgcgagaaa aaggaccggg uguucaccga caagaccagc 900
gccaccguga ucugcagaaa gaacgccagc aucagcguca gagcccagga ccgguacuac 960
agcagcucuu ggagcgaaug ggccagcgug ccauguagcg gcucuacauc uggcucuggc 1020
aaaccuggau cuggcgaggg cucuacaaag ggcagaaacc ugccaguggc cacgccugau 1080
ccuggcaugu uuccuugucu gcaccacagc cagaaccugc ugagagccgu guccaacaug 1140
cugcagaagg ccagacagac ccucgaguuc uaccccugca ccagcgagga aaucgaccac 1200
gaggacauca ccaaggacaa gaccagcacc guggaagccu gccugccucu ggaacugacc 1260
aagaacgaga gcugccugaa cagccgggaa accagcuuca ucaccaacgg cucuugccug 1320
gccuccagaa agaccuccuu caugauggcc cugugccuga gcagcaucua cgaggaccug 1380
aagauguacc aggucgaguu caagaccaug aacgccaagc ugcugaugga ccccaagcgg 1440
cagaucuucc uggaccagaa uaugcuggcc gugaucgacg agcugaugca ggcccugaac 1500
uucaacagcg agacagugcc ccagaagucc agccuggaag aacccgacuu cuacaagacc 1560
aagaucaagc ugugcauccu gcugcacgcc uuccggauca gagccgugac caucgacaga 1620
gugaugagcu accugaacgc cuccugagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 198
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt3v
<400> 198
gggagaaagc uuaccaugau cgagacauac aaccagacaa gccccagaag cgccgccaca 60
ggacugccua ucagcaugaa gaucuuuaug uaccugcuga ccguguuccu gaucacccag 120
augaucggca gcgcccuguu ugccguguac cugcacagac ggcuggacaa gaucgaggac 180
gagagaaacc ugcacgagga cuucguguuc augaagacca uccagcggug caacaccggc 240
gagagaaguc ugagccugcu gaacugcgag gaaaucaaga gccaguucga gggcuucgug 300
aaggacauca ugcugaacaa agaggaaacg aagaaagaaa acuccuucga gaugcagaag 360
ggcgaccaga auccucagau cgccgcucac gugaucagcg aggccagcag caagacaaca 420
agcgugcugc agugggccga gaagggcuac uacaccauga gcaacaaccu ggucacccug 480
gaaaacggca agcagcugac agugaagcgg cagggccugu acuacaucua cgcccaagug 540
accuucugca gcaacagaga ggccagcucu caggccccuu uuaucgccag ccugugccug 600
aaguccccug gcagauucga gcggauucug cugagagccg ccaacacaca cagcagcgcc 660
aaaccuugug gccagcaguc uauucaccuc ggcggagugu uugagcugca gccuggcgca 720
agcguguucg ugaaugugac agacccuagc cagguguccc acggcaccgg cuuuacaucu 780
uucggacugc ugaagcugug aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 199
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt4
<400> 199
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccag gcccccuggc ccguggugug ggccgugcug 60
cagcugggcu ggagacccgg cugguuccug gacagccccg acagacccug gaaccccccc 120
accuucagcc ccgcccugcu gguggugacc gagggcgaca acgccaccuu caccuguagc 180
uucagcaaca ccagcgagag cuucgugcug aacugguaca gaaugagccc cagcaaccag 240
accgacaagc uggccgccuu ccccgaggac agaagccagc ccggccagga cugcagauuc 300
agagugaccc agcugcccaa cggcagagac uuccacauga gcguggugag agccagaaga 360
aacgacagcg gcaccuaccu gugcggcgcc aucagccugg cccccaaggc ccagaucaag 420
gagagccuga gagccgagcu gagagugacc gagagaaggg ccgaggugcc caccgcccac 480
cccagcccca gccccagacc cgccggccag uuccagaccc uggugguggg cguggugggc 540
ggccugcugg gcagccuggu gcugcuggug ugggugcugg ccgugaucug cagcagagcc 600
gccagaggca ccaucggcgc cagaagaacc ggccagcccc ugaaggagga ccccagcgcc 660
gugcccgugu ucagcgugga cuacggcgag cuggacuucc aguggagaga gaagaccccc 720
gagccccccg ugcccugcgu gcccgagcag accgaguacg ccaccaucgu guuccccagc 780
ggcaugggca ccagcagccc cgccagaaga ggcagcgccg acggccccag aagcgcccag 840
ccccugagac ccgaggacgg ccacugcagc uggccccugu gaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 200
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt4
<400> 200
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccag gcccccuggc ccguggugug ggccgugcug 60
cagcugggcu ggagacccgg cugguuccug gacagccccg acagacccug gaaccccccc 120
accuucagcc ccgcccugcu gguggugacc gagggcgaca acgccaccuu caccuguagc 180
uucagcaaca ccagcgagag cuucgugcug aacugguaca gaaugagccc cagcaaccag 240
accgacaagc uggccgccuu ccccgaggac agaagccagc ccggccagga cugcagauuc 300
agagugaccc agcugcccaa cggcagagac uuccacauga gcguggugag agccagaaga 360
aacgacagcg gcaccuaccu gugcggcgcc aucagccugg cccccaaggc ccagaucaag 420
gagagccuga gagccgagcu gagagugacc gagagaaggg ccugaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 201
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt4
<400> 201
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccaga agccugcugc ugguggccac ccuggugcug 60
cuggaccacc ugagccuggc cagaaaccug cccguggcca cccccgaccc cggcauguuc 120
cccugccugc accacagcca gaaccugcug agagccguga gcaacaugcu gcagaaggcc 180
agacagaccc uggaguucua ccccugcacc agcgaggaga ucgaccacga ggacaucacc 240
aaggacaaga ccagcaccgu ggaggccugc cugccccugg agcugaccaa gaacgagagc 300
ugccugaaca gcagagagac cagcuucauc accaacggca gcugccuggc cagcagaaag 360
accagcuuca ugauggcccu gugccugagc agcaucuacg aggaccugaa gauguaccag 420
guggaguuca agaccaugaa cgccaagcug cugauggacc ccaagagaca gaucuuccug 480
gaccagaaca ugcuggccgu gaucgacgag cugaugcagg cccugaacuu caacagcgag 540
accgugcccc agaagaguag ccuggaggag cccgacuucu acaagaccaa gaucaagcug 600
ugcauccugc ugcacgccuu cagaaucaga gccgugacca ucgacagagu gaugagcuac 660
cugaacgcca gcugaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 202
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt4
<400> 202
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccaga agccugcugc ugguggccac ccuggugcug 60
cuggaccacc ugagccuggc cagaaaccug cccguggcca cccccgaccc cggcauguuc 120
cccugccugc accacagcca gaaccugcug agagccguga gcaacaugcu gcagaaggcc 180
agacagaccc uggaguucua ccccugcacc agcgaggaga ucgaccacga ggacaucacc 240
aaggacaaga ccagcaccgu ggaggccugc cugccccugg agcugaccaa gaacgagagc 300
ugccugaaca gcagagagac cagcuucauc accaacggca gcugccuggc cagcagaaag 360
accagcuuca ugauggcccu gugccugagc agcaucuacg aggaccugaa gauguaccag 420
guggaguuca agaccaugaa cgccaagcug cugauggacc ccaagagaca gaucuuccug 480
gaccagaaca ugcuggccgu gaucgacgag cugaugcagg cccugaacuu caacagcgag 540
accgugcccc agaagaguag ccuggaggag cccgacuucu acaagaccaa gaucaagcug 600
ugcauccugc ugcacgccuu cagaaucaga gccgugacca ucgacagagu gaugagcuac 660
cugaacgcca gcggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 203
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt4
<400> 203
gggagaaagc uuaccagaaa ccugcccgug gccacccccg accccggcau guuccccugc 60
cugcaccaca gccagaaccu gcugagagcc gugagcaaca ugcugcagaa ggccagacag 120
acccuggagu ucuaccccug caccagcgag gagaucgacc acgaggacau caccaaggac 180
aagaccagca ccguggaggc cugccugccc cuggagcuga ccaagaacga gagcugccug 240
aacagcagag agaccagcuu caucaccaac ggcagcugcc uggccagcag aaagaccagc 300
uucaugaugg cccugugccu gagcagcauc uacgaggacc ugaagaugua ccagguggag 360
uucaagacca ugaacgccaa gcugcugaug gaccccaaga gacagaucuu ccuggaccag 420
aacaugcugg ccgugaucga cgagcugaug caggcccuga acuucaacag cgagaccgug 480
ccccagaaga guagccugga ggagcccgac uucuacaaga ccaagaucaa gcugugcauc 540
cugcugcacg ccuucagaau cagagccgug accaucgaca gagugaugag cuaccugaac 600
gccagcugag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 204
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt4
<400> 204
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cuggugauca gcugguucag ccugguguuc 60
cuggccagcc cccugguggc caucugggag cugaagaagg acguguacgu gguggagcug 120
gacugguacc ccgacgcccc cggcgagaug guggugcuga ccugcgacac ccccgaggag 180
gacggcauca ccuggacccu ggaccagagc agcgaggugc ugggcagcgg caagacccug 240
accauccagg ugaaggaguu cggcgacgcc ggccaguaca ccugucacaa gggcggcgag 300
gugcugagcc acagccugcu gcugcugcac aagaaggagg acggcaucug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc ugagaugcga ggccaagaac 420
uacagcggca gauucaccug uugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucagc 480
gugaagagua gcagaggcag cagcgacccc cagggcguga ccugcggcgc cgccacccug 540
agcgccgaga gagugagagg cgacaacaag gaguacgagu acagcgugga gugccaggag 600
gacagcgccu gccccgccgc cgaggagagc cugcccaucg aggugauggu ggacgccgug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccagc agcuucuuca ucagagacau caucaagccc 720
gaccccccca agaaccugca gcugaagccc cugaagaaca gcagacaggu ggaggugagc 780
ugggaguacc ccgacaccug gagcaccccc cacagcuacu ucagccugac cuucugcgug 840
cagguucagg gcaagagcaa gagagagaag aaggacagag uguucaccga caagaccagc 900
gccaccguga ucugcagaaa gaacgccagc aucagcguga gagcccagga cagauacuac 960
agcagcagcu ggagcgagug ggccagcgug cccugcagcu gaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 205
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt4
<400> 205
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cuggugauca gcugguucag ccugguguuc 60
cuggccagcc cccugguggc caucugggag cugaagaagg acguguacgu gguggagcug 120
gacugguacc ccgacgcccc cggcgagaug guggugcuga ccugcgacac ccccgaggag 180
gacggcauca ccuggacccu ggaccagagc agcgaggugc ugggcagcgg caagacccug 240
accauccagg ugaaggaguu cggcgacgcc ggccaguaca ccugucacaa gggcggcgag 300
gugcugagcc acagccugcu gcugcugcac aagaaggagg acggcaucug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc ugagaugcga ggccaagaac 420
uacagcggca gauucaccug uugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucagc 480
gugaagagua gcagaggcag cagcgacccc cagggcguga ccugcggcgc cgccacccug 540
agcgccgaga gagugagagg cgacaacaag gaguacgagu acagcgugga gugccaggag 600
gacagcgccu gccccgccgc cgaggagagc cugcccaucg aggugauggu ggacgccgug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccagc agcuucuuca ucagagacau caucaagccc 720
gaccccccca agaaccugca gcugaagccc cugaagaaca gcagacaggu ggaggugagc 780
ugggaguacc ccgacaccug gagcaccccc cacagcuacu ucagccugac cuucugcgug 840
cagguucagg gcaagagcaa gagagagaag aaggacagag uguucaccga caagaccagc 900
gccaccguga ucugcagaaa gaacgccagc aucagcguga gagcccagga cagauacuac 960
agcagcagcu ggagcgagug ggccagcgug cccugcagcg gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 206
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt4
<400> 206
gggagaaagc uuaccaucug ggagcugaag aaggacgugu acguggugga gcuggacugg 60
uaccccgacg cccccggcga gaugguggug cugaccugcg acacccccga ggaggacggc 120
aucaccugga cccuggacca gagcagcgag gugcugggca gcggcaagac ccugaccauc 180
caggugaagg aguucggcga cgccggccag uacaccuguc acaagggcgg cgaggugcug 240
agccacagcc ugcugcugcu gcacaagaag gaggacggca ucuggagcac cgacauccug 300
aaggaccaga aggagcccaa gaacaagacc uuccugagau gcgaggccaa gaacuacagc 360
ggcagauuca ccuguuggug gcugaccacc aucagcaccg accugaccuu cagcgugaag 420
aguagcagag gcagcagcga cccccagggc gugaccugcg gcgccgccac ccugagcgcc 480
gagagaguga gaggcgacaa caaggaguac gaguacagcg uggagugcca ggaggacagc 540
gccugccccg ccgccgagga gagccugccc aucgagguga ugguggacgc cgugcacaag 600
cugaaguacg agaacuacac cagcagcuuc uucaucagag acaucaucaa gcccgacccc 660
cccaagaacc ugcagcugaa gccccugaag aacagcagac agguggaggu gagcugggag 720
uaccccgaca ccuggagcac cccccacagc uacuucagcc ugaccuucug cgugcagguu 780
cagggcaaga gcaagagaga gaagaaggac agaguguuca ccgacaagac cagcgccacc 840
gugaucugca gaaagaacgc cagcaucagc gugagagccc aggacagaua cuacagcagc 900
agcuggagcg agugggccag cgugcccugc agcugaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 207
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt4
<400> 207
gggagaaagc uuaccggcag caccagcggc agcggcaagc ccggcagcgg cgagggcagc 60
accaagggcg gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 208
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt4
<400> 208
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cuggugauca gcugguucag ccugguguuc 60
cuggccagcc cccugguggc caucugggag cugaagaagg acguguacgu gguggagcug 120
gacugguacc ccgacgcccc cggcgagaug guggugcuga ccugcgacac ccccgaggag 180
gacggcauca ccuggacccu ggaccagagc agcgaggugc ugggcagcgg caagacccug 240
accauccagg ugaaggaguu cggcgacgcc ggccaguaca ccugucacaa gggcggcgag 300
gugcugagcc acagccugcu gcugcugcac aagaaggagg acggcaucug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc ugagaugcga ggccaagaac 420
uacagcggca gauucaccug uugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucagc 480
gugaagagua gcagaggcag cagcgacccc cagggcguga ccugcggcgc cgccacccug 540
agcgccgaga gagugagagg cgacaacaag gaguacgagu acagcgugga gugccaggag 600
gacagcgccu gccccgccgc cgaggagagc cugcccaucg aggugauggu ggacgccgug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccagc agcuucuuca ucagagacau caucaagccc 720
gaccccccca agaaccugca gcugaagccc cugaagaaca gcagacaggu ggaggugagc 780
ugggaguacc ccgacaccug gagcaccccc cacagcuacu ucagccugac cuucugcgug 840
cagguucagg gcaagagcaa gagagagaag aaggacagag uguucaccga caagaccagc 900
gccaccguga ucugcagaaa gaacgccagc aucagcguga gagcccagga cagauacuac 960
agcagcagcu ggagcgagug ggccagcgug cccugcagcg gcagcaccag cggcagcggc 1020
aagcccggca gcggcgaggg cagcaccaag ggcagaaacc ugcccguggc cacccccgac 1080
cccggcaugu uccccugccu gcaccacagc cagaaccugc ugagagccgu gagcaacaug 1140
cugcagaagg ccagacagac ccuggaguuc uaccccugca ccagcgagga gaucgaccac 1200
gaggacauca ccaaggacaa gaccagcacc guggaggccu gccugccccu ggagcugacc 1260
aagaacgaga gcugccugaa cagcagagag accagcuuca ucaccaacgg cagcugccug 1320
gccagcagaa agaccagcuu caugauggcc cugugccuga gcagcaucua cgaggaccug 1380
aagauguacc agguggaguu caagaccaug aacgccaagc ugcugaugga ccccaagaga 1440
cagaucuucc uggaccagaa caugcuggcc gugaucgacg agcugaugca ggcccugaac 1500
uucaacagcg agaccgugcc ccagaagagu agccuggagg agcccgacuu cuacaagacc 1560
aagaucaagc ugugcauccu gcugcacgcc uucagaauca gagccgugac caucgacaga 1620
gugaugagcu accugaacgc cagcugagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 209
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt4
<400> 209
gggagaaagc uuaccaugau cgagaccuac aaccagacca gccccagaag cgccgccacc 60
ggccugccca ucagcaugaa gaucuucaug uaccugcuga ccguguuccu gaucacccag 120
augaucggca gcgcccuguu cgccguguac cugcacagaa gacuggacaa gaucgaggac 180
gagagaaacc ugcacgagga cuucguguuc augaagacca uccagagaug caacaccggc 240
gagagaagcc ugagccugcu gaacugcgag gagaucaaga gccaguucga gggcuucgug 300
aaggacauca ugcugaacaa ggaggagacc aagaaggaga acagcuucga gaugcagaag 360
ggcgaccaga acccccagau cgccgcccac gugaucagcg aggccagcag caagaccacc 420
agcgugcugc agugggccga gaagggcuac uacaccauga gcaacaaccu ggugacccug 480
gagaacggca agcagcugac cgugaagaga cagggccugu acuacaucua cgcccaggug 540
accuucugca gcaacagaga ggccagcagc caggcccccu ucaucgccag ccugugccug 600
aagagucccg gcagauucga gagaauccug cugagagccg ccaacaccca cagcagcgcc 660
aagcccugcg gccagcagag cauccaccug ggcggcgugu ucgagcugca gcccggcgcc 720
agcguguucg ugaacgugac cgaccccagc caggugagcc acggcaccgg cuucaccagc 780
uucggccugc ugaagcugug aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 210
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt5
<400> 210
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccaa gccccuuggc cgguggucug ggcuguucug 60
cagcucggcu ggagacccgg gugguuccug gacagcccug aucggcccug gaacccuccc 120
accuuuuccc cugcccuucu gguggugaca gagggagaca augcgacguu uaccugcucu 180
uucagcaaca cauccgaauc uuucguccuc aauugguacc gcaugagccc guccaaccag 240
accgauaagc uggcugccuu ucccgaggac agaucucagc cuggccaaga uugucgguuc 300
cgcgugacac agcuucccaa ugggagagac uuucacauga gcguugugcg ggcccgcaga 360
aacgauuccg gaaccuaucu gugcggcgcu auuagccucg ccccuaaagc ucagaucaag 420
gaaucucugc gggccgagcu gcgcgucaca gaaagacggg cggaggugcc caccgcccau 480
ccguccccua gcccccgccc ugcugggcag uuccaaacgc ucguuguggg agucgugggc 540
ggccugcuug ggucucuggu gcuccugguc uggguucuug ccgugauuug uuccagagcu 600
gcccggggaa ccaucggcgc gcgcagaaca gggcagcccc ugaaagagga ccccagcgcc 660
gugccugucu uuucugugga uuacggagaa cucgacuucc aguggcggga gaagaccccg 720
gaacccccug uucccugcgu gccugagcag acagaguaug cuaccauugu cuuucccucc 780
ggcaugggga cgagcucccc ggccagacgc ggaucugcug auggcccucg gagcgcccaa 840
ccccugagac cugaagacgg ccacuguucc uggccccugu gaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 211
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt5
<400> 211
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccaa gccccuuggc cgguggucug ggcuguucug 60
cagcucggcu ggagacccgg gugguuccug gacagcccug aucggcccug gaacccuccc 120
accuuuuccc cugcccuucu gguggugaca gagggagaca augcgacguu uaccugcucu 180
uucagcaaca cauccgaauc uuucguccuc aauugguacc gcaugagccc guccaaccag 240
accgauaagc uggcugccuu ucccgaggac agaucucagc cuggccaaga uugucgguuc 300
cgcgugacac agcuucccaa ugggagagac uuucacauga gcguugugcg ggcccgcaga 360
aacgauuccg gaaccuaucu gugcggcgcu auuagccucg ccccuaaagc ucagaucaag 420
gaaucucugc gggccgagcu gcgcgucaca gaaagacggg cgugaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 212
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt5
<400> 212
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccaga agccugcucc ugguggcuac ccuuguccug 60
cucgaccacc ugucccuugc ccggaaccug ccuguugcga caccggaucc cggcauguuc 120
ccuugucucc aucacucuca gaaucugcug cgcgcuguga gcaacaugcu ccaaaaggcc 180
agacagacgc uggaguuuua ccccugcacc uccgaagaga ucgaccauga agauauuaca 240
aaagacaaga ccucuacagu ggaggccugu cuuccucugg aacucaccaa aaaugagagc 300
ugccugaacu cccgggagac aucuuucauc accaauggga gcugucuugc uucccgcaag 360
acgagcuuua ugauggcccu gugccucucu uccauuuaug aagaucugaa aauguaccag 420
gucgaguuca agaccaugaa cgcuaagcug cucauggacc ccaaaagaca gaucuuucug 480
gaucaaaaua ugcuugccgu gauugacgaa cugaugcagg cgcucaacuu caauagcgag 540
acaguuccuc agaagucuuc ccuggaggaa ccggauuuuu auaaaaccaa gaucaaacuu 600
uguauccugc uccacgccuu ccggauucgc gcugugacaa ucgacagagu caugagcuac 660
cugaacgccu cuugaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 213
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt5
<400> 213
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccaga agccugcucc ugguggcuac ccuuguccug 60
cucgaccacc ugucccuugc ccggaaccug ccuguugcga caccggaucc cggcauguuc 120
ccuugucucc aucacucuca gaaucugcug cgcgcuguga gcaacaugcu ccaaaaggcc 180
agacagacgc uggaguuuua ccccugcacc uccgaagaga ucgaccauga agauauuaca 240
aaagacaaga ccucuacagu ggaggccugu cuuccucugg aacucaccaa aaaugagagc 300
ugccugaacu cccgggagac aucuuucauc accaauggga gcugucuugc uucccgcaag 360
acgagcuuua ugauggcccu gugccucucu uccauuuaug aagaucugaa aauguaccag 420
gucgaguuca agaccaugaa cgcuaagcug cucauggacc ccaaaagaca gaucuuucug 480
gaucaaaaua ugcuugccgu gauugacgaa cugaugcagg cgcucaacuu caauagcgag 540
acaguuccuc agaagucuuc ccuggaggaa ccggauuuuu auaaaaccaa gaucaaacuu 600
uguauccugc uccacgccuu ccggauucgc gcugugacaa ucgacagagu caugagcuac 660
cugaacgccu cuggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 214
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt5
<400> 214
gggagaaagc uuacccggaa ccugccuguu gcgacaccgg aucccggcau guucccuugu 60
cuccaucacu cucagaaucu gcugcgcgcu gugagcaaca ugcuccaaaa ggccagacag 120
acgcuggagu uuuaccccug caccuccgaa gagaucgacc augaagauau uacaaaagac 180
aagaccucua caguggaggc cugucuuccu cuggaacuca ccaaaaauga gagcugccug 240
aacucccggg agacaucuuu caucaccaau gggagcuguc uugcuucccg caagacgagc 300
uuuaugaugg cccugugccu cucuuccauu uaugaagauc ugaaaaugua ccaggucgag 360
uucaagacca ugaacgcuaa gcugcucaug gaccccaaaa gacagaucuu ucuggaucaa 420
aauaugcuug ccgugauuga cgaacugaug caggcgcuca acuucaauag cgagacaguu 480
ccucagaagu cuucccugga ggaaccggau uuuuauaaaa ccaagaucaa acuuuguauc 540
cugcuccacg ccuuccggau ucgcgcugug acaaucgaca gagucaugag cuaccugaac 600
gccucuugag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 215
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt5
<400> 215
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcaa cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuu 60
cuggccucuc cccuuguugc uauuugggag cugaagaaag acguguacgu ggucgaacuc 120
gauugguauc cugacgcccc gggcgagaug gugguucuga ccugugauac acccgaagag 180
gacgggauca cguggacccu ugaucagagc uccgaagugc ugggaucugg caagacacuc 240
accauucagg ucaaagaguu cggggacgcg ggacaguaca caugccauaa gggcggggag 300
gugcugagcc acucccugcu ccugcuucau aaaaaggaag auggaaucug gucuaccgac 360
auucugaagg aucaaaaaga gccuaagaac aaaacauuuc ucagauguga agcuaagaau 420
uauagcggcc gguuuaccug cugguggcug acgaccaucu ccacagaccu uaccuucagc 480
guuaaaucuu cccgcggcag cucugauccc caggggguga cauguggagc cgccacccug 540
uccgcugaga gaguccgggg cgacaacaag gaguacgaau auagcgugga gugccaggaa 600
gauucugccu guccugcugc cgaggaaucc cuccccaucg aggugauggu cgacgcgguu 660
cacaagcuga aauacgagaa uuauacgagc uccuucuuua uucgcgacau cauuaagccu 720
gauccgccca aaaaccugca gcucaagccu cugaaaaauu cuagacaagu ggaagugagc 780
ugggaguacc ccgacacaug guccaccccu cauagcuacu ucucucuuac auuuugcguc 840
caggugcagg ggaaguccaa acgggaaaag aaggaucgcg uuuucaccga caaaaccagc 900
gccacaguga ucuguagaaa gaacgcuucu auuagcgucc gggcccagga ucgcuauuac 960
uccucuagcu gguccgagug ggcuagcgug cccugcucuu gaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 216
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt5
<400> 216
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcaa cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuu 60
cuggccucuc cccuuguugc uauuugggag cugaagaaag acguguacgu ggucgaacuc 120
gauugguauc cugacgcccc gggcgagaug gugguucuga ccugugauac acccgaagag 180
gacgggauca cguggacccu ugaucagagc uccgaagugc ugggaucugg caagacacuc 240
accauucagg ucaaagaguu cggggacgcg ggacaguaca caugccauaa gggcggggag 300
gugcugagcc acucccugcu ccugcuucau aaaaaggaag auggaaucug gucuaccgac 360
auucugaagg aucaaaaaga gccuaagaac aaaacauuuc ucagauguga agcuaagaau 420
uauagcggcc gguuuaccug cugguggcug acgaccaucu ccacagaccu uaccuucagc 480
guuaaaucuu cccgcggcag cucugauccc caggggguga cauguggagc cgccacccug 540
uccgcugaga gaguccgggg cgacaacaag gaguacgaau auagcgugga gugccaggaa 600
gauucugccu guccugcugc cgaggaaucc cuccccaucg aggugauggu cgacgcgguu 660
cacaagcuga aauacgagaa uuauacgagc uccuucuuua uucgcgacau cauuaagccu 720
gauccgccca aaaaccugca gcucaagccu cugaaaaauu cuagacaagu ggaagugagc 780
ugggaguacc ccgacacaug guccaccccu cauagcuacu ucucucuuac auuuugcguc 840
caggugcagg ggaaguccaa acgggaaaag aaggaucgcg uuuucaccga caaaaccagc 900
gccacaguga ucuguagaaa gaacgcuucu auuagcgucc gggcccagga ucgcuauuac 960
uccucuagcu gguccgagug ggcuagcgug cccugcucug gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 217
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt5
<400> 217
gggagaaagc uuaccauuug ggagcugaag aaagacgugu acguggucga acucgauugg 60
uauccugacg ccccgggcga gauggugguu cugaccugug auacacccga agaggacggg 120
aucacgugga cccuugauca gagcuccgaa gugcugggau cuggcaagac acucaccauu 180
caggucaaag aguucgggga cgcgggacag uacacaugcc auaagggcgg ggaggugcug 240
agccacuccc ugcuccugcu ucauaaaaag gaagauggaa ucuggucuac cgacauucug 300
aaggaucaaa aagagccuaa gaacaaaaca uuucucagau gugaagcuaa gaauuauagc 360
ggccgguuua ccugcuggug gcugacgacc aucuccacag accuuaccuu cagcguuaaa 420
ucuucccgcg gcagcucuga uccccagggg gugacaugug gagccgccac ccuguccgcu 480
gagagagucc ggggcgacaa caaggaguac gaauauagcg uggagugcca ggaagauucu 540
gccuguccug cugccgagga aucccucccc aucgagguga uggucgacgc gguucacaag 600
cugaaauacg agaauuauac gagcuccuuc uuuauucgcg acaucauuaa gccugauccg 660
cccaaaaacc ugcagcucaa gccucugaaa aauucuagac aaguggaagu gagcugggag 720
uaccccgaca caugguccac cccucauagc uacuucucuc uuacauuuug cguccaggug 780
caggggaagu ccaaacggga aaagaaggau cgcguuuuca ccgacaaaac cagcgccaca 840
gugaucugua gaaagaacgc uucuauuagc guccgggccc aggaucgcua uuacuccucu 900
agcugguccg agugggcuag cgugcccugc ucuugaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 218
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt5
<400> 218
gggagaaagc uuaccggcag caccuccggg ucuggaaagc ccggcagcgg ggagggaucc 60
acaaaaggcg gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 219
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt5
<400> 219
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcaa cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuu 60
cuggccucuc cccuuguugc uauuugggag cugaagaaag acguguacgu ggucgaacuc 120
gauugguauc cugacgcccc gggcgagaug gugguucuga ccugugauac acccgaagag 180
gacgggauca cguggacccu ugaucagagc uccgaagugc ugggaucugg caagacacuc 240
accauucagg ucaaagaguu cggggacgcg ggacaguaca caugccauaa gggcggggag 300
gugcugagcc acucccugcu ccugcuucau aaaaaggaag auggaaucug gucuaccgac 360
auucugaagg aucaaaaaga gccuaagaac aaaacauuuc ucagauguga agcuaagaau 420
uauagcggcc gguuuaccug cugguggcug acgaccaucu ccacagaccu uaccuucagc 480
guuaaaucuu cccgcggcag cucugauccc caggggguga cauguggagc cgccacccug 540
uccgcugaga gaguccgggg cgacaacaag gaguacgaau auagcgugga gugccaggaa 600
gauucugccu guccugcugc cgaggaaucc cuccccaucg aggugauggu cgacgcgguu 660
cacaagcuga aauacgagaa uuauacgagc uccuucuuua uucgcgacau cauuaagccu 720
gauccgccca aaaaccugca gcucaagccu cugaaaaauu cuagacaagu ggaagugagc 780
ugggaguacc ccgacacaug guccaccccu cauagcuacu ucucucuuac auuuugcguc 840
caggugcagg ggaaguccaa acgggaaaag aaggaucgcg uuuucaccga caaaaccagc 900
gccacaguga ucuguagaaa gaacgcuucu auuagcgucc gggcccagga ucgcuauuac 960
uccucuagcu gguccgagug ggcuagcgug cccugcucug gcagcaccuc cgggucugga 1020
aagcccggca gcggggaggg auccacaaaa ggccggaacc ugccuguugc gacaccggau 1080
cccggcaugu ucccuugucu ccaucacucu cagaaucugc ugcgcgcugu gagcaacaug 1140
cuccaaaagg ccagacagac gcuggaguuu uaccccugca ccuccgaaga gaucgaccau 1200
gaagauauua caaaagacaa gaccucuaca guggaggccu gucuuccucu ggaacucacc 1260
aaaaaugaga gcugccugaa cucccgggag acaucuuuca ucaccaaugg gagcugucuu 1320
gcuucccgca agacgagcuu uaugauggcc cugugccucu cuuccauuua ugaagaucug 1380
aaaauguacc aggucgaguu caagaccaug aacgcuaagc ugcucaugga ccccaaaaga 1440
cagaucuuuc uggaucaaaa uaugcuugcc gugauugacg aacugaugca ggcgcucaac 1500
uucaauagcg agacaguucc ucagaagucu ucccuggagg aaccggauuu uuauaaaacc 1560
aagaucaaac uuuguauccu gcuccacgcc uuccggauuc gcgcugugac aaucgacaga 1620
gucaugagcu accugaacgc cucuugagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 220
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt5
<400> 220
gggagaaagc uuaccaugau cgagaccuac aaccagacaa gccccagauc cgccgcuacg 60
ggccugccua uuucuaugaa gaucuucaug uaucuccuga ccguguuucu uauuacacaa 120
augaucggga gcgcccuguu cgcggucuac cuccaccggc gccuggacaa aauugaagau 180
gagagaaauc uucaugaaga cuuuguuuuc augaagacca uccagcggug caacacagga 240
gagcgcuccc ugucucuccu gaauugugaa gagaucaaaa gccaguuuga gggcuucgug 300
aaggauauua ugcugaacaa agaagagacc aagaaggaaa auuccuuuga gaugcagaaa 360
ggggaccaaa acccgcagau cgcugcccac gugauuucug aggccagcuc caagacaacc 420
agcguccucc agugggcuga aaaaggauau uacacgaugu cuaauaaccu ggugacccuu 480
gagaauggca agcagcugac aguuaaaaga caagggcucu auuacaucua ugcccaggug 540
accuucugcu ccaaccggga agcuagcucu caggcccccu uuauugcguc ccugugucuu 600
aagagcccug gacgcuucga gagaauccug cuccgggccg cuaauacaca uucuuccgcc 660
aagcccugcg gccagcaaag cauucaccug ggcggggucu uugaacugca gccuggagcu 720
uccguguucg uuaacgugac cgaucccucu caggucagcc auggcacggg guuuacaucc 780
uucggacucc ugaaacuuug aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 221
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt6
<400> 221
gggagaaagc uuaccaugca aauaccacaa gcaccauggc caguaguaug ggcuguacua 60
caauuagguu ggcgaccagg augguuuuua gacucaccag aucguccaug gaacccacca 120
acauuuucac cagcauuauu aguaguaaca gaaggagaua augcaaccuu uacauguuca 180
uucaguaaca caucagaaag uuuuguacua aauugguaua gaaugucacc uucaaaucaa 240
acagauaaau uagcagcauu uccagaagau agaucacaac caggacaaga uugcagauuu 300
agaguaacac aauuaccuaa uggacgagac uuucauaugu caguaguaag agcucgacgu 360
aacgauucag gaacauacuu auguggagca auaucauuag caccaaaagc acaaauaaaa 420
gaaucuuuaa gagcagaauu aagaguaaca gaaagacgcg cagaaguacc aacagcacau 480
ccaagcccuu caccacgacc ugcaggacaa uuucaaacau uaguagucgg aguaguagga 540
ggauuauuag guucacuggu auuauuagua uggguauuag caguaauaug cuccagagca 600
gcaagaggaa caauaggagc aagaagaaca ggacaaccau uaaaagaaga cccaucugca 660
guaccaguau uuucaguuga cuauggagaa cuagauuucc aauggaggga aaaaacacca 720
gaaccuccag uuccaugugu accagaacaa acagaauaug caacaauugu auuucccuca 780
ggaaugggaa caucuagucc agcaagaaga ggaucagcug auggaccaag aucagcacaa 840
ccauuaagac cagaagaugg acauuguuca uggccauuau aaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 222
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt6
<400> 222
gggagaaagc uuaccaugca aauaccacaa gcaccauggc caguaguaug ggcuguacua 60
caauuagguu ggcgaccagg augguuuuua gacucaccag aucguccaug gaacccacca 120
acauuuucac cagcauuauu aguaguaaca gaaggagaua augcaaccuu uacauguuca 180
uucaguaaca caucagaaag uuuuguacua aauugguaua gaaugucacc uucaaaucaa 240
acagauaaau uagcagcauu uccagaagau agaucacaac caggacaaga uugcagauuu 300
agaguaacac aauuaccuaa uggacgagac uuucauaugu caguaguaag agcucgacgu 360
aacgauucag gaacauacuu auguggagca auaucauuag caccaaaagc acaaauaaaa 420
gaaucuuuaa gagcagaauu aagaguaaca gaaagacgcg cauaaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 223
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt6
<400> 223
gggagaaagc uuaccaugug cccagcaaga ucacuacuac ugguagcaac acugguacua 60
cuagaccacc uaucacucgc cagaaaccuc ccaguagcca caccagaccc aggaauguuc 120
cccugccucc accauuccca aaaccuacua agagcaguau caaacaugcu acaaaaagca 180
agacaaacac uagaguucua uccaugcaca ucagaagaaa uagaccacga agacauaaca 240
aaagacaaaa caucaaccgu agaagcaugc cucccacucg aacucacaaa aaacgaauca 300
ugccuaaacu caagagaaac aucauucaua acaaacggcu caugcuuagc cucaagaaaa 360
acaucauuca ugauggcacu augccucuca uccauauaug aagacuuaaa aauguaccaa 420
guagaauuua aaaccaugaa cgcaaaauua cuaauggacc caaaaagaca aauauuccua 480
gaccaaaaca ugcuagcagu aauagacgaa cuaaugcaag cacuaaacuu caacucagaa 540
accguacccc aaaaaucauc ucuagaagaa ccagacuucu acaaaacaaa aauaaaacua 600
ugcauacuac uacacgccuu cagaauaaga gccgucacaa uagacagagu caugucauac 660
cuaaacgccu cauaaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 224
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt6
<400> 224
gggagaaagc uuaccaugug cccagcaaga ucacuacuac ugguagcaac acugguacua 60
cuagaccacc uaucacucgc cagaaaccuc ccaguagcca caccagaccc aggaauguuc 120
cccugccucc accauuccca aaaccuacua agagcaguau caaacaugcu acaaaaagca 180
agacaaacac uagaguucua uccaugcaca ucagaagaaa uagaccacga agacauaaca 240
aaagacaaaa caucaaccgu agaagcaugc cucccacucg aacucacaaa aaacgaauca 300
ugccuaaacu caagagaaac aucauucaua acaaacggcu caugcuuagc cucaagaaaa 360
acaucauuca ugauggcacu augccucuca uccauauaug aagacuuaaa aauguaccaa 420
guagaauuua aaaccaugaa cgcaaaauua cuaauggacc caaaaagaca aauauuccua 480
gaccaaaaca ugcuagcagu aauagacgaa cuaaugcaag cacuaaacuu caacucagaa 540
accguacccc aaaaaucauc ucuagaagaa ccagacuucu acaaaacaaa aauaaaacua 600
ugcauacuac uacacgccuu cagaauaaga gccgucacaa uagacagagu caugucauac 660
cuaaacgccu caggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 225
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt6
<400> 225
gggagaaagc uuaccagaaa ccucccagua gccacaccag acccaggaau guuccccugc 60
cuccaccauu cccaaaaccu acuaagagca guaucaaaca ugcuacaaaa agcaagacaa 120
acacuagagu ucuauccaug cacaucagaa gaaauagacc acgaagacau aacaaaagac 180
aaaacaucaa ccguagaagc augccuccca cucgaacuca caaaaaacga aucaugccua 240
aacucaagag aaacaucauu cauaacaaac ggcucaugcu uagccucaag aaaaacauca 300
uucaugaugg cacuaugccu cucauccaua uaugaagacu uaaaaaugua ccaaguagaa 360
uuuaaaacca ugaacgcaaa auuacuaaug gacccaaaaa gacaaauauu ccuagaccaa 420
aacaugcuag caguaauaga cgaacuaaug caagcacuaa acuucaacuc agaaaccgua 480
ccccaaaaau caucucuaga agaaccagac uucuacaaaa caaaaauaaa acuaugcaua 540
cuacuacacg ccuucagaau aagagccguc acaauagaca gagucauguc auaccuaaac 600
gccucauaag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 226
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt6
<400> 226
gggagaaagc uuaccaugug ccaccaacaa cugguaauau caugguucuc acugguauuc 60
uuggcaucac cccuaguagc aauaugggaa cuaaaaaaag acguauacgu aguagaacua 120
gacugguacc cagacgcacc aggagaaaug guaguauuaa caugcgacac accagaagaa 180
gauggaauaa cuuggacauu agaccaauca agugaaguau uaggaucagg caaaacacua 240
acuauacaag uaaaagaauu uggagacgca ggacaauaca cgugccacaa aggaggcgaa 300
guccuaucac auucacuacu auuauuacac aaaaaagaag acggaaucug gagcacagac 360
auauuaaaag accaaaaaga accaaaaaac aaaacauuuc uaagaugcga agcuaaaaac 420
uauucaggaa gauucacaug cugguggcua acaaccauca guaccgacuu aacauucuca 480
guaaaaucau caagaggauc aucagaccca caaggaguaa cauguggagc agcaacacua 540
agcgcagaaa gaguacgagg agacaacaaa gaauacgaau auucaguaga augucaagaa 600
gacucagcau gcccugcagc agaagaauca uuaccaauag aaguaauggu cgacgcugua 660
cacaaacuaa aauaugaaaa uuacacaagc aguuucuuca uaagagacau aauaaaaccc 720
gacccaccaa aaaaccuaca acuaaaacca uuaaaaaauu caagacaagu agaaguauca 780
ugggaauacc cagauacaug gagcacacca cacaguuacu ucucauuaac auucugcgua 840
caaguacaag gaaaaaguaa aagagaaaaa aaagacagag uauucacaga uaagacuuca 900
gcaacaguaa uaugcagaaa aaacgcaagc auaagcguac gagcacaaga cagauauuac 960
ucaagcucau ggucagaaug ggcaucagua ccauguucau aaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 227
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt6
<400> 227
gggagaaagc uuaccaugug ccaccaacaa cugguaauau caugguucuc acugguauuc 60
uuggcaucac cccuaguagc aauaugggaa cuaaaaaaag acguauacgu aguagaacua 120
gacugguacc cagacgcacc aggagaaaug guaguauuaa caugcgacac accagaagaa 180
gauggaauaa cuuggacauu agaccaauca agugaaguau uaggaucagg caaaacacua 240
acuauacaag uaaaagaauu uggagacgca ggacaauaca cgugccacaa aggaggcgaa 300
guccuaucac auucacuacu auuauuacac aaaaaagaag acggaaucug gagcacagac 360
auauuaaaag accaaaaaga accaaaaaac aaaacauuuc uaagaugcga agcuaaaaac 420
uauucaggaa gauucacaug cugguggcua acaaccauca guaccgacuu aacauucuca 480
guaaaaucau caagaggauc aucagaccca caaggaguaa cauguggagc agcaacacua 540
agcgcagaaa gaguacgagg agacaacaaa gaauacgaau auucaguaga augucaagaa 600
gacucagcau gcccugcagc agaagaauca uuaccaauag aaguaauggu cgacgcugua 660
cacaaacuaa aauaugaaaa uuacacaagc aguuucuuca uaagagacau aauaaaaccc 720
gacccaccaa aaaaccuaca acuaaaacca uuaaaaaauu caagacaagu agaaguauca 780
ugggaauacc cagauacaug gagcacacca cacaguuacu ucucauuaac auucugcgua 840
caaguacaag gaaaaaguaa aagagaaaaa aaagacagag uauucacaga uaagacuuca 900
gcaacaguaa uaugcagaaa aaacgcaagc auaagcguac gagcacaaga cagauauuac 960
ucaagcucau ggucagaaug ggcaucagua ccauguucag gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 228
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt6
<400> 228
gggagaaagc uuaccauaug ggaacuaaaa aaagacguau acguaguaga acuagacugg 60
uacccagacg caccaggaga aaugguagua uuaacaugcg acacaccaga agaagaugga 120
auaacuugga cauuagacca aucaagugaa guauuaggau caggcaaaac acuaacuaua 180
caaguaaaag aauuuggaga cgcaggacaa uacacgugcc acaaaggagg cgaaguccua 240
ucacauucac uacuauuauu acacaaaaaa gaagacggaa ucuggagcac agacauauua 300
aaagaccaaa aagaaccaaa aaacaaaaca uuucuaagau gcgaagcuaa aaacuauuca 360
ggaagauuca caugcuggug gcuaacaacc aucaguaccg acuuaacauu cucaguaaaa 420
ucaucaagag gaucaucaga cccacaagga guaacaugug gagcagcaac acuaagcgca 480
gaaagaguac gaggagacaa caaagaauac gaauauucag uagaauguca agaagacuca 540
gcaugcccug cagcagaaga aucauuacca auagaaguaa uggucgacgc uguacacaaa 600
cuaaaauaug aaaauuacac aagcaguuuc uucauaagag acauaauaaa acccgaccca 660
ccaaaaaacc uacaacuaaa accauuaaaa aauucaagac aaguagaagu aucaugggaa 720
uacccagaua cauggagcac accacacagu uacuucucau uaacauucug cguacaagua 780
caaggaaaaa guaaaagaga aaaaaaagac agaguauuca cagauaagac uucagcaaca 840
guaauaugca gaaaaaacgc aagcauaagc guacgagcac aagacagaua uuacucaagc 900
ucauggucag aaugggcauc aguaccaugu ucauaaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 229
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt6
<400> 229
gggagaaagc uuaccggaag uacaagugga aguggaaaac caggaagugg agaaggaagu 60
acaaaaggag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 230
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt6
<400> 230
gggagaaagc uuaccaugug ccaccaacaa cugguaauau caugguucuc acugguauuc 60
uuggcaucac cccuaguagc aauaugggaa cuaaaaaaag acguauacgu aguagaacua 120
gacugguacc cagacgcacc aggagaaaug guaguauuaa caugcgacac accagaagaa 180
gauggaauaa cuuggacauu agaccaauca agugaaguau uaggaucagg caaaacacua 240
acuauacaag uaaaagaauu uggagacgca ggacaauaca cgugccacaa aggaggcgaa 300
guccuaucac auucacuacu auuauuacac aaaaaagaag acggaaucug gagcacagac 360
auauuaaaag accaaaaaga accaaaaaac aaaacauuuc uaagaugcga agcuaaaaac 420
uauucaggaa gauucacaug cugguggcua acaaccauca guaccgacuu aacauucuca 480
guaaaaucau caagaggauc aucagaccca caaggaguaa cauguggagc agcaacacua 540
agcgcagaaa gaguacgagg agacaacaaa gaauacgaau auucaguaga augucaagaa 600
gacucagcau gcccugcagc agaagaauca uuaccaauag aaguaauggu cgacgcugua 660
cacaaacuaa aauaugaaaa uuacacaagc aguuucuuca uaagagacau aauaaaaccc 720
gacccaccaa aaaaccuaca acuaaaacca uuaaaaaauu caagacaagu agaaguauca 780
ugggaauacc cagauacaug gagcacacca cacaguuacu ucucauuaac auucugcgua 840
caaguacaag gaaaaaguaa aagagaaaaa aaagacagag uauucacaga uaagacuuca 900
gcaacaguaa uaugcagaaa aaacgcaagc auaagcguac gagcacaaga cagauauuac 960
ucaagcucau ggucagaaug ggcaucagua ccauguucag gaaguacaag uggaagugga 1020
aaaccaggaa guggagaagg aaguacaaaa ggaagaaacc ucccaguagc cacaccagac 1080
ccaggaaugu uccccugccu ccaccauucc caaaaccuac uaagagcagu aucaaacaug 1140
cuacaaaaag caagacaaac acuagaguuc uauccaugca caucagaaga aauagaccac 1200
gaagacauaa caaaagacaa aacaucaacc guagaagcau gccucccacu cgaacucaca 1260
aaaaacgaau caugccuaaa cucaagagaa acaucauuca uaacaaacgg cucaugcuua 1320
gccucaagaa aaacaucauu caugauggca cuaugccucu cauccauaua ugaagacuua 1380
aaaauguacc aaguagaauu uaaaaccaug aacgcaaaau uacuaaugga cccaaaaaga 1440
caaauauucc uagaccaaaa caugcuagca guaauagacg aacuaaugca agcacuaaac 1500
uucaacucag aaaccguacc ccaaaaauca ucucuagaag aaccagacuu cuacaaaaca 1560
aaaauaaaac uaugcauacu acuacacgcc uucagaauaa gagccgucac aauagacaga 1620
gucaugucau accuaaacgc cucauaagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 231
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt6
<400> 231
gggagaaagc uuaccaugau agaaacauau aaucaaacaa gcccaagauc agcagcaaca 60
ggacuaccaa uaucaaugaa aauauucaug uaccuacuca cagucuuccu aauaacacaa 120
augauaggau cugcccuauu ugcaguauac cuacacagaa gacuagauaa aauagaagac 180
gaaagaaacc uacaugaaga cuucguauuc augaaaacaa uacaaagaug caacaccgga 240
gaaagauccc uaucacuacu aaacugcgaa gaaauaaaau cacaauucga aggauucgua 300
aaagacauaa ugcuaaacaa agaagaaaca aaaaaagaaa acucuuucga aaugcaaaaa 360
ggagaccaaa acccacaaau agcugcacac gucauaucag aagcaucauc aaaaacaaca 420
ucaguacuuc aaugggcaga aaaaggauac uauacaaugu caaacaaucu aguaacccua 480
gaaaacggaa aacaacuaac aguaaaaaga caaggacuau acuauauaua cgcacaagua 540
acauucugcu caaacagaga agcaucauca caagcaccau ucaucgcauc acuaugccua 600
aaauccccag gaagauucga acgaauccua cuaagagcag caaacacaca cucaucagca 660
aaaccaugcg gccaacaauc aauacaccua ggaggaguau ucgaacuaca accaggagca 720
ucaguauucg uaaacguaac agaccccuca caaguaagcc acggcacagg auucacauca 780
uuuggacuau uaaaauuaua aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 232
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt7
<400> 232
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccaa gccccauggc cgguggucug ggcagugcug 60
cagcucggcu ggaggcccgg gugguuccug gacagcccag aucggcccug gaacccaccc 120
accuuuuccc cagccuugcu gguagugacu gagggugaca augcgaccuu cacgugcagu 180
uuuagcaaca cuuccgaaag uuucguccuc aauugguacc gcaugagccc guccaaccag 240
accgauaagc uggccgcauu ucccgaggac aggagccagc caggccaaga uugucgguuc 300
cgcgugaccc aguugcccaa ugggagggac uuucacaugu ccgugguccg ggcccgcagg 360
aacgauagug gcacuuaucu gugcggugca auuagccucg ccccaaaagc gcagaucaag 420
gaaucccugc gggccgagcu gcgcgugacc gaaaggcggg cagagguacc cacggcccau 480
ccgagcccca guccacgccc cgccgggcag uuccaaacuc ucguggucgg cguggugggc 540
gggcuguugg guucccuggu ccuccuggug uggguacugg cagugauuug uagcagggcc 600
gcgcggggca ccaucggggc ccgcaggacu ggccagccau ugaaagagga ccccuccgca 660
gucccagugu uuagugugga uuacggugaa cucgacuucc aguggcggga gaagaccccg 720
gaacccccag uccccugcgu gccagagcag accgaguaug ccacgauugu auuucccagc 780
gggaugggca cuuccagccc ggcacgcagg ggcagugccg augggccacg guccgcccaa 840
ccccugaggc ccgaagacgg ucacuguagc uggccacugu gaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 233
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt7
<400> 233
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccaa gccccauggc cgguggucug ggcagugcug 60
cagcucggcu ggaggcccgg gugguuccug gacagcccag aucggcccug gaacccaccc 120
accuuuuccc cagccuugcu gguagugacu gagggugaca augcgaccuu cacgugcagu 180
uuuagcaaca cuuccgaaag uuucguccuc aauugguacc gcaugagccc guccaaccag 240
accgauaagc uggccgcauu ucccgaggac aggagccagc caggccaaga uugucgguuc 300
cgcgugaccc aguugcccaa ugggagggac uuucacaugu ccgugguccg ggcccgcagg 360
aacgauagug gcacuuaucu gugcggugca auuagccucg ccccaaaagc gcagaucaag 420
gaaucccugc gggccgagcu gcgcgugacc gaaaggcggg caugaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 234
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt7
<400> 234
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccagg agccugcucc ugguggcaac cuugguccug 60
cucgaccacc uguccuuggc ccggaaccug ccaguggcga cuccggaucc cggcauguuc 120
ccaugucucc aucacaguca gaaucugcug cgcgccguaa gcaacaugcu ccaaaaggca 180
aggcagaccc uggaguuuua ccccugcacg uccgaagaga ucgaccauga agauauuacu 240
aaagacaaga ccaguaccgu ggaggccugu uugccacugg aacucacuaa aaaugagagc 300
ugccugaacu cccgggagac cagcuucauc acgaaugggu ccugucuggc aagucgcaag 360
acuagcuuua ugauggccuu gugccucucc agcauuuaug aagaucugaa aauguaccag 420
gucgaguuca agaccaugaa cgcgaagcug cucauggacc ccaaaaggca gaucuuucug 480
gaucaaaaua uguuggccgu gauugacgaa cugaugcagg cacucaacuu caauagugag 540
acugugccac agaaguccag ccuggaggaa ccggauuuuu auaaaaccaa gaucaaacug 600
uguaucuugc uccacgccuu ccggauucgc gccgucacca ucgacagggu gauguccuac 660
cugaacgcaa guugaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 235
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt7
<400> 235
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccagg agccugcucc ugguggcaac cuugguccug 60
cucgaccacc uguccuuggc ccggaaccug ccaguggcga cuccggaucc cggcauguuc 120
ccaugucucc aucacaguca gaaucugcug cgcgccguaa gcaacaugcu ccaaaaggca 180
aggcagaccc uggaguuuua ccccugcacg uccgaagaga ucgaccauga agauauuacu 240
aaagacaaga ccaguaccgu ggaggccugu uugccacugg aacucacuaa aaaugagagc 300
ugccugaacu cccgggagac cagcuucauc acgaaugggu ccugucuggc aagucgcaag 360
acuagcuuua ugauggccuu gugccucucc agcauuuaug aagaucugaa aauguaccag 420
gucgaguuca agaccaugaa cgcgaagcug cucauggacc ccaaaaggca gaucuuucug 480
gaucaaaaua uguuggccgu gauugacgaa cugaugcagg cacucaacuu caauagugag 540
acugugccac agaaguccag ccuggaggaa ccggauuuuu auaaaaccaa gaucaaacug 600
uguaucuugc uccacgccuu ccggauucgc gccgucacca ucgacagggu gauguccuac 660
cugaacgcaa guggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 236
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt7
<400> 236
gggagaaagc uuacccggaa ccugccagug gcgacuccgg aucccggcau guucccaugu 60
cuccaucaca gucagaaucu gcugcgcgcc guaagcaaca ugcuccaaaa ggcaaggcag 120
acccuggagu uuuaccccug cacguccgaa gagaucgacc augaagauau uacuaaagac 180
aagaccagua ccguggaggc cuguuugcca cuggaacuca cuaaaaauga gagcugccug 240
aacucccggg agaccagcuu caucacgaau ggguccuguc uggcaagucg caagacuagc 300
uuuaugaugg ccuugugccu cuccagcauu uaugaagauc ugaaaaugua ccaggucgag 360
uucaagacca ugaacgcgaa gcugcucaug gaccccaaaa ggcagaucuu ucuggaucaa 420
aauauguugg ccgugauuga cgaacugaug caggcacuca acuucaauag ugagacugug 480
ccacagaagu ccagccugga ggaaccggau uuuuauaaaa ccaagaucaa acuguguauc 540
uugcuccacg ccuuccggau ucgcgccguc accaucgaca gggugauguc cuaccugaac 600
gcaaguugag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 237
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt7
<400> 237
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcaa cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuu 60
cuggccaguc ccuugguggc aauuugggag cugaagaaag acguauacgu ggucgaacuc 120
gauugguauc cagacgcccc gggcgagaug guggugcuga ccugugauac ucccgaagag 180
gacgggauca ccuggacguu ggaucagagc uccgaagucc uggguagugg caagacucuc 240
accauucagg ugaaagaguu cggggacgcg ggccaguaua ccugccauaa ggguggggag 300
guacugagcc acucccugcu ccuguugcau aaaaaggaag auggcaucug gagcacugac 360
auucugaagg aucaaaaaga gccaaagaac aaaaccuuuc ucagguguga agccaagaau 420
uacuccggcc gguucacgug cugguggcug acuaccauca guacugaccu gaccuuuagc 480
gugaaaucca gccgcgggag uuccgauccc caggguguca ccuguggcgc agccacguug 540
agcgcagaga gggugcgcgg ggacaacaag gaguacgaau auuccgugga gugccaggaa 600
gauagugccu guccagcggc cgaggaaagc cuccccaucg aggucauggu ggacgcagua 660
cacaaacuga aguacgagaa uuauacuucc agcuucuuua uucgggacau cauuaagcca 720
gauccgccca aaaaccugca gcucaagcca cugaaaaaua guaggcaagu ggaagucucc 780
ugggaguacc ccgacaccug gagcacucca cauaguuacu ucuccuugac cuuuugcguc 840
caggugcagg gcaagagcaa acgggaaaag aaggaucgcg uguucaccga caaaacuagc 900
gccacgguga ucuguaggaa gaacgccucc auuaguguac gggcacagga ucgcuauuac 960
agcuccagcu ggagugagug ggccuccgug cccugcagcu gaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 238
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt7
<400> 238
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcaa cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuu 60
cuggccaguc ccuugguggc aauuugggag cugaagaaag acguauacgu ggucgaacuc 120
gauugguauc cagacgcccc gggcgagaug guggugcuga ccugugauac ucccgaagag 180
gacgggauca ccuggacguu ggaucagagc uccgaagucc uggguagugg caagacucuc 240
accauucagg ugaaagaguu cggggacgcg ggccaguaua ccugccauaa ggguggggag 300
guacugagcc acucccugcu ccuguugcau aaaaaggaag auggcaucug gagcacugac 360
auucugaagg aucaaaaaga gccaaagaac aaaaccuuuc ucagguguga agccaagaau 420
uacuccggcc gguucacgug cugguggcug acuaccauca guacugaccu gaccuuuagc 480
gugaaaucca gccgcgggag uuccgauccc caggguguca ccuguggcgc agccacguug 540
agcgcagaga gggugcgcgg ggacaacaag gaguacgaau auuccgugga gugccaggaa 600
gauagugccu guccagcggc cgaggaaagc cuccccaucg aggucauggu ggacgcagua 660
cacaaacuga aguacgagaa uuauacuucc agcuucuuua uucgggacau cauuaagcca 720
gauccgccca aaaaccugca gcucaagcca cugaaaaaua guaggcaagu ggaagucucc 780
ugggaguacc ccgacaccug gagcacucca cauaguuacu ucuccuugac cuuuugcguc 840
caggugcagg gcaagagcaa acgggaaaag aaggaucgcg uguucaccga caaaacuagc 900
gccacgguga ucuguaggaa gaacgccucc auuaguguac gggcacagga ucgcuauuac 960
agcuccagcu ggagugagug ggccuccgug cccugcagcg gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 239
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt7
<400> 239
gggagaaagc uuaccauuug ggagcugaag aaagacguau acguggucga acucgauugg 60
uauccagacg ccccgggcga gaugguggug cugaccugug auacucccga agaggacggg 120
aucaccugga cguuggauca gagcuccgaa guccugggua guggcaagac ucucaccauu 180
caggugaaag aguucgggga cgcgggccag uauaccugcc auaagggugg ggagguacug 240
agccacuccc ugcuccuguu gcauaaaaag gaagauggca ucuggagcac ugacauucug 300
aaggaucaaa aagagccaaa gaacaaaacc uuucucaggu gugaagccaa gaauuacucc 360
ggccgguuca cgugcuggug gcugacuacc aucaguacug accugaccuu uagcgugaaa 420
uccagccgcg ggaguuccga uccccagggu gucaccugug gcgcagccac guugagcgca 480
gagagggugc gcggggacaa caaggaguac gaauauuccg uggagugcca ggaagauagu 540
gccuguccag cggccgagga aagccucccc aucgagguca ugguggacgc aguacacaaa 600
cugaaguacg agaauuauac uuccagcuuc uuuauucggg acaucauuaa gccagauccg 660
cccaaaaacc ugcagcucaa gccacugaaa aauaguaggc aaguggaagu cuccugggag 720
uaccccgaca ccuggagcac uccacauagu uacuucuccu ugaccuuuug cguccaggug 780
cagggcaaga gcaaacggga aaagaaggau cgcguguuca ccgacaaaac uagcgccacg 840
gugaucugua ggaagaacgc cuccauuagu guacgggcac aggaucgcua uuacagcucc 900
agcuggagug agugggccuc cgugcccugc agcugaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 240
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt7
<400> 240
gggagaaagc uuaccggcag caccuccggg agugguaagc ccggcagcgg ggagggcucc 60
acuaaaggug gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 241
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt7
<400> 241
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcaa cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuu 60
cuggccaguc ccuugguggc aauuugggag cugaagaaag acguauacgu ggucgaacuc 120
gauugguauc cagacgcccc gggcgagaug guggugcuga ccugugauac ucccgaagag 180
gacgggauca ccuggacguu ggaucagagc uccgaagucc uggguagugg caagacucuc 240
accauucagg ugaaagaguu cggggacgcg ggccaguaua ccugccauaa ggguggggag 300
guacugagcc acucccugcu ccuguugcau aaaaaggaag auggcaucug gagcacugac 360
auucugaagg aucaaaaaga gccaaagaac aaaaccuuuc ucagguguga agccaagaau 420
uacuccggcc gguucacgug cugguggcug acuaccauca guacugaccu gaccuuuagc 480
gugaaaucca gccgcgggag uuccgauccc caggguguca ccuguggcgc agccacguug 540
agcgcagaga gggugcgcgg ggacaacaag gaguacgaau auuccgugga gugccaggaa 600
gauagugccu guccagcggc cgaggaaagc cuccccaucg aggucauggu ggacgcagua 660
cacaaacuga aguacgagaa uuauacuucc agcuucuuua uucgggacau cauuaagcca 720
gauccgccca aaaaccugca gcucaagcca cugaaaaaua guaggcaagu ggaagucucc 780
ugggaguacc ccgacaccug gagcacucca cauaguuacu ucuccuugac cuuuugcguc 840
caggugcagg gcaagagcaa acgggaaaag aaggaucgcg uguucaccga caaaacuagc 900
gccacgguga ucuguaggaa gaacgccucc auuaguguac gggcacagga ucgcuauuac 960
agcuccagcu ggagugagug ggccuccgug cccugcagcg gcagcaccuc cgggaguggu 1020
aagcccggca gcggggaggg cuccacuaaa ggucggaacc ugccaguggc gacuccggau 1080
cccggcaugu ucccaugucu ccaucacagu cagaaucugc ugcgcgccgu aagcaacaug 1140
cuccaaaagg caaggcagac ccuggaguuu uaccccugca cguccgaaga gaucgaccau 1200
gaagauauua cuaaagacaa gaccaguacc guggaggccu guuugccacu ggaacucacu 1260
aaaaaugaga gcugccugaa cucccgggag accagcuuca ucacgaaugg guccugucug 1320
gcaagucgca agacuagcuu uaugauggcc uugugccucu ccagcauuua ugaagaucug 1380
aaaauguacc aggucgaguu caagaccaug aacgcgaagc ugcucaugga ccccaaaagg 1440
cagaucuuuc uggaucaaaa uauguuggcc gugauugacg aacugaugca ggcacucaac 1500
uucaauagug agacugugcc acagaagucc agccuggagg aaccggauuu uuauaaaacc 1560
aagaucaaac uguguaucuu gcuccacgcc uuccggauuc gcgccgucac caucgacagg 1620
gugauguccu accugaacgc aaguugagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 242
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt7
<400> 242
gggagaaagc uuaccaugau cgagaccuac aaccagacua gccccagguc cgccgcaacc 60
ggccugccaa uuaguaugaa gaucuucaug uaucuccuga cgguguuuuu gauuacucaa 120
augaucggga gcgcccuguu cgcggucuac cuccaccggc gccuggacaa aauugaagau 180
gagaggaauu ugcaugaaga cuuuguguuc augaagacca uccagcggug caacaccggu 240
gagcgcuccc ugagucuccu gaauugugaa gagaucaaaa gccaguuuga gggcuucgua 300
aaggauauua ugcugaacaa agaagagacu aagaaggaaa auuccuuuga gaugcagaaa 360
ggggaccaaa acccgcagau cgccgcacac gugauuagcg aggccuccag uaagaccacg 420
agcguccucc agugggcaga aaaaggcuau uacacuaugu ccaauaaccu ggugaccuug 480
gagaauggua agcagcugac ugugaaaagg caagggcucu auuacaucua ugcccagguc 540
accuucugca gcaaccggga agcgaguucc caggcccccu uuauugcaag ccugugucug 600
aaguccccag gccgcuucga gaggaucuug cuccgggccg ccaauaccca uaguagcgca 660
aaacccugcg gccagcaauc cauucaccuc gggggugugu uugaacugca gccaggcgcc 720
agcguauucg ugaacgucac ggaucccagu cagguguccc augggacugg cuucaccagc 780
uuuggucugc ugaaguugug aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 243
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt8
<400> 243
gggagaaagc uuaccaugca aaucccacaa gcccccuggc ccguagucug ggccguacua 60
caacuaggcu ggagacccgg cugguuucuc gacagccccg accgacccug gaaccccccc 120
accuucucac ccgcccuccu cgucgucacc gaaggcgaca acgccacauu cacaugcucc 180
uucuccaaca ccucugaauc auucguccua aacugguacc gaaugucacc cuccaaccaa 240
acugacaaac ucgccgccuu ucccgaagac cgcucccaac ccggccaaga cugccgauuc 300
cgagucacac aacuuccuaa cggcagagac uuccacaugu ccguaguccg agcccgccga 360
aacgacuccg gaaccuaccu cugcggagcc aucucccucg cccccaaagc ccaaaucaaa 420
gaaucccucc gagcagaacu ccgcgucacc gaacgccgcg ccgaaguccc caccgcacac 480
ccaucacccu ccccccgccc cgccggccaa uuccaaacac uuguaguagg cgucgucggc 540
ggccuccuug gaucacucgu ccuacuugua uggguccuag ccgucaucug cucucgcgcc 600
gcacgcggca ccaucggcgc acgacgaacc ggccaaccuc uaaaagaaga ccccuccgca 660
guccccgucu ucuccgucga cuacggcgaa cucgacuucc aauggcgcga aaaaaccccc 720
gaacccccag uccccugcgu acccgaacaa accgaauacg caacaaucgu auuccccuca 780
ggaaugggca ccucaucccc cgcccgacga ggaucagccg acggcccacg auccgcccaa 840
ccccuccgac cagaagacgg ccacugcuca uggccccuuu aaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 244
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt8
<400> 244
gggagaaagc uuaccaugca aaucccacaa gcccccuggc ccguagucug ggccguacua 60
caacuaggcu ggagacccgg cugguuucuc gacagccccg accgacccug gaaccccccc 120
accuucucac ccgcccuccu cgucgucacc gaaggcgaca acgccacauu cacaugcucc 180
uucuccaaca ccucugaauc auucguccua aacugguacc gaaugucacc cuccaaccaa 240
acugacaaac ucgccgccuu ucccgaagac cgcucccaac ccggccaaga cugccgauuc 300
cgagucacac aacuuccuaa cggcagagac uuccacaugu ccguaguccg agcccgccga 360
aacgacuccg gaaccuaccu cugcggagcc aucucccucg cccccaaagc ccaaaucaaa 420
gaaucccucc gagcagaacu ccgcgucacc gaacgccgcg ccuaaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 245
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt8
<400> 245
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccaga ucccuccuac ucgucgcaac acuuguccuc 60
cucgaccacc ucucccucgc ccgcaaucuc cccgucgcca cccccgaccc cggaauguuu 120
cccugccucc accacucaca aaaccuccua cgcgccgucu caaacaugcu ucaaaaagcc 180
cgacaaaccc ucgaauuuua ccccugcacc uccgaagaaa ucgaccacga agacauaacc 240
aaagacaaaa ccuccaccgu cgaagccugc cuaccauuag aacuaaccaa aaacgaaucc 300
ugccucaacu cacgcgaaac cuccuucauc acaaacggcu caugccucgc cucacgcaaa 360
accuccuuca ugauggcccu cugccuauca ucaaucuaug aagaccucaa aauguaccaa 420
guagaauuua aaaccaugaa cgccaaacuc cucauggacc ccaaacgcca aaucuuccuc 480
gaccaaaaca ugcucgcagu caucgacgaa cucaugcaag cccucaacuu caacucagaa 540
acagucccac aaaaauccuc ccucgaagaa cccgacuucu auaaaaccaa aaucaaacuc 600
ugcauccucc uccacgccuu ccgcauacgc gccguaacca ucgaccgcgu aaugucauac 660
cuaaaugccu cuuaaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 246
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt8
<400> 246
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccaga ucccuccuac ucgucgcaac acuuguccuc 60
cucgaccacc ucucccucgc ccgcaaucuc cccgucgcca cccccgaccc cggaauguuu 120
cccugccucc accacucaca aaaccuccua cgcgccgucu caaacaugcu ucaaaaagcc 180
cgacaaaccc ucgaauuuua ccccugcacc uccgaagaaa ucgaccacga agacauaacc 240
aaagacaaaa ccuccaccgu cgaagccugc cuaccauuag aacuaaccaa aaacgaaucc 300
ugccucaacu cacgcgaaac cuccuucauc acaaacggcu caugccucgc cucacgcaaa 360
accuccuuca ugauggcccu cugccuauca ucaaucuaug aagaccucaa aauguaccaa 420
guagaauuua aaaccaugaa cgccaaacuc cucauggacc ccaaacgcca aaucuuccuc 480
gaccaaaaca ugcucgcagu caucgacgaa cucaugcaag cccucaacuu caacucagaa 540
acagucccac aaaaauccuc ccucgaagaa cccgacuucu auaaaaccaa aaucaaacuc 600
ugcauccucc uccacgccuu ccgcauacgc gccguaacca ucgaccgcgu aaugucauac 660
cuaaaugccu cuggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 247
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt8
<400> 247
gggagaaagc uuacccgcaa ucuccccguc gccacccccg accccggaau guuucccugc 60
cuccaccacu cacaaaaccu ccuacgcgcc gucucaaaca ugcuucaaaa agcccgacaa 120
acccucgaau uuuaccccug caccuccgaa gaaaucgacc acgaagacau aaccaaagac 180
aaaaccucca ccgucgaagc cugccuacca uuagaacuaa ccaaaaacga auccugccuc 240
aacucacgcg aaaccuccuu caucacaaac ggcucaugcc ucgccucacg caaaaccucc 300
uucaugaugg cccucugccu aucaucaauc uaugaagacc ucaaaaugua ccaaguagaa 360
uuuaaaacca ugaacgccaa acuccucaug gaccccaaac gccaaaucuu ccucgaccaa 420
aacaugcucg cagucaucga cgaacucaug caagcccuca acuucaacuc agaaacaguc 480
ccacaaaaau ccucccucga agaacccgac uucuauaaaa ccaaaaucaa acucugcauc 540
cuccuccacg ccuuccgcau acgcgccgua accaucgacc gcguaauguc auaccuaaau 600
gccucuuaag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 248
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt8
<400> 248
gggagaaagc uuaccaugug ccaccaacaa cucgucauaa gcugguucag ccuaguauuc 60
cucgccucac cccucgucgc caucugggaa cucaagaaag acguauacgu cgucgaacua 120
gacugguacc ccgacgcacc cggagaaaug guaguacuca caugcgacac ccccgaagaa 180
gacggcauca cauggaccuu agaccaauca ucagaagucc ucggauccgg aaaaacccuc 240
acaauccaag ucaaagaguu cggcgacgcc ggccaauaca caugccacaa aggcggagaa 300
guccucucac acucacuccu ucuacuacac aagaaagaag acggcaucug guccaccgac 360
auacucaaag accaaaaaga acccaaaaac aaaaccuucc uccgcugcga agccaaaaac 420
uacuccggcc gauucacaug cugguggcuc accaccaucu ccaccgaccu gaccuucucc 480
gucaaaucca gcaggggcuc cucagaccca caaggcguaa ccugcggcgc agccacccua 540
ucggccgaac gaguccgcgg agacaacaaa gaauacgaau acagcgucga augccaagaa 600
gacucagcau gcccagcagc cgaagaauca cuccccaucg aagucauggu cgacgccguc 660
cacaaacuaa aauacgaaaa cuacacaagc ucauucuuca uccgcgacau aaucaaaccc 720
gacccaccga aaaaccucca acucaaaccc cuuaaaaaca gccgccaagu cgaagucucc 780
ugggaauacc ccgacaccug guccacaccc cacuccuacu ucucacucac cuucugcguc 840
caaguccaag gcaaauccaa acgcgaaaag aaagaccgcg uauucaccga caaaaccucc 900
gccacaguca ucugccgcaa aaacgccuca aucuccgucc gcgcccaaga ccgauacuac 960
agcuccuccu ggucagaaug ggccuccguc ccaugcuccu aaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 249
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt8
<400> 249
gggagaaagc uuaccaugug ccaccaacaa cucgucauaa gcugguucag ccuaguauuc 60
cucgccucac cccucgucgc caucugggaa cucaagaaag acguauacgu cgucgaacua 120
gacugguacc ccgacgcacc cggagaaaug guaguacuca caugcgacac ccccgaagaa 180
gacggcauca cauggaccuu agaccaauca ucagaagucc ucggauccgg aaaaacccuc 240
acaauccaag ucaaagaguu cggcgacgcc ggccaauaca caugccacaa aggcggagaa 300
guccucucac acucacuccu ucuacuacac aagaaagaag acggcaucug guccaccgac 360
auacucaaag accaaaaaga acccaaaaac aaaaccuucc uccgcugcga agccaaaaac 420
uacuccggcc gauucacaug cugguggcuc accaccaucu ccaccgaccu gaccuucucc 480
gucaaaucca gcaggggcuc cucagaccca caaggcguaa ccugcggcgc agccacccua 540
ucggccgaac gaguccgcgg agacaacaaa gaauacgaau acagcgucga augccaagaa 600
gacucagcau gcccagcagc cgaagaauca cuccccaucg aagucauggu cgacgccguc 660
cacaaacuaa aauacgaaaa cuacacaagc ucauucuuca uccgcgacau aaucaaaccc 720
gacccaccga aaaaccucca acucaaaccc cuuaaaaaca gccgccaagu cgaagucucc 780
ugggaauacc ccgacaccug guccacaccc cacuccuacu ucucacucac cuucugcguc 840
caaguccaag gcaaauccaa acgcgaaaag aaagaccgcg uauucaccga caaaaccucc 900
gccacaguca ucugccgcaa aaacgccuca aucuccgucc gcgcccaaga ccgauacuac 960
agcuccuccu ggucagaaug ggccuccguc ccaugcuccg gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 250
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt8
<400> 250
gggagaaagc uuaccaucug ggaacucaag aaagacguau acgucgucga acuagacugg 60
uaccccgacg cacccggaga aaugguagua cucacaugcg acacccccga agaagacggc 120
aucacaugga ccuuagacca aucaucagaa guccucggau ccggaaaaac ccucacaauc 180
caagucaaag aguucggcga cgccggccaa uacacaugcc acaaaggcgg agaaguccuc 240
ucacacucac uccuucuacu acacaagaaa gaagacggca ucugguccac cgacauacuc 300
aaagaccaaa aagaacccaa aaacaaaacc uuccuccgcu gcgaagccaa aaacuacucc 360
ggccgauuca caugcuggug gcucaccacc aucuccaccg accugaccuu cuccgucaaa 420
uccagcaggg gcuccucaga cccacaaggc guaaccugcg gcgcagccac ccuaucggcc 480
gaacgagucc gcggagacaa caaagaauac gaauacagcg ucgaaugcca agaagacuca 540
gcaugcccag cagccgaaga aucacucccc aucgaaguca uggucgacgc cguccacaaa 600
cuaaaauacg aaaacuacac aagcucauuc uucauccgcg acauaaucaa acccgaccca 660
ccgaaaaacc uccaacucaa accccuuaaa aacagccgcc aagucgaagu cuccugggaa 720
uaccccgaca ccugguccac accccacucc uacuucucac ucaccuucug cguccaaguc 780
caaggcaaau ccaaacgcga aaagaaagac cgcguauuca ccgacaaaac cuccgccaca 840
gucaucugcc gcaaaaacgc cucaaucucc guccgcgccc aagaccgaua cuacagcucc 900
uccuggucag aaugggccuc cgucccaugc uccuaaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 251
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt8
<400> 251
gggagaaagc uuaccgggag cacgagcggg agcgggaagc cgggaagugg agagggaagu 60
acaaagggag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 252
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt8
<400> 252
gggagaaagc uuaccaugug ccaccaacaa cucgucauaa gcugguucag ccuaguauuc 60
cucgccucac cccucgucgc caucugggaa cucaagaaag acguauacgu cgucgaacua 120
gacugguacc ccgacgcacc cggagaaaug guaguacuca caugcgacac ccccgaagaa 180
gacggcauca cauggaccuu agaccaauca ucagaagucc ucggauccgg aaaaacccuc 240
acaauccaag ucaaagaguu cggcgacgcc ggccaauaca caugccacaa aggcggagaa 300
guccucucac acucacuccu ucuacuacac aagaaagaag acggcaucug guccaccgac 360
auacucaaag accaaaaaga acccaaaaac aaaaccuucc uccgcugcga agccaaaaac 420
uacuccggcc gauucacaug cugguggcuc accaccaucu ccaccgaccu gaccuucucc 480
gucaaaucca gcaggggcuc cucagaccca caaggcguaa ccugcggcgc agccacccua 540
ucggccgaac gaguccgcgg agacaacaaa gaauacgaau acagcgucga augccaagaa 600
gacucagcau gcccagcagc cgaagaauca cuccccaucg aagucauggu cgacgccguc 660
cacaaacuaa aauacgaaaa cuacacaagc ucauucuuca uccgcgacau aaucaaaccc 720
gacccaccga aaaaccucca acucaaaccc cuuaaaaaca gccgccaagu cgaagucucc 780
ugggaauacc ccgacaccug guccacaccc cacuccuacu ucucacucac cuucugcguc 840
caaguccaag gcaaauccaa acgcgaaaag aaagaccgcg uauucaccga caaaaccucc 900
gccacaguca ucugccgcaa aaacgccuca aucuccgucc gcgcccaaga ccgauacuac 960
agcuccuccu ggucagaaug ggccuccguc ccaugcuccg ggagcacgag cgggagcggg 1020
aagccgggaa guggagaggg aaguacaaag ggacgcaauc uccccgucgc cacccccgac 1080
cccggaaugu uucccugccu ccaccacuca caaaaccucc uacgcgccgu cucaaacaug 1140
cuucaaaaag cccgacaaac ccucgaauuu uaccccugca ccuccgaaga aaucgaccac 1200
gaagacauaa ccaaagacaa aaccuccacc gucgaagccu gccuaccauu agaacuaacc 1260
aaaaacgaau ccugccucaa cucacgcgaa accuccuuca ucacaaacgg cucaugccuc 1320
gccucacgca aaaccuccuu caugauggcc cucugccuau caucaaucua ugaagaccuc 1380
aaaauguacc aaguagaauu uaaaaccaug aacgccaaac uccucaugga ccccaaacgc 1440
caaaucuucc ucgaccaaaa caugcucgca gucaucgacg aacucaugca agcccucaac 1500
uucaacucag aaacaguccc acaaaaaucc ucccucgaag aacccgacuu cuauaaaacc 1560
aaaaucaaac ucugcauccu ccuccacgcc uuccgcauac gcgccguaac caucgaccgc 1620
guaaugucau accuaaaugc cucuuaagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 253
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt8
<400> 253
gggagaaagc uuaccaugau agaaaccuac aaccaaaccu cuccccgauc cgcagccacc 60
ggccucccca ucuccaugaa aaucuucaug uaccuccuaa ccgucuuccu aaucacucaa 120
augaucggcu ccgcucucuu cgcagucuac cuccaccgcc gccuagacaa aaucgaagac 180
gaacgcaacc uacacgaaga cuucgucuuc augaaaacca uucaacgcug caacacaggc 240
gaacgauccc uaucccuacu caacugcgaa gaaaucaaau cccaauucga aggcuuugua 300
aaagacauca ugcucaacaa agaagaaacc aaaaaagaaa acuccuucga aaugcaaaaa 360
ggcgaccaaa acccccaaau agccgcccau gucauaucag aagccuccuc caaaaccacc 420
uccguccucc aaugggccga aaaaggcuac uacaccaugu ccaacaaccu aguaacccuu 480
gaaaacggca aacaacucac cguaaaacgc caaggccucu acuacaucua cgcccaaguc 540
accuucugcu ccaacagaga agcauccucc caagcacccu ucaucgccuc ccuaugccuc 600
aaaucccccg gccgcuucga acgaauccuc cuccgcgccg ccaacacuca cuccucagcc 660
aaacccugcg gccaacaaag uauacaccuu ggcggagucu ucgaacucca acccggcgcc 720
uccgucuucg uaaacgucac cgaccccuca caagucuccc acggaaccgg auucaccucc 780
uucggccuac uaaaacuaua gggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 254
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt9
<400> 254
gggagaaagc uuaccaugca aaucccccaa gccccauggc ccgucgucug ggccguccuc 60
caacucggcu ggcgccccgg augguuccua gacucuccag accgccccug gaauccaccc 120
accuucuccc ccgcccuccu agucgucacc gaaggcgaca acgccaccuu caccuguuca 180
uucuccaaca ccucagaauc cuucguacuc aacugguacc gcaugucccc aagcaaccaa 240
acagacaaac ucgccgccuu ccccgaagac cgcucccaac ccggucaaga cugccgauuc 300
cgcgucaccc aacuccccaa cggacgcgac uuccacaugu ccgucguucg agcacgacgc 360
aacgacucag gcacauaccu augcggagcc aucucccuag cccccaaagc ccaaaucaaa 420
gaaucacuac gcgccgaacu ccgcgucacc gaacgccgcg ccgaaguacc cacagcccac 480
ccauccccau caccacgccc agcaggucaa uuccaaaccu uagucgucgg agucgucggc 540
ggccuccuag gcucacucgu ccuccuaguc uggguccucg ccgucauaug cagccgcgcc 600
gcacgcggca ccaucggcgc cagacgcacc ggacaacccc ucaaagaaga ccccucagcc 660
guccccgucu uuuccgucga cuacggcgaa cuagacuucc aauggcgcga aaaaaccccc 720
gaaccccccg ucccaugcgu acccgaacaa accgaauacg ccacaauagu cuucccaucc 780
ggcaugggaa ccucaucacc cgccagacga ggcucagcag auggcccccg cuccgcacaa 840
ccacuccgac cagaagacgg ccacugcagc uggccccugu aaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 255
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt9
<400> 255
gggagaaagc uuaccaugca aaucccccaa gccccauggc ccgucgucug ggccguccuc 60
caacucggcu ggcgccccgg augguuccua gacucuccag accgccccug gaauccaccc 120
accuucuccc ccgcccuccu agucgucacc gaaggcgaca acgccaccuu caccuguuca 180
uucuccaaca ccucagaauc cuucguacuc aacugguacc gcaugucccc aagcaaccaa 240
acagacaaac ucgccgccuu ccccgaagac cgcucccaac ccggucaaga cugccgauuc 300
cgcgucaccc aacuccccaa cggacgcgac uuccacaugu ccgucguucg agcacgacgc 360
aacgacucag gcacauaccu augcggagcc aucucccuag cccccaaagc ccaaaucaaa 420
gaaucacuac gcgccgaacu ccgcgucacc gaacgccgcg ccuaaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 256
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt9
<400> 256
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccaga ucccuccucc ucgucgcaac ccucguccuc 60
cucgaccacc ucucccuagc acguaaccuc ccagucgcca ccccagaccc cggaauguuc 120
cccugccucc aucacuccca aaaucuccuc cgugccgucu ccaacaugcu ccaaaaagcc 180
cgccaaaccc ucgaauuuua uccaugcacc uccgaagaaa uagaccauga agacaucacc 240
aaagacaaaa cauccaccgu cgaagccugc cucccccucg aacucacaaa aaacgaauca 300
ugccucaacu cccgcgaaac cuccuucaua accaacggcu caugccucgc cucucgcaaa 360
accucauuca ugauggcccu cugccuaucc ucuaucuacg aagaccucaa aauguaccaa 420
gucgaauuua aaaccaugaa cgccaaacuc cucauggacc ccaaacgcca aaucuuccuc 480
gaccaaaaca ugcucgcagu caucgacgaa cucaugcaag cacucaacuu caacucagaa 540
accguccccc aaaaauccuc ccucgaagaa cccgacuucu acaaaacaaa aauaaaacuc 600
ugcauccucc uccacgccuu ccgcauccga gcagucacca ucgaucgcgu cauguccuac 660
cuaaacgccu ccuaaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 257
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt9
<400> 257
gggagaaagc uuaccaugug ccccgccaga ucccuccucc ucgucgcaac ccucguccuc 60
cucgaccacc ucucccuagc acguaaccuc ccagucgcca ccccagaccc cggaauguuc 120
cccugccucc aucacuccca aaaucuccuc cgugccgucu ccaacaugcu ccaaaaagcc 180
cgccaaaccc ucgaauuuua uccaugcacc uccgaagaaa uagaccauga agacaucacc 240
aaagacaaaa cauccaccgu cgaagccugc cucccccucg aacucacaaa aaacgaauca 300
ugccucaacu cccgcgaaac cuccuucaua accaacggcu caugccucgc cucucgcaaa 360
accucauuca ugauggcccu cugccuaucc ucuaucuacg aagaccucaa aauguaccaa 420
gucgaauuua aaaccaugaa cgccaaacuc cucauggacc ccaaacgcca aaucuuccuc 480
gaccaaaaca ugcucgcagu caucgacgaa cucaugcaag cacucaacuu caacucagaa 540
accguccccc aaaaauccuc ccucgaagaa cccgacuucu acaaaacaaa aauaaaacuc 600
ugcauccucc uccacgccuu ccgcauccga gcagucacca ucgaucgcgu cauguccuac 660
cuaaacgccu ccggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 258
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt9
<400> 258
gggagaaagc uuacccguaa ccucccaguc gccaccccag accccggaau guuccccugc 60
cuccaucacu cccaaaaucu ccuccgugcc gucuccaaca ugcuccaaaa agcccgccaa 120
acccucgaau uuuauccaug caccuccgaa gaaauagacc augaagacau caccaaagac 180
aaaacaucca ccgucgaagc cugccucccc cucgaacuca caaaaaacga aucaugccuc 240
aacucccgcg aaaccuccuu cauaaccaac ggcucaugcc ucgccucucg caaaaccuca 300
uucaugaugg cccucugccu auccucuauc uacgaagacc ucaaaaugua ccaagucgaa 360
uuuaaaacca ugaacgccaa acuccucaug gaccccaaac gccaaaucuu ccucgaccaa 420
aacaugcucg cagucaucga cgaacucaug caagcacuca acuucaacuc agaaaccguc 480
ccccaaaaau ccucccucga agaacccgac uucuacaaaa caaaaauaaa acucugcauc 540
cuccuccacg ccuuccgcau ccgagcaguc accaucgauc gcgucauguc cuaccuaaac 600
gccuccuaag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 259
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt9
<400> 259
gggagaaagc uuaccaugug ucaccaacaa cuuguaauca gcugguucuc ccucgucuuc 60
cucgccucac cccucgucgc caucugggaa cucaaaaaag acgucuacgu agucgaacuc 120
gacugguacc ccgacgcccc aggagaaaug gucguacuca ccugugacac ccccgaagaa 180
gacggcauca ccuggacccu cgaccaaucc uccgaagucc ucgguucagg aaaaacccuc 240
accauccaag uaaaagaauu uggcgacgcc gggcaauaua ccugccacaa aggcggcgag 300
guccuauccc acucacuccu ccuccuccac aagaaagaag acggaaucug guccaccgac 360
auccuuaaag accaaaaaga accaaaaaac aaaacauucc uccgcugcga agccaaaaac 420
uacagcggcc gcuucaccug uugguggcua accacaauau caaccgacuu aaccuucagc 480
gucaaauccu ccagaggauc cagcgaccca caaggaguua ccugcggagc cgcaacacuc 540
agcgccgaac gaguccgcgg agacaacaaa gaauacgaau acuccgucga augccaagaa 600
gacucagcau gccccgccgc agaagaaucc cuacccaucg aaguaauggu agacgccguc 660
cacaaacuca aauacgaaaa cuacaccagc uccuucuuca uccgagacau caucaaaccc 720
gaccccccaa aaaaccucca acuaaaaccc cucaaaaaca gccgccaagu agaaguaucc 780
ugggaauacc ccgacaccug guccacaccc cacuccuacu ucucgcucac guucugcguc 840
caaguccaag gcaaauccaa acgagaaaaa aaagaccgcg ucuucaccga caaaacuucc 900
gccaccguca ucugccgcaa aaacgccagc aucagcgucc gcgcacaaga ccgcuacuac 960
ucaagcuccu gguccgaaug ggccuccguc ccaugcucau aaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 260
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt9
<400> 260
gggagaaagc uuaccaugug ucaccaacaa cuuguaauca gcugguucuc ccucgucuuc 60
cucgccucac cccucgucgc caucugggaa cucaaaaaag acgucuacgu agucgaacuc 120
gacugguacc ccgacgcccc aggagaaaug gucguacuca ccugugacac ccccgaagaa 180
gacggcauca ccuggacccu cgaccaaucc uccgaagucc ucgguucagg aaaaacccuc 240
accauccaag uaaaagaauu uggcgacgcc gggcaauaua ccugccacaa aggcggcgag 300
guccuauccc acucacuccu ccuccuccac aagaaagaag acggaaucug guccaccgac 360
auccuuaaag accaaaaaga accaaaaaac aaaacauucc uccgcugcga agccaaaaac 420
uacagcggcc gcuucaccug uugguggcua accacaauau caaccgacuu aaccuucagc 480
gucaaauccu ccagaggauc cagcgaccca caaggaguua ccugcggagc cgcaacacuc 540
agcgccgaac gaguccgcgg agacaacaaa gaauacgaau acuccgucga augccaagaa 600
gacucagcau gccccgccgc agaagaaucc cuacccaucg aaguaauggu agacgccguc 660
cacaaacuca aauacgaaaa cuacaccagc uccuucuuca uccgagacau caucaaaccc 720
gaccccccaa aaaaccucca acuaaaaccc cucaaaaaca gccgccaagu agaaguaucc 780
ugggaauacc ccgacaccug guccacaccc cacuccuacu ucucgcucac guucugcguc 840
caaguccaag gcaaauccaa acgagaaaaa aaagaccgcg ucuucaccga caaaacuucc 900
gccaccguca ucugccgcaa aaacgccagc aucagcgucc gcgcacaaga ccgcuacuac 960
ucaagcuccu gguccgaaug ggccuccguc ccaugcucag gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 261
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt9
<400> 261
gggagaaagc uuaccaucug ggaacucaaa aaagacgucu acguagucga acucgacugg 60
uaccccgacg ccccaggaga aauggucgua cucaccugug acacccccga agaagacggc 120
aucaccugga cccucgacca auccuccgaa guccucgguu caggaaaaac ccucaccauc 180
caaguaaaag aauuuggcga cgccgggcaa uauaccugcc acaaaggcgg cgagguccua 240
ucccacucac uccuccuccu ccacaagaaa gaagacggaa ucugguccac cgacauccuu 300
aaagaccaaa aagaaccaaa aaacaaaaca uuccuccgcu gcgaagccaa aaacuacagc 360
ggccgcuuca ccuguuggug gcuaaccaca auaucaaccg acuuaaccuu cagcgucaaa 420
uccuccagag gauccagcga cccacaagga guuaccugcg gagccgcaac acucagcgcc 480
gaacgagucc gcggagacaa caaagaauac gaauacuccg ucgaaugcca agaagacuca 540
gcaugccccg ccgcagaaga aucccuaccc aucgaaguaa ugguagacgc cguccacaaa 600
cucaaauacg aaaacuacac cagcuccuuc uucauccgag acaucaucaa acccgacccc 660
ccaaaaaacc uccaacuaaa accccucaaa aacagccgcc aaguagaagu auccugggaa 720
uaccccgaca ccugguccac accccacucc uacuucucgc ucacguucug cguccaaguc 780
caaggcaaau ccaaacgaga aaaaaaagac cgcgucuuca ccgacaaaac uuccgccacc 840
gucaucugcc gcaaaaacgc cagcaucagc guccgcgcac aagaccgcua cuacucaagc 900
uccugguccg aaugggccuc cgucccaugc ucauaaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 262
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt9
<400> 262
gggagaaagc uuaccgggag uacgaguggg agugggaagc cggggagugg ggaggggagu 60
acgaaggggg gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 263
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt9
<400> 263
gggagaaagc uuaccaugug ucaccaacaa cuuguaauca gcugguucuc ccucgucuuc 60
cucgccucac cccucgucgc caucugggaa cucaaaaaag acgucuacgu agucgaacuc 120
gacugguacc ccgacgcccc aggagaaaug gucguacuca ccugugacac ccccgaagaa 180
gacggcauca ccuggacccu cgaccaaucc uccgaagucc ucgguucagg aaaaacccuc 240
accauccaag uaaaagaauu uggcgacgcc gggcaauaua ccugccacaa aggcggcgag 300
guccuauccc acucacuccu ccuccuccac aagaaagaag acggaaucug guccaccgac 360
auccuuaaag accaaaaaga accaaaaaac aaaacauucc uccgcugcga agccaaaaac 420
uacagcggcc gcuucaccug uugguggcua accacaauau caaccgacuu aaccuucagc 480
gucaaauccu ccagaggauc cagcgaccca caaggaguua ccugcggagc cgcaacacuc 540
agcgccgaac gaguccgcgg agacaacaaa gaauacgaau acuccgucga augccaagaa 600
gacucagcau gccccgccgc agaagaaucc cuacccaucg aaguaauggu agacgccguc 660
cacaaacuca aauacgaaaa cuacaccagc uccuucuuca uccgagacau caucaaaccc 720
gaccccccaa aaaaccucca acuaaaaccc cucaaaaaca gccgccaagu agaaguaucc 780
ugggaauacc ccgacaccug guccacaccc cacuccuacu ucucgcucac guucugcguc 840
caaguccaag gcaaauccaa acgagaaaaa aaagaccgcg ucuucaccga caaaacuucc 900
gccaccguca ucugccgcaa aaacgccagc aucagcgucc gcgcacaaga ccgcuacuac 960
ucaagcuccu gguccgaaug ggccuccguc ccaugcucag ggaguacgag ugggaguggg 1020
aagccgggga guggggaggg gaguacgaag gggcguaacc ucccagucgc caccccagac 1080
cccggaaugu uccccugccu ccaucacucc caaaaucucc uccgugccgu cuccaacaug 1140
cuccaaaaag cccgccaaac ccucgaauuu uauccaugca ccuccgaaga aauagaccau 1200
gaagacauca ccaaagacaa aacauccacc gucgaagccu gccucccccu cgaacucaca 1260
aaaaacgaau caugccucaa cucccgcgaa accuccuuca uaaccaacgg cucaugccuc 1320
gccucucgca aaaccucauu caugauggcc cucugccuau ccucuaucua cgaagaccuc 1380
aaaauguacc aagucgaauu uaaaaccaug aacgccaaac uccucaugga ccccaaacgc 1440
caaaucuucc ucgaccaaaa caugcucgca gucaucgacg aacucaugca agcacucaac 1500
uucaacucag aaaccguccc ccaaaaaucc ucccucgaag aacccgacuu cuacaaaaca 1560
aaaauaaaac ucugcauccu ccuccacgcc uuccgcaucc gagcagucac caucgaucgc 1620
gucauguccu accuaaacgc cuccuaagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 264
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt9
<400> 264
gggagaaagc uuaccaugau cgaaacauac aaccaaacau ccccccgcuc cgccgccaca 60
ggccucccca ucuccaugaa aaucuucaug uaccuccuca caguauuccu caucacccaa 120
augaucggcu ccgcacucuu ugcagucuau cuccaccguc gccucgacaa aaucgaagac 180
gaacgcaacc uccacgaaga cuucgucuuc augaaaacca uacaacgcug caacaccggc 240
gaacgcucac ucucccuacu aaacugcgaa gaaaucaaau cccaauucga aggcuucguc 300
aaagacauca ugcuaaacaa agaagaaaca aaaaaagaaa acuccuucga aaugcaaaaa 360
ggcgaccaaa acccccaaau agccgcccac gucaucuccg aagccuccuc caaaaccacc 420
uccguccucc aaugggccga aaaaggcuac uacacaaugu ccaacaaccu cgucacccuc 480
gaaaacggca aacaacucac cgucaaacgc caaggccucu acuacaucua cgcccaagua 540
accuucugcu ccaaccgcga agccucaucu caagcucccu ucaucgccuc acucugccuc 600
aaaucacccg gccgcuucga aagaauccuc cuccgcgccg caaacaccca cucauccgcc 660
aaacccugcg gccaacaauc cauacaccuc ggcggcguuu ucgagcucca accuggcgcc 720
uccgucuucg uaaacgucac cgaccccuca caagucuccc acgguaccgg cuucaccucc 780
uucggacucc uaaaacucua aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 265
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product opt10
<400> 265
gggagaaagc uuaccaugca aaucccccaa gcccccuggc cggucgucug ggccguccuc 60
caacucggcu ggcgccccgg augguuccuc gacucccccg accgcccgug gaaccccccc 120
accuucuccc ccgcccuccu agucgucacc gaaggcgaca acgccaccuu caccuguucc 180
uucuccaaca ccucagaauc cuucguccuc aacugguacc gcaugucccc cuccaaccaa 240
accgacaaac ucgccgccuu ccccgaagac cgaucccaac ccggccaaga cugccgcuuc 300
cgcgucacac aacuucccaa cggacgcgac uuucacaugu ccgucguccg cgcccgccgc 360
aacgacuccg gcaccuaccu cugcggcgcc aucucccucg cccccaaagc ccaaaucaaa 420
gaaucccuca gagccgaacu ccgcgucacc gaacggcgcg ccgaaguccc cacugcccac 480
cccucccccu ccccccgccc cgccggccaa uuccaaaccc ucgucgucgg cguugucggc 540
ggccuccucg gcucacucgu ccuccucguc uggguacucg ccgucaucug cucccgcgcc 600
gcgcgcggca ccaucggcgc gcgccgcacc ggacaacccc uaaaagaaga ccccuccgcc 660
guccccgucu ucuccgucga cuacggcgaa cucgacuucc aauggcgcga aaaaaccccg 720
gaaccccccg ucccgugcgu ccccgaacaa acagaauacg cgaccaucgu cuucccgucc 780
ggcaugggca cauccucacc cgcccgccga ggcuccgccg acggcccccg auccgcccaa 840
ccccuacgcc ccgaagacgg ccacugcucc uggccccucu aaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 266
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product opt10
<400> 266
gggagaaagc uuaccaugca aaucccccaa gcccccuggc cggucgucug ggccguccuc 60
caacucggcu ggcgccccgg augguuccuc gacucccccg accgcccgug gaaccccccc 120
accuucuccc ccgcccuccu agucgucacc gaaggcgaca acgccaccuu caccuguucc 180
uucuccaaca ccucagaauc cuucguccuc aacugguacc gcaugucccc cuccaaccaa 240
accgacaaac ucgccgccuu ccccgaagac cgaucccaac ccggccaaga cugccgcuuc 300
cgcgucacac aacuucccaa cggacgcgac uuucacaugu ccgucguccg cgcccgccgc 360
aacgacuccg gcaccuaccu cugcggcgcc aucucccucg cccccaaagc ccaaaucaaa 420
gaaucccuca gagccgaacu ccgcgucacc gaacggcgcg ccuaaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 267
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product opt10
<400> 267
gggagaaagc uuaccaugug ccccgcccgu ucacuccucc ucgucgccac ccucguccuc 60
cuagaccacc ucucccuggc ccgcaaccuc ccagucgcca cccccgaccc cggcauguuc 120
cccugccucc accacuccca aaaccuccuc cgcgccgucu ccaacaugcu ccaaaaagcc 180
cgccaaaccc ucgaauuuua ccccugcacc uccgaagaga ucgaccacga agacaucacc 240
aaagacaaaa ccuccacagu cgaagccugc cucccccucg aacucaccaa aaacgaaucc 300
ugccuuaacu cccgcgaaac cuccuucauc accaacggcu ccugccucgc cucccgcaaa 360
accuccuuca ugauggcccu cugccucucc uccaucuacg aagaccucaa aauguaccaa 420
gucgaauuua aaaccaugaa cgccaaacuc cucauggacc ccaaacgcca aaucuuccuc 480
gaccaaaaca ugcucgccgu caucgacgaa cucaugcaag cccucaacuu caacuccgaa 540
accguccccc aaaaauccuc ccucgaagaa cccgacuucu acaaaaccaa aaucaaacuu 600
ugcauccucc uccacgcauu ccgcauccgc gccgucacca ucgaccgugu caugagcuac 660
cuaaacgccu ccugaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 268
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product opt10
<400> 268
gggagaaagc uuaccaugug ccccgcccgu ucacuccucc ucgucgccac ccucguccuc 60
cuagaccacc ucucccuggc ccgcaaccuc ccagucgcca cccccgaccc cggcauguuc 120
cccugccucc accacuccca aaaccuccuc cgcgccgucu ccaacaugcu ccaaaaagcc 180
cgccaaaccc ucgaauuuua ccccugcacc uccgaagaga ucgaccacga agacaucacc 240
aaagacaaaa ccuccacagu cgaagccugc cucccccucg aacucaccaa aaacgaaucc 300
ugccuuaacu cccgcgaaac cuccuucauc accaacggcu ccugccucgc cucccgcaaa 360
accuccuuca ugauggcccu cugccucucc uccaucuacg aagaccucaa aauguaccaa 420
gucgaauuua aaaccaugaa cgccaaacuc cucauggacc ccaaacgcca aaucuuccuc 480
gaccaaaaca ugcucgccgu caucgacgaa cucaugcaag cccucaacuu caacuccgaa 540
accguccccc aaaaauccuc ccucgaagaa cccgacuucu acaaaaccaa aaucaaacuu 600
ugcauccucc uccacgcauu ccgcauccgc gccgucacca ucgaccgugu caugagcuac 660
cuaaacgccu ccggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 269
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product opt10
<400> 269
gggagaaagc uuacccgcaa ccucccaguc gccacccccg accccggcau guuccccugc 60
cuccaccacu cccaaaaccu ccuccgcgcc gucuccaaca ugcuccaaaa agcccgccaa 120
acccucgaau uuuaccccug caccuccgaa gagaucgacc acgaagacau caccaaagac 180
aaaaccucca cagucgaagc cugccucccc cucgaacuca ccaaaaacga auccugccuu 240
aacucccgcg aaaccuccuu caucaccaac ggcuccugcc ucgccucccg caaaaccucc 300
uucaugaugg cccucugccu cuccuccauc uacgaagacc ucaaaaugua ccaagucgaa 360
uuuaaaacca ugaacgccaa acuccucaug gaccccaaac gccaaaucuu ccucgaccaa 420
aacaugcucg ccgucaucga cgaacucaug caagcccuca acuucaacuc cgaaaccguc 480
ccccaaaaau ccucccucga agaacccgac uucuacaaaa ccaaaaucaa acuuugcauc 540
cuccuccacg cauuccgcau ccgcgccguc accaucgacc gugucaugag cuaccuaaac 600
gccuccugag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 270
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product opt10
<400> 270
gggagaaagc uuaccaugug ccaccaacaa cucgucaucu ccugguucuc ccucgucuuc 60
cuagccuccc cacucgucgc caucugggaa cucaaaaaag acguauacgu cgucgaacuc 120
gacugguacc ccgacgcccc aggagaaaug gucguccuaa ccugcgacac acccgaagaa 180
gacgguauca ccuggacccu cgaccaaucc uccgaagucc uaggcuccgg caagacccuc 240
accauccaag ucaaagaauu uggcgacgca ggacaauaca ccugucacaa aggcggcgaa 300
guccucagcc acagccuucu ccuacuccau aaaaaagaag acggcaucug guccacugac 360
auccucaaag accaaaaaga acccaaaaau aaaaccuucc uccgcugcga agccaaaaac 420
uacuccggcc gauucaccug uugguggcua accacaauca gcaccgaccu caccuucuca 480
gucaaauccu cccgcggcuc aucugacccc caaggcguca caugcggcgc cgccacccuc 540
uccgccgaac gcguccgcgg cgacaacaaa gaauacgaau acuccgucga augucaagaa 600
gacuccgccu gccccgccgc cgaagaauca cuccccaucg aagucauggu cgacgcaguc 660
cacaaacuca aauacgaaaa cuacaccucc uccuucuuca uccgcgacau aauaaaaccc 720
gacccaccca aaaaccucca acucaagcca cucaaaaacu cccgacaagu cgaagucucc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccacacca cacuccuacu ucucccucac cuucugcguc 840
caaguccaag gcaaauccaa acgcgaaaaa aaagaccgcg uuuucacaga caaaaccucc 900
gccacaguaa uaugccgcaa aaacgccucc aucuccgucc gggcccaaga ccgcuacuac 960
uccuccuccu gguccgagug ggccucaguc cccugcagcu aaggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 271
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product opt10
<400> 271
gggagaaagc uuaccaugug ccaccaacaa cucgucaucu ccugguucuc ccucgucuuc 60
cuagccuccc cacucgucgc caucugggaa cucaaaaaag acguauacgu cgucgaacuc 120
gacugguacc ccgacgcccc aggagaaaug gucguccuaa ccugcgacac acccgaagaa 180
gacgguauca ccuggacccu cgaccaaucc uccgaagucc uaggcuccgg caagacccuc 240
accauccaag ucaaagaauu uggcgacgca ggacaauaca ccugucacaa aggcggcgaa 300
guccucagcc acagccuucu ccuacuccau aaaaaagaag acggcaucug guccacugac 360
auccucaaag accaaaaaga acccaaaaau aaaaccuucc uccgcugcga agccaaaaac 420
uacuccggcc gauucaccug uugguggcua accacaauca gcaccgaccu caccuucuca 480
gucaaauccu cccgcggcuc aucugacccc caaggcguca caugcggcgc cgccacccuc 540
uccgccgaac gcguccgcgg cgacaacaaa gaauacgaau acuccgucga augucaagaa 600
gacuccgccu gccccgccgc cgaagaauca cuccccaucg aagucauggu cgacgcaguc 660
cacaaacuca aauacgaaaa cuacaccucc uccuucuuca uccgcgacau aauaaaaccc 720
gacccaccca aaaaccucca acucaagcca cucaaaaacu cccgacaagu cgaagucucc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccacacca cacuccuacu ucucccucac cuucugcguc 840
caaguccaag gcaaauccaa acgcgaaaaa aaagaccgcg uuuucacaga caaaaccucc 900
gccacaguaa uaugccgcaa aaacgccucc aucuccgucc gggcccaaga ccgcuacuac 960
uccuccuccu gguccgagug ggccucaguc cccugcagcg gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 272
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product opt10
<400> 272
gggagaaagc uuaccaucug ggaacucaaa aaagacguau acgucgucga acucgacugg 60
uaccccgacg ccccaggaga aauggucguc cuaaccugcg acacacccga agaagacggu 120
aucaccugga cccucgacca auccuccgaa guccuaggcu ccggcaagac ccucaccauc 180
caagucaaag aauuuggcga cgcaggacaa uacaccuguc acaaaggcgg cgaaguccuc 240
agccacagcc uucuccuacu ccauaaaaaa gaagacggca ucugguccac ugacauccuc 300
aaagaccaaa aagaacccaa aaauaaaacc uuccuccgcu gcgaagccaa aaacuacucc 360
ggccgauuca ccuguuggug gcuaaccaca aucagcaccg accucaccuu cucagucaaa 420
uccucccgcg gcucaucuga cccccaaggc gucacaugcg gcgccgccac ccucuccgcc 480
gaacgcgucc gcggcgacaa caaagaauac gaauacuccg ucgaauguca agaagacucc 540
gccugccccg ccgccgaaga aucacucccc aucgaaguca uggucgacgc aguccacaaa 600
cucaaauacg aaaacuacac cuccuccuuc uucauccgcg acauaauaaa acccgaccca 660
cccaaaaacc uccaacucaa gccacucaaa aacucccgac aagucgaagu cuccugggag 720
uaccccgaca ccugguccac accacacucc uacuucuccc ucaccuucug cguccaaguc 780
caaggcaaau ccaaacgcga aaaaaaagac cgcguuuuca cagacaaaac cuccgccaca 840
guaauaugcc gcaaaaacgc cuccaucucc guccgggccc aagaccgcua cuacuccucc 900
uccugguccg agugggccuc aguccccugc agcuaaggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 273
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product opt10
<400> 273
gggagaaagc uuaccgggag uacgaguggg agugggaagc cggggagugg ggaggggagu 60
acgaaggggg gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 274
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product opt10
<400> 274
gggagaaagc uuaccaugug ccaccaacaa cucgucaucu ccugguucuc ccucgucuuc 60
cuagccuccc cacucgucgc caucugggaa cucaaaaaag acguauacgu cgucgaacuc 120
gacugguacc ccgacgcccc aggagaaaug gucguccuaa ccugcgacac acccgaagaa 180
gacgguauca ccuggacccu cgaccaaucc uccgaagucc uaggcuccgg caagacccuc 240
accauccaag ucaaagaauu uggcgacgca ggacaauaca ccugucacaa aggcggcgaa 300
guccucagcc acagccuucu ccuacuccau aaaaaagaag acggcaucug guccacugac 360
auccucaaag accaaaaaga acccaaaaau aaaaccuucc uccgcugcga agccaaaaac 420
uacuccggcc gauucaccug uugguggcua accacaauca gcaccgaccu caccuucuca 480
gucaaauccu cccgcggcuc aucugacccc caaggcguca caugcggcgc cgccacccuc 540
uccgccgaac gcguccgcgg cgacaacaaa gaauacgaau acuccgucga augucaagaa 600
gacuccgccu gccccgccgc cgaagaauca cuccccaucg aagucauggu cgacgcaguc 660
cacaaacuca aauacgaaaa cuacaccucc uccuucuuca uccgcgacau aauaaaaccc 720
gacccaccca aaaaccucca acucaagcca cucaaaaacu cccgacaagu cgaagucucc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccacacca cacuccuacu ucucccucac cuucugcguc 840
caaguccaag gcaaauccaa acgcgaaaaa aaagaccgcg uuuucacaga caaaaccucc 900
gccacaguaa uaugccgcaa aaacgccucc aucuccgucc gggcccaaga ccgcuacuac 960
uccuccuccu gguccgagug ggccucaguc cccugcagcg ggaguacgag ugggaguggg 1020
aagccgggga guggggaggg gaguacgaag gggcgcaacc ucccagucgc cacccccgac 1080
cccggcaugu uccccugccu ccaccacucc caaaaccucc uccgcgccgu cuccaacaug 1140
cuccaaaaag cccgccaaac ccucgaauuu uaccccugca ccuccgaaga gaucgaccac 1200
gaagacauca ccaaagacaa aaccuccaca gucgaagccu gccucccccu cgaacucacc 1260
aaaaacgaau ccugccuuaa cucccgcgaa accuccuuca ucaccaacgg cuccugccuc 1320
gccucccgca aaaccuccuu caugauggcc cucugccucu ccuccaucua cgaagaccuc 1380
aaaauguacc aagucgaauu uaaaaccaug aacgccaaac uccucaugga ccccaaacgc 1440
caaaucuucc ucgaccaaaa caugcucgcc gucaucgacg aacucaugca agcccucaac 1500
uucaacuccg aaaccguccc ccaaaaaucc ucccucgaag aacccgacuu cuacaaaacc 1560
aaaaucaaac uuugcauccu ccuccacgca uuccgcaucc gcgccgucac caucgaccgu 1620
gucaugagcu accuaaacgc cuccugagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 275
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product opt10
<400> 275
gggagaaagc uuaccaugau cgaaaccuac aaucaaaccu ccccccgcag cgccgcaaca 60
ggccucccca ucuccaugaa aaucuucaug uaccuccuca ccgucuuccu aaucacccaa 120
augaucggcu ccgcccuauu cgccgucuac cuccaccgcc gccucgacaa aaucgaagac 180
gaacgcaacc uccacgaaga cuuugucuuc augaaaacua uccaacgaug caacaccggc 240
gaacgauccc uaucccuccu caacugcgaa gaaauaaaau cccaauucga aggauucguc 300
aaagacauca ugcuaaacaa agaagaaacc aaaaaagaaa acuccuucga aaugcaaaaa 360
ggcgaccaaa acccccaaau cgcagcccac gucaucucag aagcaucuuc caaaaccacc 420
uccguccucc aaugggccga aaaaggcuac uacaccaugu caaacaaccu cgucacccuc 480
gaaaacggca aacaacucac cgucaaacgc caaggccucu acuacaucua cgcacaaguc 540
accuucugcu ccaaccgcga agcauccucc caagcccccu ucaucgccuc ccucugccuc 600
aaaucccccg gccgcuucga acgcauccuc cuccgcgccg caaauaccca cuccuccgcc 660
aaaccaugcg gccaacaauc cauccaccuc ggcggcgucu ucgaacucca acccggcgcc 720
uccgucuucg ucaacgucac cgaccccucc caaguauccc auggaaccgg cuucaccucc 780
uucggccucc ucaaacucua gggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 276
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR wild type
<400> 276
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccacaggc gcccuggcca gucgucuggg cggugcuaca acugggcugg cggccaggau 120
gguucuuaga cuccccagac aggcccugga acccccccac cuucucccca gcccugcucg 180
uggugaccga aggggacaac gccaccuuca ccugcagcuu cuccaacaca ucggagagcu 240
ucgugcuaaa cugguaccgc augagcccca gcaaccagac ggacaagcug gccgcuuucc 300
ccgaggaccg cagccagccc ggccaggacu gccgcuuccg ugucacacaa cugcccaacg 360
ggcgugacuu ccacaugagc guggucaggg cccggcgcaa ugacagcggc accuaccucu 420
guggggccau cucccuggcc cccaaggcgc agaucaaaga gagccugcgg gcagagcuca 480
gggugacaga gagaagggca gaagugccca cagcccaccc cagccccuca cccaggccag 540
ccggccaguu ccaaacccug gugguuggug ucgugggcgg ccugcugggc agccuggugc 600
ugcuagucug gguccuggcc gucaucugcu cccgggccgc acgagggaca auaggagcca 660
ggcgcaccgg ccagccccug aaggaggacc ccucagccgu gccuguguuc ucuguggacu 720
auggggagcu ggauuuccag uggcgagaga agaccccgga gccccccgug cccugugucc 780
cugagcagac ggaguaugcc accauugucu uuccuagcgg aaugggcacc ucaucccccg 840
cccgcagggg cucagccgac ggcccucgga gugcccagcc acugaggccu gaggauggac 900
acugcucuug gccccucuga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 277
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR wild type
<400> 277
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccacaggc gcccuggcca gucgucuggg cggugcuaca acugggcugg cggccaggau 120
gguucuuaga cuccccagac aggcccugga acccccccac cuucucccca gcccugcucg 180
uggugaccga aggggacaac gccaccuuca ccugcagcuu cuccaacaca ucggagagcu 240
ucgugcuaaa cugguaccgc augagcccca gcaaccagac ggacaagcug gccgcuuucc 300
ccgaggaccg cagccagccc ggccaggacu gccgcuuccg ugucacacaa cugcccaacg 360
ggcgugacuu ccacaugagc guggucaggg cccggcgcaa ugacagcggc accuaccucu 420
guggggccau cucccuggcc cccaaggcgc agaucaaaga gagccugcgg gcagagcuca 480
gggugacaga gagaagggca ugaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 278
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR wild type
<400> 278
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
cagcgcgcag ccuccuccuu guggcuaccc ugguccuccu ggaccaccuc aguuuggcca 120
gaaaccuccc cguggccacu ccagacccag gaauguuccc augccuucac cacucccaaa 180
accugcugag ggccgucagc aacaugcucc agaaggccag acaaacucua gaauuuuacc 240
cuugcacuuc ugaagagauu gaucaugaag auaucacaaa agauaaaacc agcacagugg 300
aggccuguuu accauuggaa uuaaccaaga augagaguug ccuaaauucc agagagaccu 360
cuuucauaac uaaugggagu ugccuggccu ccagaaagac cucuuuuaug auggcccugu 420
gccuuaguag uauuuaugaa gacuugaaga uguaccaggu ggaguucaag accaugaaug 480
caaagcuucu gauggauccu aagaggcaga ucuuucuaga ucaaaacaug cuggcaguua 540
uugaugagcu gaugcaggcc cugaauuuca acagugagac ugugccacaa aaauccuccc 600
uugaagaacc ggauuuuuau aaaacuaaaa ucaagcucug cauacuucuu caugcuuuca 660
gaauucgggc agugacuauu gauagaguga ugagcuaucu gaaugcuucc uaaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 279
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR wild type
<400> 279
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
cagcgcgcag ccuccuccuu guggcuaccc ugguccuccu ggaccaccuc aguuuggcca 120
gaaaccuccc cguggccacu ccagacccag gaauguuccc augccuucac cacucccaaa 180
accugcugag ggccgucagc aacaugcucc agaaggccag acaaacucua gaauuuuacc 240
cuugcacuuc ugaagagauu gaucaugaag auaucacaaa agauaaaacc agcacagugg 300
aggccuguuu accauuggaa uuaaccaaga augagaguug ccuaaauucc agagagaccu 360
cuuucauaac uaaugggagu ugccuggccu ccagaaagac cucuuuuaug auggcccugu 420
gccuuaguag uauuuaugaa gacuugaaga uguaccaggu ggaguucaag accaugaaug 480
caaagcuucu gauggauccu aagaggcaga ucuuucuaga ucaaaacaug cuggcaguua 540
uugaugagcu gaugcaggcc cugaauuuca acagugagac ugugccacaa aaauccuccc 600
uugaagaacc ggauuuuuau aaaacuaaaa ucaagcucug cauacuucuu caugcuuuca 660
gaauucgggc agugacuauu gauagaguga ugagcuaucu gaaugcuucc ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 280
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR wild type
<400> 280
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accagaaacc 60
uccccguggc cacuccagac ccaggaaugu ucccaugccu ucaccacucc caaaaccugc 120
ugagggccgu cagcaacaug cuccagaagg ccagacaaac ucuagaauuu uacccuugca 180
cuucugaaga gauugaucau gaagauauca caaaagauaa aaccagcaca guggaggccu 240
guuuaccauu ggaauuaacc aagaaugaga guugccuaaa uuccagagag accucuuuca 300
uaacuaaugg gaguugccug gccuccagaa agaccucuuu uaugauggcc cugugccuua 360
guaguauuua ugaagacuug aagauguacc agguggaguu caagaccaug aaugcaaagc 420
uucugaugga uccuaagagg cagaucuuuc uagaucaaaa caugcuggca guuauugaug 480
agcugaugca ggcccugaau uucaacagug agacugugcc acaaaaaucc ucccuugaag 540
aaccggauuu uuauaaaacu aaaaucaagc ucugcauacu ucuucaugcu uucagaauuc 600
gggcagugac uauugauaga gugaugagcu aucugaaugc uuccuaagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 281
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR wild type
<400> 281
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accagcaguu ggucaucucu ugguuuuccc ugguuuuucu ggcaucuccc cucguggcca 120
uaugggaacu gaagaaagau guuuaugucg uagaauugga uugguauccg gaugccccug 180
gagaaauggu gguccucacc ugugacaccc cugaagaaga ugguaucacc uggaccuugg 240
accagagcag ugaggucuua ggcucuggca aaacccugac cauccaaguc aaagaguuug 300
gagaugcugg ccaguacacc ugucacaaag gaggcgaggu ucuaagccau ucgcuccugc 360
ugcuucacaa aaaggaagau ggaauuuggu ccacugauau uuuaaaggac cagaaagaac 420
ccaaaaauaa gaccuuucua agaugcgagg ccaagaauua uucuggacgu uucaccugcu 480
gguggcugac gacaaucagu acugauuuga cauucagugu caaaagcagc agaggcucuu 540
cugaccccca aggggugacg ugcggagcug cuacacucuc ugcagagaga gucagagggg 600
acaacaagga guaugaguac ucaguggagu gccaggagga cagugccugc ccagcugcug 660
aggagagucu gcccauugag gucauggugg augccguuca caagcucaag uaugaaaacu 720
acaccagcag cuucuucauc agggacauca ucaaaccuga cccacccaag aacuugcagc 780
ugaagccauu aaagaauucu cggcaggugg aggucagcug ggaguacccu gacaccugga 840
guacuccaca uuccuacuuc ucccugacau ucugcguuca gguccagggc aagagcaaga 900
gagaaaagaa agauagaguc uucacggaca agaccucagc cacggucauc ugccgcaaaa 960
augccagcau uagcgugcgg gcccaggacc gcuacuauag cucaucuugg agcgaauggg 1020
caucugugcc cugcaguuag ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 282
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR wild type
<400> 282
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accagcaguu ggucaucucu ugguuuuccc ugguuuuucu ggcaucuccc cucguggcca 120
uaugggaacu gaagaaagau guuuaugucg uagaauugga uugguauccg gaugccccug 180
gagaaauggu gguccucacc ugugacaccc cugaagaaga ugguaucacc uggaccuugg 240
accagagcag ugaggucuua ggcucuggca aaacccugac cauccaaguc aaagaguuug 300
gagaugcugg ccaguacacc ugucacaaag gaggcgaggu ucuaagccau ucgcuccugc 360
ugcuucacaa aaaggaagau ggaauuuggu ccacugauau uuuaaaggac cagaaagaac 420
ccaaaaauaa gaccuuucua agaugcgagg ccaagaauua uucuggacgu uucaccugcu 480
gguggcugac gacaaucagu acugauuuga cauucagugu caaaagcagc agaggcucuu 540
cugaccccca aggggugacg ugcggagcug cuacacucuc ugcagagaga gucagagggg 600
acaacaagga guaugaguac ucaguggagu gccaggagga cagugccugc ccagcugcug 660
aggagagucu gcccauugag gucauggugg augccguuca caagcucaag uaugaaaacu 720
acaccagcag cuucuucauc agggacauca ucaaaccuga cccacccaag aacuugcagc 780
ugaagccauu aaagaauucu cggcaggugg aggucagcug ggaguacccu gacaccugga 840
guacuccaca uuccuacuuc ucccugacau ucugcguuca gguccagggc aagagcaaga 900
gagaaaagaa agauagaguc uucacggaca agaccucagc cacggucauc ugccgcaaaa 960
augccagcau uagcgugcgg gcccaggacc gcuacuauag cucaucuugg agcgaauggg 1020
caucugugcc cugcagugga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 283
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR wild type
<400> 283
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauauggg 60
aacugaagaa agauguuuau gucguagaau uggauuggua uccggaugcc ccuggagaaa 120
uggugguccu caccugugac accccugaag aagaugguau caccuggacc uuggaccaga 180
gcagugaggu cuuaggcucu ggcaaaaccc ugaccaucca agucaaagag uuuggagaug 240
cuggccagua caccugucac aaaggaggcg agguucuaag ccauucgcuc cugcugcuuc 300
acaaaaagga agauggaauu ugguccacug auauuuuaaa ggaccagaaa gaacccaaaa 360
auaagaccuu ucuaagaugc gaggccaaga auuauucugg acguuucacc ugcugguggc 420
ugacgacaau caguacugau uugacauuca gugucaaaag cagcagaggc ucuucugacc 480
cccaaggggu gacgugcgga gcugcuacac ucucugcaga gagagucaga ggggacaaca 540
aggaguauga guacucagug gagugccagg aggacagugc cugcccagcu gcugaggaga 600
gucugcccau ugaggucaug guggaugccg uucacaagcu caaguaugaa aacuacacca 660
gcagcuucuu caucagggac aucaucaaac cugacccacc caagaacuug cagcugaagc 720
cauuaaagaa uucucggcag guggagguca gcugggagua cccugacacc uggaguacuc 780
cacauuccua cuucucccug acauucugcg uucaggucca gggcaagagc aagagagaaa 840
agaaagauag agucuucacg gacaagaccu cagccacggu caucugccgc aaaaaugcca 900
gcauuagcgu gcgggcccag gaccgcuacu auagcucauc uuggagcgaa ugggcaucug 960
ugcccugcag uuagggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 284
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR wild type
<400> 284
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accggcagua 60
cuucgggcag ugguaagccu gguaguggug aggguaguac uaagggugga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 285
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR wild type
<400> 285
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accagcaguu ggucaucucu ugguuuuccc ugguuuuucu ggcaucuccc cucguggcca 120
uaugggaacu gaagaaagau guuuaugucg uagaauugga uugguauccg gaugccccug 180
gagaaauggu gguccucacc ugugacaccc cugaagaaga ugguaucacc uggaccuugg 240
accagagcag ugaggucuua ggcucuggca aaacccugac cauccaaguc aaagaguuug 300
gagaugcugg ccaguacacc ugucacaaag gaggcgaggu ucuaagccau ucgcuccugc 360
ugcuucacaa aaaggaagau ggaauuuggu ccacugauau uuuaaaggac cagaaagaac 420
ccaaaaauaa gaccuuucua agaugcgagg ccaagaauua uucuggacgu uucaccugcu 480
gguggcugac gacaaucagu acugauuuga cauucagugu caaaagcagc agaggcucuu 540
cugaccccca aggggugacg ugcggagcug cuacacucuc ugcagagaga gucagagggg 600
acaacaagga guaugaguac ucaguggagu gccaggagga cagugccugc ccagcugcug 660
aggagagucu gcccauugag gucauggugg augccguuca caagcucaag uaugaaaacu 720
acaccagcag cuucuucauc agggacauca ucaaaccuga cccacccaag aacuugcagc 780
ugaagccauu aaagaauucu cggcaggugg aggucagcug ggaguacccu gacaccugga 840
guacuccaca uuccuacuuc ucccugacau ucugcguuca gguccagggc aagagcaaga 900
gagaaaagaa agauagaguc uucacggaca agaccucagc cacggucauc ugccgcaaaa 960
augccagcau uagcgugcgg gcccaggacc gcuacuauag cucaucuugg agcgaauggg 1020
caucugugcc cugcaguggc aguacuucgg gcagugguaa gccugguagu ggugagggua 1080
guacuaaggg uagaaaccuc cccguggcca cuccagaccc aggaauguuc ccaugccuuc 1140
accacuccca aaaccugcug agggccguca gcaacaugcu ccagaaggcc agacaaacuc 1200
uagaauuuua cccuugcacu ucugaagaga uugaucauga agauaucaca aaagauaaaa 1260
ccagcacagu ggaggccugu uuaccauugg aauuaaccaa gaaugagagu ugccuaaauu 1320
ccagagagac cucuuucaua acuaauggga guugccuggc cuccagaaag accucuuuua 1380
ugauggcccu gugccuuagu aguauuuaug aagacuugaa gauguaccag guggaguuca 1440
agaccaugaa ugcaaagcuu cugauggauc cuaagaggca gaucuuucua gaucaaaaca 1500
ugcuggcagu uauugaugag cugaugcagg cccugaauuu caacagugag acugugccac 1560
aaaaauccuc ccuugaagaa ccggauuuuu auaaaacuaa aaucaagcuc ugcauacuuc 1620
uucaugcuuu cagaauucgg gcagugacua uugauagagu gaugagcuau cugaaugcuu 1680
ccuaaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 286
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR wild type
<400> 286
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
aaacauacaa ccaaacuucu ccccgaucug cggccacugg acugcccauc agcaugaaaa 120
uuuuuaugua uuuacuuacu guuuuucuua ucacccagau gauuggguca gcacuuuuug 180
cuguguaucu ucauagaagg uuggacaaga uagaagauga aaggaaucuu caugaagauu 240
uuguauucau gaaaacgaua cagagaugca acacaggaga aagauccuua uccuuacuga 300
acugugagga gauuaaaagc caguuugaag gcuuugugaa ggauauaaug uuaaacaaag 360
aggagacgaa gaaagaaaac agcuuugaaa ugcaaaaagg ugaucagaau ccucaaauug 420
cggcacaugu cauaagugag gccagcagua aaacaacauc uguguuacag ugggcugaaa 480
aaggauacua caccaugagc aacaacuugg uaacccugga aaaugggaaa cagcugaccg 540
uuaaaagaca aggacucuau uauaucuaug cccaagucac cuucuguucc aaucgggaag 600
cuucgaguca agcuccauuu auagccagcc ucugccuaaa gucccccggu agauucgaga 660
gaaucuuacu cagagcugca aauacccaca guuccgccaa accuugcggg caacaaucca 720
uucacuuggg aggaguauuu gaauugcaac caggugcuuc gguguuuguc aaugugacug 780
auccaagcca agugagccau ggcacuggcu ucacguccuu uggcuuacuc aaacucugag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 287
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt1
<400> 287
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaggc cccguggccc guggucuggg ccgugcugca gcucggcugg cgccccgggu 120
gguuccugga cagccccgac cggccgugga acccgcccac cuucuccccc gcgcugcucg 180
uggucaccga gggcgacaac gccacguuca cgugcagcuu cuccaacacc agcgaguccu 240
ucgugcugaa cugguaccgc augagccccu ccaaccagac cgacaagcug gccgccuucc 300
ccgaggaccg gagccagccc gggcaggacu gccgcuuccg ggugacccag cuccccaacg 360
gccgcgacuu ccacaugucc gucgugcggg cccgccggaa cgacagcggg accuaccugu 420
gcggcgcgau cucccuggcc ccgaaggccc agaucaagga gagccuccgc gccgagcugc 480
gggugaccga gcgccgggcg gaggucccca ccgcccaccc cucccccagc ccgcgccccg 540
ccggccaguu ccagacgcug gugguggggg ucgugggcgg gcuccugggc ucccuggugc 600
uccuggucug ggugcuggcc gugaucugca gccgggccgc gcgcgggacc aucggcgccc 660
ggcgcaccgg ccagccccuc aaggaggacc ccuccgccgu cccgguguuc agcguggacu 720
acggggagcu ggacuuccag uggcgggaga agacccccga gccgcccguc cccugcgugc 780
ccgagcagac ggaguacgcc accaucgugu uccccuccgg cauggggacc agcagccccg 840
cccgccgggg cuccgcggac ggcccgcgca gcgcccagcc ccugcgcccc gaggacgggc 900
acugcuccug gccgcucuga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 288
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt1
<400> 288
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaggc cccguggccc guggucuggg ccgugcugca gcucggcugg cgccccgggu 120
gguuccugga cagccccgac cggccgugga acccgcccac cuucuccccc gcgcugcucg 180
uggucaccga gggcgacaac gccacguuca cgugcagcuu cuccaacacc agcgaguccu 240
ucgugcugaa cugguaccgc augagccccu ccaaccagac cgacaagcug gccgccuucc 300
ccgaggaccg gagccagccc gggcaggacu gccgcuuccg ggugacccag cuccccaacg 360
gccgcgacuu ccacaugucc gucgugcggg cccgccggaa cgacagcggg accuaccugu 420
gcggcgcgau cucccuggcc ccgaaggccc agaucaagga gagccuccgc gccgagcugc 480
gggugaccga gcgccgggcg ugaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 289
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt1
<400> 289
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgcccgcag ccugcuccug guggccaccc ugguccuccu ggaccaccug ucccucgcgc 120
ggaaccugcc gguggccacc cccgaccccg gcauguuccc cugccugcac cacagccaga 180
accuccugcg cgccgugucc aacaugcugc agaaggcccg gcagacgcuc gaguucuacc 240
cgugcaccag cgaggagauc gaccacgagg acaucaccaa ggacaagacc uccacggucg 300
aggccugccu gccccuggag cucaccaaga acgagagcug ccugaacucc cgcgagacca 360
gcuucaucac caacgggucc ugccuggcga gccggaagac guccuucaug auggcccucu 420
gccugagcuc caucuacgag gaccugaaga uguaccaggu ggaguucaag accaugaacg 480
ccaagcuccu gauggacccc aagcgccaga ucuuccugga ccagaacaug cucgccguga 540
ucgacgagcu gaugcaggcg cugaacuuca acagcgagac cgucccccag aaguccagcc 600
ucgaggagcc ggacuucuac aagaccaaga ucaagcugug cauccugcuc cacgccuucc 660
ggauccgcgc cgugacgauc gaccggguga uguccuaccu gaacgccagc ugaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 290
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt1
<400> 290
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgcccgcag ccugcuccug guggccaccc ugguccuccu ggaccaccug ucccucgcgc 120
ggaaccugcc gguggccacc cccgaccccg gcauguuccc cugccugcac cacagccaga 180
accuccugcg cgccgugucc aacaugcugc agaaggcccg gcagacgcuc gaguucuacc 240
cgugcaccag cgaggagauc gaccacgagg acaucaccaa ggacaagacc uccacggucg 300
aggccugccu gccccuggag cucaccaaga acgagagcug ccugaacucc cgcgagacca 360
gcuucaucac caacgggucc ugccuggcga gccggaagac guccuucaug auggcccucu 420
gccugagcuc caucuacgag gaccugaaga uguaccaggu ggaguucaag accaugaacg 480
ccaagcuccu gauggacccc aagcgccaga ucuuccugga ccagaacaug cucgccguga 540
ucgacgagcu gaugcaggcg cugaacuuca acagcgagac cgucccccag aaguccagcc 600
ucgaggagcc ggacuucuac aagaccaaga ucaagcugug cauccugcuc cacgccuucc 660
ggauccgcgc cgugacgauc gaccggguga uguccuaccu gaacgccagc ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 291
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt1
<400> 291
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu acccggaacc 60
ugccgguggc cacccccgac cccggcaugu uccccugccu gcaccacagc cagaaccucc 120
ugcgcgccgu guccaacaug cugcagaagg cccggcagac gcucgaguuc uacccgugca 180
ccagcgagga gaucgaccac gaggacauca ccaaggacaa gaccuccacg gucgaggccu 240
gccugccccu ggagcucacc aagaacgaga gcugccugaa cucccgcgag accagcuuca 300
ucaccaacgg guccugccug gcgagccgga agacguccuu caugauggcc cucugccuga 360
gcuccaucua cgaggaccug aagauguacc agguggaguu caagaccaug aacgccaagc 420
uccugaugga ccccaagcgc cagaucuucc uggaccagaa caugcucgcc gugaucgacg 480
agcugaugca ggcgcugaac uucaacagcg agaccguccc ccagaagucc agccucgagg 540
agccggacuu cuacaagacc aagaucaagc ugugcauccu gcuccacgcc uuccggaucc 600
gcgccgugac gaucgaccgg gugauguccu accugaacgc cagcugagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 292
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt1
<400> 292
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcagcu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuccu ggccagcccc cugguggcca 120
ucugggagcu caagaaggac guguacgucg uggagcugga cugguacccg gacgcgcccg 180
gcgagauggu gguccugacc ugcgacaccc ccgaggagga cgggaucacg uggacccucg 240
accaguccag cgaggugcug ggcuccggga agacccugac cauccaggug aaggaguucg 300
gcgacgccgg gcaguacacg ugccacaagg gcggcgaggu ccucagccac ucccugcugc 360
uccugcacaa gaaggaggac gggaucugga gcaccgacau ccugaaggac cagaaggagc 420
ccaagaacaa gaccuuccuc cgcugcgagg ccaagaacua cuccggccgg uucacgugcu 480
gguggcugac caccaucagc accgaccuga ccuucuccgu caagagcucc cgcgggagcu 540
ccgacccgca gggcgugacg ugcggggccg ccacccucag cgcggagcgg gugcgcggcg 600
acaacaagga guacgaguac uccguggagu gccaggagga cagcgccugc cccgccgccg 660
aggagucccu gcccaucgag gugauggucg acgcggugca caagcugaag uacgagaacu 720
acaccagcag cuucuucauc cgggacauca ucaagcccga cccgcccaag aaccuccagc 780
ugaagccccu gaagaacucc cgccaggugg aggucagcug ggaguacccc gacaccuggu 840
ccacgccgca cagcuacuuc ucccucaccu ucugcgucca ggugcagggc aagagcaagc 900
gggagaagaa ggaccgcgug uucaccgaca agaccuccgc cacggugauc ugccggaaga 960
acgccagcau cuccgugcgc gcccaggacc gguacuacag cuccagcugg uccgaguggg 1020
ccagcguccc cugcuccuga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 293
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt1
<400> 293
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcagcu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuccu ggccagcccc cugguggcca 120
ucugggagcu caagaaggac guguacgucg uggagcugga cugguacccg gacgcgcccg 180
gcgagauggu gguccugacc ugcgacaccc ccgaggagga cgggaucacg uggacccucg 240
accaguccag cgaggugcug ggcuccggga agacccugac cauccaggug aaggaguucg 300
gcgacgccgg gcaguacacg ugccacaagg gcggcgaggu ccucagccac ucccugcugc 360
uccugcacaa gaaggaggac gggaucugga gcaccgacau ccugaaggac cagaaggagc 420
ccaagaacaa gaccuuccuc cgcugcgagg ccaagaacua cuccggccgg uucacgugcu 480
gguggcugac caccaucagc accgaccuga ccuucuccgu caagagcucc cgcgggagcu 540
ccgacccgca gggcgugacg ugcggggccg ccacccucag cgcggagcgg gugcgcggcg 600
acaacaagga guacgaguac uccguggagu gccaggagga cagcgccugc cccgccgccg 660
aggagucccu gcccaucgag gugauggucg acgcggugca caagcugaag uacgagaacu 720
acaccagcag cuucuucauc cgggacauca ucaagcccga cccgcccaag aaccuccagc 780
ugaagccccu gaagaacucc cgccaggugg aggucagcug ggaguacccc gacaccuggu 840
ccacgccgca cagcuacuuc ucccucaccu ucugcgucca ggugcagggc aagagcaagc 900
gggagaagaa ggaccgcgug uucaccgaca agaccuccgc cacggugauc ugccggaaga 960
acgccagcau cuccgugcgc gcccaggacc gguacuacag cuccagcugg uccgaguggg 1020
ccagcguccc cugcuccgga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 294
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt1
<400> 294
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaucuggg 60
agcucaagaa ggacguguac gucguggagc uggacuggua cccggacgcg cccggcgaga 120
uggugguccu gaccugcgac acccccgagg aggacgggau cacguggacc cucgaccagu 180
ccagcgaggu gcugggcucc gggaagaccc ugaccaucca ggugaaggag uucggcgacg 240
ccgggcagua cacgugccac aagggcggcg agguccucag ccacucccug cugcuccugc 300
acaagaagga ggacgggauc uggagcaccg acauccugaa ggaccagaag gagcccaaga 360
acaagaccuu ccuccgcugc gaggccaaga acuacuccgg ccgguucacg ugcugguggc 420
ugaccaccau cagcaccgac cugaccuucu ccgucaagag cucccgcggg agcuccgacc 480
cgcagggcgu gacgugcggg gccgccaccc ucagcgcgga gcgggugcgc ggcgacaaca 540
aggaguacga guacuccgug gagugccagg aggacagcgc cugccccgcc gccgaggagu 600
cccugcccau cgaggugaug gucgacgcgg ugcacaagcu gaaguacgag aacuacacca 660
gcagcuucuu cauccgggac aucaucaagc ccgacccgcc caagaaccuc cagcugaagc 720
cccugaagaa cucccgccag guggagguca gcugggagua ccccgacacc ugguccacgc 780
cgcacagcua cuucucccuc accuucugcg uccaggugca gggcaagagc aagcgggaga 840
agaaggaccg cguguucacc gacaagaccu ccgccacggu gaucugccgg aagaacgcca 900
gcaucuccgu gcgcgcccag gaccgguacu acagcuccag cugguccgag ugggccagcg 960
uccccugcuc cugaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 295
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt1
<400> 295
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accggcagca 60
ccuccgggag cggcaagccc ggguccggcg aggggagcac caagggcgga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 296
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt1
<400> 296
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcagcu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuccu ggccagcccc cugguggcca 120
ucugggagcu caagaaggac guguacgucg uggagcugga cugguacccg gacgcgcccg 180
gcgagauggu gguccugacc ugcgacaccc ccgaggagga cgggaucacg uggacccucg 240
accaguccag cgaggugcug ggcuccggga agacccugac cauccaggug aaggaguucg 300
gcgacgccgg gcaguacacg ugccacaagg gcggcgaggu ccucagccac ucccugcugc 360
uccugcacaa gaaggaggac gggaucugga gcaccgacau ccugaaggac cagaaggagc 420
ccaagaacaa gaccuuccuc cgcugcgagg ccaagaacua cuccggccgg uucacgugcu 480
gguggcugac caccaucagc accgaccuga ccuucuccgu caagagcucc cgcgggagcu 540
ccgacccgca gggcgugacg ugcggggccg ccacccucag cgcggagcgg gugcgcggcg 600
acaacaagga guacgaguac uccguggagu gccaggagga cagcgccugc cccgccgccg 660
aggagucccu gcccaucgag gugauggucg acgcggugca caagcugaag uacgagaacu 720
acaccagcag cuucuucauc cgggacauca ucaagcccga cccgcccaag aaccuccagc 780
ugaagccccu gaagaacucc cgccaggugg aggucagcug ggaguacccc gacaccuggu 840
ccacgccgca cagcuacuuc ucccucaccu ucugcgucca ggugcagggc aagagcaagc 900
gggagaagaa ggaccgcgug uucaccgaca agaccuccgc cacggugauc ugccggaaga 960
acgccagcau cuccgugcgc gcccaggacc gguacuacag cuccagcugg uccgaguggg 1020
ccagcguccc cugcuccggc agcaccuccg ggagcggcaa gcccgggucc ggcgagggga 1080
gcaccaaggg ccggaaccug ccgguggcca cccccgaccc cggcauguuc cccugccugc 1140
accacagcca gaaccuccug cgcgccgugu ccaacaugcu gcagaaggcc cggcagacgc 1200
ucgaguucua cccgugcacc agcgaggaga ucgaccacga ggacaucacc aaggacaaga 1260
ccuccacggu cgaggccugc cugccccugg agcucaccaa gaacgagagc ugccugaacu 1320
cccgcgagac cagcuucauc accaacgggu ccugccuggc gagccggaag acguccuuca 1380
ugauggcccu cugccugagc uccaucuacg aggaccugaa gauguaccag guggaguuca 1440
agaccaugaa cgccaagcuc cugauggacc ccaagcgcca gaucuuccug gaccagaaca 1500
ugcucgccgu gaucgacgag cugaugcagg cgcugaacuu caacagcgag accguccccc 1560
agaaguccag ccucgaggag ccggacuucu acaagaccaa gaucaagcug ugcauccugc 1620
uccacgccuu ccggauccgc gccgugacga ucgaccgggu gauguccuac cugaacgcca 1680
gcugaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 297
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt1
<400> 297
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
agaccuacaa ccagaccagc ccccgcuccg ccgccacggg ccugccgauc agcaugaaga 120
ucuucaugua ccuccugacc guguuccuga ucacccagau gaucgggucc gcgcuguucg 180
ccgucuaccu gcaccggcgc cuggacaaga ucgaggacga gcggaaccuc cacgaggacu 240
ucguguucau gaagaccauc cagcgcugca acacgggcga gcggagccug ucccugcuca 300
acugcgagga gaucaagagc caguucgagg gguucgugaa ggacaucaug cugaacaagg 360
aggagaccaa gaaggagaac uccuucgaga ugcagaaggg cgaccagaac ccccagaucg 420
ccgcccacgu caucagcgag gccuccagca agaccaccuc cgugcugcag ugggcggaga 480
agggguacua cacgaugagc aacaaccucg ugacccugga gaacggcaag cagcugaccg 540
ucaagcgcca gggccucuac uacaucuacg cccaggugac cuucugcucc aaccgggagg 600
ccagcuccca ggcccccuuc aucgcgagcc ugugccugaa gucccccggg cgcuucgagc 660
ggauccuccu gcgcgccgcc aacacgcaca gcuccgccaa gccgugcggc cagcagagca 720
uccaccucgg gggcguguuc gagcuccagc ccggggccag cgucuucgug aacgugaccg 780
accccuccca ggucagccac ggcaccggcu ucaccuccuu cgggcugcug aagcucugag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 298
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt2
<400> 298
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaggc ccccuggccc gucgucuggg ccguccucca gcucggcugg cgccccggcu 120
gguuccucga cucccccgac cgccccugga acccccccac cuucuccccc gcccuccucg 180
ucgucaccga gggcgacaac gccaccuuca ccuguuccuu cuccaacacc uccgaguccu 240
ucguccucaa cugguaccgc augucccccu ccaaccagac cgacaagcuc gccgccuucc 300
ccgaggaccg cucccagccc ggccaggacu gccgcuuccg cgucacccag cuccccaacg 360
gccgcgacuu ccacaugucc gucguccgcg cccgccgcaa cgacuccggc accuaccucu 420
gcggcgccau cucccucgcc cccaaggccc agaucaagga gucccuccgc gccgagcucc 480
gcgucaccga gcgccgcgcc gaggucccca ccgcccaccc cucccccucc ccccgccccg 540
ccggccaguu ccagacccuc gucgucggcg ucgucggcgg ccuccucggc ucccucgucc 600
uccucgucug gguccucgcc gucaucugcu cccgcgccgc ccgcggcacc aucggcgccc 660
gccgcaccgg ccagccccuc aaggaggacc ccuccgccgu ccccgucuuc uccgucgacu 720
acggcgagcu cgacuuccag uggcgcgaga agacccccga gccccccguc cccugcgucc 780
ccgagcagac cgaguacgcc accaucgucu uccccuccgg caugggcacc uccucccccg 840
cccgccgcgg cuccgccgac ggcccccgcu ccgcccagcc ccuccgcccc gaggacggcc 900
acugcuccug gccccucuga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 299
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt2
<400> 299
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaggc ccccuggccc gucgucuggg ccguccucca gcucggcugg cgccccggcu 120
gguuccucga cucccccgac cgccccugga acccccccac cuucuccccc gcccuccucg 180
ucgucaccga gggcgacaac gccaccuuca ccuguuccuu cuccaacacc uccgaguccu 240
ucguccucaa cugguaccgc augucccccu ccaaccagac cgacaagcuc gccgccuucc 300
ccgaggaccg cucccagccc ggccaggacu gccgcuuccg cgucacccag cuccccaacg 360
gccgcgacuu ccacaugucc gucguccgcg cccgccgcaa cgacuccggc accuaccucu 420
gcggcgccau cucccucgcc cccaaggccc agaucaagga gucccuccgc gccgagcucc 480
gcgucaccga gcgccgcgcc ugaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 300
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt2
<400> 300
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgcccgcuc ccuccuccuc gucgccaccc ucguccuccu cgaccaccuc ucccucgccc 120
gcaaccuccc cgucgccacc cccgaccccg gcauguuccc cugccuccac cacucccaga 180
accuccuccg cgccgucucc aacaugcucc agaaggcccg ccagacccuc gaguucuacc 240
ccugcaccuc cgaggagauc gaccacgagg acaucaccaa ggacaagacc uccaccgucg 300
aggccugccu cccccucgag cucaccaaga acgaguccug ccucaacucc cgcgagaccu 360
ccuucaucac caacggcucc ugccucgccu cccgcaagac cuccuucaug auggcccucu 420
gccucuccuc caucuacgag gaccucaaga uguaccaggu cgaguucaag accaugaacg 480
ccaagcuccu cauggacccc aagcgccaga ucuuccucga ccagaacaug cucgccguca 540
ucgacgagcu caugcaggcc cucaacuuca acuccgagac cgucccccag aaguccuccc 600
ucgaggagcc cgacuucuac aagaccaaga ucaagcucug cauccuccuc cacgccuucc 660
gcauccgcgc cgucaccauc gaccgcguca uguccuaccu caacgccucc ugaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 301
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt2
<400> 301
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgcccgcuc ccuccuccuc gucgccaccc ucguccuccu cgaccaccuc ucccucgccc 120
gcaaccuccc cgucgccacc cccgaccccg gcauguuccc cugccuccac cacucccaga 180
accuccuccg cgccgucucc aacaugcucc agaaggcccg ccagacccuc gaguucuacc 240
ccugcaccuc cgaggagauc gaccacgagg acaucaccaa ggacaagacc uccaccgucg 300
aggccugccu cccccucgag cucaccaaga acgaguccug ccucaacucc cgcgagaccu 360
ccuucaucac caacggcucc ugccucgccu cccgcaagac cuccuucaug auggcccucu 420
gccucuccuc caucuacgag gaccucaaga uguaccaggu cgaguucaag accaugaacg 480
ccaagcuccu cauggacccc aagcgccaga ucuuccucga ccagaacaug cucgccguca 540
ucgacgagcu caugcaggcc cucaacuuca acuccgagac cgucccccag aaguccuccc 600
ucgaggagcc cgacuucuac aagaccaaga ucaagcucug cauccuccuc cacgccuucc 660
gcauccgcgc cgucaccauc gaccgcguca uguccuaccu caacgccucc ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 302
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt2
<400> 302
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu acccgcaacc 60
uccccgucgc cacccccgac cccggcaugu uccccugccu ccaccacucc cagaaccucc 120
uccgcgccgu cuccaacaug cuccagaagg cccgccagac ccucgaguuc uaccccugca 180
ccuccgagga gaucgaccac gaggacauca ccaaggacaa gaccuccacc gucgaggccu 240
gccucccccu cgagcucacc aagaacgagu ccugccucaa cucccgcgag accuccuuca 300
ucaccaacgg cuccugccuc gccucccgca agaccuccuu caugauggcc cucugccucu 360
ccuccaucua cgaggaccuc aagauguacc aggucgaguu caagaccaug aacgccaagc 420
uccucaugga ccccaagcgc cagaucuucc ucgaccagaa caugcucgcc gucaucgacg 480
agcucaugca ggcccucaac uucaacuccg agaccguccc ccagaagucc ucccucgagg 540
agcccgacuu cuacaagacc aagaucaagc ucugcauccu ccuccacgcc uuccgcaucc 600
gcgccgucac caucgaccgc gucauguccu accucaacgc cuccugagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 303
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt2
<400> 303
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcagcu cgucaucucc ugguucuccc ucgucuuccu cgccuccccc cucgucgcca 120
ucugggagcu caagaaggac gucuacgucg ucgagcucga cugguacccc gacgcccccg 180
gcgagauggu cguccucacc ugugacaccc ccgaggagga cggcaucacc uggacccucg 240
accaguccuc cgagguccuc ggcuccggca agacccucac cauccagguc aaggaguucg 300
gcgacgccgg ccaguacacc ugucacaagg gcggcgaggu ccucucccac ucccuccucc 360
uccuccacaa gaaggaggac ggcaucuggu ccaccgacau ccucaaggac cagaaggagc 420
ccaagaacaa gaccuuccuc cgcugcgagg ccaagaacua cuccggccgc uucaccuguu 480
gguggcucac caccaucucc accgaccuca ccuucuccgu caaguccucc cgcggcuccu 540
ccgaccccca gggcgucacc uguggcgccg ccacccucuc cgccgagcgc guccgcggcg 600
acaacaagga guacgaguac uccgucgagu gccaggagga cuccgccugc cccgccgccg 660
aggagucccu ccccaucgag gucauggucg acgccgucca caagcucaag uacgagaacu 720
acaccuccuc cuucuucauc cgcgacauca ucaagcccga cccccccaag aaccuccagc 780
ucaagccccu caagaacucc cgccaggucg aggucuccug ggaguacccc gacaccuggu 840
ccacccccca cuccuacuuc ucccucaccu ucugcgucca gguccagggc aaguccaagc 900
gcgagaagaa ggaccgcguc uucaccgaca agaccuccgc caccgucauc ugccgcaaga 960
acgccuccau cuccguccgc gcccaggacc gcuacuacuc cuccuccugg uccgaguggg 1020
ccuccguccc cugcuccuga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 304
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt2
<400> 304
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcagcu cgucaucucc ugguucuccc ucgucuuccu cgccuccccc cucgucgcca 120
ucugggagcu caagaaggac gucuacgucg ucgagcucga cugguacccc gacgcccccg 180
gcgagauggu cguccucacc ugugacaccc ccgaggagga cggcaucacc uggacccucg 240
accaguccuc cgagguccuc ggcuccggca agacccucac cauccagguc aaggaguucg 300
gcgacgccgg ccaguacacc ugucacaagg gcggcgaggu ccucucccac ucccuccucc 360
uccuccacaa gaaggaggac ggcaucuggu ccaccgacau ccucaaggac cagaaggagc 420
ccaagaacaa gaccuuccuc cgcugcgagg ccaagaacua cuccggccgc uucaccuguu 480
gguggcucac caccaucucc accgaccuca ccuucuccgu caaguccucc cgcggcuccu 540
ccgaccccca gggcgucacc uguggcgccg ccacccucuc cgccgagcgc guccgcggcg 600
acaacaagga guacgaguac uccgucgagu gccaggagga cuccgccugc cccgccgccg 660
aggagucccu ccccaucgag gucauggucg acgccgucca caagcucaag uacgagaacu 720
acaccuccuc cuucuucauc cgcgacauca ucaagcccga cccccccaag aaccuccagc 780
ucaagccccu caagaacucc cgccaggucg aggucuccug ggaguacccc gacaccuggu 840
ccacccccca cuccuacuuc ucccucaccu ucugcgucca gguccagggc aaguccaagc 900
gcgagaagaa ggaccgcguc uucaccgaca agaccuccgc caccgucauc ugccgcaaga 960
acgccuccau cuccguccgc gcccaggacc gcuacuacuc cuccuccugg uccgaguggg 1020
ccuccguccc cugcuccgga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 305
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt2
<400> 305
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaucuggg 60
agcucaagaa ggacgucuac gucgucgagc ucgacuggua ccccgacgcc cccggcgaga 120
uggucguccu caccugugac acccccgagg aggacggcau caccuggacc cucgaccagu 180
ccuccgaggu ccucggcucc ggcaagaccc ucaccaucca ggucaaggag uucggcgacg 240
ccggccagua caccugucac aagggcggcg agguccucuc ccacucccuc cuccuccucc 300
acaagaagga ggacggcauc ugguccaccg acauccucaa ggaccagaag gagcccaaga 360
acaagaccuu ccuccgcugc gaggccaaga acuacuccgg ccgcuucacc uguugguggc 420
ucaccaccau cuccaccgac cucaccuucu ccgucaaguc cucccgcggc uccuccgacc 480
cccagggcgu caccuguggc gccgccaccc ucuccgccga gcgcguccgc ggcgacaaca 540
aggaguacga guacuccguc gagugccagg aggacuccgc cugccccgcc gccgaggagu 600
cccuccccau cgaggucaug gucgacgccg uccacaagcu caaguacgag aacuacaccu 660
ccuccuucuu cauccgcgac aucaucaagc ccgacccccc caagaaccuc cagcucaagc 720
cccucaagaa cucccgccag gucgaggucu ccugggagua ccccgacacc ugguccaccc 780
cccacuccua cuucucccuc accuucugcg uccaggucca gggcaagucc aagcgcgaga 840
agaaggaccg cgucuucacc gacaagaccu ccgccaccgu caucugccgc aagaacgccu 900
ccaucuccgu ccgcgcccag gaccgcuacu acuccuccuc cugguccgag ugggccuccg 960
uccccugcuc cugaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 306
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt2
<400> 306
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accggcucca 60
ccuccggcuc cggcaagccc ggcuccggcg agggcuccac caagggcgga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 307
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt2
<400> 307
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcagcu cgucaucucc ugguucuccc ucgucuuccu cgccuccccc cucgucgcca 120
ucugggagcu caagaaggac gucuacgucg ucgagcucga cugguacccc gacgcccccg 180
gcgagauggu cguccucacc ugugacaccc ccgaggagga cggcaucacc uggacccucg 240
accaguccuc cgagguccuc ggcuccggca agacccucac cauccagguc aaggaguucg 300
gcgacgccgg ccaguacacc ugucacaagg gcggcgaggu ccucucccac ucccuccucc 360
uccuccacaa gaaggaggac ggcaucuggu ccaccgacau ccucaaggac cagaaggagc 420
ccaagaacaa gaccuuccuc cgcugcgagg ccaagaacua cuccggccgc uucaccuguu 480
gguggcucac caccaucucc accgaccuca ccuucuccgu caaguccucc cgcggcuccu 540
ccgaccccca gggcgucacc uguggcgccg ccacccucuc cgccgagcgc guccgcggcg 600
acaacaagga guacgaguac uccgucgagu gccaggagga cuccgccugc cccgccgccg 660
aggagucccu ccccaucgag gucauggucg acgccgucca caagcucaag uacgagaacu 720
acaccuccuc cuucuucauc cgcgacauca ucaagcccga cccccccaag aaccuccagc 780
ucaagccccu caagaacucc cgccaggucg aggucuccug ggaguacccc gacaccuggu 840
ccacccccca cuccuacuuc ucccucaccu ucugcgucca gguccagggc aaguccaagc 900
gcgagaagaa ggaccgcguc uucaccgaca agaccuccgc caccgucauc ugccgcaaga 960
acgccuccau cuccguccgc gcccaggacc gcuacuacuc cuccuccugg uccgaguggg 1020
ccuccguccc cugcuccggc uccaccuccg gcuccggcaa gcccggcucc ggcgagggcu 1080
ccaccaaggg ccgcaaccuc cccgucgcca cccccgaccc cggcauguuc cccugccucc 1140
accacuccca gaaccuccuc cgcgccgucu ccaacaugcu ccagaaggcc cgccagaccc 1200
ucgaguucua ccccugcacc uccgaggaga ucgaccacga ggacaucacc aaggacaaga 1260
ccuccaccgu cgaggccugc cucccccucg agcucaccaa gaacgagucc ugccucaacu 1320
cccgcgagac cuccuucauc accaacggcu ccugccucgc cucccgcaag accuccuuca 1380
ugauggcccu cugccucucc uccaucuacg aggaccucaa gauguaccag gucgaguuca 1440
agaccaugaa cgccaagcuc cucauggacc ccaagcgcca gaucuuccuc gaccagaaca 1500
ugcucgccgu caucgacgag cucaugcagg cccucaacuu caacuccgag accguccccc 1560
agaaguccuc ccucgaggag cccgacuucu acaagaccaa gaucaagcuc ugcauccucc 1620
uccacgccuu ccgcauccgc gccgucacca ucgaccgcgu cauguccuac cucaacgccu 1680
ccugaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 308
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt2
<400> 308
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
agaccuacaa ccagaccucc ccccgcuccg ccgccaccgg ccuccccauc uccaugaaga 120
ucuucaugua ccuccucacc gucuuccuca ucacccagau gaucggcucc gcccucuucg 180
ccgucuaccu ccaccgccgc cucgacaaga ucgaggacga gcgcaaccuc cacgaggacu 240
ucgucuucau gaagaccauc cagcgcugca acaccggcga gcgcucccuc ucccuccuca 300
acugcgagga gaucaagucc caguucgagg gcuucgucaa ggacaucaug cucaacaagg 360
aggagaccaa gaaggagaac uccuucgaga ugcagaaggg cgaccagaac ccccagaucg 420
ccgcccacgu caucuccgag gccuccucca agaccaccuc cguccuccag ugggccgaga 480
agggcuacua caccaugucc aacaaccucg ucacccucga gaacggcaag cagcucaccg 540
ucaagcgcca gggccucuac uacaucuacg cccaggucac cuucugcucc aaccgcgagg 600
ccuccuccca ggcccccuuc aucgccuccc ucugccucaa gucccccggc cgcuucgagc 660
gcauccuccu ccgcgccgcc aacacccacu ccuccgccaa gcccugcggc cagcagucca 720
uccaccucgg cggcgucuuc gagcuccagc ccggcgccuc cgucuucguc aacgucaccg 780
accccuccca ggucucccac ggcaccggcu ucaccuccuu cggccuccuc aagcucugag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 309
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt3
<400> 309
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaagc cccuuggcca guggucuggg cuguucugca gcucggcugg agaccggggu 120
gguuccuuga cagccccgau aggccuugga acccacccac cuuuuccccu gcacuguugg 180
ugguaacaga gggagacaau gccacuuuca cgugcucuuu uucaaacacc agugagagcu 240
ucguguuaaa uugguaccgg auguccccau cuaaccagac agauaagcug gcggcuuuuc 300
ccgaagaccg cucgcagccu ggucaagauu gucgauuccg ugucacucag cuaccaaaug 360
gcagagacuu ucacauguca gugguuaggg cccggcgcaa cgauagcggg accuaucucu 420
gcggagcaau uagucuggcc ccgaaagcuc agauaaagga aucccuuaga gcagagcuga 480
gggugacaga acggcgcgcc gaggucccca ccgcucaucc uucuccaagc ccccgaccug 540
ccggccaguu ccaaacuuug gugguaggug uugucggggg acuccugggc ucccuggugc 600
ucuuagugug ggugcuggcg gucaucuguu caagagcagc caggggcaca auuggggcuc 660
ggcguaccgg acagccacuu aaagaggacc ccagugccgu uccgguguuu agcguagauu 720
acggugaauu ggacuuccag uggcgcgaga agacgccuga acccccagug ccuugcgucc 780
ccgagcagac ugaguaugca accaucgugu uuccaucugg cauggggaca uccucacccg 840
cuagaagggg aagcgccgau ggcccucgga gugcgcaacc acugcgaccg gaagacgguc 900
acuguucuug gccccuauga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 310
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt3
<400> 310
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaagc cccuuggcca guggucuggg cuguucugca gcucggcugg agaccggggu 120
gguuccuuga cagccccgau aggccuugga acccacccac cuuuuccccu gcacuguugg 180
ugguaacaga gggagacaau gccacuuuca cgugcucuuu uucaaacacc agugagagcu 240
ucguguuaaa uugguaccgg auguccccau cuaaccagac agauaagcug gcggcuuuuc 300
ccgaagaccg cucgcagccu ggucaagauu gucgauuccg ugucacucag cuaccaaaug 360
gcagagacuu ucacauguca gugguuaggg cccggcgcaa cgauagcggg accuaucucu 420
gcggagcaau uagucuggcc ccgaaagcuc agauaaagga aucccuuaga gcagagcuga 480
gggugacaga acggcgcgcc ugaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 311
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt3
<400> 311
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccagaag ccugcuccuu guggcuaccc uggucuuguu agaccaccug ucccuagcaa 120
ggaaccuccc uguugccaca ccagauccgg gcauguuccc cugucugcau cacucucaga 180
aucuucugcg ggcgguguca aacauguugc aaaaggcucg ccagacucuc gaguuuuacc 240
cuugcacgag ugaagagauc gaccaugaag auauuaccaa agacaagaca agcacuguag 300
aggccugucu gccacuggaa cucaccaaaa augaguccug cuuaaacucu cgagagacau 360
cguucauaac caauggguca ugucuggcaa gccguaagac aaguuuuaug auggcccuuu 420
gcuuguccuc uaucuaugaa gaucugaaaa uguaccaggu ggaguucaag acuaugaacg 480
cuaagcuacu cauggacccc aaaagacaga uuuuucugga ucaaaauaug cuugcaguca 540
ucgacgaacu gaugcaggcc uugaacuuca auagcgagac cgugccucag aaguccucac 600
ucgaggaacc agauuuuuau aaaacgaaga uuaaacugug uaucuuacug cacgcuuuca 660
ggauacgggc cguuacuauc gaccgcguga ugaguuaccu caacgcgagc ugaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 312
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt3
<400> 312
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccagaag ccugcuccuu guggcuaccc uggucuuguu agaccaccug ucccuagcaa 120
ggaaccuccc uguugccaca ccagauccgg gcauguuccc cugucugcau cacucucaga 180
aucuucugcg ggcgguguca aacauguugc aaaaggcucg ccagacucuc gaguuuuacc 240
cuugcacgag ugaagagauc gaccaugaag auauuaccaa agacaagaca agcacuguag 300
aggccugucu gccacuggaa cucaccaaaa augaguccug cuuaaacucu cgagagacau 360
cguucauaac caauggguca ugucuggcaa gccguaagac aaguuuuaug auggcccuuu 420
gcuuguccuc uaucuaugaa gaucugaaaa uguaccaggu ggaguucaag acuaugaacg 480
cuaagcuacu cauggacccc aaaagacaga uuuuucugga ucaaaauaug cuugcaguca 540
ucgacgaacu gaugcaggcc uugaacuuca auagcgagac cgugccucag aaguccucac 600
ucgaggaacc agauuuuuau aaaacgaaga uuaaacugug uaucuuacug cacgcuuuca 660
ggauacgggc cguuacuauc gaccgcguga ugaguuaccu caacgcgagc ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 313
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt3
<400> 313
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaggaacc 60
ucccuguugc cacaccagau ccgggcaugu uccccugucu gcaucacucu cagaaucuuc 120
ugcgggcggu gucaaacaug uugcaaaagg cucgccagac ucucgaguuu uacccuugca 180
cgagugaaga gaucgaccau gaagauauua ccaaagacaa gacaagcacu guagaggccu 240
gucugccacu ggaacucacc aaaaaugagu ccugcuuaaa cucucgagag acaucguuca 300
uaaccaaugg gucaugucug gcaagccgua agacaaguuu uaugauggcc cuuugcuugu 360
ccucuaucua ugaagaucug aaaauguacc agguggaguu caagacuaug aacgcuaagc 420
uacucaugga ccccaaaaga cagauuuuuc uggaucaaaa uaugcuugca gucaucgacg 480
aacugaugca ggccuugaac uucaauagcg agaccgugcc ucagaagucc ucacucgagg 540
aaccagauuu uuauaaaacg aagauuaaac uguguaucuu acugcacgcu uucaggauac 600
gggccguuac uaucgaccgc gugaugaguu accucaacgc gagcugagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 314
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt3
<400> 314
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcaacu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuucu ugccucuccc cugguugcua 120
uuugggaguu gaagaaagac guguacguag uggaauuaga uugguauccu gacgcaccag 180
gcgagauggu cgugcugacc ugugauacac cggaagagga cgggauaacu uggacgcuag 240
aucagucaag ugaaguucuc ggaagcggua agacccugac aauccaggug aaagaguucg 300
gcgacgccgg gcaguacacu ugccauaagg gaggcgaggu ccuuucccac ucucuguugc 360
uccugcauaa aaaggaagau gguauuuggu cgaccgacau ccugaaggau caaaaagagc 420
ccaagaacaa aacauuucuc agaugugaag cgaagaauua uucagggagg uuuaccugcu 480
ggugguuaac uacaauuagc accgaccuga cguucagugu gaaauccucu cggggaagcu 540
ccgauccuca gggcguaacu uguggcgcug ccacccuuuc agcagagcgc guucgagggg 600
acaacaagga guacgaauau aguguggagu gccaggaaga uagcgccugu ccagcugcag 660
aggaaucuuu gcccaucgag gucauggugg acgccgugca caagcugaaa uacgagaauu 720
auacauccuc auucuuuaua cgugacauca uuaagccuga uccacccaaa aaccuacagc 780
ucaagccucu gaaaaauagc agacaagucg aaguuaguug ggaguaccca gacacuuggu 840
cuaccccgca uuccuacuuc agccuuacau uuugcgugca gguacaggga aagucgaaaa 900
gggaaaagaa ggaucgggug uucaccgaca aaacgucugc uacugucauc ugucgcaaga 960
acgccuccau uucagugaga gcgcaggaua gguauuacag uagcuccugg ucugaguggg 1020
caagcguucc cugcucauga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 315
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt3
<400> 315
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcaacu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuucu ugccucuccc cugguugcua 120
uuugggaguu gaagaaagac guguacguag uggaauuaga uugguauccu gacgcaccag 180
gcgagauggu cgugcugacc ugugauacac cggaagagga cgggauaacu uggacgcuag 240
aucagucaag ugaaguucuc ggaagcggua agacccugac aauccaggug aaagaguucg 300
gcgacgccgg gcaguacacu ugccauaagg gaggcgaggu ccuuucccac ucucuguugc 360
uccugcauaa aaaggaagau gguauuuggu cgaccgacau ccugaaggau caaaaagagc 420
ccaagaacaa aacauuucuc agaugugaag cgaagaauua uucagggagg uuuaccugcu 480
ggugguuaac uacaauuagc accgaccuga cguucagugu gaaauccucu cggggaagcu 540
ccgauccuca gggcguaacu uguggcgcug ccacccuuuc agcagagcgc guucgagggg 600
acaacaagga guacgaauau aguguggagu gccaggaaga uagcgccugu ccagcugcag 660
aggaaucuuu gcccaucgag gucauggugg acgccgugca caagcugaaa uacgagaauu 720
auacauccuc auucuuuaua cgugacauca uuaagccuga uccacccaaa aaccuacagc 780
ucaagccucu gaaaaauagc agacaagucg aaguuaguug ggaguaccca gacacuuggu 840
cuaccccgca uuccuacuuc agccuuacau uuugcgugca gguacaggga aagucgaaaa 900
gggaaaagaa ggaucgggug uucaccgaca aaacgucugc uacugucauc ugucgcaaga 960
acgccuccau uucagugaga gcgcaggaua gguauuacag uagcuccugg ucugaguggg 1020
caagcguucc cugcucagga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 316
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt3
<400> 316
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauuuggg 60
aguugaagaa agacguguac guaguggaau uagauuggua uccugacgca ccaggcgaga 120
uggucgugcu gaccugugau acaccggaag aggacgggau aacuuggacg cuagaucagu 180
caagugaagu ucucggaagc gguaagaccc ugacaaucca ggugaaagag uucggcgacg 240
ccgggcagua cacuugccau aagggaggcg agguccuuuc ccacucucug uugcuccugc 300
auaaaaagga agaugguauu uggucgaccg acauccugaa ggaucaaaaa gagcccaaga 360
acaaaacauu ucucagaugu gaagcgaaga auuauucagg gagguuuacc ugcugguggu 420
uaacuacaau uagcaccgac cugacguuca gugugaaauc cucucgggga agcuccgauc 480
cucagggcgu aacuuguggc gcugccaccc uuucagcaga gcgcguucga ggggacaaca 540
aggaguacga auauagugug gagugccagg aagauagcgc cuguccagcu gcagaggaau 600
cuuugcccau cgaggucaug guggacgccg ugcacaagcu gaaauacgag aauuauacau 660
ccucauucuu uauacgugac aucauuaagc cugauccacc caaaaaccua cagcucaagc 720
cucugaaaaa uagcagacaa gucgaaguua guugggagua cccagacacu uggucuaccc 780
cgcauuccua cuucagccuu acauuuugcg ugcagguaca gggaaagucg aaaagggaaa 840
agaaggaucg gguguucacc gacaaaacgu cugcuacugu caucugucgc aagaacgccu 900
ccauuucagu gagagcgcag gauagguauu acaguagcuc cuggucugag ugggcaagcg 960
uucccugcuc augaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 317
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt3
<400> 317
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accggcagca 60
ccuccggguc uggaaagccc gguucaggcg aggggaguac aaaaggagga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 318
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt3
<400> 318
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcaacu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuucu ugccucuccc cugguugcua 120
uuugggaguu gaagaaagac guguacguag uggaauuaga uugguauccu gacgcaccag 180
gcgagauggu cgugcugacc ugugauacac cggaagagga cgggauaacu uggacgcuag 240
aucagucaag ugaaguucuc ggaagcggua agacccugac aauccaggug aaagaguucg 300
gcgacgccgg gcaguacacu ugccauaagg gaggcgaggu ccuuucccac ucucuguugc 360
uccugcauaa aaaggaagau gguauuuggu cgaccgacau ccugaaggau caaaaagagc 420
ccaagaacaa aacauuucuc agaugugaag cgaagaauua uucagggagg uuuaccugcu 480
ggugguuaac uacaauuagc accgaccuga cguucagugu gaaauccucu cggggaagcu 540
ccgauccuca gggcguaacu uguggcgcug ccacccuuuc agcagagcgc guucgagggg 600
acaacaagga guacgaauau aguguggagu gccaggaaga uagcgccugu ccagcugcag 660
aggaaucuuu gcccaucgag gucauggugg acgccgugca caagcugaaa uacgagaauu 720
auacauccuc auucuuuaua cgugacauca uuaagccuga uccacccaaa aaccuacagc 780
ucaagccucu gaaaaauagc agacaagucg aaguuaguug ggaguaccca gacacuuggu 840
cuaccccgca uuccuacuuc agccuuacau uuugcgugca gguacaggga aagucgaaaa 900
gggaaaagaa ggaucgggug uucaccgaca aaacgucugc uacugucauc ugucgcaaga 960
acgccuccau uucagugaga gcgcaggaua gguauuacag uagcuccugg ucugaguggg 1020
caagcguucc cugcucaggc agcaccuccg ggucuggaaa gcccgguuca ggcgagggga 1080
guacaaaagg aaggaaccuc ccuguugcca caccagaucc gggcauguuc cccugucugc 1140
aucacucuca gaaucuucug cgggcggugu caaacauguu gcaaaaggcu cgccagacuc 1200
ucgaguuuua cccuugcacg agugaagaga ucgaccauga agauauuacc aaagacaaga 1260
caagcacugu agaggccugu cugccacugg aacucaccaa aaaugagucc ugcuuaaacu 1320
cucgagagac aucguucaua accaaugggu caugucuggc aagccguaag acaaguuuua 1380
ugauggcccu uugcuugucc ucuaucuaug aagaucugaa aauguaccag guggaguuca 1440
agacuaugaa cgcuaagcua cucauggacc ccaaaagaca gauuuuucug gaucaaaaua 1500
ugcuugcagu caucgacgaa cugaugcagg ccuugaacuu caauagcgag accgugccuc 1560
agaaguccuc acucgaggaa ccagauuuuu auaaaacgaa gauuaaacug uguaucuuac 1620
ugcacgcuuu caggauacgg gccguuacua ucgaccgcgu gaugaguuac cucaacgcga 1680
gcugaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt3
<400> 319
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
agaccuacaa ccagacaagc cccagauccg ccgcuacugg ccugccuauu ucuaugaaga 120
uauucaugua ucuccuuacg guguuucuga ucacccaaau gauuggguca gcauuguucg 180
ccgucuacuu acacaggcgg cuggacaaaa ucgaagauga gcgcaaucua caugaagacu 240
uuguuuucau gaagacaauu cagcgaugca acacuggaga gcguagucuc agccugcuua 300
auugugaaga gaucaaaucc caguuugagg guuucgugaa ggauauaaug cugaacaaag 360
aagagaccaa gaaggaaaau ucuuuugaga ugcagaaagg cgaccaaaac ccacagaucg 420
cggcucacgu aauuucggag gccucaagca agacaaccag uguguugcag ugggcagaaa 480
aaggguauua cacuaugucc aauaaccucg ucacacugga gaauggaaag cagcugaccg 540
ugaaaagaca aggccucuau uacaucuaug cccagguuac guucugcucu aacagggaag 600
cuagcuccca ggcaccguuu auugccucau uaugucugaa gagucccggu cgguucgagc 660
gcauccuuuu gagagcugcc aauacucaua gcucugcgaa gccuugcggg cagcaaucca 720
uacaccuggg aggcguguuu gaacuacagc caggcgcauc agucuucgug aacguaaccg 780
aucccagcca gguuagucau gggacaggau uuacuucuuu cggucuccug aaacuuugag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 320
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 320
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccucaggc uccuuggccu guuguguggg cuguucugca acuuggaugg cggccuggcu 120
gguuccugga cucuccugac agacccugga auccuccaac auucagcccc gcucugcugg 180
ugguuaccga gggcgauaau gccaccuuca ccuguagcuu cagcaacacc agcgagagcu 240
ucgugcugaa cugguacaga augagcccca gcaaccagac cgacaagcug gccgccuuuc 300
cugaggauag aucucagccc ggccaggacu gccgguucag aguuacacag cugcccaacg 360
gccgggacuu ccacaugucu gucguccggg ccagaagaaa cgacagcggc acauaucugu 420
gcggcgccau uucucuggcc ccuaaggcuc agaucaaaga gagccugaga gccgagcuga 480
gagugacaga aagacgggcc gaagugccca cagcucaccc uucaccuucu ccaagaccug 540
ccggccaguu ccagacacug gucgugggag uuguuggcgg acugcuggga ucucuggugc 600
ugcuuguuug ggugcucgcc gugaucugua gcagagccgc cagaggaaca aucggcgcca 660
gaaggacagg ccagccucug aaagaggauc ccucugcugu ccccguguuc agcguggacu 720
auggcgagcu ggauuuccag uggcgggaaa agacacccga gccuccagug ccuugugugc 780
cugagcagac agaguacgcc accaucgugu ucccuagcgg caugggcaca ucuagcccug 840
ccagaagagg aucugccgac ggaccuagau cugcccagcc ucucagaccu gaggauggcc 900
acuguagcug gccucuguaa ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 321
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 321
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccucaggc uccuuggccu guuguguggg cuguucugca acuuggaugg cggccuggcu 120
gguuccugga cucuccugac agacccugga auccuccaac auucagcccc gcucugcugg 180
ugguuaccga gggcgauaau gccaccuuca ccuguagcuu cagcaacacc agcgagagcu 240
ucgugcugaa cugguacaga augagcccca gcaaccagac cgacaagcug gccgccuuuc 300
cugaggauag aucucagccc ggccaggacu gccgguucag aguuacacag cugcccaacg 360
gccgggacuu ccacaugucu gucguccggg ccagaagaaa cgacagcggc acauaucugu 420
gcggcgccau uucucuggcc ccuaaggcuc agaucaaaga gagccugaga gccgagcuga 480
gagugacaga aagacgggcc ugaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 322
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 322
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
cugccagauc ucugcugcug guggcuacac uggugcugcu ggaucaucug agccuggcca 120
gaaaccugcc aguggccacg ccugauccug gcauguuucc uugucugcac cacagccaga 180
accugcugag agccgugucc aacaugcugc agaaggccag acagacccuc gaguucuacc 240
ccugcaccag cgaggaaauc gaccacgagg acaucaccaa ggacaagacc agcaccgugg 300
aagccugccu gccucuggaa cugaccaaga acgagagcug ccugaacagc cgggaaacca 360
gcuucaucac caacggcucu ugccuggccu ccagaaagac cuccuucaug auggcccugu 420
gccugagcag caucuacgag gaccugaaga uguaccaggu cgaguucaag accaugaacg 480
ccaagcugcu gauggacccc aagcggcaga ucuuccugga ccagaauaug cuggccguga 540
ucgacgagcu gaugcaggcc cugaacuuca acagcgagac agugccccag aaguccagcc 600
uggaagaacc cgacuucuac aagaccaaga ucaagcugug cauccugcug cacgccuucc 660
ggaucagagc cgugaccauc gacagaguga ugagcuaccu gaacgccucc ugaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 323
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 323
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
cugccagauc ucugcugcug guggcuacac uggugcugcu ggaucaucug agccuggcca 120
gaaaccugcc aguggccacg ccugauccug gcauguuucc uugucugcac cacagccaga 180
accugcugag agccgugucc aacaugcugc agaaggccag acagacccuc gaguucuacc 240
ccugcaccag cgaggaaauc gaccacgagg acaucaccaa ggacaagacc agcaccgugg 300
aagccugccu gccucuggaa cugaccaaga acgagagcug ccugaacagc cgggaaacca 360
gcuucaucac caacggcucu ugccuggccu ccagaaagac cuccuucaug auggcccugu 420
gccugagcag caucuacgag gaccugaaga uguaccaggu cgaguucaag accaugaacg 480
ccaagcugcu gauggacccc aagcggcaga ucuuccugga ccagaauaug cuggccguga 540
ucgacgagcu gaugcaggcc cugaacuuca acagcgagac agugccccag aaguccagcc 600
uggaagaacc cgacuucuac aagaccaaga ucaagcugug cauccugcug cacgccuucc 660
ggaucagagc cgugaccauc gacagaguga ugagcuaccu gaacgccucc ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 324
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 324
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accagaaacc 60
ugccaguggc cacgccugau ccuggcaugu uuccuugucu gcaccacagc cagaaccugc 120
ugagagccgu guccaacaug cugcagaagg ccagacagac ccucgaguuc uaccccugca 180
ccagcgagga aaucgaccac gaggacauca ccaaggacaa gaccagcacc guggaagccu 240
gccugccucu ggaacugacc aagaacgaga gcugccugaa cagccgggaa accagcuuca 300
ucaccaacgg cucuugccug gccuccagaa agaccuccuu caugauggcc cugugccuga 360
gcagcaucua cgaggaccug aagauguacc aggucgaguu caagaccaug aacgccaagc 420
ugcugaugga ccccaagcgg cagaucuucc uggaccagaa uaugcuggcc gugaucgacg 480
agcugaugca ggcccugaac uucaacagcg agacagugcc ccagaagucc agccuggaag 540
aacccgacuu cuacaagacc aagaucaagc ugugcauccu gcugcacgcc uuccggauca 600
gagccgugac caucgacaga gugaugagcu accugaacgc cuccugagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 325
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 325
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accagcagcu ggucaucagc ugguucagcc ugguguuccu ggccucuccu cugguggcca 120
ucugggagcu gaagaaagac guguacgugg uggaacugga cugguauccc gaugcuccug 180
gcgagauggu ggugcugacc ugcgauaccc cugaagagga cggcaucacc uggacacugg 240
aucagucuag cgaggugcuc ggcagcggca agacccugac cauccaagug aaagaguuug 300
gcgacgccgg ccaguacacc ugucacaaag gcggagaagu gcugagccac agccugcugc 360
ugcuccacaa gaaagaggau ggcauuugga gcaccgacau ccugaaggac cagaaagagc 420
ccaagaacaa gaccuuccug agaugcgagg ccaagaacua cagcggccgg uucacauguu 480
gguggcugac caccaucagc accgaccuga ccuucagcgu gaaguccagc agaggcagca 540
gugauccuca gggcguuaca uguggcgccg cuacacuguc ugccgaaaga gugcggggcg 600
acaacaaaga auacgaguac agcguggaau gccaagagga cagcgccugu ccagccgccg 660
aagagucucu gccuaucgaa gugauggugg acgccgugca caagcugaag uacgagaacu 720
acaccuccag cuuuuucauc cgggacauca ucaagcccga uccuccaaag aaccugcagc 780
ugaagccucu gaagaacagc agacaggugg aaguguccug ggaguacccc gacaccuggu 840
cuacacccca cagcuacuuc agccugaccu uuugcgugca agugcagggc aaguccaagc 900
gcgagaaaaa ggaccgggug uucaccgaca agaccagcgc caccgugauc ugcagaaaga 960
acgccagcau cagcgucaga gcccaggacc gguacuacag cagcucuugg agcgaauggg 1020
ccagcgugcc auguagcuaa ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 326
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 326
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accagcagcu ggucaucagc ugguucagcc ugguguuccu ggccucuccu cugguggcca 120
ucugggagcu gaagaaagac guguacgugg uggaacugga cugguauccc gaugcuccug 180
gcgagauggu ggugcugacc ugcgauaccc cugaagagga cggcaucacc uggacacugg 240
aucagucuag cgaggugcuc ggcagcggca agacccugac cauccaagug aaagaguuug 300
gcgacgccgg ccaguacacc ugucacaaag gcggagaagu gcugagccac agccugcugc 360
ugcuccacaa gaaagaggau ggcauuugga gcaccgacau ccugaaggac cagaaagagc 420
ccaagaacaa gaccuuccug agaugcgagg ccaagaacua cagcggccgg uucacauguu 480
gguggcugac caccaucagc accgaccuga ccuucagcgu gaaguccagc agaggcagca 540
gugauccuca gggcguuaca uguggcgccg cuacacuguc ugccgaaaga gugcggggcg 600
acaacaaaga auacgaguac agcguggaau gccaagagga cagcgccugu ccagccgccg 660
aagagucucu gccuaucgaa gugauggugg acgccgugca caagcugaag uacgagaacu 720
acaccuccag cuuuuucauc cgggacauca ucaagcccga uccuccaaag aaccugcagc 780
ugaagccucu gaagaacagc agacaggugg aaguguccug ggaguacccc gacaccuggu 840
cuacacccca cagcuacuuc agccugaccu uuugcgugca agugcagggc aaguccaagc 900
gcgagaaaaa ggaccgggug uucaccgaca agaccagcgc caccgugauc ugcagaaaga 960
acgccagcau cagcgucaga gcccaggacc gguacuacag cagcucuugg agcgaauggg 1020
ccagcgugcc auguagcgga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 327
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 327
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaucuggg 60
agcugaagaa agacguguac gugguggaac uggacuggua ucccgaugcu ccuggcgaga 120
ugguggugcu gaccugcgau accccugaag aggacggcau caccuggaca cuggaucagu 180
cuagcgaggu gcucggcagc ggcaagaccc ugaccaucca agugaaagag uuuggcgacg 240
ccggccagua caccugucac aaaggcggag aagugcugag ccacagccug cugcugcucc 300
acaagaaaga ggauggcauu uggagcaccg acauccugaa ggaccagaaa gagcccaaga 360
acaagaccuu ccugagaugc gaggccaaga acuacagcgg ccgguucaca uguugguggc 420
ugaccaccau cagcaccgac cugaccuuca gcgugaaguc cagcagaggc agcagugauc 480
cucagggcgu uacauguggc gccgcuacac ugucugccga aagagugcgg ggcgacaaca 540
aagaauacga guacagcgug gaaugccaag aggacagcgc cuguccagcc gccgaagagu 600
cucugccuau cgaagugaug guggacgccg ugcacaagcu gaaguacgag aacuacaccu 660
ccagcuuuuu cauccgggac aucaucaagc ccgauccucc aaagaaccug cagcugaagc 720
cucugaagaa cagcagacag guggaagugu ccugggagua ccccgacacc uggucuacac 780
cccacagcua cuucagccug accuuuugcg ugcaagugca gggcaagucc aagcgcgaga 840
aaaaggaccg gguguucacc gacaagacca gcgccaccgu gaucugcaga aagaacgcca 900
gcaucagcgu cagagcccag gaccgguacu acagcagcuc uuggagcgaa ugggccagcg 960
ugccauguag cuaaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 328
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 328
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accggcucua 60
caucuggcuc uggcaaaccu ggaucuggcg agggcucuac aaagggcgga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 329
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 329
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accagcagcu ggucaucagc ugguucagcc ugguguuccu ggccucuccu cugguggcca 120
ucugggagcu gaagaaagac guguacgugg uggaacugga cugguauccc gaugcuccug 180
gcgagauggu ggugcugacc ugcgauaccc cugaagagga cggcaucacc uggacacugg 240
aucagucuag cgaggugcuc ggcagcggca agacccugac cauccaagug aaagaguuug 300
gcgacgccgg ccaguacacc ugucacaaag gcggagaagu gcugagccac agccugcugc 360
ugcuccacaa gaaagaggau ggcauuugga gcaccgacau ccugaaggac cagaaagagc 420
ccaagaacaa gaccuuccug agaugcgagg ccaagaacua cagcggccgg uucacauguu 480
gguggcugac caccaucagc accgaccuga ccuucagcgu gaaguccagc agaggcagca 540
gugauccuca gggcguuaca uguggcgccg cuacacuguc ugccgaaaga gugcggggcg 600
acaacaaaga auacgaguac agcguggaau gccaagagga cagcgccugu ccagccgccg 660
aagagucucu gccuaucgaa gugauggugg acgccgugca caagcugaag uacgagaacu 720
acaccuccag cuuuuucauc cgggacauca ucaagcccga uccuccaaag aaccugcagc 780
ugaagccucu gaagaacagc agacaggugg aaguguccug ggaguacccc gacaccuggu 840
cuacacccca cagcuacuuc agccugaccu uuugcgugca agugcagggc aaguccaagc 900
gcgagaaaaa ggaccgggug uucaccgaca agaccagcgc caccgugauc ugcagaaaga 960
acgccagcau cagcgucaga gcccaggacc gguacuacag cagcucuugg agcgaauggg 1020
ccagcgugcc auguagcggc ucuacaucug gcucuggcaa accuggaucu ggcgagggcu 1080
cuacaaaggg cagaaaccug ccaguggcca cgccugaucc uggcauguuu ccuugucugc 1140
accacagcca gaaccugcug agagccgugu ccaacaugcu gcagaaggcc agacagaccc 1200
ucgaguucua ccccugcacc agcgaggaaa ucgaccacga ggacaucacc aaggacaaga 1260
ccagcaccgu ggaagccugc cugccucugg aacugaccaa gaacgagagc ugccugaaca 1320
gccgggaaac cagcuucauc accaacggcu cuugccuggc cuccagaaag accuccuuca 1380
ugauggcccu gugccugagc agcaucuacg aggaccugaa gauguaccag gucgaguuca 1440
agaccaugaa cgccaagcug cugauggacc ccaagcggca gaucuuccug gaccagaaua 1500
ugcuggccgu gaucgacgag cugaugcagg cccugaacuu caacagcgag acagugcccc 1560
agaaguccag ccuggaagaa cccgacuucu acaagaccaa gaucaagcug ugcauccugc 1620
ugcacgccuu ccggaucaga gccgugacca ucgacagagu gaugagcuac cugaacgccu 1680
ccugaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 330
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt3v
<400> 330
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
agacauacaa ccagacaagc cccagaagcg ccgccacagg acugccuauc agcaugaaga 120
ucuuuaugua ccugcugacc guguuccuga ucacccagau gaucggcagc gcccuguuug 180
ccguguaccu gcacagacgg cuggacaaga ucgaggacga gagaaaccug cacgaggacu 240
ucguguucau gaagaccauc cagcggugca acaccggcga gagaagucug agccugcuga 300
acugcgagga aaucaagagc caguucgagg gcuucgugaa ggacaucaug cugaacaaag 360
aggaaacgaa gaaagaaaac uccuucgaga ugcagaaggg cgaccagaau ccucagaucg 420
ccgcucacgu gaucagcgag gccagcagca agacaacaag cgugcugcag ugggccgaga 480
agggcuacua caccaugagc aacaaccugg ucacccugga aaacggcaag cagcugacag 540
ugaagcggca gggccuguac uacaucuacg cccaagugac cuucugcagc aacagagagg 600
ccagcucuca ggccccuuuu aucgccagcc ugugccugaa guccccuggc agauucgagc 660
ggauucugcu gagagccgcc aacacacaca gcagcgccaa accuuguggc cagcagucua 720
uucaccucgg cggaguguuu gagcugcagc cuggcgcaag cguguucgug aaugugacag 780
acccuagcca ggugucccac ggcaccggcu uuacaucuuu cggacugcug aagcugugag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 331
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt4
<400> 331
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaggc ccccuggccc gugguguggg ccgugcugca gcugggcugg agacccggcu 120
gguuccugga cagccccgac agacccugga acccccccac cuucagcccc gcccugcugg 180
uggugaccga gggcgacaac gccaccuuca ccuguagcuu cagcaacacc agcgagagcu 240
ucgugcugaa cugguacaga augagcccca gcaaccagac cgacaagcug gccgccuucc 300
ccgaggacag aagccagccc ggccaggacu gcagauucag agugacccag cugcccaacg 360
gcagagacuu ccacaugagc guggugagag ccagaagaaa cgacagcggc accuaccugu 420
gcggcgccau cagccuggcc cccaaggccc agaucaagga gagccugaga gccgagcuga 480
gagugaccga gagaagggcc gaggugccca ccgcccaccc cagccccagc cccagacccg 540
ccggccaguu ccagacccug guggugggcg uggugggcgg ccugcugggc agccuggugc 600
ugcuggugug ggugcuggcc gugaucugca gcagagccgc cagaggcacc aucggcgcca 660
gaagaaccgg ccagccccug aaggaggacc ccagcgccgu gcccguguuc agcguggacu 720
acggcgagcu ggacuuccag uggagagaga agacccccga gccccccgug cccugcgugc 780
ccgagcagac cgaguacgcc accaucgugu uccccagcgg caugggcacc agcagccccg 840
ccagaagagg cagcgccgac ggccccagaa gcgcccagcc ccugagaccc gaggacggcc 900
acugcagcug gccccuguga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 332
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt4
<400> 332
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaggc ccccuggccc gugguguggg ccgugcugca gcugggcugg agacccggcu 120
gguuccugga cagccccgac agacccugga acccccccac cuucagcccc gcccugcugg 180
uggugaccga gggcgacaac gccaccuuca ccuguagcuu cagcaacacc agcgagagcu 240
ucgugcugaa cugguacaga augagcccca gcaaccagac cgacaagcug gccgccuucc 300
ccgaggacag aagccagccc ggccaggacu gcagauucag agugacccag cugcccaacg 360
gcagagacuu ccacaugagc guggugagag ccagaagaaa cgacagcggc accuaccugu 420
gcggcgccau cagccuggcc cccaaggccc agaucaagga gagccugaga gccgagcuga 480
gagugaccga gagaagggcc ugaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 333
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt4
<400> 333
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccagaag ccugcugcug guggccaccc uggugcugcu ggaccaccug agccuggcca 120
gaaaccugcc cguggccacc cccgaccccg gcauguuccc cugccugcac cacagccaga 180
accugcugag agccgugagc aacaugcugc agaaggccag acagacccug gaguucuacc 240
ccugcaccag cgaggagauc gaccacgagg acaucaccaa ggacaagacc agcaccgugg 300
aggccugccu gccccuggag cugaccaaga acgagagcug ccugaacagc agagagacca 360
gcuucaucac caacggcagc ugccuggcca gcagaaagac cagcuucaug auggcccugu 420
gccugagcag caucuacgag gaccugaaga uguaccaggu ggaguucaag accaugaacg 480
ccaagcugcu gauggacccc aagagacaga ucuuccugga ccagaacaug cuggccguga 540
ucgacgagcu gaugcaggcc cugaacuuca acagcgagac cgugccccag aagaguagcc 600
uggaggagcc cgacuucuac aagaccaaga ucaagcugug cauccugcug cacgccuuca 660
gaaucagagc cgugaccauc gacagaguga ugagcuaccu gaacgccagc ugaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 334
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt4
<400> 334
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccagaag ccugcugcug guggccaccc uggugcugcu ggaccaccug agccuggcca 120
gaaaccugcc cguggccacc cccgaccccg gcauguuccc cugccugcac cacagccaga 180
accugcugag agccgugagc aacaugcugc agaaggccag acagacccug gaguucuacc 240
ccugcaccag cgaggagauc gaccacgagg acaucaccaa ggacaagacc agcaccgugg 300
aggccugccu gccccuggag cugaccaaga acgagagcug ccugaacagc agagagacca 360
gcuucaucac caacggcagc ugccuggcca gcagaaagac cagcuucaug auggcccugu 420
gccugagcag caucuacgag gaccugaaga uguaccaggu ggaguucaag accaugaacg 480
ccaagcugcu gauggacccc aagagacaga ucuuccugga ccagaacaug cuggccguga 540
ucgacgagcu gaugcaggcc cugaacuuca acagcgagac cgugccccag aagaguagcc 600
uggaggagcc cgacuucuac aagaccaaga ucaagcugug cauccugcug cacgccuuca 660
gaaucagagc cgugaccauc gacagaguga ugagcuaccu gaacgccagc ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 335
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt4
<400> 335
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accagaaacc 60
ugcccguggc cacccccgac cccggcaugu uccccugccu gcaccacagc cagaaccugc 120
ugagagccgu gagcaacaug cugcagaagg ccagacagac ccuggaguuc uaccccugca 180
ccagcgagga gaucgaccac gaggacauca ccaaggacaa gaccagcacc guggaggccu 240
gccugccccu ggagcugacc aagaacgaga gcugccugaa cagcagagag accagcuuca 300
ucaccaacgg cagcugccug gccagcagaa agaccagcuu caugauggcc cugugccuga 360
gcagcaucua cgaggaccug aagauguacc agguggaguu caagaccaug aacgccaagc 420
ugcugaugga ccccaagaga cagaucuucc uggaccagaa caugcuggcc gugaucgacg 480
agcugaugca ggcccugaac uucaacagcg agaccgugcc ccagaagagu agccuggagg 540
agcccgacuu cuacaagacc aagaucaagc ugugcauccu gcugcacgcc uucagaauca 600
gagccgugac caucgacaga gugaugagcu accugaacgc cagcugagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 336
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt4
<400> 336
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcagcu ggugaucagc ugguucagcc ugguguuccu ggccagcccc cugguggcca 120
ucugggagcu gaagaaggac guguacgugg uggagcugga cugguacccc gacgcccccg 180
gcgagauggu ggugcugacc ugcgacaccc ccgaggagga cggcaucacc uggacccugg 240
accagagcag cgaggugcug ggcagcggca agacccugac cauccaggug aaggaguucg 300
gcgacgccgg ccaguacacc ugucacaagg gcggcgaggu gcugagccac agccugcugc 360
ugcugcacaa gaaggaggac ggcaucugga gcaccgacau ccugaaggac cagaaggagc 420
ccaagaacaa gaccuuccug agaugcgagg ccaagaacua cagcggcaga uucaccuguu 480
gguggcugac caccaucagc accgaccuga ccuucagcgu gaagaguagc agaggcagca 540
gcgaccccca gggcgugacc ugcggcgccg ccacccugag cgccgagaga gugagaggcg 600
acaacaagga guacgaguac agcguggagu gccaggagga cagcgccugc cccgccgccg 660
aggagagccu gcccaucgag gugauggugg acgccgugca caagcugaag uacgagaacu 720
acaccagcag cuucuucauc agagacauca ucaagcccga cccccccaag aaccugcagc 780
ugaagccccu gaagaacagc agacaggugg aggugagcug ggaguacccc gacaccugga 840
gcacccccca cagcuacuuc agccugaccu ucugcgugca gguucagggc aagagcaaga 900
gagagaagaa ggacagagug uucaccgaca agaccagcgc caccgugauc ugcagaaaga 960
acgccagcau cagcgugaga gcccaggaca gauacuacag cagcagcugg agcgaguggg 1020
ccagcgugcc cugcagcuga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 337
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt4
<400> 337
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcagcu ggugaucagc ugguucagcc ugguguuccu ggccagcccc cugguggcca 120
ucugggagcu gaagaaggac guguacgugg uggagcugga cugguacccc gacgcccccg 180
gcgagauggu ggugcugacc ugcgacaccc ccgaggagga cggcaucacc uggacccugg 240
accagagcag cgaggugcug ggcagcggca agacccugac cauccaggug aaggaguucg 300
gcgacgccgg ccaguacacc ugucacaagg gcggcgaggu gcugagccac agccugcugc 360
ugcugcacaa gaaggaggac ggcaucugga gcaccgacau ccugaaggac cagaaggagc 420
ccaagaacaa gaccuuccug agaugcgagg ccaagaacua cagcggcaga uucaccuguu 480
gguggcugac caccaucagc accgaccuga ccuucagcgu gaagaguagc agaggcagca 540
gcgaccccca gggcgugacc ugcggcgccg ccacccugag cgccgagaga gugagaggcg 600
acaacaagga guacgaguac agcguggagu gccaggagga cagcgccugc cccgccgccg 660
aggagagccu gcccaucgag gugauggugg acgccgugca caagcugaag uacgagaacu 720
acaccagcag cuucuucauc agagacauca ucaagcccga cccccccaag aaccugcagc 780
ugaagccccu gaagaacagc agacaggugg aggugagcug ggaguacccc gacaccugga 840
gcacccccca cagcuacuuc agccugaccu ucugcgugca gguucagggc aagagcaaga 900
gagagaagaa ggacagagug uucaccgaca agaccagcgc caccgugauc ugcagaaaga 960
acgccagcau cagcgugaga gcccaggaca gauacuacag cagcagcugg agcgaguggg 1020
ccagcgugcc cugcagcgga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 338
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt4
<400> 338
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaucuggg 60
agcugaagaa ggacguguac gugguggagc uggacuggua ccccgacgcc cccggcgaga 120
ugguggugcu gaccugcgac acccccgagg aggacggcau caccuggacc cuggaccaga 180
gcagcgaggu gcugggcagc ggcaagaccc ugaccaucca ggugaaggag uucggcgacg 240
ccggccagua caccugucac aagggcggcg aggugcugag ccacagccug cugcugcugc 300
acaagaagga ggacggcauc uggagcaccg acauccugaa ggaccagaag gagcccaaga 360
acaagaccuu ccugagaugc gaggccaaga acuacagcgg cagauucacc uguugguggc 420
ugaccaccau cagcaccgac cugaccuuca gcgugaagag uagcagaggc agcagcgacc 480
cccagggcgu gaccugcggc gccgccaccc ugagcgccga gagagugaga ggcgacaaca 540
aggaguacga guacagcgug gagugccagg aggacagcgc cugccccgcc gccgaggaga 600
gccugcccau cgaggugaug guggacgccg ugcacaagcu gaaguacgag aacuacacca 660
gcagcuucuu caucagagac aucaucaagc ccgacccccc caagaaccug cagcugaagc 720
cccugaagaa cagcagacag guggagguga gcugggagua ccccgacacc uggagcaccc 780
cccacagcua cuucagccug accuucugcg ugcagguuca gggcaagagc aagagagaga 840
agaaggacag aguguucacc gacaagacca gcgccaccgu gaucugcaga aagaacgcca 900
gcaucagcgu gagagcccag gacagauacu acagcagcag cuggagcgag ugggccagcg 960
ugcccugcag cugaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 339
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt4
<400> 339
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accggcagca 60
ccagcggcag cggcaagccc ggcagcggcg agggcagcac caagggcgga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 340
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt4
<400> 340
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcagcu ggugaucagc ugguucagcc ugguguuccu ggccagcccc cugguggcca 120
ucugggagcu gaagaaggac guguacgugg uggagcugga cugguacccc gacgcccccg 180
gcgagauggu ggugcugacc ugcgacaccc ccgaggagga cggcaucacc uggacccugg 240
accagagcag cgaggugcug ggcagcggca agacccugac cauccaggug aaggaguucg 300
gcgacgccgg ccaguacacc ugucacaagg gcggcgaggu gcugagccac agccugcugc 360
ugcugcacaa gaaggaggac ggcaucugga gcaccgacau ccugaaggac cagaaggagc 420
ccaagaacaa gaccuuccug agaugcgagg ccaagaacua cagcggcaga uucaccuguu 480
gguggcugac caccaucagc accgaccuga ccuucagcgu gaagaguagc agaggcagca 540
gcgaccccca gggcgugacc ugcggcgccg ccacccugag cgccgagaga gugagaggcg 600
acaacaagga guacgaguac agcguggagu gccaggagga cagcgccugc cccgccgccg 660
aggagagccu gcccaucgag gugauggugg acgccgugca caagcugaag uacgagaacu 720
acaccagcag cuucuucauc agagacauca ucaagcccga cccccccaag aaccugcagc 780
ugaagccccu gaagaacagc agacaggugg aggugagcug ggaguacccc gacaccugga 840
gcacccccca cagcuacuuc agccugaccu ucugcgugca gguucagggc aagagcaaga 900
gagagaagaa ggacagagug uucaccgaca agaccagcgc caccgugauc ugcagaaaga 960
acgccagcau cagcgugaga gcccaggaca gauacuacag cagcagcugg agcgaguggg 1020
ccagcgugcc cugcagcggc agcaccagcg gcagcggcaa gcccggcagc ggcgagggca 1080
gcaccaaggg cagaaaccug cccguggcca cccccgaccc cggcauguuc cccugccugc 1140
accacagcca gaaccugcug agagccguga gcaacaugcu gcagaaggcc agacagaccc 1200
uggaguucua ccccugcacc agcgaggaga ucgaccacga ggacaucacc aaggacaaga 1260
ccagcaccgu ggaggccugc cugccccugg agcugaccaa gaacgagagc ugccugaaca 1320
gcagagagac cagcuucauc accaacggca gcugccuggc cagcagaaag accagcuuca 1380
ugauggcccu gugccugagc agcaucuacg aggaccugaa gauguaccag guggaguuca 1440
agaccaugaa cgccaagcug cugauggacc ccaagagaca gaucuuccug gaccagaaca 1500
ugcuggccgu gaucgacgag cugaugcagg cccugaacuu caacagcgag accgugcccc 1560
agaagaguag ccuggaggag cccgacuucu acaagaccaa gaucaagcug ugcauccugc 1620
ugcacgccuu cagaaucaga gccgugacca ucgacagagu gaugagcuac cugaacgcca 1680
gcugaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 341
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt4
<400> 341
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
agaccuacaa ccagaccagc cccagaagcg ccgccaccgg ccugcccauc agcaugaaga 120
ucuucaugua ccugcugacc guguuccuga ucacccagau gaucggcagc gcccuguucg 180
ccguguaccu gcacagaaga cuggacaaga ucgaggacga gagaaaccug cacgaggacu 240
ucguguucau gaagaccauc cagagaugca acaccggcga gagaagccug agccugcuga 300
acugcgagga gaucaagagc caguucgagg gcuucgugaa ggacaucaug cugaacaagg 360
aggagaccaa gaaggagaac agcuucgaga ugcagaaggg cgaccagaac ccccagaucg 420
ccgcccacgu gaucagcgag gccagcagca agaccaccag cgugcugcag ugggccgaga 480
agggcuacua caccaugagc aacaaccugg ugacccugga gaacggcaag cagcugaccg 540
ugaagagaca gggccuguac uacaucuacg cccaggugac cuucugcagc aacagagagg 600
ccagcagcca ggcccccuuc aucgccagcc ugugccugaa gagucccggc agauucgaga 660
gaauccugcu gagagccgcc aacacccaca gcagcgccaa gcccugcggc cagcagagca 720
uccaccuggg cggcguguuc gagcugcagc ccggcgccag cguguucgug aacgugaccg 780
accccagcca ggugagccac ggcaccggcu ucaccagcuu cggccugcug aagcugugag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 342
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt5
<400> 342
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaagc cccuuggccg guggucuggg cuguucugca gcucggcugg agacccgggu 120
gguuccugga cagcccugau cggcccugga acccucccac cuuuuccccu gcccuucugg 180
uggugacaga gggagacaau gcgacguuua ccugcucuuu cagcaacaca uccgaaucuu 240
ucguccucaa uugguaccgc augagcccgu ccaaccagac cgauaagcug gcugccuuuc 300
ccgaggacag aucucagccu ggccaagauu gucgguuccg cgugacacag cuucccaaug 360
ggagagacuu ucacaugagc guugugcggg cccgcagaaa cgauuccgga accuaucugu 420
gcggcgcuau uagccucgcc ccuaaagcuc agaucaagga aucucugcgg gccgagcugc 480
gcgucacaga aagacgggcg gaggugccca ccgcccaucc guccccuagc ccccgcccug 540
cugggcaguu ccaaacgcuc guugugggag ucgugggcgg ccugcuuggg ucucuggugc 600
uccuggucug gguucuugcc gugauuuguu ccagagcugc ccggggaacc aucggcgcgc 660
gcagaacagg gcagccccug aaagaggacc ccagcgccgu gccugucuuu ucuguggauu 720
acggagaacu cgacuuccag uggcgggaga agaccccgga acccccuguu cccugcgugc 780
cugagcagac agaguaugcu accauugucu uucccuccgg cauggggacg agcuccccgg 840
ccagacgcgg aucugcugau ggcccucgga gcgcccaacc ccugagaccu gaagacggcc 900
acuguuccug gccccuguga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 343
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt5
<400> 343
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaagc cccuuggccg guggucuggg cuguucugca gcucggcugg agacccgggu 120
gguuccugga cagcccugau cggcccugga acccucccac cuuuuccccu gcccuucugg 180
uggugacaga gggagacaau gcgacguuua ccugcucuuu cagcaacaca uccgaaucuu 240
ucguccucaa uugguaccgc augagcccgu ccaaccagac cgauaagcug gcugccuuuc 300
ccgaggacag aucucagccu ggccaagauu gucgguuccg cgugacacag cuucccaaug 360
ggagagacuu ucacaugagc guugugcggg cccgcagaaa cgauuccgga accuaucugu 420
gcggcgcuau uagccucgcc ccuaaagcuc agaucaagga aucucugcgg gccgagcugc 480
gcgucacaga aagacgggcg ugaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 344
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt5
<400> 344
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccagaag ccugcuccug guggcuaccc uuguccugcu cgaccaccug ucccuugccc 120
ggaaccugcc uguugcgaca ccggaucccg gcauguuccc uugucuccau cacucucaga 180
aucugcugcg cgcugugagc aacaugcucc aaaaggccag acagacgcug gaguuuuacc 240
ccugcaccuc cgaagagauc gaccaugaag auauuacaaa agacaagacc ucuacagugg 300
aggccugucu uccucuggaa cucaccaaaa augagagcug ccugaacucc cgggagacau 360
cuuucaucac caaugggagc ugucuugcuu cccgcaagac gagcuuuaug auggcccugu 420
gccucucuuc cauuuaugaa gaucugaaaa uguaccaggu cgaguucaag accaugaacg 480
cuaagcugcu cauggacccc aaaagacaga ucuuucugga ucaaaauaug cuugccguga 540
uugacgaacu gaugcaggcg cucaacuuca auagcgagac aguuccucag aagucuuccc 600
uggaggaacc ggauuuuuau aaaaccaaga ucaaacuuug uauccugcuc cacgccuucc 660
ggauucgcgc ugugacaauc gacagaguca ugagcuaccu gaacgccucu ugaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 345
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt5
<400> 345
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccagaag ccugcuccug guggcuaccc uuguccugcu cgaccaccug ucccuugccc 120
ggaaccugcc uguugcgaca ccggaucccg gcauguuccc uugucuccau cacucucaga 180
aucugcugcg cgcugugagc aacaugcucc aaaaggccag acagacgcug gaguuuuacc 240
ccugcaccuc cgaagagauc gaccaugaag auauuacaaa agacaagacc ucuacagugg 300
aggccugucu uccucuggaa cucaccaaaa augagagcug ccugaacucc cgggagacau 360
cuuucaucac caaugggagc ugucuugcuu cccgcaagac gagcuuuaug auggcccugu 420
gccucucuuc cauuuaugaa gaucugaaaa uguaccaggu cgaguucaag accaugaacg 480
cuaagcugcu cauggacccc aaaagacaga ucuuucugga ucaaaauaug cuugccguga 540
uugacgaacu gaugcaggcg cucaacuuca auagcgagac aguuccucag aagucuuccc 600
uggaggaacc ggauuuuuau aaaaccaaga ucaaacuuug uauccugcuc cacgccuucc 660
ggauucgcgc ugugacaauc gacagaguca ugagcuaccu gaacgccucu ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 346
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt5
<400> 346
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu acccggaacc 60
ugccuguugc gacaccggau cccggcaugu ucccuugucu ccaucacucu cagaaucugc 120
ugcgcgcugu gagcaacaug cuccaaaagg ccagacagac gcuggaguuu uaccccugca 180
ccuccgaaga gaucgaccau gaagauauua caaaagacaa gaccucuaca guggaggccu 240
gucuuccucu ggaacucacc aaaaaugaga gcugccugaa cucccgggag acaucuuuca 300
ucaccaaugg gagcugucuu gcuucccgca agacgagcuu uaugauggcc cugugccucu 360
cuuccauuua ugaagaucug aaaauguacc aggucgaguu caagaccaug aacgcuaagc 420
ugcucaugga ccccaaaaga cagaucuuuc uggaucaaaa uaugcuugcc gugauugacg 480
aacugaugca ggcgcucaac uucaauagcg agacaguucc ucagaagucu ucccuggagg 540
aaccggauuu uuauaaaacc aagaucaaac uuuguauccu gcuccacgcc uuccggauuc 600
gcgcugugac aaucgacaga gucaugagcu accugaacgc cucuugagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 347
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt5
<400> 347
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcaacu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuucu ggccucuccc cuuguugcua 120
uuugggagcu gaagaaagac guguacgugg ucgaacucga uugguauccu gacgccccgg 180
gcgagauggu gguucugacc ugugauacac ccgaagagga cgggaucacg uggacccuug 240
aucagagcuc cgaagugcug ggaucuggca agacacucac cauucagguc aaagaguucg 300
gggacgcggg acaguacaca ugccauaagg gcggggaggu gcugagccac ucccugcucc 360
ugcuucauaa aaaggaagau ggaaucuggu cuaccgacau ucugaaggau caaaaagagc 420
cuaagaacaa aacauuucuc agaugugaag cuaagaauua uagcggccgg uuuaccugcu 480
gguggcugac gaccaucucc acagaccuua ccuucagcgu uaaaucuucc cgcggcagcu 540
cugaucccca gggggugaca uguggagccg ccacccuguc cgcugagaga guccggggcg 600
acaacaagga guacgaauau agcguggagu gccaggaaga uucugccugu ccugcugccg 660
aggaaucccu ccccaucgag gugauggucg acgcgguuca caagcugaaa uacgagaauu 720
auacgagcuc cuucuuuauu cgcgacauca uuaagccuga uccgcccaaa aaccugcagc 780
ucaagccucu gaaaaauucu agacaagugg aagugagcug ggaguacccc gacacauggu 840
ccaccccuca uagcuacuuc ucucuuacau uuugcgucca ggugcagggg aaguccaaac 900
gggaaaagaa ggaucgcguu uucaccgaca aaaccagcgc cacagugauc uguagaaaga 960
acgcuucuau uagcguccgg gcccaggauc gcuauuacuc cucuagcugg uccgaguggg 1020
cuagcgugcc cugcucuuga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 348
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt5
<400> 348
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcaacu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuucu ggccucuccc cuuguugcua 120
uuugggagcu gaagaaagac guguacgugg ucgaacucga uugguauccu gacgccccgg 180
gcgagauggu gguucugacc ugugauacac ccgaagagga cgggaucacg uggacccuug 240
aucagagcuc cgaagugcug ggaucuggca agacacucac cauucagguc aaagaguucg 300
gggacgcggg acaguacaca ugccauaagg gcggggaggu gcugagccac ucccugcucc 360
ugcuucauaa aaaggaagau ggaaucuggu cuaccgacau ucugaaggau caaaaagagc 420
cuaagaacaa aacauuucuc agaugugaag cuaagaauua uagcggccgg uuuaccugcu 480
gguggcugac gaccaucucc acagaccuua ccuucagcgu uaaaucuucc cgcggcagcu 540
cugaucccca gggggugaca uguggagccg ccacccuguc cgcugagaga guccggggcg 600
acaacaagga guacgaauau agcguggagu gccaggaaga uucugccugu ccugcugccg 660
aggaaucccu ccccaucgag gugauggucg acgcgguuca caagcugaaa uacgagaauu 720
auacgagcuc cuucuuuauu cgcgacauca uuaagccuga uccgcccaaa aaccugcagc 780
ucaagccucu gaaaaauucu agacaagugg aagugagcug ggaguacccc gacacauggu 840
ccaccccuca uagcuacuuc ucucuuacau uuugcgucca ggugcagggg aaguccaaac 900
gggaaaagaa ggaucgcguu uucaccgaca aaaccagcgc cacagugauc uguagaaaga 960
acgcuucuau uagcguccgg gcccaggauc gcuauuacuc cucuagcugg uccgaguggg 1020
cuagcgugcc cugcucugga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 349
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt5
<400> 349
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauuuggg 60
agcugaagaa agacguguac guggucgaac ucgauuggua uccugacgcc ccgggcgaga 120
uggugguucu gaccugugau acacccgaag aggacgggau cacguggacc cuugaucaga 180
gcuccgaagu gcugggaucu ggcaagacac ucaccauuca ggucaaagag uucggggacg 240
cgggacagua cacaugccau aagggcgggg aggugcugag ccacucccug cuccugcuuc 300
auaaaaagga agauggaauc uggucuaccg acauucugaa ggaucaaaaa gagccuaaga 360
acaaaacauu ucucagaugu gaagcuaaga auuauagcgg ccgguuuacc ugcugguggc 420
ugacgaccau cuccacagac cuuaccuuca gcguuaaauc uucccgcggc agcucugauc 480
cccagggggu gacaugugga gccgccaccc uguccgcuga gagaguccgg ggcgacaaca 540
aggaguacga auauagcgug gagugccagg aagauucugc cuguccugcu gccgaggaau 600
cccuccccau cgaggugaug gucgacgcgg uucacaagcu gaaauacgag aauuauacga 660
gcuccuucuu uauucgcgac aucauuaagc cugauccgcc caaaaaccug cagcucaagc 720
cucugaaaaa uucuagacaa guggaaguga gcugggagua ccccgacaca ugguccaccc 780
cucauagcua cuucucucuu acauuuugcg uccaggugca ggggaagucc aaacgggaaa 840
agaaggaucg cguuuucacc gacaaaacca gcgccacagu gaucuguaga aagaacgcuu 900
cuauuagcgu ccgggcccag gaucgcuauu acuccucuag cugguccgag ugggcuagcg 960
ugcccugcuc uugaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 350
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt5
<400> 350
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accggcagca 60
ccuccggguc uggaaagccc ggcagcgggg agggauccac aaaaggcgga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 351
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt5
<400> 351
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcaacu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuucu ggccucuccc cuuguugcua 120
uuugggagcu gaagaaagac guguacgugg ucgaacucga uugguauccu gacgccccgg 180
gcgagauggu gguucugacc ugugauacac ccgaagagga cgggaucacg uggacccuug 240
aucagagcuc cgaagugcug ggaucuggca agacacucac cauucagguc aaagaguucg 300
gggacgcggg acaguacaca ugccauaagg gcggggaggu gcugagccac ucccugcucc 360
ugcuucauaa aaaggaagau ggaaucuggu cuaccgacau ucugaaggau caaaaagagc 420
cuaagaacaa aacauuucuc agaugugaag cuaagaauua uagcggccgg uuuaccugcu 480
gguggcugac gaccaucucc acagaccuua ccuucagcgu uaaaucuucc cgcggcagcu 540
cugaucccca gggggugaca uguggagccg ccacccuguc cgcugagaga guccggggcg 600
acaacaagga guacgaauau agcguggagu gccaggaaga uucugccugu ccugcugccg 660
aggaaucccu ccccaucgag gugauggucg acgcgguuca caagcugaaa uacgagaauu 720
auacgagcuc cuucuuuauu cgcgacauca uuaagccuga uccgcccaaa aaccugcagc 780
ucaagccucu gaaaaauucu agacaagugg aagugagcug ggaguacccc gacacauggu 840
ccaccccuca uagcuacuuc ucucuuacau uuugcgucca ggugcagggg aaguccaaac 900
gggaaaagaa ggaucgcguu uucaccgaca aaaccagcgc cacagugauc uguagaaaga 960
acgcuucuau uagcguccgg gcccaggauc gcuauuacuc cucuagcugg uccgaguggg 1020
cuagcgugcc cugcucuggc agcaccuccg ggucuggaaa gcccggcagc ggggagggau 1080
ccacaaaagg ccggaaccug ccuguugcga caccggaucc cggcauguuc ccuugucucc 1140
aucacucuca gaaucugcug cgcgcuguga gcaacaugcu ccaaaaggcc agacagacgc 1200
uggaguuuua ccccugcacc uccgaagaga ucgaccauga agauauuaca aaagacaaga 1260
ccucuacagu ggaggccugu cuuccucugg aacucaccaa aaaugagagc ugccugaacu 1320
cccgggagac aucuuucauc accaauggga gcugucuugc uucccgcaag acgagcuuua 1380
ugauggcccu gugccucucu uccauuuaug aagaucugaa aauguaccag gucgaguuca 1440
agaccaugaa cgcuaagcug cucauggacc ccaaaagaca gaucuuucug gaucaaaaua 1500
ugcuugccgu gauugacgaa cugaugcagg cgcucaacuu caauagcgag acaguuccuc 1560
agaagucuuc ccuggaggaa ccggauuuuu auaaaaccaa gaucaaacuu uguauccugc 1620
uccacgccuu ccggauucgc gcugugacaa ucgacagagu caugagcuac cugaacgccu 1680
cuugaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 352
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt5
<400> 352
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
agaccuacaa ccagacaagc cccagauccg ccgcuacggg ccugccuauu ucuaugaaga 120
ucuucaugua ucuccugacc guguuucuua uuacacaaau gaucgggagc gcccuguucg 180
cggucuaccu ccaccggcgc cuggacaaaa uugaagauga gagaaaucuu caugaagacu 240
uuguuuucau gaagaccauc cagcggugca acacaggaga gcgcucccug ucucuccuga 300
auugugaaga gaucaaaagc caguuugagg gcuucgugaa ggauauuaug cugaacaaag 360
aagagaccaa gaaggaaaau uccuuugaga ugcagaaagg ggaccaaaac ccgcagaucg 420
cugcccacgu gauuucugag gccagcucca agacaaccag cguccuccag ugggcugaaa 480
aaggauauua cacgaugucu aauaaccugg ugacccuuga gaauggcaag cagcugacag 540
uuaaaagaca agggcucuau uacaucuaug cccaggugac cuucugcucc aaccgggaag 600
cuagcucuca ggcccccuuu auugcguccc ugugucuuaa gagcccugga cgcuucgaga 660
gaauccugcu ccgggccgcu aauacacauu cuuccgccaa gcccugcggc cagcaaagca 720
uucaccuggg cggggucuuu gaacugcagc cuggagcuuc cguguucguu aacgugaccg 780
aucccucuca ggucagccau ggcacggggu uuacauccuu cggacuccug aaacuuugag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 353
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt6
<400> 353
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaaa 60
uaccacaagc accauggcca guaguauggg cuguacuaca auuagguugg cgaccaggau 120
gguuuuuaga cucaccagau cguccaugga acccaccaac auuuucacca gcauuauuag 180
uaguaacaga aggagauaau gcaaccuuua cauguucauu caguaacaca ucagaaaguu 240
uuguacuaaa uugguauaga augucaccuu caaaucaaac agauaaauua gcagcauuuc 300
cagaagauag aucacaacca ggacaagauu gcagauuuag aguaacacaa uuaccuaaug 360
gacgagacuu ucauauguca guaguaagag cucgacguaa cgauucagga acauacuuau 420
guggagcaau aucauuagca ccaaaagcac aaauaaaaga aucuuuaaga gcagaauuaa 480
gaguaacaga aagacgcgca gaaguaccaa cagcacaucc aagcccuuca ccacgaccug 540
caggacaauu ucaaacauua guagucggag uaguaggagg auuauuaggu ucacugguau 600
uauuaguaug gguauuagca guaauaugcu ccagagcagc aagaggaaca auaggagcaa 660
gaagaacagg acaaccauua aaagaagacc caucugcagu accaguauuu ucaguugacu 720
auggagaacu agauuuccaa uggagggaaa aaacaccaga accuccaguu ccauguguac 780
cagaacaaac agaauaugca acaauuguau uucccucagg aaugggaaca ucuaguccag 840
caagaagagg aucagcugau ggaccaagau cagcacaacc auuaagacca gaagauggac 900
auuguucaug gccauuauaa ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 354
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt6
<400> 354
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaaa 60
uaccacaagc accauggcca guaguauggg cuguacuaca auuagguugg cgaccaggau 120
gguuuuuaga cucaccagau cguccaugga acccaccaac auuuucacca gcauuauuag 180
uaguaacaga aggagauaau gcaaccuuua cauguucauu caguaacaca ucagaaaguu 240
uuguacuaaa uugguauaga augucaccuu caaaucaaac agauaaauua gcagcauuuc 300
cagaagauag aucacaacca ggacaagauu gcagauuuag aguaacacaa uuaccuaaug 360
gacgagacuu ucauauguca guaguaagag cucgacguaa cgauucagga acauacuuau 420
guggagcaau aucauuagca ccaaaagcac aaauaaaaga aucuuuaaga gcagaauuaa 480
gaguaacaga aagacgcgca uaaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 355
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt6
<400> 355
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
cagcaagauc acuacuacug guagcaacac ugguacuacu agaccaccua ucacucgcca 120
gaaaccuccc aguagccaca ccagacccag gaauguuccc cugccuccac cauucccaaa 180
accuacuaag agcaguauca aacaugcuac aaaaagcaag acaaacacua gaguucuauc 240
caugcacauc agaagaaaua gaccacgaag acauaacaaa agacaaaaca ucaaccguag 300
aagcaugccu cccacucgaa cucacaaaaa acgaaucaug ccuaaacuca agagaaacau 360
cauucauaac aaacggcuca ugcuuagccu caagaaaaac aucauucaug auggcacuau 420
gccucucauc cauauaugaa gacuuaaaaa uguaccaagu agaauuuaaa accaugaacg 480
caaaauuacu aauggaccca aaaagacaaa uauuccuaga ccaaaacaug cuagcaguaa 540
uagacgaacu aaugcaagca cuaaacuuca acucagaaac cguaccccaa aaaucaucuc 600
uagaagaacc agacuucuac aaaacaaaaa uaaaacuaug cauacuacua cacgccuuca 660
gaauaagagc cgucacaaua gacagaguca ugucauaccu aaacgccuca uaaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 356
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt6
<400> 356
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
cagcaagauc acuacuacug guagcaacac ugguacuacu agaccaccua ucacucgcca 120
gaaaccuccc aguagccaca ccagacccag gaauguuccc cugccuccac cauucccaaa 180
accuacuaag agcaguauca aacaugcuac aaaaagcaag acaaacacua gaguucuauc 240
caugcacauc agaagaaaua gaccacgaag acauaacaaa agacaaaaca ucaaccguag 300
aagcaugccu cccacucgaa cucacaaaaa acgaaucaug ccuaaacuca agagaaacau 360
cauucauaac aaacggcuca ugcuuagccu caagaaaaac aucauucaug auggcacuau 420
gccucucauc cauauaugaa gacuuaaaaa uguaccaagu agaauuuaaa accaugaacg 480
caaaauuacu aauggaccca aaaagacaaa uauuccuaga ccaaaacaug cuagcaguaa 540
uagacgaacu aaugcaagca cuaaacuuca acucagaaac cguaccccaa aaaucaucuc 600
uagaagaacc agacuucuac aaaacaaaaa uaaaacuaug cauacuacua cacgccuuca 660
gaauaagagc cgucacaaua gacagaguca ugucauaccu aaacgccuca ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 357
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt6
<400> 357
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accagaaacc 60
ucccaguagc cacaccagac ccaggaaugu uccccugccu ccaccauucc caaaaccuac 120
uaagagcagu aucaaacaug cuacaaaaag caagacaaac acuagaguuc uauccaugca 180
caucagaaga aauagaccac gaagacauaa caaaagacaa aacaucaacc guagaagcau 240
gccucccacu cgaacucaca aaaaacgaau caugccuaaa cucaagagaa acaucauuca 300
uaacaaacgg cucaugcuua gccucaagaa aaacaucauu caugauggca cuaugccucu 360
cauccauaua ugaagacuua aaaauguacc aaguagaauu uaaaaccaug aacgcaaaau 420
uacuaaugga cccaaaaaga caaauauucc uagaccaaaa caugcuagca guaauagacg 480
aacuaaugca agcacuaaac uucaacucag aaaccguacc ccaaaaauca ucucuagaag 540
aaccagacuu cuacaaaaca aaaauaaaac uaugcauacu acuacacgcc uucagaauaa 600
gagccgucac aauagacaga gucaugucau accuaaacgc cucauaagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 358
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt6
<400> 358
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accaacaacu gguaauauca ugguucucac ugguauucuu ggcaucaccc cuaguagcaa 120
uaugggaacu aaaaaaagac guauacguag uagaacuaga cugguaccca gacgcaccag 180
gagaaauggu aguauuaaca ugcgacacac cagaagaaga uggaauaacu uggacauuag 240
accaaucaag ugaaguauua ggaucaggca aaacacuaac uauacaagua aaagaauuug 300
gagacgcagg acaauacacg ugccacaaag gaggcgaagu ccuaucacau ucacuacuau 360
uauuacacaa aaaagaagac ggaaucugga gcacagacau auuaaaagac caaaaagaac 420
caaaaaacaa aacauuucua agaugcgaag cuaaaaacua uucaggaaga uucacaugcu 480
gguggcuaac aaccaucagu accgacuuaa cauucucagu aaaaucauca agaggaucau 540
cagacccaca aggaguaaca uguggagcag caacacuaag cgcagaaaga guacgaggag 600
acaacaaaga auacgaauau ucaguagaau gucaagaaga cucagcaugc ccugcagcag 660
aagaaucauu accaauagaa guaauggucg acgcuguaca caaacuaaaa uaugaaaauu 720
acacaagcag uuucuucaua agagacauaa uaaaacccga cccaccaaaa aaccuacaac 780
uaaaaccauu aaaaaauuca agacaaguag aaguaucaug ggaauaccca gauacaugga 840
gcacaccaca caguuacuuc ucauuaacau ucugcguaca aguacaagga aaaaguaaaa 900
gagaaaaaaa agacagagua uucacagaua agacuucagc aacaguaaua ugcagaaaaa 960
acgcaagcau aagcguacga gcacaagaca gauauuacuc aagcucaugg ucagaauggg 1020
caucaguacc auguucauaa ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 359
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt6
<400> 359
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accaacaacu gguaauauca ugguucucac ugguauucuu ggcaucaccc cuaguagcaa 120
uaugggaacu aaaaaaagac guauacguag uagaacuaga cugguaccca gacgcaccag 180
gagaaauggu aguauuaaca ugcgacacac cagaagaaga uggaauaacu uggacauuag 240
accaaucaag ugaaguauua ggaucaggca aaacacuaac uauacaagua aaagaauuug 300
gagacgcagg acaauacacg ugccacaaag gaggcgaagu ccuaucacau ucacuacuau 360
uauuacacaa aaaagaagac ggaaucugga gcacagacau auuaaaagac caaaaagaac 420
caaaaaacaa aacauuucua agaugcgaag cuaaaaacua uucaggaaga uucacaugcu 480
gguggcuaac aaccaucagu accgacuuaa cauucucagu aaaaucauca agaggaucau 540
cagacccaca aggaguaaca uguggagcag caacacuaag cgcagaaaga guacgaggag 600
acaacaaaga auacgaauau ucaguagaau gucaagaaga cucagcaugc ccugcagcag 660
aagaaucauu accaauagaa guaauggucg acgcuguaca caaacuaaaa uaugaaaauu 720
acacaagcag uuucuucaua agagacauaa uaaaacccga cccaccaaaa aaccuacaac 780
uaaaaccauu aaaaaauuca agacaaguag aaguaucaug ggaauaccca gauacaugga 840
gcacaccaca caguuacuuc ucauuaacau ucugcguaca aguacaagga aaaaguaaaa 900
gagaaaaaaa agacagagua uucacagaua agacuucagc aacaguaaua ugcagaaaaa 960
acgcaagcau aagcguacga gcacaagaca gauauuacuc aagcucaugg ucagaauggg 1020
caucaguacc auguucagga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 360
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt6
<400> 360
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauauggg 60
aacuaaaaaa agacguauac guaguagaac uagacuggua cccagacgca ccaggagaaa 120
ugguaguauu aacaugcgac acaccagaag aagauggaau aacuuggaca uuagaccaau 180
caagugaagu auuaggauca ggcaaaacac uaacuauaca aguaaaagaa uuuggagacg 240
caggacaaua cacgugccac aaaggaggcg aaguccuauc acauucacua cuauuauuac 300
acaaaaaaga agacggaauc uggagcacag acauauuaaa agaccaaaaa gaaccaaaaa 360
acaaaacauu ucuaagaugc gaagcuaaaa acuauucagg aagauucaca ugcugguggc 420
uaacaaccau caguaccgac uuaacauucu caguaaaauc aucaagagga ucaucagacc 480
cacaaggagu aacaugugga gcagcaacac uaagcgcaga aagaguacga ggagacaaca 540
aagaauacga auauucagua gaaugucaag aagacucagc augcccugca gcagaagaau 600
cauuaccaau agaaguaaug gucgacgcug uacacaaacu aaaauaugaa aauuacacaa 660
gcaguuucuu cauaagagac auaauaaaac ccgacccacc aaaaaaccua caacuaaaac 720
cauuaaaaaa uucaagacaa guagaaguau caugggaaua cccagauaca uggagcacac 780
cacacaguua cuucucauua acauucugcg uacaaguaca aggaaaaagu aaaagagaaa 840
aaaaagacag aguauucaca gauaagacuu cagcaacagu aauaugcaga aaaaacgcaa 900
gcauaagcgu acgagcacaa gacagauauu acucaagcuc auggucagaa ugggcaucag 960
uaccauguuc auaaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 361
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt6
<400> 361
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accggaagua 60
caaguggaag uggaaaacca ggaaguggag aaggaaguac aaaaggagga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 362
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt6
<400> 362
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accaacaacu gguaauauca ugguucucac ugguauucuu ggcaucaccc cuaguagcaa 120
uaugggaacu aaaaaaagac guauacguag uagaacuaga cugguaccca gacgcaccag 180
gagaaauggu aguauuaaca ugcgacacac cagaagaaga uggaauaacu uggacauuag 240
accaaucaag ugaaguauua ggaucaggca aaacacuaac uauacaagua aaagaauuug 300
gagacgcagg acaauacacg ugccacaaag gaggcgaagu ccuaucacau ucacuacuau 360
uauuacacaa aaaagaagac ggaaucugga gcacagacau auuaaaagac caaaaagaac 420
caaaaaacaa aacauuucua agaugcgaag cuaaaaacua uucaggaaga uucacaugcu 480
gguggcuaac aaccaucagu accgacuuaa cauucucagu aaaaucauca agaggaucau 540
cagacccaca aggaguaaca uguggagcag caacacuaag cgcagaaaga guacgaggag 600
acaacaaaga auacgaauau ucaguagaau gucaagaaga cucagcaugc ccugcagcag 660
aagaaucauu accaauagaa guaauggucg acgcuguaca caaacuaaaa uaugaaaauu 720
acacaagcag uuucuucaua agagacauaa uaaaacccga cccaccaaaa aaccuacaac 780
uaaaaccauu aaaaaauuca agacaaguag aaguaucaug ggaauaccca gauacaugga 840
gcacaccaca caguuacuuc ucauuaacau ucugcguaca aguacaagga aaaaguaaaa 900
gagaaaaaaa agacagagua uucacagaua agacuucagc aacaguaaua ugcagaaaaa 960
acgcaagcau aagcguacga gcacaagaca gauauuacuc aagcucaugg ucagaauggg 1020
caucaguacc auguucagga aguacaagug gaaguggaaa accaggaagu ggagaaggaa 1080
guacaaaagg aagaaaccuc ccaguagcca caccagaccc aggaauguuc cccugccucc 1140
accauuccca aaaccuacua agagcaguau caaacaugcu acaaaaagca agacaaacac 1200
uagaguucua uccaugcaca ucagaagaaa uagaccacga agacauaaca aaagacaaaa 1260
caucaaccgu agaagcaugc cucccacucg aacucacaaa aaacgaauca ugccuaaacu 1320
caagagaaac aucauucaua acaaacggcu caugcuuagc cucaagaaaa acaucauuca 1380
ugauggcacu augccucuca uccauauaug aagacuuaaa aauguaccaa guagaauuua 1440
aaaccaugaa cgcaaaauua cuaauggacc caaaaagaca aauauuccua gaccaaaaca 1500
ugcuagcagu aauagacgaa cuaaugcaag cacuaaacuu caacucagaa accguacccc 1560
aaaaaucauc ucuagaagaa ccagacuucu acaaaacaaa aauaaaacua ugcauacuac 1620
uacacgccuu cagaauaaga gccgucacaa uagacagagu caugucauac cuaaacgccu 1680
cauaaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 363
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt6
<400> 363
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugauag 60
aaacauauaa ucaaacaagc ccaagaucag cagcaacagg acuaccaaua ucaaugaaaa 120
uauucaugua ccuacucaca gucuuccuaa uaacacaaau gauaggaucu gcccuauuug 180
caguauaccu acacagaaga cuagauaaaa uagaagacga aagaaaccua caugaagacu 240
ucguauucau gaaaacaaua caaagaugca acaccggaga aagaucccua ucacuacuaa 300
acugcgaaga aauaaaauca caauucgaag gauucguaaa agacauaaug cuaaacaaag 360
aagaaacaaa aaaagaaaac ucuuucgaaa ugcaaaaagg agaccaaaac ccacaaauag 420
cugcacacgu cauaucagaa gcaucaucaa aaacaacauc aguacuucaa ugggcagaaa 480
aaggauacua uacaauguca aacaaucuag uaacccuaga aaacggaaaa caacuaacag 540
uaaaaagaca aggacuauac uauauauacg cacaaguaac auucugcuca aacagagaag 600
caucaucaca agcaccauuc aucgcaucac uaugccuaaa auccccagga agauucgaac 660
gaauccuacu aagagcagca aacacacacu caucagcaaa accaugcggc caacaaucaa 720
uacaccuagg aggaguauuc gaacuacaac caggagcauc aguauucgua aacguaacag 780
accccucaca aguaagccac ggcacaggau ucacaucauu uggacuauua aaauuauaag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 364
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt7
<400> 364
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaagc cccauggccg guggucuggg cagugcugca gcucggcugg aggcccgggu 120
gguuccugga cagcccagau cggcccugga acccacccac cuuuucccca gccuugcugg 180
uagugacuga gggugacaau gcgaccuuca cgugcaguuu uagcaacacu uccgaaaguu 240
ucguccucaa uugguaccgc augagcccgu ccaaccagac cgauaagcug gccgcauuuc 300
ccgaggacag gagccagcca ggccaagauu gucgguuccg cgugacccag uugcccaaug 360
ggagggacuu ucacaugucc gugguccggg cccgcaggaa cgauaguggc acuuaucugu 420
gcggugcaau uagccucgcc ccaaaagcgc agaucaagga aucccugcgg gccgagcugc 480
gcgugaccga aaggcgggca gagguaccca cggcccaucc gagccccagu ccacgccccg 540
ccgggcaguu ccaaacucuc guggucggcg uggugggcgg gcuguugggu ucccuggucc 600
uccuggugug gguacuggca gugauuugua gcagggccgc gcggggcacc aucggggccc 660
gcaggacugg ccagccauug aaagaggacc ccuccgcagu cccaguguuu aguguggauu 720
acggugaacu cgacuuccag uggcgggaga agaccccgga acccccaguc cccugcgugc 780
cagagcagac cgaguaugcc acgauuguau uucccagcgg gaugggcacu uccagcccgg 840
cacgcagggg cagugccgau gggccacggu ccgcccaacc ccugaggccc gaagacgguc 900
acuguagcug gccacuguga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 365
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt7
<400> 365
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccccaagc cccauggccg guggucuggg cagugcugca gcucggcugg aggcccgggu 120
gguuccugga cagcccagau cggcccugga acccacccac cuuuucccca gccuugcugg 180
uagugacuga gggugacaau gcgaccuuca cgugcaguuu uagcaacacu uccgaaaguu 240
ucguccucaa uugguaccgc augagcccgu ccaaccagac cgauaagcug gccgcauuuc 300
ccgaggacag gagccagcca ggccaagauu gucgguuccg cgugacccag uugcccaaug 360
ggagggacuu ucacaugucc gugguccggg cccgcaggaa cgauaguggc acuuaucugu 420
gcggugcaau uagccucgcc ccaaaagcgc agaucaagga aucccugcgg gccgagcugc 480
gcgugaccga aaggcgggca ugaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 366
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt7
<400> 366
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccaggag ccugcuccug guggcaaccu ugguccugcu cgaccaccug uccuuggccc 120
ggaaccugcc aguggcgacu ccggaucccg gcauguuccc augucuccau cacagucaga 180
aucugcugcg cgccguaagc aacaugcucc aaaaggcaag gcagacccug gaguuuuacc 240
ccugcacguc cgaagagauc gaccaugaag auauuacuaa agacaagacc aguaccgugg 300
aggccuguuu gccacuggaa cucacuaaaa augagagcug ccugaacucc cgggagacca 360
gcuucaucac gaaugggucc ugucuggcaa gucgcaagac uagcuuuaug auggccuugu 420
gccucuccag cauuuaugaa gaucugaaaa uguaccaggu cgaguucaag accaugaacg 480
cgaagcugcu cauggacccc aaaaggcaga ucuuucugga ucaaaauaug uuggccguga 540
uugacgaacu gaugcaggca cucaacuuca auagugagac ugugccacag aaguccagcc 600
uggaggaacc ggauuuuuau aaaaccaaga ucaaacugug uaucuugcuc cacgccuucc 660
ggauucgcgc cgucaccauc gacaggguga uguccuaccu gaacgcaagu ugaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 367
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt7
<400> 367
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccaggag ccugcuccug guggcaaccu ugguccugcu cgaccaccug uccuuggccc 120
ggaaccugcc aguggcgacu ccggaucccg gcauguuccc augucuccau cacagucaga 180
aucugcugcg cgccguaagc aacaugcucc aaaaggcaag gcagacccug gaguuuuacc 240
ccugcacguc cgaagagauc gaccaugaag auauuacuaa agacaagacc aguaccgugg 300
aggccuguuu gccacuggaa cucacuaaaa augagagcug ccugaacucc cgggagacca 360
gcuucaucac gaaugggucc ugucuggcaa gucgcaagac uagcuuuaug auggccuugu 420
gccucuccag cauuuaugaa gaucugaaaa uguaccaggu cgaguucaag accaugaacg 480
cgaagcugcu cauggacccc aaaaggcaga ucuuucugga ucaaaauaug uuggccguga 540
uugacgaacu gaugcaggca cucaacuuca auagugagac ugugccacag aaguccagcc 600
uggaggaacc ggauuuuuau aaaaccaaga ucaaacugug uaucuugcuc cacgccuucc 660
ggauucgcgc cgucaccauc gacaggguga uguccuaccu gaacgcaagu ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 368
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt7
<400> 368
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu acccggaacc 60
ugccaguggc gacuccggau cccggcaugu ucccaugucu ccaucacagu cagaaucugc 120
ugcgcgccgu aagcaacaug cuccaaaagg caaggcagac ccuggaguuu uaccccugca 180
cguccgaaga gaucgaccau gaagauauua cuaaagacaa gaccaguacc guggaggccu 240
guuugccacu ggaacucacu aaaaaugaga gcugccugaa cucccgggag accagcuuca 300
ucacgaaugg guccugucug gcaagucgca agacuagcuu uaugauggcc uugugccucu 360
ccagcauuua ugaagaucug aaaauguacc aggucgaguu caagaccaug aacgcgaagc 420
ugcucaugga ccccaaaagg cagaucuuuc uggaucaaaa uauguuggcc gugauugacg 480
aacugaugca ggcacucaac uucaauagug agacugugcc acagaagucc agccuggagg 540
aaccggauuu uuauaaaacc aagaucaaac uguguaucuu gcuccacgcc uuccggauuc 600
gcgccgucac caucgacagg gugauguccu accugaacgc aaguugagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 369
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt7
<400> 369
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcaacu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuucu ggccaguccc uugguggcaa 120
uuugggagcu gaagaaagac guauacgugg ucgaacucga uugguaucca gacgccccgg 180
gcgagauggu ggugcugacc ugugauacuc ccgaagagga cgggaucacc uggacguugg 240
aucagagcuc cgaaguccug gguaguggca agacucucac cauucaggug aaagaguucg 300
gggacgcggg ccaguauacc ugccauaagg guggggaggu acugagccac ucccugcucc 360
uguugcauaa aaaggaagau ggcaucugga gcacugacau ucugaaggau caaaaagagc 420
caaagaacaa aaccuuucuc aggugugaag ccaagaauua cuccggccgg uucacgugcu 480
gguggcugac uaccaucagu acugaccuga ccuuuagcgu gaaauccagc cgcgggaguu 540
ccgaucccca gggugucacc uguggcgcag ccacguugag cgcagagagg gugcgcgggg 600
acaacaagga guacgaauau uccguggagu gccaggaaga uagugccugu ccagcggccg 660
aggaaagccu ccccaucgag gucauggugg acgcaguaca caaacugaag uacgagaauu 720
auacuuccag cuucuuuauu cgggacauca uuaagccaga uccgcccaaa aaccugcagc 780
ucaagccacu gaaaaauagu aggcaagugg aagucuccug ggaguacccc gacaccugga 840
gcacuccaca uaguuacuuc uccuugaccu uuugcgucca ggugcagggc aagagcaaac 900
gggaaaagaa ggaucgcgug uucaccgaca aaacuagcgc cacggugauc uguaggaaga 960
acgccuccau uaguguacgg gcacaggauc gcuauuacag cuccagcugg agugaguggg 1020
ccuccgugcc cugcagcuga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 370
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt7
<400> 370
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcaacu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuucu ggccaguccc uugguggcaa 120
uuugggagcu gaagaaagac guauacgugg ucgaacucga uugguaucca gacgccccgg 180
gcgagauggu ggugcugacc ugugauacuc ccgaagagga cgggaucacc uggacguugg 240
aucagagcuc cgaaguccug gguaguggca agacucucac cauucaggug aaagaguucg 300
gggacgcggg ccaguauacc ugccauaagg guggggaggu acugagccac ucccugcucc 360
uguugcauaa aaaggaagau ggcaucugga gcacugacau ucugaaggau caaaaagagc 420
caaagaacaa aaccuuucuc aggugugaag ccaagaauua cuccggccgg uucacgugcu 480
gguggcugac uaccaucagu acugaccuga ccuuuagcgu gaaauccagc cgcgggaguu 540
ccgaucccca gggugucacc uguggcgcag ccacguugag cgcagagagg gugcgcgggg 600
acaacaagga guacgaauau uccguggagu gccaggaaga uagugccugu ccagcggccg 660
aggaaagccu ccccaucgag gucauggugg acgcaguaca caaacugaag uacgagaauu 720
auacuuccag cuucuuuauu cgggacauca uuaagccaga uccgcccaaa aaccugcagc 780
ucaagccacu gaaaaauagu aggcaagugg aagucuccug ggaguacccc gacaccugga 840
gcacuccaca uaguuacuuc uccuugaccu uuugcgucca ggugcagggc aagagcaaac 900
gggaaaagaa ggaucgcgug uucaccgaca aaacuagcgc cacggugauc uguaggaaga 960
acgccuccau uaguguacgg gcacaggauc gcuauuacag cuccagcugg agugaguggg 1020
ccuccgugcc cugcagcgga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 371
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt7
<400> 371
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauuuggg 60
agcugaagaa agacguauac guggucgaac ucgauuggua uccagacgcc ccgggcgaga 120
ugguggugcu gaccugugau acucccgaag aggacgggau caccuggacg uuggaucaga 180
gcuccgaagu ccuggguagu ggcaagacuc ucaccauuca ggugaaagag uucggggacg 240
cgggccagua uaccugccau aagggugggg agguacugag ccacucccug cuccuguugc 300
auaaaaagga agauggcauc uggagcacug acauucugaa ggaucaaaaa gagccaaaga 360
acaaaaccuu ucucaggugu gaagccaaga auuacuccgg ccgguucacg ugcugguggc 420
ugacuaccau caguacugac cugaccuuua gcgugaaauc cagccgcggg aguuccgauc 480
cccagggugu caccuguggc gcagccacgu ugagcgcaga gagggugcgc ggggacaaca 540
aggaguacga auauuccgug gagugccagg aagauagugc cuguccagcg gccgaggaaa 600
gccuccccau cgaggucaug guggacgcag uacacaaacu gaaguacgag aauuauacuu 660
ccagcuucuu uauucgggac aucauuaagc cagauccgcc caaaaaccug cagcucaagc 720
cacugaaaaa uaguaggcaa guggaagucu ccugggagua ccccgacacc uggagcacuc 780
cacauaguua cuucuccuug accuuuugcg uccaggugca gggcaagagc aaacgggaaa 840
agaaggaucg cguguucacc gacaaaacua gcgccacggu gaucuguagg aagaacgccu 900
ccauuagugu acgggcacag gaucgcuauu acagcuccag cuggagugag ugggccuccg 960
ugcccugcag cugaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 372
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt7
<400> 372
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accggcagca 60
ccuccgggag ugguaagccc ggcagcgggg agggcuccac uaaaggugga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 373
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt7
<400> 373
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcaacu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuucu ggccaguccc uugguggcaa 120
uuugggagcu gaagaaagac guauacgugg ucgaacucga uugguaucca gacgccccgg 180
gcgagauggu ggugcugacc ugugauacuc ccgaagagga cgggaucacc uggacguugg 240
aucagagcuc cgaaguccug gguaguggca agacucucac cauucaggug aaagaguucg 300
gggacgcggg ccaguauacc ugccauaagg guggggaggu acugagccac ucccugcucc 360
uguugcauaa aaaggaagau ggcaucugga gcacugacau ucugaaggau caaaaagagc 420
caaagaacaa aaccuuucuc aggugugaag ccaagaauua cuccggccgg uucacgugcu 480
gguggcugac uaccaucagu acugaccuga ccuuuagcgu gaaauccagc cgcgggaguu 540
ccgaucccca gggugucacc uguggcgcag ccacguugag cgcagagagg gugcgcgggg 600
acaacaagga guacgaauau uccguggagu gccaggaaga uagugccugu ccagcggccg 660
aggaaagccu ccccaucgag gucauggugg acgcaguaca caaacugaag uacgagaauu 720
auacuuccag cuucuuuauu cgggacauca uuaagccaga uccgcccaaa aaccugcagc 780
ucaagccacu gaaaaauagu aggcaagugg aagucuccug ggaguacccc gacaccugga 840
gcacuccaca uaguuacuuc uccuugaccu uuugcgucca ggugcagggc aagagcaaac 900
gggaaaagaa ggaucgcgug uucaccgaca aaacuagcgc cacggugauc uguaggaaga 960
acgccuccau uaguguacgg gcacaggauc gcuauuacag cuccagcugg agugaguggg 1020
ccuccgugcc cugcagcggc agcaccuccg ggagugguaa gcccggcagc ggggagggcu 1080
ccacuaaagg ucggaaccug ccaguggcga cuccggaucc cggcauguuc ccaugucucc 1140
aucacaguca gaaucugcug cgcgccguaa gcaacaugcu ccaaaaggca aggcagaccc 1200
uggaguuuua ccccugcacg uccgaagaga ucgaccauga agauauuacu aaagacaaga 1260
ccaguaccgu ggaggccugu uugccacugg aacucacuaa aaaugagagc ugccugaacu 1320
cccgggagac cagcuucauc acgaaugggu ccugucuggc aagucgcaag acuagcuuua 1380
ugauggccuu gugccucucc agcauuuaug aagaucugaa aauguaccag gucgaguuca 1440
agaccaugaa cgcgaagcug cucauggacc ccaaaaggca gaucuuucug gaucaaaaua 1500
uguuggccgu gauugacgaa cugaugcagg cacucaacuu caauagugag acugugccac 1560
agaaguccag ccuggaggaa ccggauuuuu auaaaaccaa gaucaaacug uguaucuugc 1620
uccacgccuu ccggauucgc gccgucacca ucgacagggu gauguccuac cugaacgcaa 1680
guugaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt7
<400> 374
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
agaccuacaa ccagacuagc cccagguccg ccgcaaccgg ccugccaauu aguaugaaga 120
ucuucaugua ucuccugacg guguuuuuga uuacucaaau gaucgggagc gcccuguucg 180
cggucuaccu ccaccggcgc cuggacaaaa uugaagauga gaggaauuug caugaagacu 240
uuguguucau gaagaccauc cagcggugca acaccgguga gcgcucccug agucuccuga 300
auugugaaga gaucaaaagc caguuugagg gcuucguaaa ggauauuaug cugaacaaag 360
aagagacuaa gaaggaaaau uccuuugaga ugcagaaagg ggaccaaaac ccgcagaucg 420
ccgcacacgu gauuagcgag gccuccagua agaccacgag cguccuccag ugggcagaaa 480
aaggcuauua cacuaugucc aauaaccugg ugaccuugga gaaugguaag cagcugacug 540
ugaaaaggca agggcucuau uacaucuaug cccaggucac cuucugcagc aaccgggaag 600
cgaguuccca ggcccccuuu auugcaagcc ugugucugaa guccccaggc cgcuucgaga 660
ggaucuugcu ccgggccgcc aauacccaua guagcgcaaa acccugcggc cagcaaucca 720
uucaccucgg ggguguguuu gaacugcagc caggcgccag cguauucgug aacgucacgg 780
aucccaguca ggugucccau gggacuggcu ucaccagcuu uggucugcug aaguugugag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 375
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt8
<400> 375
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaaa 60
ucccacaagc ccccuggccc guagucuggg ccguacuaca acuaggcugg agacccggcu 120
gguuucucga cagccccgac cgacccugga acccccccac cuucucaccc gcccuccucg 180
ucgucaccga aggcgacaac gccacauuca caugcuccuu cuccaacacc ucugaaucau 240
ucguccuaaa cugguaccga augucacccu ccaaccaaac ugacaaacuc gccgccuuuc 300
ccgaagaccg cucccaaccc ggccaagacu gccgauuccg agucacacaa cuuccuaacg 360
gcagagacuu ccacaugucc guaguccgag cccgccgaaa cgacuccgga accuaccucu 420
gcggagccau cucccucgcc cccaaagccc aaaucaaaga aucccuccga gcagaacucc 480
gcgucaccga acgccgcgcc gaagucccca ccgcacaccc aucacccucc ccccgccccg 540
ccggccaauu ccaaacacuu guaguaggcg ucgucggcgg ccuccuugga ucacucgucc 600
uacuuguaug gguccuagcc gucaucugcu cucgcgccgc acgcggcacc aucggcgcac 660
gacgaaccgg ccaaccucua aaagaagacc ccuccgcagu ccccgucuuc uccgucgacu 720
acggcgaacu cgacuuccaa uggcgcgaaa aaacccccga acccccaguc cccugcguac 780
ccgaacaaac cgaauacgca acaaucguau uccccucagg aaugggcacc ucaucccccg 840
cccgacgagg aucagccgac ggcccacgau ccgcccaacc ccuccgacca gaagacggcc 900
acugcucaug gccccuuuaa ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 376
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt8
<400> 376
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaaa 60
ucccacaagc ccccuggccc guagucuggg ccguacuaca acuaggcugg agacccggcu 120
gguuucucga cagccccgac cgacccugga acccccccac cuucucaccc gcccuccucg 180
ucgucaccga aggcgacaac gccacauuca caugcuccuu cuccaacacc ucugaaucau 240
ucguccuaaa cugguaccga augucacccu ccaaccaaac ugacaaacuc gccgccuuuc 300
ccgaagaccg cucccaaccc ggccaagacu gccgauuccg agucacacaa cuuccuaacg 360
gcagagacuu ccacaugucc guaguccgag cccgccgaaa cgacuccgga accuaccucu 420
gcggagccau cucccucgcc cccaaagccc aaaucaaaga aucccuccga gcagaacucc 480
gcgucaccga acgccgcgcc uaaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 377
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt8
<400> 377
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccagauc ccuccuacuc gucgcaacac uuguccuccu cgaccaccuc ucccucgccc 120
gcaaucuccc cgucgccacc cccgaccccg gaauguuucc cugccuccac cacucacaaa 180
accuccuacg cgccgucuca aacaugcuuc aaaaagcccg acaaacccuc gaauuuuacc 240
ccugcaccuc cgaagaaauc gaccacgaag acauaaccaa agacaaaacc uccaccgucg 300
aagccugccu accauuagaa cuaaccaaaa acgaauccug ccucaacuca cgcgaaaccu 360
ccuucaucac aaacggcuca ugccucgccu cacgcaaaac cuccuucaug auggcccucu 420
gccuaucauc aaucuaugaa gaccucaaaa uguaccaagu agaauuuaaa accaugaacg 480
ccaaacuccu cauggacccc aaacgccaaa ucuuccucga ccaaaacaug cucgcaguca 540
ucgacgaacu caugcaagcc cucaacuuca acucagaaac agucccacaa aaauccuccc 600
ucgaagaacc cgacuucuau aaaaccaaaa ucaaacucug cauccuccuc cacgccuucc 660
gcauacgcgc cguaaccauc gaccgcguaa ugucauaccu aaaugccucu uaaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 378
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt8
<400> 378
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccagauc ccuccuacuc gucgcaacac uuguccuccu cgaccaccuc ucccucgccc 120
gcaaucuccc cgucgccacc cccgaccccg gaauguuucc cugccuccac cacucacaaa 180
accuccuacg cgccgucuca aacaugcuuc aaaaagcccg acaaacccuc gaauuuuacc 240
ccugcaccuc cgaagaaauc gaccacgaag acauaaccaa agacaaaacc uccaccgucg 300
aagccugccu accauuagaa cuaaccaaaa acgaauccug ccucaacuca cgcgaaaccu 360
ccuucaucac aaacggcuca ugccucgccu cacgcaaaac cuccuucaug auggcccucu 420
gccuaucauc aaucuaugaa gaccucaaaa uguaccaagu agaauuuaaa accaugaacg 480
ccaaacuccu cauggacccc aaacgccaaa ucuuccucga ccaaaacaug cucgcaguca 540
ucgacgaacu caugcaagcc cucaacuuca acucagaaac agucccacaa aaauccuccc 600
ucgaagaacc cgacuucuau aaaaccaaaa ucaaacucug cauccuccuc cacgccuucc 660
gcauacgcgc cguaaccauc gaccgcguaa ugucauaccu aaaugccucu ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 379
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt8
<400> 379
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu acccgcaauc 60
uccccgucgc cacccccgac cccggaaugu uucccugccu ccaccacuca caaaaccucc 120
uacgcgccgu cucaaacaug cuucaaaaag cccgacaaac ccucgaauuu uaccccugca 180
ccuccgaaga aaucgaccac gaagacauaa ccaaagacaa aaccuccacc gucgaagccu 240
gccuaccauu agaacuaacc aaaaacgaau ccugccucaa cucacgcgaa accuccuuca 300
ucacaaacgg cucaugccuc gccucacgca aaaccuccuu caugauggcc cucugccuau 360
caucaaucua ugaagaccuc aaaauguacc aaguagaauu uaaaaccaug aacgccaaac 420
uccucaugga ccccaaacgc caaaucuucc ucgaccaaaa caugcucgca gucaucgacg 480
aacucaugca agcccucaac uucaacucag aaacaguccc acaaaaaucc ucccucgaag 540
aacccgacuu cuauaaaacc aaaaucaaac ucugcauccu ccuccacgcc uuccgcauac 600
gcgccguaac caucgaccgc guaaugucau accuaaaugc cucuuaagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 380
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt8
<400> 380
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accaacaacu cgucauaagc ugguucagcc uaguauuccu cgccucaccc cucgucgcca 120
ucugggaacu caagaaagac guauacgucg ucgaacuaga cugguacccc gacgcacccg 180
gagaaauggu aguacucaca ugcgacaccc ccgaagaaga cggcaucaca uggaccuuag 240
accaaucauc agaaguccuc ggauccggaa aaacccucac aauccaaguc aaagaguucg 300
gcgacgccgg ccaauacaca ugccacaaag gcggagaagu ccucucacac ucacuccuuc 360
uacuacacaa gaaagaagac ggcaucuggu ccaccgacau acucaaagac caaaaagaac 420
ccaaaaacaa aaccuuccuc cgcugcgaag ccaaaaacua cuccggccga uucacaugcu 480
gguggcucac caccaucucc accgaccuga ccuucuccgu caaauccagc aggggcuccu 540
cagacccaca aggcguaacc ugcggcgcag ccacccuauc ggccgaacga guccgcggag 600
acaacaaaga auacgaauac agcgucgaau gccaagaaga cucagcaugc ccagcagccg 660
aagaaucacu ccccaucgaa gucauggucg acgccgucca caaacuaaaa uacgaaaacu 720
acacaagcuc auucuucauc cgcgacauaa ucaaacccga cccaccgaaa aaccuccaac 780
ucaaaccccu uaaaaacagc cgccaagucg aagucuccug ggaauacccc gacaccuggu 840
ccacacccca cuccuacuuc ucacucaccu ucugcgucca aguccaaggc aaauccaaac 900
gcgaaaagaa agaccgcgua uucaccgaca aaaccuccgc cacagucauc ugccgcaaaa 960
acgccucaau cuccguccgc gcccaagacc gauacuacag cuccuccugg ucagaauggg 1020
ccuccguccc augcuccuaa ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 381
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt8
<400> 381
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accaacaacu cgucauaagc ugguucagcc uaguauuccu cgccucaccc cucgucgcca 120
ucugggaacu caagaaagac guauacgucg ucgaacuaga cugguacccc gacgcacccg 180
gagaaauggu aguacucaca ugcgacaccc ccgaagaaga cggcaucaca uggaccuuag 240
accaaucauc agaaguccuc ggauccggaa aaacccucac aauccaaguc aaagaguucg 300
gcgacgccgg ccaauacaca ugccacaaag gcggagaagu ccucucacac ucacuccuuc 360
uacuacacaa gaaagaagac ggcaucuggu ccaccgacau acucaaagac caaaaagaac 420
ccaaaaacaa aaccuuccuc cgcugcgaag ccaaaaacua cuccggccga uucacaugcu 480
gguggcucac caccaucucc accgaccuga ccuucuccgu caaauccagc aggggcuccu 540
cagacccaca aggcguaacc ugcggcgcag ccacccuauc ggccgaacga guccgcggag 600
acaacaaaga auacgaauac agcgucgaau gccaagaaga cucagcaugc ccagcagccg 660
aagaaucacu ccccaucgaa gucauggucg acgccgucca caaacuaaaa uacgaaaacu 720
acacaagcuc auucuucauc cgcgacauaa ucaaacccga cccaccgaaa aaccuccaac 780
ucaaaccccu uaaaaacagc cgccaagucg aagucuccug ggaauacccc gacaccuggu 840
ccacacccca cuccuacuuc ucacucaccu ucugcgucca aguccaaggc aaauccaaac 900
gcgaaaagaa agaccgcgua uucaccgaca aaaccuccgc cacagucauc ugccgcaaaa 960
acgccucaau cuccguccgc gcccaagacc gauacuacag cuccuccugg ucagaauggg 1020
ccuccguccc augcuccgga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 382
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt8
<400> 382
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaucuggg 60
aacucaagaa agacguauac gucgucgaac uagacuggua ccccgacgca cccggagaaa 120
ugguaguacu cacaugcgac acccccgaag aagacggcau cacauggacc uuagaccaau 180
caucagaagu ccucggaucc ggaaaaaccc ucacaaucca agucaaagag uucggcgacg 240
ccggccaaua cacaugccac aaaggcggag aaguccucuc acacucacuc cuucuacuac 300
acaagaaaga agacggcauc ugguccaccg acauacucaa agaccaaaaa gaacccaaaa 360
acaaaaccuu ccuccgcugc gaagccaaaa acuacuccgg ccgauucaca ugcugguggc 420
ucaccaccau cuccaccgac cugaccuucu ccgucaaauc cagcaggggc uccucagacc 480
cacaaggcgu aaccugcggc gcagccaccc uaucggccga acgaguccgc ggagacaaca 540
aagaauacga auacagcguc gaaugccaag aagacucagc augcccagca gccgaagaau 600
cacuccccau cgaagucaug gucgacgccg uccacaaacu aaaauacgaa aacuacacaa 660
gcucauucuu cauccgcgac auaaucaaac ccgacccacc gaaaaaccuc caacucaaac 720
cccuuaaaaa cagccgccaa gucgaagucu ccugggaaua ccccgacacc ugguccacac 780
cccacuccua cuucucacuc accuucugcg uccaagucca aggcaaaucc aaacgcgaaa 840
agaaagaccg cguauucacc gacaaaaccu ccgccacagu caucugccgc aaaaacgccu 900
caaucuccgu ccgcgcccaa gaccgauacu acagcuccuc cuggucagaa ugggccuccg 960
ucccaugcuc cuaaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 383
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt8
<400> 383
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accgggagca 60
cgagcgggag cgggaagccg ggaaguggag agggaaguac aaagggagga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 384
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt8
<400> 384
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accaacaacu cgucauaagc ugguucagcc uaguauuccu cgccucaccc cucgucgcca 120
ucugggaacu caagaaagac guauacgucg ucgaacuaga cugguacccc gacgcacccg 180
gagaaauggu aguacucaca ugcgacaccc ccgaagaaga cggcaucaca uggaccuuag 240
accaaucauc agaaguccuc ggauccggaa aaacccucac aauccaaguc aaagaguucg 300
gcgacgccgg ccaauacaca ugccacaaag gcggagaagu ccucucacac ucacuccuuc 360
uacuacacaa gaaagaagac ggcaucuggu ccaccgacau acucaaagac caaaaagaac 420
ccaaaaacaa aaccuuccuc cgcugcgaag ccaaaaacua cuccggccga uucacaugcu 480
gguggcucac caccaucucc accgaccuga ccuucuccgu caaauccagc aggggcuccu 540
cagacccaca aggcguaacc ugcggcgcag ccacccuauc ggccgaacga guccgcggag 600
acaacaaaga auacgaauac agcgucgaau gccaagaaga cucagcaugc ccagcagccg 660
aagaaucacu ccccaucgaa gucauggucg acgccgucca caaacuaaaa uacgaaaacu 720
acacaagcuc auucuucauc cgcgacauaa ucaaacccga cccaccgaaa aaccuccaac 780
ucaaaccccu uaaaaacagc cgccaagucg aagucuccug ggaauacccc gacaccuggu 840
ccacacccca cuccuacuuc ucacucaccu ucugcgucca aguccaaggc aaauccaaac 900
gcgaaaagaa agaccgcgua uucaccgaca aaaccuccgc cacagucauc ugccgcaaaa 960
acgccucaau cuccguccgc gcccaagacc gauacuacag cuccuccugg ucagaauggg 1020
ccuccguccc augcuccggg agcacgagcg ggagcgggaa gccgggaagu ggagagggaa 1080
guacaaaggg acgcaaucuc cccgucgcca cccccgaccc cggaauguuu cccugccucc 1140
accacucaca aaaccuccua cgcgccgucu caaacaugcu ucaaaaagcc cgacaaaccc 1200
ucgaauuuua ccccugcacc uccgaagaaa ucgaccacga agacauaacc aaagacaaaa 1260
ccuccaccgu cgaagccugc cuaccauuag aacuaaccaa aaacgaaucc ugccucaacu 1320
cacgcgaaac cuccuucauc acaaacggcu caugccucgc cucacgcaaa accuccuuca 1380
ugauggcccu cugccuauca ucaaucuaug aagaccucaa aauguaccaa guagaauuua 1440
aaaccaugaa cgccaaacuc cucauggacc ccaaacgcca aaucuuccuc gaccaaaaca 1500
ugcucgcagu caucgacgaa cucaugcaag cccucaacuu caacucagaa acagucccac 1560
aaaaauccuc ccucgaagaa cccgacuucu auaaaaccaa aaucaaacuc ugcauccucc 1620
uccacgccuu ccgcauacgc gccguaacca ucgaccgcgu aaugucauac cuaaaugccu 1680
cuuaaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 385
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt8
<400> 385
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugauag 60
aaaccuacaa ccaaaccucu ccccgauccg cagccaccgg ccuccccauc uccaugaaaa 120
ucuucaugua ccuccuaacc gucuuccuaa ucacucaaau gaucggcucc gcucucuucg 180
cagucuaccu ccaccgccgc cuagacaaaa ucgaagacga acgcaaccua cacgaagacu 240
ucgucuucau gaaaaccauu caacgcugca acacaggcga acgaucccua ucccuacuca 300
acugcgaaga aaucaaaucc caauucgaag gcuuuguaaa agacaucaug cucaacaaag 360
aagaaaccaa aaaagaaaac uccuucgaaa ugcaaaaagg cgaccaaaac ccccaaauag 420
ccgcccaugu cauaucagaa gccuccucca aaaccaccuc cguccuccaa ugggccgaaa 480
aaggcuacua caccaugucc aacaaccuag uaacccuuga aaacggcaaa caacucaccg 540
uaaaacgcca aggccucuac uacaucuacg cccaagucac cuucugcucc aacagagaag 600
cauccuccca agcacccuuc aucgccuccc uaugccucaa aucccccggc cgcuucgaac 660
gaauccuccu ccgcgccgcc aacacucacu ccucagccaa acccugcggc caacaaagua 720
uacaccuugg cggagucuuc gaacuccaac ccggcgccuc cgucuucgua aacgucaccg 780
accccucaca agucucccac ggaaccggau ucaccuccuu cggccuacua aaacuauagg 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 386
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt9
<400> 386
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaaa 60
ucccccaagc cccauggccc gucgucuggg ccguccucca acucggcugg cgccccggau 120
gguuccuaga cucuccagac cgccccugga auccacccac cuucuccccc gcccuccuag 180
ucgucaccga aggcgacaac gccaccuuca ccuguucauu cuccaacacc ucagaauccu 240
ucguacucaa cugguaccgc auguccccaa gcaaccaaac agacaaacuc gccgccuucc 300
ccgaagaccg cucccaaccc ggucaagacu gccgauuccg cgucacccaa cuccccaacg 360
gacgcgacuu ccacaugucc gucguucgag cacgacgcaa cgacucaggc acauaccuau 420
gcggagccau cucccuagcc cccaaagccc aaaucaaaga aucacuacgc gccgaacucc 480
gcgucaccga acgccgcgcc gaaguaccca cagcccaccc auccccauca ccacgcccag 540
caggucaauu ccaaaccuua gucgucggag ucgucggcgg ccuccuaggc ucacucgucc 600
uccuagucug gguccucgcc gucauaugca gccgcgccgc acgcggcacc aucggcgcca 660
gacgcaccgg acaaccccuc aaagaagacc ccucagccgu ccccgucuuu uccgucgacu 720
acggcgaacu agacuuccaa uggcgcgaaa aaacccccga accccccguc ccaugcguac 780
ccgaacaaac cgaauacgcc acaauagucu ucccauccgg caugggaacc ucaucacccg 840
ccagacgagg cucagcagau ggcccccgcu ccgcacaacc acuccgacca gaagacggcc 900
acugcagcug gccccuguaa ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 387
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt9
<400> 387
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaaa 60
ucccccaagc cccauggccc gucgucuggg ccguccucca acucggcugg cgccccggau 120
gguuccuaga cucuccagac cgccccugga auccacccac cuucuccccc gcccuccuag 180
ucgucaccga aggcgacaac gccaccuuca ccuguucauu cuccaacacc ucagaauccu 240
ucguacucaa cugguaccgc auguccccaa gcaaccaaac agacaaacuc gccgccuucc 300
ccgaagaccg cucccaaccc ggucaagacu gccgauuccg cgucacccaa cuccccaacg 360
gacgcgacuu ccacaugucc gucguucgag cacgacgcaa cgacucaggc acauaccuau 420
gcggagccau cucccuagcc cccaaagccc aaaucaaaga aucacuacgc gccgaacucc 480
gcgucaccga acgccgcgcc uaaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 388
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt9
<400> 388
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccagauc ccuccuccuc gucgcaaccc ucguccuccu cgaccaccuc ucccuagcac 120
guaaccuccc agucgccacc ccagaccccg gaauguuccc cugccuccau cacucccaaa 180
aucuccuccg ugccgucucc aacaugcucc aaaaagcccg ccaaacccuc gaauuuuauc 240
caugcaccuc cgaagaaaua gaccaugaag acaucaccaa agacaaaaca uccaccgucg 300
aagccugccu cccccucgaa cucacaaaaa acgaaucaug ccucaacucc cgcgaaaccu 360
ccuucauaac caacggcuca ugccucgccu cucgcaaaac cucauucaug auggcccucu 420
gccuauccuc uaucuacgaa gaccucaaaa uguaccaagu cgaauuuaaa accaugaacg 480
ccaaacuccu cauggacccc aaacgccaaa ucuuccucga ccaaaacaug cucgcaguca 540
ucgacgaacu caugcaagca cucaacuuca acucagaaac cgucccccaa aaauccuccc 600
ucgaagaacc cgacuucuac aaaacaaaaa uaaaacucug cauccuccuc cacgccuucc 660
gcauccgagc agucaccauc gaucgcguca uguccuaccu aaacgccucc uaaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 389
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt9
<400> 389
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgccagauc ccuccuccuc gucgcaaccc ucguccuccu cgaccaccuc ucccuagcac 120
guaaccuccc agucgccacc ccagaccccg gaauguuccc cugccuccau cacucccaaa 180
aucuccuccg ugccgucucc aacaugcucc aaaaagcccg ccaaacccuc gaauuuuauc 240
caugcaccuc cgaagaaaua gaccaugaag acaucaccaa agacaaaaca uccaccgucg 300
aagccugccu cccccucgaa cucacaaaaa acgaaucaug ccucaacucc cgcgaaaccu 360
ccuucauaac caacggcuca ugccucgccu cucgcaaaac cucauucaug auggcccucu 420
gccuauccuc uaucuacgaa gaccucaaaa uguaccaagu cgaauuuaaa accaugaacg 480
ccaaacuccu cauggacccc aaacgccaaa ucuuccucga ccaaaacaug cucgcaguca 540
ucgacgaacu caugcaagca cucaacuuca acucagaaac cgucccccaa aaauccuccc 600
ucgaagaacc cgacuucuac aaaacaaaaa uaaaacucug cauccuccuc cacgccuucc 660
gcauccgagc agucaccauc gaucgcguca uguccuaccu aaacgccucc ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 390
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt9
<400> 390
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu acccguaacc 60
ucccagucgc caccccagac cccggaaugu uccccugccu ccaucacucc caaaaucucc 120
uccgugccgu cuccaacaug cuccaaaaag cccgccaaac ccucgaauuu uauccaugca 180
ccuccgaaga aauagaccau gaagacauca ccaaagacaa aacauccacc gucgaagccu 240
gccucccccu cgaacucaca aaaaacgaau caugccucaa cucccgcgaa accuccuuca 300
uaaccaacgg cucaugccuc gccucucgca aaaccucauu caugauggcc cucugccuau 360
ccucuaucua cgaagaccuc aaaauguacc aagucgaauu uaaaaccaug aacgccaaac 420
uccucaugga ccccaaacgc caaaucuucc ucgaccaaaa caugcucgca gucaucgacg 480
aacucaugca agcacucaac uucaacucag aaaccguccc ccaaaaaucc ucccucgaag 540
aacccgacuu cuacaaaaca aaaauaaaac ucugcauccu ccuccacgcc uuccgcaucc 600
gagcagucac caucgaucgc gucauguccu accuaaacgc cuccuaagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 391
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt9
<400> 391
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accaacaacu uguaaucagc ugguucuccc ucgucuuccu cgccucaccc cucgucgcca 120
ucugggaacu caaaaaagac gucuacguag ucgaacucga cugguacccc gacgccccag 180
gagaaauggu cguacucacc ugugacaccc ccgaagaaga cggcaucacc uggacccucg 240
accaauccuc cgaaguccuc gguucaggaa aaacccucac cauccaagua aaagaauuug 300
gcgacgccgg gcaauauacc ugccacaaag gcggcgaggu ccuaucccac ucacuccucc 360
uccuccacaa gaaagaagac ggaaucuggu ccaccgacau ccuuaaagac caaaaagaac 420
caaaaaacaa aacauuccuc cgcugcgaag ccaaaaacua cagcggccgc uucaccuguu 480
gguggcuaac cacaauauca accgacuuaa ccuucagcgu caaauccucc agaggaucca 540
gcgacccaca aggaguuacc ugcggagccg caacacucag cgccgaacga guccgcggag 600
acaacaaaga auacgaauac uccgucgaau gccaagaaga cucagcaugc cccgccgcag 660
aagaaucccu acccaucgaa guaaugguag acgccgucca caaacucaaa uacgaaaacu 720
acaccagcuc cuucuucauc cgagacauca ucaaacccga ccccccaaaa aaccuccaac 780
uaaaaccccu caaaaacagc cgccaaguag aaguauccug ggaauacccc gacaccuggu 840
ccacacccca cuccuacuuc ucgcucacgu ucugcgucca aguccaaggc aaauccaaac 900
gagaaaaaaa agaccgcguc uucaccgaca aaacuuccgc caccgucauc ugccgcaaaa 960
acgccagcau cagcguccgc gcacaagacc gcuacuacuc aagcuccugg uccgaauggg 1020
ccuccguccc augcucauaa ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 392
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt9
<400> 392
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accaacaacu uguaaucagc ugguucuccc ucgucuuccu cgccucaccc cucgucgcca 120
ucugggaacu caaaaaagac gucuacguag ucgaacucga cugguacccc gacgccccag 180
gagaaauggu cguacucacc ugugacaccc ccgaagaaga cggcaucacc uggacccucg 240
accaauccuc cgaaguccuc gguucaggaa aaacccucac cauccaagua aaagaauuug 300
gcgacgccgg gcaauauacc ugccacaaag gcggcgaggu ccuaucccac ucacuccucc 360
uccuccacaa gaaagaagac ggaaucuggu ccaccgacau ccuuaaagac caaaaagaac 420
caaaaaacaa aacauuccuc cgcugcgaag ccaaaaacua cagcggccgc uucaccuguu 480
gguggcuaac cacaauauca accgacuuaa ccuucagcgu caaauccucc agaggaucca 540
gcgacccaca aggaguuacc ugcggagccg caacacucag cgccgaacga guccgcggag 600
acaacaaaga auacgaauac uccgucgaau gccaagaaga cucagcaugc cccgccgcag 660
aagaaucccu acccaucgaa guaaugguag acgccgucca caaacucaaa uacgaaaacu 720
acaccagcuc cuucuucauc cgagacauca ucaaacccga ccccccaaaa aaccuccaac 780
uaaaaccccu caaaaacagc cgccaaguag aaguauccug ggaauacccc gacaccuggu 840
ccacacccca cuccuacuuc ucgcucacgu ucugcgucca aguccaaggc aaauccaaac 900
gagaaaaaaa agaccgcguc uucaccgaca aaacuuccgc caccgucauc ugccgcaaaa 960
acgccagcau cagcguccgc gcacaagacc gcuacuacuc aagcuccugg uccgaauggg 1020
ccuccguccc augcucagga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 393
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt9
<400> 393
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaucuggg 60
aacucaaaaa agacgucuac guagucgaac ucgacuggua ccccgacgcc ccaggagaaa 120
uggucguacu caccugugac acccccgaag aagacggcau caccuggacc cucgaccaau 180
ccuccgaagu ccucgguuca ggaaaaaccc ucaccaucca aguaaaagaa uuuggcgacg 240
ccgggcaaua uaccugccac aaaggcggcg agguccuauc ccacucacuc cuccuccucc 300
acaagaaaga agacggaauc ugguccaccg acauccuuaa agaccaaaaa gaaccaaaaa 360
acaaaacauu ccuccgcugc gaagccaaaa acuacagcgg ccgcuucacc uguugguggc 420
uaaccacaau aucaaccgac uuaaccuuca gcgucaaauc cuccagagga uccagcgacc 480
cacaaggagu uaccugcgga gccgcaacac ucagcgccga acgaguccgc ggagacaaca 540
aagaauacga auacuccguc gaaugccaag aagacucagc augccccgcc gcagaagaau 600
cccuacccau cgaaguaaug guagacgccg uccacaaacu caaauacgaa aacuacacca 660
gcuccuucuu cauccgagac aucaucaaac ccgacccccc aaaaaaccuc caacuaaaac 720
cccucaaaaa cagccgccaa guagaaguau ccugggaaua ccccgacacc ugguccacac 780
cccacuccua cuucucgcuc acguucugcg uccaagucca aggcaaaucc aaacgagaaa 840
aaaaagaccg cgucuucacc gacaaaacuu ccgccaccgu caucugccgc aaaaacgcca 900
gcaucagcgu ccgcgcacaa gaccgcuacu acucaagcuc cugguccgaa ugggccuccg 960
ucccaugcuc auaaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 394
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt9
<400> 394
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accgggagua 60
cgagugggag ugggaagccg gggagugggg aggggaguac gaagggggga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 395
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt9
<400> 395
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accaacaacu uguaaucagc ugguucuccc ucgucuuccu cgccucaccc cucgucgcca 120
ucugggaacu caaaaaagac gucuacguag ucgaacucga cugguacccc gacgccccag 180
gagaaauggu cguacucacc ugugacaccc ccgaagaaga cggcaucacc uggacccucg 240
accaauccuc cgaaguccuc gguucaggaa aaacccucac cauccaagua aaagaauuug 300
gcgacgccgg gcaauauacc ugccacaaag gcggcgaggu ccuaucccac ucacuccucc 360
uccuccacaa gaaagaagac ggaaucuggu ccaccgacau ccuuaaagac caaaaagaac 420
caaaaaacaa aacauuccuc cgcugcgaag ccaaaaacua cagcggccgc uucaccuguu 480
gguggcuaac cacaauauca accgacuuaa ccuucagcgu caaauccucc agaggaucca 540
gcgacccaca aggaguuacc ugcggagccg caacacucag cgccgaacga guccgcggag 600
acaacaaaga auacgaauac uccgucgaau gccaagaaga cucagcaugc cccgccgcag 660
aagaaucccu acccaucgaa guaaugguag acgccgucca caaacucaaa uacgaaaacu 720
acaccagcuc cuucuucauc cgagacauca ucaaacccga ccccccaaaa aaccuccaac 780
uaaaaccccu caaaaacagc cgccaaguag aaguauccug ggaauacccc gacaccuggu 840
ccacacccca cuccuacuuc ucgcucacgu ucugcgucca aguccaaggc aaauccaaac 900
gagaaaaaaa agaccgcguc uucaccgaca aaacuuccgc caccgucauc ugccgcaaaa 960
acgccagcau cagcguccgc gcacaagacc gcuacuacuc aagcuccugg uccgaauggg 1020
ccuccguccc augcucaggg aguacgagug ggagugggaa gccggggagu ggggagggga 1080
guacgaaggg gcguaaccuc ccagucgcca ccccagaccc cggaauguuc cccugccucc 1140
aucacuccca aaaucuccuc cgugccgucu ccaacaugcu ccaaaaagcc cgccaaaccc 1200
ucgaauuuua uccaugcacc uccgaagaaa uagaccauga agacaucacc aaagacaaaa 1260
cauccaccgu cgaagccugc cucccccucg aacucacaaa aaacgaauca ugccucaacu 1320
cccgcgaaac cuccuucaua accaacggcu caugccucgc cucucgcaaa accucauuca 1380
ugauggcccu cugccuaucc ucuaucuacg aagaccucaa aauguaccaa gucgaauuua 1440
aaaccaugaa cgccaaacuc cucauggacc ccaaacgcca aaucuuccuc gaccaaaaca 1500
ugcucgcagu caucgacgaa cucaugcaag cacucaacuu caacucagaa accguccccc 1560
aaaaauccuc ccucgaagaa cccgacuucu acaaaacaaa aauaaaacuc ugcauccucc 1620
uccacgccuu ccgcauccga gcagucacca ucgaucgcgu cauguccuac cuaaacgccu 1680
ccuaaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 396
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt9
<400> 396
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
aaacauacaa ccaaacaucc ccccgcuccg ccgccacagg ccuccccauc uccaugaaaa 120
ucuucaugua ccuccucaca guauuccuca ucacccaaau gaucggcucc gcacucuuug 180
cagucuaucu ccaccgucgc cucgacaaaa ucgaagacga acgcaaccuc cacgaagacu 240
ucgucuucau gaaaaccaua caacgcugca acaccggcga acgcucacuc ucccuacuaa 300
acugcgaaga aaucaaaucc caauucgaag gcuucgucaa agacaucaug cuaaacaaag 360
aagaaacaaa aaaagaaaac uccuucgaaa ugcaaaaagg cgaccaaaac ccccaaauag 420
ccgcccacgu caucuccgaa gccuccucca aaaccaccuc cguccuccaa ugggccgaaa 480
aaggcuacua cacaaugucc aacaaccucg ucacccucga aaacggcaaa caacucaccg 540
ucaaacgcca aggccucuac uacaucuacg cccaaguaac cuucugcucc aaccgcgaag 600
ccucaucuca agcucccuuc aucgccucac ucugccucaa aucacccggc cgcuucgaaa 660
gaauccuccu ccgcgccgca aacacccacu cauccgccaa acccugcggc caacaaucca 720
uacaccucgg cggcguuuuc gagcuccaac cuggcgccuc cgucuucgua aacgucaccg 780
accccucaca agucucccac gguaccggcu ucaccuccuu cggacuccua aaacucuaag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 397
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR opt10
<400> 397
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaaa 60
ucccccaagc ccccuggccg gucgucuggg ccguccucca acucggcugg cgccccggau 120
gguuccucga cucccccgac cgcccgugga acccccccac cuucuccccc gcccuccuag 180
ucgucaccga aggcgacaac gccaccuuca ccuguuccuu cuccaacacc ucagaauccu 240
ucguccucaa cugguaccgc augucccccu ccaaccaaac cgacaaacuc gccgccuucc 300
ccgaagaccg aucccaaccc ggccaagacu gccgcuuccg cgucacacaa cuucccaacg 360
gacgcgacuu ucacaugucc gucguccgcg cccgccgcaa cgacuccggc accuaccucu 420
gcggcgccau cucccucgcc cccaaagccc aaaucaaaga aucccucaga gccgaacucc 480
gcgucaccga acggcgcgcc gaagucccca cugcccaccc cucccccucc ccccgccccg 540
ccggccaauu ccaaacccuc gucgucggcg uugucggcgg ccuccucggc ucacucgucc 600
uccucgucug gguacucgcc gucaucugcu cccgcgccgc gcgcggcacc aucggcgcgc 660
gccgcaccgg acaaccccua aaagaagacc ccuccgccgu ccccgucuuc uccgucgacu 720
acggcgaacu cgacuuccaa uggcgcgaaa aaaccccgga accccccguc ccgugcgucc 780
ccgaacaaac agaauacgcg accaucgucu ucccguccgg caugggcaca uccucacccg 840
cccgccgagg cuccgccgac ggcccccgau ccgcccaacc ccuacgcccc gaagacggcc 900
acugcuccug gccccucuaa ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 398
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR opt10
<400> 398
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaaa 60
ucccccaagc ccccuggccg gucgucuggg ccguccucca acucggcugg cgccccggau 120
gguuccucga cucccccgac cgcccgugga acccccccac cuucuccccc gcccuccuag 180
ucgucaccga aggcgacaac gccaccuuca ccuguuccuu cuccaacacc ucagaauccu 240
ucguccucaa cugguaccgc augucccccu ccaaccaaac cgacaaacuc gccgccuucc 300
ccgaagaccg aucccaaccc ggccaagacu gccgcuuccg cgucacacaa cuucccaacg 360
gacgcgacuu ucacaugucc gucguccgcg cccgccgcaa cgacuccggc accuaccucu 420
gcggcgccau cucccucgcc cccaaagccc aaaucaaaga aucccucaga gccgaacucc 480
gcgucaccga acggcgcgcc uaaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 399
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR opt10
<400> 399
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgcccguuc acuccuccuc gucgccaccc ucguccuccu agaccaccuc ucccuggccc 120
gcaaccuccc agucgccacc cccgaccccg gcauguuccc cugccuccac cacucccaaa 180
accuccuccg cgccgucucc aacaugcucc aaaaagcccg ccaaacccuc gaauuuuacc 240
ccugcaccuc cgaagagauc gaccacgaag acaucaccaa agacaaaacc uccacagucg 300
aagccugccu cccccucgaa cucaccaaaa acgaauccug ccuuaacucc cgcgaaaccu 360
ccuucaucac caacggcucc ugccucgccu cccgcaaaac cuccuucaug auggcccucu 420
gccucuccuc caucuacgaa gaccucaaaa uguaccaagu cgaauuuaaa accaugaacg 480
ccaaacuccu cauggacccc aaacgccaaa ucuuccucga ccaaaacaug cucgccguca 540
ucgacgaacu caugcaagcc cucaacuuca acuccgaaac cgucccccaa aaauccuccc 600
ucgaagaacc cgacuucuac aaaaccaaaa ucaaacuuug cauccuccuc cacgcauucc 660
gcauccgcgc cgucaccauc gaccguguca ugagcuaccu aaacgccucc ugaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 400
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR opt10
<400> 400
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
ccgcccguuc acuccuccuc gucgccaccc ucguccuccu agaccaccuc ucccuggccc 120
gcaaccuccc agucgccacc cccgaccccg gcauguuccc cugccuccac cacucccaaa 180
accuccuccg cgccgucucc aacaugcucc aaaaagcccg ccaaacccuc gaauuuuacc 240
ccugcaccuc cgaagagauc gaccacgaag acaucaccaa agacaaaacc uccacagucg 300
aagccugccu cccccucgaa cucaccaaaa acgaauccug ccuuaacucc cgcgaaaccu 360
ccuucaucac caacggcucc ugccucgccu cccgcaaaac cuccuucaug auggcccucu 420
gccucuccuc caucuacgaa gaccucaaaa uguaccaagu cgaauuuaaa accaugaacg 480
ccaaacuccu cauggacccc aaacgccaaa ucuuccucga ccaaaacaug cucgccguca 540
ucgacgaacu caugcaagcc cucaacuuca acuccgaaac cgucccccaa aaauccuccc 600
ucgaagaacc cgacuucuac aaaaccaaaa ucaaacuuug cauccuccuc cacgcauucc 660
gcauccgcgc cgucaccauc gaccguguca ugagcuaccu aaacgccucc ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 401
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt10
<400> 401
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu acccgcaacc 60
ucccagucgc cacccccgac cccggcaugu uccccugccu ccaccacucc caaaaccucc 120
uccgcgccgu cuccaacaug cuccaaaaag cccgccaaac ccucgaauuu uaccccugca 180
ccuccgaaga gaucgaccac gaagacauca ccaaagacaa aaccuccaca gucgaagccu 240
gccucccccu cgaacucacc aaaaacgaau ccugccuuaa cucccgcgaa accuccuuca 300
ucaccaacgg cuccugccuc gccucccgca aaaccuccuu caugauggcc cucugccucu 360
ccuccaucua cgaagaccuc aaaauguacc aagucgaauu uaaaaccaug aacgccaaac 420
uccucaugga ccccaaacgc caaaucuucc ucgaccaaaa caugcucgcc gucaucgacg 480
aacucaugca agcccucaac uucaacuccg aaaccguccc ccaaaaaucc ucccucgaag 540
aacccgacuu cuacaaaacc aaaaucaaac uuugcauccu ccuccacgca uuccgcaucc 600
gcgccgucac caucgaccgu gucaugagcu accuaaacgc cuccugagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 402
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR opt10
<400> 402
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accaacaacu cgucaucucc ugguucuccc ucgucuuccu agccucccca cucgucgcca 120
ucugggaacu caaaaaagac guauacgucg ucgaacucga cugguacccc gacgccccag 180
gagaaauggu cguccuaacc ugcgacacac ccgaagaaga cgguaucacc uggacccucg 240
accaauccuc cgaaguccua ggcuccggca agacccucac cauccaaguc aaagaauuug 300
gcgacgcagg acaauacacc ugucacaaag gcggcgaagu ccucagccac agccuucucc 360
uacuccauaa aaaagaagac ggcaucuggu ccacugacau ccucaaagac caaaaagaac 420
ccaaaaauaa aaccuuccuc cgcugcgaag ccaaaaacua cuccggccga uucaccuguu 480
gguggcuaac cacaaucagc accgaccuca ccuucucagu caaauccucc cgcggcucau 540
cugaccccca aggcgucaca ugcggcgccg ccacccucuc cgccgaacgc guccgcggcg 600
acaacaaaga auacgaauac uccgucgaau gucaagaaga cuccgccugc cccgccgccg 660
aagaaucacu ccccaucgaa gucauggucg acgcagucca caaacucaaa uacgaaaacu 720
acaccuccuc cuucuucauc cgcgacauaa uaaaacccga cccacccaaa aaccuccaac 780
ucaagccacu caaaaacucc cgacaagucg aagucuccug ggaguacccc gacaccuggu 840
ccacaccaca cuccuacuuc ucccucaccu ucugcgucca aguccaaggc aaauccaaac 900
gcgaaaaaaa agaccgcguu uucacagaca aaaccuccgc cacaguaaua ugccgcaaaa 960
acgccuccau cuccguccgg gcccaagacc gcuacuacuc cuccuccugg uccgaguggg 1020
ccucaguccc cugcagcuaa ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 403
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR opt10
<400> 403
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accaacaacu cgucaucucc ugguucuccc ucgucuuccu agccucccca cucgucgcca 120
ucugggaacu caaaaaagac guauacgucg ucgaacucga cugguacccc gacgccccag 180
gagaaauggu cguccuaacc ugcgacacac ccgaagaaga cgguaucacc uggacccucg 240
accaauccuc cgaaguccua ggcuccggca agacccucac cauccaaguc aaagaauuug 300
gcgacgcagg acaauacacc ugucacaaag gcggcgaagu ccucagccac agccuucucc 360
uacuccauaa aaaagaagac ggcaucuggu ccacugacau ccucaaagac caaaaagaac 420
ccaaaaauaa aaccuuccuc cgcugcgaag ccaaaaacua cuccggccga uucaccuguu 480
gguggcuaac cacaaucagc accgaccuca ccuucucagu caaauccucc cgcggcucau 540
cugaccccca aggcgucaca ugcggcgccg ccacccucuc cgccgaacgc guccgcggcg 600
acaacaaaga auacgaauac uccgucgaau gucaagaaga cuccgccugc cccgccgccg 660
aagaaucacu ccccaucgaa gucauggucg acgcagucca caaacucaaa uacgaaaacu 720
acaccuccuc cuucuucauc cgcgacauaa uaaaacccga cccacccaaa aaccuccaac 780
ucaagccacu caaaaacucc cgacaagucg aagucuccug ggaguacccc gacaccuggu 840
ccacaccaca cuccuacuuc ucccucaccu ucugcgucca aguccaaggc aaauccaaac 900
gcgaaaaaaa agaccgcguu uucacagaca aaaccuccgc cacaguaaua ugccgcaaaa 960
acgccuccau cuccguccgg gcccaagacc gcuacuacuc cuccuccugg uccgaguggg 1020
ccucaguccc cugcagcgga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 404
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR opt10
<400> 404
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaucuggg 60
aacucaaaaa agacguauac gucgucgaac ucgacuggua ccccgacgcc ccaggagaaa 120
uggucguccu aaccugcgac acacccgaag aagacgguau caccuggacc cucgaccaau 180
ccuccgaagu ccuaggcucc ggcaagaccc ucaccaucca agucaaagaa uuuggcgacg 240
caggacaaua caccugucac aaaggcggcg aaguccucag ccacagccuu cuccuacucc 300
auaaaaaaga agacggcauc ugguccacug acauccucaa agaccaaaaa gaacccaaaa 360
auaaaaccuu ccuccgcugc gaagccaaaa acuacuccgg ccgauucacc uguugguggc 420
uaaccacaau cagcaccgac cucaccuucu cagucaaauc cucccgcggc ucaucugacc 480
cccaaggcgu cacaugcggc gccgccaccc ucuccgccga acgcguccgc ggcgacaaca 540
aagaauacga auacuccguc gaaugucaag aagacuccgc cugccccgcc gccgaagaau 600
cacuccccau cgaagucaug gucgacgcag uccacaaacu caaauacgaa aacuacaccu 660
ccuccuucuu cauccgcgac auaauaaaac ccgacccacc caaaaaccuc caacucaagc 720
cacucaaaaa cucccgacaa gucgaagucu ccugggagua ccccgacacc ugguccacac 780
cacacuccua cuucucccuc accuucugcg uccaagucca aggcaaaucc aaacgcgaaa 840
aaaaagaccg cguuuucaca gacaaaaccu ccgccacagu aauaugccgc aaaaacgccu 900
ccaucuccgu ccgggcccaa gaccgcuacu acuccuccuc cugguccgag ugggccucag 960
uccccugcag cuaaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 405
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt10
<400> 405
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accgggagua 60
cgagugggag ugggaagccg gggagugggg aggggaguac gaagggggga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 406
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR opt10
<400> 406
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accaacaacu cgucaucucc ugguucuccc ucgucuuccu agccucccca cucgucgcca 120
ucugggaacu caaaaaagac guauacgucg ucgaacucga cugguacccc gacgccccag 180
gagaaauggu cguccuaacc ugcgacacac ccgaagaaga cgguaucacc uggacccucg 240
accaauccuc cgaaguccua ggcuccggca agacccucac cauccaaguc aaagaauuug 300
gcgacgcagg acaauacacc ugucacaaag gcggcgaagu ccucagccac agccuucucc 360
uacuccauaa aaaagaagac ggcaucuggu ccacugacau ccucaaagac caaaaagaac 420
ccaaaaauaa aaccuuccuc cgcugcgaag ccaaaaacua cuccggccga uucaccuguu 480
gguggcuaac cacaaucagc accgaccuca ccuucucagu caaauccucc cgcggcucau 540
cugaccccca aggcgucaca ugcggcgccg ccacccucuc cgccgaacgc guccgcggcg 600
acaacaaaga auacgaauac uccgucgaau gucaagaaga cuccgccugc cccgccgccg 660
aagaaucacu ccccaucgaa gucauggucg acgcagucca caaacucaaa uacgaaaacu 720
acaccuccuc cuucuucauc cgcgacauaa uaaaacccga cccacccaaa aaccuccaac 780
ucaagccacu caaaaacucc cgacaagucg aagucuccug ggaguacccc gacaccuggu 840
ccacaccaca cuccuacuuc ucccucaccu ucugcgucca aguccaaggc aaauccaaac 900
gcgaaaaaaa agaccgcguu uucacagaca aaaccuccgc cacaguaaua ugccgcaaaa 960
acgccuccau cuccguccgg gcccaagacc gcuacuacuc cuccuccugg uccgaguggg 1020
ccucaguccc cugcagcggg aguacgagug ggagugggaa gccggggagu ggggagggga 1080
guacgaaggg gcgcaaccuc ccagucgcca cccccgaccc cggcauguuc cccugccucc 1140
accacuccca aaaccuccuc cgcgccgucu ccaacaugcu ccaaaaagcc cgccaaaccc 1200
ucgaauuuua ccccugcacc uccgaagaga ucgaccacga agacaucacc aaagacaaaa 1260
ccuccacagu cgaagccugc cucccccucg aacucaccaa aaacgaaucc ugccuuaacu 1320
cccgcgaaac cuccuucauc accaacggcu ccugccucgc cucccgcaaa accuccuuca 1380
ugauggcccu cugccucucc uccaucuacg aagaccucaa aauguaccaa gucgaauuua 1440
aaaccaugaa cgccaaacuc cucauggacc ccaaacgcca aaucuuccuc gaccaaaaca 1500
ugcucgccgu caucgacgaa cucaugcaag cccucaacuu caacuccgaa accguccccc 1560
aaaaauccuc ccucgaagaa cccgacuucu acaaaaccaa aaucaaacuu ugcauccucc 1620
uccacgcauu ccgcauccgc gccgucacca ucgaccgugu caugagcuac cuaaacgccu 1680
ccugaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 407
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR opt10
<400> 407
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
aaaccuacaa ucaaaccucc ccccgcagcg ccgcaacagg ccuccccauc uccaugaaaa 120
ucuucaugua ccuccucacc gucuuccuaa ucacccaaau gaucggcucc gcccuauucg 180
ccgucuaccu ccaccgccgc cucgacaaaa ucgaagacga acgcaaccuc cacgaagacu 240
uugucuucau gaaaacuauc caacgaugca acaccggcga acgaucccua ucccuccuca 300
acugcgaaga aauaaaaucc caauucgaag gauucgucaa agacaucaug cuaaacaaag 360
aagaaaccaa aaaagaaaac uccuucgaaa ugcaaaaagg cgaccaaaac ccccaaaucg 420
cagcccacgu caucucagaa gcaucuucca aaaccaccuc cguccuccaa ugggccgaaa 480
aaggcuacua caccauguca aacaaccucg ucacccucga aaacggcaaa caacucaccg 540
ucaaacgcca aggccucuac uacaucuacg cacaagucac cuucugcucc aaccgcgaag 600
cauccuccca agcccccuuc aucgccuccc ucugccucaa aucccccggc cgcuucgaac 660
gcauccuccu ccgcgccgca aauacccacu ccuccgccaa accaugcggc caacaaucca 720
uccaccucgg cggcgucuuc gaacuccaac ccggcgccuc cgucuucguc aacgucaccg 780
accccuccca aguaucccau ggaaccggcu ucaccuccuu cggccuccuc aaacucuagg 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 408
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-UTR of human ribosomal protein Large 32 lacking the 5 terminal
oligopyrimidine tract
<400> 408
ggcgctgcct acggaggtgg cagccatctc cttctcggca tc 42
<210> 409
<211> 42
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-UTR of human ribosomal protein Large 32 lacking the 5 terminal
oligopyrimidine tract mRNA
<400> 409
ggcgcugccu acggaggugg cagccaucuc cuucucggca uc 42
<210> 410
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-UTR of human mitochondrial ATP synthase subunit alpha lacking
the 5 terminal oligopyrimidine tract
<400> 410
gcggctcggc cattttgtcc cagtcagtcc ggaggctgcg gctgcagaag taccgcctgc 60
ggagtaactg caaag 75
<210> 411
<211> 75
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-UTR of human mitochondrial ATP synthase subunit alpha lacking
the 5 terminal oligopyrimidine tract mRNA
<400> 411
gcggcucggc cauuuugucc cagucagucc ggaggcugcg gcugcagaag uaccgccugc 60
ggaguaacug caaag 75
<210> 412
<211> 110
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR of Homo sapiens hemoglobin, alpha 1 (HBA1)
<400> 412
gctggagcct cggtggccat gcttcttgcc ccttgggcct ccccccagcc cctcctcccc 60
ttcctgcacc cgtacccccg tggtctttga ataaagtctg agtgggcggc 110
<210> 413
<211> 110
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR of Homo sapiens hemoglobin, alpha 1 (HBA1) mRNA
<400> 413
gcuggagccu cgguggccau gcuucuugcc ccuugggccu ccccccagcc ccuccucccc 60
uuccugcacc cguacccccg uggucuuuga auaaagucug agugggcggc 110
<210> 414
<211> 108
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR of Homo sapiens hemoglobin, alpha 2 (HBA2)
<400> 414
gctggagcct cggtagccgt tcctcctgcc cgctgggcct cccaacgggc cctcctcccc 60
tccttgcacc ggcccttcct ggtctttgaa taaagtctga gtgggcag 108
<210> 415
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR of Homo sapiens hemoglobin, alpha 2 (HBA2) mRNA
<400> 415
gcuggagccu cgguagccgu uccuccugcc cgcugggccu cccaacgggc ccuccucccc 60
uccuugcacc ggcccuuccu ggucuuugaa uaaagucuga gugggcag 108
<210> 416
<211> 132
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR of Homo sapiens hemoglobin, beta (HBB)
<400> 416
gctcgctttc ttgctgtcca atttctatta aaggttcctt tgttccctaa gtccaactac 60
taaactgggg gatattatga agggccttga gcatctggat tctgcctaat aaaaaacatt 120
tattttcatt gc 132
<210> 417
<211> 132
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR of Homo sapiens hemoglobin, beta (HBB) mRNA
<400> 417
gcucgcuuuc uugcugucca auuucuauua aagguuccuu uguucccuaa guccaacuac 60
uaaacugggg gauauuauga agggccuuga gcaucuggau ucugccuaau aaaaaacauu 120
uauuuucauu gc 132
<210> 418
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Center, alpha-complex-binding portion of the 3UTR of an
alpha-globin gene (muag)
<400> 418
gcccgatggg cctcccaacg ggccctcctc ccctccttgc accg 44
<210> 419
<211> 44
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Center, alpha-complex-binding portion of the 3UTR of an
alpha-globin gene (muag) mRNA
<400> 419
gcccgauggg ccucccaacg ggcccuccuc cccuccuugc accg 44
<210> 420
<211> 186
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR of human albumin
<400> 420
catcacattt aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa 60
aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 120
ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa aaaatggaaa 180
gaatct 186
<210> 421
<211> 186
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR of human albumin mRNA
<400> 421
caucacauuu aaaagcaucu cagccuacca ugagaauaag agaaagaaaa ugaagaucaa 60
aagcuuauuc aucuguuuuu cuuuuucguu gguguaaagc caacacccug ucuaaaaaac 120
auaaauuucu uuaaucauuu ugccucuuuu cucugugcuu caauuaauaa aaaauggaaa 180
gaaucu 186
<210> 422
<211> 186
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR albumin7
<400> 422
catcacattt aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa 60
tagcttattc atctcttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 120
ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa aaaatggaaa 180
gaacct 186
<210> 423
<211> 186
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR albumin7 mRNA
<400> 423
caucacauuu aaaagcaucu cagccuacca ugagaauaag agaaagaaaa ugaagaucaa 60
uagcuuauuc aucucuuuuu cuuuuucguu gguguaaagc caacacccug ucuaaaaaac 120
auaaauuucu uuaaucauuu ugccucuuuu cucugugcuu caauuaauaa aaaauggaaa 180
gaaccu 186
<210> 424
<211> 187
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR ALB7
<400> 424
gcatcacatt taaaagcatc tcagcctacc atgagaataa gagaaagaaa atgaagatca 60
atagcttatt catctctttt tctttttcgt tggtgtaaag ccaacaccct gtctaaaaaa 120
cataaatttc tttaatcatt ttgcctcttt tctctgtgct tcaattaata aaaaatggaa 180
agaacct 187
<210> 425
<211> 187
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-UTR ALB7 mRNA
<400> 425
gcaucacauu uaaaagcauc ucagccuacc augagaauaa gagaaagaaa augaagauca 60
auagcuuauu caucucuuuu ucuuuuucgu ugguguaaag ccaacacccu gucuaaaaaa 120
cauaaauuuc uuuaaucauu uugccucuuu ucucugugcu ucaauuaaua aaaaauggaa 180
agaaccu 187
<210> 426
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> histone stem-loop sequence
<400> 426
caaaggctct tttcagagcc acca 24
<210> 427
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> histone stem-loop sequence mRNA
<400> 427
caaaggcucu uuucagagcc acca 24
<210> 428
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Kozak
<400> 428
gccgccacca tgg 13
<210> 429
<211> 13
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Kozak mRNA
<400> 429
gccgccacca ugg 13
<210> 430
<211> 2023
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R2763 MmIL-12 mRNA product TOP UTR opt1
<400> 430
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
cccagaagcu gaccaucagc ugguucgcca ucgugcuccu ggucuccccg cugauggcca 120
ugugggagcu cgagaaggac guguacgugg ucgaggugga cuggaccccc gacgcgcccg 180
gcgagacggu gaaccugacc ugcgacaccc ccgaggagga cgacaucacc uggacgagcg 240
accagcggca cggggucauc ggcuccggga agacccugac caucaccgug aaggaguucc 300
ucgacgccgg ccaguacacg ugccacaagg gcggcgagac ccugagccac ucccaccugc 360
uccugcacaa gaaggagaac gggaucugga gcaccgagau ccugaagaac uucaagaaca 420
agaccuuccu caagugcgag gccccgaacu acuccgggcg cuucacgugc agcuggcugg 480
ugcagcggaa cauggaccug aaguucaaca ucaaguccag cuccagcucc cccgacagcc 540
gcgccgucac cugcggcaug gccucccuca gcgcggagaa ggugacccug gaccagcggg 600
acuacgagaa guacuccgug agcugccagg aggacgucac cugccccacg gccgaggaga 660
cccugcccau cgagcucgcc cuggaggccc gccagcagaa caaguacgag aacuacucca 720
ccagcuucuu cauccgggac aucaucaagc cggacccccc caagaaccug cagaugaagc 780
cccucaagaa cagccaggug gagguguccu gggaguaccc ggacagcugg uccaccccgc 840
acagcuacuu cucccugaag uucuucgucc gcauccagcg gaagaaggag aagaugaagg 900
agacggagga ggggugcaac cagaagggcg cguuccuggu ggagaagacc agcaccgagg 960
ugcagugcaa gggcgggaac gucugcgugc aggcccagga ccgguacuac aacuccagcu 1020
gcuccaagug ggccugcgug cccugccggg uccgcagcgg caguacuucg ggcaguggua 1080
agccugguag uggugagggu aguacuaagg gucgcgugau ccccgucagc ggcccggccc 1140
ggugccuguc ccagagccgc aaccugcuca agaccacgga cgacauggug aagaccgccc 1200
gggagaagcu gaagcacuac uccugcaccg ccgaggacau cgaccacgag gacaucaccc 1260
gcgaccagac gagcacccug aagaccugcc ucccccugga gcugcacaag aacgaguccu 1320
gccucgccac ccgggagacg agcuccacca cccgcgggag cugccugccg ccccagaaga 1380
ccucccugau gaugacgcuc ugccugggca gcaucuacga ggaccugaag auguaccaga 1440
ccgaguucca ggcgaucaac gccgcccucc agaaccacaa ccaccagcag aucauccugg 1500
acaaggggau gcugguggcc aucgacgagc ucaugcaguc ccugaaccac aacggcgaga 1560
cccugcggca gaagccgccc gucggggagg cggaccccua ccgcgugaag augaagcucu 1620
gcauccugcu gcacgccuuc agcacccggg uggucacgau caaccgcgug augggcuacc 1680
ucuccagcgc cugaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1740
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1800
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1860
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1980
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 2023
<210> 431
<211> 856
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R3971 MmPdcd1(1-157,C83S) mRNA product TOP UTR opt1
<400> 431
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguggg 60
ugcgccaggu ccccuggagc uucaccuggg ccgugcugca gcucuccugg cagagcggcu 120
ggcugcugga ggugccgaac gggcccuggc ggucccucac cuucuacccc gccuggcuga 180
cggucagcga gggcgcgaac gccaccuuca ccugcucccu gagcaacugg uccgaggacc 240
ucaugcugaa cuggaaccgc cugagccccu ccaaccagac cgagaagcag gccgccuuca 300
gcaacgggcu cucccagccg gugcaggacg cccgguucca gaucauccag cugcccaacc 360
gccacgacuu ccacaugaac auccuggaca cgcggcgcaa cgacagcggc aucuaccucu 420
gcggggcgau cucccugcac cccaaggcca agaucgagga gagccccggc gccgagcugg 480
uggucaccga gcggauccuc gagaccucca cccgcuaccc gagcugagga cuagugcauc 540
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 600
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 660
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 720
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 840
cagagccacc agaauu 856
<210> 432
<211> 1165
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R3571 MmCd40lg mRNA product TOP UTR opt1
<400> 432
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
agaccuacag ccagcccucc ccgcggagcg uggccaccgg ccugcccgcc uccaugaaga 120
ucuucaugua ccuccugacg gucuuccuga ucacccagau gaucgggagc gugcucuucg 180
cgguguaccu gcaccgccgg cuggacaagg ucgaggagga ggugaaccuc cacgaggacu 240
ucguguucau caagaagcug aagcgcugca acaagggcga ggggucccug agccuccuga 300
acugcgagga gaugcggcgc caguucgagg accuggucaa ggacaucacc cucaacaagg 360
aggagaagaa ggagaacucc uucgagaugc agcggggcga cgaggacccc cagaucgccg 420
cccacguggu gagcgaggcc aacuccaacg ccgcgagcgu ccugcagugg gccaagaagg 480
gguacuacac caugaagucc aaccugguga ugcucgagaa cggcaagcag cugacgguga 540
agcgcgaggg ccuguacuac gucuacaccc aggugaccuu cugcagcaac cgggagcccu 600
ccagccagcg cccguucauc guggggcucu ggcugaagcc cuccagcggc uccgagcgga 660
uccugcucaa ggccgccaac acccacagcu ccagccagcu gugcgagcag cagagcgucc 720
accugggcgg cguguucgag cuccaggcgg gggccuccgu guucgucaac gugacggagg 780
ccagccaggu gauccaccgc gucggguucu ccagcuucgg ccugcugaag cucugaggac 840
uagugcauca cauuuaaaag caucucagcc uaccaugaga auaagagaaa gaaaaugaag 900
aucaauagcu uauucaucuc uuuuucuuuu ucguuggugu aaagccaaca cccugucuaa 960
aaaacauaaa uuucuuuaau cauuuugccu cuuuucucug ugcuucaauu aauaaaaaau 1020
ggaaagaacc uagaucuaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 1140
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 1165
<210> 433
<211> 547
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R2025/R2391
<400> 433
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacaguccu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucuag 547
<210> 434
<211> 547
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R3630/R3631
<400> 434
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacagugcu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucuag 547
<210> 435
<211> 546
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R722
<400> 435
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacaguccu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucua 546
<210> 436
<211> 1083
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R723
<400> 436
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacaguccu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucuagaac gaacugaccu gacgccugaa cuuaugagcg ugcguauuuu uuuuuuuuuu 600
uuuuuuuuuc cucccaacaa augucgauca auagcugggc uguuggagac gcgucagcaa 660
augccguggc uccauaggac guguagacuu cuauuuuuuu uuuuuuuuuu uuuucccggg 720
accacaaaua auauucuugc uugguugggc gcaagggccc cguaucaggu cauaaacggg 780
uacauguugc acaggcuccu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uucgcugagu uauuccgguc 840
ucaaaagacg gcagacguca gucgacaaca cggucuaaag cagugcuaca aucugccgug 900
uucguguuuu uuuuuuuuuu uuuuuuguga accuacacgg cgugcacugu aguucgcaau 960
ucauagggua ccggcucaga guuaugccuu gguugaaaac ugcccagcau acuuuuuuuu 1020
uuuuuuuuuu uucauauucc caugcuaagc aagggaugcc gcgagucaug uuaagcuuga 1080
auu 1083
<210> 437
<211> 229
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R821
<400> 437
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagauc 229
<210> 438
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 CDS mRNA wild type
<400> 438
augcagaucc cacaggcgcc cuggccaguc gucugggcgg ugcuacaacu gggcuggcgg 60
ccaggauggu ucuuagacuc cccagacagg cccuggaacc cccccaccuu cuccccagcc 120
cugcucgugg ugaccgaagg ggacaacgcc accuucaccu guagcuucuc caacacaucg 180
gagagcuucg ugcuaaacug guaccgcaug agccccagca accagacgga caagcuggcc 240
gcuuuccccg aggaccgcag ccagcccggc caggacugcc gcuuccgugu cacacaacug 300
cccaacgggc gugacuucca caugagcgug gucagggccc ggcgcaauga cagcggcacc 360
uaccucugug gggccaucuc ccuggccccc aaggcgcaga ucaaagagag ccugcgggca 420
gagcucaggg ugacagagag aagggcagaa gugcccacag cccaccccag ccccucaccc 480
aggccagccg gccaguucca aacccuggug guuggugucg ugggcggccu gcugggcagc 540
cuggugcugc uagucugggu ccuggccguc aucugcuccc gggccgcacg agggacaaua 600
ggagccaggc gcaccggcca gccccugaag gaggaccccu cagccgugcc uguguucucu 660
guggacuaug gggagcugga uuuccagugg cgagagaaga ccccggagcc ccccgugccc 720
ugugucccug agcagacgga guaugccacc auugucuuuc cuagcggaau gggcaccuca 780
ucccccgccc gcaggggcuc agccgacggc ccucggagug cccagccacu gaggccugag 840
gauggacacu gcucuuggcc ccucuga 867
<210> 439
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) CDS mRNA wild type
<400> 439
augcagaucc cacaggcgcc cuggccaguc gucugggcgg ugcuacaacu gggcuggcgg 60
ccaggauggu ucuuagacuc cccagacagg cccuggaacc cccccaccuu cuccccagcc 120
cugcucgugg ugaccgaagg ggacaacgcc accuucaccu guagcuucuc caacacaucg 180
gagagcuucg ugcuaaacug guaccgcaug agccccagca accagacgga caagcuggcc 240
gcuuuccccg aggaccgcag ccagcccggc caggacugcc gcuuccgugu cacacaacug 300
cccaacgggc gugacuucca caugagcgug gucagggccc ggcgcaauga cagcggcacc 360
uaccucugug gggccaucuc ccuggccccc aaggcgcaga ucaaagagag ccugcgggca 420
gagcucaggg ugacagagag aagggcauga 450
<210> 440
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A CDS mRNA wild type
<400> 440
auguguccag cgcgcagccu ccuccuugug gcuacccugg uccuccugga ccaccucagu 60
uuggccagaa accuccccgu ggccacucca gacccaggaa uguucccaug ccuucaccac 120
ucccaaaacc ugcugagggc cgucagcaac augcuccaga aggccagaca aacucuagaa 180
uuuuacccuu gcacuucuga agagauugau caugaagaua ucacaaaaga uaaaaccagc 240
acaguggagg ccuguuuacc auuggaauua accaagaaug agaguugccu aaauuccaga 300
gagaccucuu ucauaacuaa ugggaguugc cuggccucca gaaagaccuc uuuuaugaug 360
gcccugugcc uuaguaguau uuaugaagac uugaagaugu accaggugga guucaagacc 420
augaaugcaa aacuucugau ggauccuaag aggcagaucu uucuagauca aaacaugcug 480
gcaguuauug augagcugau gcaggcccug aauuucaaca gugagacugu gccacaaaaa 540
uccucccuug aagaaccgga uuuuuauaaa acuaaaauca agcucugcau acuucuucau 600
gcuuucagaa uuagggcagu gacuauugau agagugauga gcuaucugaa ugcuuccuaa 660
<210> 441
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) CDS mRNA wild type
<400> 441
auguguccag cgcgcagccu ccuccuugug gcuacccugg uccuccugga ccaccucagu 60
uuggccagaa accuccccgu ggccacucca gacccaggaa uguucccaug ccuucaccac 120
ucccaaaacc ugcugagggc cgucagcaac augcuccaga aggccagaca aacucuagaa 180
uuuuacccuu gcacuucuga agagauugau caugaagaua ucacaaaaga uaaaaccagc 240
acaguggagg ccuguuuacc auuggaauua accaagaaug agaguugccu aaauuccaga 300
gagaccucuu ucauaacuaa ugggaguugc cuggccucca gaaagaccuc uuuuaugaug 360
gcccugugcc uuaguaguau uuaugaagac uugaagaugu accaggugga guucaagacc 420
augaaugcaa aacuucugau ggauccuaag aggcagaucu uucuagauca aaacaugcug 480
gcaguuauug augagcugau gcaggcccug aauuucaaca gugagacugu gccacaaaaa 540
uccucccuug aagaaccgga uuuuuauaaa acuaaaauca agcucugcau acuucuucau 600
gcuuucagaa uuagggcagu gacuauugau agagugauga gcuaucugaa ugcuucc 657
<210> 442
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) CDS mRNA wild type
<400> 442
agaaaccucc ccguggccac uccagaccca ggaauguucc caugccuuca ccacucccaa 60
aaccugcuga gggccgucag caacaugcuc cagaaggcca gacaaacucu agaauuuuac 120
ccuugcacuu cugaagagau ugaucaugaa gauaucacaa aagauaaaac cagcacagug 180
gaggccuguu uaccauugga auuaaccaag aaugagaguu gccuaaauuc cagagagacc 240
ucuuucauaa cuaaugggag uugccuggcc uccagaaaga ccucuuuuau gauggcccug 300
ugccuuagua guauuuauga agacuugaag auguaccagg uggaguucaa gaccaugaau 360
gcaaaacuuc ugauggaucc uaagaggcag aucuuucuag aucaaaacau gcuggcaguu 420
auugaugagc ugaugcaggc ccugaauuuc aacagugaga cugugccaca aaaauccucc 480
cuugaagaac cggauuuuua uaaaacuaaa aucaagcucu gcauacuucu ucaugcuuuc 540
agaauuaggg cagugacuau ugauagagug augagcuauc ugaaugcuuc cuaa 594
<210> 443
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B CDS mRNA wild type
<400> 443
augugucacc agcaguuggu caucucuugg uuuucccugg uuuuucuggc aucuccccuc 60
guggccauau gggaacugaa gaaagauguu uaugucguag aauuggauug guauccggau 120
gccccuggag aaaugguggu ccucaccugu gacaccccug aagaagaugg uaucaccugg 180
accuuggacc agagcaguga ggucuuaggc ucuggcaaaa cccugaccau ccaagucaaa 240
gaguuuggag augcuggcca guacaccugu cacaaaggag gcgagguucu aagccauucg 300
cuccugcugc uucacaaaaa ggaagaugga auuuggucca cugauauuuu aaaggaccag 360
aaagaaccca aaaauaagac cuuucuaaga ugcgaggcca agaauuauuc uggacguuuc 420
accuguuggu ggcugacgac aaucaguacu gauuugacau ucagugucaa aagcagcaga 480
ggcucaucug acccccaagg ggugacgugc ggagcugcua cacucucugc agagagaguc 540
agaggggaca acaaggagua ugaguacuca guggagugcc aggaggacag ugccugccca 600
gcugcugagg agagucugcc cauugagguc augguggaug ccguucacaa gcucaaguau 660
gaaaacuaca ccagcagcuu cuucaucagg gacaucauca aaccugaccc acccaagaac 720
uugcagcuga agccauuaaa aaauucucgg cagguugagg ucagcuggga guacccugac 780
accuggagua cuccacauuc cuacuucucc cugacauucu gcguucaggu ccagggcaag 840
agcaagagag aaaagaaaga uagagucuuc acggacaaga ccucagccac ggucaucugc 900
cgcaaaaaug ccagcauuag cgugcgggcc caggaccgcu acuauagcuc aucuuggagc 960
gaaugggcau cugugcccug caguuag 987
<210> 444
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) CDS mRNA wild type
<400> 444
augugucacc agcaguuggu caucucuugg uuuucccugg uuuuucuggc aucuccccuc 60
guggccauau gggaacugaa gaaagauguu uaugucguag aauuggauug guauccggau 120
gccccuggag aaaugguggu ccucaccugu gacaccccug aagaagaugg uaucaccugg 180
accuuggacc agagcaguga ggucuuaggc ucuggcaaaa cccugaccau ccaagucaaa 240
gaguuuggag augcuggcca guacaccugu cacaaaggag gcgagguucu aagccauucg 300
cuccugcugc uucacaaaaa ggaagaugga auuuggucca cugauauuuu aaaggaccag 360
aaagaaccca aaaauaagac cuuucuaaga ugcgaggcca agaauuauuc uggacguuuc 420
accuguuggu ggcugacgac aaucaguacu gauuugacau ucagugucaa aagcagcaga 480
ggcucaucug acccccaagg ggugacgugc ggagcugcua cacucucugc agagagaguc 540
agaggggaca acaaggagua ugaguacuca guggagugcc aggaggacag ugccugccca 600
gcugcugagg agagucugcc cauugagguc augguggaug ccguucacaa gcucaaguau 660
gaaaacuaca ccagcagcuu cuucaucagg gacaucauca aaccugaccc acccaagaac 720
uugcagcuga agccauuaaa aaauucucgg cagguugagg ucagcuggga guacccugac 780
accuggagua cuccacauuc cuacuucucc cugacauucu gcguucaggu ccagggcaag 840
agcaagagag aaaagaaaga uagagucuuc acggacaaga ccucagccac ggucaucugc 900
cgcaaaaaug ccagcauuag cgugcgggcc caggaccgcu acuauagcuc aucuuggagc 960
gaaugggcau cugugcccug cagu 984
<210> 445
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) CDS mRNA wild type
<400> 445
auaugggaac ugaagaaaga uguuuauguc guagaauugg auugguaucc ggaugccccu 60
ggagaaaugg ugguccucac cugugacacc ccugaagaag augguaucac cuggaccuug 120
gaccagagca gugaggucuu aggcucuggc aaaacccuga ccauccaagu caaagaguuu 180
ggagaugcug gccaguacac cugucacaaa ggaggcgagg uucuaagcca uucgcuccug 240
cugcuucaca aaaaggaaga uggaauuugg uccacugaua uuuuaaagga ccagaaagaa 300
cccaaaaaua agaccuuucu aagaugcgag gccaagaauu auucuggacg uuucaccugu 360
ugguggcuga cgacaaucag uacugauuug acauucagug ucaaaagcag cagaggcuca 420
ucugaccccc aaggggugac gugcggagcu gcuacacucu cugcagagag agucagaggg 480
gacaacaagg aguaugagua cucaguggag ugccaggagg acagugccug cccagcugcu 540
gaggagaguc ugcccauuga ggucauggug gaugccguuc acaagcucaa guaugaaaac 600
uacaccagca gcuucuucau cagggacauc aucaaaccug acccacccaa gaacuugcag 660
cugaagccau uaaaaaauuc ucggcagguu gaggucagcu gggaguaccc ugacaccugg 720
aguacuccac auuccuacuu cucccugaca uucugcguuc agguccaggg caagagcaag 780
agagaaaaga aagauagagu cuucacggac aagaccucag ccacggucau cugccgcaaa 840
aaugccagca uuagcgugcg ggcccaggac cgcuacuaua gcucaucuug gagcgaaugg 900
gcaucugugc ccugcaguua g 921
<210> 446
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 CDS mRNA wild type
<400> 446
ggcaguacuu cgggcagugg uaagccuggu aguggugagg guaguacuaa gggu 54
<210> 447
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 CDS mRNA wild type
<400> 447
augugucacc agcaguuggu caucucuugg uuuucccugg uuuuucuggc aucuccccuc 60
guggccauau gggaacugaa gaaagauguu uaugucguag aauuggauug guauccggau 120
gccccuggag aaaugguggu ccucaccugu gacaccccug aagaagaugg uaucaccugg 180
accuuggacc agagcaguga ggucuuaggc ucuggcaaaa cccugaccau ccaagucaaa 240
gaguuuggag augcuggcca guacaccugu cacaaaggag gcgagguucu aagccauucg 300
cuccugcugc uucacaaaaa ggaagaugga auuuggucca cugauauuuu aaaggaccag 360
aaagaaccca aaaauaagac cuuucuaaga ugcgaggcca agaauuauuc uggacguuuc 420
accuguuggu ggcugacgac aaucaguacu gauuugacau ucagugucaa aagcagcaga 480
ggcucaucug acccccaagg ggugacgugc ggagcugcua cacucucugc agagagaguc 540
agaggggaca acaaggagua ugaguacuca guggagugcc aggaggacag ugccugccca 600
gcugcugagg agagucugcc cauugagguc augguggaug ccguucacaa gcucaaguau 660
gaaaacuaca ccagcagcuu cuucaucagg gacaucauca aaccugaccc acccaagaac 720
uugcagcuga agccauuaaa aaauucucgg cagguugagg ucagcuggga guacccugac 780
accuggagua cuccacauuc cuacuucucc cugacauucu gcguucaggu ccagggcaag 840
agcaagagag aaaagaaaga uagagucuuc acggacaaga ccucagccac ggucaucugc 900
cgcaaaaaug ccagcauuag cgugcgggcc caggaccgcu acuauagcuc aucuuggagc 960
gaaugggcau cugugcccug caguggcagu acuucgggca gugguaagcc ugguaguggu 1020
gaggguagua cuaaggguag aaaccucccc guggccacuc cagacccagg aauguuccca 1080
ugccuucacc acucccaaaa ccugcugagg gccgucagca acaugcucca gaaggccaga 1140
caaacucuag aauuuuaccc uugcacuucu gaagagauug aucaugaaga uaucacaaaa 1200
gauaaaacca gcacagugga ggccuguuua ccauuggaau uaaccaagaa ugagaguugc 1260
cuaaauucca gagagaccuc uuucauaacu aaugggaguu gccuggccuc cagaaagacc 1320
ucuuuuauga uggcccugug ccuuaguagu auuuaugaag acuugaagau guaccaggug 1380
gaguucaaga ccaugaaugc aaaacuucug auggauccua agaggcagau cuuucuagau 1440
caaaacaugc uggcaguuau ugaugagcug augcaggccc ugaauuucaa cagugagacu 1500
gugccacaaa aauccucccu ugaagaaccg gauuuuuaua aaacuaaaau caagcucugc 1560
auacuucuuc augcuuucag aauuagggca gugacuauug auagagugau gagcuaucug 1620
aaugcuuccu aa 1632
<210> 448
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG CDS mRNA wild type
<400> 448
augaucgaaa cauacaacca aacuucuccc cgaucugcgg ccacuggacu gcccaucagc 60
augaaaauuu uuauguauuu acuuacuguu uuucuuauca cccagaugau ugggucagca 120
cuuuuugcug uguaucuuca uagaagguug gacaagauag aagaugaaag gaaucuucau 180
gaagauuuug uauucaugaa aacgauacag agaugcaaca caggagaaag auccuuaucc 240
uuacugaacu gugaggagau uaaaagccag uuugaaggcu uugugaagga uauaauguua 300
aacaaagagg agacgaagaa agaaaacagc uuugaaaugc aaaaagguga ucagaauccu 360
caaauugcgg cacaugucau aagugaggcc agcaguaaaa caacaucugu guuacagugg 420
gcugaaaaag gauacuacac caugagcaac aacuugguaa cccuggaaaa ugggaaacag 480
cugaccguua aaagacaagg acucuauuau aucuaugccc aagucaccuu cuguuccaau 540
cgggaagcau cgagucaagc uccauuuaua gccagccucu gccuaaaguc ccccgguaga 600
uucgagagaa ucuuacucag agcugcaaau acccacaguu ccgccaaacc uugcgggcaa 660
caauccauuc acuugggagg aguauuugaa uugcaaccag gugcuucggu guuugucaau 720
gugacugauc caagccaagu gagccauggc acuggcuuca cguccuuugg cuuacucaaa 780
cucuga 786
<210> 449
<211> 1084
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product wild type
<400> 449
gggagaaagc uuaccaugca gaucccacag gcgcccuggc cagucgucug ggcggugcua 60
caacugggcu ggcggccagg augguucuua gacuccccag acaggcccug gaaccccccc 120
accuucuccc cagcccugcu cguggugacc gaaggggaca acgccaccuu caccuguagc 180
uucuccaaca caucggagag cuucgugcua aacugguacc gcaugagccc cagcaaccag 240
acggacaagc uggccgcuuu ccccgaggac cgcagccagc ccggccagga cugccgcuuc 300
cgugucacac aacugcccaa cgggcgugac uuccacauga gcguggucag ggcccggcgc 360
aaugacagcg gcaccuaccu cuguggggcc aucucccugg cccccaaggc gcagaucaaa 420
gagagccugc gggcagagcu cagggugaca gagagaaggg cagaagugcc cacagcccac 480
cccagccccu cacccaggcc agccggccag uuccaaaccc uggugguugg ugucgugggc 540
ggccugcugg gcagccuggu gcugcuaguc uggguccugg ccgucaucug cucccgggcc 600
gcacgaggga caauaggagc caggcgcacc ggccagcccc ugaaggagga ccccucagcc 660
gugccugugu ucucugugga cuauggggag cuggauuucc aguggcgaga gaagaccccg 720
gagccccccg ugcccugugu cccugagcag acggaguaug ccaccauugu cuuuccuagc 780
ggaaugggca ccucaucccc cgcccgcagg ggcucagccg acggcccucg gagugcccag 840
ccacugaggc cugaggaugg acacugcucu uggccccucu gaggacuagu uauaagacug 900
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1080
aauu 1084
<210> 450
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product wild type
<400> 450
gggagaaagc uuaccaugca gaucccacag gcgcccuggc cagucgucug ggcggugcua 60
caacugggcu ggcggccagg augguucuua gacuccccag acaggcccug gaaccccccc 120
accuucuccc cagcccugcu cguggugacc gaaggggaca acgccaccuu caccuguagc 180
uucuccaaca caucggagag cuucgugcua aacugguacc gcaugagccc cagcaaccag 240
acggacaagc uggccgcuuu ccccgaggac cgcagccagc ccggccagga cugccgcuuc 300
cgugucacac aacugcccaa cgggcgugac uuccacauga gcguggucag ggcccggcgc 360
aaugacagcg gcaccuaccu cuguggggcc aucucccugg cccccaaggc gcagaucaaa 420
gagagccugc gggcagagcu cagggugaca gagagaaggg caugaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 451
<211> 877
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product wild type
<400> 451
gggagaaagc uuaccaugug uccagcgcgc agccuccucc uuguggcuac ccugguccuc 60
cuggaccacc ucaguuuggc cagaaaccuc cccguggcca cuccagaccc aggaauguuc 120
ccaugccuuc accacuccca aaaccugcug agggccguca gcaacaugcu ccagaaggcc 180
agacaaacuc uagaauuuua cccuugcacu ucugaagaga uugaucauga agauaucaca 240
aaagauaaaa ccagcacagu ggaggccugu uuaccauugg aauuaaccaa gaaugagagu 300
ugccuaaauu ccagagagac cucuuucaua acuaauggga guugccuggc cuccagaaag 360
accucuuuua ugauggcccu gugccuuagu aguauuuaug aagacuugaa gauguaccag 420
guggaguuca agaccaugaa ugcaaaacuu cugauggauc cuaagaggca gaucuuucua 480
gaucaaaaca ugcuggcagu uauugaugag cugaugcagg cccugaauuu caacagugag 540
acugugccac aaaaauccuc ccuugaagaa ccggauuuuu auaaaacuaa aaucaagcuc 600
ugcauacuuc uucaugcuuu cagaauuagg gcagugacua uugauagagu gaugagcuau 660
cugaaugcuu ccuaaggacu aguuauaaga cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc 720
ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac cagaauu 877
<210> 452
<211> 874
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product wild type
<400> 452
gggagaaagc uuaccaugug uccagcgcgc agccuccucc uuguggcuac ccugguccuc 60
cuggaccacc ucaguuuggc cagaaaccuc cccguggcca cuccagaccc aggaauguuc 120
ccaugccuuc accacuccca aaaccugcug agggccguca gcaacaugcu ccagaaggcc 180
agacaaacuc uagaauuuua cccuugcacu ucugaagaga uugaucauga agauaucaca 240
aaagauaaaa ccagcacagu ggaggccugu uuaccauugg aauuaaccaa gaaugagagu 300
ugccuaaauu ccagagagac cucuuucaua acuaauggga guugccuggc cuccagaaag 360
accucuuuua ugauggcccu gugccuuagu aguauuuaug aagacuugaa gauguaccag 420
guggaguuca agaccaugaa ugcaaaacuu cugauggauc cuaagaggca gaucuuucua 480
gaucaaaaca ugcuggcagu uauugaugag cugaugcagg cccugaauuu caacagugag 540
acugugccac aaaaauccuc ccuugaagaa ccggauuuuu auaaaacuaa aaucaagcuc 600
ugcauacuuc uucaugcuuu cagaauuagg gcagugacua uugauagagu gaugagcuau 660
cugaaugcuu ccggacuagu uauaagacug acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu 720
ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 840
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 874
<210> 453
<211> 811
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product wild type
<400> 453
gggagaaagc uuaccagaaa ccuccccgug gccacuccag acccaggaau guucccaugc 60
cuucaccacu cccaaaaccu gcugagggcc gucagcaaca ugcuccagaa ggccagacaa 120
acucuagaau uuuacccuug cacuucugaa gagauugauc augaagauau cacaaaagau 180
aaaaccagca caguggaggc cuguuuacca uuggaauuaa ccaagaauga gaguugccua 240
aauuccagag agaccucuuu cauaacuaau gggaguugcc uggccuccag aaagaccucu 300
uuuaugaugg cccugugccu uaguaguauu uaugaagacu ugaagaugua ccagguggag 360
uucaagacca ugaaugcaaa acuucugaug gauccuaaga ggcagaucuu ucuagaucaa 420
aacaugcugg caguuauuga ugagcugaug caggcccuga auuucaacag ugagacugug 480
ccacaaaaau ccucccuuga agaaccggau uuuuauaaaa cuaaaaucaa gcucugcaua 540
cuucuucaug cuuucagaau uagggcagug acuauugaua gagugaugag cuaucugaau 600
gcuuccuaag gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 660
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 780
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 811
<210> 454
<211> 1204
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product wild type
<400> 454
gggagaaagc uuaccaugug ucaccagcag uuggucaucu cuugguuuuc ccugguuuuu 60
cuggcaucuc cccucguggc cauaugggaa cugaagaaag auguuuaugu cguagaauug 120
gauugguauc cggaugcccc uggagaaaug gugguccuca ccugugacac cccugaagaa 180
gaugguauca ccuggaccuu ggaccagagc agugaggucu uaggcucugg caaaacccug 240
accauccaag ucaaagaguu uggagaugcu ggccaguaca ccugucacaa aggaggcgag 300
guucuaagcc auucgcuccu gcugcuucac aaaaaggaag auggaauuug guccacugau 360
auuuuaaagg accagaaaga acccaaaaau aagaccuuuc uaagaugcga ggccaagaau 420
uauucuggac guuucaccug uugguggcug acgacaauca guacugauuu gacauucagu 480
gucaaaagca gcagaggcuc aucugacccc caagggguga cgugcggagc ugcuacacuc 540
ucugcagaga gagucagagg ggacaacaag gaguaugagu acucagugga gugccaggag 600
gacagugccu gcccagcugc ugaggagagu cugcccauug aggucauggu ggaugccguu 660
cacaagcuca aguaugaaaa cuacaccagc agcuucuuca ucagggacau caucaaaccu 720
gacccaccca agaacuugca gcugaagcca uuaaaaaauu cucggcaggu ugaggucagc 780
ugggaguacc cugacaccug gaguacucca cauuccuacu ucucccugac auucugcguu 840
cagguccagg gcaagagcaa gagagaaaag aaagauagag ucuucacgga caagaccuca 900
gccacgguca ucugccgcaa aaaugccagc auuagcgugc gggcccagga ccgcuacuau 960
agcucaucuu ggagcgaaug ggcaucugug cccugcaguu agggacuagu uauaagacug 1020
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200
aauu 1204
<210> 455
<211> 1201
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product wild type
<400> 455
gggagaaagc uuaccaugug ucaccagcag uuggucaucu cuugguuuuc ccugguuuuu 60
cuggcaucuc cccucguggc cauaugggaa cugaagaaag auguuuaugu cguagaauug 120
gauugguauc cggaugcccc uggagaaaug gugguccuca ccugugacac cccugaagaa 180
gaugguauca ccuggaccuu ggaccagagc agugaggucu uaggcucugg caaaacccug 240
accauccaag ucaaagaguu uggagaugcu ggccaguaca ccugucacaa aggaggcgag 300
guucuaagcc auucgcuccu gcugcuucac aaaaaggaag auggaauuug guccacugau 360
auuuuaaagg accagaaaga acccaaaaau aagaccuuuc uaagaugcga ggccaagaau 420
uauucuggac guuucaccug uugguggcug acgacaauca guacugauuu gacauucagu 480
gucaaaagca gcagaggcuc aucugacccc caagggguga cgugcggagc ugcuacacuc 540
ucugcagaga gagucagagg ggacaacaag gaguaugagu acucagugga gugccaggag 600
gacagugccu gcccagcugc ugaggagagu cugcccauug aggucauggu ggaugccguu 660
cacaagcuca aguaugaaaa cuacaccagc agcuucuuca ucagggacau caucaaaccu 720
gacccaccca agaacuugca gcugaagcca uuaaaaaauu cucggcaggu ugaggucagc 780
ugggaguacc cugacaccug gaguacucca cauuccuacu ucucccugac auucugcguu 840
cagguccagg gcaagagcaa gagagaaaag aaagauagag ucuucacgga caagaccuca 900
gccacgguca ucugccgcaa aaaugccagc auuagcgugc gggcccagga ccgcuacuau 960
agcucaucuu ggagcgaaug ggcaucugug cccugcagug gacuaguuau aagacugacu 1020
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1140
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1200
u 1201
<210> 456
<211> 1138
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product wild type
<400> 456
gggagaaagc uuaccauaug ggaacugaag aaagauguuu augucguaga auuggauugg 60
uauccggaug ccccuggaga aauggugguc cucaccugug acaccccuga agaagauggu 120
aucaccugga ccuuggacca gagcagugag gucuuaggcu cuggcaaaac ccugaccauc 180
caagucaaag aguuuggaga ugcuggccag uacaccuguc acaaaggagg cgagguucua 240
agccauucgc uccugcugcu ucacaaaaag gaagauggaa uuugguccac ugauauuuua 300
aaggaccaga aagaacccaa aaauaagacc uuucuaagau gcgaggccaa gaauuauucu 360
ggacguuuca ccuguuggug gcugacgaca aucaguacug auuugacauu cagugucaaa 420
agcagcagag gcucaucuga cccccaaggg gugacgugcg gagcugcuac acucucugca 480
gagagaguca gaggggacaa caaggaguau gaguacucag uggagugcca ggaggacagu 540
gccugcccag cugcugagga gagucugccc auugagguca ugguggaugc cguucacaag 600
cucaaguaug aaaacuacac cagcagcuuc uucaucaggg acaucaucaa accugaccca 660
cccaagaacu ugcagcugaa gccauuaaaa aauucucggc agguugaggu cagcugggag 720
uacccugaca ccuggaguac uccacauucc uacuucuccc ugacauucug cguucagguc 780
cagggcaaga gcaagagaga aaagaaagau agagucuuca cggacaagac cucagccacg 840
gucaucugcc gcaaaaaugc cagcauuagc gugcgggccc aggaccgcua cuauagcuca 900
ucuuggagcg aaugggcauc ugugcccugc aguuagggac uaguuauaag acugacuagc 960
ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc 1080
cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1138
<210> 457
<211> 271
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product wild type
<400> 457
gggagaaagc uuaccggcag uacuucgggc agugguaagc cugguagugg ugaggguagu 60
acuaagggug gacuaguuau aagacugacu agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu 120
ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc aucccccccc cccccccccc cccccccccc 240
cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau u 271
<210> 458
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product wild type
<400> 458
gggagaaagc uuaccaugug ucaccagcag uuggucaucu cuugguuuuc ccugguuuuu 60
cuggcaucuc cccucguggc cauaugggaa cugaagaaag auguuuaugu cguagaauug 120
gauugguauc cggaugcccc uggagaaaug gugguccuca ccugugacac cccugaagaa 180
gaugguauca ccuggaccuu ggaccagagc agugaggucu uaggcucugg caaaacccug 240
accauccaag ucaaagaguu uggagaugcu ggccaguaca ccugucacaa aggaggcgag 300
guucuaagcc auucgcuccu gcugcuucac aaaaaggaag auggaauuug guccacugau 360
auuuuaaagg accagaaaga acccaaaaau aagaccuuuc uaagaugcga ggccaagaau 420
uauucuggac guuucaccug uugguggcug acgacaauca guacugauuu gacauucagu 480
gucaaaagca gcagaggcuc aucugacccc caagggguga cgugcggagc ugcuacacuc 540
ucugcagaga gagucagagg ggacaacaag gaguaugagu acucagugga gugccaggag 600
gacagugccu gcccagcugc ugaggagagu cugcccauug aggucauggu ggaugccguu 660
cacaagcuca aguaugaaaa cuacaccagc agcuucuuca ucagggacau caucaaaccu 720
gacccaccca agaacuugca gcugaagcca uuaaaaaauu cucggcaggu ugaggucagc 780
ugggaguacc cugacaccug gaguacucca cauuccuacu ucucccugac auucugcguu 840
cagguccagg gcaagagcaa gagagaaaag aaagauagag ucuucacgga caagaccuca 900
gccacgguca ucugccgcaa aaaugccagc auuagcgugc gggcccagga ccgcuacuau 960
agcucaucuu ggagcgaaug ggcaucugug cccugcagug gcaguacuuc gggcaguggu 1020
aagccuggua guggugaggg uaguacuaag gguagaaacc uccccguggc cacuccagac 1080
ccaggaaugu ucccaugccu ucaccacucc caaaaccugc ugagggccgu cagcaacaug 1140
cuccagaagg ccagacaaac ucuagaauuu uacccuugca cuucugaaga gauugaucau 1200
gaagauauca caaaagauaa aaccagcaca guggaggccu guuuaccauu ggaauuaacc 1260
aagaaugaga guugccuaaa uuccagagag accucuuuca uaacuaaugg gaguugccug 1320
gccuccagaa agaccucuuu uaugauggcc cugugccuua guaguauuua ugaagacuug 1380
aagauguacc agguggaguu caagaccaug aaugcaaaac uucugaugga uccuaagagg 1440
cagaucuuuc uagaucaaaa caugcuggca guuauugaug agcugaugca ggcccugaau 1500
uucaacagug agacugugcc acaaaaaucc ucccuugaag aaccggauuu uuauaaaacu 1560
aaaaucaagc ucugcauacu ucuucaugcu uucagaauua gggcagugac uauugauaga 1620
gugaugagcu aucugaaugc uuccuaagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 459
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product wild type
<400> 459
gggagaaagc uuaccaugau cgaaacauac aaccaaacuu cuccccgauc ugcggccacu 60
ggacugccca ucagcaugaa aauuuuuaug uauuuacuua cuguuuuucu uaucacccag 120
augauugggu cagcacuuuu ugcuguguau cuucauagaa gguuggacaa gauagaagau 180
gaaaggaauc uucaugaaga uuuuguauuc augaaaacga uacagagaug caacacagga 240
gaaagauccu uauccuuacu gaacugugag gagauuaaaa gccaguuuga aggcuuugug 300
aaggauauaa uguuaaacaa agaggagacg aagaaagaaa acagcuuuga aaugcaaaaa 360
ggugaucaga auccucaaau ugcggcacau gucauaagug aggccagcag uaaaacaaca 420
ucuguguuac agugggcuga aaaaggauac uacaccauga gcaacaacuu gguaacccug 480
gaaaauggga aacagcugac cguuaaaaga caaggacucu auuauaucua ugcccaaguc 540
accuucuguu ccaaucggga agcaucgagu caagcuccau uuauagccag ccucugccua 600
aagucccccg guagauucga gagaaucuua cucagagcug caaauaccca caguuccgcc 660
aaaccuugcg ggcaacaauc cauucacuug ggaggaguau uugaauugca accaggugcu 720
ucgguguuug ucaaugugac ugauccaagc caagugagcc auggcacugg cuucacgucc 780
uuuggcuuac ucaaacucug aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 460
<211> 1249
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1 mRNA product TOP UTR wild type
<400> 460
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccacaggc gcccuggcca gucgucuggg cggugcuaca acugggcugg cggccaggau 120
gguucuuaga cuccccagac aggcccugga acccccccac cuucucccca gcccugcucg 180
uggugaccga aggggacaac gccaccuuca ccuguagcuu cuccaacaca ucggagagcu 240
ucgugcuaaa cugguaccgc augagcccca gcaaccagac ggacaagcug gccgcuuucc 300
ccgaggaccg cagccagccc ggccaggacu gccgcuuccg ugucacacaa cugcccaacg 360
ggcgugacuu ccacaugagc guggucaggg cccggcgcaa ugacagcggc accuaccucu 420
guggggccau cucccuggcc cccaaggcgc agaucaaaga gagccugcgg gcagagcuca 480
gggugacaga gagaagggca gaagugccca cagcccaccc cagccccuca cccaggccag 540
ccggccaguu ccaaacccug gugguuggug ucgugggcgg ccugcugggc agccuggugc 600
ugcuagucug gguccuggcc gucaucugcu cccgggccgc acgagggaca auaggagcca 660
ggcgcaccgg ccagccccug aaggaggacc ccucagccgu gccuguguuc ucuguggacu 720
auggggagcu ggauuuccag uggcgagaga agaccccgga gccccccgug cccugugucc 780
cugagcagac ggaguaugcc accauugucu uuccuagcgg aaugggcacc ucaucccccg 840
cccgcagggg cucagccgac ggcccucgga gugcccagcc acugaggccu gaggauggac 900
acugcucuug gccccucuga ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 960
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1020
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1080
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1200
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1249
<210> 461
<211> 832
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149) mRNA product TOP UTR wild type
<400> 461
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugcaga 60
ucccacaggc gcccuggcca gucgucuggg cggugcuaca acugggcugg cggccaggau 120
gguucuuaga cuccccagac aggcccugga acccccccac cuucucccca gcccugcucg 180
uggugaccga aggggacaac gccaccuuca ccuguagcuu cuccaacaca ucggagagcu 240
ucgugcuaaa cugguaccgc augagcccca gcaaccagac ggacaagcug gccgcuuucc 300
ccgaggaccg cagccagccc ggccaggacu gccgcuuccg ugucacacaa cugcccaacg 360
ggcgugacuu ccacaugagc guggucaggg cccggcgcaa ugacagcggc accuaccucu 420
guggggccau cucccuggcc cccaaggcgc agaucaaaga gagccugcgg gcagagcuca 480
gggugacaga gagaagggca ugaggacuag ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac 540
caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg 600
uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu 660
uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 780
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 832
<210> 462
<211> 1042
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A mRNA product TOP UTR wild type
<400> 462
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
cagcgcgcag ccuccuccuu guggcuaccc ugguccuccu ggaccaccuc aguuuggcca 120
gaaaccuccc cguggccacu ccagacccag gaauguuccc augccuucac cacucccaaa 180
accugcugag ggccgucagc aacaugcucc agaaggccag acaaacucua gaauuuuacc 240
cuugcacuuc ugaagagauu gaucaugaag auaucacaaa agauaaaacc agcacagugg 300
aggccuguuu accauuggaa uuaaccaaga augagaguug ccuaaauucc agagagaccu 360
cuuucauaac uaaugggagu ugccuggccu ccagaaagac cucuuuuaug auggcccugu 420
gccuuaguag uauuuaugaa gacuugaaga uguaccaggu ggaguucaag accaugaaug 480
caaaacuucu gauggauccu aagaggcaga ucuuucuaga ucaaaacaug cuggcaguua 540
uugaugagcu gaugcaggcc cugaauuuca acagugagac ugugccacaa aaauccuccc 600
uugaagaacc ggauuuuuau aaaacuaaaa ucaagcucug cauacuucuu caugcuuuca 660
gaauuagggc agugacuauu gauagaguga ugagcuaucu gaaugcuucc uaaggacuag 720
ugcaucacau uuaaaagcau cucagccuac caugagaaua agagaaagaa aaugaagauc 780
aauagcuuau ucaucucuuu uucuuuuucg uugguguaaa gccaacaccc ugucuaaaaa 840
acauaaauuu cuuuaaucau uuugccucuu uucucugugc uucaauuaau aaaaaaugga 900
aagaaccuag aucuaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc 1020
ucuuuucaga gccaccagaa uu 1042
<210> 463
<211> 1039
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219) mRNA product TOP UTR wild type
<400> 463
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
cagcgcgcag ccuccuccuu guggcuaccc ugguccuccu ggaccaccuc aguuuggcca 120
gaaaccuccc cguggccacu ccagacccag gaauguuccc augccuucac cacucccaaa 180
accugcugag ggccgucagc aacaugcucc agaaggccag acaaacucua gaauuuuacc 240
cuugcacuuc ugaagagauu gaucaugaag auaucacaaa agauaaaacc agcacagugg 300
aggccuguuu accauuggaa uuaaccaaga augagaguug ccuaaauucc agagagaccu 360
cuuucauaac uaaugggagu ugccuggccu ccagaaagac cucuuuuaug auggcccugu 420
gccuuaguag uauuuaugaa gacuugaaga uguaccaggu ggaguucaag accaugaaug 480
caaaacuucu gauggauccu aagaggcaga ucuuucuaga ucaaaacaug cuggcaguua 540
uugaugagcu gaugcaggcc cugaauuuca acagugagac ugugccacaa aaauccuccc 600
uugaagaacc ggauuuuuau aaaacuaaaa ucaagcucug cauacuucuu caugcuuuca 660
gaauuagggc agugacuauu gauagaguga ugagcuaucu gaaugcuucc ggacuagugc 720
aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau 780
agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840
uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900
aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020
uuucagagcc accagaauu 1039
<210> 464
<211> 976
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR wild type
<400> 464
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accagaaacc 60
uccccguggc cacuccagac ccaggaaugu ucccaugccu ucaccacucc caaaaccugc 120
ugagggccgu cagcaacaug cuccagaagg ccagacaaac ucuagaauuu uacccuugca 180
cuucugaaga gauugaucau gaagauauca caaaagauaa aaccagcaca guggaggccu 240
guuuaccauu ggaauuaacc aagaaugaga guugccuaaa uuccagagag accucuuuca 300
uaacuaaugg gaguugccug gccuccagaa agaccucuuu uaugauggcc cugugccuua 360
guaguauuua ugaagacuug aagauguacc agguggaguu caagaccaug aaugcaaaac 420
uucugaugga uccuaagagg cagaucuuuc uagaucaaaa caugcuggca guuauugaug 480
agcugaugca ggcccugaau uucaacagug agacugugcc acaaaaaucc ucccuugaag 540
aaccggauuu uuauaaaacu aaaaucaagc ucugcauacu ucuucaugcu uucagaauua 600
gggcagugac uauugauaga gugaugagcu aucugaaugc uuccuaagga cuagugcauc 660
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960
cagagccacc agaauu 976
<210> 465
<211> 1369
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B mRNA product TOP UTR wild type
<400> 465
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accagcaguu ggucaucucu ugguuuuccc ugguuuuucu ggcaucuccc cucguggcca 120
uaugggaacu gaagaaagau guuuaugucg uagaauugga uugguauccg gaugccccug 180
gagaaauggu gguccucacc ugugacaccc cugaagaaga ugguaucacc uggaccuugg 240
accagagcag ugaggucuua ggcucuggca aaacccugac cauccaaguc aaagaguuug 300
gagaugcugg ccaguacacc ugucacaaag gaggcgaggu ucuaagccau ucgcuccugc 360
ugcuucacaa aaaggaagau ggaauuuggu ccacugauau uuuaaaggac cagaaagaac 420
ccaaaaauaa gaccuuucua agaugcgagg ccaagaauua uucuggacgu uucaccuguu 480
gguggcugac gacaaucagu acugauuuga cauucagugu caaaagcagc agaggcucau 540
cugaccccca aggggugacg ugcggagcug cuacacucuc ugcagagaga gucagagggg 600
acaacaagga guaugaguac ucaguggagu gccaggagga cagugccugc ccagcugcug 660
aggagagucu gcccauugag gucauggugg augccguuca caagcucaag uaugaaaacu 720
acaccagcag cuucuucauc agggacauca ucaaaccuga cccacccaag aacuugcagc 780
ugaagccauu aaaaaauucu cggcagguug aggucagcug ggaguacccu gacaccugga 840
guacuccaca uuccuacuuc ucccugacau ucugcguuca gguccagggc aagagcaaga 900
gagaaaagaa agauagaguc uucacggaca agaccucagc cacggucauc ugccgcaaaa 960
augccagcau uagcgugcgg gcccaggacc gcuacuauag cucaucuugg agcgaauggg 1020
caucugugcc cugcaguuag ggacuagugc aucacauuua aaagcaucuc agccuaccau 1080
gagaauaaga gaaagaaaau gaagaucaau agcuuauuca ucucuuuuuc uuuuucguug 1140
guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc 1200
ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1320
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1369
<210> 466
<211> 1366
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328) mRNA product TOP UTR wild type
<400> 466
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accagcaguu ggucaucucu ugguuuuccc ugguuuuucu ggcaucuccc cucguggcca 120
uaugggaacu gaagaaagau guuuaugucg uagaauugga uugguauccg gaugccccug 180
gagaaauggu gguccucacc ugugacaccc cugaagaaga ugguaucacc uggaccuugg 240
accagagcag ugaggucuua ggcucuggca aaacccugac cauccaaguc aaagaguuug 300
gagaugcugg ccaguacacc ugucacaaag gaggcgaggu ucuaagccau ucgcuccugc 360
ugcuucacaa aaaggaagau ggaauuuggu ccacugauau uuuaaaggac cagaaagaac 420
ccaaaaauaa gaccuuucua agaugcgagg ccaagaauua uucuggacgu uucaccuguu 480
gguggcugac gacaaucagu acugauuuga cauucagugu caaaagcagc agaggcucau 540
cugaccccca aggggugacg ugcggagcug cuacacucuc ugcagagaga gucagagggg 600
acaacaagga guaugaguac ucaguggagu gccaggagga cagugccugc ccagcugcug 660
aggagagucu gcccauugag gucauggugg augccguuca caagcucaag uaugaaaacu 720
acaccagcag cuucuucauc agggacauca ucaaaccuga cccacccaag aacuugcagc 780
ugaagccauu aaaaaauucu cggcagguug aggucagcug ggaguacccu gacaccugga 840
guacuccaca uuccuacuuc ucccugacau ucugcguuca gguccagggc aagagcaaga 900
gagaaaagaa agauagaguc uucacggaca agaccucagc cacggucauc ugccgcaaaa 960
augccagcau uagcgugcgg gcccaggacc gcuacuauag cucaucuugg agcgaauggg 1020
caucugugcc cugcagugga cuagugcauc acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag 1080
aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug 1140
uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu 1200
gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc 1320
cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu cagagccacc agaauu 1366
<210> 467
<211> 1303
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328) mRNA product TOP UTR wild type
<400> 467
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauauggg 60
aacugaagaa agauguuuau gucguagaau uggauuggua uccggaugcc ccuggagaaa 120
uggugguccu caccugugac accccugaag aagaugguau caccuggacc uuggaccaga 180
gcagugaggu cuuaggcucu ggcaaaaccc ugaccaucca agucaaagag uuuggagaug 240
cuggccagua caccugucac aaaggaggcg agguucuaag ccauucgcuc cugcugcuuc 300
acaaaaagga agauggaauu ugguccacug auauuuuaaa ggaccagaaa gaacccaaaa 360
auaagaccuu ucuaagaugc gaggccaaga auuauucugg acguuucacc uguugguggc 420
ugacgacaau caguacugau uugacauuca gugucaaaag cagcagaggc ucaucugacc 480
cccaaggggu gacgugcgga gcugcuacac ucucugcaga gagagucaga ggggacaaca 540
aggaguauga guacucagug gagugccagg aggacagugc cugcccagcu gcugaggaga 600
gucugcccau ugaggucaug guggaugccg uucacaagcu caaguaugaa aacuacacca 660
gcagcuucuu caucagggac aucaucaaac cugacccacc caagaacuug cagcugaagc 720
cauuaaaaaa uucucggcag guugagguca gcugggagua cccugacacc uggaguacuc 780
cacauuccua cuucucccug acauucugcg uucaggucca gggcaagagc aagagagaaa 840
agaaagauag agucuucacg gacaagaccu cagccacggu caucugccgc aaaaaugcca 900
gcauuagcgu gcgggcccag gaccgcuacu auagcucauc uuggagcgaa ugggcaucug 960
ugcccugcag uuagggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303
<210> 468
<211> 436
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR wild type
<400> 468
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accggcagua 60
cuucgggcag ugguaagccu gguaguggug aggguaguac uaagggugga cuagugcauc 120
acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180
uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 240
auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 300
cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 420
cagagccacc agaauu 436
<210> 469
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 mRNA product TOP UTR wild type
<400> 469
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguguc 60
accagcaguu ggucaucucu ugguuuuccc ugguuuuucu ggcaucuccc cucguggcca 120
uaugggaacu gaagaaagau guuuaugucg uagaauugga uugguauccg gaugccccug 180
gagaaauggu gguccucacc ugugacaccc cugaagaaga ugguaucacc uggaccuugg 240
accagagcag ugaggucuua ggcucuggca aaacccugac cauccaaguc aaagaguuug 300
gagaugcugg ccaguacacc ugucacaaag gaggcgaggu ucuaagccau ucgcuccugc 360
ugcuucacaa aaaggaagau ggaauuuggu ccacugauau uuuaaaggac cagaaagaac 420
ccaaaaauaa gaccuuucua agaugcgagg ccaagaauua uucuggacgu uucaccuguu 480
gguggcugac gacaaucagu acugauuuga cauucagugu caaaagcagc agaggcucau 540
cugaccccca aggggugacg ugcggagcug cuacacucuc ugcagagaga gucagagggg 600
acaacaagga guaugaguac ucaguggagu gccaggagga cagugccugc ccagcugcug 660
aggagagucu gcccauugag gucauggugg augccguuca caagcucaag uaugaaaacu 720
acaccagcag cuucuucauc agggacauca ucaaaccuga cccacccaag aacuugcagc 780
ugaagccauu aaaaaauucu cggcagguug aggucagcug ggaguacccu gacaccugga 840
guacuccaca uuccuacuuc ucccugacau ucugcguuca gguccagggc aagagcaaga 900
gagaaaagaa agauagaguc uucacggaca agaccucagc cacggucauc ugccgcaaaa 960
augccagcau uagcgugcgg gcccaggacc gcuacuauag cucaucuugg agcgaauggg 1020
caucugugcc cugcaguggc aguacuucgg gcagugguaa gccugguagu ggugagggua 1080
guacuaaggg uagaaaccuc cccguggcca cuccagaccc aggaauguuc ccaugccuuc 1140
accacuccca aaaccugcug agggccguca gcaacaugcu ccagaaggcc agacaaacuc 1200
uagaauuuua cccuugcacu ucugaagaga uugaucauga agauaucaca aaagauaaaa 1260
ccagcacagu ggaggccugu uuaccauugg aauuaaccaa gaaugagagu ugccuaaauu 1320
ccagagagac cucuuucaua acuaauggga guugccuggc cuccagaaag accucuuuua 1380
ugauggcccu gugccuuagu aguauuuaug aagacuugaa gauguaccag guggaguuca 1440
agaccaugaa ugcaaaacuu cugauggauc cuaagaggca gaucuuucua gaucaaaaca 1500
ugcuggcagu uauugaugag cugaugcagg cccugaauuu caacagugag acugugccac 1560
aaaaauccuc ccuugaagaa ccggauuuuu auaaaacuaa aaucaagcuc ugcauacuuc 1620
uucaugcuuu cagaauuagg gcagugacua uugauagagu gaugagcuau cugaaugcuu 1680
ccuaaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 470
<211> 1168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG mRNA product TOP UTR wild type
<400> 470
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60
aaacauacaa ccaaacuucu ccccgaucug cggccacugg acugcccauc agcaugaaaa 120
uuuuuaugua uuuacuuacu guuuuucuua ucacccagau gauuggguca gcacuuuuug 180
cuguguaucu ucauagaagg uuggacaaga uagaagauga aaggaaucuu caugaagauu 240
uuguauucau gaaaacgaua cagagaugca acacaggaga aagauccuua uccuuacuga 300
acugugagga gauuaaaagc caguuugaag gcuuugugaa ggauauaaug uuaaacaaag 360
aggagacgaa gaaagaaaac agcuuugaaa ugcaaaaagg ugaucagaau ccucaaauug 420
cggcacaugu cauaagugag gccagcagua aaacaacauc uguguuacag ugggcugaaa 480
aaggauacua caccaugagc aacaacuugg uaacccugga aaaugggaaa cagcugaccg 540
uuaaaagaca aggacucuau uauaucuaug cccaagucac cuucuguucc aaucgggaag 600
caucgaguca agcuccauuu auagccagcc ucugccuaaa gucccccggu agauucgaga 660
gaaucuuacu cagagcugca aauacccaca guuccgccaa accuugcggg caacaaucca 720
uucacuuggg aggaguauuu gaauugcaac caggugcuuc gguguuuguc aaugugacug 780
auccaagcca agugagccau ggcacuggcu ucacguccuu uggcuuacuc aaacucugag 840
gacuagugca ucacauuuaa aagcaucuca gccuaccaug agaauaagag aaagaaaaug 900
aagaucaaua gcuuauucau cucuuuuucu uuuucguugg uguaaagcca acacccuguc 960
uaaaaaacau aaauuucuuu aaucauuuug ccucuuuucu cugugcuuca auuaauaaaa 1020
aauggaaaga accuagaucu aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 1140
aaaggcucuu uucagagcca ccagaauu 1168
<210> 471
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 471
gguuuuuuuu uuuuuuuggg 20
<210> 472
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 472
ggggguuuuu uuuuuggggg 20
<210> 473
<211> 40
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 473
ggggguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuggggg 40
<210> 474
<211> 39
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 474
gugugugugu guuuuuuuuu uuuuuuugug ugugugugu 39
<210> 475
<211> 39
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 475
gguugguugg uuuuuuuuuu uuuuuuuggu ugguugguu 39
<210> 476
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 476
gggggggggu uugggggggg 20
<210> 477
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 477
gggggggguu uugggggggg 20
<210> 478
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 478
ggggggguuu uuuggggggg 20
<210> 479
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 479
ggggggguuu uuuugggggg 20
<210> 480
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 480
gggggguuuu uuuugggggg 20
<210> 481
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 481
gggggguuuu uuuuuggggg 20
<210> 482
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 482
gggggguuuu uuuuuugggg 20
<210> 483
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 483
ggggguuuuu uuuuuugggg 20
<210> 484
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 484
ggggguuuuu uuuuuuuggg 20
<210> 485
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 485
gggguuuuuu uuuuuuuggg 20
<210> 486
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 486
gggguuuuuu uuuuuuuugg 20
<210> 487
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 487
gguuuuuuuu uuuuuuuugg 20
<210> 488
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 488
guuuuuuuuu uuuuuuuuug 20
<210> 489
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 489
gggggggggg uuuggggggg gg 22
<210> 490
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 490
gggggggggu uuuggggggg gg 22
<210> 491
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 491
gggggggguu uuuugggggg gg 22
<210> 492
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 492
gggggggguu uuuuuggggg gg 22
<210> 493
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 493
ggggggguuu uuuuuggggg gg 22
<210> 494
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 494
ggggggguuu uuuuuugggg gg 22
<210> 495
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 495
ggggggguuu uuuuuuuggg gg 22
<210> 496
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 496
gggggguuuu uuuuuuuggg gg 22
<210> 497
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 497
gggggguuuu uuuuuuuugg gg 22
<210> 498
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 498
ggggguuuuu uuuuuuuugg gg 22
<210> 499
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 499
ggggguuuuu uuuuuuuuug gg 22
<210> 500
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 500
ggguuuuuuu uuuuuuuuug gg 22
<210> 501
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 501
gguuuuuuuu uuuuuuuuuu gg 22
<210> 502
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 502
gggggggggg guuugggggg gggg 24
<210> 503
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 503
gggggggggg uuuugggggg gggg 24
<210> 504
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 504
gggggggggu uuuuuggggg gggg 24
<210> 505
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 505
gggggggggu uuuuuugggg gggg 24
<210> 506
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 506
gggggggguu uuuuuugggg gggg 24
<210> 507
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 507
gggggggguu uuuuuuuggg gggg 24
<210> 508
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 508
gggggggguu uuuuuuuugg gggg 24
<210> 509
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 509
ggggggguuu uuuuuuuugg gggg 24
<210> 510
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 510
ggggggguuu uuuuuuuuug gggg 24
<210> 511
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 511
gggggguuuu uuuuuuuuug gggg 24
<210> 512
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 512
gggggguuuu uuuuuuuuuu gggg 24
<210> 513
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 513
gggguuuuuu uuuuuuuuuu gggg 24
<210> 514
<211> 24
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 514
ggguuuuuuu uuuuuuuuuu uggg 24
<210> 515
<211> 32
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 515
guuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu ug 32
<210> 516
<211> 34
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 516
gguuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugg 34
<210> 517
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 517
ggguuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuggg 36
<210> 518
<211> 37
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 518
gggguuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuggg 37
<210> 519
<211> 39
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 519
ggggguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuugggg 39
<210> 520
<211> 41
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 520
gggggguuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuugggg g 41
<210> 521
<211> 43
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 521
ggggggguuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuggg ggg 43
<210> 522
<211> 45
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 522
gggggggguu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuugg ggggg 45
<210> 523
<211> 47
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 523
gggggggggu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuug ggggggg 47
<210> 524
<400> 524
000
<210> 525
<400> 525
000
<210> 526
<400> 526
000
<210> 527
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 527
Gguuuuuugg 10
<210> 528
<211> 11
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 528
gguuuuuuug g 11
<210> 529
<211> 12
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 529
gguuuuuuuu gg 12
<210> 530
<211> 13
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 530
gguuuuuuuu ugg 13
<210> 531
<211> 14
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 531
gguuuuuuuu uugg 14
<210> 532
<211> 15
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 532
gguuuuuuuu uuugg 15
<210> 533
<211> 16
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 533
gguuuuuuuu uuuugg 16
<210> 534
<211> 17
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 534
gguuuuuuuu uuuuugg 17
<210> 535
<211> 18
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 535
gguuuuuuuu uuuuuugg 18
<210> 536
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 536
gguuuuuuuu uuuuuuugg 19
<210> 537
<400> 537
000
<210> 538
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 538
Ggguuuuggg 10
<210> 539
<211> 11
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 539
ggguuuuugg g 11
<210> 540
<211> 12
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 540
ggguuuuuug gg 12
<210> 541
<211> 13
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 541
ggguuuuuuu ggg 13
<210> 542
<211> 14
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 542
ggguuuuuuu uggg 14
<210> 543
<211> 15
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 543
ggguuuuuuu uuggg 15
<210> 544
<211> 16
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 544
ggguuuuuuu uuuggg 16
<210> 545
<211> 17
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 545
ggguuuuuuu uuuuggg 17
<210> 546
<211> 18
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 546
ggguuuuuuu uuuuuggg 18
<210> 547
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 547
ggguuuuuuu uuuuuuggg 19
<210> 548
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 548
ggguuuuuuu uuuuuuuugg guuuuuuuuu uuuuuugggu uuuuuuuuuu uuuuggg 57
<210> 549
<211> 42
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 549
ggguuuuuuu uuuuuuuugg gggguuuuuu uuuuuuuuug gg 42
<210> 550
<211> 51
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 550
ggguuugggu uuggguuugg guuuggguuu ggguuugggu uuggguuugg g 51
<210> 551
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 551
gguuuuuuuu uuuuuuuggg 20
<210> 552
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 552
cccuuuuuuu uuuuuuuucc cuuuuuuuuu uuuuuucccu uuuuuuuuuu uuuuccc 57
<210> 553
<211> 51
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 553
cccuuucccu uucccuuucc cuuucccuuu cccuuucccu uucccuuucc c 51
<210> 554
<211> 42
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 554
cccuuuuuuu uuuuuuuucc ccccuuuuuu uuuuuuuuuc cc 42
<210> 555
<211> 60
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 555
uagcgaagcu cuuggaccua gguuuuuuuu uuuuuuuggg ugcguuccua gaaguacacg 60
<210> 556
<211> 120
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 556
uagcgaagcu cuuggaccua gguuuuuuuu uuuuuuuggg ugcguuccua gaaguacacg 60
aucgcuucga gaaccuggau ccaaaaaaaa aaaaaaaccc acgcaaggau cuucaugugc 120
<210> 557
<211> 229
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 557
gggagaaagc ucaagcuugg agcaaugccc gcacauugag gaaaccgagu ugcauaucuc 60
agaguauugg cccccgugua gguuauucuu gacagacagu ggagcuuauu cacucccagg 120
auccgagucg cauacuacgg uacuggugac agaccuaggu cgucaguuga ccaguccgcc 180
acuagacgug aguccgucaa agcaguuaga uguuacacuc uauuagauc 229
<210> 558
<211> 547
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 558
gggagaaagc ucaagcuugg agcaaugccc gcacauugag gaaaccgagu ugcauaucuc 60
agaguauugg cccccgugua gguuauucuu gacagacagu ggagcuuauu cacucccagg 120
auccgagucg cauacuacgg uacuggugac agaccuaggu cgucaguuga ccaguccgcc 180
acuagacgug aguccgucaa agcaguuaga uguuacacuc uauuagaucu cggauuacag 240
cuggaaggag caggaguagu guucuugcuc uaaguaccga gugugcccaa uacccgauca 300
gcuuauuaac gaacggcucc uccucuuaga cugcagcgua agugcggaau cuggggauca 360
aauuacugac ugccuggauu acccucggac auauaaccuu guagcacgcu guugcuguau 420
aggugaccaa cgcccacucg aguagaccag cucucuuagu ccggacaaug auaggaggcg 480
cggucaaucu acuucuggcu aguuaagaau aggcugcacc gaccucuaua aguagcgugu 540
ccucuag 547
<210> 559
<211> 1083
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 559
gggagaaagc ucaagcuugg agcaaugccc gcacauugag gaaaccgagu ugcauaucuc 60
agaguauugg cccccgugua gguuauucuu gacagacagu ggagcuuauu cacucccagg 120
auccgagucg cauacuacgg uacuggugac agaccuaggu cgucaguuga ccaguccgcc 180
acuagacgug aguccgucaa agcaguuaga uguuacacuc uauuagaucu cggauuacag 240
cuggaaggag caggaguagu guucuugcuc uaaguaccga gugugcccaa uacccgauca 300
gcuuauuaac gaacggcucc uccucuuaga cugcagcgua agugcggaau cuggggauca 360
aauuacugac ugccuggauu acccucggac auauaaccuu guagcacgcu guugcuguau 420
aggugaccaa cgcccacucg aguagaccag cucucuuagu ccggacaaug auaggaggcg 480
cggucaaucu acuucuggcu aguuaagaau aggcugcacc gaccucuaua aguagcgugu 540
ccucuagagc uacgcagguu cgcaauaaaa gcguugauua gugugcauag aacagaccuc 600
uuauucggug aaacgccaga augcuaaauu ccaauaacuc uucccaaaac gcguacggcc 660
gaagacgcgc gcuuaucuug uguacguucu cgcacaugga agaaucagcg ggcauggugg 720
uagggcaaua ggggagcugg guagcagcga aaaagggccc cugcgcacgu agcuucgcug 780
uucgucugaa acaacccggc auccguugua gcgaucccgu uaucaguguu auucuugugc 840
gcacuaagau ucauggugua gucgacaaua acagcgucuu ggcagauucu ggucacgugc 900
ccuaugcccg ggcuugugcc ucucaggugc acagcgauac uuaaagccuu caagguacuc 960
gacgugggua ccgauucgug acacuuccua agauuauucc acuguguuag ccccgcaccg 1020
ccgaccuaaa cugguccaau guauacgcau ucgcugagcg gaucgauaau aaaagcuuga 1080
auu 1083
<210> 560
<211> 229
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 560
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagauc 229
<210> 561
<211> 546
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 561
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacaguccu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucua 546
<210> 562
<211> 547
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 562
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacaguccu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucuag 547
<210> 563
<211> 1083
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 563
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacaguccu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucuagaac gaacugaccu gacgccugaa cuuaugagcg ugcguauuuu uuuuuuuuuu 600
uuuuuuuuuc cucccaacaa augucgauca auagcugggc uguuggagac gcgucagcaa 660
augccguggc uccauaggac guguagacuu cuauuuuuuu uuuuuuuuuu uuuucccggg 720
accacaaaua auauucuugc uugguugggc gcaagggccc cguaucaggu cauaaacggg 780
uacauguugc acaggcuccu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uucgcugagu uauuccgguc 840
ucaaaagacg gcagacguca gucgacaaca cggucuaaag cagugcuaca aucugccgug 900
uucguguuuu uuuuuuuuuu uuuuuuguga accuacacgg cgugcacugu aguucgcaau 960
ucauagggua ccggcucaga guuaugccuu gguugaaaac ugcccagcau acuuuuuuuu 1020
uuuuuuuuuu uucauauucc caugcuaagc aagggaugcc gcgagucaug uuaagcuuga 1080
auu 1083
<210> 564
<211> 59
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 564
uagcgaagcu cuuggaccua ccuuuuuuuu uuuuuucccu gcguuccuag aaguacacg 59
<210> 565
<211> 120
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Immune stimulatory RNA
<400> 565
uagcgaagcu cuuggaccua ccuuuuuuuu uuuuuuuccc ugcguuccua gaaguacacg 60
aucgcuucga gaaccuggau ggaaaaaaaa aaaaaaaggg acgcaaggau cuucaugugc 120
<210> 566
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 566
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5
<210> 567
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 567
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 568
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 568
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 569
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 569
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 570
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 570
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 571
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 571
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5 10 15
<210> 572
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 572
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5 10 15
<210> 573
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 573
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Cys
<210> 574
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 574
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Cys
<210> 575
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 575
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Cys
<210> 576
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 576
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Cys
20
<210> 577
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 577
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Cys
20
<210> 578
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 578
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Cys
20
<210> 579
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 579
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 580
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 580
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 581
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 581
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5
<210> 582
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 582
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5
<210> 583
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 583
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 584
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 584
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 585
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 585
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 586
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 586
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 587
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 587
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 588
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 588
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 589
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 589
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg
<210> 590
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 590
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg
<210> 591
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 591
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg
<210> 592
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 592
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg
20
<210> 593
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cationic component of the polymeric carrier
<400> 593
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg
20
<210> 594
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SP_Ipilimumab-HC
<400> 594
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuggc cauccucaag 60
ggggugcagu gccaggugca gcuggucgag agcggcgggg gcguggugca gcccgggcgc 120
ucccuccggc ugagcugcgc cgccuccggc uucaccuuca gcuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cgccggggaa gggccuggag ugggugacgu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgugaagggg cgguucacca ucagccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accugcagau gaacagccug cgggccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcacgg gcuggcucgg gcccuucgac uacuggggcc aggggacccu ggucaccgug 420
uccagcgcgu ccaccaaggg ccccagcgug uucccccugg ccccguccag caaguccacg 480
agcggcggga ccgccgcccu cggcugccug gucaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
guguccugga acagcggggc gcugaccagc ggcguccaca cguuccccgc cgugcuccag 600
uccagcggcc uguacucccu gagcuccgug gucaccgugc cgagcuccag ccucgggacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccuccaaca cgaaggucga caagcgggug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacg ugcccgcccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcgggcccu ccguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ugaccugcgu cguggucgac gugucccacg aggacccgga ggucaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggagguccac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu gguguccguc cugacggugc uccaccagga cuggcugaac 1020
gggaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcgcccau cgagaagacc 1080
aucuccaagg ccaagggcca gccgcgggag ccccaggucu acacccuccc gcccagccgc 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugucccug acgugccucg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg ucgaguggga gagcaacggg cagcccgaga acaacuacaa gaccacgccc 1260
ccggugcugg acuccgacgg cagcuucuuc cuguacucca agcucaccgu ggacaagagc 1320
cgguggcagc aggggaacgu cuucuccugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agucccugag ccucuccccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 595
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SP_Ipilimumab-LC
<400> 595
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcugcucu uccugcugcu ccuguggcug 60
ccggacacca cgggcgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccucuc ccugagcccg 120
ggggagcgcg ccacgcuguc cugccgggcc agccaguccg ucggcagcuc cuaccucgcg 180
ugguaccagc agaagcccgg gcaggcgccc cgccugcuga ucuacggcgc cuucagccgg 240
gccaccggga uccccgaccg cuucuccggc agcggcuccg ggaccgacuu cacccucacg 300
aucagccggc uggagccgga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcuccagc 360
cccuggaccu ucgggcaggg caccaaggug gagaucaagc gcaccgucgc cgcccccucc 420
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaaguccg ggacggccag cguggucugc 480
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggugga caacgcgcug 540
caguccggca acagccagga gagcgucacc gagcaggacu ccaaggacag caccuacucc 600
cucagcucca cccugacgcu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggugaccc accagggccu cuccagcccc gucaccaagu ccuucaaccg cggggagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 596
<211> 1003
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hs_CD40LG_v1(GCv3).1
<400> 596
gggagaaagc uuaccaugau cgagaccuac aaccagacca gcccccgcuc cgccgccacg 60
ggccugccga ucagcaugaa gaucuucaug uaccuccuga ccguguuccu gaucacccag 120
augaucgggu ccgcgcuguu cgccgucuac cugcaccggc gccuggacaa gaucgaggac 180
gagcggaacc uccacgagga cuucguguuc augaagacca uccagcgcug caacacgggc 240
gagcggagcc ugucccugcu caacugcgag gagaucaaga gccaguucga gggguucgug 300
aaggacauca ugcugaacaa ggaggagacc aagaaggaga acuccuucga gaugcagaag 360
ggcgaccaga acccccagau cgccgcccac gucaucagcg aggccuccag caagaccacc 420
uccgugcugc agugggcgga gaagggguac uacacgauga gcaacaaccu cgugacccug 480
gagaacggca agcagcugac cgucaagcgc cagggccucu acuacaucua cgcccaggug 540
accuucugcu ccaaccggga ggccagcucc caggcccccu ucaucgcgag ccugugccug 600
aagucccccg ggcgcuucga gcggauccuc cugcgcgccg ccaacacgca cagcuccgcc 660
aagccgugcg gccagcagag cauccaccuc gggggcgugu ucgagcucca gcccggggcc 720
agcgucuucg ugaacgugac cgaccccucc caggucagcc acggcaccgg cuucaccucc 780
uucgggcugc ugaagcucug aggacuaguu auaagacuga cuagcccgau gggccuccca 840
acgggcccuc cuccccuccu ugcaccgaga uuaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 960
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1003
<210> 597
<211> 667
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(21-150)
<400> 597
gggagaaagc uuaccaugca gaucccccag gccccguggc ccguggucug ggccgugcug 60
cagcucggcu ggcgccccgg gugguuccug gacagccccg accggccgug gaacccgccc 120
accuucuccc ccgcgcugcu cguggucacc gagggcgaca acgccacguu cacgugcagc 180
uucuccaaca ccagcgaguc cuucgugcug aacugguacc gcaugagccc cuccaaccag 240
accgacaagc uggccgccuu ccccgaggac cggagccagc ccgggcagga cugccgcuuc 300
cgggugaccc agcuccccaa cggccgcgac uuccacaugu ccgucgugcg ggcccgccgg 360
aacgacagcg ggaccuaccu gugcggcgcg aucucccugg ccccgaaggc ccagaucaag 420
gagagccucc gcgccgagcu gcgggugacc gagcgccggg cgugaggacu aguuauaaga 480
cugacuagcc cgaugggccu cccaacgggc ccuccucccc uccuugcacc gagauuaaua 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaugcaucc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggcucuuu ucagagccac 660
cagaauu 667
<210> 598
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328)_Linker_IL12A(23-219)
<400> 598
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuc 60
cuggccagcc cccugguggc caucugggag cucaagaagg acguguacgu cguggagcug 120
gacugguacc cggacgcgcc cggcgagaug gugguccuga ccugcgacac ccccgaggag 180
gacgggauca cguggacccu cgaccagucc agcgaggugc ugggcuccgg gaagacccug 240
accauccagg ugaaggaguu cggcgacgcc gggcaguaca cgugccacaa gggcggcgag 300
guccucagcc acucccugcu gcuccugcac aagaaggagg acgggaucug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc uccgcugcga ggccaagaac 420
uacuccggcc gguucacgug cugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucucc 480
gucaagagcu cccgcgggag cuccgacccg cagggcguga cgugcggggc cgccacccuc 540
agcgcggagc gggugcgcgg cgacaacaag gaguacgagu acuccgugga gugccaggag 600
gacagcgccu gccccgccgc cgaggagucc cugcccaucg aggugauggu cgacgcggug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccagc agcuucuuca uccgggacau caucaagccc 720
gacccgccca agaaccucca gcugaagccc cugaagaacu cccgccaggu ggaggucagc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccacgccg cacagcuacu ucucccucac cuucugcguc 840
caggugcagg gcaagagcaa gcgggagaag aaggaccgcg uguucaccga caagaccucc 900
gccacgguga ucugccggaa gaacgccagc aucuccgugc gcgcccagga ccgguacuac 960
agcuccagcu gguccgagug ggccagcguc cccugcuccg gcaguacuuc gggcaguggu 1020
aagccuggua guggugaggg uaguacuaag ggucggaacc ugccgguggc cacccccgac 1080
cccggcaugu uccccugccu gcaccacagc cagaaccucc ugcgcgccgu guccaacaug 1140
cugcagaagg cccggcagac gcucgaguuc uacccgugca ccagcgagga gaucgaccac 1200
gaggacauca ccaaggacaa gaccuccacg gucgaggccu gccugccccu ggagcucacc 1260
aagaacgaga gcugccugaa cucccgcgag accagcuuca ucaccaacgg guccugccug 1320
gcgagccgga agacguccuu caugauggcc cucugccuga gcuccaucua cgaggaccug 1380
aagauguacc agguggaguu caagaccaug aacgccaagc uccugaugga ccccaagcgc 1440
cagaucuucc uggaccagaa caugcucgcc gugaucgacg agcugaugca ggcgcugaac 1500
uucaacagcg agaccguccc ccagaagucc agccucgagg agccggacuu cuacaagacc 1560
aagaucaagc ugugcauccu gcuccacgcc uuccggaucc gcgccgugac gaucgaccgg 1620
gugauguccu accugaacgc cagcugagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 599
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1
<400> 599
augcaaaucc cccaagcccc cuggcccgua guaugggccg uacuccagcu cggcuggcga 60
cccggcuggu uccucgacuc ccccgaccgc cccuggaacc cacccacauu cucacccgca 120
cuacucguag ucaccgaagg cgacaacgcc accuucaccu gcuccuucuc caacaccucg 180
gaauccuuug uacucaacug guaccgcaug agcccgucca accaaaccga caaacucgcc 240
gcauuccccg aagaccgcag ccaacccgga caagacugcc gauuccgcgu cacccaacua 300
ccuaacggua gagacuucca caugucaguc guccgcgccc gccgaaacga cuccgguacc 360
uaccuaugcg gagccauauc ccuugccccc aaagcacaaa ucaaagaauc ccuacgagcc 420
gaacuccgag ucaccgaacg ccgagccgaa gucccaaccg cacaccccuc ccccuccccc 480
cgaccagccg gccaauucca aacccuagua gucggcguag uaggcggccu ccuaggcuca 540
cucguacucc ucgucugggu acuagcaguc aucugcucac gagccgcccg aggcaccauc 600
ggagcccgac gaaccggcca accacucaaa gaagaccccu ccgccguacc agucuucuca 660
gucgacuacg gugaacucga cuuucaaugg agagaaaaaa cccccgaacc cccagucccc 720
ugcguccccg aacaaaccga auacgccaca aucgucuucc caucaggcau gggcaccuca 780
ucccccgccc gccgaggcuc cgccgacgga ccccgcuccg cccaaccccu ccgacccgaa 840
gacggccacu gcuccuggcc ccucuaa 867
<210> 600
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149)
<400> 600
augcaaaucc cccaagcccc cuggcccguc gucugggccg uccuccaacu cggcuggcga 60
cccggcuggu uccucgacuc ccccgaccgc cccuggaacc cucccaccuu cucccccgcc 120
cuccucgucg ucaccgaagg cgacaacgcc accuucacau gcuccuucuc caacaccucc 180
gaauccuucg uccucaacug guaccgcaug ucccccucca accaaaccga caaacucgcc 240
gccuuccccg aagaccgcuc acaacccggc caagacugcc gcuuccgagu cacccaacua 300
cccaacggcc gcgacuucca cauguccguc guccgcgccc gacgcaacga cuccggcacc 360
uaccuaugcg gcgccaucuc ccucgccccc aaagcccaaa ucaaagaauc ccuccgcgcc 420
gaacuacgug ucaccgaacg ccgagccuaa 450
<210> 601
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 601
augugccccg cccgcucccu ccuccucguc gccacacucg uccuccucga ucaccucuca 60
cucgcacgaa accuaccagu cgccaccccc gaccccggca uguuccccug ccuccaccac 120
ucccaaaacc uccuccgcgc cgucuccaau augcuccaaa aagcccgcca aacccucgaa 180
uucuaccccu gcacauccga agaaaucgac cacgaagaca ucaccaaaga caaaaccucc 240
accgucgaag ccugccuccc ccuugaacuc accaaaaacg aauccugccu aaacucacgc 300
gaaaccuccu ucaucaccaa cggaucaugc cucgccuccc gcaaaaccuc cuucaugaug 360
gcccucugcc ucuccuccau cuacgaagac cucaaaaugu accaaguaga auucaaaacc 420
augaacgcca aacuccucau ggaccccaaa cgccaaaucu uccucgacca aaacaugcuc 480
gccgucaucg acgaacucau gcaagcccuc aacuucaacu cagaaaccgu cccccaaaaa 540
ucaucccucg aagaacccga cuucuacaaa accaaaauca aacuaugcau cuuacuccac 600
gccuuccgga ucagagcagu caccaucgac cgcgucaugu ccuaccuaaa cgccuccuaa 660
<210> 602
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219)
<400> 602
augugccccg cccgcucucu ccuccucgua gcaacccucg uccuccucga ccaccucucc 60
cuagcccgaa accuccccgu cgccaccccc gacccaggca uguuccccug ccuccaccac 120
ucccaaaacc uccuccgagc cgucuccaac augcuccaaa aagcccgcca aacccucgaa 180
uucuaccccu gcaccuccga agaaaucgac cacgaagaca ucaccaaaga caaaaccucc 240
accgucgaag ccugccuccc ccucgaacuc accaaaaacg aaucaugccu caacucccgc 300
gaaaccuccu ucaucaccaa cggcuccugc cuagccuccc gcaaaaccuc cuucaugaug 360
gcccucugcc ucucauccau cuacgaagac cuaaaaaugu accaagucga auucaaaacc 420
augaacgcca aacuccucau ggacccaaaa cgccaaaucu uccuagacca aaacaugcuc 480
gccgucaucg acgaacucau gcaagcccuc aacuucaacu ccgaaaccgu accccaaaaa 540
uccucacucg aagaacccga cuucuacaaa acaaaaauca aacucugcau acuccuccac 600
gccuuccgca uccgcgccgu caccaucgau cgagucaugu ccuaccucaa cgccucc 657
<210> 603
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219)
<400> 603
cgcaaccucc ccgucgccac ccccgacccc ggcauguucc ccugccucca ccacucccaa 60
aaucuccucc gcgccgucuc caacaugcuc caaaaagccc gccaaacccu cgaauucuac 120
cccugcacgu ccgaagaaau cgaccacgaa gacaucacca aagacaaaac cuccaccguc 180
gaagccugcc ucccccucga acucaccaaa aacgaauccu gccucaacuc acgcgaaacc 240
uccuucauca ccaacggcuc augccucgcc ucacgaaaaa ccuccuucau gauggcccuc 300
ugccucuccu caaucuacga agaccucaaa auguaccaag ucgaauucaa aaccaugaac 360
gccaaacucc ucauggaccc caaacgccaa aucuuccucg accaaaacau gcucgcaguc 420
aucgacgaac ucaugcaagc ccucaacuuc aacuccgaaa ccguccccca aaaaucaucc 480
cucgaagaac cagacuucua caaaaccaaa aucaaacucu gcauccuccu ccacgccuuc 540
cgcauccgcg ccguaaccau cgaccgcguc augucauacc ucaacgccuc cuaa 594
<210> 604
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 604
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccucgc cucuccccuc 60
gucgccauau gggaacucaa gaaggacguc uacguaguag aacucgacug guacccagac 120
gcccccggag aaaugguggu ccucaccugc gacacccccg aagaagacgg caucaccugg 180
acauuagacc aaucguccga aguucucggc uccggcaaaa cacucacaau ccaaguaaaa 240
gaauucggcg acgccggaca auacaccugc cacaaaggcg gagaaguacu aucccacuca 300
cuccuacucc uacacaaaaa agaagacggc auauggagca ccgacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaacaaaac cuuccuccga ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgcuuc 420
accugcuggu ggcucaccac aauauccacc gaccucaccu ucuccgucaa aucaucucgc 480
ggcuccagcg acccccaagg cgucaccugc ggcgccgcca cccucucagc cgaacgcgua 540
cgcggugaca acaaagaaua cgaauacagc guagaaugcc aagaagacuc cgccuguccc 600
gccgcagaag aaucacuccc caucgaaguc augguagacg caguacacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacaucauca aacccgaccc cccaaaaaac 720
cuacaacuca aaccccuuaa aaacucccgc caagucgaag ucuccuggga auacccagac 780
acauggucca ccccccacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgaguauuc accgacaaaa ccucagccac cgucaucugc 900
agaaaaaacg ccuccaucuc cguccgagcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gaaugggcau ccguccccug cucauaa 987
<210> 605
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328)
<400> 605
augugccacc aacaacucgu caucagcugg uucagccucg ucuuccucgc cuccccccua 60
guagccauau gggaacuaaa aaaagacgua uacguuguag aacuagacug guaccccgac 120
gcacccggcg aaauggucgu ccucaccugc gacacccccg aagaagaugg cauaacaugg 180
acccucgacc aauccucaga aguccucggc uccggcaaaa cccucacaau ccaagucaaa 240
gaauucggcg acgccggcca auacaccugc cacaaaggcg gcgaaguccu cucucacucu 300
cuccuccucc uccacaaaaa agaagacggc aucuggucca ccgacauacu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaacaaaac cuuccugcga ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
acaugcuggu ggcucaccac caucucaacc gaccucaccu ucuccgucaa auccucccgu 480
ggcagcuccg acccccaagg agucaccugc ggcgcagcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
agaggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaaugcc aagaggacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc augguagacg ccguacacaa acuaaaauac 660
gaaaacuaca ccucuucauu cuucauccga gacaucauca aacccgaccc ccccaaaaac 720
cuccaacuca aaccccucaa aaacucccga caagucgaag ucagcuggga auacccagac 780
accuggucca ccccacacuc cuacuucuca cuaaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
ucgaaacgcg aaaaaaaaga cagagucuuc accgacaaaa ccucagccac cgucaucugc 900
cgaaaaaacg caucaaucag cguccgcgcc caagaccgcu acuacuccuc cagcuggagc 960
gaaugggcau ccguccccug cucc 984
<210> 606
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328)
<400> 606
aucugggaac ucaaaaaaga cgucuacgua gucgaacucg acugguaccc agacgccccc 60
ggcgaaaugg ucguccucac cugcgacaca cccgaagaag acggcaucac cuggacacuc 120
gaccaauccu ccgaaguacu cggcuccggc aaaacccuca caauccaagu caaagaauuc 180
ggcgacgccg gccaauacac cugccacaaa ggcggcgaag uccucuccca cucccuccuc 240
cuacuccaca aaaaagaaga cggcaucugg uccacagaca uccucaaaga ccagaaagaa 300
cccaaaaaca agaccuuccu acgaugcgaa gccaaaaacu acagcggccg auucaccugc 360
ugguggcuca caaccaucag caccgaccua accuucuccg uaaaauccuc cagaggaucc 420
agcgaccccc aaggcgucac augcggcgcc gcaacccuau ccgcagagcg aguacgaggc 480
gacaacaaag aauacgaaua cuccguagaa ugccaagaag acuccgcaug cccugccgcc 540
gaagaaagcc uccccaucga agucaugguc gacgcagucc acaaacucaa auacgaaaac 600
uacacaagcu cuuucuucau acgcgacauc aucaaacccg accccccaaa aaaccuacaa 660
cucaaacccc uaaaaaacuc ccggcaaguc gaagucagcu gggaauaccc cgacaccugg 720
uccacccccc auuccuacuu cucccucaca uucugcguac aaguccaagg caaaaguaaa 780
cgcgagaaaa aagaccgcgu cuucaccgac aaaaccagcg caaccgucau cugccgcaaa 840
aacgccagca ucagcguacg agcccaagac cgcuacuacu caagcucaug guccgaaugg 900
gccuccgucc ccugcucaua a 921
<210> 607
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218
<400> 607
gggaguacga gugggagugg gaagccgggg aguggggagg ggaguacgaa gggg 54
<210> 608
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12
<400> 608
augugccacc aacaacucgu gaucuccugg uucucccucg uuuuccucgc aucaccccuc 60
guugcuauau gggaacucaa gaaagacguc uacgucgucg aacucgacug guacccggac 120
gcccccggcg aaauggucgu ccuaaccugc gauacacccg aagaagacgg caucaccugg 180
acccucgacc aguccucuga aguccuagga uccggcaaaa cccuuacaau ccaagucaaa 240
gaguucggcg acgccggcca guacacaugc cacaaaggcg gcgagguccu gagccauucc 300
uuacuccucc uacacaagaa agaagacggc aucuggucca ccgacauacu aaaagaccaa 360
aaagaaccca aaaacaaaac cuuccuacga ugcgaagcca aaaacuacuc aggccgauuc 420
accuguuggu ggcucaccac gaucagcacc gaccuaacau ucucaguaaa auccucacgc 480
ggcuccagcg acccacaagg cgucacaugc ggggccgcca cccuauccgc cgaacgaguc 540
aggggcgaca acaaagaaua cgaauacagc guagaaugcc aagaagacuc cgccugcccc 600
gcggccgaag agucccuacc cauagagguc auggucgacg ccguccacaa acucaaauac 660
gagaacuaca ccuccagcuu cuucauccgc gacauaauca aaccagaccc acccaaaaac 720
cuacaacuaa aaccacucaa aaauucgcgc caggucgaag ucucuuggga auacccggac 780
accuggucaa ccccacacuc cuacuucagc cuaaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaagaaaga ccgaguauuc acagacaaaa ccucagcaac gguaaucugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc agucagggcc caagaccgau acuacuccuc cucauggagc 960
gagugggcau cuguaccaug cagcgggagc acauccggau ccggaaaacc cggcuccggc 1020
gaaggaagca ccaaagguag aaaccuucca guagccaccc ccgacccugg uauguuuccc 1080
ugccuccacc auagccaaaa ccuccuacga gcagucucca acaugcucca aaaagcacga 1140
caaacccuug aguucuaccc augcacaucc gaagaaauag accacgaaga caucacaaag 1200
gacaaaaccu ccacagucga agccugccuc ccacuugaac ucaccaaaaa cgaaucaugc 1260
cuaaacuccc gcgaaaccuc uuucaucacc aauggaucau gccucgcauc ccgcaaaaca 1320
ucguucauga uggcacucug ccugucaagc aucuacgaag accucaaaau guaccaaguu 1380
gaguucaaga caaugaacgc aaaacuccuc auggacccua aacgccaaau auuccucgac 1440
caaaacaugc ucgccgugau agacgaacuc augcaagcac uaaacuucaa cagcgaaaca 1500
gucccccaaa aauccagccu cgaagaaccc gacuucuaca aaaccaaaau caaacuaugc 1560
auccuccucc acgccuucag aaucagggcc gugaccaucg acagagucau guccuaccuc 1620
aacgccucgu aa 1632
<210> 609
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 609
augaucgaaa cauacaacca aacauccccc cgauccgccg caacaggccu ccccaucucc 60
augaaaauau ucauguaccu ccucacagua uuccucauaa cccaaaugau cggaucagca 120
cuauucgccg ucuaccucca ccgccgccuc gacaaaaucg aagacgaacg caaccuccac 180
gaagacuucg ucuucaugaa aaccauccaa cgcugcaaca ccggagaacg aucccuaucc 240
cuccucaacu gcgaagagau caaaucccaa uucgaaggcu ucgucaaaga caucaugcuc 300
aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360
caaaucgccg cccacgucau cuccgaagcc uccuccaaaa caaccuccgu ucuccaaugg 420
gccgagaaag gcuacuacac uauguccaac aaccucguca cccucgaaaa cggcaaacaa 480
cucaccguca aacgccaagg ccucuacuac aucuacgccc aagucacauu cugcuccaac 540
cgcgaagcau ccagccaagc ccccuucauc gccucacucu gccucaaauc ccccggccga 600
uucgaacgca uccuccuacg cgccgccaac acccacuccu cagccaaacc cugcggccaa 660
caauccaucc accuaggcgg cgucuucgaa cuccaacccg gugccuccgu cuuugucaac 720
guaaccgacc ccucccaagu cucccacggc accggauuca cauccuucgg ccuccucaaa 780
cucuaa 786
<210> 610
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1
<400> 610
augcagauac cacaagcacc auggccagua guaugggcag uauuacaauu aggauggaga 60
ccaggauggu uuuuagacuc accagauaga ccauggaauc caccaacauu uucaccagca 120
uuauuagucg uaacagaagg agacaaugca acauuuacau guucauuuuc aaauacauca 180
gaaucuuuug uauuaaauug guauagaaug ucaccaagua aucaaacaga uaaauuagca 240
gcauuuccag aagauagauc acaaccagga caagauugua gauuuagagu aacacaauua 300
ccuaauggua gagauuuuca uaugucagua guaagagcaa gacgaaauga uagcggaaca 360
uauuuaugug gagcaauauc auuagcacca aaagcacaaa uaaaagaaag uuuaagagca 420
gaacuaagag uaacagaaag aagagcagaa guaccaacag cacauccauc uccaagucca 480
agaccagcag gacaauuuca aacauuagua guuggaguag uaggaggacu acuaggauca 540
uuaguauuac uaguaugggu acuagcugua auauguucaa gagcagcaag aggaacaaua 600
ggugcaagaa gaacaggaca accacuuaaa gaagacccuu cagccguacc uguauuuagu 660
guagauuaug gagaauuaga uuuccaaugg agagaaaaaa caccagaacc accuguacca 720
ugcguaccag aacaaacaga auacgcaaca auaguuuucc caucaggaau gggaacuagc 780
ucacccgcaa gaagaggauc agcagaugga ccaagaucag cacaaccacu aagacccgaa 840
gauggacauu guucauggcc auuauaa 867
<210> 611
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149)
<400> 611
augcaaauac cccaagcacc auggccagua guaugggcag uauuacaacu aggauggaga 60
ccaggauggu ucuuagacuc accagacaga ccauggaacc caccaacauu cucaccagca 120
cuauuaguag uaacagaagg agacaacgca acauucacau gcucauucuc aaacacauca 180
gaaucauucg uauuaaacug guacagaaug ucaccaucaa accaaacaga caaacuagca 240
gcauucccag aagacagauc acaaccagga caagacugca gauucagagu aacacaacua 300
ccaaacggaa gagacuucca caugucagua guaagagcaa gaagaaacga cucaggcacc 360
uaccuaugcg gagcaauauc acuagcacca aaagcacaaa uaaaagaauc acuaagagca 420
gaacuaagag uaacagaaag acgagcauaa 450
<210> 612
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 612
augugcccag caagaucacu acuacuagua gcaacacuag uacuacuaga ccaccuaucc 60
cuagcacgaa accuaccagu agcaacaccu gacccaggaa uguucccaug ccuccaccac 120
ucccaaaacc uauuacgagc agucucaaac augcuacaaa aagcacgaca aacacuagaa 180
uucuacccau gcacaucaga agaaauagac cacgaagaca uaacaaaaga caaaacauca 240
acaguagaag caugccuacc acuagaacuc acaaaaaacg aaucaugccu aaacucuaga 300
gaaacaucau ucauaacaaa cggaucaugc cuagccucca gaaaaacauc auucaugaug 360
gccuuaugcc uaucaucaau auaugaagac cuaaaaaugu accaagucga auucaaaaca 420
augaacgcaa aacuacuaau ggacccaaaa agacaaauau uccuagacca aaacaugcuc 480
gcaguaauag augaacuaau gcaagcacua aacuucaacu cagaaaccgu cccccaaaaa 540
uccucacuag aagaacccga cuucuacaaa acaaaaauaa aauuaugcau acuauuacac 600
gcauuuagaa uaagagcagu aacaauagac agaguaaugu cauaccuaaa cgcauccuaa 660
<210> 613
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219)
<400> 613
augugcccag caagaucauu acuacuagua gccacacuag uccuccuaga ccaccuauca 60
cuagcaagaa accuaccagu agcaacacca gacccaggaa uguucccaug ccuacaccac 120
ucacaaaacu uacuaagagc aguaucaaac augcuacaaa aagcaagaca aacacuagaa 180
uucuacccau gcacaucaga agaaauagau caugaagaca uaacaaaaga caaaacaucc 240
acaguagaag caugccuacc acuagaacua acaaaaaacg aaucaugccu aaacucacga 300
gaaaccucau ucauaacaaa cggaucaugc cuagcaucac gaaaaaccuc auucaugaug 360
gcacuaugcc uaucauccau auacgaagac cuaaaaaugu accaaguaga auucaaaaca 420
augaacgcaa aacuccucau ggacccaaaa agacaaauau uccuagacca aaacaugcua 480
gcaguuauag acgaacuaau gcaagcacua aacuucaacu cagaaaccgu accacaaaaa 540
ucaucacuag aagaaccaga cuuuuacaaa accaaaauaa aacuaugcau acuacuacac 600
gcauucagaa uaagagcagu aacaauagac agaguaaugu cuuaccuaaa cgcauca 657
<210> 614
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219)
<400> 614
agaaaccuac caguagcaac acccgaccca ggaauguucc caugccuaca ccacucacaa 60
aaccuacuac gcgcaguauc aaacauguua caaaaagcac gacaaacacu ugaauucuac 120
cccugcacau cagaagaaau agaccacgaa gacauaacaa aagacaaaac auccaccgua 180
gaagcaugcc ucccacuaga acuaacaaaa aacgaaucau gccuaaacuc aagagaaaca 240
ucauucauaa caaacggauc augccuagca ucacgaaaaa caucauucau gauggcacua 300
ugccuauccu ccauauacga agaccuaaaa auguaccaag uagaauucaa aacaaugaac 360
gcaaaacuac uaauggaccc aaaaagacaa auauuccuag accaaaacau gcucgcagua 420
auagacgaac uaaugcaagc acuaaacuuu aacucagaaa caguacccca aaaaucauca 480
cuagaagaac cagacuucua caaaacaaaa auaaaauuau gcauacuccu acacgcauuc 540
agaaucagag caguaacaau agaccgcgua augucauacc uaaacgcauc auaa 594
<210> 615
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 615
augugccauc aacaacuagu aaucucaugg uucagccuag uauucuuagc caguccauua 60
guagcaauau gggaauuaaa aaaagaugua uacguugugg aacuagacug guauccugac 120
gcaccaggag aaaugguugu acuaacaugu gauacacccg aagaagacgg aauaacaugg 180
acacuagacc aaucaucaga aguauuaggc ucaggaaaaa cauuaacaau acaaguaaaa 240
gaauucggag acgccggaca auacacaugc cacaaaggag gcgaaguauu aucacauuca 300
uuauuacuac uacacaaaaa agaagacggc aucuggucaa cagacauauu aaaagaccaa 360
aaagaaccua aaaacaaaac auucuuaaga ugcgaagcaa aaaacuacag uggaagauuc 420
acaugcuggu ggcugacaac aauaucaaca gaucuaacau uuucaguaaa aucaucaaga 480
ggaucaucag auccacaagg cguaacaugc ggagccgcaa cacuaagcgc agaaagaguc 540
agaggagaca acaaagaaua cgaauauuca guagaauguc aagaagauuc agcaugcccu 600
gcagcagaag aaucacuacc aauagaaguc augguagaug caguacacaa acuaaaauau 660
gaaaacuaca caucaagcuu cuuuauaaga gacauaauca aaccagaccc accaaaaaac 720
cuacaacuaa aaccauuaaa aaacucacga caaguagaag uaagcuggga auacccagac 780
acguggucga ccccacacuc auacuucagc uuaacauuuu gcguacaagu acaaggaaaa 840
ucaaaaagag aaaaaaaaga ccgaguauuu acagacaaaa caucugcaac aguaauaugc 900
cgaaaaaacg caucaauauc uguaagagca caagacagau auuacucauc aucauggagu 960
gaaugggcaa gcguaccaug cucauaa 987
<210> 616
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328)
<400> 616
augugccauc aacaacuagu aauaucaugg uucucacuag uauucuuagc aaguccccua 60
guagcaauau gggaacuaaa aaaagacguc uacguuguag aauuagacug guacccagac 120
gcaccaggcg aaaugguagu acuaacaugc gauacaccag aagaagacgg aauaacaugg 180
acacuagacc aaucaucaga aguucuagga ucaggaaaaa cauuaacaau acaaguaaaa 240
gaauucgggg acgcaggaca auauacaugc cacaaaggag gagaaguuuu aucacacuca 300
cuacuauuau uacacaaaaa agaagacgga auauggucaa cugacauacu aaaagaucaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auucuuaaga ugugaagcaa aaaauuacag uggaagauuc 420
acaugcuggu ggcuaacaac aauaaguaca gaccuaacau uuucaguaaa aucaaguaga 480
ggaucaucag acccacaagg cguaacaugu ggagcagcaa cacuaucagc agaacgaguc 540
agaggagaca acaaagaaua cgaauacucc guagaaugcc aagaagacag ugcaugcccc 600
gcagccgaag aaucauuacc aauagaagua augguagacg caguacacaa acuaaaauac 660
gaaaacuaca caagcucauu cuuuauacga gauauaauaa aaccagaccc accaaaaaac 720
cuacaacuaa aaccacuaaa aaacucacgc caaguagaag uauccuggga auacccagau 780
acauggucaa caccacacuc auauuucagc uuaacauucu guguacaagu acaaggaaaa 840
ucaaaaagag aaaaaaaaga uagaguauuc accgacaaga caagcgcaac aguaauuugu 900
agaaaaaacg caucaauauc aguaagagca caagacagau acuacagcuc aagcugguca 960
gaaugggcaa guguaccaug uuca 984
<210> 617
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328)
<400> 617
auaugggaau uaaaaaaaga cguauacgua guagaacuag auugguaccc agaugcacca 60
ggagaaaugg uuguauuaac augcgacaca ccagaagaag auggaauaac auggacacua 120
gaccaaagua gugaaguacu aggaagcggc aaaacauuaa cuauacaagu aaaagaauuc 180
ggagacgcag gacaauauac augucacaaa ggaggagaag uccuauccca caguuuauua 240
uuauuacaca aaaaagaaga cggaauaugg aguacagaua uacuaaaaga ccaaaaagaa 300
cccaaaaaca aaacauuucu aaggugcgaa gcaaaaaacu auucaggaag auuuacaugu 360
ugguggcuaa cuacaauauc aacagaccuc acauuuucag uaaaauccag uagaggaagu 420
ucagauccac aaggaguaac auguggagca gcaacacuau cagcagaaag aguaagagga 480
gacaauaaag aauaugaaua uucaguagaa ugccaagaag auagcgcuug cccagcagca 540
gaagaaagcc uuccaauaga aguaauggua gacgcaguuc acaaauuaaa auaugaaaau 600
uacaccagcu cauucuuuau aagagacaua auaaaaccag auccaccaaa aaauuuacaa 660
cuaaaaccau uaaaaaauuc aagacaagua gaaguaagcu gggaauaccc agauacaugg 720
agcaccccac acucauacuu cucauuaaca uuuuguguac aaguacaagg aaaaagcaaa 780
agagaaaaaa aagacagggu auucacagau aaaacaagcg caacaguaau auguagaaaa 840
aacgcaucaa uaagcguaag agcacaagau agauauuacu caucaucaug gucagaaugg 900
gcauccguac caugcucaua a 921
<210> 618
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218
<400> 618
ggaaguacaa guggaagugg aaaaccagga aguggagaag gaaguacaaa agga 54
<210> 619
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12
<400> 619
augugccacc aacaacuagu uauaucaugg uuuucacuag uauuucuagc cucaccacuc 60
guagccauau gggaacuaaa aaaggacgua uacguuguag aacucgacug guacccagau 120
gcaccaggcg aaaugguagu acuuacaugc gauacacccg aagaagacgg aaucacaugg 180
acauuagauc aaucaucaga aguacuagga uccggcaaaa cauuaacaau acaaguaaaa 240
gaauucggcg augccggaca auauacaugc cacaaaggag gagaaguauu aagucacuca 300
cuacuuuuac uucauaaaaa agaagacggu auuuggucaa cagacauacu uaaagaucaa 360
aaggaaccaa aaaacaaaac auuccuacga ugcgaagcaa agaauuauuc gggccgauuc 420
acaugcuggu ggcuaacaac aauuuccaca gaccuaacau ucucaguuaa guccucaaga 480
ggaaguuccg auccacaagg aguaacaugu ggcgccgcaa cauuaagcgc agaacgcgua 540
agaggagaua acaaagaaua cgaauacuca guagaaugcc aagaggacuc cgccugucca 600
gcagccgaag aaucuuuacc aauagaagua augguagaug caguacauaa acuaaaauac 660
gaaaacuaua cgucaucauu cuuuauaaga gauauaauca aaccagaccc accuaaaaau 720
cuacaacuaa aaccccuaaa aaauucacga caaguagagg uuucauggga auauccagau 780
acauggucaa caccacacag cuacuuuagu uuaacauucu guguacaagu ccagggaaaa 840
ucaaaaagag aaaaaaaaga cagaguauuu accgacaaaa cauccgcaac aguaauaugu 900
agaaaaaaug cauccauauc aguacgagca caagaccgau acuauucauc aaguugguca 960
gaaugggcau caguaccuug cuccggaagu accucaggca guggaaaacc aggaucagga 1020
gaaggaucaa ccaaaggaag aaaccuacca guagcaacac cugacccagg cauguucccu 1080
ugcuuacauc acucacaaaa ccuacuacga gcugugucaa auauguuaca aaaagcaaga 1140
caaaccuuag aauuuuaucc augcacauca gaagaaaucg accaugaaga cauaaccaaa 1200
gacaaaacaa gcacaguuga agccuguuua ccauuagaac ucacgaaaaa cgaauccugu 1260
cucaacucaa gagaaacauc auuuauaaca aauggcucau gccuugccuc acguaaaaca 1320
ucauucauga uggcacuaug ccuuucaucc auauacgaag accuaaaaau guaccaagua 1380
gaauucaaaa caaugaaugc aaaauuacua auggacccaa aaagacaaau auuuuuagac 1440
caaaacaugu uagcaguaau agacgaauua augcaagccu uaaacuucaa uucagaaaca 1500
guaccccaaa aaucaagcuu agaagaacca gacuuuuaua aaacuaaaau aaaacuaugc 1560
auccuauuac acgcuuuuag aauaagagca guuacaauag acagagucau gagcuaucua 1620
aaugcaucau ga 1632
<210> 620
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 620
augauagaaa cauacaauca aaccucccca agauccgcag caacaggacu accaauauca 60
augaaaauau ucauguacuu acuaacagua uuccucauaa cacaaaugau aggauccgca 120
cuuuucgcag uauaccuaca cagaagauua gacaaaauag aagacgaacg aaaccuacac 180
gaagacuucg uauuuaugaa aacuauacaa cgcugcaaca caggagaaag aucucuaucu 240
cuauuaaacu gcgaagaaau caaaucacaa uuugaaggau uuguaaaaga cauaaugcua 300
aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacuca uucgaaaugc aaaaaggaga ccaaaaccca 360
caaauagcag cccacgucau auccgaagca agcucaaaaa caaccucagu acuacaaugg 420
gcagaaaaag gauacuacac aaugucaaac aaccuaguaa cccuagaaaa cggaaaacaa 480
cuaacaguca aaagacaagg acuauacuac auauacgcac aaguaacauu cugcucaaac 540
agagaagcau caucccaagc acccuucaua gcaucacuau gccucaaauc accaggaaga 600
uucgaacgaa uacuauuaag agcugcaaac acacauucau cagcaaaacc auguggacaa 660
caaucaauac accuaggagg aguauucgaa uuacaaccag gagcaucagu auucguaaau 720
guuacugacc ccucacaagu cucacacgga acaggauuca caucauucgg acuauuaaaa 780
cuauaa 786
<210> 621
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1
<400> 621
augcaaauac cacaagcacc auggccagua guaugggcag uacuacagcu agguuggaga 60
ccaggauggu uucuagauuc accagauaga ccauggaauc caccuacauu uucacccgca 120
uuauuaguag uaacugaagg agacaaugca acauuuacau gcucauuuuc aaauacaucu 180
gaaagcuuug uauuaaauug guauagaaug agccccucaa aucaaacaga uaaauuagca 240
gcauucccag aagauagauc acaacccgga caagauugua gauuuagagu uacacaacua 300
ccaaauggaa gagauuuuca uaugucagua guaagagcaa gaagaaauga uagcggaaca 360
uauuuaugug gagcaauaag cuuagcacca aaagcacaaa uaaaagaaag uuuaagagca 420
gaauuaagag uaacagaaag aagagcagaa guaccaaccg cacauccauc accaagucca 480
agaccagcug gucaauucca aacuuuagua guaggaguag uaggaggacu auuaggaagu 540
uuaguauuau uaguaugggu acuagcagua auauguucaa gagcagcaag aggaacaaua 600
ggugcaagaa gaacaggaca accauuaaaa gaagacccau cagcuguacc aguuuuuuca 660
guagauuaug gagaacuuga uuuucaaugg agagaaaaaa cuccugaacc accaguacca 720
uguguuccag aacaaacuga auaugcuaca auagucuucc caucaggaau gggaacaagu 780
aguccagcca gaagaggauc agcagaugga ccaagaucag cacaaccauu aagaccagaa 840
gacggacacu guagcuggcc acuauaa 867
<210> 622
<211> 450
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1(1-149)
<400> 622
augcaaauac cacaagcacc auggccagua guaugggcag uacuacaacu aggauggaga 60
ccaggauggu ucuuagacuc accagacaga ccauggaacc caccaacauu cucaccagca 120
cuacuaguag uaacagaagg agauaacgca acauucacau gcucauucag uaacacauca 180
gaaucauucg uauuaaacug guacagaaug ucaccaucaa accaaacaga caaacuagca 240
gcauucccag aagacagauc acaaccagga caagacugca gauucagagu aacacaauua 300
ccaaacggaa gagacuucca caugucagua guaagagcaa gaagaaauga cucaggaaca 360
uaccuaugcg gagcaauauc acuagcacca aaagcacaaa uaaaagaauc acuaagagca 420
gaauuaagag uaacagaaag aagagcauaa 450
<210> 623
<211> 660
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 623
augugcccag caagaucacu acucuuagua gcaacacuag ucuuacuaga ccaccuauca 60
cuagcaagaa accuaccagu agcaacacca gacccaggaa uguucccaug ccuacaccau 120
ucacaaaauu uauuaagagc aguauccaac augcuacaaa aagcaagaca aacauuagaa 180
uucuacccau gcacauccga agaaauagac cacgaagaca uaacaaaaga caaaacaucu 240
acaguagaag caugccuacc acuagaacua acaaaaaacg aaucaugccu aaacucaaga 300
gaaacaucau ucaucacaaa cggcuccugc uuagcaucaa gaaaaacauc auucaugaug 360
gcacuaugcc uaucaucaau auacgaagac cuaaaaaugu accaaguaga auucaaaaca 420
augaacgcaa aacuacuaau ggacccaaaa agacaaauau uccuagacca aaacaugcua 480
gcaguaauag augaacuaau gcaagcacua aacuucaacu cagaaacagu accccaaaaa 540
ucaucacuag aagaaccaga cuucuacaaa acaaaaauaa aacucugcau acuacuacac 600
gcauucagaa uaagagccgu aacaauagac agaguaaugu cauaccuaaa cgcaucauaa 660
<210> 624
<211> 657
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(1-219)
<400> 624
augugcccag ccagaucacu auuacucgua gcaacauuag uauuacuaga ccaccuauca 60
cuagcaagaa accuacccgu agcaacaccc gacccaggaa uguuccccug ccuacaucac 120
ucccaaaacc uacuaagagc aguaucaaac auguuacaaa aagcacgaca aacacuagaa 180
uucuaccccu gcacaucaga agaaauagac cacgaagaca uaacaaaaga caaaacauca 240
acaguagaag caugccuccc acuagaacua acaaaaaacg aaucaugccu aaacucaaga 300
gaaacaucau ucauaacaaa cggaucaugc cuagcaucaa gaaaaacauc auucaugaug 360
gcacuaugcc uaucaucaau auacgaagac cuaaaaaugu accaaguaga auucaaaaca 420
augaacgcaa aacuauuaau ggacccaaaa agacaaauau uccuagacca aaacaugcuc 480
gcaguaauag acgaacuaau gcaagcacua aacuucaacu ccgaaacagu accccaaaaa 540
ucaucacucg aagaaccaga cuuuuacaaa acaaaaauaa aacuaugcau acuacuacac 600
gcauucagaa uaagagcagu aacaauagac agaguaaugu cauaccuaaa cgccuca 657
<210> 625
<211> 594
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A(23-219)
<400> 625
agaaaccuac caguagcaac accagacccc ggaauguucc caugccucca ccacucacaa 60
aaccuacuaa gagcaguauc aaacauguua caaaaagcca gacaaacauu agaauuuuac 120
ccauguacau cagaagaaau agaccacgaa gacauaacaa aagacaaaac aucaacagua 180
gaagcaugcc uaccauuaga acuaaccaaa aacgaaucau gccuaaacuc aagagaaaca 240
ucauucauaa caaacggauc augccuagca ucaagaaaaa caucauucau gauggcacua 300
ugccuaucau ccauauacga agaccuaaaa auguaccaag uagaauuuaa aacaaugaac 360
gcaaaacucc uaauggaccc aaaaagacaa auauuccuag accaaaauau gcucgcagua 420
auagacgaau uaaugcaagc acuaaacuuc aacucagaaa caguaccaca aaaaucaucc 480
cuagaagaac ccgacuucua caaaacaaaa auaaaacuau gcauacuacu acacgcauuc 540
agaauaagag ccguaacaau agacagagua augucauacc uaaacgcauc auaa 594
<210> 626
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 626
augugccacc aacaacuagu aaucagcugg uuuucauuag uauuucuagc aucaccacua 60
guagcaauau gggaacuaaa aaaagacgua uacguaguag aacucgacug guacccagac 120
gcaccaggag aaaugguagu acuaacaugc gacacaccag aagaagacgg aauaacaugg 180
acacuagauc aaucaucaga aguacuagga ucagguaaaa cacuaacaau ccaaguaaaa 240
gaauucggag acgcuggaca auacacaugu cacaaaggag gagaaguacu aagccacuca 300
cuauuauuac uacacaaaaa agaagacggc auauggucaa cagacauacu aaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuucucaga ugcgaagcaa aaaauuacuc aggaagauuc 420
acaugcuggu gguuaacaac aauaucaaca gaucuaacau uuucaguaaa aucaucaaga 480
ggaucaucag acccacaagg aguaacaugc ggagcagcaa cacucagcgc agaaagagua 540
agaggagaua auaaagaaua cgaauacuca guggaaugcc aagaagauag ugcaugccca 600
gcagccgaag aaucauuacc aauugaaguc auggucgacg cuguacauaa auuaaaauac 660
gaaaauuaca caaguucauu cuuuauaaga gacauaauaa aaccagaucc accaaaaaau 720
cuacaacuaa aaccauuaaa aaauaguaga caaguagaag uaagcuggga auauccagac 780
acauggucaa caccacacag uuauuucuca uuaacauucu guguacaagu acaaggaaaa 840
aguaaaagag aaaaaaaaga uagaguuuuc acagacaaaa cauccgcaac aguuauaugu 900
agaaaaaacg caucaauauc aguaagagcc caagacagau acuacucauc aaguugguca 960
gaaugggcau cgguaccaug cagcuaa 987
<210> 627
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(1-328)
<400> 627
augugccacc aacaacuagu uauuuccugg uucucauuag uauuccuagc cucaccauua 60
guagcuauau gggaauuaaa aaaagaugua uacguaguag aacuagacug guacccagau 120
gcaccaggag aaaugguagu acuaaccugc gacacaccag aagaagacgg aauaacaugg 180
acccuagacc aaucaucaga aguauuagga aguggaaaaa cacuaacaau acaaguaaaa 240
gaauucggag acgcaggaca auauacuugc cacaaaggag gagaaguauu aagucauuca 300
uuacuccuau uacacaaaaa agaagacgga auauggagca ccgacauacu aaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuccuaaga ugcgaagcaa aaaacuacuc aggaagauuu 420
acaugcuggu ggcuaacaac aauaucaaca gaccuaaccu ucuccguuaa aaguucaaga 480
ggaaguucag auccacaagg aguaacaugu ggagcagcaa cacuaagcgc agaaagagua 540
agaggcgaca auaaagaaua ugaauacuca guagaaugcc aagaagauuc agcauguccc 600
gcggccgaag aaucacuacc aauagaagua augguagacg caguacacaa acucaaauau 660
gaaaacuaca caucaucauu cuuuauaaga gacauaauaa aaccagaccc accaaaaaau 720
cuacaacuaa aaccauuaaa aaacucaaga caaguugaag uaagcuggga auauccagac 780
acauggucaa caccacacuc auacuuuuca cuaacauuuu gcguacaagu acaagguaaa 840
ucaaaaagag aaaaaaaaga ucgaguauuu acagacaaaa caagugcaac agucauaugu 900
agaaaaaacg caucaauauc agucagagca caagacagau auuacaguag uucaugguca 960
gaaugggcaa gcguuccaug cuca 984
<210> 628
<211> 921
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B(23-328)
<400> 628
auaugggaac ucaaaaaaga uguauacgua gucgaacuag acugguaccc agacgcacca 60
ggagaaaugg uaguacuaac augugauaca ccagaagaag auggaauaac auggacacua 120
gaccaaucau cagaaguauu aggaucagga aaaacacuaa caauacaagu aaaagaauuu 180
ggagaugcag gacaauauac augccacaaa ggaggagaag uacuaucgca cagcuuauua 240
cuacuacaca aaaaagaaga cggaauaugg agcacagaca uauuaaaaga ccaaaaagaa 300
ccaaaaaaca aaacauucuu acgaugcgaa gcaaaaaacu auucaggaag auucacaugc 360
ugguggcuaa caacaaucag cacagaccua acauuuucag uaaaaucaag cagaggauca 420
ucagauccac aaggagucac auguggagca gcaacacuuu cagccgaaag aguuagagga 480
gauaauaaag aauacgaaua cucaguagaa ugccaagaag acagcgcaug uccagcagca 540
gaagaaagcc uaccaauaga aguaauggua gacgcaguuc acaaauuaaa auacgaaaau 600
uacacaucau cauucuucau aagagacaua auaaaaccag acccaccaaa aaaccuacaa 660
uuaaaaccac uaaaaaacag cagacaagua gaaguaucau gggaauaucc agacacaugg 720
ucaacaccuc acagcuacuu uucacuaaca uucugcguac aaguacaagg aaaaucaaaa 780
agagaaaaaa aagacagagu auucacagac aaaacaagcg caacaguaau augcagaaaa 840
aacgccagca uaucaguuag agcacaagac agauauuaca gcucaagcug gucagaaugg 900
gcaucagucc ccugcucaua a 921
<210> 629
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker-sFvCC49-218
<400> 629
ggaaguacaa guggaagugg aaaaccagga aguggagaag gaaguacaaa agga 54
<210> 630
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12
<400> 630
augugccauc aacaacuagu aauauccugg uucuccuuag uguucuuagc aucuccacua 60
guagcaauau gggaauuaaa aaaagacgua uacguaguag aauuagacug guauccugac 120
gcaccaggug aaaugguugu auuaacaugc gauacuccag aagaagacgg aauaacaugg 180
acacucgacc aaucaucaga aguacuaggu ucaggaaaaa cacuaacuau ucaaguaaaa 240
gaauucggag augcaggcca auacacgugu cauaaaggag gcgaaguacu cagccauuca 300
cuauuauuac uucacaaaaa agaagacgga auauggagua cagacauauu aaaagaucaa 360
aaagaaccaa aaaauaaaac auuuuugaga ugcgaagcaa aaaauuauuc aggaagauuu 420
acauguuggu ggcuaaccac cauaucaaca gaucuaacau ucuccguaaa aucaucaaga 480
ggaucaucgg acccucaagg aguaacaugc ggagcagcaa cacuaucagc agaaagagua 540
agaggagaua auaaagaaua cgaauauuca guagaaugcc aagaggacag cgcuugcccc 600
gccgcagaag aaagcuuacc uauagaaguu augguagacg caguacauaa guuaaaauau 660
gagaauuaca caucauccuu uuucauaaga gauauuauaa aaccugaucc acccaagaac 720
cuacaauuaa aaccacuaaa aaauagucga cagguugaag uuucauggga auacccagac 780
acauggagca caccacacuc auacuucuca cuaacauucu guguacaagu acaaggaaaa 840
ucgaaacgcg aaaaaaaaga cagaguauuu acagacaaaa caagugcaac agugauaugu 900
cgaaaaaacg caucaauuuc aguaagagca caagacagau auuacucauc aagcugguca 960
gaaugggcau cuguacccug cagcggaagu acaucaggau cagguaaacc uggaucugga 1020
gaaggaucaa cuaaaggaag aaauuuaccc guggcaacac cagacccagg aauguucccc 1080
ugucuacacc acucgcaaaa ucuacuaaga gcagugucaa acaugcuaca aaaagcaaga 1140
caaacacuag aauuuuaucc auguacuuca gaagaaauag accaugaaga cauuaccaaa 1200
gacaaaacau caacagucga agcauguuua ccauuagaau uaacaaaaaa ugaaucaugu 1260
uuaaauaguc gugaaacuuc auuuauaaca aacggcucau gccuagcauc aagaaaaaca 1320
aguuucauga uggcacuaug ccucucauca auauaugaag aucuaaaaau guaucaggua 1380
gaauuuaaaa cuaugaacgc gaaauuacua auggauccaa aaagacaaau cuuccuagac 1440
caaaacaugu uagcaguaau agacgaacua augcaagcac uaaacuucaa uagcgaaacc 1500
guaccacaaa aaucaucccu agaagaaccu gacuucuaca aaacuaaaau aaaauuaugu 1560
auauuacucc augcauucag aauaagagca guaacaauag acagaguaau guccuaccua 1620
aaugcuucuu aa 1632
<210> 631
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 631
augauagaaa cauacaauca aacaaguccc agauccgcag caacaggucu accaauauca 60
augaaaauau uuauguauuu acuaacagua uuccuuauaa cacaaaugau aggauccgca 120
cuauucgcag uauaccuaca cagaagauua gacaaaauag aagacgaaag aaaccuacac 180
gaagacuucg uauucaugaa aacaauacaa agaugcaaua caggagaaag aucauuauca 240
cuacuaaacu gcgaagaaau aaaaagccaa uuugaagggu uugucaaaga cauaaugcua 300
aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacuca uucgaaaugc aaaaaggaga ucaaaaccca 360
caaauagcag cacacguaau aucagaagca ucaucaaaaa caacaucagu acuacaaugg 420
gccgaaaaag gauacuacac aaugucaaac aaccuaguaa cacuagaaaa cggaaaacaa 480
uuaacaguaa aaagacaagg acuauacuac aucuaugccc aaguaaccuu cugcuccaac 540
agagaagcau caucacaagc accauucauc gcaucacuau gccuaaaauc accaggaaga 600
uucgaaagaa uauuacuaag agcagcaaac acacacucau cagccaaacc augcggacaa 660
caaucaauac accuaggagg agucuucgaa cuacaaccag gagcaucagu auucguaaac 720
guaacagauc caucacaagu aucacacgga acaggauuca caucauuugg acuacuaaaa 780
cucuaa 786
<210> 632
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 632
augugccacc agcagcuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuccuggc cagcccccug 60
guggccaucu gggagcucaa gaaggacgug uacgucgugg agcuggacug guacccggac 120
gcgcccggcg agaugguggu ccugaccugc gacacccccg aggaggacgg gaucacgugg 180
acccucgacc aguccagcga ggugcugggc uccgggaaga cccugaccau ccaggugaag 240
gaguucggcg acgccgggca guacacgugc cacaagggcg gcgagguccu cagccacucc 300
cugcugcucc ugcacaagaa ggaggacggg aucuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccuccgc ugcgaggcca agaacuacuc cggccgguuc 420
acgugcuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucuccgucaa gagcucccgc 480
gggagcuccg acccgcaggg cgugacgugc ggggccgcca cccucagcgc ggagcgggug 540
cgcggcgaca acaaggagua cgaguacucc guggagugcc aggaggacag cgccugcccc 600
gccgccgagg agucccugcc caucgaggug auggucgacg cggugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccagcagcuu cuucauccgg gacaucauca agcccgaccc gcccaagaac 720
cuccagcuga agccccugaa gaacucccgc cagguggagg ucagcuggga guaccccgac 780
accuggucca cgccgcacag cuacuucucc cucaccuucu gcguccaggu gcagggcaag 840
agcaagcggg agaagaagga ccgcguguuc accgacaaga ccuccgccac ggugaucugc 900
cggaagaacg ccagcaucuc cgugcgcgcc caggaccggu acuacagcuc cagcuggucc 960
gagugggcca gcguccccug cuccggcagc accuccggga gcggcaagcc cggguccggc 1020
gaggggagca ccaagggccg gaaccugccg guggccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080
ugccugcacc acagccagaa ccuccugcgc gccgugucca acaugcugca gaaggcccgg 1140
cagacgcucg aguucuaccc gugcaccagc gaggagaucg accacgagga caucaccaag 1200
gacaagaccu ccacggucga ggccugccug ccccuggagc ucaccaagaa cgagagcugc 1260
cugaacuccc gcgagaccag cuucaucacc aacggguccu gccuggcgag ccggaagacg 1320
uccuucauga uggcccucug ccugagcucc aucuacgagg accugaagau guaccaggug 1380
gaguucaaga ccaugaacgc caagcuccug auggacccca agcgccagau cuuccuggac 1440
cagaacaugc ucgccgugau cgacgagcug augcaggcgc ugaacuucaa cagcgagacc 1500
gucccccaga aguccagccu cgaggagccg gacuucuaca agaccaagau caagcugugc 1560
auccugcucc acgccuuccg gauccgcgcc gugacgaucg accgggugau guccuaccug 1620
aacgccagcu ga 1632
<210> 633
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 633
augugccacc agcagcucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccucgc cuccccccuc 60
gucgccaucu gggagcucaa gaaggacguc uacgucgucg agcucgacug guaccccgac 120
gcccccggcg agauggucgu ccucaccugu gacacccccg aggaggacgg caucaccugg 180
acccucgacc aguccuccga gguccucggc uccggcaaga cccucaccau ccaggucaag 240
gaguucggcg acgccggcca guacaccugu cacaagggcg gcgagguccu cucccacucc 300
cuccuccucc uccacaagaa ggaggacggc aucuggucca ccgacauccu caaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccuccgc ugcgaggcca agaacuacuc cggccgcuuc 420
accuguuggu ggcucaccac caucuccacc gaccucaccu ucuccgucaa guccucccgc 480
ggcuccuccg acccccaggg cgucaccugu ggcgccgcca cccucuccgc cgagcgcguc 540
cgcggcgaca acaaggagua cgaguacucc gucgagugcc aggaggacuc cgccugcccc 600
gccgccgagg agucccuccc caucgagguc auggucgacg ccguccacaa gcucaaguac 660
gagaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacaucauca agcccgaccc ccccaagaac 720
cuccagcuca agccccucaa gaacucccgc caggucgagg ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca ccccccacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaggu ccagggcaag 840
uccaagcgcg agaagaagga ccgcgucuuc accgacaaga ccuccgccac cgucaucugc 900
cgcaagaacg ccuccaucuc cguccgcgcc caggaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu ccguccccug cuccggcucc accuccggcu ccggcaagcc cggcuccggc 1020
gagggcucca ccaagggccg caaccucccc gucgccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080
ugccuccacc acucccagaa ccuccuccgc gccgucucca acaugcucca gaaggcccgc 1140
cagacccucg aguucuaccc cugcaccucc gaggagaucg accacgagga caucaccaag 1200
gacaagaccu ccaccgucga ggccugccuc ccccucgagc ucaccaagaa cgaguccugc 1260
cucaacuccc gcgagaccuc cuucaucacc aacggcuccu gccucgccuc ccgcaagacc 1320
uccuucauga uggcccucug ccucuccucc aucuacgagg accucaagau guaccagguc 1380
gaguucaaga ccaugaacgc caagcuccuc auggacccca agcgccagau cuuccucgac 1440
cagaacaugc ucgccgucau cgacgagcuc augcaggccc ucaacuucaa cuccgagacc 1500
gucccccaga aguccucccu cgaggagccc gacuucuaca agaccaagau caagcucugc 1560
auccuccucc acgccuuccg cauccgcgcc gucaccaucg accgcgucau guccuaccuc 1620
aacgccuccu ga 1632
<210> 634
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 634
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuugc cucuccccug 60
guugcuauuu gggaguugaa gaaagacgug uacguagugg aauuagauug guauccugac 120
gcaccaggcg agauggucgu gcugaccugu gauacaccgg aagaggacgg gauaacuugg 180
acgcuagauc agucaaguga aguucucgga agcgguaaga cccugacaau ccaggugaaa 240
gaguucggcg acgccgggca guacacuugc cauaagggag gcgagguccu uucccacucu 300
cuguugcucc ugcauaaaaa ggaagauggu auuuggucga ccgacauccu gaaggaucaa 360
aaagagccca agaacaaaac auuucucaga ugugaagcga agaauuauuc agggagguuu 420
accugcuggu gguuaacuac aauuagcacc gaccugacgu ucagugugaa auccucucgg 480
ggaagcuccg auccucaggg cguaacuugu ggcgcugcca cccuuucagc agagcgcguu 540
cgaggggaca acaaggagua cgaauauagu guggagugcc aggaagauag cgccugucca 600
gcugcagagg aaucuuugcc caucgagguc augguggacg ccgugcacaa gcugaaauac 660
gagaauuaua cauccucauu cuuuauacgu gacaucauua agccugaucc acccaaaaac 720
cuacagcuca agccucugaa aaauagcaga caagucgaag uuaguuggga guacccagac 780
acuuggucua ccccgcauuc cuacuucagc cuuacauuuu gcgugcaggu acagggaaag 840
ucgaaaaggg aaaagaagga ucggguguuc accgacaaaa cgucugcuac ugucaucugu 900
cgcaagaacg ccuccauuuc agugagagcg caggauaggu auuacaguag cuccuggucu 960
gagugggcaa gcguucccug cucaggcagc accuccgggu cuggaaagcc cgguucaggc 1020
gaggggagua caaaaggaag gaaccucccu guugccacac cagauccggg cauguucccc 1080
ugucugcauc acucucagaa ucuucugcgg gcggugucaa acauguugca aaaggcucgc 1140
cagacucucg aguuuuaccc uugcacgagu gaagagaucg accaugaaga uauuaccaaa 1200
gacaagacaa gcacuguaga ggccugucug ccacuggaac ucaccaaaaa ugaguccugc 1260
uuaaacucuc gagagacauc guucauaacc aaugggucau gucuggcaag ccguaagaca 1320
aguuuuauga uggcccuuug cuuguccucu aucuaugaag aucugaaaau guaccaggug 1380
gaguucaaga cuaugaacgc uaagcuacuc auggacccca aaagacagau uuuucuggau 1440
caaaauaugc uugcagucau cgacgaacug augcaggccu ugaacuucaa uagcgagacc 1500
gugccucaga aguccucacu cgaggaacca gauuuuuaua aaacgaagau uaaacugugu 1560
aucuuacugc acgcuuucag gauacgggcc guuacuaucg accgcgugau gaguuaccuc 1620
aacgcgagcu ga 1632
<210> 635
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 635
augugccacc agcagcuggu gaucagcugg uucagccugg uguuccuggc cagcccccug 60
guggccaucu gggagcugaa gaaggacgug uacguggugg agcuggacug guaccccgac 120
gcccccggcg agaugguggu gcugaccugc gacacccccg aggaggacgg caucaccugg 180
acccuggacc agagcagcga ggugcugggc agcggcaaga cccugaccau ccaggugaag 240
gaguucggcg acgccggcca guacaccugu cacaagggcg gcgaggugcu gagccacagc 300
cugcugcugc ugcacaagaa ggaggacggc aucuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccugaga ugcgaggcca agaacuacag cggcagauuc 420
accuguuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucagcgugaa gaguagcaga 480
ggcagcagcg acccccaggg cgugaccugc ggcgccgcca cccugagcgc cgagagagug 540
agaggcgaca acaaggagua cgaguacagc guggagugcc aggaggacag cgccugcccc 600
gccgccgagg agagccugcc caucgaggug augguggacg ccgugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccagcagcuu cuucaucaga gacaucauca agcccgaccc ccccaagaac 720
cugcagcuga agccccugaa gaacagcaga cagguggagg ugagcuggga guaccccgac 780
accuggagca ccccccacag cuacuucagc cugaccuucu gcgugcaggu ucagggcaag 840
agcaagagag agaagaagga cagaguguuc accgacaaga ccagcgccac cgugaucugc 900
agaaagaacg ccagcaucag cgugagagcc caggacagau acuacagcag cagcuggagc 960
gagugggcca gcgugcccug cagcggcagc accagcggca gcggcaagcc cggcagcggc 1020
gagggcagca ccaagggcag aaaccugccc guggccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080
ugccugcacc acagccagaa ccugcugaga gccgugagca acaugcugca gaaggccaga 1140
cagacccugg aguucuaccc cugcaccagc gaggagaucg accacgagga caucaccaag 1200
gacaagacca gcaccgugga ggccugccug ccccuggagc ugaccaagaa cgagagcugc 1260
cugaacagca gagagaccag cuucaucacc aacggcagcu gccuggccag cagaaagacc 1320
agcuucauga uggcccugug ccugagcagc aucuacgagg accugaagau guaccaggug 1380
gaguucaaga ccaugaacgc caagcugcug auggacccca agagacagau cuuccuggac 1440
cagaacaugc uggccgugau cgacgagcug augcaggccc ugaacuucaa cagcgagacc 1500
gugccccaga agaguagccu ggaggagccc gacuucuaca agaccaagau caagcugugc 1560
auccugcugc acgccuucag aaucagagcc gugaccaucg acagagugau gagcuaccug 1620
aacgccagcu ga 1632
<210> 636
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 636
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuggc cucuccccuu 60
guugcuauuu gggagcugaa gaaagacgug uacguggucg aacucgauug guauccugac 120
gccccgggcg agaugguggu ucugaccugu gauacacccg aagaggacgg gaucacgugg 180
acccuugauc agagcuccga agugcuggga ucuggcaaga cacucaccau ucaggucaaa 240
gaguucgggg acgcgggaca guacacaugc cauaagggcg gggaggugcu gagccacucc 300
cugcuccugc uucauaaaaa ggaagaugga aucuggucua ccgacauucu gaaggaucaa 360
aaagagccua agaacaaaac auuucucaga ugugaagcua agaauuauag cggccgguuu 420
accugcuggu ggcugacgac caucuccaca gaccuuaccu ucagcguuaa aucuucccgc 480
ggcagcucug auccccaggg ggugacaugu ggagccgcca cccuguccgc ugagagaguc 540
cggggcgaca acaaggagua cgaauauagc guggagugcc aggaagauuc ugccuguccu 600
gcugccgagg aaucccuccc caucgaggug auggucgacg cgguucacaa gcugaaauac 660
gagaauuaua cgagcuccuu cuuuauucgc gacaucauua agccugaucc gcccaaaaac 720
cugcagcuca agccucugaa aaauucuaga caaguggaag ugagcuggga guaccccgac 780
acauggucca ccccucauag cuacuucucu cuuacauuuu gcguccaggu gcaggggaag 840
uccaaacggg aaaagaagga ucgcguuuuc accgacaaaa ccagcgccac agugaucugu 900
agaaagaacg cuucuauuag cguccgggcc caggaucgcu auuacuccuc uagcuggucc 960
gagugggcua gcgugcccug cucuggcagc accuccgggu cuggaaagcc cggcagcggg 1020
gagggaucca caaaaggccg gaaccugccu guugcgacac cggaucccgg cauguucccu 1080
ugucuccauc acucucagaa ucugcugcgc gcugugagca acaugcucca aaaggccaga 1140
cagacgcugg aguuuuaccc cugcaccucc gaagagaucg accaugaaga uauuacaaaa 1200
gacaagaccu cuacagugga ggccugucuu ccucuggaac ucaccaaaaa ugagagcugc 1260
cugaacuccc gggagacauc uuucaucacc aaugggagcu gucuugcuuc ccgcaagacg 1320
agcuuuauga uggcccugug ccucucuucc auuuaugaag aucugaaaau guaccagguc 1380
gaguucaaga ccaugaacgc uaagcugcuc auggacccca aaagacagau cuuucuggau 1440
caaaauaugc uugccgugau ugacgaacug augcaggcgc ucaacuucaa uagcgagaca 1500
guuccucaga agucuucccu ggaggaaccg gauuuuuaua aaaccaagau caaacuuugu 1560
auccugcucc acgccuuccg gauucgcgcu gugacaaucg acagagucau gagcuaccug 1620
aacgccucuu ga 1632
<210> 637
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 637
augugccacc aacaacuggu aauaucaugg uucucacugg uauucuuggc aucaccccua 60
guagcaauau gggaacuaaa aaaagacgua uacguaguag aacuagacug guacccagac 120
gcaccaggag aaaugguagu auuaacaugc gacacaccag aagaagaugg aauaacuugg 180
acauuagacc aaucaaguga aguauuagga ucaggcaaaa cacuaacuau acaaguaaaa 240
gaauuuggag acgcaggaca auacacgugc cacaaaggag gcgaaguccu aucacauuca 300
cuacuauuau uacacaaaaa agaagacgga aucuggagca cagacauauu aaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuucuaaga ugcgaagcua aaaacuauuc aggaagauuc 420
acaugcuggu ggcuaacaac caucaguacc gacuuaacau ucucaguaaa aucaucaaga 480
ggaucaucag acccacaagg aguaacaugu ggagcagcaa cacuaagcgc agaaagagua 540
cgaggagaca acaaagaaua cgaauauuca guagaauguc aagaagacuc agcaugcccu 600
gcagcagaag aaucauuacc aauagaagua auggucgacg cuguacacaa acuaaaauau 660
gaaaauuaca caagcaguuu cuucauaaga gacauaauaa aacccgaccc accaaaaaac 720
cuacaacuaa aaccauuaaa aaauucaaga caaguagaag uaucauggga auacccagau 780
acauggagca caccacacag uuacuucuca uuaacauucu gcguacaagu acaaggaaaa 840
aguaaaagag aaaaaaaaga cagaguauuc acagauaaga cuucagcaac aguaauaugc 900
agaaaaaacg caagcauaag cguacgagca caagacagau auuacucaag cucaugguca 960
gaaugggcau caguaccaug uucaggaagu acaaguggaa guggaaaacc aggaagugga 1020
gaaggaagua caaaaggaag aaaccuccca guagccacac cagacccagg aauguucccc 1080
ugccuccacc auucccaaaa ccuacuaaga gcaguaucaa acaugcuaca aaaagcaaga 1140
caaacacuag aguucuaucc augcacauca gaagaaauag accacgaaga cauaacaaaa 1200
gacaaaacau caaccguaga agcaugccuc ccacucgaac ucacaaaaaa cgaaucaugc 1260
cuaaacucaa gagaaacauc auucauaaca aacggcucau gcuuagccuc aagaaaaaca 1320
ucauucauga uggcacuaug ccucucaucc auauaugaag acuuaaaaau guaccaagua 1380
gaauuuaaaa ccaugaacgc aaaauuacua auggacccaa aaagacaaau auuccuagac 1440
caaaacaugc uagcaguaau agacgaacua augcaagcac uaaacuucaa cucagaaacc 1500
guaccccaaa aaucaucucu agaagaacca gacuucuaca aaacaaaaau aaaacuaugc 1560
auacuacuac acgccuucag aauaagagcc gucacaauag acagagucau gucauaccua 1620
aacgccucau aa 1632
<210> 638
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 638
augugccacc agcaacuggu gaucagcugg uucucccucg ucuuucuggc cagucccuug 60
guggcaauuu gggagcugaa gaaagacgua uacguggucg aacucgauug guauccagac 120
gccccgggcg agaugguggu gcugaccugu gauacucccg aagaggacgg gaucaccugg 180
acguuggauc agagcuccga aguccugggu aguggcaaga cucucaccau ucaggugaaa 240
gaguucgggg acgcgggcca guauaccugc cauaagggug gggagguacu gagccacucc 300
cugcuccugu ugcauaaaaa ggaagauggc aucuggagca cugacauucu gaaggaucaa 360
aaagagccaa agaacaaaac cuuucucagg ugugaagcca agaauuacuc cggccgguuc 420
acgugcuggu ggcugacuac caucaguacu gaccugaccu uuagcgugaa auccagccgc 480
gggaguuccg auccccaggg ugucaccugu ggcgcagcca cguugagcgc agagagggug 540
cgcggggaca acaaggagua cgaauauucc guggagugcc aggaagauag ugccugucca 600
gcggccgagg aaagccuccc caucgagguc augguggacg caguacacaa acugaaguac 660
gagaauuaua cuuccagcuu cuuuauucgg gacaucauua agccagaucc gcccaaaaac 720
cugcagcuca agccacugaa aaauaguagg caaguggaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggagca cuccacauag uuacuucucc uugaccuuuu gcguccaggu gcagggcaag 840
agcaaacggg aaaagaagga ucgcguguuc accgacaaaa cuagcgccac ggugaucugu 900
aggaagaacg ccuccauuag uguacgggca caggaucgcu auuacagcuc cagcuggagu 960
gagugggccu ccgugcccug cagcggcagc accuccggga gugguaagcc cggcagcggg 1020
gagggcucca cuaaaggucg gaaccugcca guggcgacuc cggaucccgg cauguuccca 1080
ugucuccauc acagucagaa ucugcugcgc gccguaagca acaugcucca aaaggcaagg 1140
cagacccugg aguuuuaccc cugcacgucc gaagagaucg accaugaaga uauuacuaaa 1200
gacaagacca guaccgugga ggccuguuug ccacuggaac ucacuaaaaa ugagagcugc 1260
cugaacuccc gggagaccag cuucaucacg aauggguccu gucuggcaag ucgcaagacu 1320
agcuuuauga uggccuugug ccucuccagc auuuaugaag aucugaaaau guaccagguc 1380
gaguucaaga ccaugaacgc gaagcugcuc auggacccca aaaggcagau cuuucuggau 1440
caaaauaugu uggccgugau ugacgaacug augcaggcac ucaacuucaa uagugagacu 1500
gugccacaga aguccagccu ggaggaaccg gauuuuuaua aaaccaagau caaacugugu 1560
aucuugcucc acgccuuccg gauucgcgcc gucaccaucg acagggugau guccuaccug 1620
aacgcaaguu ga 1632
<210> 639
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 639
augugccacc aacaacucgu cauaagcugg uucagccuag uauuccucgc cucaccccuc 60
gucgccaucu gggaacucaa gaaagacgua uacgucgucg aacuagacug guaccccgac 120
gcacccggag aaaugguagu acucacaugc gacacccccg aagaagacgg caucacaugg 180
accuuagacc aaucaucaga aguccucgga uccggaaaaa cccucacaau ccaagucaaa 240
gaguucggcg acgccggcca auacacaugc cacaaaggcg gagaaguccu cucacacuca 300
cuccuucuac uacacaagaa agaagacggc aucuggucca ccgacauacu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaacaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
acaugcuggu ggcucaccac caucuccacc gaccugaccu ucuccgucaa auccagcagg 480
ggcuccucag acccacaagg cguaaccugc ggcgcagcca cccuaucggc cgaacgaguc 540
cgcggagaca acaaagaaua cgaauacagc gucgaaugcc aagaagacuc agcaugccca 600
gcagccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg ccguccacaa acuaaaauac 660
gaaaacuaca caagcucauu cuucauccgc gacauaauca aacccgaccc accgaaaaac 720
cuccaacuca aaccccuuaa aaacagccgc caagucgaag ucuccuggga auaccccgac 780
accuggucca caccccacuc cuacuucuca cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaagaaaga ccgcguauuc accgacaaaa ccuccgccac agucaucugc 900
cgcaaaaacg ccucaaucuc cguccgcgcc caagaccgau acuacagcuc cuccugguca 960
gaaugggccu ccgucccaug cuccgggagc acgagcggga gcgggaagcc gggaagugga 1020
gagggaagua caaagggacg caaucucccc gucgccaccc ccgaccccgg aauguuuccc 1080
ugccuccacc acucacaaaa ccuccuacgc gccgucucaa acaugcuuca aaaagcccga 1140
caaacccucg aauuuuaccc cugcaccucc gaagaaaucg accacgaaga cauaaccaaa 1200
gacaaaaccu ccaccgucga agccugccua ccauuagaac uaaccaaaaa cgaauccugc 1260
cucaacucac gcgaaaccuc cuucaucaca aacggcucau gccucgccuc acgcaaaacc 1320
uccuucauga uggcccucug ccuaucauca aucuaugaag accucaaaau guaccaagua 1380
gaauuuaaaa ccaugaacgc caaacuccuc auggacccca aacgccaaau cuuccucgac 1440
caaaacaugc ucgcagucau cgacgaacuc augcaagccc ucaacuucaa cucagaaaca 1500
gucccacaaa aauccucccu cgaagaaccc gacuucuaua aaaccaaaau caaacucugc 1560
auccuccucc acgccuuccg cauacgcgcc guaaccaucg accgcguaau gucauaccua 1620
aaugccucuu aa 1632
<210> 640
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 640
augugucacc aacaacuugu aaucagcugg uucucccucg ucuuccucgc cucaccccuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacguc uacguagucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu acucaccugu gacacccccg aagaagacgg caucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccucggu ucaggaaaaa cccucaccau ccaaguaaaa 240
gaauuuggcg acgccgggca auauaccugc cacaaaggcg gcgagguccu aucccacuca 300
cuccuccucc uccacaagaa agaagacgga aucuggucca ccgacauccu uaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacag cggccgcuuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aauaucaacc gacuuaaccu ucagcgucaa auccuccaga 480
ggauccagcg acccacaagg aguuaccugc ggagccgcaa cacucagcgc cgaacgaguc 540
cgcggagaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaaugcc aagaagacuc agcaugcccc 600
gccgcagaag aaucccuacc caucgaagua augguagacg ccguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccagcuccuu cuucauccga gacaucauca aacccgaccc cccaaaaaac 720
cuccaacuaa aaccccucaa aaacagccgc caaguagaag uauccuggga auaccccgac 780
accuggucca caccccacuc cuacuucucg cucacguucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgag aaaaaaaaga ccgcgucuuc accgacaaaa cuuccgccac cgucaucugc 900
cgcaaaaacg ccagcaucag cguccgcgca caagaccgcu acuacucaag cuccuggucc 960
gaaugggccu ccgucccaug cucagggagu acgaguggga gugggaagcc ggggaguggg 1020
gaggggagua cgaaggggcg uaaccuccca gucgccaccc cagaccccgg aauguucccc 1080
ugccuccauc acucccaaaa ucuccuccgu gccgucucca acaugcucca aaaagcccgc 1140
caaacccucg aauuuuaucc augcaccucc gaagaaauag accaugaaga caucaccaaa 1200
gacaaaacau ccaccgucga agccugccuc ccccucgaac ucacaaaaaa cgaaucaugc 1260
cucaacuccc gcgaaaccuc cuucauaacc aacggcucau gccucgccuc ucgcaaaacc 1320
ucauucauga uggcccucug ccuauccucu aucuacgaag accucaaaau guaccaaguc 1380
gaauuuaaaa ccaugaacgc caaacuccuc auggacccca aacgccaaau cuuccucgac 1440
caaaacaugc ucgcagucau cgacgaacuc augcaagcac ucaacuucaa cucagaaacc 1500
gucccccaaa aauccucccu cgaagaaccc gacuucuaca aaacaaaaau aaaacucugc 1560
auccuccucc acgccuuccg cauccgagca gucaccaucg aucgcgucau guccuaccua 1620
aacgccuccu aa 1632
<210> 641
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 641
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagcgggagu acgaguggga gugggaagcc ggggaguggg 1020
gaggggagua cgaaggggcg caaccuccca gucgccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080
ugccuccacc acucccaaaa ccuccuccgc gccgucucca acaugcucca aaaagcccgc 1140
caaacccucg aauuuuaccc cugcaccucc gaagagaucg accacgaaga caucaccaaa 1200
gacaaaaccu ccacagucga agccugccuc ccccucgaac ucaccaaaaa cgaauccugc 1260
cuuaacuccc gcgaaaccuc cuucaucacc aacggcuccu gccucgccuc ccgcaaaacc 1320
uccuucauga uggcccucug ccucuccucc aucuacgaag accucaaaau guaccaaguc 1380
gaauuuaaaa ccaugaacgc caaacuccuc auggacccca aacgccaaau cuuccucgac 1440
caaaacaugc ucgccgucau cgacgaacuc augcaagccc ucaacuucaa cuccgaaacc 1500
gucccccaaa aauccucccu cgaagaaccc gacuucuaca aaaccaaaau caaacuuugc 1560
auccuccucc acgcauuccg cauccgcgcc gucaccaucg accgugucau gagcuaccua 1620
aacgccuccu ga 1632
<210> 642
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 642
augugccacc aacaacucgu caucagcugg uucagccucg ucuuccucgc cuccccccua 60
guagccauau gggaacuaaa aaaagacgua uacguuguag aacuagacug guaccccgac 120
gcacccggcg aaauggucgu ccucaccugc gacacccccg aagaagaugg cauaacaugg 180
acccucgacc aauccucaga aguccucggc uccggcaaaa cccucacaau ccaagucaaa 240
gaauucggcg acgccggcca auacaccugc cacaaaggcg gcgaaguccu cucucacucu 300
cuccuccucc uccacaaaaa agaagacggc aucuggucca ccgacauacu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaacaaaac cuuccugcga ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
acaugcuggu ggcucaccac caucucaacc gaccucaccu ucuccgucaa auccucccgu 480
ggcagcuccg acccccaagg agucaccugc ggcgcagcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
agaggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaaugcc aagaggacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc augguagacg ccguacacaa acuaaaauac 660
gaaaacuaca ccucuucauu cuucauccga gacaucauca aacccgaccc ccccaaaaac 720
cuccaacuca aaccccucaa aaacucccga caagucgaag ucagcuggga auacccagac 780
accuggucca ccccacacuc cuacuucuca cuaaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
ucgaaacgcg aaaaaaaaga cagagucuuc accgacaaaa ccucagccac cgucaucugc 900
cgaaaaaacg caucaaucag cguccgcgcc caagaccgcu acuacuccuc cagcuggagc 960
gaaugggcau ccguccccug cuccgggagu acgaguggga gugggaagcc ggggaguggg 1020
gaggggagua cgaaggggcg caaccucccc gucgccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080
ugccuccacc acucccaaaa ucuccuccgc gccgucucca acaugcucca aaaagcccgc 1140
caaacccucg aauucuaccc cugcacgucc gaagaaaucg accacgaaga caucaccaaa 1200
gacaaaaccu ccaccgucga agccugccuc ccccucgaac ucaccaaaaa cgaauccugc 1260
cucaacucac gcgaaaccuc cuucaucacc aacggcucau gccucgccuc acgaaaaacc 1320
uccuucauga uggcccucug ccucuccuca aucuacgaag accucaaaau guaccaaguc 1380
gaauucaaaa ccaugaacgc caaacuccuc auggacccca aacgccaaau cuuccucgac 1440
caaaacaugc ucgcagucau cgacgaacuc augcaagccc ucaacuucaa cuccgaaacc 1500
gucccccaaa aaucaucccu cgaagaacca gacuucuaca aaaccaaaau caaacucugc 1560
auccuccucc acgccuuccg cauccgcgcc guaaccaucg accgcgucau gucauaccuc 1620
aacgccuccu aa 1632
<210> 643
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 643
augugccauc aacaacuagu aauaucaugg uucucacuag uauucuuagc aaguccccua 60
guagcaauau gggaacuaaa aaaagacguc uacguuguag aauuagacug guacccagac 120
gcaccaggcg aaaugguagu acuaacaugc gauacaccag aagaagacgg aauaacaugg 180
acacuagacc aaucaucaga aguucuagga ucaggaaaaa cauuaacaau acaaguaaaa 240
gaauucgggg acgcaggaca auauacaugc cacaaaggag gagaaguuuu aucacacuca 300
cuacuauuau uacacaaaaa agaagacgga auauggucaa cugacauacu aaaagaucaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auucuuaaga ugugaagcaa aaaauuacag uggaagauuc 420
acaugcuggu ggcuaacaac aauaaguaca gaccuaacau uuucaguaaa aucaaguaga 480
ggaucaucag acccacaagg cguaacaugu ggagcagcaa cacuaucagc agaacgaguc 540
agaggagaca acaaagaaua cgaauacucc guagaaugcc aagaagacag ugcaugcccc 600
gcagccgaag aaucauuacc aauagaagua augguagacg caguacacaa acuaaaauac 660
gaaaacuaca caagcucauu cuuuauacga gauauaauaa aaccagaccc accaaaaaac 720
cuacaacuaa aaccacuaaa aaacucacgc caaguagaag uauccuggga auacccagau 780
acauggucaa caccacacuc auauuucagc uuaacauucu guguacaagu acaaggaaaa 840
ucaaaaagag aaaaaaaaga uagaguauuc accgacaaga caagcgcaac aguaauuugu 900
agaaaaaacg caucaauauc aguaagagca caagacagau acuacagcuc aagcugguca 960
gaaugggcaa guguaccaug uucaggaagu acaaguggaa guggaaaacc aggaagugga 1020
gaaggaagua caaaaggaag aaaccuacca guagcaacac ccgacccagg aauguuccca 1080
ugccuacacc acucacaaaa ccuacuacgc gcaguaucaa acauguuaca aaaagcacga 1140
caaacacuug aauucuaccc cugcacauca gaagaaauag accacgaaga cauaacaaaa 1200
gacaaaacau ccaccguaga agcaugccuc ccacuagaac uaacaaaaaa cgaaucaugc 1260
cuaaacucaa gagaaacauc auucauaaca aacggaucau gccuagcauc acgaaaaaca 1320
ucauucauga uggcacuaug ccuauccucc auauacgaag accuaaaaau guaccaagua 1380
gaauucaaaa caaugaacgc aaaacuacua auggacccaa aaagacaaau auuccuagac 1440
caaaacaugc ucgcaguaau agacgaacua augcaagcac uaaacuuuaa cucagaaaca 1500
guaccccaaa aaucaucacu agaagaacca gacuucuaca aaacaaaaau aaaauuaugc 1560
auacuccuac acgcauucag aaucagagca guaacaauag accgcguaau gucauaccua 1620
aacgcaucau aa 1632
<210> 644
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12(IL12B-Linker-IL12A)
<400> 644
augugccacc aacaacuagu uauuuccugg uucucauuag uauuccuagc cucaccauua 60
guagcuauau gggaauuaaa aaaagaugua uacguaguag aacuagacug guacccagau 120
gcaccaggag aaaugguagu acuaaccugc gacacaccag aagaagacgg aauaacaugg 180
acccuagacc aaucaucaga aguauuagga aguggaaaaa cacuaacaau acaaguaaaa 240
gaauucggag acgcaggaca auauacuugc cacaaaggag gagaaguauu aagucauuca 300
uuacuccuau uacacaaaaa agaagacgga auauggagca ccgacauacu aaaagaccaa 360
aaagaaccaa aaaacaaaac auuccuaaga ugcgaagcaa aaaacuacuc aggaagauuu 420
acaugcuggu ggcuaacaac aauaucaaca gaccuaaccu ucuccguuaa aaguucaaga 480
ggaaguucag auccacaagg aguaacaugu ggagcagcaa cacuaagcgc agaaagagua 540
agaggcgaca auaaagaaua ugaauacuca guagaaugcc aagaagauuc agcauguccc 600
gcggccgaag aaucacuacc aauagaagua augguagacg caguacacaa acucaaauau 660
gaaaacuaca caucaucauu cuuuauaaga gacauaauaa aaccagaccc accaaaaaau 720
cuacaacuaa aaccauuaaa aaacucaaga caaguugaag uaagcuggga auauccagac 780
acauggucaa caccacacuc auacuuuuca cuaacauuuu gcguacaagu acaagguaaa 840
ucaaaaagag aaaaaaaaga ucgaguauuu acagacaaaa caagugcaac agucauaugu 900
agaaaaaacg caucaauauc agucagagca caagacagau auuacaguag uucaugguca 960
gaaugggcaa gcguuccaug cucaggaagu acaaguggaa guggaaaacc aggaagugga 1020
gaaggaagua caaaaggaag aaaccuacca guagcaacac cagaccccgg aauguuccca 1080
ugccuccacc acucacaaaa ccuacuaaga gcaguaucaa acauguuaca aaaagccaga 1140
caaacauuag aauuuuaccc auguacauca gaagaaauag accacgaaga cauaacaaaa 1200
gacaaaacau caacaguaga agcaugccua ccauuagaac uaaccaaaaa cgaaucaugc 1260
cuaaacucaa gagaaacauc auucauaaca aacggaucau gccuagcauc aagaaaaaca 1320
ucauucauga uggcacuaug ccuaucaucc auauacgaag accuaaaaau guaccaagua 1380
gaauuuaaaa caaugaacgc aaaacuccua auggacccaa aaagacaaau auuccuagac 1440
caaaauaugc ucgcaguaau agacgaauua augcaagcac uaaacuucaa cucagaaaca 1500
guaccacaaa aaucaucccu agaagaaccc gacuucuaca aaacaaaaau aaaacuaugc 1560
auacuacuac acgcauucag aauaagagcc guaacaauag acagaguaau gucauaccua 1620
aacgcaucau aa 1632
<210> 645
<211> 467
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab protein HC with signale peptide
<400> 645
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Leu Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys
465
<210> 646
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 646
auggagcugg gccucagcug gaucuuccug cuggccaucc ucaagggggu gcagugccag 60
gugcagcugg ucgagagcgg cgggggcgug gugcagcccg ggcgcucccu ccggcugagc 120
ugcgccgccu ccggcuucac cuucagcucc uacaccaugc acuggguccg ccaggcgccg 180
gggaagggcc uggagugggu gacguucauc agcuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240
gacuccguga aggggcgguu caccaucagc cgcgacaacu ccaagaacac ccucuaccug 300
cagaugaaca gccugcgggc cgaggacacc gccaucuacu acugcgcccg cacgggcugg 360
cucgggcccu ucgacuacug gggccagggg acccugguca ccguguccag cgcguccacc 420
aagggcccca gcguguuccc ccuggccccg uccagcaagu ccacgagcgg cgggaccgcc 480
gcccucggcu gccuggucaa ggacuacuuc cccgagcccg ugaccguguc cuggaacagc 540
ggggcgcuga ccagcggcgu ccacacguuc cccgccgugc uccaguccag cggccuguac 600
ucccugagcu ccguggucac cgugccgagc uccagccucg ggacccagac cuacaucugc 660
aacgugaacc acaagcccuc caacacgaag gucgacaagc ggguggagcc caagagcugc 720
gacaagaccc acacgugccc gcccugcccc gcccccgagc ugcugggcgg gcccuccgug 780
uuccucuucc cgcccaagcc caaggacacc cugaugauca gccgcacccc cgaggugacc 840
ugcgucgugg ucgacguguc ccacgaggac ccggagguca aguucaacug guacguggac 900
ggcguggagg uccacaacgc caagaccaag ccccgggagg agcaguacaa cagcaccuac 960
cgcguggugu ccguccugac ggugcuccac caggacuggc ugaacgggaa ggaguacaag 1020
ugcaagguga gcaacaaggc ccugcccgcg cccaucgaga agaccaucuc caaggccaag 1080
ggccagccgc gggagcccca ggucuacacc cucccgccca gccgcgacga gcugaccaag 1140
aaccaggugu cccugacgug ccucgugaag ggcuucuacc ccagcgacau cgccgucgag 1200
ugggagagca acgggcagcc cgagaacaac uacaagacca cgcccccggu gcuggacucc 1260
gacggcagcu ucuuccugua cuccaagcuc accguggaca agagccggug gcagcagggg 1320
aacgucuucu ccugcagcgu gaugcacgag gcccugcaca accacuacac ccagaagucc 1380
cugagccucu cccccggcaa guga 1404
<210> 647
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 647
auggagcucg gccucuccug gaucuuccuc cucgccaucc ucaagggcgu ccagugccag 60
guccagcucg ucgaguccgg cggcggcguc guccagcccg gccgcucccu ccgccucucc 120
ugcgccgccu ccggcuucac cuucuccucc uacaccaugc acuggguccg ccaggccccc 180
ggcaagggcc ucgagugggu caccuucauc uccuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240
gacuccguca agggccgcuu caccaucucc cgcgacaacu ccaagaacac ccucuaccuc 300
cagaugaacu cccuccgcgc cgaggacacc gccaucuacu acugcgcccg caccggcugg 360
cucggccccu ucgacuacug gggccagggc acccucguca ccgucuccuc cgccuccacc 420
aagggccccu ccgucuuccc ccucgccccc uccuccaagu ccaccuccgg cggcaccgcc 480
gcccucggcu gccucgucaa ggacuacuuc cccgagcccg ucaccgucuc cuggaacucc 540
ggcgcccuca ccuccggcgu ccacaccuuc cccgccgucc uccaguccuc cggccucuac 600
ucccucuccu ccgucgucac cguccccucc uccucccucg gcacccagac cuacaucugc 660
aacgucaacc acaagcccuc caacaccaag gucgacaagc gcgucgagcc caaguccugc 720
gacaagaccc acaccugccc ccccugcccc gcccccgagc uccucggcgg ccccuccguc 780
uuccucuucc cccccaagcc caaggacacc cucaugaucu cccgcacccc cgaggucacc 840
ugcgucgucg ucgacgucuc ccacgaggac cccgagguca aguucaacug guacgucgac 900
ggcgucgagg uccacaacgc caagaccaag ccccgcgagg agcaguacaa cuccaccuac 960
cgcgucgucu ccguccucac cguccuccac caggacuggc ucaacggcaa ggaguacaag 1020
ugcaaggucu ccaacaaggc ccuccccgcc cccaucgaga agaccaucuc caaggccaag 1080
ggccagcccc gcgagcccca ggucuacacc cucccccccu cccgcgacga gcucaccaag 1140
aaccaggucu cccucaccug ccucgucaag ggcuucuacc ccuccgacau cgccgucgag 1200
ugggagucca acggccagcc cgagaacaac uacaagacca ccccccccgu ccucgacucc 1260
gacggcuccu ucuuccucua cuccaagcuc accgucgaca agucccgcug gcagcagggc 1320
aacgucuucu ccugcuccgu caugcacgag gcccuccaca accacuacac ccagaagucc 1380
cucucccucu cccccggcaa guga 1404
<210> 648
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 648
auggagcugg gccucagcug gaucuuccuu cuggccauuu ugaagggggu gcagugccaa 60
guccaguuag uugaauccgg agguggcgug guacagcccg ggagaucucu gaggcuauca 120
ugugcugcaa guggauuuac cuucagcucc uacacaaugc acugggugcg gcaggccccu 180
ggcaaagguc ucgagugggu cacuuuuaua ucuuaugacg ggaacaauaa guacuaugcg 240
gauucgguga aaggacgcuu cacgaucuca cgagacaaca gcaagaauac ccuguaccuu 300
caaaugaaca gucugcgugc ugaagauaca gccauuuauu acugcgcaag aacuggcugg 360
uugggcccau uugacuauug ggggcaggga acccucguua caguguccuc ugccagcacc 420
aaagguccgu ccgucuuccc ccuggcuccu ucaaguaaga gcacuucugg cgggacagca 480
gcccugggau gucucgugaa ggauuacuuu ccagagcccg uaaccguuuc cuggaacuca 540
ggcgcuuuaa cgagcggugu gcauacuuuc ccugccgucc ugcagaguuc ugggcuuuac 600
uccuugagcu cgguggugac cgucccaucu uccucacugg gaacacagac uuauaucugc 660
aauguuaauc acaaacccag uaacaccaag guggacaaaa ggguagaacc uaagagcugu 720
gauaaaacac auaccugccc accguguccc gcgccugagc uacucggcgg cccauccgug 780
uuucuguuuc ccccuaagcc aaaggacacg cuuaugauuu cucggacucc cgaggucaca 840
ugcgugguug uggaugucag ccacgaagac ccggagguga aauuuaauug guacguagau 900
gggguugaag ugcauaacgc aaagaccaaa ccucgcgagg agcaauauaa uucaacuuac 960
agagucguga guguccugac aguguugcac caggacuggc ucaacggaaa ggaauauaaa 1020
uguaagguuu ccaauaaagc ccugcccgcu ccaaucgaga agaccauaag caaggccaaa 1080
ggucagccua gggaacccca gguguacacg uuaccacccu cucgggauga gcugaccaag 1140
aaccaaguau cacucacaug ccuugucaaa ggcuucuauc cuagugacau cgcaguggaa 1200
ugggagagca augggcagcc agagaacaac uacaagacua ccccgcccgu ucuggacucc 1260
gauggaucuu ucuucuugua cucgaaacua acaguggaca agagccgcug gcagcaaggc 1320
aaugucuucu ccuguucagu gaugcacgaa gcucugcaua accacuauac ucagaagagu 1380
cucucucuga gcccugguaa auga 1404
<210> 649
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 649
auggagcugg gccugagcug gaucuuccug cuggccaucc ugaagggcgu gcagugccag 60
gugcagcugg uggagagcgg cggcggcgug gugcagcccg gcagaagccu gagacugagc 120
ugcgccgcca gcggcuucac cuucagcagc uacaccaugc acugggugag acaggccccc 180
ggcaagggcc uggagugggu gaccuucauc agcuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240
gacagcguga agggcagauu caccaucagc agagacaaca gcaagaacac ccuguaccug 300
cagaugaaca gccugagagc cgaggacacc gccaucuacu acugcgccag aaccggcugg 360
cugggccccu ucgacuacug gggccagggc acccugguga ccgugagcag cgccagcacc 420
aagggcccca gcguguuccc ccuggccccc agcagcaaga gcaccagcgg cggcaccgcc 480
gcccugggcu gccuggugaa ggacuacuuc cccgagcccg ugaccgugag cuggaacagc 540
ggcgcccuga ccagcggcgu gcacaccuuc cccgccgugc ugcagagcag cggccuguac 600
agccugagca gcguggugac cgugcccagc agcagccugg gcacccagac cuacaucugc 660
aacgugaacc acaagcccag caacaccaag guggacaaga gaguggagcc caagagcugc 720
gacaagaccc acaccugccc ccccugcccc gcccccgagc ugcugggcgg ccccagcgug 780
uuccuguucc cccccaagcc caaggacacc cugaugauca gcagaacccc cgaggugacc 840
ugcguggugg uggacgugag ccacgaggac cccgagguga aguucaacug guacguggac 900
ggcguggagg ugcacaacgc caagaccaag cccagagagg agcaguacaa cagcaccuac 960
agagugguga gcgugcugac cgugcugcac caggacuggc ugaacggcaa ggaguacaag 1020
ugcaagguga gcaacaaggc ccugcccgcc cccaucgaga agaccaucag caaggccaag 1080
ggccagccca gagagcccca gguguacacc cugcccccca gcagagacga gcugaccaag 1140
aaccagguga gccugaccug ccuggugaag ggcuucuacc ccagcgacau cgccguggag 1200
ugggagagca acggccagcc cgagaacaac uacaagacca ccccccccgu gcuggacagc 1260
gacggcagcu ucuuccugua cagcaagcug accguggaca agagcagaug gcagcagggc 1320
aacguguuca gcugcagcgu gaugcacgag gcccugcaca accacuacac ccagaagagc 1380
cugagccuga gccccggcaa guga 1404
<210> 650
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 650
auggagcugg gccucagcug gaucuuccug cuugccauuc ugaagggggu gcagugccaa 60
guccagcucg uugaauccgg aggcggggug gugcagcccg gaagaucucu gcggcuuagc 120
ugugcugccu ccggcuuuac cuucucuagc uacacaaugc acuggguccg ccaggcgccu 180
gggaaaggac uggagugggu gacguuuauc uccuaugacg gcaacaauaa guacuaugcu 240
gauucuguua aaggcagauu caccauuagc cgggacaacu ccaagaauac acucuaccug 300
caaaugaaca gccugcgcgc cgaagauacc gccaucuauu acugcgcuag aacagggugg 360
cucggaccgu uugacuauug gggccagggg acccugguga cagucucuuc cgccagcacc 420
aaaggacccu cuguguuccc ucuugcuccc uccagcaagu cuacguccgg cgggaccgcc 480
gcgcugggau gucucguuaa ggauuacuuu ccugagcccg ugacagucag cuggaacucc 540
ggcgcccuga ccucuggcgu gcauacauuc ccugcugugc uucagagcuc cgggcuguac 600
agccucucuu ccgucguuac cgugccgagc ucuagccugg gaacgcagac auauauuugc 660
aaugugaauc acaaacccuc caacaccaag gucgacaaac ggguggaacc uaagucuugu 720
gauaaaacac auaccugucc cccuugcccc gccccggagc ugcucggcgg gccuagcguu 780
uuucuguuuc ccccuaagcc caaggacacc cuuaugaucu cccgcacacc cgaggugacg 840
ugcgucgugg uugaugugag ccacgaagac ccugagguca aauucaauug guacguggau 900
ggagucgaag ugcauaacgc uaagaccaaa ccgagagagg agcaauauaa uucuacauac 960
cggguugugu ccguccugac cgugcuccac caggacuggc ugaacggcaa ggaauauaaa 1020
uguaagguua gcaauaaagc ccuucccgcg ccuaucgaga agacaauuuc uaaggccaaa 1080
gggcagcccc gcgaaccuca gguguacacc cugcccccgu ccagagauga gcucacgaag 1140
aaccaaguca gccugacaug ccuggugaaa ggauucuauc cuuccgacau cgcuguggaa 1200
ugggagucua auggccagcc cgagaacaac uacaagacca ccccucccgu ucucgacagc 1260
gauggcuccu uuuuccugua cucuaaacuu acagucgaca agagccggug gcagcaaggg 1320
aauguguucu ccuguagcgu gaugcacgaa gcccugcaua accacuauac ccagaagucu 1380
cucucccuga gcccuggaaa auga 1404
<210> 651
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 651
auggaauuag guuuauccug gaucuuucuc cuagcaauac ucaaaggagu acaaugccaa 60
guacaauuag uggaauccgg aggaggugua guacaaccag gaagaucacu aagacuauca 120
ugcgcagcau caggauuuac auucucauca uacacaaugc acuggguaag acaagcccca 180
ggaaaaggau uagaaugggu uacauuuaua uccuacgacg gaaacaauaa auacuacgca 240
gacucaguca aaggaagauu cacuauauca agagacaauu cuaaaaacac acuauaccua 300
caaaugaacu cucuccgagc agaagauaca gccauauacu acugcgcaag aacaggaugg 360
uuaggaccuu ucgacuacug gggacaagga acucuaguaa cugucucauc ugccucaaca 420
aaaggcccau caguauuucc acuagcccca ucaucuaaau cuacaucagg uggaaccgcu 480
gcauuaggau gcuuaguaaa agacuauuuu cccgaaccag uaacuguauc uuggaacucc 540
ggagcacuua cuucuggugu acacacauuc ccagcaguuu uacaaagcuc aggacuauac 600
ucucuaagcu caguaguaac ugucccauca ucaucccuug gcacccaaac auacauaugu 660
aacguaaauc acaaacccag uaauaccaaa guagacaaaa gaguagaacc caaaucaugu 720
gauaaaacac acacaugccc ccccugccca gcaccugaac uucuaggagg accaucugua 780
uuccucuucc cuccaaaacc aaaagauacu cucaugauau cacgcacacc cgaaguaacu 840
ugugucguag uagacguauc acacgaagac ccagaaguua aauucaacug guauguagac 900
ggaguagaag uccacaacgc aaaaacaaaa ccacgagaag aacaauacaa cuccaccuau 960
cgcguaguuu caguacuuac aguucuccac caagauuggc uaaacggaaa agaauacaaa 1020
ugcaaaguau caaauaaagc uuuaccugca ccaauagaaa aaacaauaag uaaagcaaaa 1080
ggucaaccac gagaacccca aguauauaca cuuccaccau caagagacga acuuaccaaa 1140
aaccaagucu cacucacaug cuuaguaaaa ggauuuuacc caucagauau agcaguagaa 1200
ugggaaucca auggacaacc agaaaauaau uacaaaacca caccaccugu acuagauuca 1260
gacggcucuu ucuuucuaua cucuaaacua acaguugaua aaucacgaug gcaacaaggc 1320
aauguauucu cuuguucugu caugcaugaa gcacuacaca accacuacac acaaaaauca 1380
cuaucacuau cccccggcaa auga 1404
<210> 652
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 652
auggagcugg gccucagcug gaucuuccug uuggccauuc ugaagggggu gcagugccaa 60
guccagcucg uggaauccgg uggcggggua gugcagcccg gcaggagucu gcgguugagc 120
ugugcagccu ccgguuuuac cuucaguagc uacacuaugc acuggguccg ccaggcgcca 180
gggaaaggcc uggagugggu gaccuuuauc uccuaugacg gcaacaauaa guacuaugcc 240
gauagcguga aagggagguu cacgauuucc cgggacaaca guaagaauac ucucuaccug 300
caaaugaaca gccugcgcgc agaagauacc gccaucuauu acugcgcaag gaccgguugg 360
cucggcccgu uugacuauug ggggcagggc acucugguca ccguguccag cgccaguacg 420
aaaggucccu ccguauuccc auuggcgccc agcuccaaga guacuagcgg gggcaccgcc 480
gcacugggcu gucucgugaa ggauuacuuu ccagagcccg ucacuguguc cuggaauagc 540
ggggcccuga ccaguggugu gcauaccuuc ccagccgucc ugcaguccag cggcuuguac 600
agucucucca gcgugguaac ggugccgagc uccagucugg ggacucagac cuauauuugc 660
aacgucaauc acaaacccag caacacuaag guggacaaac ggguggaacc aaaguccugu 720
gauaaaaccc auaccugucc cccaugcccc gcaccggagc ugcucggcgg ucccagcguc 780
uuucuguucc cacccaagcc aaaagacacu uugaugauca gucgcacgcc cgaggugacc 840
ugcguagugg ucgauguguc ccacgaagac ccagagguca aguuuaauug guacguggau 900
ggcguggaag uacauaacgc caagacuaaa ccgagggagg agcaauauaa uagcaccuac 960
cggguggucu ccgugcugac cguccuccac caggacuggc ugaacgggaa ggaauauaaa 1020
uguaagguga guaauaaagc gcugcccgcc ccaaucgaga agacuauuag caaggcaaaa 1080
ggccagcccc gcgaaccaca gguguacacg uugcccccgu ccagggauga gcucaccaag 1140
aaccaaguaa gccugacuug ccuggugaaa ggguucuauc caagugacau cgccgucgaa 1200
ugggagucca auggucagcc cgagaacaac uacaagacca cucccccagu gcucgacagc 1260
gauggcuccu ucuuucugua caguaaauug accgucgaca agagccggug gcagcaaggg 1320
aauguguucu ccugcagcgu gaugcacgaa gcacugcaua accacuauac gcagaagagu 1380
cucucccuga gccccggcaa auga 1404
<210> 653
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 653
auggaacucg gccuaagcug gaucuuccuc cuggccaucc ucaaaggcgu acagugccag 60
guccaacucg uagaauccgg aggcggcguc guacaacccg gccgcucccu ccgccuaucc 120
ugcgcagcuu ccggcuucac auucaguuca uacaccaugc acuggguccg acaagccccc 180
ggcaaaggac ucgaaugggu cacuuuuauc ucuuacgacg gcaacaauaa auacuacgca 240
gacuccguca aaggccgcuu uacaaucuca cgugacaacu ccaaaaacac ccuauaccuc 300
caaaugaacu cccuacgcgc ugaagacacc gccauuuacu auugcgcccg cacaggcugg 360
cuuggaccau ucgacuacug gggacaagga acccuuguca ccgucuccuc ugccagcacc 420
aaaggccccu ccgucuuccc ccucgcuccc agcuccaaau ccacgucagg cggcacugca 480
gcccucggau gccuagucaa agacuacuuc cccgaacccg ucacagucuc auggaacucc 540
ggagcccuca cuucaggcgu ccacaccuuc cccgcaguac uacaaucuuc aggccuauac 600
ucccuaagcu ccgucgucac cguacccucc ucaucccucg gaacacaaac cuacauaugc 660
aacgucaacc acaaacccuc aaacacaaaa guagacaaac gcgucgaacc caaauccugc 720
gacaaaaccc auaccugccc acccugcccc gccccggaac uccuaggcgg ccccagcguc 780
uucuuauucc cacccaaacc caaagacacg cucaugauaa guagaacccc cgaagugacc 840
ugcgucgucg ucgacgucuc ccacgaagac ccugaaguua aauucaacug guacgucgac 900
ggcgucgaag uucacaacgc caaaaccaaa ccccgagaag aacaauacaa cuccaccuac 960
cgagucgucu caguacuaac aguccuccac caagacuggc ucaacggaaa agaauacaaa 1020
ugcaaagucu ccaacaaagc acuaccugcc ccaaucgaga aaacaaucuc caaagccaaa 1080
ggacaacccc gugaacccca gguauacacc cuacccccau cacgcgacga acucaccaaa 1140
aaucagguca gccuaaccug ccucgucaaa ggauucuacc ccuccgacau cgccgucgaa 1200
ugggaaagca acggccaacc cgaaaacaac uacaaaacca ccccacccgu acucgacucc 1260
gacggcuccu ucuuccucua cuccaagcuc accgucgaca aaucccgcug gcaacaggga 1320
aacguauucu ccugcuccgu caugcacgaa gcccuccaca accacuauac ccaaaaauca 1380
cucucccuau cacccggaaa auaa 1404
<210> 654
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 654
auggaacuag gccuaucaug gaucuuccuc cucgccaucc ucaaaggcgu ccaaugccag 60
guccaacucg ucgaauccgg cggaggcguc guccaacccg gccgaucacu ccgccucucc 120
ugcgccgccu ccggcuucac uuucuccucc uacacaaugc acuggguacg ccaagcccca 180
ggaaaaggac ucgaaugggu caccuucauc uccuacgacg gaaacaacaa auacuacgcc 240
gacagcguua aaggacgauu cacaaucucc cgcgacaacu cuaaaaacac ccuauaccuc 300
caaaugaacu cccuccgcgc cgaagacaca gcaaucuacu acugcgccag aaccggaugg 360
cuaggccccu ucgacuacug gggccaagga acccucguca caguauccuc cgccuccacc 420
aaaggcccuu ccguauuucc ccuggccccc ucauccaaau ccaccagcgg cggaaccgcc 480
gcacuuggcu gccucguaaa agacuacuuc cccgaacccg uaaccgucuc cuggaacagc 540
ggcgcccuaa cgucaggcgu acacaccuuc cccgcagucc uccaauccuc cggacuauau 600
agccucucca gcguaguaac aguacccucc agcucucucg gcacacaaac cuauaucugc 660
aacguaaacc acaaacccag caacaccaaa guugacaaac gcguugaacc caaauccugc 720
gacaaaaccc acacaugccc acccugcccc gcccccgaac uccucggcgg ucccucaguc 780
uuccucuucc caccaaaacc uaaagacacu cuaaugauau cccgcacccc agaagugacc 840
ugcgucguag ucgacgucuc ccacgaagac cccgaaguca aauucaacug guacgucgac 900
ggcgucgaag uacacaacgc caaaaccaaa ccccgagaag aacaauacaa cucaaccuac 960
agagucguca gcguccucac cguccuccau caggacuggc ucaacggaaa agaauacaaa 1020
ugcaaagucu ccaacaaagc ccuaccagca cccauagaga aaaccaucuc caaagccaag 1080
ggccaaccac gcgaacccca aguauacaca cucccacccu cacgagacga acucaccaag 1140
aaccaaguau cuuuaaccug ccuugucaaa ggcuucuacc ccuccgacau cgccguggaa 1200
ugggaaucca acggacaacc cgaaaacaac uacaagacca caccacccgu ccuugacuca 1260
gacggcuccu ucuuccucua uuccaaacuu accgucgaca aaucccgaug gcaacaaggc 1320
aacgucuucu ccugcucagu aaugcacgaa gcccuacaca accacuacac gcaaaaauca 1380
cucucccugu cccccggaaa auga 1404
<210> 655
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 655
auggaacuug gccuuuccug gaucuuccuc cucgccauac ucaaaggcgu ccaaugccaa 60
guucagcuag ucgaauccgg uggcggcgua guccaacccg gacgcagccu ccgacuaucc 120
ugcgccgccu ccggauucac cuucuccuca uacaccaugc acuggguccg ccaagccccc 180
ggcaaaggcc ucgaaugggu cacauucauc uccuacgaug gaaacaacaa auacuacgcc 240
gacucaguca aaggccgcuu cacaaucucc cgagacaacu ccaaaaacac ccuauaccuc 300
caaaugaacu cacuuagagc cgaagacaca gcaauauacu acugcgcccg caccggaugg 360
cuaggacccu ucgacuacug gggccaaggg acccucguca ccguuagcuc cgccuccaca 420
aaaggacccu ccguauuccc ccucgcccca uccuccaaau ccacaucugg cggcaccgcc 480
gcacucggau gccucguaaa agacuacuuc cccgaacccg ucacagucag cuggaacuca 540
ggcgcucuca ccuccggcgu ccacacauuc ccggcagucc ugcaaagcag cggccucuac 600
ucccuaucau cuguagucac cgucccaucc ucuucccucg gcacccaaac cuacaucugc 660
aacguaaacc acaaacccag caacaccaaa guggauaaac gaguagaacc caaaucuugc 720
gacaaaaccc acacuugccc acccugcccc gccccagaac uucuaggcgg acccuccguc 780
uuccucuucc cacccaaacc caaagacacc cucaugaucu cacgcacccc cgagguaacc 840
ugcguugucg ucgacguguc ccacgaagac ccugaaguca aguucaacug guacgucgac 900
ggcgucgaag ugcacaacgc caaaacaaaa ccacgcgaag aacaauauaa cucaaccuac 960
cgcguagucu ccguccuaac cguccuccac caagacuggc uaaacggcaa agaauacaaa 1020
uguaaaguau ccaauaaagc acuccccgcc cccauagaga aaacgaucuc caaggccaaa 1080
ggucaaccac gcgaacccca aguauacacc cuaccaccau cccgcgacga acucaccaaa 1140
aaccaaguau cccuaaccug ccuagucaaa ggcuucuacc ccuccgacau cgcaguagaa 1200
ugggaaucca acggccaacc agaaaacaac uacaagacaa caccucccgu ccucgacucc 1260
gacggauccu ucuucuuaua cucaaaacua accgucgaca aaucuagaug gcaacaaggc 1320
aacgucuucu caugcuccgu aaugcacgaa gcucuccaca accacuacac ccaaaaauca 1380
cucucccucu cccccggcaa auga 1404
<210> 656
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 656
auggaacuag gacucucaug gauauuuuua cuagccauac ucaaaggcgu ccaaugucaa 60
guacaacuag uagaaucagg cggaggaguu guccaacccg gccgaucccu ccgcuuauca 120
ugugcagcau cuggauucac auuuucauca uacacaaugc acugggucag acaagcccca 180
ggaaaagguu uagaaugggu aacauuuaua ucauacgacg guaacaacaa auacuaugca 240
gacucaguaa aaggaagauu uacaaucagc agagacaaua gcaaaaacac acuauaccua 300
caaaugaacu cccuacgagc agaagacaca gccaucuauu acugugcacg aacaggaugg 360
cuaggaccau ucgauuacug gggccaagga acauuaguca ccguaucuuc ugcauccaca 420
aaagguccuu caguauuucc auuagcaccc agcuccaaau cuacaucugg cggaacagcc 480
gccuuaggau gcuuaguuaa agauuacuuu ccagaaccag uaacaguuuc auggaacuca 540
ggagcucuaa caucuggagu acacacauuu ccagcagucc uacaaucauc cggacuauau 600
ucacuaucau caguaguaac uguccccuca ucaucauuag gcacacaaac uuauauuugc 660
aauguaaacc auaaaccauc aaauacaaaa gucgacaaaa gaguagaacc aaaaucaugc 720
gacaaaaccc acacaugucc acccugcccc gccccagaau uauuaggagg accaucuguc 780
uuccuuuucc caccaaaacc aaaagacacc uuaaugauau cucgaacucc agaaguaaca 840
uguguaguug uagauguuuc acaugaagac ccagaaguaa aauucaacug guacgucgac 900
ggaguagaag uacacaaugc aaaaacaaaa ccccgagaag aacaauacaa cuccacauac 960
agaguagucu caguacuaac aguacuccau caagacuggc uaaacggaaa agaauacaaa 1020
uguaaaguaa guaauaaagc acuacccgca ccaauagaaa aaacaauauc aaaagcaaaa 1080
ggacaaccaa gagaaccaca aguauauaca cuaccuccau ccagagauga auuaacaaaa 1140
aaccaaguaa gucuaacaug uuuaguaaaa ggauucuauc ccagcgacau agcagucgaa 1200
ugggaaucaa auggacaacc agaaaacaac uauaaaacca caccaccagu auuagauuca 1260
gacggaucau uuuuccuuua cucaaaauua acaguagaca aauccagaug gcaacaaggc 1320
aaugucuuuu caugcucugu caugcacgaa gcucuacaua aucacuacac ucaaaaauca 1380
cuaucacucu caccaggcaa auga 1404
<210> 657
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 657
auggaacuag gacuauccug gauauuucua cuagccaucc uaaaaggagu acaaugucaa 60
guacaauuag uagaauccgg aggcggagua guccaacccg gaagaucacu aagacucagu 120
ugugcagcau caggauucac auuuucauca uauacaaugc acuggguuag acaagcaccc 180
ggaaaaggac ucgaaugggu aaccuuuauc uccuacgaug gaaacaauaa auauuacgca 240
gauucuguaa aaggccgauu cacaauauca agagacaacu cuaaaaauac auuauaccua 300
caaaugaacu cuuuaagagc agaagacaca gcaauauauu acugugcaag aacaggaugg 360
cucggaccau ucgacuauug gggacaagga accuuaguaa caguauccag cgcuagcaca 420
aaaggcccuu cugucuuccc auuagcacca uccucaaaau caacuucugg cggaacagca 480
gcucuaggau gcuuaguaaa agauuauuuu ccagaaccag uuacuguauc cuggaacuca 540
ggagcacuaa ccaguggagu ucacacauuu ccagccguau uacaaucauc cggauuauau 600
ucauuaucau ccgucguaac cguaccaagc ucaucauuag gaacacaaac auacauaugc 660
aacguaaauc acaaaccauc caauacaaaa guagauaaaa gaguagaacc uaaauccugu 720
gauaaaacac acacaugccc accaugccca gcaccagaau uacuaggagg accaucagua 780
uuccuauucc caccaaaacc aaaagauaca cuaaugauau caagaacacc agaaguaacu 840
uguguagucg uagacgucuc acaugaagac ccagaaguaa aauuuaauug guauguugac 900
ggagucgaag uacacaacgc caaaacaaaa ccacgagaag aacaauacaa cucaacauau 960
agaguaguau cuguauuaac aguauuacau caagauuggu uaaacggaaa agaauacaaa 1020
uguaaaguau caaauaaagc ucuaccagca ccaauagaaa agacaaucuc aaaagcaaaa 1080
ggccaaccuc gagaaccaca aguauacaca cuaccaccau caagagacga auuaaccaaa 1140
aaccaagucu cauuaacaug cuuaguuaaa gguuucuacc ccagcgacau cgcaguugaa 1200
ugggaaucaa acggucaacc ugaaaacaac uauaaaacaa caccaccagu uuuagacuca 1260
gauggauccu uuuucuuaua cucaaaauua acaguugaca aaucaagaug gcaacaagga 1320
aaugucuuuu cauguuccgu caugcaugaa gcacuacaca accauuacac ccaaaaauca 1380
cucucacuau cacccgguaa auaa 1404
<210> 658
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC with signale peptide
<400> 658
auggagcugg gccucagcug gaucuuccug cuggccaucc ucaagggggu gcagugccag 60
gugcagcugg ucgagagcgg cgggggcgug gugcagcccg ggcgcucccu ccggcugagc 120
ugcgccgccu ccggcuucac cuucagcucc uacaccaugc acuggguccg ccaggcgccg 180
gggaagggcc uggagugggu gacguucauc agcuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240
gacuccguga aggggcgguu caccaucagc cgcgacaacu ccaagaacac ccucuaccug 300
cagaugaaca gccugcgggc cgaggacacc gccaucuacu acugcgcccg cacgggcugg 360
cucgggcccu ucgacuacug gggccagggg acccugguca ccguguccag cgcguccacc 420
aagggcccca gcguguuccc ccuggccccg uccagcaagu ccacgagcgg cgggaccgcc 480
gcccucggcu gccuggucaa ggacuacuuc cccgagcccg ugaccguguc cuggaacagc 540
ggggcgcuga ccagcggcgu ccacacguuc cccgccgugc uccaguccag cggccuguac 600
ucccugagcu ccguggucac cgugccgagc uccagccucg ggacccagac cuacaucugc 660
aacgugaacc acaagcccuc caacacgaag gucgacaagc ggguggagcc caagagcugc 720
gacaagaccc acacgugccc gcccugcccc gcccccgagc ugcugggcgg cccgagcgug 780
uuccucuucc cgcccaagcc caaggacacc cugaugauca gccgcacccc cgaggucacg 840
ugcguggugg ucgacgugag ccacgaggac cccgagguga aguucaacug guacgucgac 900
gggguggagg ugcacaacgc caagaccaag ccccgggagg agcaguacaa cagcaccuac 960
cgcgucguga gcgugcugac cguccuccac caggacuggc ugaacggcaa ggaguacaag 1020
ugcaaggugu cgaacaaggc ccugccggcc cccaucgaga agacgaucag caaggcgaag 1080
ggccagccgc gggagcccca ggucuacacc cucccgccca gccgcgacga gcugaccaag 1140
aaccaggugu cccugacgug ccucgugaag ggcuucuacc ccagcgacau cgccgucgag 1200
ugggagagca acgggcagcc cgagaacaac uacaagacca cgcccccggu gcuggacucc 1260
gacggcagcu ucuuccugua cuccaagcuc accguggaca agagccggug gcagcagggg 1320
aacgucuucu ccugcagcgu gaugcacgag gcccugcaca accacuacac ccagaagucc 1380
cugagccucu cccccggcaa guga 1404
<210> 659
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC with signale peptide
<400> 659
auggagcugg gccucagcug gaucuuccuu cuggccauuu ugaagggggu gcagugccaa 60
guccaguuag uugaauccgg agguggcgug guacagcccg ggagaucucu gaggcuauca 120
ugugcugcaa guggauuuac cuucagcucc uacacaaugc acugggugcg gcaggccccu 180
ggcaaagguc ucgagugggu cacuuuuaua ucuuaugacg ggaacaauaa guacuaugcg 240
gauucgguga aaggacgcuu cacgaucuca cgagacaaca gcaagaauac ccuguaccuu 300
caaaugaaca gucugcgugc ugaagauaca gccauuuauu acugcgcaag aacuggcugg 360
uugggcccau uugacuauug ggggcaggga acccucguua caguguccuc ugccagcacc 420
aaagguccgu ccgucuuccc ccuggcuccu ucaaguaaga gcacuucugg cgggacagca 480
gcccugggau gucucgugaa ggauuacuuu ccagagcccg uaaccguuuc cuggaacuca 540
ggcgcuuuaa cgagcggugu gcauacuuuc ccugccgucc ugcagaguuc ugggcuuuac 600
uccuugagcu cgguggugac cgucccaucu uccucacugg gaacacagac uuauaucugc 660
aauguuaauc acaaacccag uaacaccaag guggacaaaa ggguagaacc uaagagcugu 720
gauaaaacac auaccugccc accguguccc gcccccgagc ugcugggcgg cccgagcgug 780
uuccucuucc cgcccaagcc caaggacacc cugaugauca gccgcacccc cgaggucacg 840
ugcguggugg ucgacgugag ccacgaggac cccgagguga aguucaacug guacgucgac 900
gggguggagg ugcacaacgc caagaccaag ccccgggagg agcaguacaa cagcaccuac 960
cgcgucguga gcgugcugac cguccuccac caggacuggc ugaacggcaa ggaguacaag 1020
ugcaaggugu cgaacaaggc ccugccggcc cccaucgaga agacgaucag caaggcgaag 1080
ggucagccua gggaacccca gguguacacg uuaccacccu cucgggauga gcugaccaag 1140
aaccaaguau cacucacaug ccuugucaaa ggcuucuauc cuagugacau cgcaguggaa 1200
ugggagagca augggcagcc agagaacaac uacaagacua ccccgcccgu ucuggacucc 1260
gauggaucuu ucuucuugua cucgaaacua acaguggaca agagccgcug gcagcaaggc 1320
aaugucuucu ccuguucagu gaugcacgaa gcucugcaua accacuauac ucagaagagu 1380
cucucucuga gcccugguaa auga 1404
<210> 660
<211> 1404
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC with signale peptide
<400> 660
auggagcugg gccugagcug gaucuuccug cuggccaucc ugaagggcgu gcagugccag 60
gugcagcugg uggagagcgg cggcggcgug gugcagcccg gcagaagccu gagacugagc 120
ugcgccgcca gcggcuucac cuucagcagc uacaccaugc acugggugag acaggccccc 180
ggcaagggcc uggagugggu gaccuucauc agcuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240
gacagcguga agggcagauu caccaucagc agagacaaca gcaagaacac ccuguaccug 300
cagaugaaca gccugagagc cgaggacacc gccaucuacu acugcgccag aaccggcugg 360
cugggccccu ucgacuacug gggccagggc acccugguga ccgugagcag cgccagcacc 420
aagggcccca gcguguuccc ccuggccccc agcagcaaga gcaccagcgg cggcaccgcc 480
gcccugggcu gccuggugaa ggacuacuuc cccgagcccg ugaccgugag cuggaacagc 540
ggcgcccuga ccagcggcgu gcacaccuuc cccgccgugc ugcagagcag cggccuguac 600
agccugagca gcguggugac cgugcccagc agcagccugg gcacccagac cuacaucugc 660
aacgugaacc acaagcccag caacaccaag guggacaaga gaguggagcc caagagcugc 720
gacaagaccc acaccugccc ccccugcccc gcccccgagc ugcugggcgg cccgagcgug 780
uuccucuucc cgcccaagcc caaggacacc cugaugauca gccgcacccc cgaggucacg 840
ugcguggugg ucgacgugag ccacgaggac cccgagguga aguucaacug guacgucgac 900
gggguggagg ugcacaacgc caagaccaag ccccgggagg agcaguacaa cagcaccuac 960
cgcgucguga gcgugcugac cguccuccac caggacuggc ugaacggcaa ggaguacaag 1020
ugcaaggugu cgaacaaggc ccugccggcc cccaucgaga agacgaucag caaggcgaag 1080
ggccagccca gagagcccca gguguacacc cugcccccca gcagagacga gcugaccaag 1140
aaccagguga gccugaccug ccuggugaag ggcuucuacc ccagcgacau cgccguggag 1200
ugggagagca acggccagcc cgagaacaac uacaagacca ccccccccgu gcuggacagc 1260
gacggcagcu ucuuccugua cagcaagcug accguggaca agagcagaug gcagcagggc 1320
aacguguuca gcugcagcgu gaugcacgag gcccugcaca accacuacac ccagaagagc 1380
cugagccuga gccccggcaa guga 1404
<210> 661
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab protein HC without signale peptide
<400> 661
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 662
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 662
caggugcagc uggucgagag cggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccggcug 60
agcugcgccg ccuccggcuu caccuucagc uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120
ccggggaagg gccuggagug ggugacguuc aucagcuacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc agccgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
cugcagauga acagccugcg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300
uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggacccugg ucaccguguc cagcgcgucc 360
accaagggcc ccagcguguu cccccuggcc ccguccagca aguccacgag cggcgggacc 420
gccgcccucg gcugccuggu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480
agcggggcgc ugaccagcgg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cagcggccug 540
uacucccuga gcuccguggu caccgugccg agcuccagcc ucgggaccca gaccuacauc 600
ugcaacguga accacaagcc cuccaacacg aaggucgaca agcgggugga gcccaagagc 660
ugcgacaaga cccacacgug cccgcccugc cccgcccccg agcugcuggg cgggcccucc 720
guguuccucu ucccgcccaa gcccaaggac acccugauga ucagccgcac ccccgaggug 780
accugcgucg uggucgacgu gucccacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacgug 840
gacggcgugg agguccacaa cgccaagacc aagccccggg aggagcagua caacagcacc 900
uaccgcgugg uguccguccu gacggugcuc caccaggacu ggcugaacgg gaaggaguac 960
aagugcaagg ugagcaacaa ggcccugccc gcgcccaucg agaagaccau cuccaaggcc 1020
aagggccagc cgcgggagcc ccaggucuac acccucccgc ccagccgcga cgagcugacc 1080
aagaaccagg ugucccugac gugccucgug aagggcuucu accccagcga caucgccguc 1140
gagugggaga gcaacgggca gcccgagaac aacuacaaga ccacgccccc ggugcuggac 1200
uccgacggca gcuucuuccu guacuccaag cucaccgugg acaagagccg guggcagcag 1260
gggaacgucu ucuccugcag cgugaugcac gaggcccugc acaaccacua cacccagaag 1320
ucccugagcc ucucccccgg caaguga 1347
<210> 663
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 663
cagguccagc ucgucgaguc cggcggcggc gucguccagc ccggccgcuc ccuccgccuc 60
uccugcgccg ccuccggcuu caccuucucc uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcc 120
cccggcaagg gccucgagug ggucaccuuc aucuccuacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ucaagggccg cuucaccauc ucccgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
cuccagauga acucccuccg cgccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcaccggc 300
uggcucggcc ccuucgacua cuggggccag ggcacccucg ucaccgucuc cuccgccucc 360
accaagggcc ccuccgucuu cccccucgcc cccuccucca aguccaccuc cggcggcacc 420
gccgcccucg gcugccucgu caaggacuac uuccccgagc ccgucaccgu cuccuggaac 480
uccggcgccc ucaccuccgg cguccacacc uuccccgccg uccuccaguc cuccggccuc 540
uacucccucu ccuccgucgu caccgucccc uccuccuccc ucggcaccca gaccuacauc 600
ugcaacguca accacaagcc cuccaacacc aaggucgaca agcgcgucga gcccaagucc 660
ugcgacaaga cccacaccug cccccccugc cccgcccccg agcuccucgg cggccccucc 720
gucuuccucu ucccccccaa gcccaaggac acccucauga ucucccgcac ccccgagguc 780
accugcgucg ucgucgacgu cucccacgag gaccccgagg ucaaguucaa cugguacguc 840
gacggcgucg agguccacaa cgccaagacc aagccccgcg aggagcagua caacuccacc 900
uaccgcgucg ucuccguccu caccguccuc caccaggacu ggcucaacgg caaggaguac 960
aagugcaagg ucuccaacaa ggcccucccc gcccccaucg agaagaccau cuccaaggcc 1020
aagggccagc cccgcgagcc ccaggucuac acccuccccc ccucccgcga cgagcucacc 1080
aagaaccagg ucucccucac cugccucguc aagggcuucu accccuccga caucgccguc 1140
gagugggagu ccaacggcca gcccgagaac aacuacaaga ccaccccccc cguccucgac 1200
uccgacggcu ccuucuuccu cuacuccaag cucaccgucg acaagucccg cuggcagcag 1260
ggcaacgucu ucuccugcuc cgucaugcac gaggcccucc acaaccacua cacccagaag 1320
ucccucuccc ucucccccgg caaguga 1347
<210> 664
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 664
caggugcaac uggucgagag cggcggggga guugugcagc ccgguagauc ccucaggcuu 60
ucuugcgccg cuucaggcuu caccuuuagu agcuacacaa ugcacugggu acggcaggca 120
ccugggaagg gacuggaaug ggugacuuuc aucuccuaug acggcaacaa uaaauacuau 180
gccgauucug ucaagggucg cuuuacgauu ucgcgagaca acagcaaaaa uaccuuguac 240
uuacagauga acucacugcg ugcggaggau acagcuauau auuacugugc cagaacuggg 300
uggcuaggac cauucgacua uuggggccaa ggcacccucg ugacaguuag uuccgcaucu 360
accaaggggc cgagcguguu uccccuggcc ccuuccucaa aaaguacuag cggagguaca 420
gcugcacuug gcugccuggu caaggauuac uucccagaac ccgugaccgu aucuuggaac 480
uccggggccu ugacgucagg aguucauacu uuuccugcug ugcuccagag caguggccug 540
uacucucugu ccagcgucgu gaccgugcca ucgucuuccc ucgguacaca gacuuauauc 600
uguaauguca aucacaagcc cucaaacacc aaaguugaca agagggugga gccuaaaagu 660
ugcgauaaga cacauaccug uccaccgugc cccgccccug aauuacuugg gggaccaagc 720
guauuccugu uucccccuaa accaaaggac acguugauga uuucccggac ucccgaggug 780
acaugugucg ugguugaugu gucucacgag gacccggaag ucaaguucaa uugguacgug 840
gauggcguag agguucauaa cgcgaaaacc aagccucgcg aagaacagua uaauagcacu 900
uacagagugg ucucagugcu gacaguccua caccaagacu ggcucaacgg caaagaguau 960
aagugcaaag ugaguaauaa ggcacugccc gccccaaucg agaaaaccau uuccaaggcu 1020
aaggggcagc cuagggagcc ccagguuuac acgcuuccac ccagccggga ugaacugacc 1080
aaaaaccagg ugucuuugac augucucgua aagggauuuu auccuucaga caucgccguc 1140
gagugggaaa guaaugguca accagagaac aacuacaaaa cuaccccgcc cgugcuggac 1200
agcgauggcu ccuucuuuuu auacucuaag cugacaguug acaaaucgcg cuggcagcag 1260
gggaaugugu ucagcugcuc cgucaugcac gaggcacucc auaaccacua uacucaaaag 1320
ucacuuaguc ugucuccugg aaaguga 1347
<210> 665
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 665
caggugcagc ugguggagag cggcggcggc guggugcagc ccggcagaag ccugagacug 60
agcugcgccg ccagcggcuu caccuucagc agcuacacca ugcacugggu gagacaggcc 120
cccggcaagg gccuggagug ggugaccuuc aucagcuacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacagcg ugaagggcag auucaccauc agcagagaca acagcaagaa cacccuguac 240
cugcagauga acagccugag agccgaggac accgccaucu acuacugcgc cagaaccggc 300
uggcugggcc ccuucgacua cuggggccag ggcacccugg ugaccgugag cagcgccagc 360
accaagggcc ccagcguguu cccccuggcc cccagcagca agagcaccag cggcggcacc 420
gccgcccugg gcugccuggu gaaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu gagcuggaac 480
agcggcgccc ugaccagcgg cgugcacacc uuccccgccg ugcugcagag cagcggccug 540
uacagccuga gcagcguggu gaccgugccc agcagcagcc ugggcaccca gaccuacauc 600
ugcaacguga accacaagcc cagcaacacc aagguggaca agagagugga gcccaagagc 660
ugcgacaaga cccacaccug cccccccugc cccgcccccg agcugcuggg cggccccagc 720
guguuccugu ucccccccaa gcccaaggac acccugauga ucagcagaac ccccgaggug 780
accugcgugg ugguggacgu gagccacgag gaccccgagg ugaaguucaa cugguacgug 840
gacggcgugg aggugcacaa cgccaagacc aagcccagag aggagcagua caacagcacc 900
uacagagugg ugagcgugcu gaccgugcug caccaggacu ggcugaacgg caaggaguac 960
aagugcaagg ugagcaacaa ggcccugccc gcccccaucg agaagaccau cagcaaggcc 1020
aagggccagc ccagagagcc ccagguguac acccugcccc ccagcagaga cgagcugacc 1080
aagaaccagg ugagccugac cugccuggug aagggcuucu accccagcga caucgccgug 1140
gagugggaga gcaacggcca gcccgagaac aacuacaaga ccaccccccc cgugcuggac 1200
agcgacggca gcuucuuccu guacagcaag cugaccgugg acaagagcag auggcagcag 1260
ggcaacgugu ucagcugcag cgugaugcac gaggcccugc acaaccacua cacccagaag 1320
agccugagcc ugagccccgg caaguga 1347
<210> 666
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 666
caggugcaac uggucgagag cggcggggga guugugcagc ccggcagauc ccuccggcug 60
ucuugcgccg cuagcggguu caccuuuucc ucuuacacaa ugcacugggu gcgccaggcc 120
ccuggaaagg gccuugaaug ggucacguuc aucagcuaug acgggaacaa uaaauacuau 180
gcggauuccg ugaagggaag auuuaccauu ucucgggaca acagcaaaaa uacacuguac 240
cuccagauga acucccugcg cgcugaggau accgccaucu auuacugugc cagaacaggc 300
uggcuuggcc cguucgacua uugggggcaa ggaacccugg uuacagugag cucugcuucc 360
accaagggcc ccagcgucuu uccucucgcc cccucuucca aaagcacguc ugggggaacc 420
gcugcccugg gcugccuggu gaaggauuac uucccugaac ccguuacagu guccuggaau 480
agcggggcgc ucaccuccgg aguccauaca uuuccugccg ugcugcaguc uagcggccuu 540
uacucccuga gcucuguggu caccguuccg uccagcucuc ucggcacgca gacauauauu 600
uguaacguga aucacaagcc cagcaacacc aaaguggaca agcgggucga gccuaaaucc 660
ugcgauaaga cacauaccug ucccccuugc cccgcuccgg aacugcuugg gggaccuucu 720
guguuccugu uucccccuaa acccaaggac acccucauga ucagccgcac acccgagguu 780
acgugugugg ucguggaugu uucccacgag gacccugaag ugaaguucaa uugguacguc 840
gauggcgugg agguccauaa cgccaaaacc aagccgagag aagaacagua uaauagcaca 900
uaccgggugg uuucugugcu gaccguccug caccaagacu ggcucaacgg gaaagaguau 960
aagugcaaag uguccaauaa ggcucugccc gccccuauug agaaaacaau cagcaaggcg 1020
aagggacagc cccgcgagcc ucagguuuac acccuucccc cgucuagaga ugaacugacg 1080
aaaaaccagg ugucccucac augucugguc aagggcuuuu auccuagcga caucgccgug 1140
gagugggaau ccaaugggca acccgagaac aacuacaaaa ccaccccucc cgugcuugac 1200
ucugauggca gcuucuuucu guacuccaag cucacaguug acaaaucucg guggcagcag 1260
ggaaaugucu ucagcugcuc cgugaugcac gaggcucugc auaaccacua uacccaaaag 1320
agccugucuc ucuccccugg caaguga 1347
<210> 667
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 667
caaguucaac uaguagaauc aggaggagga gucguccaac caggcagauc acuaagacua 60
ucaugugcag ccucuggcuu cacauucucu ucuuauacaa ugcacugggu aagacaagca 120
ccaggaaaag gacuagaaug gguaacauuc auaucuuacg acggaaauaa caaauauuac 180
gcugauucug uaaaagguag auucacaauu ucuagagaca auaguaaaaa uacauuauac 240
cuccaaauga auagucuuag agcagaagau acagcaauau acuauugugc acgaacagga 300
ugguuaggac cauucgauua cuggggucaa ggaacauuag uaacaguauc aucugcauca 360
acaaaagguc cuucaguauu cccacucgca ccaucaucaa aauccacauc aggaggaacu 420
gcagcccucg gaugccuagu caaagacuac uucccagaac caguaaccgu aucuuggaac 480
uccggagcau uaacaucugg aguacauaca uucccugcag uacuccaauc aucaggacua 540
uacucacuau ccuccguagu aaccgucccu ucaucaucuc uagguacaca aacuuacaua 600
ugcaacguaa aucacaaacc aucuaauaca aaaguagaca aaagagucga accaaaauca 660
ugcgacaaaa cccacacaug ccccccaugc ccagcacccg aacuacucgg aggaccauca 720
guauuucuau uuccaccaaa accaaaagau acacuaauga uaucacgaac accugaagua 780
accuguguug ucgucgacgu aucgcacgaa gacccagaag uaaaauuuaa uugguacgua 840
gacgguguag aaguucacaa ugcaaaaaca aaaccaagag aagaacaaua caacucaaca 900
uauagaguag uuucugucuu aaccgucuua caccaagauu gguuaaacgg uaaagaauau 960
aaaugcaaag uaucuaauaa agcucuaccc gccccaaucg aaaaaacaau aucaaaagcc 1020
aaaggccaac cucgagaacc acaaguauac acacuacccc cuucaagaga ugaacuaaca 1080
aaaaaccaag uaagccuaac augccuagua aaaggcuuuu auccaucaga cauagcagua 1140
gaaugggaau cuaacgguca accugaaaau aacuauaaaa caacaccacc aguacuagac 1200
ucagauggau cauucuuucu auacucaaaa uuaacaguag auaaaucaag auggcaacaa 1260
ggaaacguuu uuucuuguuc uguaaugcac gaagcacuac acaaucacua uacccaaaaa 1320
ucucucagcc uaucacccgg aaaauga 1347
<210> 668
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 668
caggugcaac uggucgagag cggcgggggu gugguacagc ccggcagguc ccuccggcug 60
aguugcgccg caagcggguu caccuuuucc aguuacacua ugcacugggu gcgccaggcc 120
ccaggcaagg guuuggaaug ggucaccuuc aucagcuaug acgggaacaa uaaauacuau 180
gcggauuccg ugaagggcag guuuacgauu agccgggaca acuccaaaaa uacucuguac 240
cuccagauga acagucugcg cgccgaggau accgcaaucu auuacugugc caggaccggc 300
ugguuggggc cguucgacua uuggggucaa ggcacucugg ugaccgucag cuccgcaagc 360
acgaaggggc ccaguguguu uccacucgcc cccuccagca aauccaccag uggcgguacc 420
gcggcccugg ggugccuggu aaaggauuac uucccagaac ccgugacugu cagcuggaac 480
uccggcgcac ucaccagcgg cgugcauacc uuuccagccg ugcugcagag uuccggguug 540
uacagccuga guuccgucgu gacgguaccg agcagcuccc ucgguacuca gaccuauauu 600
uguaauguga aucacaagcc caguaacacu aaagucgaca agcgggugga gccaaaaagc 660
ugcgauaaga cccauaccug ucccccaugc cccgccccgg aacugcuggg cgggcccucc 720
guguucuugu uuccacccaa accaaaggac acucucauga ucagccgcac gcccgagguc 780
accugugugg uaguggaugu cagucacgag gacccagaag ugaaauucaa uugguacguc 840
gauggcgugg aggugcauaa cgcaaagacu aagccgaggg aagaacagua uaauuccacc 900
uaccggguag ugagcguccu gaccgugcug caccaagacu ggcucaacgg uaaagaguau 960
aagugcaaag ucuccaauaa ggcccugccc gcgccaauug agaaaacuau caguaaggcc 1020
aagggccagc cccgcgagcc acagguguac acguugcccc cgagcaggga ugaacugacc 1080
aaaaaccagg ugucccucac uugucuggua aagggguuuu auccaagcga caucgcagug 1140
gagugggaaa guaauggcca acccgagaac aacuacaaaa ccacuccccc aguccuggac 1200
uccgauggga gcuucuucuu guacuccaag cucacugugg acaaaagucg guggcagcag 1260
gguaaugucu uuagcugcuc cgugaugcac gaggcccugc auaaccacua uacgcaaaag 1320
agccugaguc ucucccccgg caaguga 1347
<210> 669
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 669
caaguccagc uaguagaauc cggcggaggc gucguccaac caggacgcuc gcuaagacuc 60
agcugcgccg caucuggcuu cacauucagc ucauacacaa ugcacugggu cagacaagcu 120
ccaggcaaag gccucgaaug ggucacauuc auaucauacg acggcaacaa caaauacuac 180
gccgacuccg uaaaaggccg cuucaccauc uccagagaca acuccaaaaa cacccuauac 240
cuccaaauga acucacucag agccgaagac accgcaaucu acuacugcgc aagaaccggc 300
uggcuuggcc ccuucgauua cuggggacaa ggcacccucg ucaccgucuc auccgcaucc 360
accaaaggcc cauccgucuu cccccucgca ccaucaucca aauccaccag cggagguacc 420
gccgcacucg gcugccuagu caaagacuac uuccccgaac cugucacagu cuccuggaac 480
uccggagccc ugacaucggg cguccacaca uuccccgccg uccuacaaag cuccggccuc 540
uacagccucu ccucagucgu caccguaccc uccuccagcc ucggaacaca aaccuacauc 600
ugcaacguua accacaaacc uuccaacacc aaagucgaca aacgagucga acccaaaucg 660
ugcgacaaaa cccauaccug cccacccugc cccgcccccg aacuccucgg cggcccaucc 720
gucuuccuau ucccacccaa accaaaggac acacucauga uaucacgaac cccugaaguc 780
acgugcgucg ucgucgacgu uucacacgaa gaccccgaag ucaaauucaa cugguacgua 840
gacggagucg aaguccacaa cgccaaaacc aaaccccgag aagaacaaua caacucuacc 900
uaccgcgucg uauccguccu caccguccuc caccaagacu ggcuaaacgg caaagaauac 960
aagugcaaag uuucgaacaa agcccucccc gcacccaucg agaaaaccau cuccaaagcc 1020
aaaggacaac cccgcgaacc ccaaguguac acccucccac ccucgcguga cgaacucacc 1080
aaaaaucaag ucucucuaac cugccucgua aaaggcuucu accccuccga cauagcagua 1140
gaaugggaau cuaacggcca gcccgaaaac aacuacaaaa caaccccacc cguacucgac 1200
uccgacggcu cauucuuccu cuacucaaaa cucaccgucg auaaaucccg cuggcaacaa 1260
ggcaaugucu ucucaugcag cgucaugcac gaagcacucc acaaccacua cacacaaaag 1320
agccucuccc uaucccccgg caaauga 1347
<210> 670
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 670
caaguccagc uagucgaauc aggcggaggc gucguccaac ccggacgguc ccuacgacuc 60
agcugugcug ccagcggcuu caccuucucg uccuacacaa ugcacugggu ccggcaagca 120
cccggcaaag gucucgaaug ggucaccuuc auauccuaug acggcaacaa caaauacuac 180
gccgacuccg ucaaaggccg cuucacaauc ucaagagaca acuccaaaaa cacccucuac 240
cuccaaauga acucgcuaag agcagaagac accgccaucu acuacugcgc ccgcaccgga 300
uggcucggcc ccuucgacua cuggggccaa ggcacccuag ucacaguauc auccgccucu 360
acaaagggac cauccgucuu cccccucgcc ccauccucca aauccaccuc uggaggcacc 420
gccgcacucg gaugccucgu caaagacuac uuccccgaac ccgucacagu cuccuggaac 480
uccggcgccc uaaccuccgg aguccacaca uucccugcug uccuacaauc cucgggccua 540
uacucccucu caucuguagu caccgucccc ucauccuccc uuggaaccca aacguacaua 600
ugcaacguca accacaaacc uuccaacaca aaagucgaca aacguguaga gccaaagucc 660
ugugacaaaa cacacacaug cccaccaugu cccgcgcccg aacuacucgg cggacccuca 720
gucuuccucu uucccccgaa acccaaagac acccucauga uaucacgcac ccccgaaguu 780
accugcgucg ucgucgacgu cucccacgaa gaccccgaag ucaaauucaa cugguacguc 840
gacggcguag aaguccacaa cgccaaaacc aaaccacggg aagaacaaua caacuccaca 900
uaccgcgucg ucagcguacu caccguccua caucaagacu ggcuaaacgg caaagaauac 960
aaaugcaaag uauccaacaa agcacuccca gcaccaaucg agaaaacaau cucaaaagca 1020
aaaggccaac cccgggaacc acaaguauau acccucccac ccagcagaga cgaacucacc 1080
aaaaaccaag uuucacucac augccucgua aaaggauucu accccucuga cauugcuguc 1140
gaaugggaau ccaacggaca acccgaaaac aacuacaaaa ccaccccgcc cguccucgac 1200
uccgacggcu cauucuuccu auacuccaaa cucaccguag acaaaucccg auggcagcaa 1260
ggcaacgucu ucuccugcag cguaaugcac gaagcacucc acaaccacua uacccaaaaa 1320
ucccucuccc ugucccccgg aaaguaa 1347
<210> 671
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 671
caaguacaac ucgucgaauc cggcggcggc guaguccaac caggcagauc ccuacgccuc 60
uccugcgccg cauccggauu caccuucucc uccuacacca ugcacugggu acgccaagcc 120
cccggcaagg gccucgaaug ggucacguuc aucucuuacg acggcaacaa caaauacuac 180
gccgacuccg uaaaaggucg uuucaccauc ucccgcgaca acagcaaaaa cacccuauac 240
cuucaaauga acucccuccg cgccgaagac accgccaucu acuacugugc ccgcaccggu 300
uggcucggcc ccuucgacua cuggggucaa ggaacccuag uuaccguauc auccgcaucu 360
accaaaggcc ccuccguauu cccacuagcc ccaucgucca aaucaacauc aggcggcaca 420
gccgcccucg gaugccuagu caaagacuac uuccccgaac ccgucaccgu cucauggaac 480
uccggagccc uaaccucggg aguccacacc uucccagcgg uacuacaauc auccggacuu 540
uacucccuau cauccgucgu cacaguacca uccucauccc ucgggaccca aaccuacaua 600
ugcaacguca accacaaacc auccaacacc aaagucgaca aaagagucga accaaaaucc 660
ugcgacaaaa cccacacaug cccacccugc ccagcccccg aacuccucgg cggccccucc 720
guauuccucu ucccacccaa acccaaggac acccucauga uaucccgcac cccagaagua 780
accugcguag uagucgacgu uucacacgaa gaccccgaag ucaaauucaa cugguacgua 840
gacggcgucg agguccacaa cgccaaaacc aaaccucgcg aagaacaaua caacagcaca 900
uaccgcgucg ucuccguccu aaccguacua caccaagacu ggcuaaacgg caaagaauac 960
aagugcaaag ucuccaacaa agcccucccc gcccccaucg agaaaaccau auccaaagcc 1020
aaaggucaac cccgcgaacc ccaaguauac acccuacccc caucccgcga cgagcucacc 1080
aaaaaccaag uaucccuaac cugccucguc aaaggcuucu accccuccga cauagccguc 1140
gaaugggaaa gcaauggcca gcccgaaaac aacuacaaaa caaccccacc cguccucgac 1200
uccgacggcu cuuucuuccu cuacucaaaa cucacagucg acaaaucacg auggcaacaa 1260
ggcaacgucu ucuccugcag cguaaugcac gaagcccucc acaaccacua cacccaaaaa 1320
ucacucagcc uaagccccgg caaguaa 1347
<210> 672
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 672
caaguccaac uagucgaauc aggaggaggc guaguacaac caggaagauc cuuaagacuu 60
ucaugugcag caucuggauu uaccuucuca ucauacacaa ugcacugggu cagacaagcc 120
cccggaaaag gacuagaaug gguaacauuu auaucauaug auggaaauaa caaauauuac 180
gcagauucug uaaaaggaag auucaccauc ucaagagaua auucaaaaaa cacacuauac 240
cuacaaauga acucacucag agcugaagac accgcaauau acuauugcgc aagaacagga 300
ugguuaggac cuuucgauua cuggggacaa ggaacacuag uuaccgucuc cuccgcaagu 360
accaaaggac caucuguauu cccauuagca ccaucaucca aaucaacauc aggaggaacc 420
gcagcauuag gaugcuuagu aaaagacuac uuuccugaac ccguaacagu aucauggaau 480
uccggagcac uaacaucagg aguacauacc uuuccagcag uacuccaauc aucaggauua 540
uauuccuuau cuucaguagu aacaguccca ucaucuucac uagguacaca aaccuacauc 600
ugcaauguaa accacaaacc aucaaauaca aaagucgaca aaagaguuga accaaaauca 660
ugugacaaaa cucacacaug cccaccaugu ccagccccag aauuacuagg aggaccauca 720
guauuccuuu ucccaccaaa accaaaagau acucuaauga uaucccguac cccagaagua 780
acaugcgucg uaguagacgu aucacacgaa gaccccgaag uaaaauucaa uugguacguc 840
gacggaguag aaguacacaa cgccaaaaca aaaccccgag aagaacaaua caacuccaca 900
uaccguguag uaucaguauu aacagucuua caccaagacu ggcuaaacgg aaaagaauac 960
aaauguaaag uuuccaacaa agcacuccca gccccuaucg aaaaaaccau aucaaaagca 1020
aaaggccaac ccagagaacc ccaaguuuau acacuaccac caucaagaga cgaauuaaca 1080
aaaaaccaag uaucccuaac augccuagua aaaggauucu acccuucaga caucgcagua 1140
gaaugggaau ccaacggaca accugaaaac aacuauaaaa caacaccacc aguauuagau 1200
agcgauggau cuuucuucuu auauucaaaa cuuacaguag acaaaucucg auggcaacaa 1260
ggaaacguau ucucaugcuc cguaaugcac gaagcgcuac auaaccauua cacacaaaaa 1320
ucacuaucau uaucaccagg aaaauaa 1347
<210> 673
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 673
caaguucaau uaguagaauc uggaggagga guaguccaac caggacguuc acuaagacuc 60
ucuugugcag cuucaggauu uacguucuca agcuauacca ugcacugggu aagacaagcc 120
ccaggaaaag gauuagaaug gguaacauuu auaucuuacg acggcaauaa caaauauuau 180
gcagacucag uuaaagguag auucacaaua agccgagaca auucaaaaaa cacucuauau 240
cuacaaauga auagccuaag agcagaagau acagcaauau auuacugugc acguacagga 300
ugguuagguc cuuucgauua cuggggacaa gguacucuag uuacaguaag cagcgcaucu 360
accaaaggac caagcguauu cccucuugcu ccaucaagca aauccacauc aggcggaaca 420
gcugcauuag gaugcuuagu aaaagacuau uucccagaac ccguaacggu aucuuggaac 480
agcggcgcau uaacaucagg aguacauacu uuuccugcag uacuacaaag cuccggauua 540
uacucuuuau caucaguagu aacaguacca uccucaucac uaggaacaca aacauauaua 600
uguaacguaa aucauaaacc aucaaacacc aaaguagaca aaagaguaga accaaaauca 660
ugugauaaaa cucacaccug uccuccaugu ccagcacccg aauuauuagg agguccaagu 720
guauucuuau uuccaccaaa accuaaagau acccuaauga uaucaagaac accagaagua 780
acauguguag uaguagacgu cucacacgaa gacccagaag uaaaauucaa cugguacgua 840
gacggaguag aaguacauaa cgcuaaaacu aaaccacgag aagaacaaua caauaguaca 900
uacagaguag ugucaguauu aacaguauua caccaagacu ggcuaaaugg aaaagaauac 960
aaauguaaag uaucaaauaa agcacuacca gcaccaaucg aaaaaaccau cuccaaagcc 1020
aaaggacaac cccgugaacc ucaagucuau acccuaccac ccucaagaga cgaacuuaca 1080
aaaaaccaag uaagcuuaac augucuagua aaaggauucu auccauccga cauagcagua 1140
gaaugggaau caaaugguca accagaaaac aacuacaaaa caacaccacc aguucucgau 1200
ucagauggau cauuuuuucu auauagcaaa uuaacuguag acaaaucuag auggcaacaa 1260
ggaaauguau ucucauguuc aguaaugcau gaagcacucc acaaucauua cacacaaaaa 1320
aguuuaaguu uauccccagg caaauaa 1347
<210> 674
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC without signale peptide
<400> 674
caggugcagc uggucgagag cggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccggcug 60
agcugcgccg ccuccggcuu caccuucagc uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120
ccggggaagg gccuggagug ggugacguuc aucagcuacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc agccgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
cugcagauga acagccugcg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300
uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggacccugg ucaccguguc cagcgcgucc 360
accaagggcc ccagcguguu cccccuggcc ccguccagca aguccacgag cggcgggacc 420
gccgcccucg gcugccuggu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480
agcggggcgc ugaccagcgg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cagcggccug 540
uacucccuga gcuccguggu caccgugccg agcuccagcc ucgggaccca gaccuacauc 600
ugcaacguga accacaagcc cuccaacacg aaggucgaca agcgggugga gcccaagagc 660
ugcgacaaga cccacacgug cccgcccugc cccgcccccg agcugcuggg cggcccgagc 720
guguuccucu ucccgcccaa gcccaaggac acccugauga ucagccgcac ccccgagguc 780
acgugcgugg uggucgacgu gagccacgag gaccccgagg ugaaguucaa cugguacguc 840
gacggggugg aggugcacaa cgccaagacc aagccccggg aggagcagua caacagcacc 900
uaccgcgucg ugagcgugcu gaccguccuc caccaggacu ggcugaacgg caaggaguac 960
aagugcaagg ugucgaacaa ggcccugccg gcccccaucg agaagacgau cagcaaggcg 1020
aagggccagc cgcgggagcc ccaggucuac acccucccgc ccagccgcga cgagcugacc 1080
aagaaccagg ugucccugac gugccucgug aagggcuucu accccagcga caucgccguc 1140
gagugggaga gcaacgggca gcccgagaac aacuacaaga ccacgccccc ggugcuggac 1200
uccgacggca gcuucuuccu guacuccaag cucaccgugg acaagagccg guggcagcag 1260
gggaacgucu ucuccugcag cgugaugcac gaggcccugc acaaccacua cacccagaag 1320
ucccugagcc ucucccccgg caaguga 1347
<210> 675
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC without signale peptide
<400> 675
caggugcaac uggucgagag cggcggggga guugugcagc ccgguagauc ccucaggcuu 60
ucuugcgccg cuucaggcuu caccuuuagu agcuacacaa ugcacugggu acggcaggca 120
ccugggaagg gacuggaaug ggugacuuuc aucuccuaug acggcaacaa uaaauacuau 180
gccgauucug ucaagggucg cuuuacgauu ucgcgagaca acagcaaaaa uaccuuguac 240
uuacagauga acucacugcg ugcggaggau acagcuauau auuacugugc cagaacuggg 300
uggcuaggac cauucgacua uuggggccaa ggcacccucg ugacaguuag uuccgcaucu 360
accaaggggc cgagcguguu uccccuggcc ccuuccucaa aaaguacuag cggagguaca 420
gcugcacuug gcugccuggu caaggauuac uucccagaac ccgugaccgu aucuuggaac 480
uccggggccu ugacgucagg aguucauacu uuuccugcug ugcuccagag caguggccug 540
uacucucugu ccagcgucgu gaccgugcca ucgucuuccc ucgguacaca gacuuauauc 600
uguaauguca aucacaagcc cucaaacacc aaaguugaca agagggugga gccuaaaagu 660
ugcgauaaga cacauaccug uccaccgugc cccgcccccg agcugcuggg cggcccgagc 720
guguuccucu ucccgcccaa gcccaaggac acccugauga ucagccgcac ccccgagguc 780
acgugcgugg uggucgacgu gagccacgag gaccccgagg ugaaguucaa cugguacguc 840
gacggggugg aggugcacaa cgccaagacc aagccccggg aggagcagua caacagcacc 900
uaccgcgucg ugagcgugcu gaccguccuc caccaggacu ggcugaacgg caaggaguac 960
aagugcaagg ugucgaacaa ggcccugccg gcccccaucg agaagacgau cagcaaggcg 1020
aaggggcagc cuagggagcc ccagguuuac acgcuuccac ccagccggga ugaacugacc 1080
aaaaaccagg ugucuuugac augucucgua aagggauuuu auccuucaga caucgccguc 1140
gagugggaaa guaaugguca accagagaac aacuacaaaa cuaccccgcc cgugcuggac 1200
agcgauggcu ccuucuuuuu auacucuaag cugacaguug acaaaucgcg cuggcagcag 1260
gggaaugugu ucagcugcuc cgucaugcac gaggcacucc auaaccacua uacucaaaag 1320
ucacuuaguc ugucuccugg aaaguga 1347
<210> 676
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC without signale peptide
<400> 676
caggugcagc ugguggagag cggcggcggc guggugcagc ccggcagaag ccugagacug 60
agcugcgccg ccagcggcuu caccuucagc agcuacacca ugcacugggu gagacaggcc 120
cccggcaagg gccuggagug ggugaccuuc aucagcuacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacagcg ugaagggcag auucaccauc agcagagaca acagcaagaa cacccuguac 240
cugcagauga acagccugag agccgaggac accgccaucu acuacugcgc cagaaccggc 300
uggcugggcc ccuucgacua cuggggccag ggcacccugg ugaccgugag cagcgccagc 360
accaagggcc ccagcguguu cccccuggcc cccagcagca agagcaccag cggcggcacc 420
gccgcccugg gcugccuggu gaaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu gagcuggaac 480
agcggcgccc ugaccagcgg cgugcacacc uuccccgccg ugcugcagag cagcggccug 540
uacagccuga gcagcguggu gaccgugccc agcagcagcc ugggcaccca gaccuacauc 600
ugcaacguga accacaagcc cagcaacacc aagguggaca agagagugga gcccaagagc 660
ugcgacaaga cccacaccug cccccccugc cccgcccccg agcugcuggg cggcccgagc 720
guguuccucu ucccgcccaa gcccaaggac acccugauga ucagccgcac ccccgagguc 780
acgugcgugg uggucgacgu gagccacgag gaccccgagg ugaaguucaa cugguacguc 840
gacggggugg aggugcacaa cgccaagacc aagccccggg aggagcagua caacagcacc 900
uaccgcgucg ugagcgugcu gaccguccuc caccaggacu ggcugaacgg caaggaguac 960
aagugcaagg ugucgaacaa ggcccugccg gcccccaucg agaagacgau cagcaaggcg 1020
aagggccagc ccagagagcc ccagguguac acccugcccc ccagcagaga cgagcugacc 1080
aagaaccagg ugagccugac cugccuggug aagggcuucu accccagcga caucgccgug 1140
gagugggaga gcaacggcca gcccgagaac aacuacaaga ccaccccccc cgugcuggac 1200
agcgacggca gcuucuuccu guacagcaag cugaccgugg acaagagcag auggcagcag 1260
ggcaacgugu ucagcugcag cgugaugcac gaggcccugc acaaccacua cacccagaag 1320
agccugagcc ugagccccgg caaguga 1347
<210> 677
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab protein LC with signale peptide
<400> 677
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Gly Ser Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 678
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 678
auggagaccc ccgcccagcu gcucuuccug cugcuccugu ggcugccgga caccacgggc 60
gagaucgugc ugacccagag ccccggcacc cucucccuga gcccggggga gcgcgccacg 120
cuguccugcc gggccagcca guccgucggc agcuccuacc ucgcguggua ccagcagaag 180
cccgggcagg cgccccgccu gcugaucuac ggcgccuuca gccgggccac cgggaucccc 240
gaccgcuucu ccggcagcgg cuccgggacc gacuucaccc ucacgaucag ccggcuggag 300
ccggaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggcu ccagccccug gaccuucggg 360
cagggcacca agguggagau caagcgcacc gucgccgccc ccuccguguu caucuucccg 420
cccagcgacg agcagcugaa guccgggacg gccagcgugg ucugccuccu gaacaacuuc 480
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag guggacaacg cgcugcaguc cggcaacagc 540
caggagagcg ucaccgagca ggacuccaag gacagcaccu acucccucag cuccacccug 600
acgcugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu gacccaccag 660
ggccucucca gccccgucac caaguccuuc aaccgcgggg agugcuga 708
<210> 679
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 679
auggagaccc ccgcccagcu ccucuuccuc cuccuccucu ggcuccccga caccaccggc 60
gagaucgucc ucacccaguc ccccggcacc cucucccucu cccccggcga gcgcgccacc 120
cucuccugcc gcgccuccca guccgucggc uccuccuacc ucgccuggua ccagcagaag 180
cccggccagg ccccccgccu ccucaucuac ggcgccuucu cccgcgccac cggcaucccc 240
gaccgcuucu ccggcuccgg cuccggcacc gacuucaccc ucaccaucuc ccgccucgag 300
cccgaggacu ucgccgucua cuacugccag caguacggcu ccucccccug gaccuucggc 360
cagggcacca aggucgagau caagcgcacc gucgccgccc ccuccgucuu caucuucccc 420
cccuccgacg agcagcucaa guccggcacc gccuccgucg ucugccuccu caacaacuuc 480
uacccccgcg aggccaaggu ccaguggaag gucgacaacg cccuccaguc cggcaacucc 540
caggaguccg ucaccgagca ggacuccaag gacuccaccu acucccucuc cuccacccuc 600
acccucucca aggccgacua cgagaagcac aaggucuacg ccugcgaggu cacccaccag 660
ggccucuccu cccccgucac caaguccuuc aaccgcggcg agugcuga 708
<210> 680
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 680
auggagaccc ccgcccagcu ucucuuccuu cuguuguuau ggcugccuga cacaacuggc 60
gaaaucgugc uaacgcaaag cccagggacc cucucccugu cuccgggaga gagagcuaca 120
cuuucaugca gggcaaguca gagcgucggu uccucuuacc uggccuggua ucagcagaag 180
cccggccaag cgccucgguu gcucauuuac ggggcuuuuu cgcgcgccac uggaauacca 240
gaucgauucu caggcagcgg uagugggacc gacuuuacac ugaccaucuc ccgucuggaa 300
cccgaggauu ucgcaguuua uuacugucag caguauggau cuagcccuug gacuuuuggc 360
cagggcacaa aaguggaaau uaagagaacc guagccgcuc cauccguguu caucuuuccc 420
ccuucagacg agcaacucaa aagugggacg gcaagcgucg ugugcuuacu gaacaauuuc 480
uacccaaggg aggccaaggu ucaguggaaa guggauaacg cucugcaguc uggaaauucc 540
caggaaucag ucacugagca agacagcaag gauaguaccu auucuuuguc cagcacacug 600
acucuaucga aggccgacua cgaaaaacac aagguguacg cgugugaggu aacccaucag 660
ggucucucuu ccccgguuac aaaaucauuu aaccggggcg agugcuga 708
<210> 681
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 681
auggagaccc ccgcccagcu gcuguuccug cugcugcugu ggcugcccga caccaccggc 60
gagaucgugc ugacccagag ccccggcacc cugagccuga gccccggcga gagagccacc 120
cugagcugca gagccagcca gagcgugggc agcagcuacc uggccuggua ccagcagaag 180
cccggccagg cccccagacu gcugaucuac ggcgccuuca gcagagccac cggcaucccc 240
gacagauuca gcggcagcgg cagcggcacc gacuucaccc ugaccaucag cagacuggag 300
cccgaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggca gcagccccug gaccuucggc 360
cagggcacca agguggagau caagagaacc guggccgccc ccagcguguu caucuucccc 420
cccagcgacg agcagcugaa gagcggcacc gccagcgugg ugugccugcu gaacaacuuc 480
uaccccagag aggccaaggu gcaguggaag guggacaacg cccugcagag cggcaacagc 540
caggagagcg ugaccgagca ggacagcaag gacagcaccu acagccugag cagcacccug 600
acccugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu gacccaccag 660
ggccugagca gccccgugac caagagcuuc aacagaggcg agugcuga 708
<210> 682
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 682
auggagaccc ccgcccagcu ccuguuccug cuucugcucu ggcugccuga cacaacgggc 60
gaaaucgugc uuacccaaag cccggggaca cugucccucu cucccggaga gagagcuacc 120
cugagcugcc gggccuccca gucugucggc agcuccuacc uggcguggua ucagcagaaa 180
ccugggcaag cuccccgccu ccugauuuac ggagccuuuu cuagagccac aggcaucccu 240
gaucgguuca gcggguccgg aagcggcacc gacuuuacac uuaccauuuc ucgccuggaa 300
cccgaggauu ucgcuguuua uuacugucag caguauggcu ccagcccuug gacguuuggg 360
cagggaacca aaguggaaau caagagaaca guggccgcuc cgucugucuu cauuuuuccc 420
ccuuccgacg agcaacucaa aagcggcacc gccucugugg uuugccugcu uaacaauuuc 480
uacccccggg aggcgaaggu gcaguggaaa gucgauaacg cccugcaguc cgggaauagc 540
caggaauccg ugacagagca agacucuaag gauagcaccu auucccucag cucuacgcug 600
acacugucca aggcugacua cgaaaaacac aagguuuacg ccugugaggu gacccaucag 660
ggacucagcu cuccugucac aaagagcuuu aaccgcggcg agugcuga 708
<210> 683
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 683
auggaaacac cagcacaacu acuauucuua cuauuacuau ggcuaccaga cacaacagga 60
gaaauaguac uaacacaauc accaggaaca cuaagucuau caccaggaga aagagcaaca 120
cuaucaugca gagcauccca aucaguugga ucuuccuacc uagccuggua ucaacaaaaa 180
ccaggacaag caccaagauu acuaauauac ggagcauucu caagagcaac uggaauccca 240
gauagauucu caggaucagg aucaggaaca gacuucacau uaacaauauc acgacuagaa 300
ccagaagacu ucgcaguaua cuacugucaa caauacggau ccucaccaug gaccuucggc 360
caaggaacaa aaguagaaau aaaaagaaca guagcagccc caucuguauu cauauuccca 420
ccaucagaug aacaacuaaa aucaggaaca gcaucaguag uaugcuuacu aaacaacuuc 480
uacccaagag aagccaaagu acaauggaaa guagacaacg cacuacaauc aggaaauucc 540
caagaaucag uaacagaaca agacucaaaa gacuccacau acucauuauc aucaacauua 600
acacuaucaa aagcagacua cgaaaaacac aaaguauacg caugugaagu aacacaccaa 660
ggacuaucau caccaguaac aaaaucauuc aaccgaggag aaugcuga 708
<210> 684
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 684
auggagaccc ccgcccagcu ccuguuccug uugcugcucu ggcugccaga cacuaccggc 60
gaaaucgugu ugacgcaaag cccggggacu cugucccuca gucccgguga gagggcaacc 120
cugagcugcc gggccuccca gagugucggc agcuccuacc uggcguggua ucagcagaag 180
ccagggcaag caccccgccu ccugauuuac ggcgccuuua gcagggccac cgguauccca 240
gaucgguucu ccgggagugg cagcggcacu gacuuuaccu ugacgauuuc ccgccuggaa 300
cccgaggauu ucgcagugua uuacugucag caguauggga gcaguccaug gacuuuuggu 360
cagggcacca aaguagaaau caagaggacu guggccgcgc cguccgucuu cauuuuuccc 420
ccaagcgacg agcaacucaa auccgggacc gccagugugg ugugccugcu gaacaauuuc 480
uacccccggg aggcaaaggu ccaguggaaa guggauaacg ccuugcagag cggcaauucc 540
caggaaagcg uaaccgagca agacaguaag gauuccacgu auagccucag uuccacucug 600
acccugagca aggccgacua cgaaaaacac aagguguacg caugugaggu cacucaucag 660
ggucucagcu ccccagugac caaaaguuuu aaccgcgggg agugcuga 708
<210> 685
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 685
auggaaaccc ccgcccaacu ccucuuccua uuacuccucu ggcuacccga caccaccggc 60
gaaaucgucc ucacccaauc cccaggcacc cucucucucu cccccggaga acgcgcaaca 120
cucuccugcc gugcauccca auccgucgga ucuuccuacc ucgccuggua ccaacaaaaa 180
cccggccaag ccccacgccu ccucaucuac ggcgccuucu cccgcgccac cggcauucca 240
gaccguuucu caggauccgg cuccggcacc gauuucacac ucaccaucuc ccgccuagaa 300
ccagaagacu ucgccguaua cuacugccag caauacggau cuucccccug gacauucggc 360
caaggcacca aagucgaaau caaacgcacc gucgcagccc ccuccgucuu caucuuccca 420
cccuccgacg aacaacuaaa aucuggcaca gcauccgucg ucugccuccu aaacaacuuc 480
uacccccgcg aagccaaagu ccaauggaaa gucgacaacg cacuccaauc uggcaacuca 540
caagaauccg ucacagaaca agacuccaaa gacucaaccu acucccucuc cucaacccuc 600
acccucucca aagccgacua cgaaaaacac aaggucuacg caugcgaagu cacccaucaa 660
ggacucuccu cccccgucac caaauccuuc aaccgcggcg aaugcuaa 708
<210> 686
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 686
auggaaacac ccgcccaacu ccucuuccuc cuccuccucu ggcuacccga caccaccggc 60
gaaaucgucc ucacccaauc ccccggcacc cuaucccucu cccccggcga acgcgccacc 120
cuauccugcc gcgcauccca auccguagga uccuccuacc ucgccuggua ccaacaaaaa 180
cccggccaag caccccgccu ccucaucuac ggagccuucu cccgcgccac cggcaucccu 240
gaccgcuucu ccggcucagg cucaggcacc gacuucaccc ucaccaucuc ucgccuagaa 300
cccgaagacu ucgccguaua cuauugccaa caauacggcu ccuccccuug gaccuucggc 360
caaggaacaa aagucgaaau caaacgaacc gucgccgccc ccucagucuu caucuuccca 420
cccuccgacg aacaacucaa auccgguacc gccuccgucg ucugccuucu caacaacuuc 480
uacccccgag aagccaaagu acaauggaaa gucgacaacg cacuacaauc aggcaacucc 540
caagaauccg ucaccgaaca agauuccaaa gacucaaccu acucacucuc cuccacacuc 600
acccucucca aagccgacua cgaaaaacac aaagucuacg ccugcgaagu cacccaccaa 660
ggacucucca gccccgucac caaauccuuc aaccgcggcg aaugcuaa 708
<210> 687
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 687
auggaaacuc ccgcccaacu acucuuccuc cuccuccucu ggcuccccga caccaccggc 60
gaaaucgucc uuacccaguc ccccggcacc cucucacucu cccccggcga acgcgccacc 120
cuauccuguc gcgccuccca aucagucggc ucaucauacc ucgccuggua ccaacaaaaa 180
cccggccaag ccccucgccu ccucauauac ggcgccuucu cccgcgccac cggcaucccc 240
gaccgauucu ccggcuccgg cuccggcacu gacuucaccc ucaccauauc ccgccucgaa 300
cccgaagacu ucgcagucua cuacugccaa caauacggau cuucccccug gaccuucggc 360
caaggcacca aagucgaaau caaacgcacc gucgccgccc ccuccgucuu cauauuccca 420
cccucagacg aacaacucaa aucaggcacc gcauccgucg ucugccuccu caacaacuuc 480
uacccccgcg aagccaaagu ccaauggaaa gucgacaacg cccuccaauc aggcaacuca 540
caagaauccg ucacagaaca agacuccaaa gacucaaccu acucccucuc cucaacccuc 600
acacucucca aagccgacua cgaaaaacac aaagucuacg ccugcgaagu cacccaccaa 660
ggacuuuccu cacccgucac caaauccuuc aaccgcggcg aaugcuaa 708
<210> 688
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 688
auggaaacac cagcacaacu auuauuccua uuacuucuau ggcuaccaga cacaacagga 60
gaaauaguau uaacacaaag cccaggaaca cucucauuau caccaggaga aagagcaaca 120
cucucaugcc gagcauccca auccgucgga ucaucauauc uagcauggua ccaacaaaaa 180
ccaggacaag cacccagacu acuaauauac ggagcauuuu caagagccac aggaauccca 240
gacagauuuu caggaucagg aucaggaaca gacuucacau uaacaauauc acgauuagaa 300
cccgaagacu ucgcaguaua cuacugccaa caauacggau caucucccug gacauucgga 360
caaggcacaa aaguagaaau aaaacgaaca gucgcagcac caucaguauu cauauuccca 420
ccaucagacg aacaacuaaa aucaggaaca gcaucaguag uaugccuauu aaauaacuuc 480
uacccaagag aagcaaaagu ccaauggaaa guagauaacg cacuacaauc aggaaacucu 540
caagaaucag uaaccgaaca agacucaaaa gauucaaccu acucauuauc aucaacauua 600
acacuaucaa aagcagacua cgaaaaacac aaaguauacg caugcgaagu aacccaccaa 660
ggccuaucau caccaguaac aaaaucauuc aacagaggag aaugcuga 708
<210> 689
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 689
auggaaaccc cugcccaauu acuauucuua uuauuacucu ggcuaccaga cacaacagga 60
gaaauaguuu uaacacaauc accaggcaca cuaucacuau caccaggaga aagagcaaca 120
cuaucaugca gagccucaca aucagucgga ucaucauacc uagcauggua ucaacaaaaa 180
cccggacaag caccaagauu auuaauauau ggagcauucu cacgagcaac cggaauacca 240
gauagauucu caggaucagg aagcggcacc gacuucacau uaacaauauc uagacuagaa 300
ccagaagauu ucgcaguaua cuacugccaa caauauggau cuucaccaug gacauucgga 360
caaggaacaa aaguugaaau aaaaagaaca guagcagcac caucaguauu cauauuccca 420
ccaucagacg aacaauuaaa aucaggaaca gccucuguag uaugccuauu aaacaacuuu 480
uacccaagag aagcaaaagu ucaauggaaa guagacaaug cacuacaauc aggcaacuca 540
caagaaucag uaacagaaca agacucuaaa gacucaacau auagccuauc aucaacacuc 600
acccuaucaa aagcagacua cgaaaaacac aaaguauacg caugugaagu aacacaccaa 660
ggacuaucau caccaguaac aaaaucauuc aacagaggag aaugcuaa 708
<210> 690
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC with signale peptide
<400> 690
auggagaccc ccgcccagcu gcucuuccug cugcuccugu ggcugccgga caccacgggc 60
gagaucgugc ugacccagag ccccggcacc cucucccuga gcccggggga gcgcgccacg 120
cuguccugcc gggccagcca guccgucggc agcuccuacc ucgcguggua ccagcagaag 180
cccgggcagg cgccccgccu gcugaucuac ggcgccuuca gccgggccac cgggaucccc 240
gaccgcuucu ccggcagcgg cuccgggacc gacuucaccc ucacgaucag ccggcuggag 300
ccggaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggcu ccagccccug gaccuucggg 360
cagggcacca agguggagau caagcgcacc guggcggccc ccagcguguu caucuucccg 420
cccagcgacg agcagcugaa gagcgggacc gccucggucg ugugccuccu gaacaacuuc 480
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag gucgacaacg cgcugcagag cggcaacagc 540
caggagagcg ugacggagca ggacagcaag gacagcaccu acucgcucag cagcacccug 600
acccugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu cacgcaccag 660
gggcucagcu cgcccgugac caagagcuuc aaccgcgggg agugcuga 708
<210> 691
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC with signale peptide
<400> 691
auggagaccc ccgcccagcu ucucuuccuu cuguuguuau ggcugccuga cacaacuggc 60
gaaaucgugc uaacgcaaag cccagggacc cucucccugu cuccgggaga gagagcuaca 120
cuuucaugca gggcaaguca gagcgucggu uccucuuacc uggccuggua ucagcagaag 180
cccggccaag cgccucgguu gcucauuuac ggggcuuuuu cgcgcgccac uggaauacca 240
gaucgauucu caggcagcgg uagugggacc gacuuuacac ugaccaucuc ccgucuggaa 300
cccgaggauu ucgcaguuua uuacugucag caguauggau cuagcccuug gacuuuuggc 360
cagggcacaa aaguggaaau uaagagaacc guggcggccc ccagcguguu caucuucccg 420
cccagcgacg agcagcugaa gagcgggacc gccucggucg ugugccuccu gaacaacuuc 480
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag gucgacaacg cgcugcagag cggcaacagc 540
caggagagcg ugacggagca ggacagcaag gacagcaccu acucgcucag cagcacccug 600
acccugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu cacgcaccag 660
gggcucagcu cgcccgugac caagagcuuc aaccgcggcg agugcuga 708
<210> 692
<211> 708
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC with signale peptide
<400> 692
auggagaccc ccgcccagcu gcuguuccug cugcugcugu ggcugcccga caccaccggc 60
gagaucgugc ugacccagag ccccggcacc cugagccuga gccccggcga gagagccacc 120
cugagcugca gagccagcca gagcgugggc agcagcuacc uggccuggua ccagcagaag 180
cccggccagg cccccagacu gcugaucuac ggcgccuuca gcagagccac cggcaucccc 240
gacagauuca gcggcagcgg cagcggcacc gacuucaccc ugaccaucag cagacuggag 300
cccgaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggca gcagccccug gaccuucggc 360
cagggcacca agguggagau caagagaacc guggcggccc ccagcguguu caucuucccg 420
cccagcgacg agcagcugaa gagcgggacc gccucggucg ugugccuccu gaacaacuuc 480
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag gucgacaacg cgcugcagag cggcaacagc 540
caggagagcg ugacggagca ggacagcaag gacagcaccu acucgcucag cagcacccug 600
acccugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu cacgcaccag 660
gggcucagcu cgcccgugac caagagcuuc aaccgcggcg agugcuga 708
<210> 693
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab protein LC without signale peptide
<400> 693
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 694
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 694
gagaucgugc ugacccagag ccccggcacc cucucccuga gcccggggga gcgcgccacg 60
cuguccugcc gggccagcca guccgucggc agcuccuacc ucgcguggua ccagcagaag 120
cccgggcagg cgccccgccu gcugaucuac ggcgccuuca gccgggccac cgggaucccc 180
gaccgcuucu ccggcagcgg cuccgggacc gacuucaccc ucacgaucag ccggcuggag 240
ccggaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggcu ccagccccug gaccuucggg 300
cagggcacca agguggagau caagcgcacc gucgccgccc ccuccguguu caucuucccg 360
cccagcgacg agcagcugaa guccgggacg gccagcgugg ucugccuccu gaacaacuuc 420
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag guggacaacg cgcugcaguc cggcaacagc 480
caggagagcg ucaccgagca ggacuccaag gacagcaccu acucccucag cuccacccug 540
acgcugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu gacccaccag 600
ggccucucca gccccgucac caaguccuuc aaccgcgggg agugcuga 648
<210> 695
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 695
gagaucgucc ucacccaguc ccccggcacc cucucccucu cccccggcga gcgcgccacc 60
cucuccugcc gcgccuccca guccgucggc uccuccuacc ucgccuggua ccagcagaag 120
cccggccagg ccccccgccu ccucaucuac ggcgccuucu cccgcgccac cggcaucccc 180
gaccgcuucu ccggcuccgg cuccggcacc gacuucaccc ucaccaucuc ccgccucgag 240
cccgaggacu ucgccgucua cuacugccag caguacggcu ccucccccug gaccuucggc 300
cagggcacca aggucgagau caagcgcacc gucgccgccc ccuccgucuu caucuucccc 360
cccuccgacg agcagcucaa guccggcacc gccuccgucg ucugccuccu caacaacuuc 420
uacccccgcg aggccaaggu ccaguggaag gucgacaacg cccuccaguc cggcaacucc 480
caggaguccg ucaccgagca ggacuccaag gacuccaccu acucccucuc cuccacccuc 540
acccucucca aggccgacua cgagaagcac aaggucuacg ccugcgaggu cacccaccag 600
ggccucuccu cccccgucac caaguccuuc aaccgcggcg agugcuga 648
<210> 696
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 696
gagaucgugc ugacccagag ccccggcaca cucucccuuu cuccugggga aagagccacu 60
cugucaugca gggcuaguca aagcgucgga uccucuuacu uggcauggua ucagcagaag 120
ccaggucagg ccccgcgguu acugauuuac ggcgcguucu cgcgcgcuac ggggauaccc 180
gaccgauuuu caggaagcgg cagugguacc gauuucacac uaacuaucuc ccgucucgag 240
ccugaagacu uugccguuua uuacugucaa caguaugggu cuagcccaug gaccuucgga 300
cagggcacaa aaguggagau uaagagaacc guagcagccc ccuccguguu uaucuucccu 360
ccaucagaug aacagcugaa aaguggcacu gcuagcgucg ugugccuucu gaacaauuuu 420
uaccccaggg aggcaaaggu ucaauggaaa guggacaacg ccuugcaguc uggaaauucc 480
caggagucag ucacagaaca ggauagcaag gacaguaccu auucucucuc cagcacgcug 540
acucugucga aggcugauua cgagaaacac aagguguacg ccugugaagu aacccaucaa 600
gggcucucuu ccccuguuac aaaaucauuc aaccggggug agugcuga 648
<210> 697
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 697
gagaucgugc ugacccagag ccccggcacc cugagccuga gccccggcga gagagccacc 60
cugagcugca gagccagcca gagcgugggc agcagcuacc uggccuggua ccagcagaag 120
cccggccagg cccccagacu gcugaucuac ggcgccuuca gcagagccac cggcaucccc 180
gacagauuca gcggcagcgg cagcggcacc gacuucaccc ugaccaucag cagacuggag 240
cccgaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggca gcagccccug gaccuucggc 300
cagggcacca agguggagau caagagaacc guggccgccc ccagcguguu caucuucccc 360
cccagcgacg agcagcugaa gagcggcacc gccagcgugg ugugccugcu gaacaacuuc 420
uaccccagag aggccaaggu gcaguggaag guggacaacg cccugcagag cggcaacagc 480
caggagagcg ugaccgagca ggacagcaag gacagcaccu acagccugag cagcacccug 540
acccugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu gacccaccag 600
ggccugagca gccccgugac caagagcuuc aacagaggcg agugcuga 648
<210> 698
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 698
gagaucgugc ugacccagag ccccggcaca cucagccugu cuccugggga aagagccacg 60
cuuagcugcc gggcuuccca aucugucgga agcuccuacc uggccuggua ucagcagaag 120
ccgggccagg cgccccgccu ccugauuuac ggggcuuucu cuagagccac cggaaucccu 180
gaccgguuua gcggcuccgg gagcggaaca gauuucaccc uuacaauuuc ucgccuggag 240
cccgaagacu uugccguuua uuacugucaa caguauggcu ccagcccuug gaccuucggc 300
caggggacaa aaguggagau caagagaacc guggcugccc ccucugucuu uauuuucccu 360
ccguccgaug aacagcucaa aagcggaacg gcuucugugg uuugccugcu gaacaauuuu 420
uacccccggg aggccaaggu gcaauggaaa gucgacaacg cgcuccaguc cggcaauagc 480
caggaguccg ugaccgaaca ggauucuaag gacagcacau auucccugag cucuacccuu 540
acacugucca aggccgauua cgagaaacac aagguuuacg cuugugaagu gacccaucaa 600
gggcucagcu cuccugucac gaaauccuuc aaccgcggag agugcuga 648
<210> 699
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 699
gaaauaguac uaacacaauc accaggaacc cucucacuau cuccaggaga aagagcaaca 60
cuaagcugca gagccucaca aucagucgga ucaucauacc uagcauggua ccaacaaaaa 120
ccaggacaag cccccagauu acuaaucuac ggagcauucu cacgagcaac aggaauccca 180
gacagauucu cagguuccgg aucaggaaca gacuucacac uaacaauauc cagauuagaa 240
ccagaagacu ucgcaguaua cuacugccaa caauacggau caucaccaug gacauuugga 300
caaggaacca aaguagaaau caaaagaaca guagcagccc caucaguauu uauauuccca 360
ccaucagacg aacaacuaaa aucaggcacc gcaucaguag uaugucuauu aaacaacuuc 420
uacccaagag aagcaaaagu acaauggaaa guagacaacg cacuacaauc aggaaacucc 480
caagaaucag ucacagaaca agacucaaaa gacucaacau acucacuauc aucaacacua 540
accuuaucaa aagcagacua cgaaaaacac aaaguauacg caugcgaagu aacacaccaa 600
ggauuaucau ccccaguaac aaaaucauuc aacagaggag aaugcuga 648
<210> 700
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 700
gagaucgugc ugacccagag ccccggcacu cucucccuga guccagggga aagggccacc 60
uugagcugcc gggcauccca aagugucggu agcuccuacc uggccuggua ucagcagaag 120
ccgggccagg cgccccgccu ccugauuuac ggggccuuca gcagggcaac gggcauccca 180
gaccgguuuu ccgguagugg gagcggcacu gauuucaccu ugaccauuuc ccgccuggag 240
cccgaagacu uugccgugua uuacugucaa caguauggca gcaguccaug gacuuucggg 300
caggguacca aaguagagau caagaggacg guggcagccc ccuccgucuu uauuuuccca 360
ccgagcgaug aacagcucaa auccggcacu gcgagugugg ugugccugcu gaacaauuuu 420
uacccccggg aggccaaggu ccaauggaaa guggacaacg cacuccagag cggcaauucc 480
caggagagcg uaaccgaaca ggauaguaag gacuccacuu auagccugag uuccaccuug 540
acccugagca aggccgauua cgagaaacac aagguguacg ccugugaagu cacgcaucaa 600
gggcucagcu ccccagugac uaaaaguuuc aaccgcggug agugcuga 648
<210> 701
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 701
gaaaucgucc uaacccaauc ccccggcaca cuaucucucu ccccaggcga acgcgcaaca 60
cuauccugcc gcgccucaca aucagucggc uccuccuacc uagccuggua ccaacaaaaa 120
cccggccaag caccccgacu ccucaucuac ggcgccuucu cccgcgccac aggcauccca 180
gaccgcuucu ccggcuccgg cuccggcaca gacuucacac ucaccaucuc acgccucgaa 240
cccgaagacu ucgccgucua cuacugccaa caauacggau caucccccug gaccuucgga 300
caaggcacca aagucgaaau caaacgcacc gucgccgccc ccuccgucuu caucuuccca 360
cccucagacg aacaacuaaa auccggcacc gccucaguag ucugccuacu aaacaacuuc 420
uacccccgcg aagccaaagu ccaauggaaa gucgacaacg cccuccaauc cggcaacuca 480
caagaaucag ucaccgaaca agacucaaaa gacuccaccu acucccuauc cuccacccuc 540
acccuaucaa aagccgacua cgaaaaacac aaaguauacg cgugcgaagu aacccaccag 600
ggccuauccu cacccgucac aaaauccuuc aaccgcggcg aaugcuga 648
<210> 702
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 702
gaaaucguac uaacccaauc acccggcacc cucucccucu cccccggcga acgagccacc 60
cuaucaugcc gcgccuccca auccguaggc uccuccuacc uagccuggua ccaacaaaaa 120
ccaggccaag caccccgacu acucaucuac ggagccuucu cccgcgccac cggcaucccc 180
gaccgcuucu ccggcuccgg cuccggcacc gacuucaccc ucaccaucuc ccgccucgaa 240
cccgaagacu ucgccgucua cuacugccaa caauacggau caucccccug gaccuucggc 300
caaggcacca aagucgaaau caaacgcacc gucgccgccc ccuccgucuu cauauuccca 360
cccuccgacg aacaacuaaa aucaggaacc gccuccgucg ucugccuacu aaacaacuuc 420
uacccccgcg aagccaaagu acaauggaaa gucgacaacg cccuccaauc cggcaacucc 480
caagaauccg uaaccgaaca agacuccaaa gacucaaccu auucccucuc cuccacacuc 540
acacuaucca aagccgacua cgaaaaacac aaagucuacg ccugcgaagu aacccaccaa 600
ggccucucau cacccgucac caaauccuuc aaccgcggcg aaugcuaa 648
<210> 703
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 703
gaaaucgucc ucacccaauc ccccggcacc cuaucacucu cacccggcga acgcgcaacc 60
cucuccugcc gagccuccca auccgucggc uccucauacc ucgccuggua ccaacaaaaa 120
cccggccaag caccccgucu ccucaucuac ggcgccuucu cacgcgccac cggcaucccc 180
gaccgcuucu ccggcucugg cucaggcacc gacuucaccc ucaccaucuc ccgccucgaa 240
cccgaagacu ucgccgucua cuacugccaa caauacggau caucccccug gaccuucggc 300
caaggcacaa aagucgaaau caaacgcacc gucgccgccc cauccgucuu caucuuccca 360
cccuccgacg aacaacucaa auccggcacc gccuccgucg ucugccuccu caacaacuuc 420
uacccccgcg aagccaaagu ccaauggaaa gucgacaacg cccuccaauc cggcaacucc 480
caagaauccg ucaccgaaca agacuccaaa gacuccaccu acucacucuc cuccacccuu 540
acccucucca aagccgacua cgaaaaacac aaagucuacg ccugcgaagu cacccaccaa 600
ggccucuccu cccccgucac caaauccuuc aaccgcggcg aaugcuaa 648
<210> 704
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 704
gaaauaguac uaacacaauc accaggaaca cuaucacucu caccuggaga aagagcaaca 60
uuauccugca gagcaucaca aucuguagga ucuucauacc uagcauggua ccaacaaaaa 120
ccaggacaag caccaagauu acuaauauau ggagcauuuu ccagagcaac aggcauacca 180
gacagauucu caggaucagg aucaggaacc gacuucacac uaacaauauc aagacuagaa 240
ccagaagacu ucgcaguaua cuacugccaa caauacggau caucaccaug gacauucgga 300
caaggaacaa aaguagaaau aaaaagaaca gucgcagcac caucaguauu cauauuccca 360
ccaucagacg aacaauuaaa auccggaaca gcaucaguag uaugccuacu aaauaacuuc 420
uacccaagag aagcaaaagu acaauggaaa guagacaacg cauuacaauc aggaaacucc 480
caagaaucag uaacagaaca agacucuaaa gacucaacau acucccuauc aucaacacua 540
acacuaucaa aagcagacua ugaaaaacac aaaguauacg caugcgaagu cacacaucaa 600
ggacuaucau caccaguaac aaaaucauuu aacagaggag aaugcuaa 648
<210> 705
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 705
gaaauaguac uaacacaauc accaggaaca uuaucacuau ccccaggaga aagagcaaca 60
uuaucaugca gagcaucaca aucaguagga ucaucauacc uagccuggua ccaacaaaaa 120
ccaggacaag ccccaagauu acuaauauac ggagcauucu caagagcaac aggaauacca 180
gacagauucu cagguucugg cucaggcaca gacuucacac ucacaauauc aagacuagaa 240
ccagaagacu ucgccguaua cuacugccaa caauacggau ccucaccaug gacauucgga 300
caaggaacaa aaguagaaau aaaacgaaca guagcagcac caucaguauu cauauuccca 360
ccaucagacg aacaauuaaa aucaggaaca gcaucaguag uaugccuauu aaacaacuuc 420
uacccacgag aagccaaagu ccaauggaaa guagauaacg cauuacaauc agguaacuca 480
caagaaucag uaacagaaca agacuccaaa gacucaacau acagccuauc aucaacacua 540
acauuaucaa aagcagacua ugaaaaacac aaaguauacg caugcgaggu aacacaccaa 600
ggacuaucau caccaguaac aaaaucauuc aauagaggag aaugcuaa 648
<210> 706
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide
<400> 706
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 707
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide
<400> 707
gagaucgugc ugacccagag ccccggcacc cucucccuga gcccggggga gcgcgccacg 60
cuguccugcc gggccagcca guccgucggc agcuccuacc ucgcguggua ccagcagaag 120
cccgggcagg cgccccgccu gcugaucuac ggcgccuuca gccgggccac cgggaucccc 180
gaccgcuucu ccggcagcgg cuccgggacc gacuucaccc ucacgaucag ccggcuggag 240
ccggaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggcu ccagccccug gaccuucggg 300
cagggcacca agguggagau caagcgcacc guggcggccc ccagcguguu caucuucccg 360
cccagcgacg agcagcugaa gagcgggacc gccucggucg ugugccuccu gaacaacuuc 420
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag gucgacaacg cgcugcagag cggcaacagc 480
caggagagcg ugacggagca ggacagcaag gacagcaccu acucgcucag cagcacccug 540
acccugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu cacgcaccag 600
gggcucagcu cgcccgugac caagagcuuc aaccgcgggg agugcuga 648
<210> 708
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide
<400> 708
gagaucgugc ugacccagag ccccggcaca cucucccuuu cuccugggga aagagccacu 60
cugucaugca gggcuaguca aagcgucgga uccucuuacu uggcauggua ucagcagaag 120
ccaggucagg ccccgcgguu acugauuuac ggcgcguucu cgcgcgcuac ggggauaccc 180
gaccgauuuu caggaagcgg cagugguacc gauuucacac uaacuaucuc ccgucucgag 240
ccugaagacu uugccguuua uuacugucaa caguaugggu cuagcccaug gaccuucgga 300
cagggcacaa aaguggagau uaagagaacc guggcggccc ccagcguguu caucuucccg 360
cccagcgacg agcagcugaa gagcgggacc gccucggucg ugugccuccu gaacaacuuc 420
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag gucgacaacg cgcugcagag cggcaacagc 480
caggagagcg ugacggagca ggacagcaag gacagcaccu acucgcucag cagcacccug 540
acccugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu cacgcaccag 600
gggcucagcu cgcccgugac caagagcuuc aaccgcggug agugcuga 648
<210> 709
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide
<400> 709
gagaucgugc ugacccagag ccccggcacc cugagccuga gccccggcga gagagccacc 60
cugagcugca gagccagcca gagcgugggc agcagcuacc uggccuggua ccagcagaag 120
cccggccagg cccccagacu gcugaucuac ggcgccuuca gcagagccac cggcaucccc 180
gacagauuca gcggcagcgg cagcggcacc gacuucaccc ugaccaucag cagacuggag 240
cccgaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggca gcagccccug gaccuucggc 300
cagggcacca agguggagau caagagaacc guggcggccc ccagcguguu caucuucccg 360
cccagcgacg agcagcugaa gagcgggacc gccucggucg ugugccuccu gaacaacuuc 420
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag gucgacaacg cgcugcagag cggcaacagc 480
caggagagcg ugacggagca ggacagcaag gacagcaccu acucgcucag cagcacccug 540
acccugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu cacgcaccag 600
gggcucagcu cgcccgugac caagagcuuc aaccgcggcg agugcuga 648
<210> 710
<211> 2791
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt1 IRES construct
<400> 710
auggagcugg gccucagcug gaucuuccug cuggccaucc ucaagggggu gcagugccag 60
gugcagcugg ucgagagcgg cgggggcgug gugcagcccg ggcgcucccu ccggcugagc 120
ugcgccgccu ccggcuucac cuucagcucc uacaccaugc acuggguccg ccaggcgccg 180
gggaagggcc uggagugggu gacguucauc agcuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240
gacuccguga aggggcgguu caccaucagc cgcgacaacu ccaagaacac ccucuaccug 300
cagaugaaca gccugcgggc cgaggacacc gccaucuacu acugcgcccg cacgggcugg 360
cucgggcccu ucgacuacug gggccagggg acccugguca ccguguccag cgcguccacc 420
aagggcccca gcguguuccc ccuggccccg uccagcaagu ccacgagcgg cgggaccgcc 480
gcccucggcu gccuggucaa ggacuacuuc cccgagcccg ugaccguguc cuggaacagc 540
ggggcgcuga ccagcggcgu ccacacguuc cccgccgugc uccaguccag cggccuguac 600
ucccugagcu ccguggucac cgugccgagc uccagccucg ggacccagac cuacaucugc 660
aacgugaacc acaagcccuc caacacgaag gucgacaagc ggguggagcc caagagcugc 720
gacaagaccc acacgugccc gcccugcccc gcccccgagc ugcugggcgg gcccuccgug 780
uuccucuucc cgcccaagcc caaggacacc cugaugauca gccgcacccc cgaggugacc 840
ugcgucgugg ucgacguguc ccacgaggac ccggagguca aguucaacug guacguggac 900
ggcguggagg uccacaacgc caagaccaag ccccgggagg agcaguacaa cagcaccuac 960
cgcguggugu ccguccugac ggugcuccac caggacuggc ugaacgggaa ggaguacaag 1020
ugcaagguga gcaacaaggc ccugcccgcg cccaucgaga agaccaucuc caaggccaag 1080
ggccagccgc gggagcccca ggucuacacc cucccgccca gccgcgacga gcugaccaag 1140
aaccaggugu cccugacgug ccucgugaag ggcuucuacc ccagcgacau cgccgucgag 1200
ugggagagca acgggcagcc cgagaacaac uacaagacca cgcccccggu gcuggacucc 1260
gacggcagcu ucuuccugua cuccaagcuc accguggaca agagccggug gcagcagggg 1320
aacgucuucu ccugcagcgu gaugcacgag gcccugcaca accacuacac ccagaagucc 1380
cugagccucu cccccggcaa gugaccaugc auuugaaagc cggggguggg agauccggau 1440
ugccagucug cucgauaucg caggcugggu ccgugacuac ccacuccccc uuuaauuccg 1500
ccccucuccc uccccccccc cuaacguuac uggccgaagc cgcuuggaau aaggccggug 1560
ugcguuuguc uauauguuau uuuccaccau auugccgucu uuuggcaaug ugagggcccg 1620
gaaaccuggc ccugucuucu ugacgagcau uccuaggggu cuuuccccuc ucgccaaagg 1680
aaugcaaggu cuguugaaug ucgugaagga agcaguuccu cuggaagcuu cuugaagaca 1740
aacaacgucu guagcgaccc uuugcaggca gcggaacccc ccaccuggcg acaggugccu 1800
cugcggccaa aagccacgug uauaagauac accugcaaag gcggcacaac cccagugcca 1860
cguugugagu uggauaguug uggaaagagu caaauggcuc uccucaagcg uauucaacaa 1920
ggggcugaag gaugcccaga agguacccca uuguauggga ucugaucugg ggccucggug 1980
cacaugcuuu acguguguuu agucgagguu aaaaaacguc uaggcccccc gaaccacggg 2040
gacgugguuu uccuuugaaa aacacgauga uaauagaucu accauggaga cccccgccca 2100
gcugcucuuc cugcugcucc uguggcugcc ggacaccacg ggcgagaucg ugcugaccca 2160
gagccccggc acccucuccc ugagcccggg ggagcgcgcc acgcuguccu gccgggccag 2220
ccaguccguc ggcagcuccu accucgcgug guaccagcag aagcccgggc aggcgccccg 2280
ccugcugauc uacggcgccu ucagccgggc caccgggauc cccgaccgcu ucuccggcag 2340
cggcuccggg accgacuuca cccucacgau cagccggcug gagccggagg acuucgccgu 2400
guacuacugc cagcaguacg gcuccagccc cuggaccuuc gggcagggca ccaaggugga 2460
gaucaagcgc accgucgccg cccccuccgu guucaucuuc ccgcccagcg acgagcagcu 2520
gaaguccggg acggccagcg uggucugccu ccugaacaac uucuaccccc gggaggccaa 2580
ggugcagugg aagguggaca acgcgcugca guccggcaac agccaggaga gcgucaccga 2640
gcaggacucc aaggacagca ccuacucccu cagcuccacc cugacgcuga gcaaggccga 2700
cuacgagaag cacaaggugu acgccugcga ggugacccac cagggccucu ccagccccgu 2760
caccaagucc uucaaccgcg gggagugcug a 2791
<210> 711
<211> 2791
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt3 IRES construct
<400> 711
auggagcugg gccucagcug gaucuuccuu cuggccauuu ugaagggggu gcagugccaa 60
guccaguuag uugaauccgg agguggcgug guacagcccg ggagaucucu gaggcuauca 120
ugugcugcaa guggauuuac cuucagcucc uacacaaugc acugggugcg gcaggccccu 180
ggcaaagguc ucgagugggu cacuuuuaua ucuuaugacg ggaacaauaa guacuaugcg 240
gauucgguga aaggacgcuu cacgaucuca cgagacaaca gcaagaauac ccuguaccuu 300
caaaugaaca gucugcgugc ugaagauaca gccauuuauu acugcgcaag aacuggcugg 360
uugggcccau uugacuauug ggggcaggga acccucguua caguguccuc ugccagcacc 420
aaagguccgu ccgucuuccc ccuggcuccu ucaaguaaga gcacuucugg cgggacagca 480
gcccugggau gucucgugaa ggauuacuuu ccagagcccg uaaccguuuc cuggaacuca 540
ggcgcuuuaa cgagcggugu gcauacuuuc ccugccgucc ugcagaguuc ugggcuuuac 600
uccuugagcu cgguggugac cgucccaucu uccucacugg gaacacagac uuauaucugc 660
aauguuaauc acaaacccag uaacaccaag guggacaaaa ggguagaacc uaagagcugu 720
gauaaaacac auaccugccc accguguccc gcgccugagc uacucggcgg cccauccgug 780
uuucuguuuc ccccuaagcc aaaggacacg cuuaugauuu cucggacucc cgaggucaca 840
ugcgugguug uggaugucag ccacgaagac ccggagguga aauuuaauug guacguagau 900
gggguugaag ugcauaacgc aaagaccaaa ccucgcgagg agcaauauaa uucaacuuac 960
agagucguga guguccugac aguguugcac caggacuggc ucaacggaaa ggaauauaaa 1020
uguaagguuu ccaauaaagc ccugcccgcu ccaaucgaga agaccauaag caaggccaaa 1080
ggucagccua gggaacccca gguguacacg uuaccacccu cucgggauga gcugaccaag 1140
aaccaaguau cacucacaug ccuugucaaa ggcuucuauc cuagugacau cgcaguggaa 1200
ugggagagca augggcagcc agagaacaac uacaagacua ccccgcccgu ucuggacucc 1260
gauggaucuu ucuucuugua cucgaaacua acaguggaca agagccgcug gcagcaaggc 1320
aaugucuucu ccuguucagu gaugcacgaa gcucugcaua accacuauac ucagaagagu 1380
cucucucuga gcccugguaa augaccaugc auuugaaagc cggggguggg agauccggau 1440
ugccagucug cucgauaucg caggcugggu ccgugacuac ccacuccccc uuuaauuccg 1500
ccccucuccc uccccccccc cuaacguuac uggccgaagc cgcuuggaau aaggccggug 1560
ugcguuuguc uauauguuau uuuccaccau auugccgucu uuuggcaaug ugagggcccg 1620
gaaaccuggc ccugucuucu ugacgagcau uccuaggggu cuuuccccuc ucgccaaagg 1680
aaugcaaggu cuguugaaug ucgugaagga agcaguuccu cuggaagcuu cuugaagaca 1740
aacaacgucu guagcgaccc uuugcaggca gcggaacccc ccaccuggcg acaggugccu 1800
cugcggccaa aagccacgug uauaagauac accugcaaag gcggcacaac cccagugcca 1860
cguugugagu uggauaguug uggaaagagu caaauggcuc uccucaagcg uauucaacaa 1920
ggggcugaag gaugcccaga agguacccca uuguauggga ucugaucugg ggccucggug 1980
cacaugcuuu acguguguuu agucgagguu aaaaaacguc uaggcccccc gaaccacggg 2040
gacgugguuu uccuuugaaa aacacgauga uaauagaucu accauggaga cccccgccca 2100
gcuucucuuc cuucuguugu uauggcugcc ugacacaacu ggcgaaaucg ugcuaacgca 2160
aagcccaggg acccucuccc ugucuccggg agagagagcu acacuuucau gcagggcaag 2220
ucagagcguc gguuccucuu accuggccug guaucagcag aagcccggcc aagcgccucg 2280
guugcucauu uacggggcuu uuucgcgcgc cacuggaaua ccagaucgau ucucaggcag 2340
cgguaguggg accgacuuua cacugaccau cucccgucug gaacccgagg auuucgcagu 2400
uuauuacugu cagcaguaug gaucuagccc uuggacuuuu ggccagggca caaaagugga 2460
aauuaagaga accguagccg cuccauccgu guucaucuuu cccccuucag acgagcaacu 2520
caaaaguggg acggcaagcg ucgugugcuu acugaacaau uucuacccaa gggaggccaa 2580
gguucagugg aaaguggaua acgcucugca gucuggaaau ucccaggaau cagucacuga 2640
gcaagacagc aaggauagua ccuauucuuu guccagcaca cugacucuau cgaaggccga 2700
cuacgaaaaa cacaaggugu acgcguguga gguaacccau cagggucucu cuuccccggu 2760
uacaaaauca uuuaaccggg gcgagugcug a 2791
<210> 712
<211> 2791
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt4 IRES construct
<400> 712
auggagcugg gccugagcug gaucuuccug cuggccaucc ugaagggcgu gcagugccag 60
gugcagcugg uggagagcgg cggcggcgug gugcagcccg gcagaagccu gagacugagc 120
ugcgccgcca gcggcuucac cuucagcagc uacaccaugc acugggugag acaggccccc 180
ggcaagggcc uggagugggu gaccuucauc agcuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240
gacagcguga agggcagauu caccaucagc agagacaaca gcaagaacac ccuguaccug 300
cagaugaaca gccugagagc cgaggacacc gccaucuacu acugcgccag aaccggcugg 360
cugggccccu ucgacuacug gggccagggc acccugguga ccgugagcag cgccagcacc 420
aagggcccca gcguguuccc ccuggccccc agcagcaaga gcaccagcgg cggcaccgcc 480
gcccugggcu gccuggugaa ggacuacuuc cccgagcccg ugaccgugag cuggaacagc 540
ggcgcccuga ccagcggcgu gcacaccuuc cccgccgugc ugcagagcag cggccuguac 600
agccugagca gcguggugac cgugcccagc agcagccugg gcacccagac cuacaucugc 660
aacgugaacc acaagcccag caacaccaag guggacaaga gaguggagcc caagagcugc 720
gacaagaccc acaccugccc ccccugcccc gcccccgagc ugcugggcgg ccccagcgug 780
uuccuguucc cccccaagcc caaggacacc cugaugauca gcagaacccc cgaggugacc 840
ugcguggugg uggacgugag ccacgaggac cccgagguga aguucaacug guacguggac 900
ggcguggagg ugcacaacgc caagaccaag cccagagagg agcaguacaa cagcaccuac 960
agagugguga gcgugcugac cgugcugcac caggacuggc ugaacggcaa ggaguacaag 1020
ugcaagguga gcaacaaggc ccugcccgcc cccaucgaga agaccaucag caaggccaag 1080
ggccagccca gagagcccca gguguacacc cugcccccca gcagagacga gcugaccaag 1140
aaccagguga gccugaccug ccuggugaag ggcuucuacc ccagcgacau cgccguggag 1200
ugggagagca acggccagcc cgagaacaac uacaagacca ccccccccgu gcuggacagc 1260
gacggcagcu ucuuccugua cagcaagcug accguggaca agagcagaug gcagcagggc 1320
aacguguuca gcugcagcgu gaugcacgag gcccugcaca accacuacac ccagaagagc 1380
cugagccuga gccccggcaa gugaccaugc auuugaaagc cggggguggg agauccggau 1440
ugccagucug cucgauaucg caggcugggu ccgugacuac ccacuccccc uuuaauuccg 1500
ccccucuccc uccccccccc cuaacguuac uggccgaagc cgcuuggaau aaggccggug 1560
ugcguuuguc uauauguuau uuuccaccau auugccgucu uuuggcaaug ugagggcccg 1620
gaaaccuggc ccugucuucu ugacgagcau uccuaggggu cuuuccccuc ucgccaaagg 1680
aaugcaaggu cuguugaaug ucgugaagga agcaguuccu cuggaagcuu cuugaagaca 1740
aacaacgucu guagcgaccc uuugcaggca gcggaacccc ccaccuggcg acaggugccu 1800
cugcggccaa aagccacgug uauaagauac accugcaaag gcggcacaac cccagugcca 1860
cguugugagu uggauaguug uggaaagagu caaauggcuc uccucaagcg uauucaacaa 1920
ggggcugaag gaugcccaga agguacccca uuguauggga ucugaucugg ggccucggug 1980
cacaugcuuu acguguguuu agucgagguu aaaaaacguc uaggcccccc gaaccacggg 2040
gacgugguuu uccuuugaaa aacacgauga uaauagaucu accauggaga cccccgccca 2100
gcugcuguuc cugcugcugc uguggcugcc cgacaccacc ggcgagaucg ugcugaccca 2160
gagccccggc acccugagcc ugagccccgg cgagagagcc acccugagcu gcagagccag 2220
ccagagcgug ggcagcagcu accuggccug guaccagcag aagcccggcc aggcccccag 2280
acugcugauc uacggcgccu ucagcagagc caccggcauc cccgacagau ucagcggcag 2340
cggcagcggc accgacuuca cccugaccau cagcagacug gagcccgagg acuucgccgu 2400
guacuacugc cagcaguacg gcagcagccc cuggaccuuc ggccagggca ccaaggugga 2460
gaucaagaga accguggccg cccccagcgu guucaucuuc ccccccagcg acgagcagcu 2520
gaagagcggc accgccagcg uggugugccu gcugaacaac uucuacccca gagaggccaa 2580
ggugcagugg aagguggaca acgcccugca gagcggcaac agccaggaga gcgugaccga 2640
gcaggacagc aaggacagca ccuacagccu gagcagcacc cugacccuga gcaaggccga 2700
cuacgagaag cacaaggugu acgccugcga ggugacccac cagggccuga gcagccccgu 2760
gaccaagagc uucaacagag gcgagugcug a 2791
<210> 713
<211> 2175
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt1 F2A construct
<400> 713
auggagcugg gccucagcug gaucuuccug cuggccaucc ucaagggggu gcagugccag 60
gugcagcugg ucgagagcgg cgggggcgug gugcagcccg ggcgcucccu ccggcugagc 120
ugcgccgccu ccggcuucac cuucagcucc uacaccaugc acuggguccg ccaggcgccg 180
gggaagggcc uggagugggu gacguucauc agcuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240
gacuccguga aggggcgguu caccaucagc cgcgacaacu ccaagaacac ccucuaccug 300
cagaugaaca gccugcgggc cgaggacacc gccaucuacu acugcgcccg cacgggcugg 360
cucgggcccu ucgacuacug gggccagggg acccugguca ccguguccag cgcguccacc 420
aagggcccca gcguguuccc ccuggccccg uccagcaagu ccacgagcgg cgggaccgcc 480
gcccucggcu gccuggucaa ggacuacuuc cccgagcccg ugaccguguc cuggaacagc 540
ggggcgcuga ccagcggcgu ccacacguuc cccgccgugc uccaguccag cggccuguac 600
ucccugagcu ccguggucac cgugccgagc uccagccucg ggacccagac cuacaucugc 660
aacgugaacc acaagcccuc caacacgaag gucgacaagc ggguggagcc caagagcugc 720
gacaagaccc acacgugccc gcccugcccc gcccccgagc ugcugggcgg gcccuccgug 780
uuccucuucc cgcccaagcc caaggacacc cugaugauca gccgcacccc cgaggugacc 840
ugcgucgugg ucgacguguc ccacgaggac ccggagguca aguucaacug guacguggac 900
ggcguggagg uccacaacgc caagaccaag ccccgggagg agcaguacaa cagcaccuac 960
cgcguggugu ccguccugac ggugcuccac caggacuggc ugaacgggaa ggaguacaag 1020
ugcaagguga gcaacaaggc ccugcccgcg cccaucgaga agaccaucuc caaggccaag 1080
ggccagccgc gggagcccca ggucuacacc cucccgccca gccgcgacga gcugaccaag 1140
aaccaggugu cccugacgug ccucgugaag ggcuucuacc ccagcgacau cgccgucgag 1200
ugggagagca acgggcagcc cgagaacaac uacaagacca cgcccccggu gcuggacucc 1260
gacggcagcu ucuuccugua cuccaagcuc accguggaca agagccggug gcagcagggg 1320
aacgucuucu ccugcagcgu gaugcacgag gcccugcaca accacuacac ccagaagucc 1380
cugagccucu cccccggcaa ggugaagcag acacucaauu ucgaccuucu gaaguuggcu 1440
ggagauguug agucuaaccc aggccccaug gagacccccg cccagcugcu cuuccugcug 1500
cuccuguggc ugccggacac cacgggcgag aucgugcuga cccagagccc cggcacccuc 1560
ucccugagcc cgggggagcg cgccacgcug uccugccggg ccagccaguc cgucggcagc 1620
uccuaccucg cgugguacca gcagaagccc gggcaggcgc cccgccugcu gaucuacggc 1680
gccuucagcc gggccaccgg gauccccgac cgcuucuccg gcagcggcuc cgggaccgac 1740
uucacccuca cgaucagccg gcuggagccg gaggacuucg ccguguacua cugccagcag 1800
uacggcucca gccccuggac cuucgggcag ggcaccaagg uggagaucaa gcgcaccguc 1860
gccgcccccu ccguguucau cuucccgccc agcgacgagc agcugaaguc cgggacggcc 1920
agcguggucu gccuccugaa caacuucuac ccccgggagg ccaaggugca guggaaggug 1980
gacaacgcgc ugcaguccgg caacagccag gagagcguca ccgagcagga cuccaaggac 2040
agcaccuacu cccucagcuc cacccugacg cugagcaagg ccgacuacga gaagcacaag 2100
guguacgccu gcgaggugac ccaccagggc cucuccagcc ccgucaccaa guccuucaac 2160
cgcggggagu gcuga 2175
<210> 714
<211> 2175
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt3 F2A construct
<400> 714
auggagcugg gccucagcug gaucuuccuu cuggccauuu ugaagggggu gcagugccaa 60
guccaguuag uugaauccgg agguggcgug guacagcccg ggagaucucu gaggcuauca 120
ugugcugcaa guggauuuac cuucagcucc uacacaaugc acugggugcg gcaggccccu 180
ggcaaagguc ucgagugggu cacuuuuaua ucuuaugacg ggaacaauaa guacuaugcg 240
gauucgguga aaggacgcuu cacgaucuca cgagacaaca gcaagaauac ccuguaccuu 300
caaaugaaca gucugcgugc ugaagauaca gccauuuauu acugcgcaag aacuggcugg 360
uugggcccau uugacuauug ggggcaggga acccucguua caguguccuc ugccagcacc 420
aaagguccgu ccgucuuccc ccuggcuccu ucaaguaaga gcacuucugg cgggacagca 480
gcccugggau gucucgugaa ggauuacuuu ccagagcccg uaaccguuuc cuggaacuca 540
ggcgcuuuaa cgagcggugu gcauacuuuc ccugccgucc ugcagaguuc ugggcuuuac 600
uccuugagcu cgguggugac cgucccaucu uccucacugg gaacacagac uuauaucugc 660
aauguuaauc acaaacccag uaacaccaag guggacaaaa ggguagaacc uaagagcugu 720
gauaaaacac auaccugccc accguguccc gcgccugagc uacucggcgg cccauccgug 780
uuucuguuuc ccccuaagcc aaaggacacg cuuaugauuu cucggacucc cgaggucaca 840
ugcgugguug uggaugucag ccacgaagac ccggagguga aauuuaauug guacguagau 900
gggguugaag ugcauaacgc aaagaccaaa ccucgcgagg agcaauauaa uucaacuuac 960
agagucguga guguccugac aguguugcac caggacuggc ucaacggaaa ggaauauaaa 1020
uguaagguuu ccaauaaagc ccugcccgcu ccaaucgaga agaccauaag caaggccaaa 1080
ggucagccua gggaacccca gguguacacg uuaccacccu cucgggauga gcugaccaag 1140
aaccaaguau cacucacaug ccuugucaaa ggcuucuauc cuagugacau cgcaguggaa 1200
ugggagagca augggcagcc agagaacaac uacaagacua ccccgcccgu ucuggacucc 1260
gauggaucuu ucuucuugua cucgaaacua acaguggaca agagccgcug gcagcaaggc 1320
aaugucuucu ccuguucagu gaugcacgaa gcucugcaua accacuauac ucagaagagu 1380
cucucucuga gcccugguaa agugaagcag acacucaauu ucgaccuucu gaaguuggcu 1440
ggagauguug agucuaaccc aggccccaug gagacccccg cccagcuucu cuuccuucug 1500
uuguuauggc ugccugacac aacuggcgaa aucgugcuaa cgcaaagccc agggacccuc 1560
ucccugucuc cgggagagag agcuacacuu ucaugcaggg caagucagag cgucgguucc 1620
ucuuaccugg ccugguauca gcagaagccc ggccaagcgc cucgguugcu cauuuacggg 1680
gcuuuuucgc gcgccacugg aauaccagau cgauucucag gcagcgguag ugggaccgac 1740
uuuacacuga ccaucucccg ucuggaaccc gaggauuucg caguuuauua cugucagcag 1800
uauggaucua gcccuuggac uuuuggccag ggcacaaaag uggaaauuaa gagaaccgua 1860
gccgcuccau ccguguucau cuuucccccu ucagacgagc aacucaaaag ugggacggca 1920
agcgucgugu gcuuacugaa caauuucuac ccaagggagg ccaagguuca guggaaagug 1980
gauaacgcuc ugcagucugg aaauucccag gaaucaguca cugagcaaga cagcaaggau 2040
aguaccuauu cuuuguccag cacacugacu cuaucgaagg ccgacuacga aaaacacaag 2100
guguacgcgu gugagguaac ccaucagggu cucucuuccc cgguuacaaa aucauuuaac 2160
cggggcgagu gcuga 2175
<210> 715
<211> 2175
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt4 F2A construct
<400> 715
auggagcugg gccugagcug gaucuuccug cuggccaucc ugaagggcgu gcagugccag 60
gugcagcugg uggagagcgg cggcggcgug gugcagcccg gcagaagccu gagacugagc 120
ugcgccgcca gcggcuucac cuucagcagc uacaccaugc acugggugag acaggccccc 180
ggcaagggcc uggagugggu gaccuucauc agcuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240
gacagcguga agggcagauu caccaucagc agagacaaca gcaagaacac ccuguaccug 300
cagaugaaca gccugagagc cgaggacacc gccaucuacu acugcgccag aaccggcugg 360
cugggccccu ucgacuacug gggccagggc acccugguga ccgugagcag cgccagcacc 420
aagggcccca gcguguuccc ccuggccccc agcagcaaga gcaccagcgg cggcaccgcc 480
gcccugggcu gccuggugaa ggacuacuuc cccgagcccg ugaccgugag cuggaacagc 540
ggcgcccuga ccagcggcgu gcacaccuuc cccgccgugc ugcagagcag cggccuguac 600
agccugagca gcguggugac cgugcccagc agcagccugg gcacccagac cuacaucugc 660
aacgugaacc acaagcccag caacaccaag guggacaaga gaguggagcc caagagcugc 720
gacaagaccc acaccugccc ccccugcccc gcccccgagc ugcugggcgg ccccagcgug 780
uuccuguucc cccccaagcc caaggacacc cugaugauca gcagaacccc cgaggugacc 840
ugcguggugg uggacgugag ccacgaggac cccgagguga aguucaacug guacguggac 900
ggcguggagg ugcacaacgc caagaccaag cccagagagg agcaguacaa cagcaccuac 960
agagugguga gcgugcugac cgugcugcac caggacuggc ugaacggcaa ggaguacaag 1020
ugcaagguga gcaacaaggc ccugcccgcc cccaucgaga agaccaucag caaggccaag 1080
ggccagccca gagagcccca gguguacacc cugcccccca gcagagacga gcugaccaag 1140
aaccagguga gccugaccug ccuggugaag ggcuucuacc ccagcgacau cgccguggag 1200
ugggagagca acggccagcc cgagaacaac uacaagacca ccccccccgu gcuggacagc 1260
gacggcagcu ucuuccugua cagcaagcug accguggaca agagcagaug gcagcagggc 1320
aacguguuca gcugcagcgu gaugcacgag gcccugcaca accacuacac ccagaagagc 1380
cugagccuga gccccggcaa ggugaagcag acacucaauu ucgaccuucu gaaguuggcu 1440
ggagauguug agucuaaccc aggccccaug gagacccccg cccagcugcu guuccugcug 1500
cugcuguggc ugcccgacac caccggcgag aucgugcuga cccagagccc cggcacccug 1560
agccugagcc ccggcgagag agccacccug agcugcagag ccagccagag cgugggcagc 1620
agcuaccugg ccugguacca gcagaagccc ggccaggccc ccagacugcu gaucuacggc 1680
gccuucagca gagccaccgg cauccccgac agauucagcg gcagcggcag cggcaccgac 1740
uucacccuga ccaucagcag acuggagccc gaggacuucg ccguguacua cugccagcag 1800
uacggcagca gccccuggac cuucggccag ggcaccaagg uggagaucaa gagaaccgug 1860
gccgccccca gcguguucau cuuccccccc agcgacgagc agcugaagag cggcaccgcc 1920
agcguggugu gccugcugaa caacuucuac cccagagagg ccaaggugca guggaaggug 1980
gacaacgccc ugcagagcgg caacagccag gagagcguga ccgagcagga cagcaaggac 2040
agcaccuaca gccugagcag cacccugacc cugagcaagg ccgacuacga gaagcacaag 2100
guguacgccu gcgaggugac ccaccagggc cugagcagcc ccgugaccaa gagcuucaac 2160
agaggcgagu gcuga 2175
<210> 716
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 716
augugccacc agcagcuggu gaucagcugg uucagccugg uguuccuggc cagcccccug 60
guggccaucu gggagcugaa gaaggacgug uacguggugg agcuggacug guaccccgac 120
gcccccggcg agaugguggu gcugaccugc gacacccccg aggaggacgg caucaccugg 180
acccuggacc agagcagcga ggugcugggc agcggcaaga cccugaccau ccaggugaag 240
gaguucggcg acgccggcca guacaccugc cacaagggcg gcgaggugcu gagccacagc 300
cugcugcugc ugcacaagaa ggaggacggc aucuggagca ccgacauccu gaaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccugaga ugcgaggcca agaacuacag cggcagauuc 420
accugcuggu ggcugaccac caucagcacc gaccugaccu ucagcgugaa gagcagcaga 480
ggcagcagcg acccccaggg cgugaccugc ggcgccgcca cccugagcgc cgagagagug 540
agaggcgaca acaaggagua cgaguacagc guggagugcc aggaggacag cgccugcccc 600
gccgccgagg agagccugcc caucgaggug augguggacg ccgugcacaa gcugaaguac 660
gagaacuaca ccagcagcuu cuucaucaga gacaucauca agcccgaccc ccccaagaac 720
cugcagcuga agccccugaa gaacagcaga cagguggagg ugagcuggga guaccccgac 780
accuggagca ccccccacag cuacuucagc cugaccuucu gcgugcaggu gcagggcaag 840
agcaagagag agaagaagga cagaguguuc accgacaaga ccagcgccac cgugaucugc 900
agaaagaacg ccagcaucag cgugagagcc caggacagau acuacagcag cagcuggagc 960
gagugggcca gcgugcccug cagcuag 987
<210> 717
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 717
augugccacc agcagcuggu gaucuccugg uucagccugg uguuccuggc cagcccccug 60
guggccaucu gggagcugaa gaaggaugug uauguggugg agcuggacug guacccagau 120
gccccuggag agaugguggu gcugaccugu gacaccccag aagaagaugg caucaccugg 180
acccuggacc agagcagcga ggugcugggc agcggcaaga cccugaccau ccaggugaag 240
gaguuuggag augcuggcca guacaccugc cacaagggcg gggaggugcu gagccacagc 300
cugcugcugc ugcacaagaa ggaggauggc aucuggagca cagacauccu gaaggaccag 360
aaggagccca agaacaagac cuuccugcgc ugugaggcca agaacuacag cggccgcuuc 420
accugcuggu ggcugaccac caucagcaca gaccugaccu ucucugugaa gagcagccgg 480
ggcagcagug acccccaggg cgugaccugu ggggccgcca cccugucugc ugagcgggug 540
cggggggaca acaaggagua ugaguacagc guggagugcc aggaggacag cgccugccca 600
gcugcugagg agagccugcc caucgaggug augguggaug cugugcacaa gcugaaguau 660
gagaacuaca ccagcagcuu cuucauccgg gacaucauca agccagaccc ccccaagaac 720
cugcagcuga agccccugaa gaacagccgg cagguggagg uguccuggga guacccagac 780
accuggagca ccccccacag cuacuucagc cugaccuucu gugugcaggu gcagggcaag 840
agcaagcggg agaagaagga cagagucuuc acagacaaga ccagcgccac cgucaucugc 900
aggaagaaug ccagcaucuc ugugcgggcc caggaccgcu acuacagcag cuccuggagc 960
gagugggccu cugugcccug cagcuag 987
<210> 718
<211> 720
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 718
auguggcccc caggcagcgc cagccagccc ccacccagcc cugcugcugc caccggccug 60
cacccugcug cccggccugu gucccugcag ugccgccugu ccaugugccc agcccggagc 120
cugcugcugg uggccacccu ggugcugcug gaccaccuga gccuggccag gaaccugccu 180
guggccaccc cagaccccgg cauguucccc ugccugcacc acagccagaa ccugcugcgg 240
gcugugagca acaugcugca gaaggcccgg cagacccugg aguucuaccc cugcaccagc 300
gaggagauug accacgagga caucaccaag gacaagacca gcacagugga ggccugccug 360
ccccuggagc ugaccaagaa uggcagcugc cuggccagca ggaagaccag cuucaugaug 420
gcccugugcc ugagcagcau cuaugaggac cugaagaugu accaggugga guucaagacc 480
augaaugcca agcugcugau ggaccccaag aggcagaucu uccuggacca gaacaugcug 540
gccgugauug augagcugau gcaggcccug aacuucaaca gcgagaccgu gccccagaag 600
agcagccugg aggagccaga cuucuacaag accaagauca agcugugcau ccugcugcac 660
gccuuccgca uccgggcugu gaccaucgac agagugauga gcuaccugaa ugccagcuag 720
<210> 719
<211> 720
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 719
auguggcccc caggcagcgc cagccagccc ccacccagcc cugcugcugc caccggccug 60
cacccugcug cccggccugu gucccugcag ugccgccugu ccaugugccc agcccggagc 120
cugcugcugg uggccacccu ggugcugcug gaccaccuga gccuggccag gaaccugccu 180
guggccaccc cagaccccgg cauguucccc ugccugcacc acagccagaa ccugcugcgg 240
gcugugagca acaugcugca gaaggcccgg cagacccugg aguucuaccc cugcaccagc 300
gaggagauug accacgagga caucaccaag gacaagacca gcacagugga ggccugccug 360
ccccuggagc ugaccaagaa uggcagcugc cuggccagca ggaagaccag cuucaugaug 420
gcccugugcc ugagcagcau cuaugaggac cugaagaugu accaggugga guucaagacc 480
augaaugcca agcugcugau ggaccccaag aggcagaucu uccuggacca gaacaugcug 540
gccgugauug augagcugau gcaggcccug aacuucaaca gcgagaccgu gccccagaag 600
agcagccugg aggagccaga cuucuacaag accaagauca agcugugcau ccugcugcac 660
gccuuccgca uccgggcugu gaccaucgac agagugauga gcuaccugaa ugccagcuag 720
<210> 720
<211> 720
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 720
auguggcccc ccggcagcgc cagccagccc ccccccagcc ccgccgccgc caccggccug 60
caccccgccg ccagacccgu gagccugcag ugcagacuga gcaugugccc cgccagaagc 120
cugcugcugg uggccacccu ggugcugcug gaccaccuga gccuggccag aaaccugccc 180
guggccaccc ccgaccccgg cauguucccc ugccugcacc acagccagaa ccugcugaga 240
gccgugagca acaugcugca gaaggccaga cagacccugg aguucuaccc cugcaccagc 300
gaggagaucg accacgagga caucaccaag gacaagacca gcaccgugga ggccugccug 360
ccccuggagc ugaccaagaa cggcagcugc cuggccagca gaaagaccag cuucaugaug 420
gcccugugcc ugagcagcau cuacgaggac cugaagaugu accaggugga guucaagacc 480
augaacgcca agcugcugau ggaccccaag agacagaucu uccuggacca gaacaugcug 540
gccgugaucg acgagcugau gcaggcccug aacuucaaca gcgagaccgu gccccagaag 600
agcagccugg aggagcccga cuucuacaag accaagauca agcugugcau ccugcugcac 660
gccuucagaa ucagagccgu gaccaucgac agagugauga gcuaccugaa cgccagcuag 720
<210> 721
<211> 720
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 721
auguggcccc ccggcagcgc cagccagccc ccccccagcc ccgccgccgc caccggccug 60
caccccgccg ccagacccgu gagccugcag ugcagacuga gcaugugccc cgccagaagc 120
cugcugcugg uggccacccu ggugcugcug gaccaccuga gccuggccag aaaccugccc 180
guggccaccc ccgaccccgg cauguucccc ugccugcacc acagccagaa ccugcugaga 240
gccgugagca acaugcugca gaaggccaga cagacccugg aguucuaccc cugcaccagc 300
gaggagaucg accacgagga caucaccaag gacaagacca gcaccgugga ggccugccug 360
ccccuggagc ugaccaagaa cggcagcugc cuggccagca gaaagaccag cuucaugaug 420
gcccugugcc ugagcagcau cuacgaggac cugaagaugu accaggugga guucaagacc 480
augaacgcca agcugcugau ggaccccaag agacagaucu uccuggacca gaacaugcug 540
gccgugaucg acgagcugau gcaggcccug aacuucaaca gcgagaccgu gccccagaag 600
agcagccugg aggagcccga cuucuacaag accaagauca agcugugcau ccugcugcac 660
gccuucagaa ucagagccgu gaccaucgac agagugauga gcuaccugaa cgccagcuag 720
<210> 722
<211> 762
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 722
auguggcccc caggcagcgc cagccagccc ccacccagcc cugcugcugc caccggccug 60
cacccugcug cccggccugu gucccugcag ugccgccugu ccaugugccc agcccggagc 120
cugcugcugg uggccacccu ggugcugcug gaccaccuga gccuggccag gaaccugccu 180
guggccaccc cagaccccgg cauguucccc ugccugcacc acagccagaa ccugcugcgg 240
gcugugagca acaugcugca gaaggcccgg cagacccugg aguucuaccc cugcaccagc 300
gaggagauug accacgagga caucaccaag gacaagacca gcacagugga ggccugccug 360
ccccuggagc ugaccaagaa ugaaagcugc cugaacagcc gggagaccag cuucaucacc 420
aacggcagcu gccuggccag caggaagacc agcuucauga uggcccugug ccugagcagc 480
aucuaugagg accugaagau guaccaggug gaguucaaga ccaugaaugc caagcugcug 540
auggacccca agaggcagau cuuccuggac cagaacaugc uggccgugau ugaugagcug 600
augcaggccc ugaacuucaa cagcgagacc gugccccaga agagcagccu ggaggagcca 660
gacuucuaca agaccaagau caagcugugc auccugcugc acgccuuccg cauccgggcu 720
gugaccaucg acagagugau gagcuaccug aaugccagcu ag 762
<210> 723
<211> 762
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 723
auguggcccc caggcagcgc cagccagccc ccacccagcc cugcugcugc caccggccug 60
cacccugcug cccggccugu gucccugcag ugccgccugu ccaugugccc agcccggagc 120
cugcugcugg uggccacccu ggugcugcug gaccaccuga gccuggccag gaaccugccu 180
guggccaccc cagaccccgg cauguucccc ugccugcacc acagccagaa ccugcugcgg 240
gcugugagca acaugcugca gaaggcccgg cagacccugg aguucuaccc cugcaccagc 300
gaggagauug accacgagga caucaccaag gacaagacca gcacagugga ggccugccug 360
ccccuggagc ugaccaagaa ugaaagcugc cugaacagcc gggagaccag cuucaucacc 420
aacggcagcu gccuggccag caggaagacc agcuucauga uggcccugug ccugagcagc 480
aucuaugagg accugaagau guaccaggug gaguucaaga ccaugaaugc caagcugcug 540
auggacccca agaggcagau cuuccuggac cagaacaugc uggccgugau ugaugagcug 600
augcaggccc ugaacuucaa cagcgagacc gugccccaga agagcagccu ggaggagcca 660
gacuucuaca agaccaagau caagcugugc auccugcugc acgccuuccg cauccgggcu 720
gugaccaucg acagagugau gagcuaccug aaugccagcu ag 762
<210> 724
<211> 762
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 724
auguggcccc ccggcagcgc cagccagccc ccccccagcc ccgccgccgc caccggccug 60
caccccgccg ccagacccgu gagccugcag ugcagacuga gcaugugccc cgccagaagc 120
cugcugcugg uggccacccu ggugcugcug gaccaccuga gccuggccag aaaccugccc 180
guggccaccc ccgaccccgg cauguucccc ugccugcacc acagccagaa ccugcugaga 240
gccgugagca acaugcugca gaaggccaga cagacccugg aguucuaccc cugcaccagc 300
gaggagaucg accacgagga caucaccaag gacaagacca gcaccgugga ggccugccug 360
ccccuggagc ugaccaagaa cgagagcugc cugaacagca gagagaccag cuucaucacc 420
aacggcagcu gccuggccag cagaaagacc agcuucauga uggcccugug ccugagcagc 480
aucuacgagg accugaagau guaccaggug gaguucaaga ccaugaacgc caagcugcug 540
auggacccca agagacagau cuuccuggac cagaacaugc uggccgugau cgacgagcug 600
augcaggccc ugaacuucaa cagcgagacc gugccccaga agagcagccu ggaggagccc 660
gacuucuaca agaccaagau caagcugugc auccugcugc acgccuucag aaucagagcc 720
gugaccaucg acagagugau gagcuaccug aacgccagcu ag 762
<210> 725
<211> 762
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 725
auguggcccc ccggcagcgc cagccagccc ccccccagcc ccgccgccgc caccggccug 60
caccccgccg ccagacccgu gagccugcag ugcagacuga gcaugugccc cgccagaagc 120
cugcugcugg uggccacccu ggugcugcug gaccaccuga gccuggccag aaaccugccc 180
guggccaccc ccgaccccgg cauguucccc ugccugcacc acagccagaa ccugcugaga 240
gccgugagca acaugcugca gaaggccaga cagacccugg aguucuaccc cugcaccagc 300
gaggagaucg accacgagga caucaccaag gacaagacca gcaccgugga ggccugccug 360
ccccuggagc ugaccaagaa cgagagcugc cugaacagca gagagaccag cuucaucacc 420
aacggcagcu gccuggccag cagaaagacc agcuucauga uggcccugug ccugagcagc 480
aucuacgagg accugaagau guaccaggug gaguucaaga ccaugaacgc caagcugcug 540
auggacccca agagacagau cuuccuggac cagaacaugc uggccgugau cgacgagcug 600
augcaggccc ugaacuucaa cagcgagacc gugccccaga agagcagccu ggaggagccc 660
gacuucuaca agaccaagau caagcugugc auccugcugc acgccuucag aaucagagcc 720
gugaccaucg acagagugau gagcuaccug aacgccagcu ag 762
<210> 726
<211> 2761
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12 construct
<400> 726
gggcauacag uuguuccauc ccgacaugaa cucagccucc cgucugaccg ccccuuggcc 60
uuccuucuuc cucgaucugu ggaacccagg gaaucugccu agugcugucu ccaagcaccu 120
uggccaugau guaaacccag agaaauuagc aucuccaucu ccuuccuuau uccccaccca 180
aaagucauuu ccucuuaguu cauuaccugg gauuuugaug ucuauguucc cuccucguua 240
uugauacaca cacagagaga gacaaacaaa aaaggaacuu cuugaaauuc ccccagaagg 300
uuuugagagu uguuuucaau guugcaacaa gucaguuucu aguuuaaguu uccaucagaa 360
aggaguagag uauauaaguu ccaguaccag caacagcagc agaagaaaca acaucuguuu 420
cagggccauu ggacucuccg uccugcccag agcaagaugu gucaccagca guuggucauc 480
ucuugguuuu cccugguuuu ucuggcaucu ccccucgugg ccauauggga acugaagaaa 540
gauguuuaug ucguagaauu ggauugguau ccggaugccc cuggagaaau ggugguccuc 600
accugugaca ccccugaaga agaugguauc accuggaccu uggaccagag cagugagguc 660
uuaggcucug gcaaaacccu gaccauccaa gucaaagagu uuggagaugc uggccaguac 720
accugucaca aaggaggcga gguucuaagc cauucgcucc ugcugcuuca caaaaaggaa 780
gauggaauuu gguccacuga uauuuuaaag gaccagaaag aacccaaaaa uaagaccuuu 840
cuaagaugcg aggccaagaa uuauucugga cguuucaccu gcugguggcu gacgacaauc 900
aguacugauu ugacauucag ugucaaaagc agcagaggcu cuucugaccc ccaaggggug 960
acgugcggag cugcuacacu cucugcagag agagucagag gggacaacaa ggaguaugag 1020
uacucagugg agugccagga ggacagugcc ugcccagcug cugaggagag ucugcccauu 1080
gaggucaugg uggaugccgu ucacaagcuc aaguaugaaa acuacaccag cagcuucuuc 1140
aucagggaca ucaucaaacc ugacccaccc aagaacuugc agcugaagcc auuaaagaau 1200
ucucggcagg uggaggucag cugggaguac ccugacaccu ggaguacucc acauuccuac 1260
uucucccuga cauucugcgu ucagguccag ggcaagagca agagagaaaa gaaagauaga 1320
gucuucacgg acaagaccuc agccacgguc aucugccgca aaaaugccag cauuagcgug 1380
cgggcccagg accgcuacua uagcucaucu uggagcgaau gggcaucugu gcccugcagu 1440
uagguucuga uccaggauga aaauuuggag gaaaagugga agauauuaag caaaauguuu 1500
aaagacacaa cggaauagac ccaaaaagau aauuucuauc ugauuugcuu uaaaacguuu 1560
uuuuaggauc acaaugauau cuuugcugua uuuguauagu uagaugcuaa augcucauug 1620
aaacaaucag cuaauuuaug uauagauuuu ccagcucuca aguugccaug ggccuucaug 1680
cuauuuaaau auuuaaguaa uuuauguauu uauuaguaua uuacuguuau uuaacguuug 1740
ucugccagga uguauggaau guuucauacu cuuaugaccu gauccaucag gaucaguccc 1800
uauuaugcaa aaugugaauu uaauuuuauu uguacugaca acuuuucaag caaggcugca 1860
aguacaucag uuuuaugaca aucaggaaga augcaguguu cugauaccag ugccaucaua 1920
cacuugugau ggaugggaac gcaagagaua cuuacaugga aaccugacaa ugcaaaccug 1980
uugagaagau ccaggagaac aagaugcuag uucccauguc ugugaagacu uccuggagau 2040
gguguugaua aagcaauuua gggccacuua cacuucuaag caaguuuaau cuuuggaugc 2100
cugaauuuua aaagggcuag aaaaaaauga uugaccagcc ugggaaacau aacaagaccc 2160
cgucucuaca aaaaaaauuu aaaauuagcc aggcguggug gcucaugcuu guggucccag 2220
cuguucagga ggaugaggca ggaggaucuc uugagcccag gaggucaagg cuauggugag 2280
ccgugauugu gccacugcau accagccuag gugacagaau gagacccugu cucaaaaaaa 2340
aaaaugauug aaauuaaaau ucagcuuuag cuuccauggc aguccucacc cccaccucuc 2400
uaaaagacac aggaggauga cacagaaaca ccguaagugu cuggaaggca aaaagaucuu 2460
aagauucaag agagaggaca aguaguuaug gcuaaggaca ugaaauuguc agaauggcag 2520
guggcuucuu aacagcccug ugagaagcag acagaugcaa agaaaaucug gaaucccuuu 2580
cucauuagca ugaaugaacc ugauacacaa uuaugaccag aaaauauggc uccaugaagg 2640
ugcuacuuuu aaguaaugua ugugcgcucu guaaagugau uacauuuguu uccuguuugu 2700
uuauuuauuu auuuauuuuu gcauucugag gcugaacuaa uaaaaacucu ucuuuguaau 2760
c 2761
<210> 727
<211> 591
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A
<400> 727
auguguccag cgcgcagccu ccuccuugug gcuacccugg uccuccugga ccaccucagu 60
uuggccagaa accuccccgu ggccacucca gacccaggaa uguucccaug ccuucaccac 120
ucccaaaacc ugcugagggc cgucagcaac augcuccaga agaaugagag uugccuaaau 180
uccagagaga ccucuuucau aacuaauggg aguugccugg ccuccagaaa gaccucuuuu 240
augauggccc ugugccuuag uaguauuuau gaagacuuga agauguacca gguggaguuc 300
aagaccauga augcaaagcu ucugauggau ccuaagaggc agaucuuucu agaucaaaac 360
augcuggcag uuauugauga gcugaugcag gcccugaauu ucaacaguga gacugugcca 420
caaaaauccu cccuugaaga accggauuuu uauaaaacua aaaucaagcu cugcauacuu 480
cuucaugcuu ucagaauucg ggcagugacu auugauagag ugaugagcua ucugaaugcu 540
uccuaaaaag cgaggucccu ccaaaccguu gucauuuuua uaaaacuuug a 591
<210> 728
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 728
augaucgaga cauauaacca gaccucccca agauccgcag cuaccgggcu gccuaucagc 60
augaaaaucu uuauguacuu guuaacggug uuuuugauca cgcagaugau cggaagcgcc 120
cucuuugcag uguaucugca uagaaggcuu gacaaaauug aagaugagag aaaucugcac 180
gaagacuucg uguuuaugaa aaccauccaa cgguguaaca ccggggagcg gucucuuagc 240
cugcugaauu gcgaagagau uaagagccaa uuugaggguu uugugaaaga caucaugcug 300
aacaaagagg aaaccaagaa agaaaacucu uucgagaugc agaaagguga ccagaacccu 360
cagaucgccg cccacgugau cucugaggcc aguuccaaga cuacaucugu gcuccaaugg 420
gccgaaaaag gcuacuacac uauguccaau aacuugguga cccuagagaa cggaaagcaa 480
cugaccguga aacggcaggg acuguacuac auuuacgccc aggugacguu cugcuccaac 540
cgcgaagcca guucucaggc uccuuuuauc gccagucuuu gccucaaaag ccccgggcga 600
uucgaaagaa uccuguugag ggcagcaaac acacacucau ccgcuaaacc uugcgggcag 660
caaucgaucc aucuuggcgg agucuuugaa cugcagcccg gcgccucugu auucgugaac 720
gucacggacc caagccaggu gagccaugga acaggguuua caucauuugg acugcuaaag 780
cuguag 786
<210> 729
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 729
augaucgaga ccuacaacca gaccagcccc agaagcgccg ccaccggccu gcccaucagc 60
augaagaucu ucauguaccu gcugaccgug uuccugauca cccagaugau cggcagcgcc 120
cuguucgccg uguaccugca cagaagacug gacaagaucg aggacgagag aaaccugcac 180
gaggacuucg uguucaugaa gaccauccag agaugcaaca ccggcgagag aagccugagc 240
cugcugaacu gcgaggagau caagagccag uucgagggcu ucgugaagga caucaugcug 300
aacaaggagg agaccaagaa ggagaacagc uucgagaugc agaagggcga ccagaacccc 360
cagaucgccg cccacgugau cagcgaggcc agcagcaaga ccaccagcgu gcugcagugg 420
gccgagaagg gcuacuacac caugagcaac aaccugguga cccuggagaa cggcaagcag 480
cugaccguga agagacaggg ccuguacuac aucuacgccc aggugaccuu cugcagcaac 540
agagaggcca gcagccaggc ccccuucauc gccagccugu gccugaagag ccccggcaga 600
uucgagagaa uccugcugag agccgccaac acccacagca gcgccaagcc cugcggccag 660
cagagcaucc accugggcgg cguguucgag cugcagcccg gcgccagcgu guucgugaac 720
gugaccgacc ccagccaggu gagccacggc accggcuuca ccagcuucgg ccugcugaag 780
cuguag 786
<210> 730
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 730
augauugaga ccuacaacca gaccagcccc aggucugcug ccaccggccu gcccaucucc 60
augaagaucu ucauguaccu gcugacugug uuccugauca cccagaugau uggcagcgcc 120
cuguuugcug uguaccugca ccggcggcug gacaagauug aagaugaaag aaaccugcau 180
gaagauuuug uguucaugaa gaccauccag cgcugcaaca caggagagag gagccugagc 240
cugcugaacu gugaggagau caagagccag uuugagggcu uugugaagga caucaugcug 300
aacaaggagg agaccaagaa ggagaacagc uuugagaugc agaaggggga ccagaacccc 360
cagauugcug cccacgugau cagcgaggcc agcagcaaga ccaccucugu gcugcagugg 420
gccgagaagg gcuacuacac caugagcaac aaccugguga cccuggagaa uggcaagcag 480
cugacuguga agaggcaggg ccuguacuac aucuaugccc aggugaccuu cugcagcaac 540
cgggaggcca gcagccaggc ccccuucauc gccagccugu gccugaagag cccuggccgc 600
uuugagcgca uccugcugcg ggccgccaac acccacagca gcgccaagcc cuguggccag 660
cagagcaucc accugggcgg cguguuugag cugcagcccg gggccucugu guuugugaau 720
gugacagacc ccagccaggu gucccaugga acaggcuuca ccagcuuugg ccugcugaag 780
cuguag 786
<210> 731
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 731
augauugaga ccuacaacca gaccagcccc aggucugcug ccaccggccu gcccaucucc 60
augaagaucu ucauguaccu gcugacugug uuccugauca cccagaugau uggcagcgcc 120
cuguuugcug uguaccugca ccggcggcug gacaagauug aagaugaaag aaaccugcau 180
gaagauuuug uguucaugaa gaccauccag cgcugcaaca caggagagag gagccugagc 240
cugcugaacu gugaggagau caagagccag uuugagggcu uugugaagga caucaugcug 300
aacaaggagg agaccaagaa ggagaacagc uuugagaugc agaaggggga ccagaacccc 360
cagauugcug cccacgugau cagcgaggcc agcagcaaga ccaccucugu gcugcagugg 420
gccgagaagg gcuacuacac caugagcaac aaccugguga cccuggagaa uggcaagcag 480
cugacuguga agaggcaggg ccuguacuac aucuaugccc aggugaccuu cugcagcaac 540
cgggaggcca gcagccaggc ccccuucauc gccagccugu gccugaagag cccuggccgc 600
uuugagcgca uccugcugcg ggccgccaac acccacagca gcgccaagcc cuguggccag 660
cagagcaucc accugggcgg cguguuugag cugcagcccg gggccucugu guuugugaau 720
gugacagacc ccagccaggu gucccaugga acaggcuuca ccagcuuugg ccugcugaag 780
cuguag 786
<210> 732
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 732
augauugaga cguacaauca gacaagcccc cgaagcgcag cgaccggacu ucccauaagu 60
augaaaaucu uuauguaucu gcugaccgug uuucuuauca cccaaaugau aggcuccgcu 120
cuauuugccg uguaucucca ucgcaggcua gauaaaaucg aagaugagcg aaaccugcau 180
gaggacuuug uguucaugaa gacuauucag agguguaaca caggugagcg uucgcuuucu 240
cugcugaauu gugaagaaau caagucccag uuugagggcu ucgucaagga uauaaugcug 300
aacaaagagg agaccaagaa ggagaacagc uucgaaaugc aaaagggaga ccagaaccca 360
caaaucgcag cucacgucau aucagaggcc ucaucaaaaa caacaucggu ucugcaaugg 420
gcugaaaagg gcuauuauac caugucuaac aauuugguga ccuuggaaaa ugguaaacag 480
cucaccguga agcggcaggg ccuuuacuac auauacgcuc aggugacuuu uugcucuaau 540
cgggaagcca gcagucaggc accauucauu gcuucgcucu gccugaaaag cccagggaga 600
uuugaacgca uuuuacugcg cgcugcaaac acccacucua gcgcuaagcc auguggccaa 660
caguccauac acuuaggcgg aguauucgaa uuacagccug gcgcuagugu cuucguuaau 720
guaacagauc caucccaagu gagucacggc accggcuuca ccucuuuugg ucuguugaag 780
cuguag 786
<210> 733
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 733
augaucgaga ccuacaacca gaccagcccc cggagcgccg ccaccgguuu gccuaucucu 60
augaagaucu ucauguaccu ucucacuguu uuucugauua cccagaugau cgguucugcc 120
cuguucgcag uguacuugca ccgucgucug gauaaaaucg aagacgagcg gaaucuccau 180
gaggauuucg uguuuaugaa gacaauacag cgcugcaaca ccggcgaaag aagucucagc 240
uugcucaacu gcgaagagau caaaagccag uuugaggggu ucgugaaaga caucaugcuc 300
aauaaggagg agacaaaaaa ggagaacuca uucgaaaugc aaaagggaga ucagaaccca 360
cagaucgcgg cacaugugau uucugaagcc uccaguaaga cuaccucagu guugcagugg 420
gccgagaaag gauacuauac aaugagcaac aaucugguca cccuggagaa cggaaaacaa 480
uugacaguua agagacaggg ccuguacuac auuuaugccc aggugacguu cugcuccaau 540
cgugaagcua gcagccaggc cccguuuauc gcuucucuau gccugaaaag uccuggaagg 600
uuugagcgaa uucugcucag agcagcgaau acccacagca gugccaaacc cugugggcag 660
cagucuauuc accuuggcgg cguguucgag cugcagccgg gcgcauccgu guucgugaau 720
guaacagacc cgagucaagu gagucacggc accgguuuua ccaguuuugg gcuuuugaaa 780
uuguag 786
<210> 734
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 734
augauugaga cguacaauca gacaagcccc cgaagcgcag cgaccggacu ucccauaagu 60
augaaaaucu uuauguaucu gcugaccgug uuucuuauca cccaaaugau aggcuccgcu 120
cuauuugccg uguaucucca ucgcaggcua gauaaaaucg aagaugagcg aaaccugcau 180
gaggacuuug uguucaugaa gacuauucag agguguaaca caggugagcg uucgcuuucu 240
cugcugaauu gugaagaaau caagucccag uuugagggcu ucgucaagga uauaaugcug 300
aacaaagagg agaccaagaa ggagaacagc uucgaaaugc aaaagggaga ccagaaccca 360
caaaucgcag cucacgucau aucagaggcc ucaucaaaaa caacaucggu ucugcaaugg 420
gcugaaaagg gcuauuauac caugucuaac aauuugguga ccuuggaaaa ugguaaacag 480
cucaccguga agcggcaggg ccuuuacuac auauacgcuc aggugacuuu uugcucuaau 540
cgggaagcca gcagucaggc accauucauu gcuucgcucu gccugaaaag cccagggaga 600
uuugaacgca uuuuacugcg cgcugcaaac acccacucua gcgcuaagcc auguggccaa 660
caguccauac acuuaggcgg aguauucgaa uuacagccug gcgcuagugu cuucguuaau 720
guaacagauc caucccaagu gagucacggc accggcuuca ccucuuuugg ucuguugaag 780
cuguag 786
<210> 735
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 735
augaucgaga ccuacaacca gaccagcccc cggagcgccg ccaccgguuu gccuaucucu 60
augaagaucu ucauguaccu ucucacuguu uuucugauua cccagaugau cgguucugcc 120
cuguucgcag uguacuugca ccgucgucug gauaaaaucg aagacgagcg gaaucuccau 180
gaggauuucg uguuuaugaa gacaauacag cgcugcaaca ccggcgaaag aagucucagc 240
uugcucaacu gcgaagagau caaaagccag uuugaggggu ucgugaaaga caucaugcuc 300
aauaaggagg agacaaaaaa ggagaacuca uucgaaaugc aaaagggaga ucagaaccca 360
cagaucgcgg cacaugugau uucugaagcc uccaguaaga cuaccucagu guugcagugg 420
gccgagaaag gauacuauac aaugagcaac aaucugguca cccuggagaa cggaaaacaa 480
uugacaguua agagacaggg ccuguacuac auuuaugccc aggugacguu cugcuccaau 540
cgugaagcua gcagccaggc cccguuuauc gcuucucuau gccugaaaag uccuggaagg 600
uuugagcgaa uucugcucag agcagcgaau acccacagca gugccaaacc cugugggcag 660
cagucuauuc accuuggcgg cguguucgag cugcagccgg gcgcauccgu guucgugaau 720
guaacagacc cgagucaagu gagucacggc accgguuuua ccaguuuugg gcuuuugaaa 780
uuguag 786
<210> 736
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 736
augaucgaga ccuacaacca gaccagcccc cggagcgccg ccaccgguuu gccuaucucu 60
augaagaucu ucauguaccu ucucacuguu uuucugauua cccagaugau cgguucugcc 120
cuguucgcag uguacuugca ccgucgucug gauaaaaucg aagacgagcg gaaucuccau 180
gaggauuucg uguuuaugaa gacaauacag cgcugcaaca ccggcgaaag aagucucagc 240
uugcucaacu gcgaagagau caaaagccag uuugaggggu ucgugaaaga caucaugcuc 300
aauaaggagg agacaaaaaa ggagaacuca uucgaaaugc aaaagggaga ucagaaccca 360
cagaucgcgg cacaugugau uucugaagcc uccaguaaga cuaccucagu guugcagugg 420
gccgagaaag gauacuauac aaugagcaac aaucugguca cccuggagaa cggaaaacaa 480
uugacaguua agagacaggg ccuguacuac auuuaugccc aggugacguu cugcuccaau 540
cgugaagcua gcagccaggc cccguuuauc gcuucucuau gccugaaaag uccuggaagg 600
uuugagcgaa uucugcucag agcagcgaau acccacagca gugccaaacc cugugggcag 660
cagucuauuc accuuggcgg cguguucgag cugcagccgg gcgcauccgu guucgugaau 720
guaacagacc cgagucaagu gagucacggc accgguuuua ccaguuuugg gcuuuugaaa 780
uuguag 786
<210> 737
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 737
augaucgaga ccuacaacca gaccagcccc agaagcgccg ccaccggccu gcccaucagc 60
augaagaucu ucauguaccu gcugaccgug uuccugauca cccagaugau cggcagcgcc 120
cuguucgccg uguaccugca cagaagacug gacaagaucg aggacgagag aaaccugcac 180
gaggacuucg uguucaugaa gaccauccag agaugcaaca ccggcgagag aagccugagc 240
cugcugaacu gcgaggagau caagagccag uucgagggcu ucgugaagga caucaugcug 300
aacaaggagg agaccaagaa ggagaacagc uucgagaugc agaagggcga ccagaacccc 360
cagaucgccg cccacgugau cagcgaggcc agcagcaaga ccaccagcgu gcugcagugg 420
gccgagaagg gcuacuacac caugagcaac aaccugguga cccuggagaa cggcaagcag 480
cugaccguga agagacaggg ccuguacuac aucuacgccc aggugaccuu cugcagcaac 540
agagaggcca gcagccaggc ccccuucauc gccagccugu gccugaagag ccccggcaga 600
uucgagagaa uccugcugag agccgccaac acccacagca gcgccaagcc cugcggccag 660
cagagcaucc accugggcgg cguguucgag cugcagcccg gcgccagcgu guucgugaac 720
gugaccgacc ccagccaggu gagccacggc accggcuuca ccagcuucgg ccugcugaag 780
cuguag 786
<210> 738
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 738
augaucgaga cauauaacca gaccucccca agauccgcag cuaccgggcu gccuaucagc 60
augaaaaucu uuauguacuu guuaacggug uuuuugauca cgcagaugau cggaagcgcc 120
cucuuugcag uguaucugca uagaaggcuu gacaaaauug aagaugagag aaaucugcac 180
gaagacuucg uguuuaugaa aaccauccaa cgguguaaca ccggggagcg gucucuuagc 240
cugcugaauu gcgaagagau uaagagccaa uuugaggguu uugugaaaga caucaugcug 300
aacaaagagg aaaccaagaa agaaaacucu uucgagaugc agaaagguga ccagaacccu 360
cagaucgccg cccacgugau cucugaggcc aguuccaaga cuacaucugu gcuccaaugg 420
gccgaaaaag gcuacuacac uauguccaau aacuugguga cccuagagaa cggaaagcaa 480
cugaccguga aacggcaggg acuguacuac auuuacgccc aggugacguu cugcuccaac 540
cgcgaagcca guucucaggc uccuuuuauc gccagucuuu gccucaaaag ccccgggcga 600
uucgaaagaa uccuguugag ggcagcaaac acacacucau ccgcuaaacc uugcgggcag 660
caaucgaucc aucuuggcgg agucuuugaa cugcagcccg gcgccucugu auucgugaac 720
gucacggacc caagccaggu gagccaugga acaggguuua caucauuugg acugcuaaag 780
cuguag 786
<210> 739
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HLA-A2-SP
<400> 739
Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu Leu Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala
20
<210> 740
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HLA-A2-SP
<400> 740
Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu Leu Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly
20 25
<210> 741
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsPLAT
<400> 741
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser
20
<210> 742
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsPLAT
<400> 742
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser
20
<210> 743
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsPLAT
<400> 743
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro
20
<210> 744
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsEPO
<400> 744
Met Gly Val His Glu Cys Pro Ala Trp Leu Trp Leu Leu Leu Ser Leu
1 5 10 15
Leu Ser Leu Pro Leu Gly Leu Pro Val Leu Gly
20 25
<210> 745
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsALB
<400> 745
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser
<210> 746
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - IgE
<400> 746
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser
<210> 747
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCD5
<400> 747
Met Pro Met Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Thr Leu Tyr Leu Leu Gly
1 5 10 15
Met Leu Val Ala Ser Cys Leu Gly
20
<210> 748
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsIL2
<400> 748
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser
20
<210> 749
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCTRB2
<400> 749
Met Ala Phe Leu Trp Leu Leu Ser Cys Trp Ala Leu Leu Gly Thr Thr
1 5 10 15
Phe Gly
<210> 750
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - immunoglobulin (IgG heavy chain)
<400> 750
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 751
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - human immunoglobulin heavy chain
<400> 751
Met Asp Trp Thr Trp Arg Val Phe Cys Leu Leu Ala Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Ala His Pro
<210> 752
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - human immunoglobulin light chain
<400> 752
Met Ala Trp Ser Pro Leu Phe Leu Thr Leu Ile Thr His Cys Ala Gly
1 5 10 15
Ser Trp Ala
<210> 753
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - GpLuc
<400> 753
Met Gly Val Lys Val Leu Phe Ala Leu Ile Cys Ile Ala Val Ala Glu
1 5 10 15
Ala
<210> 754
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - MmIgkappa
<400> 754
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp
20
<210> 755
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - NrChit1
<400> 755
Met Lys Thr His Tyr Ser Ser Ala Ile Leu Pro Ile Leu Thr Leu Phe
1 5 10 15
Val Phe Leu Ser Ile Asn Pro Ser His Gly
20 25
<210> 756
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - ClLp1.1
<400> 756
Met Gly Met Arg Met Met Phe Ile Met Phe Met Leu Val Val Leu Ala
1 5 10 15
Thr Thr Val Val Ser
20
<210> 757
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - NgNep1
<400> 757
Met Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Phe Leu Leu Ala Leu Ser Ile Val Tyr
1 5 10 15
Ile Phe Val Ala Pro Thr His Ser
20
<210> 758
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsAzu1
<400> 758
Met Thr Arg Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Ala Gly Leu Leu Ala Ser
1 5 10 15
Ser Arg Ala
<210> 759
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCD33
<400> 759
Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala
1 5 10 15
<210> 760
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - VcCtxB
<400> 760
Met Ile Lys Leu Lys Phe Gly Val Phe Phe Thr Val Leu Leu Ser Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Ala
<210> 761
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCST4
<400> 761
Met Ala Arg Pro Leu Cys Thr Leu Leu Leu Leu Met Ala Thr Leu Ala
1 5 10 15
Gly Ala Leu Ala
20
<210> 762
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsIns-iso1
<400> 762
Met Ala Leu Trp Met Arg Leu Leu Pro Leu Leu Ala Leu Leu Ala Leu
1 5 10 15
Trp Gly Pro Asp Pro Ala Ala Ala
20
<210> 763
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsSPARC
<400> 763
Met Arg Ala Trp Ile Phe Phe Leu Leu Cys Leu Ala Gly Arg Ala Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 764
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - H1N1(Netherlands2009)-HA
<400> 764
Met Lys Ala Ile Leu Val Val Leu Leu Tyr Thr Phe Ala Thr Ala Asn
1 5 10 15
Ala
<210> 765
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - YFV
<400> 765
Met Arg Gly Leu Ser Ser Arg Lys Arg Arg Ser His Asp Val Leu Thr
1 5 10 15
Val Gln Phe Leu Ile Leu Gly Met Leu Leu Met Thr Gly Gly
20 25 30
<210> 766
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - MHCII
<400> 766
Met Ala Ile Ser Gly Val Pro Val Leu Gly Phe Phe Ile Ile Ala Val
1 5 10 15
Leu Met Ser Ala Gln Glu Ser Trp Ala
20 25
<210> 767
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - JEV
<400> 767
Met Gly Lys Arg Ser Ala Gly Ser Ile Met Trp Leu Ala Ser Leu Ala
1 5 10 15
Val Val Ile Ala Cys Ala Gly Ala
20
<210> 768
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - JEV
<400> 768
Met Gly Arg Lys Gln Asn Lys Arg Gly Gly Asn Glu Gly Ser Ile Met
1 5 10 15
Trp Leu Ala Ser Leu Ala Val Val Ile Ala Cys Ala Gly Ala
20 25 30
<210> 769
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - JEV
<400> 769
Met Asn Glu Gly Ser Ile Met Trp Leu Ala Ser Leu Ala Val Val Ile
1 5 10 15
Ala Cys Ala Gly Ala
20
<210> 770
<211> 72
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HLA-A2-SP
<400> 770
auggccguca uggcgccccg aacccucguc cugcuacucu cgggggcucu ggcccugacc 60
cagaccuggg cg 72
<210> 771
<211> 75
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HLA-A2-SP
<400> 771
auggccguca uggcgccccg aacccucguc cugcuacucu cgggggcucu ggcccugacc 60
cagaccuggg cgggc 75
<210> 772
<211> 69
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsPLAT
<400> 772
auggaugcaa ugaagagagg gcucugcugu gugcugcugc uguguggagc agucuucguu 60
ucgcccagc 69
<210> 773
<211> 63
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsPLAT
<400> 773
auggaugcaa ugaagagagg gcucugcugu gugcugcugc uguguggagc agucuucguu 60
ucg 63
<210> 774
<211> 66
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsPLAT
<400> 774
auggaugcaa ugaagagagg gcucugcugu gugcugcugc uguguggagc agucuucguu 60
ucgccc 66
<210> 775
<211> 81
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsEPO
<400> 775
augggggugc acgaaugucc ugccuggcug uggcuucucc ugucccugcu gucgcucccu 60
cugggccucc caguccuggg c 81
<210> 776
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsALB
<400> 776
augaaguggg uaaccuuuau uucccuucuu uuucucuuua gcucggcuua uucc 54
<210> 777
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - IgE
<400> 777
auggacugga ccuggauccu guuccucgug gccgccgcga cccgcgucca cagc 54
<210> 778
<211> 72
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCD5
<400> 778
augcccaugg ggucucugca accgcuggcc accuuguacc ugcuggggau gcuggucgcu 60
uccugccucg ga 72
<210> 779
<211> 60
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsIL2
<400> 779
auguacagga ugcaacuccu gucuugcauu gcacuaaguc uugcacuugu cacaaacagu 60
<210> 780
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCTRB2
<400> 780
auggcuuucc ucuggcuccu cuccugcugg gcccuccugg guaccaccuu cggc 54
<210> 781
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - immunoglobulin (IgG heavy chain)
<400> 781
auggaguuug ggcugagcug gguuuuccuc guugcucuuu uuagaggugu ccagugu 57
<210> 782
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - human immunoglobulin heavy chain
<400> 782
auggacugga ccuggagggu cuucuguuug cuggcuguaa cuccaggcgc ccacccc 57
<210> 783
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - human immunoglobulin light chain
<400> 783
auggccuggu ccccucucuu ccucacccuc aucacucacu gugcaggguc cugggcc 57
<210> 784
<211> 51
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - GpLuc
<400> 784
augggaguga aaguucuuuu ugcccuuauu uguauugcug uggccgaggc c 51
<210> 785
<211> 63
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - MmIgkappa
<400> 785
auggagacag acacacuccu gcuaugggug cugcugcucu ggguuccagg uuccacaggu 60
gac 63
<210> 786
<211> 78
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - NrChit1
<400> 786
augaagaccc auuauucauc agcaauucuc ccgauccuca cccucuucgu cuuucucucg 60
aucaauccau cccauggc 78
<210> 787
<211> 63
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - ClLp1.1
<400> 787
augggcaugc ggaugauguu caucauguuu augcugguug ucuuggcaac cacugucguu 60
ucc 63
<210> 788
<211> 72
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - NgNep1
<400> 788
auggccucgu cgcuguauuc uuucuuacuc gcauuaucga uaguuuacau cuuuguugcc 60
ccaacacauu cu 72
<210> 789
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsAzu1
<400> 789
augacccggc ugacaguccu ggcccugcug gcuggucugc uggcguccuc gagggcc 57
<210> 790
<211> 48
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCD33
<400> 790
augccgcugc ugcuacugcu gccccugcug ugggcagggg cccuggcu 48
<210> 791
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - VcCtxB
<400> 791
augauuaaau uaaaauuugg uguuuuuuuu acaguuuuac uaucuucagc auaugca 57
<210> 792
<211> 60
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCST4
<400> 792
auggcccggc cucuguguac ccugcuacuc cugauggcua cccuggcugg ggcucuggcc 60
<210> 793
<211> 72
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsIns-iso1
<400> 793
auggcccugu ggaugcgccu ccugccccug cuggcgcugc uggcccucug gggaccugac 60
ccagccgcag cc 72
<210> 794
<211> 51
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsSPARC
<400> 794
augagggccu ggaucuucuu ucuccuuugc cuggccggga gggcucuggc a 51
<210> 795
<211> 51
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - H1N1(Netherlands2009)-HA
<400> 795
augaaggcaa uacuaguagu ucugcuauau acauuugcaa ccgcaaaugc a 51
<210> 796
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - YFV
<400> 796
augagaggau uguccucaag gaaacgccgu ucccaugaug uucugacugu gcaauuccua 60
auuuugggaa ugcuguugau gacgggugga 90
<210> 797
<211> 75
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - MHCII
<400> 797
auggccauaa guggaguccc ugugcuagga uuuuucauca uagcugugcu gaugagcgcu 60
caggaaucau gggcu 75
<210> 798
<211> 72
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - JEV
<400> 798
auggguaaac ggagcgcugg cucaaucaug uggcucgcga gcuuggcagu ugucauagcu 60
ugugcaggag cc 72
<210> 799
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - JEV
<400> 799
augggcagaa agcaaaacaa aagaggagga aaugaaggcu caaucaugug gcucgcgagc 60
uuggcaguug ucauagcuug ugcaggagcc 90
<210> 800
<211> 63
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - JEV
<400> 800
augaaugaag gcucaaucau guggcucgcg agcuuggcag uugucauagc uugugcagga 60
gcc 63
<210> 801
<211> 72
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HLA-A2-SP
<400> 801
auggccguga uggccccgcg gacccugguc cuccugcuga gcggcgcgcu cgcccugacc 60
cagacguggg cc 72
<210> 802
<211> 75
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HLA-A2-SP
<400> 802
auggccguga uggccccgcg gacccugguc cuccugcuga gcggcgcgcu cgcccugacc 60
cagacguggg ccggg 75
<210> 803
<211> 69
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsPLAT
<400> 803
auggacgcca ugaagcgcgg ccugugcugc gugcuccugc ugugcggggc cgucuucgug 60
agccccucc 69
<210> 804
<211> 63
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsPLAT
<400> 804
auggacgcca ugaagcgcgg ccugugcugc gugcuccugc ugugcggggc cgucuucgug 60
agc 63
<210> 805
<211> 66
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsPLAT
<400> 805
auggacgcca ugaagcgcgg ccugugcugc gugcuccugc ugugcggggc cgucuucgug 60
agcccc 66
<210> 806
<211> 81
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsEPO
<400> 806
augggcgugc acgagugccc cgccuggcug uggcuccugc ugagccuccu gucccugccg 60
cucgggcugc ccguccuggg c 81
<210> 807
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsALB
<400> 807
augaaguggg ugaccuucau cagccugcuc uuccuguucu ccagcgccua cucc 54
<210> 808
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - IgE
<400> 808
auggacugga ccuggauccu guuccucgug gccgccgcga cccgcgucca cagc 54
<210> 809
<211> 72
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCD5
<400> 809
augcccaugg gcagccugca gccgcucgcc acccuguacc ugcucgggau gcugguggcc 60
uccugccugg gc 72
<210> 810
<211> 60
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsIL2
<400> 810
auguaccgga ugcagcugcu cagcugcauc gcccugucgc uggcgcucgu gaccaacagc 60
<210> 811
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCTRB2
<400> 811
auggccuucc uguggcuccu gagcugcugg gcccugcucg gcaccaccuu cggg 54
<210> 812
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - immunoglobulin (IgG heavy chain)
<400> 812
auggaguucg gccugagcug gguguuccuc gucgcccugu uccgcggggu gcagugc 57
<210> 813
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - human immunoglobulin heavy chain
<400> 813
auggacugga ccuggcgcgu guucugccug cucgccguca cccccggcgc ccacccg 57
<210> 814
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - human immunoglobulin light chain
<400> 814
auggccugga gcccccuguu ccucacccug aucacccacu gcgccggcuc cugggcg 57
<210> 815
<211> 51
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - GpLuc
<400> 815
augggcguga agguccuguu cgcccucauc ugcaucgccg uggcggaggc c 51
<210> 816
<211> 63
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - MmIgkappa
<400> 816
auggagaccg acacccugcu ccugugggug cugcuccugu ggguccccgg cagcacgggg 60
gac 63
<210> 817
<211> 78
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - NrChit1
<400> 817
augaagaccc acuacagcuc cgccauccug cccauccuca cccuguucgu guuccugagc 60
aucaacccgu cccacggc 78
<210> 818
<211> 63
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - ClLp1.1
<400> 818
augggcaugc gcaugauguu caucauguuc augcuggugg uccucgccac caccguggug 60
agc 63
<210> 819
<211> 72
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - NgNep1
<400> 819
auggccagcu cccuguacag cuuccuccug gcccugucca ucguguacau cuucgucgcg 60
cccacccaca gc 72
<210> 820
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsAzu1
<400> 820
augacccgcc ugaccgugcu cgcccugcug gccggccucc uggcgagcuc ccgggcc 57
<210> 821
<211> 48
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCD33
<400> 821
augccccugc uccugcugcu cccgcugcug ugggccggcg cccucgcg 48
<210> 822
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - VcCtxB
<400> 822
augaucaagc ugaaguucgg cguguucuuc accguccucc ugagcuccgc cuacgcc 57
<210> 823
<211> 60
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsCST4
<400> 823
auggcccgcc cccugugcac ccuccugcug cucauggcca cccuggcggg cgcccuggcc 60
<210> 824
<211> 72
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsIns-iso1
<400> 824
auggcccugu ggaugcgccu ccugccccug cucgcccugc uggcgcucug gggcccggac 60
cccgccgccg cc 72
<210> 825
<211> 51
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - HsSPARC
augcgcgccu ggaucuucuu ccugcucugc cuggccggcc gggcccuggc c 51
<210> 826
<211> 51
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - H1N1(Netherlands2009)-HA
<400> 826
augaaggcca uccugguggu ccuccuguac accuucgcca ccgcgaacgc c 51
<210> 827
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - YFV
<400> 827
augcggggcc ugagcucccg caagcggcgc agccacgacg ugcucaccgu ccaguuccug 60
auccugggga ugcuccugau gaccggcggg 90
<210> 828
<211> 75
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - MHCII
<400> 828
auggccauca gcggcgugcc cguccugggg uucuucauca ucgccgugcu cauguccgcg 60
caggagagcu gggcc 75
<210> 829
<211> 72
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - JEV
<400> 829
augggcaagc gcagcgccgg guccaucaug uggcuggcca gccucgcggu ggucaucgcc 60
ugcgccggcg cc 72
<210> 830
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - JEV
<400> 830
augggccgga agcagaacaa gcgcgggggc aacgagggga gcaucaugug gcuggccucc 60
cucgccgugg ucaucgcgug cgccggcgcc 90
<210> 831
<211> 63
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide - JEV
<400> 831
augaacgagg gcagcaucau guggcuggcc ucccucgccg uggucaucgc gugcgccggg 60
gcc 63
<210> 832
<211> 467
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC with signale peptide
<400> 832
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Leu Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys
465
<210> 833
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC without signale peptide
<400> 833
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 834
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC with signale peptide
<400> 834
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Gly Ser Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 835
<211> 386
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ovalbumin Ova
<400> 835
Met Gly Ser Ile Gly Ala Ala Ser Met Glu Phe Cys Phe Asp Val Phe
1 5 10 15
Lys Glu Leu Lys Val His His Ala Asn Glu Asn Ile Phe Tyr Cys Pro
20 25 30
Ile Ala Ile Met Ser Ala Leu Ala Met Val Tyr Leu Gly Ala Lys Asp
35 40 45
Ser Thr Arg Thr Gln Ile Asn Lys Val Val Arg Phe Asp Lys Leu Pro
50 55 60
Gly Phe Gly Asp Ser Ile Glu Ala Gln Cys Gly Thr Ser Val Asn Val
65 70 75 80
His Ser Ser Leu Arg Asp Ile Leu Asn Gln Ile Thr Lys Pro Asn Asp
85 90 95
Val Tyr Ser Phe Ser Leu Ala Ser Arg Leu Tyr Ala Glu Glu Arg Tyr
100 105 110
Pro Ile Leu Pro Glu Tyr Leu Gln Cys Val Lys Glu Leu Tyr Arg Gly
115 120 125
Gly Leu Glu Pro Ile Asn Phe Gln Thr Ala Ala Asp Gln Ala Arg Glu
130 135 140
Leu Ile Asn Ser Trp Val Glu Ser Gln Thr Asn Gly Ile Ile Arg Asn
145 150 155 160
Val Leu Gln Pro Ser Ser Val Asp Ser Gln Thr Ala Met Val Leu Val
165 170 175
Asn Ala Ile Val Phe Lys Gly Leu Trp Glu Lys Ala Phe Lys Asp Glu
180 185 190
Asp Thr Gln Ala Met Pro Phe Arg Val Thr Glu Gln Glu Ser Lys Pro
195 200 205
Val Gln Met Met Tyr Gln Ile Gly Leu Phe Arg Val Ala Ser Met Ala
210 215 220
Ser Glu Lys Met Lys Ile Leu Glu Leu Pro Phe Ala Ser Gly Thr Met
225 230 235 240
Ser Met Leu Val Leu Leu Pro Asp Glu Val Ser Gly Leu Glu Gln Leu
245 250 255
Glu Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu Thr Glu Trp Thr Ser Ser Asn
260 265 270
Val Met Glu Glu Arg Lys Ile Lys Val Tyr Leu Pro Arg Met Lys Met
275 280 285
Glu Glu Lys Tyr Asn Leu Thr Ser Val Leu Met Ala Met Gly Ile Thr
290 295 300
Asp Val Phe Ser Ser Ser Ala Asn Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Glu
305 310 315 320
Ser Leu Lys Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn
325 330 335
Glu Ala Gly Arg Glu Val Val Gly Ser Ala Glu Ala Gly Val Asp Ala
340 345 350
Ala Ser Val Ser Glu Glu Phe Arg Ala Asp His Pro Phe Leu Phe Cys
355 360 365
Ile Lys His Ile Ala Thr Asn Ala Val Leu Phe Phe Gly Arg Cys Val
370 375 380
Ser Pro
385
<210> 836
<211> 1543
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OVA RNActive
<400> 836
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugggca 60
gcaucggggc cgcgucgaug gaguucugcu ucgacguguu caaggagcug aagguccacc 120
acgccaacga gaacaucuuc uacugcccga ucgccaucau gagcgcgcuc gccauggugu 180
accugggcgc caaggacagc acccggacgc agaucaacaa ggugguccgc uucgacaagc 240
ugcccggcuu cggggacucg aucgaggcgc agugcggcac cagcgugaac gugcacagcu 300
cgcuccggga cauccugaac cagaucacca agccgaacga cgucuacagc uucagccugg 360
ccucgcggcu cuacgccgag gagcgcuacc cgauccugcc cgaguaccug cagugcguga 420
aggagcucua ccggggcggg cuggagccga ucaacuucca gacggcggcc gaccaggccc 480
gggagcugau caacagcugg guggagagcc agaccaacgg caucauccgc aacguccucc 540
agccgucgag cguggacagc cagaccgcga uggugcuggu caacgccauc guguucaagg 600
gccuguggga gaagacguuc aaggacgagg acacccaggc caugcccuuc cgggugaccg 660
agcaggaguc gaagccgguc cagaugaugu accagaucgg gcucuuccgg guggcgagca 720
uggccagcga gaagaugaag auccuggagc ugccguucgc cucgggcacg augagcaugc 780
ucgugcugcu gcccgacgag gucagcggcc ucgagcagcu ggagucgauc aucaacuucg 840
agaagcugac cgaguggacc agcagcaacg ugauggagga gcgcaagauc aagguguacc 900
ucccgcggau gaagauggag gagaaguaca accugacguc gguccugaug gcgaugggga 960
ucaccgacgu guucagcagc ucggccaacc ucagcggcau cagcucggcc gagagccuga 1020
agaucagcca ggcggugcac gccgcccacg cggagaucaa cgaggccggc cgggaggucg 1080
uggggucggc cgaggcgggc guggacgccg ccagcgucag cgaggaguuc cgcgcggacc 1140
acccguuccu guucugcauc aagcacaucg ccaccaacgc cgugcucuuc uucggccggu 1200
gcgugucgcc cugaccacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1260
aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1320
agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1380
cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1500
cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1543
<210> 837
<211> 1857
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ppLuc
<400> 837
gggagaaagc uugaggaugg aggacgccaa gaacaucaag aagggcccgg cgcccuucua 60
cccgcuggag gacgggaccg ccggcgagca gcuccacaag gccaugaagc gguacgcccu 120
ggugccgggc acgaucgccu ucaccgacgc ccacaucgag gucgacauca ccuacgcgga 180
guacuucgag augagcgugc gccuggccga ggccaugaag cgguacggcc ugaacaccaa 240
ccaccggauc guggugugcu cggagaacag ccugcaguuc uucaugccgg ugcugggcgc 300
ccucuucauc ggcguggccg ucgccccggc gaacgacauc uacaacgagc gggagcugcu 360
gaacagcaug gggaucagcc agccgaccgu gguguucgug agcaagaagg gccugcagaa 420
gauccugaac gugcagaaga agcugcccau cauccagaag aucaucauca uggacagcaa 480
gaccgacuac cagggcuucc agucgaugua cacguucgug accagccacc ucccgccggg 540
cuucaacgag uacgacuucg ucccggagag cuucgaccgg gacaagacca ucgcccugau 600
caugaacagc agcggcagca ccggccugcc gaagggggug gcccugccgc accggaccgc 660
cugcgugcgc uucucgcacg cccgggaccc caucuucggc aaccagauca ucccggacac 720
cgccauccug agcguggugc cguuccacca cggcuucggc auguucacga cccugggcua 780
ccucaucugc ggcuuccggg ugguccugau guaccgguuc gaggaggagc uguuccugcg 840
gagccugcag gacuacaaga uccagagcgc gcugcucgug ccgacccugu ucagcuucuu 900
cgccaagagc acccugaucg acaaguacga ccugucgaac cugcacgaga ucgccagcgg 960
gggcgccccg cugagcaagg aggugggcga ggccguggcc aagcgguucc accucccggg 1020
cauccgccag ggcuacggcc ugaccgagac cacgagcgcg auccugauca cccccgaggg 1080
ggacgacaag ccgggcgccg ugggcaaggu ggucccguuc uucgaggcca agguggugga 1140
ccuggacacc ggcaagaccc ugggcgugaa ccagcggggc gagcugugcg ugcgggggcc 1200
gaugaucaug agcggcuacg ugaacaaccc ggaggccacc aacgcccuca ucgacaagga 1260
cggcuggcug cacagcggcg acaucgccua cugggacgag gacgagcacu ucuucaucgu 1320
cgaccggcug aagucgcuga ucaaguacaa gggcuaccag guggcgccgg ccgagcugga 1380
gagcauccug cuccagcacc ccaacaucuu cgacgccggc guggccgggc ugccggacga 1440
cgacgccggc gagcugccgg ccgcgguggu ggugcuggag cacggcaaga ccaugacgga 1500
gaaggagauc gucgacuacg uggccagcca ggugaccacc gccaagaagc ugcggggcgg 1560
cgugguguuc guggacgagg ucccgaaggg ccugaccggg aagcucgacg cccggaagau 1620
ccgcgagauc cugaucaagg ccaagaaggg cggcaagauc gccguguaag acuaguuaua 1680
agacugacua gcccgauggg ccucccaacg ggcccuccuc cccuccuugc accgagauua 1740
auaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800
aaaaaauauu cccccccccc cccccccccc cccccccccc ucuagacaau uggaauu 1857
<210> 838
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mp68 (2010107E04Rik) 5-UTR
<400> 838
ctttcccatt ctgtagcaga atttggtgtt gcctgtggtc ttggtcccgc ggag 54
<210> 839
<211> 54
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mp68 (2010107E04Rik) 5-UTR
<400> 839
cuuucccauu cuguagcaga auuugguguu gccugugguc uuggucccgc ggag 54
<210> 840
<211> 108
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nosip 5-UTR
<400> 840
ctcctgtcgg gcggaagtag gaggagtaga gtttaaaaac agtactcttt ttccggttcg 60
ggacgtagtt gaagcaacga caagccggat aaccgctctt gagacagg 108
<210> 841
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nosip 5-UTR
<400> 841
cuccugucgg gcggaaguag gaggaguaga guuuaaaaac aguacucuuu uuccgguucg 60
ggacguaguu gaagcaacga caagccggau aaccgcucuu gagacagg 108
<210> 842
<211> 62
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSD17B4 5-UTR
<400> 842
gtcccgcagt cggcgtccag cggctctgct tgttcgtgtg tgtgtcgttg caggccttat 60
tc 62
<210> 843
<211> 62
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSD17B4 5-UTR
<400> 843
gucccgcagu cggcguccag cggcucugcu uguucgugug ugugucguug caggccuuau 60
uc 62
<210> 844
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rpl31 5-UTR
<400> 844
cccgtgaccc ggaagttgta cggctacgcg actttccctc ccacaaaccc tcgcgccctt 60
cctttcctac ttgggcccgg caga 84
<210> 845
<211> 84
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rpl31 5-UTR
<400> 845
cccgugaccc ggaaguugua cggcuacgcg acuuucccuc ccacaaaccc ucgcgcccuu 60
ccuuuccuac uugggcccgg caga 84
<210> 846
<211> 102
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TUBB4B 5-UTR
<400> 846
atataagcgt tggcggagcg tcggttgtag cactctgcgc gcccgctctt ctgctgctgt 60
ttgtctactt cctcctgctt ccccgccgcc gccgccgcca tc 102
<210> 847
<211> 102
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TUBB4B 5-UTR
<400> 847
auauaagcgu uggcggagcg ucgguuguag cacucugcgc gcccgcucuu cugcugcugu 60
uugucuacuu ccuccugcuu ccccgccgcc gccgccgcca uc 102
<210> 848
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ATP5A1 5-UTR
<400> 848
gcggctcggc cattttgtcc cagtcagtcc ggaggctgcg gctgcagaag taccgcctgc 60
ggagtaactg caaag 75
<210> 849
<211> 75
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ATP5A1 5-UTR
<400> 849
gcggcucggc cauuuugucc cagucagucc ggaggcugcg gcugcagaag uaccgccugc 60
ggaguaacug caaag 75
<210> 850
<211> 81
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ndufa4 5-UTR
<400> 850
gtccgctcag ccaggttgca gaagcggctt agcgtgtgtc ctaatcttct ctctgcgtgt 60
aggtaggcct gtgccgcaaa c 81
<210> 851
<211> 81
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ndufa4 5-UTR
<400> 851
guccgcucag ccagguugca gaagcggcuu agcguguguc cuaaucuucu cucugcgugu 60
agguaggccu gugccgcaaa c 81
<210> 852
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RPS9 3-UTR
<400> 852
gtccacctgt ccctcctggg ctgctggatt gtctcgtttt cctgccaaat aaacaggatc 60
agcgctttac 70
<210> 853
<211> 70
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RPS9 3-UTR
<400> 853
guccaccugu cccuccuggg cugcuggauu gucucguuuu ccugccaaau aaacaggauc 60
agcgcuuuac 70
<210> 854
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PSMB3 3-UTR
<400> 854
ccctgttccc agagcccact tttttttctt tttttgaaat aaaatagcct gtctttc 57
<210> 855
<211> 57
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PSMB3 3-UTR
<400> 855
cccuguuccc agagcccacu uuuuuuucuu uuuuugaaau aaaauagccu gucuuuc 57
<210> 856
<211> 121
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CASP1 3-UTR
<400> 856
aataaggaaa ctgtatgaat gtctgtgggc aggaagtgaa gagatccttc tgtaaaggtt 60
tttggaatta tgtctgctga ataataaact tttttgaaat aataaatctg gtagaaaaat 120
g 121
<210> 857
<211> 121
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CASP1 3-UTR
<400> 857
aauaaggaaa cuguaugaau gucugugggc aggaagugaa gagauccuuc uguaaagguu 60
uuuggaauua ugucugcuga auaauaaacu uuuuugaaau aauaaaucug guagaaaaau 120
g 121
<210> 858
<211> 137
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX6B1 3-UTR
<400> 858
actggctgca tctccctttc ctctgtcctc catccttctc ccaggatggt gaagggggac 60
ctggtaccca gtgatcccca ccccaggatc ctaaatcatg acttacctgc taataaaaac 120
tcattggaaa agtgaga 137
<210> 859
<211> 137
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX6B1 3-UTR
<400> 859
acuggcugca ucucccuuuc cucuguccuc cauccuucuc ccaggauggu gaagggggac 60
cugguaccca gugaucccca ccccaggauc cuaaaucaug acuuaccugc uaauaaaaac 120
ucauuggaaa agugaga 137
<210> 860
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 860
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuggc cauccucaag 60
ggggugcagu gccaggugca gcuggucgag agcggcgggg gcguggugca gcccgggcgc 120
ucccuccggc ugagcugcgc cgccuccggc uucaccuuca gcuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cgccggggaa gggccuggag ugggugacgu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgugaagggg cgguucacca ucagccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accugcagau gaacagccug cgggccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcacgg gcuggcucgg gcccuucgac uacuggggcc aggggacccu ggucaccgug 420
uccagcgcgu ccaccaaggg ccccagcgug uucccccugg ccccguccag caaguccacg 480
agcggcggga ccgccgcccu cggcugccug gucaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
guguccugga acagcggggc gcugaccagc ggcguccaca cguuccccgc cgugcuccag 600
uccagcggcc uguacucccu gagcuccgug gucaccgugc cgagcuccag ccucgggacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccuccaaca cgaaggucga caagcgggug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacg ugcccgcccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcgggcccu ccguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ugaccugcgu cguggucgac gugucccacg aggacccgga ggucaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggagguccac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu gguguccguc cugacggugc uccaccagga cuggcugaac 1020
gggaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcgcccau cgagaagacc 1080
aucuccaagg ccaagggcca gccgcgggag ccccaggucu acacccuccc gcccagccgc 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugucccug acgugccucg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg ucgaguggga gagcaacggg cagcccgaga acaacuacaa gaccacgccc 1260
ccggugcugg acuccgacgg cagcuucuuc cuguacucca agcucaccgu ggacaagagc 1320
cgguggcagc aggggaacgu cuucuccugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agucccugag ccucuccccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 861
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 861
gggagaaagc uuaccaugga gcucggccuc uccuggaucu uccuccucgc cauccucaag 60
ggcguccagu gccaggucca gcucgucgag uccggcggcg gcgucgucca gcccggccgc 120
ucccuccgcc ucuccugcgc cgccuccggc uucaccuucu ccuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cccccggcaa gggccucgag ugggucaccu ucaucuccua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgucaagggc cgcuucacca ucucccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accuccagau gaacucccuc cgcgccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcaccg gcuggcucgg ccccuucgac uacuggggcc agggcacccu cgucaccguc 420
uccuccgccu ccaccaaggg ccccuccguc uucccccucg cccccuccuc caaguccacc 480
uccggcggca ccgccgcccu cggcugccuc gucaaggacu acuuccccga gcccgucacc 540
gucuccugga acuccggcgc ccucaccucc ggcguccaca ccuuccccgc cguccuccag 600
uccuccggcc ucuacucccu cuccuccguc gucaccgucc ccuccuccuc ccucggcacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu caaccacaag cccuccaaca ccaaggucga caagcgcguc 720
gagcccaagu ccugcgacaa gacccacacc ugcccccccu gccccgcccc cgagcuccuc 780
ggcggccccu ccgucuuccu cuuccccccc aagcccaagg acacccucau gaucucccgc 840
acccccgagg ucaccugcgu cgucgucgac gucucccacg aggaccccga ggucaaguuc 900
aacugguacg ucgacggcgu cgagguccac aacgccaaga ccaagccccg cgaggagcag 960
uacaacucca ccuaccgcgu cgucuccguc cucaccgucc uccaccagga cuggcucaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggucuccaac aaggcccucc ccgcccccau cgagaagacc 1080
aucuccaagg ccaagggcca gccccgcgag ccccaggucu acacccuccc ccccucccgc 1140
gacgagcuca ccaagaacca ggucucccuc accugccucg ucaagggcuu cuaccccucc 1200
gacaucgccg ucgaguggga guccaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260
cccguccucg acuccgacgg cuccuucuuc cucuacucca agcucaccgu cgacaagucc 1320
cgcuggcagc agggcaacgu cuucuccugc uccgucaugc acgaggcccu ccacaaccac 1380
uacacccaga agucccucuc ccucuccccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 862
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 862
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuucuggc cauuuugaag 60
ggggugcagu gccaagucca guuaguugaa uccggaggug gcgugguaca gcccgggaga 120
ucucugaggc uaucaugugc ugcaagugga uuuaccuuca gcuccuacac aaugcacugg 180
gugcggcagg ccccuggcaa aggucucgag ugggucacuu uuauaucuua ugacgggaac 240
aauaaguacu augcggauuc ggugaaagga cgcuucacga ucucacgaga caacagcaag 300
aauacccugu accuucaaau gaacagucug cgugcugaag auacagccau uuauuacugc 360
gcaagaacug gcugguuggg cccauuugac uauugggggc agggaacccu cguuacagug 420
uccucugcca gcaccaaagg uccguccguc uucccccugg cuccuucaag uaagagcacu 480
ucuggcggga cagcagcccu gggaugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccguaacc 540
guuuccugga acucaggcgc uuuaacgagc ggugugcaua cuuucccugc cguccugcag 600
aguucugggc uuuacuccuu gagcucggug gugaccgucc caucuuccuc acugggaaca 660
cagacuuaua ucugcaaugu uaaucacaaa cccaguaaca ccaaggugga caaaagggua 720
gaaccuaaga gcugugauaa aacacauacc ugcccaccgu gucccgcgcc ugagcuacuc 780
ggcggcccau ccguguuucu guuucccccu aagccaaagg acacgcuuau gauuucucgg 840
acucccgagg ucacaugcgu gguuguggau gucagccacg aagacccgga ggugaaauuu 900
aauugguacg uagauggggu ugaagugcau aacgcaaaga ccaaaccucg cgaggagcaa 960
uauaauucaa cuuacagagu cgugaguguc cugacagugu ugcaccagga cuggcucaac 1020
ggaaaggaau auaaauguaa gguuuccaau aaagcccugc ccgcuccaau cgagaagacc 1080
auaagcaagg ccaaagguca gccuagggaa ccccaggugu acacguuacc acccucucgg 1140
gaugagcuga ccaagaacca aguaucacuc acaugccuug ucaaaggcuu cuauccuagu 1200
gacaucgcag uggaauggga gagcaauggg cagccagaga acaacuacaa gacuaccccg 1260
cccguucugg acuccgaugg aucuuucuuc uuguacucga aacuaacagu ggacaagagc 1320
cgcuggcagc aaggcaaugu cuucuccugu ucagugaugc acgaagcucu gcauaaccac 1380
uauacucaga agagucucuc ucugagcccu gguaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 863
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 863
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccug agcuggaucu uccugcuggc cauccugaag 60
ggcgugcagu gccaggugca gcugguggag agcggcggcg gcguggugca gcccggcaga 120
agccugagac ugagcugcgc cgccagcggc uucaccuuca gcagcuacac caugcacugg 180
gugagacagg cccccggcaa gggccuggag ugggugaccu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacag cgugaagggc agauucacca ucagcagaga caacagcaag 300
aacacccugu accugcagau gaacagccug agagccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gccagaaccg gcuggcuggg ccccuucgac uacuggggcc agggcacccu ggugaccgug 420
agcagcgcca gcaccaaggg ccccagcgug uucccccugg cccccagcag caagagcacc 480
agcggcggca ccgccgcccu gggcugccug gugaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
gugagcugga acagcggcgc ccugaccagc ggcgugcaca ccuuccccgc cgugcugcag 600
agcagcggcc uguacagccu gagcagcgug gugaccgugc ccagcagcag ccugggcacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccagcaaca ccaaggugga caagagagug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacc ugcccccccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccca gcguguuccu guuccccccc aagcccaagg acacccugau gaucagcaga 840
acccccgagg ugaccugcgu ggugguggac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggaggugcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 960
uacaacagca ccuacagagu ggugagcgug cugaccgugc ugcaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcccccau cgagaagacc 1080
aucagcaagg ccaagggcca gcccagagag ccccaggugu acacccugcc ccccagcaga 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugagccug accugccugg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg uggaguggga gagcaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260
cccgugcugg acagcgacgg cagcuucuuc cuguacagca agcugaccgu ggacaagagc 1320
agauggcagc agggcaacgu guucagcugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agagccugag ccugagcccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 864
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 864
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuugc cauucugaag 60
ggggugcagu gccaagucca gcucguugaa uccggaggcg ggguggugca gcccggaaga 120
ucucugcggc uuagcugugc ugccuccggc uuuaccuucu cuagcuacac aaugcacugg 180
guccgccagg cgccugggaa aggacuggag ugggugacgu uuaucuccua ugacggcaac 240
aauaaguacu augcugauuc uguuaaaggc agauucacca uuagccggga caacuccaag 300
aauacacucu accugcaaau gaacagccug cgcgccgaag auaccgccau cuauuacugc 360
gcuagaacag gguggcucgg accguuugac uauuggggcc aggggacccu ggugacaguc 420
ucuuccgcca gcaccaaagg acccucugug uucccucuug cucccuccag caagucuacg 480
uccggcggga ccgccgcgcu gggaugucuc guuaaggauu acuuuccuga gcccgugaca 540
gucagcugga acuccggcgc ccugaccucu ggcgugcaua cauucccugc ugugcuucag 600
agcuccgggc uguacagccu cucuuccguc guuaccgugc cgagcucuag ccugggaacg 660
cagacauaua uuugcaaugu gaaucacaaa cccuccaaca ccaaggucga caaacgggug 720
gaaccuaagu cuugugauaa aacacauacc ugucccccuu gccccgcccc ggagcugcuc 780
ggcgggccua gcguuuuucu guuucccccu aagcccaagg acacccuuau gaucucccgc 840
acacccgagg ugacgugcgu cgugguugau gugagccacg aagacccuga ggucaaauuc 900
aauugguacg uggauggagu cgaagugcau aacgcuaaga ccaaaccgag agaggagcaa 960
uauaauucua cauaccgggu uguguccguc cugaccgugc uccaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggaau auaaauguaa gguuagcaau aaagcccuuc ccgcgccuau cgagaagaca 1080
auuucuaagg ccaaagggca gccccgcgaa ccucaggugu acacccugcc cccguccaga 1140
gaugagcuca cgaagaacca agucagccug acaugccugg ugaaaggauu cuauccuucc 1200
gacaucgcug uggaauggga gucuaauggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccu 1260
cccguucucg acagcgaugg cuccuuuuuc cuguacucua aacuuacagu cgacaagagc 1320
cgguggcagc aagggaaugu guucuccugu agcgugaugc acgaagcccu gcauaaccac 1380
uauacccaga agucucucuc ccugagcccu ggaaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 865
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 865
gggagaaagc uuaccaugga auuagguuua uccuggaucu uucuccuagc aauacucaaa 60
ggaguacaau gccaaguaca auuaguggaa uccggaggag guguaguaca accaggaaga 120
ucacuaagac uaucaugcgc agcaucagga uuuacauucu caucauacac aaugcacugg 180
guaagacaag ccccaggaaa aggauuagaa uggguuacau uuauauccua cgacggaaac 240
aauaaauacu acgcagacuc agucaaagga agauucacua uaucaagaga caauucuaaa 300
aacacacuau accuacaaau gaacucucuc cgagcagaag auacagccau auacuacugc 360
gcaagaacag gaugguuagg accuuucgac uacuggggac aaggaacucu aguaacuguc 420
ucaucugccu caacaaaagg cccaucagua uuuccacuag ccccaucauc uaaaucuaca 480
ucagguggaa ccgcugcauu aggaugcuua guaaaagacu auuuucccga accaguaacu 540
guaucuugga acuccggagc acuuacuucu gguguacaca cauucccagc aguuuuacaa 600
agcucaggac uauacucucu aagcucagua guaacugucc caucaucauc ccuuggcacc 660
caaacauaca uauguaacgu aaaucacaaa cccaguaaua ccaaaguaga caaaagagua 720
gaacccaaau caugugauaa aacacacaca ugcccccccu gcccagcacc ugaacuucua 780
ggaggaccau cuguauuccu cuucccucca aaaccaaaag auacucucau gauaucacgc 840
acacccgaag uaacuugugu cguaguagac guaucacacg aagacccaga aguuaaauuc 900
aacugguaug uagacggagu agaaguccac aacgcaaaaa caaaaccacg agaagaacaa 960
uacaacucca ccuaucgcgu aguuucagua cuuacaguuc uccaccaaga uuggcuaaac 1020
ggaaaagaau acaaaugcaa aguaucaaau aaagcuuuac cugcaccaau agaaaaaaca 1080
auaaguaaag caaaagguca accacgagaa ccccaaguau auacacuucc accaucaaga 1140
gacgaacuua ccaaaaacca agucucacuc acaugcuuag uaaaaggauu uuacccauca 1200
gauauagcag uagaauggga auccaaugga caaccagaaa auaauuacaa aaccacacca 1260
ccuguacuag auucagacgg cucuuucuuu cuauacucua aacuaacagu ugauaaauca 1320
cgauggcaac aaggcaaugu auucucuugu ucugucaugc augaagcacu acacaaccac 1380
uacacacaaa aaucacuauc acuauccccc ggcaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 866
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 866
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuguuggc cauucugaag 60
ggggugcagu gccaagucca gcucguggaa uccgguggcg ggguagugca gcccggcagg 120
agucugcggu ugagcugugc agccuccggu uuuaccuuca guagcuacac uaugcacugg 180
guccgccagg cgccagggaa aggccuggag ugggugaccu uuaucuccua ugacggcaac 240
aauaaguacu augccgauag cgugaaaggg agguucacga uuucccggga caacaguaag 300
aauacucucu accugcaaau gaacagccug cgcgcagaag auaccgccau cuauuacugc 360
gcaaggaccg guuggcucgg cccguuugac uauugggggc agggcacucu ggucaccgug 420
uccagcgcca guacgaaagg ucccuccgua uucccauugg cgcccagcuc caagaguacu 480
agcgggggca ccgccgcacu gggcugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccgucacu 540
guguccugga auagcggggc ccugaccagu ggugugcaua ccuucccagc cguccugcag 600
uccagcggcu uguacagucu cuccagcgug guaacggugc cgagcuccag ucuggggacu 660
cagaccuaua uuugcaacgu caaucacaaa cccagcaaca cuaaggugga caaacgggug 720
gaaccaaagu ccugugauaa aacccauacc ugucccccau gccccgcacc ggagcugcuc 780
ggcgguccca gcgucuuucu guucccaccc aagccaaaag acacuuugau gaucagucgc 840
acgcccgagg ugaccugcgu aguggucgau gugucccacg aagacccaga ggucaaguuu 900
aauugguacg uggauggcgu ggaaguacau aacgccaaga cuaaaccgag ggaggagcaa 960
uauaauagca ccuaccgggu ggucuccgug cugaccgucc uccaccagga cuggcugaac 1020
gggaaggaau auaaauguaa ggugaguaau aaagcgcugc ccgccccaau cgagaagacu 1080
auuagcaagg caaaaggcca gccccgcgaa ccacaggugu acacguugcc cccguccagg 1140
gaugagcuca ccaagaacca aguaagccug acuugccugg ugaaaggguu cuauccaagu 1200
gacaucgccg ucgaauggga guccaauggu cagcccgaga acaacuacaa gaccacuccc 1260
ccagugcucg acagcgaugg cuccuucuuu cuguacagua aauugaccgu cgacaagagc 1320
cgguggcagc aagggaaugu guucuccugc agcgugaugc acgaagcacu gcauaaccac 1380
uauacgcaga agagucucuc ccugagcccc ggcaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 867
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 867
gggagaaagc uuaccaugga acucggccua agcuggaucu uccuccuggc cauccucaaa 60
ggcguacagu gccaggucca acucguagaa uccggaggcg gcgucguaca acccggccgc 120
ucccuccgcc uauccugcgc agcuuccggc uucacauuca guucauacac caugcacugg 180
guccgacaag cccccggcaa aggacucgaa ugggucacuu uuaucucuua cgacggcaac 240
aauaaauacu acgcagacuc cgucaaaggc cgcuuuacaa ucucacguga caacuccaaa 300
aacacccuau accuccaaau gaacucccua cgcgcugaag acaccgccau uuacuauugc 360
gcccgcacag gcuggcuugg accauucgac uacuggggac aaggaacccu ugucaccguc 420
uccucugcca gcaccaaagg ccccuccguc uucccccucg cucccagcuc caaauccacg 480
ucaggcggca cugcagcccu cggaugccua gucaaagacu acuuccccga acccgucaca 540
gucucaugga acuccggagc ccucacuuca ggcguccaca ccuuccccgc aguacuacaa 600
ucuucaggcc uauacucccu aagcuccguc gucaccguac ccuccucauc ccucggaaca 660
caaaccuaca uaugcaacgu caaccacaaa cccucaaaca caaaaguaga caaacgcguc 720
gaacccaaau ccugcgacaa aacccauacc ugcccacccu gccccgcccc ggaacuccua 780
ggcggcccca gcgucuucuu auucccaccc aaacccaaag acacgcucau gauaaguaga 840
acccccgaag ugaccugcgu cgucgucgac gucucccacg aagacccuga aguuaaauuc 900
aacugguacg ucgacggcgu cgaaguucac aacgccaaaa ccaaaccccg agaagaacaa 960
uacaacucca ccuaccgagu cgucucagua cuaacagucc uccaccaaga cuggcucaac 1020
ggaaaagaau acaaaugcaa agucuccaac aaagcacuac cugccccaau cgagaaaaca 1080
aucuccaaag ccaaaggaca accccgugaa ccccagguau acacccuacc cccaucacgc 1140
gacgaacuca ccaaaaauca ggucagccua accugccucg ucaaaggauu cuaccccucc 1200
gacaucgccg ucgaauggga aagcaacggc caacccgaaa acaacuacaa aaccacccca 1260
cccguacucg acuccgacgg cuccuucuuc cucuacucca agcucaccgu cgacaaaucc 1320
cgcuggcaac agggaaacgu auucuccugc uccgucaugc acgaagcccu ccacaaccac 1380
uauacccaaa aaucacucuc ccuaucaccc ggaaaauaag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 868
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 868
gggagaaagc uuaccaugga acuaggccua ucauggaucu uccuccucgc cauccucaaa 60
ggcguccaau gccaggucca acucgucgaa uccggcggag gcgucgucca acccggccga 120
ucacuccgcc ucuccugcgc cgccuccggc uucacuuucu ccuccuacac aaugcacugg 180
guacgccaag ccccaggaaa aggacucgaa ugggucaccu ucaucuccua cgacggaaac 240
aacaaauacu acgccgacag cguuaaagga cgauucacaa ucucccgcga caacucuaaa 300
aacacccuau accuccaaau gaacucccuc cgcgccgaag acacagcaau cuacuacugc 360
gccagaaccg gauggcuagg ccccuucgac uacuggggcc aaggaacccu cgucacagua 420
uccuccgccu ccaccaaagg cccuuccgua uuuccccugg cccccucauc caaauccacc 480
agcggcggaa ccgccgcacu uggcugccuc guaaaagacu acuuccccga acccguaacc 540
gucuccugga acagcggcgc ccuaacguca ggcguacaca ccuuccccgc aguccuccaa 600
uccuccggac uauauagccu cuccagcgua guaacaguac ccuccagcuc ucucggcaca 660
caaaccuaua ucugcaacgu aaaccacaaa cccagcaaca ccaaaguuga caaacgcguu 720
gaacccaaau ccugcgacaa aacccacaca ugcccacccu gccccgcccc cgaacuccuc 780
ggcggucccu cagucuuccu cuucccacca aaaccuaaag acacucuaau gauaucccgc 840
accccagaag ugaccugcgu cguagucgac gucucccacg aagaccccga agucaaauuc 900
aacugguacg ucgacggcgu cgaaguacac aacgccaaaa ccaaaccccg agaagaacaa 960
uacaacucaa ccuacagagu cgucagcguc cucaccgucc uccaucagga cuggcucaac 1020
ggaaaagaau acaaaugcaa agucuccaac aaagcccuac cagcacccau agagaaaacc 1080
aucuccaaag ccaagggcca accacgcgaa ccccaaguau acacacuccc acccucacga 1140
gacgaacuca ccaagaacca aguaucuuua accugccuug ucaaaggcuu cuaccccucc 1200
gacaucgccg uggaauggga auccaacgga caacccgaaa acaacuacaa gaccacacca 1260
cccguccuug acucagacgg cuccuucuuc cucuauucca aacuuaccgu cgacaaaucc 1320
cgauggcaac aaggcaacgu cuucuccugc ucaguaaugc acgaagcccu acacaaccac 1380
uacacgcaaa aaucacucuc ccuguccccc ggaaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 869
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 869
gggagaaagc uuaccaugga acuuggccuu uccuggaucu uccuccucgc cauacucaaa 60
ggcguccaau gccaaguuca gcuagucgaa uccgguggcg gcguagucca acccggacgc 120
agccuccgac uauccugcgc cgccuccgga uucaccuucu ccucauacac caugcacugg 180
guccgccaag cccccggcaa aggccucgaa ugggucacau ucaucuccua cgauggaaac 240
aacaaauacu acgccgacuc agucaaaggc cgcuucacaa ucucccgaga caacuccaaa 300
aacacccuau accuccaaau gaacucacuu agagccgaag acacagcaau auacuacugc 360
gcccgcaccg gauggcuagg acccuucgac uacuggggcc aagggacccu cgucaccguu 420
agcuccgccu ccacaaaagg acccuccgua uucccccucg ccccauccuc caaauccaca 480
ucuggcggca ccgccgcacu cggaugccuc guaaaagacu acuuccccga acccgucaca 540
gucagcugga acucaggcgc ucucaccucc ggcguccaca cauucccggc aguccugcaa 600
agcagcggcc ucuacucccu aucaucugua gucaccgucc cauccucuuc ccucggcacc 660
caaaccuaca ucugcaacgu aaaccacaaa cccagcaaca ccaaagugga uaaacgagua 720
gaacccaaau cuugcgacaa aacccacacu ugcccacccu gccccgcccc agaacuucua 780
ggcggacccu ccgucuuccu cuucccaccc aaacccaaag acacccucau gaucucacgc 840
acccccgagg uaaccugcgu ugucgucgac gugucccacg aagacccuga agucaaguuc 900
aacugguacg ucgacggcgu cgaagugcac aacgccaaaa caaaaccacg cgaagaacaa 960
uauaacucaa ccuaccgcgu agucuccguc cuaaccgucc uccaccaaga cuggcuaaac 1020
ggcaaagaau acaaauguaa aguauccaau aaagcacucc ccgcccccau agagaaaacg 1080
aucuccaagg ccaaagguca accacgcgaa ccccaaguau acacccuacc accaucccgc 1140
gacgaacuca ccaaaaacca aguaucccua accugccuag ucaaaggcuu cuaccccucc 1200
gacaucgcag uagaauggga auccaacggc caaccagaaa acaacuacaa gacaacaccu 1260
cccguccucg acuccgacgg auccuucuuc uuauacucaa aacuaaccgu cgacaaaucu 1320
agauggcaac aaggcaacgu cuucucaugc uccguaaugc acgaagcucu ccacaaccac 1380
uacacccaaa aaucacucuc ccucuccccc ggcaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 870
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 870
gggagaaagc uuaccaugga acuaggacuc ucauggauau uuuuacuagc cauacucaaa 60
ggcguccaau gucaaguaca acuaguagaa ucaggcggag gaguugucca acccggccga 120
ucccuccgcu uaucaugugc agcaucugga uucacauuuu caucauacac aaugcacugg 180
gucagacaag ccccaggaaa agguuuagaa uggguaacau uuauaucaua cgacgguaac 240
aacaaauacu augcagacuc aguaaaagga agauuuacaa ucagcagaga caauagcaaa 300
aacacacuau accuacaaau gaacucccua cgagcagaag acacagccau cuauuacugu 360
gcacgaacag gauggcuagg accauucgau uacuggggcc aaggaacauu agucaccgua 420
ucuucugcau ccacaaaagg uccuucagua uuuccauuag cacccagcuc caaaucuaca 480
ucuggcggaa cagccgccuu aggaugcuua guuaaagauu acuuuccaga accaguaaca 540
guuucaugga acucaggagc ucuaacaucu ggaguacaca cauuuccagc aguccuacaa 600
ucauccggac uauauucacu aucaucagua guaacugucc ccucaucauc auuaggcaca 660
caaacuuaua uuugcaaugu aaaccauaaa ccaucaaaua caaaagucga caaaagagua 720
gaaccaaaau caugcgacaa aacccacaca uguccacccu gccccgcccc agaauuauua 780
ggaggaccau cugucuuccu uuucccacca aaaccaaaag acaccuuaau gauaucucga 840
acuccagaag uaacaugugu aguuguagau guuucacaug aagacccaga aguaaaauuc 900
aacugguacg ucgacggagu agaaguacac aaugcaaaaa caaaaccccg agaagaacaa 960
uacaacucca cauacagagu agucucagua cuaacaguac uccaucaaga cuggcuaaac 1020
ggaaaagaau acaaauguaa aguaaguaau aaagcacuac ccgcaccaau agaaaaaaca 1080
auaucaaaag caaaaggaca accaagagaa ccacaaguau auacacuacc uccauccaga 1140
gaugaauuaa caaaaaacca aguaagucua acauguuuag uaaaaggauu cuaucccagc 1200
gacauagcag ucgaauggga aucaaaugga caaccagaaa acaacuauaa aaccacacca 1260
ccaguauuag auucagacgg aucauuuuuc cuuuacucaa aauuaacagu agacaaaucc 1320
agauggcaac aaggcaaugu cuuuucaugc ucugucaugc acgaagcucu acauaaucac 1380
uacacucaaa aaucacuauc acucucacca ggcaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 871
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 871
gggagaaagc uuaccaugga acuaggacua uccuggauau uucuacuagc cauccuaaaa 60
ggaguacaau gucaaguaca auuaguagaa uccggaggcg gaguagucca acccggaaga 120
ucacuaagac ucaguugugc agcaucagga uucacauuuu caucauauac aaugcacugg 180
guuagacaag cacccggaaa aggacucgaa uggguaaccu uuaucuccua cgauggaaac 240
aauaaauauu acgcagauuc uguaaaaggc cgauucacaa uaucaagaga caacucuaaa 300
aauacauuau accuacaaau gaacucuuua agagcagaag acacagcaau auauuacugu 360
gcaagaacag gauggcucgg accauucgac uauuggggac aaggaaccuu aguaacagua 420
uccagcgcua gcacaaaagg cccuucuguc uucccauuag caccauccuc aaaaucaacu 480
ucuggcggaa cagcagcucu aggaugcuua guaaaagauu auuuuccaga accaguuacu 540
guauccugga acucaggagc acuaaccagu ggaguucaca cauuuccagc cguauuacaa 600
ucauccggau uauauucauu aucauccguc guaaccguac caagcucauc auuaggaaca 660
caaacauaca uaugcaacgu aaaucacaaa ccauccaaua caaaaguaga uaaaagagua 720
gaaccuaaau ccugugauaa aacacacaca ugcccaccau gcccagcacc agaauuacua 780
ggaggaccau caguauuccu auucccacca aaaccaaaag auacacuaau gauaucaaga 840
acaccagaag uaacuugugu agucguagac gucucacaug aagacccaga aguaaaauuu 900
aauugguaug uugacggagu cgaaguacac aacgccaaaa caaaaccacg agaagaacaa 960
uacaacucaa cauauagagu aguaucugua uuaacaguau uacaucaaga uugguuaaac 1020
ggaaaagaau acaaauguaa aguaucaaau aaagcucuac cagcaccaau agaaaagaca 1080
aucucaaaag caaaaggcca accucgagaa ccacaaguau acacacuacc accaucaaga 1140
gacgaauuaa ccaaaaacca agucucauua acaugcuuag uuaaagguuu cuaccccagc 1200
gacaucgcag uugaauggga aucaaacggu caaccugaaa acaacuauaa aacaacacca 1260
ccaguuuuag acucagaugg auccuuuuuc uuauacucaa aauuaacagu ugacaaauca 1320
agauggcaac aaggaaaugu cuuuucaugu uccgucaugc augaagcacu acacaaccau 1380
uacacccaaa aaucacucuc acuaucaccc gguaaauaag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 872
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC with signale peptide
<400> 872
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuggc cauccucaag 60
ggggugcagu gccaggugca gcuggucgag agcggcgggg gcguggugca gcccgggcgc 120
ucccuccggc ugagcugcgc cgccuccggc uucaccuuca gcuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cgccggggaa gggccuggag ugggugacgu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgugaagggg cgguucacca ucagccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accugcagau gaacagccug cgggccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcacgg gcuggcucgg gcccuucgac uacuggggcc aggggacccu ggucaccgug 420
uccagcgcgu ccaccaaggg ccccagcgug uucccccugg ccccguccag caaguccacg 480
agcggcggga ccgccgcccu cggcugccug gucaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
guguccugga acagcggggc gcugaccagc ggcguccaca cguuccccgc cgugcuccag 600
uccagcggcc uguacucccu gagcuccgug gucaccgugc cgagcuccag ccucgggacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccuccaaca cgaaggucga caagcgggug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacg ugcccgcccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccga gcguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ucacgugcgu gguggucgac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg ucgacggggu ggaggugcac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu cgugagcgug cugaccgucc uccaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugucgaac aaggcccugc cggcccccau cgagaagacg 1080
aucagcaagg cgaagggcca gccgcgggag ccccaggucu acacccuccc gcccagccgc 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugucccug acgugccucg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg ucgaguggga gagcaacggg cagcccgaga acaacuacaa gaccacgccc 1260
ccggugcugg acuccgacgg cagcuucuuc cuguacucca agcucaccgu ggacaagagc 1320
cgguggcagc aggggaacgu cuucuccugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agucccugag ccucuccccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 873
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC with signale peptide
<400> 873
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuucuggc cauuuugaag 60
ggggugcagu gccaagucca guuaguugaa uccggaggug gcgugguaca gcccgggaga 120
ucucugaggc uaucaugugc ugcaagugga uuuaccuuca gcuccuacac aaugcacugg 180
gugcggcagg ccccuggcaa aggucucgag ugggucacuu uuauaucuua ugacgggaac 240
aauaaguacu augcggauuc ggugaaagga cgcuucacga ucucacgaga caacagcaag 300
aauacccugu accuucaaau gaacagucug cgugcugaag auacagccau uuauuacugc 360
gcaagaacug gcugguuggg cccauuugac uauugggggc agggaacccu cguuacagug 420
uccucugcca gcaccaaagg uccguccguc uucccccugg cuccuucaag uaagagcacu 480
ucuggcggga cagcagcccu gggaugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccguaacc 540
guuuccugga acucaggcgc uuuaacgagc ggugugcaua cuuucccugc cguccugcag 600
aguucugggc uuuacuccuu gagcucggug gugaccgucc caucuuccuc acugggaaca 660
cagacuuaua ucugcaaugu uaaucacaaa cccaguaaca ccaaggugga caaaagggua 720
gaaccuaaga gcugugauaa aacacauacc ugcccaccgu gucccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccga gcguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ucacgugcgu gguggucgac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg ucgacggggu ggaggugcac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu cgugagcgug cugaccgucc uccaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugucgaac aaggcccugc cggcccccau cgagaagacg 1080
aucagcaagg cgaaggguca gccuagggaa ccccaggugu acacguuacc acccucucgg 1140
gaugagcuga ccaagaacca aguaucacuc acaugccuug ucaaaggcuu cuauccuagu 1200
gacaucgcag uggaauggga gagcaauggg cagccagaga acaacuacaa gacuaccccg 1260
cccguucugg acuccgaugg aucuuucuuc uuguacucga aacuaacagu ggacaagagc 1320
cgcuggcagc aaggcaaugu cuucuccugu ucagugaugc acgaagcucu gcauaaccac 1380
uauacucaga agagucucuc ucugagcccu gguaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 874
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC with signale peptide
<400> 874
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccug agcuggaucu uccugcuggc cauccugaag 60
ggcgugcagu gccaggugca gcugguggag agcggcggcg gcguggugca gcccggcaga 120
agccugagac ugagcugcgc cgccagcggc uucaccuuca gcagcuacac caugcacugg 180
gugagacagg cccccggcaa gggccuggag ugggugaccu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacag cgugaagggc agauucacca ucagcagaga caacagcaag 300
aacacccugu accugcagau gaacagccug agagccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gccagaaccg gcuggcuggg ccccuucgac uacuggggcc agggcacccu ggugaccgug 420
agcagcgcca gcaccaaggg ccccagcgug uucccccugg cccccagcag caagagcacc 480
agcggcggca ccgccgcccu gggcugccug gugaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
gugagcugga acagcggcgc ccugaccagc ggcgugcaca ccuuccccgc cgugcugcag 600
agcagcggcc uguacagccu gagcagcgug gugaccgugc ccagcagcag ccugggcacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccagcaaca ccaaggugga caagagagug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacc ugcccccccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccga gcguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ucacgugcgu gguggucgac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg ucgacggggu ggaggugcac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu cgugagcgug cugaccgucc uccaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugucgaac aaggcccugc cggcccccau cgagaagacg 1080
aucagcaagg cgaagggcca gcccagagag ccccaggugu acacccugcc ccccagcaga 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugagccug accugccugg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg uggaguggga gagcaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260
cccgugcugg acagcgacgg cagcuucuuc cuguacagca agcugaccgu ggacaagagc 1320
agauggcagc agggcaacgu guucagcugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agagccugag ccugagcccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 875
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 875
gggagaaagc uuacccaggu gcagcugguc gagagcggcg ggggcguggu gcagcccggg 60
cgcucccucc ggcugagcug cgccgccucc ggcuucaccu ucagcuccua caccaugcac 120
uggguccgcc aggcgccggg gaagggccug gaguggguga cguucaucag cuacgacggc 180
aacaacaagu acuacgccga cuccgugaag gggcgguuca ccaucagccg cgacaacucc 240
aagaacaccc ucuaccugca gaugaacagc cugcgggccg aggacaccgc caucuacuac 300
ugcgcccgca cgggcuggcu cgggcccuuc gacuacuggg gccaggggac ccuggucacc 360
guguccagcg cguccaccaa gggccccagc guguuccccc uggccccguc cagcaagucc 420
acgagcggcg ggaccgccgc ccucggcugc cuggucaagg acuacuuccc cgagcccgug 480
accguguccu ggaacagcgg ggcgcugacc agcggcgucc acacguuccc cgccgugcuc 540
caguccagcg gccuguacuc ccugagcucc guggucaccg ugccgagcuc cagccucggg 600
acccagaccu acaucugcaa cgugaaccac aagcccucca acacgaaggu cgacaagcgg 660
guggagccca agagcugcga caagacccac acgugcccgc ccugccccgc ccccgagcug 720
cugggcgggc ccuccguguu ccucuucccg cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780
cgcacccccg aggugaccug cgucgugguc gacguguccc acgaggaccc ggaggucaag 840
uucaacuggu acguggacgg cguggagguc cacaacgcca agaccaagcc ccgggaggag 900
caguacaaca gcaccuaccg cguggugucc guccugacgg ugcuccacca ggacuggcug 960
aacgggaagg aguacaagug caaggugagc aacaaggccc ugcccgcgcc caucgagaag 1020
accaucucca aggccaaggg ccagccgcgg gagccccagg ucuacacccu cccgcccagc 1080
cgcgacgagc ugaccaagaa ccaggugucc cugacgugcc ucgugaaggg cuucuacccc 1140
agcgacaucg ccgucgagug ggagagcaac gggcagcccg agaacaacua caagaccacg 1200
cccccggugc uggacuccga cggcagcuuc uuccuguacu ccaagcucac cguggacaag 1260
agccgguggc agcaggggaa cgucuucucc ugcagcguga ugcacgaggc ccugcacaac 1320
cacuacaccc agaagucccu gagccucucc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 876
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 876
gggagaaagc uuacccaggu ccagcucguc gaguccggcg gcggcgucgu ccagcccggc 60
cgcucccucc gccucuccug cgccgccucc ggcuucaccu ucuccuccua caccaugcac 120
uggguccgcc aggcccccgg caagggccuc gaguggguca ccuucaucuc cuacgacggc 180
aacaacaagu acuacgccga cuccgucaag ggccgcuuca ccaucucccg cgacaacucc 240
aagaacaccc ucuaccucca gaugaacucc cuccgcgccg aggacaccgc caucuacuac 300
ugcgcccgca ccggcuggcu cggccccuuc gacuacuggg gccagggcac ccucgucacc 360
gucuccuccg ccuccaccaa gggccccucc gucuuccccc ucgcccccuc cuccaagucc 420
accuccggcg gcaccgccgc ccucggcugc cucgucaagg acuacuuccc cgagcccguc 480
accgucuccu ggaacuccgg cgcccucacc uccggcgucc acaccuuccc cgccguccuc 540
caguccuccg gccucuacuc ccucuccucc gucgucaccg uccccuccuc cucccucggc 600
acccagaccu acaucugcaa cgucaaccac aagcccucca acaccaaggu cgacaagcgc 660
gucgagccca aguccugcga caagacccac accugccccc ccugccccgc ccccgagcuc 720
cucggcggcc ccuccgucuu ccucuucccc cccaagccca aggacacccu caugaucucc 780
cgcacccccg aggucaccug cgucgucguc gacgucuccc acgaggaccc cgaggucaag 840
uucaacuggu acgucgacgg cgucgagguc cacaacgcca agaccaagcc ccgcgaggag 900
caguacaacu ccaccuaccg cgucgucucc guccucaccg uccuccacca ggacuggcuc 960
aacggcaagg aguacaagug caaggucucc aacaaggccc uccccgcccc caucgagaag 1020
accaucucca aggccaaggg ccagccccgc gagccccagg ucuacacccu cccccccucc 1080
cgcgacgagc ucaccaagaa ccaggucucc cucaccugcc ucgucaaggg cuucuacccc 1140
uccgacaucg ccgucgagug ggaguccaac ggccagcccg agaacaacua caagaccacc 1200
ccccccgucc ucgacuccga cggcuccuuc uuccucuacu ccaagcucac cgucgacaag 1260
ucccgcuggc agcagggcaa cgucuucucc ugcuccguca ugcacgaggc ccuccacaac 1320
cacuacaccc agaagucccu cucccucucc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 877
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 877
gggagaaagc uuacccaggu gcaacugguc gagagcggcg ggggaguugu gcagcccggu 60
agaucccuca ggcuuucuug cgccgcuuca ggcuucaccu uuaguagcua cacaaugcac 120
uggguacggc aggcaccugg gaagggacug gaauggguga cuuucaucuc cuaugacggc 180
aacaauaaau acuaugccga uucugucaag ggucgcuuua cgauuucgcg agacaacagc 240
aaaaauaccu uguacuuaca gaugaacuca cugcgugcgg aggauacagc uauauauuac 300
ugugccagaa cuggguggcu aggaccauuc gacuauuggg gccaaggcac ccucgugaca 360
guuaguuccg caucuaccaa ggggccgagc guguuucccc uggccccuuc cucaaaaagu 420
acuagcggag guacagcugc acuuggcugc cuggucaagg auuacuuccc agaacccgug 480
accguaucuu ggaacuccgg ggccuugacg ucaggaguuc auacuuuucc ugcugugcuc 540
cagagcagug gccuguacuc ucuguccagc gucgugaccg ugccaucguc uucccucggu 600
acacagacuu auaucuguaa ugucaaucac aagcccucaa acaccaaagu ugacaagagg 660
guggagccua aaaguugcga uaagacacau accuguccac cgugccccgc cccugaauua 720
cuugggggac caagcguauu ccuguuuccc ccuaaaccaa aggacacguu gaugauuucc 780
cggacucccg aggugacaug ugucgugguu gaugugucuc acgaggaccc ggaagucaag 840
uucaauuggu acguggaugg cguagagguu cauaacgcga aaaccaagcc ucgcgaagaa 900
caguauaaua gcacuuacag aguggucuca gugcugacag uccuacacca agacuggcuc 960
aacggcaaag aguauaagug caaagugagu aauaaggcac ugcccgcccc aaucgagaaa 1020
accauuucca aggcuaaggg gcagccuagg gagccccagg uuuacacgcu uccacccagc 1080
cgggaugaac ugaccaaaaa ccaggugucu uugacauguc ucguaaaggg auuuuauccu 1140
ucagacaucg ccgucgagug ggaaaguaau ggucaaccag agaacaacua caaaacuacc 1200
ccgcccgugc uggacagcga uggcuccuuc uuuuuauacu cuaagcugac aguugacaaa 1260
ucgcgcuggc agcaggggaa uguguucagc ugcuccguca ugcacgaggc acuccauaac 1320
cacuauacuc aaaagucacu uagucugucu ccuggaaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 878
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 878
gggagaaagc uuacccaggu gcagcuggug gagagcggcg gcggcguggu gcagcccggc 60
agaagccuga gacugagcug cgccgccagc ggcuucaccu ucagcagcua caccaugcac 120
ugggugagac aggcccccgg caagggccug gaguggguga ccuucaucag cuacgacggc 180
aacaacaagu acuacgccga cagcgugaag ggcagauuca ccaucagcag agacaacagc 240
aagaacaccc uguaccugca gaugaacagc cugagagccg aggacaccgc caucuacuac 300
ugcgccagaa ccggcuggcu gggccccuuc gacuacuggg gccagggcac ccuggugacc 360
gugagcagcg ccagcaccaa gggccccagc guguuccccc uggcccccag cagcaagagc 420
accagcggcg gcaccgccgc ccugggcugc cuggugaagg acuacuuccc cgagcccgug 480
accgugagcu ggaacagcgg cgcccugacc agcggcgugc acaccuuccc cgccgugcug 540
cagagcagcg gccuguacag ccugagcagc guggugaccg ugcccagcag cagccugggc 600
acccagaccu acaucugcaa cgugaaccac aagcccagca acaccaaggu ggacaagaga 660
guggagccca agagcugcga caagacccac accugccccc ccugccccgc ccccgagcug 720
cugggcggcc ccagcguguu ccuguucccc cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780
agaacccccg aggugaccug cgugguggug gacgugagcc acgaggaccc cgaggugaag 840
uucaacuggu acguggacgg cguggaggug cacaacgcca agaccaagcc cagagaggag 900
caguacaaca gcaccuacag aguggugagc gugcugaccg ugcugcacca ggacuggcug 960
aacggcaagg aguacaagug caaggugagc aacaaggccc ugcccgcccc caucgagaag 1020
accaucagca aggccaaggg ccagcccaga gagccccagg uguacacccu gccccccagc 1080
agagacgagc ugaccaagaa ccaggugagc cugaccugcc uggugaaggg cuucuacccc 1140
agcgacaucg ccguggagug ggagagcaac ggccagcccg agaacaacua caagaccacc 1200
ccccccgugc uggacagcga cggcagcuuc uuccuguaca gcaagcugac cguggacaag 1260
agcagauggc agcagggcaa cguguucagc ugcagcguga ugcacgaggc ccugcacaac 1320
cacuacaccc agaagagccu gagccugagc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 879
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 879
gggagaaagc uuacccaggu gcaacugguc gagagcggcg ggggaguugu gcagcccggc 60
agaucccucc ggcugucuug cgccgcuagc ggguucaccu uuuccucuua cacaaugcac 120
ugggugcgcc aggccccugg aaagggccuu gaauggguca cguucaucag cuaugacggg 180
aacaauaaau acuaugcgga uuccgugaag ggaagauuua ccauuucucg ggacaacagc 240
aaaaauacac uguaccucca gaugaacucc cugcgcgcug aggauaccgc caucuauuac 300
ugugccagaa caggcuggcu uggcccguuc gacuauuggg ggcaaggaac ccugguuaca 360
gugagcucug cuuccaccaa gggccccagc gucuuuccuc ucgcccccuc uuccaaaagc 420
acgucugggg gaaccgcugc ccugggcugc cuggugaagg auuacuuccc ugaacccguu 480
acaguguccu ggaauagcgg ggcgcucacc uccggagucc auacauuucc ugccgugcug 540
cagucuagcg gccuuuacuc ccugagcucu guggucaccg uuccguccag cucucucggc 600
acgcagacau auauuuguaa cgugaaucac aagcccagca acaccaaagu ggacaagcgg 660
gucgagccua aauccugcga uaagacacau accugucccc cuugccccgc uccggaacug 720
cuugggggac cuucuguguu ccuguuuccc ccuaaaccca aggacacccu caugaucagc 780
cgcacacccg agguuacgug uguggucgug gauguuuccc acgaggaccc ugaagugaag 840
uucaauuggu acgucgaugg cguggagguc cauaacgcca aaaccaagcc gagagaagaa 900
caguauaaua gcacauaccg ggugguuucu gugcugaccg uccugcacca agacuggcuc 960
aacgggaaag aguauaagug caaagugucc aauaaggcuc ugcccgcccc uauugagaaa 1020
acaaucagca aggcgaaggg acagccccgc gagccucagg uuuacacccu ucccccgucu 1080
agagaugaac ugacgaaaaa ccaggugucc cucacauguc uggucaaggg cuuuuauccu 1140
agcgacaucg ccguggagug ggaauccaau gggcaacccg agaacaacua caaaaccacc 1200
ccucccgugc uugacucuga uggcagcuuc uuucuguacu ccaagcucac aguugacaaa 1260
ucucgguggc agcagggaaa ugucuucagc ugcuccguga ugcacgaggc ucugcauaac 1320
cacuauaccc aaaagagccu gucucucucc ccuggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 880
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 880
gggagaaagc uuacccaagu ucaacuagua gaaucaggag gaggagucgu ccaaccaggc 60
agaucacuaa gacuaucaug ugcagccucu ggcuucacau ucucuucuua uacaaugcac 120
uggguaagac aagcaccagg aaaaggacua gaauggguaa cauucauauc uuacgacgga 180
aauaacaaau auuacgcuga uucuguaaaa gguagauuca caauuucuag agacaauagu 240
aaaaauacau uauaccucca aaugaauagu cuuagagcag aagauacagc aauauacuau 300
ugugcacgaa caggaugguu aggaccauuc gauuacuggg gucaaggaac auuaguaaca 360
guaucaucug caucaacaaa agguccuuca guauucccac ucgcaccauc aucaaaaucc 420
acaucaggag gaacugcagc ccucggaugc cuagucaaag acuacuuccc agaaccagua 480
accguaucuu ggaacuccgg agcauuaaca ucuggaguac auacauuccc ugcaguacuc 540
caaucaucag gacuauacuc acuauccucc guaguaaccg ucccuucauc aucucuaggu 600
acacaaacuu acauaugcaa cguaaaucac aaaccaucua auacaaaagu agacaaaaga 660
gucgaaccaa aaucaugcga caaaacccac acaugccccc caugcccagc acccgaacua 720
cucggaggac caucaguauu ucuauuucca ccaaaaccaa aagauacacu aaugauauca 780
cgaacaccug aaguaaccug uguugucguc gacguaucgc acgaagaccc agaaguaaaa 840
uuuaauuggu acguagacgg uguagaaguu cacaaugcaa aaacaaaacc aagagaagaa 900
caauacaacu caacauauag aguaguuucu gucuuaaccg ucuuacacca agauugguua 960
aacgguaaag aauauaaaug caaaguaucu aauaaagcuc uacccgcccc aaucgaaaaa 1020
acaauaucaa aagccaaagg ccaaccucga gaaccacaag uauacacacu acccccuuca 1080
agagaugaac uaacaaaaaa ccaaguaagc cuaacaugcc uaguaaaagg cuuuuaucca 1140
ucagacauag caguagaaug ggaaucuaac ggucaaccug aaaauaacua uaaaacaaca 1200
ccaccaguac uagacucaga uggaucauuc uuucuauacu caaaauuaac aguagauaaa 1260
ucaagauggc aacaaggaaa cguuuuuucu uguucuguaa ugcacgaagc acuacacaau 1320
cacuauaccc aaaaaucucu cagccuauca cccggaaaau gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 881
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 881
gggagaaagc uuacccaggu gcaacugguc gagagcggcg gggguguggu acagcccggc 60
aggucccucc ggcugaguug cgccgcaagc ggguucaccu uuuccaguua cacuaugcac 120
ugggugcgcc aggccccagg caaggguuug gaauggguca ccuucaucag cuaugacggg 180
aacaauaaau acuaugcgga uuccgugaag ggcagguuua cgauuagccg ggacaacucc 240
aaaaauacuc uguaccucca gaugaacagu cugcgcgccg aggauaccgc aaucuauuac 300
ugugccagga ccggcugguu ggggccguuc gacuauuggg gucaaggcac ucuggugacc 360
gucagcuccg caagcacgaa ggggcccagu guguuuccac ucgcccccuc cagcaaaucc 420
accaguggcg guaccgcggc ccuggggugc cugguaaagg auuacuuccc agaacccgug 480
acugucagcu ggaacuccgg cgcacucacc agcggcgugc auaccuuucc agccgugcug 540
cagaguuccg gguuguacag ccugaguucc gucgugacgg uaccgagcag cucccucggu 600
acucagaccu auauuuguaa ugugaaucac aagcccagua acacuaaagu cgacaagcgg 660
guggagccaa aaagcugcga uaagacccau accugucccc caugccccgc cccggaacug 720
cugggcgggc ccuccguguu cuuguuucca cccaaaccaa aggacacucu caugaucagc 780
cgcacgcccg aggucaccug ugugguagug gaugucaguc acgaggaccc agaagugaaa 840
uucaauuggu acgucgaugg cguggaggug cauaacgcaa agacuaagcc gagggaagaa 900
caguauaauu ccaccuaccg gguagugagc guccugaccg ugcugcacca agacuggcuc 960
aacgguaaag aguauaagug caaagucucc aauaaggccc ugcccgcgcc aauugagaaa 1020
acuaucagua aggccaaggg ccagccccgc gagccacagg uguacacguu gcccccgagc 1080
agggaugaac ugaccaaaaa ccaggugucc cucacuuguc ugguaaaggg guuuuaucca 1140
agcgacaucg caguggagug ggaaaguaau ggccaacccg agaacaacua caaaaccacu 1200
cccccagucc uggacuccga ugggagcuuc uucuuguacu ccaagcucac uguggacaaa 1260
agucgguggc agcaggguaa ugucuuuagc ugcuccguga ugcacgaggc ccugcauaac 1320
cacuauacgc aaaagagccu gagucucucc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 882
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 882
gggagaaagc uuacccaagu ccagcuagua gaauccggcg gaggcgucgu ccaaccagga 60
cgcucgcuaa gacucagcug cgccgcaucu ggcuucacau ucagcucaua cacaaugcac 120
ugggucagac aagcuccagg caaaggccuc gaauggguca cauucauauc auacgacggc 180
aacaacaaau acuacgccga cuccguaaaa ggccgcuuca ccaucuccag agacaacucc 240
aaaaacaccc uauaccucca aaugaacuca cucagagccg aagacaccgc aaucuacuac 300
ugcgcaagaa ccggcuggcu uggccccuuc gauuacuggg gacaaggcac ccucgucacc 360
gucucauccg cauccaccaa aggcccaucc gucuuccccc ucgcaccauc auccaaaucc 420
accagcggag guaccgccgc acucggcugc cuagucaaag acuacuuccc cgaaccuguc 480
acagucuccu ggaacuccgg agcccugaca ucgggcgucc acacauuccc cgccguccua 540
caaagcuccg gccucuacag ccucuccuca gucgucaccg uacccuccuc cagccucgga 600
acacaaaccu acaucugcaa cguuaaccac aaaccuucca acaccaaagu cgacaaacga 660
gucgaaccca aaucgugcga caaaacccau accugcccac ccugccccgc ccccgaacuc 720
cucggcggcc cauccgucuu ccuauuccca cccaaaccaa aggacacacu caugauauca 780
cgaaccccug aagucacgug cgucgucguc gacguuucac acgaagaccc cgaagucaaa 840
uucaacuggu acguagacgg agucgaaguc cacaacgcca aaaccaaacc ccgagaagaa 900
caauacaacu cuaccuaccg cgucguaucc guccucaccg uccuccacca agacuggcua 960
aacggcaaag aauacaagug caaaguuucg aacaaagccc uccccgcacc caucgagaaa 1020
accaucucca aagccaaagg acaaccccgc gaaccccaag uguacacccu cccacccucg 1080
cgugacgaac ucaccaaaaa ucaagucucu cuaaccugcc ucguaaaagg cuucuacccc 1140
uccgacauag caguagaaug ggaaucuaac ggccagcccg aaaacaacua caaaacaacc 1200
ccacccguac ucgacuccga cggcucauuc uuccucuacu caaaacucac cgucgauaaa 1260
ucccgcuggc aacaaggcaa ugucuucuca ugcagcguca ugcacgaagc acuccacaac 1320
cacuacacac aaaagagccu cucccuaucc cccggcaaau gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 883
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 883
gggagaaagc uuacccaagu ccagcuaguc gaaucaggcg gaggcgucgu ccaacccgga 60
cggucccuac gacucagcug ugcugccagc ggcuucaccu ucucguccua cacaaugcac 120
uggguccggc aagcacccgg caaaggucuc gaauggguca ccuucauauc cuaugacggc 180
aacaacaaau acuacgccga cuccgucaaa ggccgcuuca caaucucaag agacaacucc 240
aaaaacaccc ucuaccucca aaugaacucg cuaagagcag aagacaccgc caucuacuac 300
ugcgcccgca ccggauggcu cggccccuuc gacuacuggg gccaaggcac ccuagucaca 360
guaucauccg ccucuacaaa gggaccaucc gucuuccccc ucgccccauc cuccaaaucc 420
accucuggag gcaccgccgc acucggaugc cucgucaaag acuacuuccc cgaacccguc 480
acagucuccu ggaacuccgg cgcccuaacc uccggagucc acacauuccc ugcuguccua 540
caauccucgg gccuauacuc ccucucaucu guagucaccg uccccucauc cucccuugga 600
acccaaacgu acauaugcaa cgucaaccac aaaccuucca acacaaaagu cgacaaacgu 660
guagagccaa aguccuguga caaaacacac acaugcccac caugucccgc gcccgaacua 720
cucggcggac ccucagucuu ccucuuuccc ccgaaaccca aagacacccu caugauauca 780
cgcacccccg aaguuaccug cgucgucguc gacgucuccc acgaagaccc cgaagucaaa 840
uucaacuggu acgucgacgg cguagaaguc cacaacgcca aaaccaaacc acgggaagaa 900
caauacaacu ccacauaccg cgucgucagc guacucaccg uccuacauca agacuggcua 960
aacggcaaag aauacaaaug caaaguaucc aacaaagcac ucccagcacc aaucgagaaa 1020
acaaucucaa aagcaaaagg ccaaccccgg gaaccacaag uauauacccu cccacccagc 1080
agagacgaac ucaccaaaaa ccaaguuuca cucacaugcc ucguaaaagg auucuacccc 1140
ucugacauug cugucgaaug ggaauccaac ggacaacccg aaaacaacua caaaaccacc 1200
ccgcccgucc ucgacuccga cggcucauuc uuccuauacu ccaaacucac cguagacaaa 1260
ucccgauggc agcaaggcaa cgucuucucc ugcagcguaa ugcacgaagc acuccacaac 1320
cacuauaccc aaaaaucccu cucccugucc cccggaaagu aaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 884
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 884
gggagaaagc uuacccaagu acaacucguc gaauccggcg gcggcguagu ccaaccaggc 60
agaucccuac gccucuccug cgccgcaucc ggauucaccu ucuccuccua caccaugcac 120
uggguacgcc aagcccccgg caagggccuc gaauggguca cguucaucuc uuacgacggc 180
aacaacaaau acuacgccga cuccguaaaa ggucguuuca ccaucucccg cgacaacagc 240
aaaaacaccc uauaccuuca aaugaacucc cuccgcgccg aagacaccgc caucuacuac 300
ugugcccgca ccgguuggcu cggccccuuc gacuacuggg gucaaggaac ccuaguuacc 360
guaucauccg caucuaccaa aggccccucc guauucccac uagccccauc guccaaauca 420
acaucaggcg gcacagccgc ccucggaugc cuagucaaag acuacuuccc cgaacccguc 480
accgucucau ggaacuccgg agcccuaacc ucgggagucc acaccuuccc agcgguacua 540
caaucauccg gacuuuacuc ccuaucaucc gucgucacag uaccauccuc aucccucggg 600
acccaaaccu acauaugcaa cgucaaccac aaaccaucca acaccaaagu cgacaaaaga 660
gucgaaccaa aauccugcga caaaacccac acaugcccac ccugcccagc ccccgaacuc 720
cucggcggcc ccuccguauu ccucuuccca cccaaaccca aggacacccu caugauaucc 780
cgcaccccag aaguaaccug cguaguaguc gacguuucac acgaagaccc cgaagucaaa 840
uucaacuggu acguagacgg cgucgagguc cacaacgcca aaaccaaacc ucgcgaagaa 900
caauacaaca gcacauaccg cgucgucucc guccuaaccg uacuacacca agacuggcua 960
aacggcaaag aauacaagug caaagucucc aacaaagccc uccccgcccc caucgagaaa 1020
accauaucca aagccaaagg ucaaccccgc gaaccccaag uauacacccu acccccaucc 1080
cgcgacgagc ucaccaaaaa ccaaguaucc cuaaccugcc ucgucaaagg cuucuacccc 1140
uccgacauag ccgucgaaug ggaaagcaau ggccagcccg aaaacaacua caaaacaacc 1200
ccacccgucc ucgacuccga cggcucuuuc uuccucuacu caaaacucac agucgacaaa 1260
ucacgauggc aacaaggcaa cgucuucucc ugcagcguaa ugcacgaagc ccuccacaac 1320
cacuacaccc aaaaaucacu cagccuaagc cccggcaagu aaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 885
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 885
gggagaaagc uuacccaagu ccaacuaguc gaaucaggag gaggcguagu acaaccagga 60
agauccuuaa gacuuucaug ugcagcaucu ggauuuaccu ucucaucaua cacaaugcac 120
ugggucagac aagcccccgg aaaaggacua gaauggguaa cauuuauauc auaugaugga 180
aauaacaaau auuacgcaga uucuguaaaa ggaagauuca ccaucucaag agauaauuca 240
aaaaacacac uauaccuaca aaugaacuca cucagagcug aagacaccgc aauauacuau 300
ugcgcaagaa caggaugguu aggaccuuuc gauuacuggg gacaaggaac acuaguuacc 360
gucuccuccg caaguaccaa aggaccaucu guauucccau uagcaccauc auccaaauca 420
acaucaggag gaaccgcagc auuaggaugc uuaguaaaag acuacuuucc ugaacccgua 480
acaguaucau ggaauuccgg agcacuaaca ucaggaguac auaccuuucc agcaguacuc 540
caaucaucag gauuauauuc cuuaucuuca guaguaacag ucccaucauc uucacuaggu 600
acacaaaccu acaucugcaa uguaaaccac aaaccaucaa auacaaaagu cgacaaaaga 660
guugaaccaa aaucauguga caaaacucac acaugcccac cauguccagc cccagaauua 720
cuaggaggac caucaguauu ccuuuuccca ccaaaaccaa aagauacucu aaugauaucc 780
cguaccccag aaguaacaug cgucguagua gacguaucac acgaagaccc cgaaguaaaa 840
uucaauuggu acgucgacgg aguagaagua cacaacgcca aaacaaaacc ccgagaagaa 900
caauacaacu ccacauaccg uguaguauca guauuaacag ucuuacacca agacuggcua 960
aacggaaaag aauacaaaug uaaaguuucc aacaaagcac ucccagcccc uaucgaaaaa 1020
accauaucaa aagcaaaagg ccaacccaga gaaccccaag uuuauacacu accaccauca 1080
agagacgaau uaacaaaaaa ccaaguaucc cuaacaugcc uaguaaaagg auucuacccu 1140
ucagacaucg caguagaaug ggaauccaac ggacaaccug aaaacaacua uaaaacaaca 1200
ccaccaguau uagauagcga uggaucuuuc uucuuauauu caaaacuuac aguagacaaa 1260
ucucgauggc aacaaggaaa cguauucuca ugcuccguaa ugcacgaagc gcuacauaac 1320
cauuacacac aaaaaucacu aucauuauca ccaggaaaau aaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 886
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 886
gggagaaagc uuacccaagu ucaauuagua gaaucuggag gaggaguagu ccaaccagga 60
cguucacuaa gacucucuug ugcagcuuca ggauuuacgu ucucaagcua uaccaugcac 120
uggguaagac aagccccagg aaaaggauua gaauggguaa cauuuauauc uuacgacggc 180
aauaacaaau auuaugcaga cucaguuaaa gguagauuca caauaagccg agacaauuca 240
aaaaacacuc uauaucuaca aaugaauagc cuaagagcag aagauacagc aauauauuac 300
ugugcacgua caggaugguu agguccuuuc gauuacuggg gacaagguac ucuaguuaca 360
guaagcagcg caucuaccaa aggaccaagc guauucccuc uugcuccauc aagcaaaucc 420
acaucaggcg gaacagcugc auuaggaugc uuaguaaaag acuauuuccc agaacccgua 480
acgguaucuu ggaacagcgg cgcauuaaca ucaggaguac auacuuuucc ugcaguacua 540
caaagcuccg gauuauacuc uuuaucauca guaguaacag uaccauccuc aucacuagga 600
acacaaacau auauauguaa cguaaaucau aaaccaucaa acaccaaagu agacaaaaga 660
guagaaccaa aaucauguga uaaaacucac accuguccuc cauguccagc acccgaauua 720
uuaggagguc caaguguauu cuuauuucca ccaaaaccua aagauacccu aaugauauca 780
agaacaccag aaguaacaug uguaguagua gacgucucac acgaagaccc agaaguaaaa 840
uucaacuggu acguagacgg aguagaagua cauaacgcua aaacuaaacc acgagaagaa 900
caauacaaua guacauacag aguaguguca guauuaacag uauuacacca agacuggcua 960
aauggaaaag aauacaaaug uaaaguauca aauaaagcac uaccagcacc aaucgaaaaa 1020
accaucucca aagccaaagg acaaccccgu gaaccucaag ucuauacccu accacccuca 1080
agagacgaac uuacaaaaaa ccaaguaagc uuaacauguc uaguaaaagg auucuaucca 1140
uccgacauag caguagaaug ggaaucaaau ggucaaccag aaaacaacua caaaacaaca 1200
ccaccaguuc ucgauucaga uggaucauuu uuucuauaua gcaaauuaac uguagacaaa 1260
ucuagauggc aacaaggaaa uguauucuca uguucaguaa ugcaugaagc acuccacaau 1320
cauuacacac aaaaaaguuu aaguuuaucc ccaggcaaau aaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 887
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC without signale peptide
<400> 887
gggagaaagc uuacccaggu gcagcugguc gagagcggcg ggggcguggu gcagcccggg 60
cgcucccucc ggcugagcug cgccgccucc ggcuucaccu ucagcuccua caccaugcac 120
uggguccgcc aggcgccggg gaagggccug gaguggguga cguucaucag cuacgacggc 180
aacaacaagu acuacgccga cuccgugaag gggcgguuca ccaucagccg cgacaacucc 240
aagaacaccc ucuaccugca gaugaacagc cugcgggccg aggacaccgc caucuacuac 300
ugcgcccgca cgggcuggcu cgggcccuuc gacuacuggg gccaggggac ccuggucacc 360
guguccagcg cguccaccaa gggccccagc guguuccccc uggccccguc cagcaagucc 420
acgagcggcg ggaccgccgc ccucggcugc cuggucaagg acuacuuccc cgagcccgug 480
accguguccu ggaacagcgg ggcgcugacc agcggcgucc acacguuccc cgccgugcuc 540
caguccagcg gccuguacuc ccugagcucc guggucaccg ugccgagcuc cagccucggg 600
acccagaccu acaucugcaa cgugaaccac aagcccucca acacgaaggu cgacaagcgg 660
guggagccca agagcugcga caagacccac acgugcccgc ccugccccgc ccccgagcug 720
cugggcggcc cgagcguguu ccucuucccg cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780
cgcacccccg aggucacgug cguggugguc gacgugagcc acgaggaccc cgaggugaag 840
uucaacuggu acgucgacgg gguggaggug cacaacgcca agaccaagcc ccgggaggag 900
caguacaaca gcaccuaccg cgucgugagc gugcugaccg uccuccacca ggacuggcug 960
aacggcaagg aguacaagug caaggugucg aacaaggccc ugccggcccc caucgagaag 1020
acgaucagca aggcgaaggg ccagccgcgg gagccccagg ucuacacccu cccgcccagc 1080
cgcgacgagc ugaccaagaa ccaggugucc cugacgugcc ucgugaaggg cuucuacccc 1140
agcgacaucg ccgucgagug ggagagcaac gggcagcccg agaacaacua caagaccacg 1200
cccccggugc uggacuccga cggcagcuuc uuccuguacu ccaagcucac cguggacaag 1260
agccgguggc agcaggggaa cgucuucucc ugcagcguga ugcacgaggc ccugcacaac 1320
cacuacaccc agaagucccu gagccucucc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 888
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC without signale peptide
<400> 888
gggagaaagc uuacccaggu gcaacugguc gagagcggcg ggggaguugu gcagcccggu 60
agaucccuca ggcuuucuug cgccgcuuca ggcuucaccu uuaguagcua cacaaugcac 120
uggguacggc aggcaccugg gaagggacug gaauggguga cuuucaucuc cuaugacggc 180
aacaauaaau acuaugccga uucugucaag ggucgcuuua cgauuucgcg agacaacagc 240
aaaaauaccu uguacuuaca gaugaacuca cugcgugcgg aggauacagc uauauauuac 300
ugugccagaa cuggguggcu aggaccauuc gacuauuggg gccaaggcac ccucgugaca 360
guuaguuccg caucuaccaa ggggccgagc guguuucccc uggccccuuc cucaaaaagu 420
acuagcggag guacagcugc acuuggcugc cuggucaagg auuacuuccc agaacccgug 480
accguaucuu ggaacuccgg ggccuugacg ucaggaguuc auacuuuucc ugcugugcuc 540
cagagcagug gccuguacuc ucuguccagc gucgugaccg ugccaucguc uucccucggu 600
acacagacuu auaucuguaa ugucaaucac aagcccucaa acaccaaagu ugacaagagg 660
guggagccua aaaguugcga uaagacacau accuguccac cgugccccgc ccccgagcug 720
cugggcggcc cgagcguguu ccucuucccg cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780
cgcacccccg aggucacgug cguggugguc gacgugagcc acgaggaccc cgaggugaag 840
uucaacuggu acgucgacgg gguggaggug cacaacgcca agaccaagcc ccgggaggag 900
caguacaaca gcaccuaccg cgucgugagc gugcugaccg uccuccacca ggacuggcug 960
aacggcaagg aguacaagug caaggugucg aacaaggccc ugccggcccc caucgagaag 1020
acgaucagca aggcgaaggg gcagccuagg gagccccagg uuuacacgcu uccacccagc 1080
cgggaugaac ugaccaaaaa ccaggugucu uugacauguc ucguaaaggg auuuuauccu 1140
ucagacaucg ccgucgagug ggaaaguaau ggucaaccag agaacaacua caaaacuacc 1200
ccgcccgugc uggacagcga uggcuccuuc uuuuuauacu cuaagcugac aguugacaaa 1260
ucgcgcuggc agcaggggaa uguguucagc ugcuccguca ugcacgaggc acuccauaac 1320
cacuauacuc aaaagucacu uagucugucu ccuggaaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 889
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC without signale peptide
<400> 889
gggagaaagc uuacccaggu gcagcuggug gagagcggcg gcggcguggu gcagcccggc 60
agaagccuga gacugagcug cgccgccagc ggcuucaccu ucagcagcua caccaugcac 120
ugggugagac aggcccccgg caagggccug gaguggguga ccuucaucag cuacgacggc 180
aacaacaagu acuacgccga cagcgugaag ggcagauuca ccaucagcag agacaacagc 240
aagaacaccc uguaccugca gaugaacagc cugagagccg aggacaccgc caucuacuac 300
ugcgccagaa ccggcuggcu gggccccuuc gacuacuggg gccagggcac ccuggugacc 360
gugagcagcg ccagcaccaa gggccccagc guguuccccc uggcccccag cagcaagagc 420
accagcggcg gcaccgccgc ccugggcugc cuggugaagg acuacuuccc cgagcccgug 480
accgugagcu ggaacagcgg cgcccugacc agcggcgugc acaccuuccc cgccgugcug 540
cagagcagcg gccuguacag ccugagcagc guggugaccg ugcccagcag cagccugggc 600
acccagaccu acaucugcaa cgugaaccac aagcccagca acaccaaggu ggacaagaga 660
guggagccca agagcugcga caagacccac accugccccc ccugccccgc ccccgagcug 720
cugggcggcc cgagcguguu ccucuucccg cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780
cgcacccccg aggucacgug cguggugguc gacgugagcc acgaggaccc cgaggugaag 840
uucaacuggu acgucgacgg gguggaggug cacaacgcca agaccaagcc ccgggaggag 900
caguacaaca gcaccuaccg cgucgugagc gugcugaccg uccuccacca ggacuggcug 960
aacggcaagg aguacaagug caaggugucg aacaaggccc ugccggcccc caucgagaag 1020
acgaucagca aggcgaaggg ccagcccaga gagccccagg uguacacccu gccccccagc 1080
agagacgagc ugaccaagaa ccaggugagc cugaccugcc uggugaaggg cuucuacccc 1140
agcgacaucg ccguggagug ggagagcaac ggccagcccg agaacaacua caagaccacc 1200
ccccccgugc uggacagcga cggcagcuuc uuccuguaca gcaagcugac cguggacaag 1260
agcagauggc agcagggcaa cguguucagc ugcagcguga ugcacgaggc ccugcacaac 1320
cacuacaccc agaagagccu gagccugagc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 890
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 890
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcugcucu uccugcugcu ccuguggcug 60
ccggacacca cgggcgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccucuc ccugagcccg 120
ggggagcgcg ccacgcuguc cugccgggcc agccaguccg ucggcagcuc cuaccucgcg 180
ugguaccagc agaagcccgg gcaggcgccc cgccugcuga ucuacggcgc cuucagccgg 240
gccaccggga uccccgaccg cuucuccggc agcggcuccg ggaccgacuu cacccucacg 300
aucagccggc uggagccgga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcuccagc 360
cccuggaccu ucgggcaggg caccaaggug gagaucaagc gcaccgucgc cgcccccucc 420
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaaguccg ggacggccag cguggucugc 480
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggugga caacgcgcug 540
caguccggca acagccagga gagcgucacc gagcaggacu ccaaggacag caccuacucc 600
cucagcucca cccugacgcu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggugaccc accagggccu cuccagcccc gucaccaagu ccuucaaccg cggggagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 891
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 891
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcuccucu uccuccuccu ccucuggcuc 60
cccgacacca ccggcgagau cguccucacc cagucccccg gcacccucuc ccucuccccc 120
ggcgagcgcg ccacccucuc cugccgcgcc ucccaguccg ucggcuccuc cuaccucgcc 180
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc cgccuccuca ucuacggcgc cuucucccgc 240
gccaccggca uccccgaccg cuucuccggc uccggcuccg gcaccgacuu cacccucacc 300
aucucccgcc ucgagcccga ggacuucgcc gucuacuacu gccagcagua cggcuccucc 360
cccuggaccu ucggccaggg caccaagguc gagaucaagc gcaccgucgc cgcccccucc 420
gucuucaucu ucccccccuc cgacgagcag cucaaguccg gcaccgccuc cgucgucugc 480
cuccucaaca acuucuaccc ccgcgaggcc aagguccagu ggaaggucga caacgcccuc 540
caguccggca acucccagga guccgucacc gagcaggacu ccaaggacuc caccuacucc 600
cucuccucca cccucacccu cuccaaggcc gacuacgaga agcacaaggu cuacgccugc 660
gaggucaccc accagggccu cuccuccccc gucaccaagu ccuucaaccg cggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 892
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 892
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcuucucu uccuucuguu guuauggcug 60
ccugacacaa cuggcgaaau cgugcuaacg caaagcccag ggacccucuc ccugucuccg 120
ggagagagag cuacacuuuc augcagggca agucagagcg ucgguuccuc uuaccuggcc 180
ugguaucagc agaagcccgg ccaagcgccu cgguugcuca uuuacggggc uuuuucgcgc 240
gccacuggaa uaccagaucg auucucaggc agcgguagug ggaccgacuu uacacugacc 300
aucucccguc uggaacccga ggauuucgca guuuauuacu gucagcagua uggaucuagc 360
ccuuggacuu uuggccaggg cacaaaagug gaaauuaaga gaaccguagc cgcuccaucc 420
guguucaucu uucccccuuc agacgagcaa cucaaaagug ggacggcaag cgucgugugc 480
uuacugaaca auuucuaccc aagggaggcc aagguucagu ggaaagugga uaacgcucug 540
cagucuggaa auucccagga aucagucacu gagcaagaca gcaaggauag uaccuauucu 600
uuguccagca cacugacucu aucgaaggcc gacuacgaaa aacacaaggu guacgcgugu 660
gagguaaccc aucagggucu cucuuccccg guuacaaaau cauuuaaccg gggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 893
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 893
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcugcugu uccugcugcu gcuguggcug 60
cccgacacca ccggcgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccugag ccugagcccc 120
ggcgagagag ccacccugag cugcagagcc agccagagcg ugggcagcag cuaccuggcc 180
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc agacugcuga ucuacggcgc cuucagcaga 240
gccaccggca uccccgacag auucagcggc agcggcagcg gcaccgacuu cacccugacc 300
aucagcagac uggagcccga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcagcagc 360
cccuggaccu ucggccaggg caccaaggug gagaucaaga gaaccguggc cgcccccagc 420
guguucaucu ucccccccag cgacgagcag cugaagagcg gcaccgccag cguggugugc 480
cugcugaaca acuucuaccc cagagaggcc aaggugcagu ggaaggugga caacgcccug 540
cagagcggca acagccagga gagcgugacc gagcaggaca gcaaggacag caccuacagc 600
cugagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggugaccc accagggccu gagcagcccc gugaccaaga gcuucaacag aggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 894
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 894
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcuccugu uccugcuucu gcucuggcug 60
ccugacacaa cgggcgaaau cgugcuuacc caaagcccgg ggacacuguc ccucucuccc 120
ggagagagag cuacccugag cugccgggcc ucccagucug ucggcagcuc cuaccuggcg 180
ugguaucagc agaaaccugg gcaagcuccc cgccuccuga uuuacggagc cuuuucuaga 240
gccacaggca ucccugaucg guucagcggg uccggaagcg gcaccgacuu uacacuuacc 300
auuucucgcc uggaacccga ggauuucgcu guuuauuacu gucagcagua uggcuccagc 360
ccuuggacgu uugggcaggg aaccaaagug gaaaucaaga gaacaguggc cgcuccgucu 420
gucuucauuu uucccccuuc cgacgagcaa cucaaaagcg gcaccgccuc ugugguuugc 480
cugcuuaaca auuucuaccc ccgggaggcg aaggugcagu ggaaagucga uaacgcccug 540
caguccggga auagccagga auccgugaca gagcaagacu cuaaggauag caccuauucc 600
cucagcucua cgcugacacu guccaaggcu gacuacgaaa aacacaaggu uuacgccugu 660
gaggugaccc aucagggacu cagcucuccu gucacaaaga gcuuuaaccg cggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 895
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 895
gggagaaagc uuaccaugga aacaccagca caacuacuau ucuuacuauu acuauggcua 60
ccagacacaa caggagaaau aguacuaaca caaucaccag gaacacuaag ucuaucacca 120
ggagaaagag caacacuauc augcagagca ucccaaucag uuggaucuuc cuaccuagcc 180
ugguaucaac aaaaaccagg acaagcacca agauuacuaa uauacggagc auucucaaga 240
gcaacuggaa ucccagauag auucucagga ucaggaucag gaacagacuu cacauuaaca 300
auaucacgac uagaaccaga agacuucgca guauacuacu gucaacaaua cggauccuca 360
ccauggaccu ucggccaagg aacaaaagua gaaauaaaaa gaacaguagc agccccaucu 420
guauucauau ucccaccauc agaugaacaa cuaaaaucag gaacagcauc aguaguaugc 480
uuacuaaaca acuucuaccc aagagaagcc aaaguacaau ggaaaguaga caacgcacua 540
caaucaggaa auucccaaga aucaguaaca gaacaagacu caaaagacuc cacauacuca 600
uuaucaucaa cauuaacacu aucaaaagca gacuacgaaa aacacaaagu auacgcaugu 660
gaaguaacac accaaggacu aucaucacca guaacaaaau cauucaaccg aggagaaugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 896
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 896
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcuccugu uccuguugcu gcucuggcug 60
ccagacacua ccggcgaaau cguguugacg caaagcccgg ggacucuguc ccucaguccc 120
ggugagaggg caacccugag cugccgggcc ucccagagug ucggcagcuc cuaccuggcg 180
ugguaucagc agaagccagg gcaagcaccc cgccuccuga uuuacggcgc cuuuagcagg 240
gccaccggua ucccagaucg guucuccggg aguggcagcg gcacugacuu uaccuugacg 300
auuucccgcc uggaacccga ggauuucgca guguauuacu gucagcagua ugggagcagu 360
ccauggacuu uuggucaggg caccaaagua gaaaucaaga ggacuguggc cgcgccgucc 420
gucuucauuu uucccccaag cgacgagcaa cucaaauccg ggaccgccag uguggugugc 480
cugcugaaca auuucuaccc ccgggaggca aagguccagu ggaaagugga uaacgccuug 540
cagagcggca auucccagga aagcguaacc gagcaagaca guaaggauuc cacguauagc 600
cucaguucca cucugacccu gagcaaggcc gacuacgaaa aacacaaggu guacgcaugu 660
gaggucacuc aucagggucu cagcucccca gugaccaaaa guuuuaaccg cggggagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 897
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 897
gggagaaagc uuaccaugga aacccccgcc caacuccucu uccuauuacu ccucuggcua 60
cccgacacca ccggcgaaau cguccucacc caauccccag gcacccucuc ucucuccccc 120
ggagaacgcg caacacucuc cugccgugca ucccaauccg ucggaucuuc cuaccucgcc 180
ugguaccaac aaaaacccgg ccaagcccca cgccuccuca ucuacggcgc cuucucccgc 240
gccaccggca uuccagaccg uuucucagga uccggcuccg gcaccgauuu cacacucacc 300
aucucccgcc uagaaccaga agacuucgcc guauacuacu gccagcaaua cggaucuucc 360
cccuggacau ucggccaagg caccaaaguc gaaaucaaac gcaccgucgc agcccccucc 420
gucuucaucu ucccacccuc cgacgaacaa cuaaaaucug gcacagcauc cgucgucugc 480
cuccuaaaca acuucuaccc ccgcgaagcc aaaguccaau ggaaagucga caacgcacuc 540
caaucuggca acucacaaga auccgucaca gaacaagacu ccaaagacuc aaccuacucc 600
cucuccucaa cccucacccu cuccaaagcc gacuacgaaa aacacaaggu cuacgcaugc 660
gaagucaccc aucaaggacu cuccuccccc gucaccaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 720
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 898
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 898
gggagaaagc uuaccaugga aacacccgcc caacuccucu uccuccuccu ccucuggcua 60
cccgacacca ccggcgaaau cguccucacc caaucccccg gcacccuauc ccucuccccc 120
ggcgaacgcg ccacccuauc cugccgcgca ucccaauccg uaggauccuc cuaccucgcc 180
ugguaccaac aaaaacccgg ccaagcaccc cgccuccuca ucuacggagc cuucucccgc 240
gccaccggca ucccugaccg cuucuccggc ucaggcucag gcaccgacuu cacccucacc 300
aucucucgcc uagaacccga agacuucgcc guauacuauu gccaacaaua cggcuccucc 360
ccuuggaccu ucggccaagg aacaaaaguc gaaaucaaac gaaccgucgc cgcccccuca 420
gucuucaucu ucccacccuc cgacgaacaa cucaaauccg guaccgccuc cgucgucugc 480
cuucucaaca acuucuaccc ccgagaagcc aaaguacaau ggaaagucga caacgcacua 540
caaucaggca acucccaaga auccgucacc gaacaagauu ccaaagacuc aaccuacuca 600
cucuccucca cacucacccu cuccaaagcc gacuacgaaa aacacaaagu cuacgccugc 660
gaagucaccc accaaggacu cuccagcccc gucaccaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 720
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 899
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 899
gggagaaagc uuaccaugga aacucccgcc caacuacucu uccuccuccu ccucuggcuc 60
cccgacacca ccggcgaaau cguccuuacc cagucccccg gcacccucuc acucuccccc 120
ggcgaacgcg ccacccuauc cugucgcgcc ucccaaucag ucggcucauc auaccucgcc 180
ugguaccaac aaaaacccgg ccaagccccu cgccuccuca uauacggcgc cuucucccgc 240
gccaccggca uccccgaccg auucuccggc uccggcuccg gcacugacuu cacccucacc 300
auaucccgcc ucgaacccga agacuucgca gucuacuacu gccaacaaua cggaucuucc 360
cccuggaccu ucggccaagg caccaaaguc gaaaucaaac gcaccgucgc cgcccccucc 420
gucuucauau ucccacccuc agacgaacaa cucaaaucag gcaccgcauc cgucgucugc 480
cuccucaaca acuucuaccc ccgcgaagcc aaaguccaau ggaaagucga caacgcccuc 540
caaucaggca acucacaaga auccgucaca gaacaagacu ccaaagacuc aaccuacucc 600
cucuccucaa cccucacacu cuccaaagcc gacuacgaaa aacacaaagu cuacgccugc 660
gaagucaccc accaaggacu uuccucaccc gucaccaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 720
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 900
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 900
gggagaaagc uuaccaugga aacaccagca caacuauuau uccuauuacu ucuauggcua 60
ccagacacaa caggagaaau aguauuaaca caaagcccag gaacacucuc auuaucacca 120
ggagaaagag caacacucuc augccgagca ucccaauccg ucggaucauc auaucuagca 180
ugguaccaac aaaaaccagg acaagcaccc agacuacuaa uauacggagc auuuucaaga 240
gccacaggaa ucccagacag auuuucagga ucaggaucag gaacagacuu cacauuaaca 300
auaucacgau uagaacccga agacuucgca guauacuacu gccaacaaua cggaucaucu 360
cccuggacau ucggacaagg cacaaaagua gaaauaaaac gaacagucgc agcaccauca 420
guauucauau ucccaccauc agacgaacaa cuaaaaucag gaacagcauc aguaguaugc 480
cuauuaaaua acuucuaccc aagagaagca aaaguccaau ggaaaguaga uaacgcacua 540
caaucaggaa acucucaaga aucaguaacc gaacaagacu caaaagauuc aaccuacuca 600
uuaucaucaa cauuaacacu aucaaaagca gacuacgaaa aacacaaagu auacgcaugc 660
gaaguaaccc accaaggccu aucaucacca guaacaaaau cauucaacag aggagaaugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 901
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 901
gggagaaagc uuaccaugga aaccccugcc caauuacuau ucuuauuauu acucuggcua 60
ccagacacaa caggagaaau aguuuuaaca caaucaccag gcacacuauc acuaucacca 120
ggagaaagag caacacuauc augcagagcc ucacaaucag ucggaucauc auaccuagca 180
ugguaucaac aaaaacccgg acaagcacca agauuauuaa uauauggagc auucucacga 240
gcaaccggaa uaccagauag auucucagga ucaggaagcg gcaccgacuu cacauuaaca 300
auaucuagac uagaaccaga agauuucgca guauacuacu gccaacaaua uggaucuuca 360
ccauggacau ucggacaagg aacaaaaguu gaaauaaaaa gaacaguagc agcaccauca 420
guauucauau ucccaccauc agacgaacaa uuaaaaucag gaacagccuc uguaguaugc 480
cuauuaaaca acuuuuaccc aagagaagca aaaguucaau ggaaaguaga caaugcacua 540
caaucaggca acucacaaga aucaguaaca gaacaagacu cuaaagacuc aacauauagc 600
cuaucaucaa cacucacccu aucaaaagca gacuacgaaa aacacaaagu auacgcaugu 660
gaaguaacac accaaggacu aucaucacca guaacaaaau cauucaacag aggagaaugc 720
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 902
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC with signale peptide
<400> 902
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcugcucu uccugcugcu ccuguggcug 60
ccggacacca cgggcgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccucuc ccugagcccg 120
ggggagcgcg ccacgcuguc cugccgggcc agccaguccg ucggcagcuc cuaccucgcg 180
ugguaccagc agaagcccgg gcaggcgccc cgccugcuga ucuacggcgc cuucagccgg 240
gccaccggga uccccgaccg cuucuccggc agcggcuccg ggaccgacuu cacccucacg 300
aucagccggc uggagccgga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcuccagc 360
cccuggaccu ucgggcaggg caccaaggug gagaucaagc gcaccguggc ggcccccagc 420
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 480
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 540
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 600
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggggagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 903
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC with signale peptide
<400> 903
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcuucucu uccuucuguu guuauggcug 60
ccugacacaa cuggcgaaau cgugcuaacg caaagcccag ggacccucuc ccugucuccg 120
ggagagagag cuacacuuuc augcagggca agucagagcg ucgguuccuc uuaccuggcc 180
ugguaucagc agaagcccgg ccaagcgccu cgguugcuca uuuacggggc uuuuucgcgc 240
gccacuggaa uaccagaucg auucucaggc agcgguagug ggaccgacuu uacacugacc 300
aucucccguc uggaacccga ggauuucgca guuuauuacu gucagcagua uggaucuagc 360
ccuuggacuu uuggccaggg cacaaaagug gaaauuaaga gaaccguggc ggcccccagc 420
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 480
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 540
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 600
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 904
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC with signale peptide
<400> 904
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcugcugu uccugcugcu gcuguggcug 60
cccgacacca ccggcgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccugag ccugagcccc 120
ggcgagagag ccacccugag cugcagagcc agccagagcg ugggcagcag cuaccuggcc 180
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc agacugcuga ucuacggcgc cuucagcaga 240
gccaccggca uccccgacag auucagcggc agcggcagcg gcaccgacuu cacccugacc 300
aucagcagac uggagcccga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcagcagc 360
cccuggaccu ucggccaggg caccaaggug gagaucaaga gaaccguggc ggcccccagc 420
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 480
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 540
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 600
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 905
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 905
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccucuc ccugagcccg 60
ggggagcgcg ccacgcuguc cugccgggcc agccaguccg ucggcagcuc cuaccucgcg 120
ugguaccagc agaagcccgg gcaggcgccc cgccugcuga ucuacggcgc cuucagccgg 180
gccaccggga uccccgaccg cuucuccggc agcggcuccg ggaccgacuu cacccucacg 240
aucagccggc uggagccgga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcuccagc 300
cccuggaccu ucgggcaggg caccaaggug gagaucaagc gcaccgucgc cgcccccucc 360
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaaguccg ggacggccag cguggucugc 420
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggugga caacgcgcug 480
caguccggca acagccagga gagcgucacc gagcaggacu ccaaggacag caccuacucc 540
cucagcucca cccugacgcu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 600
gaggugaccc accagggccu cuccagcccc gucaccaagu ccuucaaccg cggggagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 906
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 906
gggagaaagc uuaccgagau cguccucacc cagucccccg gcacccucuc ccucuccccc 60
ggcgagcgcg ccacccucuc cugccgcgcc ucccaguccg ucggcuccuc cuaccucgcc 120
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc cgccuccuca ucuacggcgc cuucucccgc 180
gccaccggca uccccgaccg cuucuccggc uccggcuccg gcaccgacuu cacccucacc 240
aucucccgcc ucgagcccga ggacuucgcc gucuacuacu gccagcagua cggcuccucc 300
cccuggaccu ucggccaggg caccaagguc gagaucaagc gcaccgucgc cgcccccucc 360
gucuucaucu ucccccccuc cgacgagcag cucaaguccg gcaccgccuc cgucgucugc 420
cuccucaaca acuucuaccc ccgcgaggcc aagguccagu ggaaggucga caacgcccuc 480
caguccggca acucccagga guccgucacc gagcaggacu ccaaggacuc caccuacucc 540
cucuccucca cccucacccu cuccaaggcc gacuacgaga agcacaaggu cuacgccugc 600
gaggucaccc accagggccu cuccuccccc gucaccaagu ccuucaaccg cggcgagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 907
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 907
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacacucuc ccuuucuccu 60
ggggaaagag ccacucuguc augcagggcu agucaaagcg ucggauccuc uuacuuggca 120
ugguaucagc agaagccagg ucaggccccg cgguuacuga uuuacggcgc guucucgcgc 180
gcuacgggga uacccgaccg auuuucagga agcggcagug guaccgauuu cacacuaacu 240
aucucccguc ucgagccuga agacuuugcc guuuauuacu gucaacagua ugggucuagc 300
ccauggaccu ucggacaggg cacaaaagug gagauuaaga gaaccguagc agcccccucc 360
guguuuaucu ucccuccauc agaugaacag cugaaaagug gcacugcuag cgucgugugc 420
cuucugaaca auuuuuaccc cagggaggca aagguucaau ggaaagugga caacgccuug 480
cagucuggaa auucccagga gucagucaca gaacaggaua gcaaggacag uaccuauucu 540
cucuccagca cgcugacucu gucgaaggcu gauuacgaga aacacaaggu guacgccugu 600
gaaguaaccc aucaagggcu cucuuccccu guuacaaaau cauucaaccg gggugagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 908
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 908
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccugag ccugagcccc 60
ggcgagagag ccacccugag cugcagagcc agccagagcg ugggcagcag cuaccuggcc 120
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc agacugcuga ucuacggcgc cuucagcaga 180
gccaccggca uccccgacag auucagcggc agcggcagcg gcaccgacuu cacccugacc 240
aucagcagac uggagcccga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcagcagc 300
cccuggaccu ucggccaggg caccaaggug gagaucaaga gaaccguggc cgcccccagc 360
guguucaucu ucccccccag cgacgagcag cugaagagcg gcaccgccag cguggugugc 420
cugcugaaca acuucuaccc cagagaggcc aaggugcagu ggaaggugga caacgcccug 480
cagagcggca acagccagga gagcgugacc gagcaggaca gcaaggacag caccuacagc 540
cugagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 600
gaggugaccc accagggccu gagcagcccc gugaccaaga gcuucaacag aggcgagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 909
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 909
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacacucag ccugucuccu 60
ggggaaagag ccacgcuuag cugccgggcu ucccaaucug ucggaagcuc cuaccuggcc 120
ugguaucagc agaagccggg ccaggcgccc cgccuccuga uuuacggggc uuucucuaga 180
gccaccggaa ucccugaccg guuuagcggc uccgggagcg gaacagauuu cacccuuaca 240
auuucucgcc uggagcccga agacuuugcc guuuauuacu gucaacagua uggcuccagc 300
ccuuggaccu ucggccaggg gacaaaagug gagaucaaga gaaccguggc ugcccccucu 360
gucuuuauuu ucccuccguc cgaugaacag cucaaaagcg gaacggcuuc ugugguuugc 420
cugcugaaca auuuuuaccc ccgggaggcc aaggugcaau ggaaagucga caacgcgcuc 480
caguccggca auagccagga guccgugacc gaacaggauu cuaaggacag cacauauucc 540
cugagcucua cccuuacacu guccaaggcc gauuacgaga aacacaaggu uuacgcuugu 600
gaagugaccc aucaagggcu cagcucuccu gucacgaaau ccuucaaccg cggagagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 910
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 910
gggagaaagc uuaccgaaau aguacuaaca caaucaccag gaacccucuc acuaucucca 60
ggagaaagag caacacuaag cugcagagcc ucacaaucag ucggaucauc auaccuagca 120
ugguaccaac aaaaaccagg acaagccccc agauuacuaa ucuacggagc auucucacga 180
gcaacaggaa ucccagacag auucucaggu uccggaucag gaacagacuu cacacuaaca 240
auauccagau uagaaccaga agacuucgca guauacuacu gccaacaaua cggaucauca 300
ccauggacau uuggacaagg aaccaaagua gaaaucaaaa gaacaguagc agccccauca 360
guauuuauau ucccaccauc agacgaacaa cuaaaaucag gcaccgcauc aguaguaugu 420
cuauuaaaca acuucuaccc aagagaagca aaaguacaau ggaaaguaga caacgcacua 480
caaucaggaa acucccaaga aucagucaca gaacaagacu caaaagacuc aacauacuca 540
cuaucaucaa cacuaaccuu aucaaaagca gacuacgaaa aacacaaagu auacgcaugc 600
gaaguaacac accaaggauu aucaucccca guaacaaaau cauucaacag aggagaaugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 911
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 911
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacucucuc ccugagucca 60
ggggaaaggg ccaccuugag cugccgggca ucccaaagug ucgguagcuc cuaccuggcc 120
ugguaucagc agaagccggg ccaggcgccc cgccuccuga uuuacggggc cuucagcagg 180
gcaacgggca ucccagaccg guuuuccggu agugggagcg gcacugauuu caccuugacc 240
auuucccgcc uggagcccga agacuuugcc guguauuacu gucaacagua uggcagcagu 300
ccauggacuu ucgggcaggg uaccaaagua gagaucaaga ggacgguggc agcccccucc 360
gucuuuauuu ucccaccgag cgaugaacag cucaaauccg gcacugcgag uguggugugc 420
cugcugaaca auuuuuaccc ccgggaggcc aagguccaau ggaaagugga caacgcacuc 480
cagagcggca auucccagga gagcguaacc gaacaggaua guaaggacuc cacuuauagc 540
cugaguucca ccuugacccu gagcaaggcc gauuacgaga aacacaaggu guacgccugu 600
gaagucacgc aucaagggcu cagcucccca gugacuaaaa guuucaaccg cggugagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 912
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 912
gggagaaagc uuaccgaaau cguccuaacc caaucccccg gcacacuauc ucucucccca 60
ggcgaacgcg caacacuauc cugccgcgcc ucacaaucag ucggcuccuc cuaccuagcc 120
ugguaccaac aaaaacccgg ccaagcaccc cgacuccuca ucuacggcgc cuucucccgc 180
gccacaggca ucccagaccg cuucuccggc uccggcuccg gcacagacuu cacacucacc 240
aucucacgcc ucgaacccga agacuucgcc gucuacuacu gccaacaaua cggaucaucc 300
cccuggaccu ucggacaagg caccaaaguc gaaaucaaac gcaccgucgc cgcccccucc 360
gucuucaucu ucccacccuc agacgaacaa cuaaaauccg gcaccgccuc aguagucugc 420
cuacuaaaca acuucuaccc ccgcgaagcc aaaguccaau ggaaagucga caacgcccuc 480
caauccggca acucacaaga aucagucacc gaacaagacu caaaagacuc caccuacucc 540
cuauccucca cccucacccu aucaaaagcc gacuacgaaa aacacaaagu auacgcgugc 600
gaaguaaccc accagggccu auccucaccc gucacaaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 913
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 913
gggagaaagc uuaccgaaau cguacuaacc caaucacccg gcacccucuc ccucuccccc 60
ggcgaacgag ccacccuauc augccgcgcc ucccaauccg uaggcuccuc cuaccuagcc 120
ugguaccaac aaaaaccagg ccaagcaccc cgacuacuca ucuacggagc cuucucccgc 180
gccaccggca uccccgaccg cuucuccggc uccggcuccg gcaccgacuu cacccucacc 240
aucucccgcc ucgaacccga agacuucgcc gucuacuacu gccaacaaua cggaucaucc 300
cccuggaccu ucggccaagg caccaaaguc gaaaucaaac gcaccgucgc cgcccccucc 360
gucuucauau ucccacccuc cgacgaacaa cuaaaaucag gaaccgccuc cgucgucugc 420
cuacuaaaca acuucuaccc ccgcgaagcc aaaguacaau ggaaagucga caacgcccuc 480
caauccggca acucccaaga auccguaacc gaacaagacu ccaaagacuc aaccuauucc 540
cucuccucca cacucacacu auccaaagcc gacuacgaaa aacacaaagu cuacgccugc 600
gaaguaaccc accaaggccu cucaucaccc gucaccaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 660
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 914
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 914
gggagaaagc uuaccgaaau cguccucacc caaucccccg gcacccuauc acucucaccc 60
ggcgaacgcg caacccucuc cugccgagcc ucccaauccg ucggcuccuc auaccucgcc 120
ugguaccaac aaaaacccgg ccaagcaccc cgucuccuca ucuacggcgc cuucucacgc 180
gccaccggca uccccgaccg cuucuccggc ucuggcucag gcaccgacuu cacccucacc 240
aucucccgcc ucgaacccga agacuucgcc gucuacuacu gccaacaaua cggaucaucc 300
cccuggaccu ucggccaagg cacaaaaguc gaaaucaaac gcaccgucgc cgccccaucc 360
gucuucaucu ucccacccuc cgacgaacaa cucaaauccg gcaccgccuc cgucgucugc 420
cuccucaaca acuucuaccc ccgcgaagcc aaaguccaau ggaaagucga caacgcccuc 480
caauccggca acucccaaga auccgucacc gaacaagacu ccaaagacuc caccuacuca 540
cucuccucca cccuuacccu cuccaaagcc gacuacgaaa aacacaaagu cuacgccugc 600
gaagucaccc accaaggccu cuccuccccc gucaccaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 660
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 915
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 915
gggagaaagc uuaccgaaau aguacuaaca caaucaccag gaacacuauc acucucaccu 60
ggagaaagag caacauuauc cugcagagca ucacaaucug uaggaucuuc auaccuagca 120
ugguaccaac aaaaaccagg acaagcacca agauuacuaa uauauggagc auuuuccaga 180
gcaacaggca uaccagacag auucucagga ucaggaucag gaaccgacuu cacacuaaca 240
auaucaagac uagaaccaga agacuucgca guauacuacu gccaacaaua cggaucauca 300
ccauggacau ucggacaagg aacaaaagua gaaauaaaaa gaacagucgc agcaccauca 360
guauucauau ucccaccauc agacgaacaa uuaaaauccg gaacagcauc aguaguaugc 420
cuacuaaaua acuucuaccc aagagaagca aaaguacaau ggaaaguaga caacgcauua 480
caaucaggaa acucccaaga aucaguaaca gaacaagacu cuaaagacuc aacauacucc 540
cuaucaucaa cacuaacacu aucaaaagca gacuaugaaa aacacaaagu auacgcaugc 600
gaagucacac aucaaggacu aucaucacca guaacaaaau cauuuaacag aggagaaugc 660
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 916
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 916
gggagaaagc uuaccgaaau aguacuaaca caaucaccag gaacauuauc acuaucccca 60
ggagaaagag caacauuauc augcagagca ucacaaucag uaggaucauc auaccuagcc 120
ugguaccaac aaaaaccagg acaagcccca agauuacuaa uauacggagc auucucaaga 180
gcaacaggaa uaccagacag auucucaggu ucuggcucag gcacagacuu cacacucaca 240
auaucaagac uagaaccaga agacuucgcc guauacuacu gccaacaaua cggauccuca 300
ccauggacau ucggacaagg aacaaaagua gaaauaaaac gaacaguagc agcaccauca 360
guauucauau ucccaccauc agacgaacaa uuaaaaucag gaacagcauc aguaguaugc 420
cuauuaaaca acuucuaccc acgagaagcc aaaguccaau ggaaaguaga uaacgcauua 480
caaucaggua acucacaaga aucaguaaca gaacaagacu ccaaagacuc aacauacagc 540
cuaucaucaa cacuaacauu aucaaaagca gacuaugaaa aacacaaagu auacgcaugc 600
gagguaacac accaaggacu aucaucacca guaacaaaau cauucaauag aggagaaugc 660
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 917
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide
<400> 917
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccucuc ccugagcccg 60
ggggagcgcg ccacgcuguc cugccgggcc agccaguccg ucggcagcuc cuaccucgcg 120
ugguaccagc agaagcccgg gcaggcgccc cgccugcuga ucuacggcgc cuucagccgg 180
gccaccggga uccccgaccg cuucuccggc agcggcuccg ggaccgacuu cacccucacg 240
aucagccggc uggagccgga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcuccagc 300
cccuggaccu ucgggcaggg caccaaggug gagaucaagc gcaccguggc ggcccccagc 360
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 420
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 480
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 540
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 600
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggggagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 918
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide
<400> 918
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacacucuc ccuuucuccu 60
ggggaaagag ccacucuguc augcagggcu agucaaagcg ucggauccuc uuacuuggca 120
ugguaucagc agaagccagg ucaggccccg cgguuacuga uuuacggcgc guucucgcgc 180
gcuacgggga uacccgaccg auuuucagga agcggcagug guaccgauuu cacacuaacu 240
aucucccguc ucgagccuga agacuuugcc guuuauuacu gucaacagua ugggucuagc 300
ccauggaccu ucggacaggg cacaaaagug gagauuaaga gaaccguggc ggcccccagc 360
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 420
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 480
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 540
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 600
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggugagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 919
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide
<400> 919
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccugag ccugagcccc 60
ggcgagagag ccacccugag cugcagagcc agccagagcg ugggcagcag cuaccuggcc 120
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc agacugcuga ucuacggcgc cuucagcaga 180
gccaccggca uccccgacag auucagcggc agcggcagcg gcaccgacuu cacccugacc 240
aucagcagac uggagcccga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcagcagc 300
cccuggaccu ucggccaggg caccaaggug gagaucaaga gaaccguggc ggcccccagc 360
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 420
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 480
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 540
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 600
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggcgagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 920
<211> 3008
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt1 IRES construct
<400> 920
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuggc cauccucaag 60
ggggugcagu gccaggugca gcuggucgag agcggcgggg gcguggugca gcccgggcgc 120
ucccuccggc ugagcugcgc cgccuccggc uucaccuuca gcuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cgccggggaa gggccuggag ugggugacgu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgugaagggg cgguucacca ucagccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accugcagau gaacagccug cgggccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcacgg gcuggcucgg gcccuucgac uacuggggcc aggggacccu ggucaccgug 420
uccagcgcgu ccaccaaggg ccccagcgug uucccccugg ccccguccag caaguccacg 480
agcggcggga ccgccgcccu cggcugccug gucaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
guguccugga acagcggggc gcugaccagc ggcguccaca cguuccccgc cgugcuccag 600
uccagcggcc uguacucccu gagcuccgug gucaccgugc cgagcuccag ccucgggacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccuccaaca cgaaggucga caagcgggug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacg ugcccgcccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcgggcccu ccguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ugaccugcgu cguggucgac gugucccacg aggacccgga ggucaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggagguccac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu gguguccguc cugacggugc uccaccagga cuggcugaac 1020
gggaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcgcccau cgagaagacc 1080
aucuccaagg ccaagggcca gccgcgggag ccccaggucu acacccuccc gcccagccgc 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugucccug acgugccucg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg ucgaguggga gagcaacggg cagcccgaga acaacuacaa gaccacgccc 1260
ccggugcugg acuccgacgg cagcuucuuc cuguacucca agcucaccgu ggacaagagc 1320
cgguggcagc aggggaacgu cuucuccugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agucccugag ccucuccccc ggcaagugac caugcauuug aaagccgggg 1440
gugggagauc cggauugcca gucugcucga uaucgcaggc uggguccgug acuacccacu 1500
cccccuuuaa uuccgccccu cucccucccc ccccccuaac guuacuggcc gaagccgcuu 1560
ggaauaaggc cggugugcgu uugucuauau guuauuuucc accauauugc cgucuuuugg 1620
caaugugagg gcccggaaac cuggcccugu cuucuugacg agcauuccua ggggucuuuc 1680
cccucucgcc aaaggaaugc aaggucuguu gaaugucgug aaggaagcag uuccucugga 1740
agcuucuuga agacaaacaa cgucuguagc gacccuuugc aggcagcgga accccccacc 1800
uggcgacagg ugccucugcg gccaaaagcc acguguauaa gauacaccug caaaggcggc 1860
acaaccccag ugccacguug ugaguuggau aguuguggaa agagucaaau ggcucuccuc 1920
aagcguauuc aacaaggggc ugaaggaugc ccagaaggua ccccauugua ugggaucuga 1980
ucuggggccu cggugcacau gcuuuacgug uguuuagucg agguuaaaaa acgucuaggc 2040
cccccgaacc acggggacgu gguuuuccuu ugaaaaacac gaugauaaua gaucuaccau 2100
ggagaccccc gcccagcugc ucuuccugcu gcuccugugg cugccggaca ccacgggcga 2160
gaucgugcug acccagagcc ccggcacccu cucccugagc ccgggggagc gcgccacgcu 2220
guccugccgg gccagccagu ccgucggcag cuccuaccuc gcgugguacc agcagaagcc 2280
cgggcaggcg ccccgccugc ugaucuacgg cgccuucagc cgggccaccg ggauccccga 2340
ccgcuucucc ggcagcggcu ccgggaccga cuucacccuc acgaucagcc ggcuggagcc 2400
ggaggacuuc gccguguacu acugccagca guacggcucc agccccugga ccuucgggca 2460
gggcaccaag guggagauca agcgcaccgu cgccgccccc uccguguuca ucuucccgcc 2520
cagcgacgag cagcugaagu ccgggacggc cagcgugguc ugccuccuga acaacuucua 2580
cccccgggag gccaaggugc aguggaaggu ggacaacgcg cugcaguccg gcaacagcca 2640
ggagagcguc accgagcagg acuccaagga cagcaccuac ucccucagcu ccacccugac 2700
gcugagcaag gccgacuacg agaagcacaa gguguacgcc ugcgagguga cccaccaggg 2760
ccucuccagc cccgucacca aguccuucaa ccgcggggag ugcugaggac uaguuauaag 2820
acugacuagc ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau 2880
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940
aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca 3000
ccagaauu 3008
<210> 921
<211> 3008
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt3 IRES construct
<400> 921
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuucuggc cauuuugaag 60
ggggugcagu gccaagucca guuaguugaa uccggaggug gcgugguaca gcccgggaga 120
ucucugaggc uaucaugugc ugcaagugga uuuaccuuca gcuccuacac aaugcacugg 180
gugcggcagg ccccuggcaa aggucucgag ugggucacuu uuauaucuua ugacgggaac 240
aauaaguacu augcggauuc ggugaaagga cgcuucacga ucucacgaga caacagcaag 300
aauacccugu accuucaaau gaacagucug cgugcugaag auacagccau uuauuacugc 360
gcaagaacug gcugguuggg cccauuugac uauugggggc agggaacccu cguuacagug 420
uccucugcca gcaccaaagg uccguccguc uucccccugg cuccuucaag uaagagcacu 480
ucuggcggga cagcagcccu gggaugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccguaacc 540
guuuccugga acucaggcgc uuuaacgagc ggugugcaua cuuucccugc cguccugcag 600
aguucugggc uuuacuccuu gagcucggug gugaccgucc caucuuccuc acugggaaca 660
cagacuuaua ucugcaaugu uaaucacaaa cccaguaaca ccaaggugga caaaagggua 720
gaaccuaaga gcugugauaa aacacauacc ugcccaccgu gucccgcgcc ugagcuacuc 780
ggcggcccau ccguguuucu guuucccccu aagccaaagg acacgcuuau gauuucucgg 840
acucccgagg ucacaugcgu gguuguggau gucagccacg aagacccgga ggugaaauuu 900
aauugguacg uagauggggu ugaagugcau aacgcaaaga ccaaaccucg cgaggagcaa 960
uauaauucaa cuuacagagu cgugaguguc cugacagugu ugcaccagga cuggcucaac 1020
ggaaaggaau auaaauguaa gguuuccaau aaagcccugc ccgcuccaau cgagaagacc 1080
auaagcaagg ccaaagguca gccuagggaa ccccaggugu acacguuacc acccucucgg 1140
gaugagcuga ccaagaacca aguaucacuc acaugccuug ucaaaggcuu cuauccuagu 1200
gacaucgcag uggaauggga gagcaauggg cagccagaga acaacuacaa gacuaccccg 1260
cccguucugg acuccgaugg aucuuucuuc uuguacucga aacuaacagu ggacaagagc 1320
cgcuggcagc aaggcaaugu cuucuccugu ucagugaugc acgaagcucu gcauaaccac 1380
uauacucaga agagucucuc ucugagcccu gguaaaugac caugcauuug aaagccgggg 1440
gugggagauc cggauugcca gucugcucga uaucgcaggc uggguccgug acuacccacu 1500
cccccuuuaa uuccgccccu cucccucccc ccccccuaac guuacuggcc gaagccgcuu 1560
ggaauaaggc cggugugcgu uugucuauau guuauuuucc accauauugc cgucuuuugg 1620
caaugugagg gcccggaaac cuggcccugu cuucuugacg agcauuccua ggggucuuuc 1680
cccucucgcc aaaggaaugc aaggucuguu gaaugucgug aaggaagcag uuccucugga 1740
agcuucuuga agacaaacaa cgucuguagc gacccuuugc aggcagcgga accccccacc 1800
uggcgacagg ugccucugcg gccaaaagcc acguguauaa gauacaccug caaaggcggc 1860
acaaccccag ugccacguug ugaguuggau aguuguggaa agagucaaau ggcucuccuc 1920
aagcguauuc aacaaggggc ugaaggaugc ccagaaggua ccccauugua ugggaucuga 1980
ucuggggccu cggugcacau gcuuuacgug uguuuagucg agguuaaaaa acgucuaggc 2040
cccccgaacc acggggacgu gguuuuccuu ugaaaaacac gaugauaaua gaucuaccau 2100
ggagaccccc gcccagcuuc ucuuccuucu guuguuaugg cugccugaca caacuggcga 2160
aaucgugcua acgcaaagcc cagggacccu cucccugucu ccgggagaga gagcuacacu 2220
uucaugcagg gcaagucaga gcgucgguuc cucuuaccug gccugguauc agcagaagcc 2280
cggccaagcg ccucgguugc ucauuuacgg ggcuuuuucg cgcgccacug gaauaccaga 2340
ucgauucuca ggcagcggua gugggaccga cuuuacacug accaucuccc gucuggaacc 2400
cgaggauuuc gcaguuuauu acugucagca guauggaucu agcccuugga cuuuuggcca 2460
gggcacaaaa guggaaauua agagaaccgu agccgcucca uccguguuca ucuuuccccc 2520
uucagacgag caacucaaaa gugggacggc aagcgucgug ugcuuacuga acaauuucua 2580
cccaagggag gccaagguuc aguggaaagu ggauaacgcu cugcagucug gaaauuccca 2640
ggaaucaguc acugagcaag acagcaagga uaguaccuau ucuuugucca gcacacugac 2700
ucuaucgaag gccgacuacg aaaaacacaa gguguacgcg ugugagguaa cccaucaggg 2760
ucucucuucc ccgguuacaa aaucauuuaa ccggggcgag ugcugaggac uaguuauaag 2820
acugacuagc ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau 2880
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940
aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca 3000
ccagaauu 3008
<210> 922
<211> 3008
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt4 IRES construct
<400> 922
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccug agcuggaucu uccugcuggc cauccugaag 60
ggcgugcagu gccaggugca gcugguggag agcggcggcg gcguggugca gcccggcaga 120
agccugagac ugagcugcgc cgccagcggc uucaccuuca gcagcuacac caugcacugg 180
gugagacagg cccccggcaa gggccuggag ugggugaccu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacag cgugaagggc agauucacca ucagcagaga caacagcaag 300
aacacccugu accugcagau gaacagccug agagccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gccagaaccg gcuggcuggg ccccuucgac uacuggggcc agggcacccu ggugaccgug 420
agcagcgcca gcaccaaggg ccccagcgug uucccccugg cccccagcag caagagcacc 480
agcggcggca ccgccgcccu gggcugccug gugaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
gugagcugga acagcggcgc ccugaccagc ggcgugcaca ccuuccccgc cgugcugcag 600
agcagcggcc uguacagccu gagcagcgug gugaccgugc ccagcagcag ccugggcacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccagcaaca ccaaggugga caagagagug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacc ugcccccccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccca gcguguuccu guuccccccc aagcccaagg acacccugau gaucagcaga 840
acccccgagg ugaccugcgu ggugguggac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggaggugcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 960
uacaacagca ccuacagagu ggugagcgug cugaccgugc ugcaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcccccau cgagaagacc 1080
aucagcaagg ccaagggcca gcccagagag ccccaggugu acacccugcc ccccagcaga 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugagccug accugccugg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg uggaguggga gagcaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260
cccgugcugg acagcgacgg cagcuucuuc cuguacagca agcugaccgu ggacaagagc 1320
agauggcagc agggcaacgu guucagcugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agagccugag ccugagcccc ggcaagugac caugcauuug aaagccgggg 1440
gugggagauc cggauugcca gucugcucga uaucgcaggc uggguccgug acuacccacu 1500
cccccuuuaa uuccgccccu cucccucccc ccccccuaac guuacuggcc gaagccgcuu 1560
ggaauaaggc cggugugcgu uugucuauau guuauuuucc accauauugc cgucuuuugg 1620
caaugugagg gcccggaaac cuggcccugu cuucuugacg agcauuccua ggggucuuuc 1680
cccucucgcc aaaggaaugc aaggucuguu gaaugucgug aaggaagcag uuccucugga 1740
agcuucuuga agacaaacaa cgucuguagc gacccuuugc aggcagcgga accccccacc 1800
uggcgacagg ugccucugcg gccaaaagcc acguguauaa gauacaccug caaaggcggc 1860
acaaccccag ugccacguug ugaguuggau aguuguggaa agagucaaau ggcucuccuc 1920
aagcguauuc aacaaggggc ugaaggaugc ccagaaggua ccccauugua ugggaucuga 1980
ucuggggccu cggugcacau gcuuuacgug uguuuagucg agguuaaaaa acgucuaggc 2040
cccccgaacc acggggacgu gguuuuccuu ugaaaaacac gaugauaaua gaucuaccau 2100
ggagaccccc gcccagcugc uguuccugcu gcugcugugg cugcccgaca ccaccggcga 2160
gaucgugcug acccagagcc ccggcacccu gagccugagc cccggcgaga gagccacccu 2220
gagcugcaga gccagccaga gcgugggcag cagcuaccug gccugguacc agcagaagcc 2280
cggccaggcc cccagacugc ugaucuacgg cgccuucagc agagccaccg gcauccccga 2340
cagauucagc ggcagcggca gcggcaccga cuucacccug accaucagca gacuggagcc 2400
cgaggacuuc gccguguacu acugccagca guacggcagc agccccugga ccuucggcca 2460
gggcaccaag guggagauca agagaaccgu ggccgccccc agcguguuca ucuucccccc 2520
cagcgacgag cagcugaaga gcggcaccgc cagcguggug ugccugcuga acaacuucua 2580
ccccagagag gccaaggugc aguggaaggu ggacaacgcc cugcagagcg gcaacagcca 2640
ggagagcgug accgagcagg acagcaagga cagcaccuac agccugagca gcacccugac 2700
ccugagcaag gccgacuacg agaagcacaa gguguacgcc ugcgagguga cccaccaggg 2760
ccugagcagc cccgugacca agagcuucaa cagaggcgag ugcugaggac uaguuauaag 2820
acugacuagc ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau 2880
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940
aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca 3000
ccagaauu 3008
<210> 923
<211> 2392
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt1 F2A construct
<400> 923
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuggc cauccucaag 60
ggggugcagu gccaggugca gcuggucgag agcggcgggg gcguggugca gcccgggcgc 120
ucccuccggc ugagcugcgc cgccuccggc uucaccuuca gcuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cgccggggaa gggccuggag ugggugacgu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgugaagggg cgguucacca ucagccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accugcagau gaacagccug cgggccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcacgg gcuggcucgg gcccuucgac uacuggggcc aggggacccu ggucaccgug 420
uccagcgcgu ccaccaaggg ccccagcgug uucccccugg ccccguccag caaguccacg 480
agcggcggga ccgccgcccu cggcugccug gucaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
guguccugga acagcggggc gcugaccagc ggcguccaca cguuccccgc cgugcuccag 600
uccagcggcc uguacucccu gagcuccgug gucaccgugc cgagcuccag ccucgggacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccuccaaca cgaaggucga caagcgggug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacg ugcccgcccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcgggcccu ccguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ugaccugcgu cguggucgac gugucccacg aggacccgga ggucaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggagguccac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu gguguccguc cugacggugc uccaccagga cuggcugaac 1020
gggaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcgcccau cgagaagacc 1080
aucuccaagg ccaagggcca gccgcgggag ccccaggucu acacccuccc gcccagccgc 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugucccug acgugccucg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg ucgaguggga gagcaacggg cagcccgaga acaacuacaa gaccacgccc 1260
ccggugcugg acuccgacgg cagcuucuuc cuguacucca agcucaccgu ggacaagagc 1320
cgguggcagc aggggaacgu cuucuccugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agucccugag ccucuccccc ggcaagguga agcagacacu caauuucgac 1440
cuucugaagu uggcuggaga uguugagucu aacccaggcc ccauggagac ccccgcccag 1500
cugcucuucc ugcugcuccu guggcugccg gacaccacgg gcgagaucgu gcugacccag 1560
agccccggca cccucucccu gagcccgggg gagcgcgcca cgcuguccug ccgggccagc 1620
caguccgucg gcagcuccua ccucgcgugg uaccagcaga agcccgggca ggcgccccgc 1680
cugcugaucu acggcgccuu cagccgggcc accgggaucc ccgaccgcuu cuccggcagc 1740
ggcuccggga ccgacuucac ccucacgauc agccggcugg agccggagga cuucgccgug 1800
uacuacugcc agcaguacgg cuccagcccc uggaccuucg ggcagggcac caagguggag 1860
aucaagcgca ccgucgccgc ccccuccgug uucaucuucc cgcccagcga cgagcagcug 1920
aaguccggga cggccagcgu ggucugccuc cugaacaacu ucuacccccg ggaggccaag 1980
gugcagugga agguggacaa cgcgcugcag uccggcaaca gccaggagag cgucaccgag 2040
caggacucca aggacagcac cuacucccuc agcuccaccc ugacgcugag caaggccgac 2100
uacgagaagc acaaggugua cgccugcgag gugacccacc agggccucuc cagccccguc 2160
accaaguccu ucaaccgcgg ggagugcuga ggacuaguua uaagacugac uagcccgaug 2220
ggccucccaa cgggcccucc uccccuccuu gcaccgagau uaauaaaaaa aaaaaaaaaa 2280
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 2340
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 2392
<210> 924
<211> 2392
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt3 F2A construct
<400> 924
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuucuggc cauuuugaag 60
ggggugcagu gccaagucca guuaguugaa uccggaggug gcgugguaca gcccgggaga 120
ucucugaggc uaucaugugc ugcaagugga uuuaccuuca gcuccuacac aaugcacugg 180
gugcggcagg ccccuggcaa aggucucgag ugggucacuu uuauaucuua ugacgggaac 240
aauaaguacu augcggauuc ggugaaagga cgcuucacga ucucacgaga caacagcaag 300
aauacccugu accuucaaau gaacagucug cgugcugaag auacagccau uuauuacugc 360
gcaagaacug gcugguuggg cccauuugac uauugggggc agggaacccu cguuacagug 420
uccucugcca gcaccaaagg uccguccguc uucccccugg cuccuucaag uaagagcacu 480
ucuggcggga cagcagcccu gggaugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccguaacc 540
guuuccugga acucaggcgc uuuaacgagc ggugugcaua cuuucccugc cguccugcag 600
aguucugggc uuuacuccuu gagcucggug gugaccgucc caucuuccuc acugggaaca 660
cagacuuaua ucugcaaugu uaaucacaaa cccaguaaca ccaaggugga caaaagggua 720
gaaccuaaga gcugugauaa aacacauacc ugcccaccgu gucccgcgcc ugagcuacuc 780
ggcggcccau ccguguuucu guuucccccu aagccaaagg acacgcuuau gauuucucgg 840
acucccgagg ucacaugcgu gguuguggau gucagccacg aagacccgga ggugaaauuu 900
aauugguacg uagauggggu ugaagugcau aacgcaaaga ccaaaccucg cgaggagcaa 960
uauaauucaa cuuacagagu cgugaguguc cugacagugu ugcaccagga cuggcucaac 1020
ggaaaggaau auaaauguaa gguuuccaau aaagcccugc ccgcuccaau cgagaagacc 1080
auaagcaagg ccaaagguca gccuagggaa ccccaggugu acacguuacc acccucucgg 1140
gaugagcuga ccaagaacca aguaucacuc acaugccuug ucaaaggcuu cuauccuagu 1200
gacaucgcag uggaauggga gagcaauggg cagccagaga acaacuacaa gacuaccccg 1260
cccguucugg acuccgaugg aucuuucuuc uuguacucga aacuaacagu ggacaagagc 1320
cgcuggcagc aaggcaaugu cuucuccugu ucagugaugc acgaagcucu gcauaaccac 1380
uauacucaga agagucucuc ucugagcccu gguaaaguga agcagacacu caauuucgac 1440
cuucugaagu uggcuggaga uguugagucu aacccaggcc ccauggagac ccccgcccag 1500
cuucucuucc uucuguuguu auggcugccu gacacaacug gcgaaaucgu gcuaacgcaa 1560
agcccaggga cccucucccu gucuccggga gagagagcua cacuuucaug cagggcaagu 1620
cagagcgucg guuccucuua ccuggccugg uaucagcaga agcccggcca agcgccucgg 1680
uugcucauuu acggggcuuu uucgcgcgcc acuggaauac cagaucgauu cucaggcagc 1740
gguaguggga ccgacuuuac acugaccauc ucccgucugg aacccgagga uuucgcaguu 1800
uauuacuguc agcaguaugg aucuagcccu uggacuuuug gccagggcac aaaaguggaa 1860
auuaagagaa ccguagccgc uccauccgug uucaucuuuc ccccuucaga cgagcaacuc 1920
aaaaguggga cggcaagcgu cgugugcuua cugaacaauu ucuacccaag ggaggccaag 1980
guucagugga aaguggauaa cgcucugcag ucuggaaauu cccaggaauc agucacugag 2040
caagacagca aggauaguac cuauucuuug uccagcacac ugacucuauc gaaggccgac 2100
uacgaaaaac acaaggugua cgcgugugag guaacccauc agggucucuc uuccccgguu 2160
acaaaaucau uuaaccgggg cgagugcuga ggacuaguua uaagacugac uagcccgaug 2220
ggccucccaa cgggcccucc uccccuccuu gcaccgagau uaauaaaaaa aaaaaaaaaa 2280
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 2340
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 2392
<210> 925
<211> 2392
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt4 F2A construct
<400> 925
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccug agcuggaucu uccugcuggc cauccugaag 60
ggcgugcagu gccaggugca gcugguggag agcggcggcg gcguggugca gcccggcaga 120
agccugagac ugagcugcgc cgccagcggc uucaccuuca gcagcuacac caugcacugg 180
gugagacagg cccccggcaa gggccuggag ugggugaccu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacag cgugaagggc agauucacca ucagcagaga caacagcaag 300
aacacccugu accugcagau gaacagccug agagccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gccagaaccg gcuggcuggg ccccuucgac uacuggggcc agggcacccu ggugaccgug 420
agcagcgcca gcaccaaggg ccccagcgug uucccccugg cccccagcag caagagcacc 480
agcggcggca ccgccgcccu gggcugccug gugaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
gugagcugga acagcggcgc ccugaccagc ggcgugcaca ccuuccccgc cgugcugcag 600
agcagcggcc uguacagccu gagcagcgug gugaccgugc ccagcagcag ccugggcacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccagcaaca ccaaggugga caagagagug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacc ugcccccccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccca gcguguuccu guuccccccc aagcccaagg acacccugau gaucagcaga 840
acccccgagg ugaccugcgu ggugguggac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggaggugcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 960
uacaacagca ccuacagagu ggugagcgug cugaccgugc ugcaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcccccau cgagaagacc 1080
aucagcaagg ccaagggcca gcccagagag ccccaggugu acacccugcc ccccagcaga 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugagccug accugccugg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg uggaguggga gagcaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260
cccgugcugg acagcgacgg cagcuucuuc cuguacagca agcugaccgu ggacaagagc 1320
agauggcagc agggcaacgu guucagcugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agagccugag ccugagcccc ggcaagguga agcagacacu caauuucgac 1440
cuucugaagu uggcuggaga uguugagucu aacccaggcc ccauggagac ccccgcccag 1500
cugcuguucc ugcugcugcu guggcugccc gacaccaccg gcgagaucgu gcugacccag 1560
agccccggca cccugagccu gagccccggc gagagagcca cccugagcug cagagccagc 1620
cagagcgugg gcagcagcua ccuggccugg uaccagcaga agcccggcca ggcccccaga 1680
cugcugaucu acggcgccuu cagcagagcc accggcaucc ccgacagauu cagcggcagc 1740
ggcagcggca ccgacuucac ccugaccauc agcagacugg agcccgagga cuucgccgug 1800
uacuacugcc agcaguacgg cagcagcccc uggaccuucg gccagggcac caagguggag 1860
aucaagagaa ccguggccgc ccccagcgug uucaucuucc cccccagcga cgagcagcug 1920
aagagcggca ccgccagcgu ggugugccug cugaacaacu ucuaccccag agaggccaag 1980
gugcagugga agguggacaa cgcccugcag agcggcaaca gccaggagag cgugaccgag 2040
caggacagca aggacagcac cuacagccug agcagcaccc ugacccugag caaggccgac 2100
uacgagaagc acaaggugua cgccugcgag gugacccacc agggccugag cagccccgug 2160
accaagagcu ucaacagagg cgagugcuga ggacuaguua uaagacugac uagcccgaug 2220
ggccucccaa cgggcccucc uccccuccuu gcaccgagau uaauaaaaaa aaaaaaaaaa 2280
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 2340
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 2392
<210> 926
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 926
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuggc cauccucaag 60
ggggugcagu gccaggugca gcuggucgag agcggcgggg gcguggugca gcccgggcgc 120
ucccuccggc ugagcugcgc cgccuccggc uucaccuuca gcuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cgccggggaa gggccuggag ugggugacgu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgugaagggg cgguucacca ucagccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accugcagau gaacagccug cgggccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcacgg gcuggcucgg gcccuucgac uacuggggcc aggggacccu ggucaccgug 420
uccagcgcgu ccaccaaggg ccccagcgug uucccccugg ccccguccag caaguccacg 480
agcggcggga ccgccgcccu cggcugccug gucaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
guguccugga acagcggggc gcugaccagc ggcguccaca cguuccccgc cgugcuccag 600
uccagcggcc uguacucccu gagcuccgug gucaccgugc cgagcuccag ccucgggacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccuccaaca cgaaggucga caagcgggug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacg ugcccgcccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcgggcccu ccguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ugaccugcgu cguggucgac gugucccacg aggacccgga ggucaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggagguccac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu gguguccguc cugacggugc uccaccagga cuggcugaac 1020
gggaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcgcccau cgagaagacc 1080
aucuccaagg ccaagggcca gccgcgggag ccccaggucu acacccuccc gcccagccgc 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugucccug acgugccucg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg ucgaguggga gagcaacggg cagcccgaga acaacuacaa gaccacgccc 1260
ccggugcugg acuccgacgg cagcuucuuc cuguacucca agcucaccgu ggacaagagc 1320
cgguggcagc aggggaacgu cuucuccugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agucccugag ccucuccccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 927
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 927
gggagaaagc uuaccaugga gcucggccuc uccuggaucu uccuccucgc cauccucaag 60
ggcguccagu gccaggucca gcucgucgag uccggcggcg gcgucgucca gcccggccgc 120
ucccuccgcc ucuccugcgc cgccuccggc uucaccuucu ccuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cccccggcaa gggccucgag ugggucaccu ucaucuccua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgucaagggc cgcuucacca ucucccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accuccagau gaacucccuc cgcgccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcaccg gcuggcucgg ccccuucgac uacuggggcc agggcacccu cgucaccguc 420
uccuccgccu ccaccaaggg ccccuccguc uucccccucg cccccuccuc caaguccacc 480
uccggcggca ccgccgcccu cggcugccuc gucaaggacu acuuccccga gcccgucacc 540
gucuccugga acuccggcgc ccucaccucc ggcguccaca ccuuccccgc cguccuccag 600
uccuccggcc ucuacucccu cuccuccguc gucaccgucc ccuccuccuc ccucggcacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu caaccacaag cccuccaaca ccaaggucga caagcgcguc 720
gagcccaagu ccugcgacaa gacccacacc ugcccccccu gccccgcccc cgagcuccuc 780
ggcggccccu ccgucuuccu cuuccccccc aagcccaagg acacccucau gaucucccgc 840
acccccgagg ucaccugcgu cgucgucgac gucucccacg aggaccccga ggucaaguuc 900
aacugguacg ucgacggcgu cgagguccac aacgccaaga ccaagccccg cgaggagcag 960
uacaacucca ccuaccgcgu cgucuccguc cucaccgucc uccaccagga cuggcucaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggucuccaac aaggcccucc ccgcccccau cgagaagacc 1080
aucuccaagg ccaagggcca gccccgcgag ccccaggucu acacccuccc ccccucccgc 1140
gacgagcuca ccaagaacca ggucucccuc accugccucg ucaagggcuu cuaccccucc 1200
gacaucgccg ucgaguggga guccaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260
cccguccucg acuccgacgg cuccuucuuc cucuacucca agcucaccgu cgacaagucc 1320
cgcuggcagc agggcaacgu cuucuccugc uccgucaugc acgaggcccu ccacaaccac 1380
uacacccaga agucccucuc ccucuccccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 928
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 928
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuucuggc cauuuugaag 60
ggggugcagu gccaagucca guuaguugaa uccggaggug gcgugguaca gcccgggaga 120
ucucugaggc uaucaugugc ugcaagugga uuuaccuuca gcuccuacac aaugcacugg 180
gugcggcagg ccccuggcaa aggucucgag ugggucacuu uuauaucuua ugacgggaac 240
aauaaguacu augcggauuc ggugaaagga cgcuucacga ucucacgaga caacagcaag 300
aauacccugu accuucaaau gaacagucug cgugcugaag auacagccau uuauuacugc 360
gcaagaacug gcugguuggg cccauuugac uauugggggc agggaacccu cguuacagug 420
uccucugcca gcaccaaagg uccguccguc uucccccugg cuccuucaag uaagagcacu 480
ucuggcggga cagcagcccu gggaugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccguaacc 540
guuuccugga acucaggcgc uuuaacgagc ggugugcaua cuuucccugc cguccugcag 600
aguucugggc uuuacuccuu gagcucggug gugaccgucc caucuuccuc acugggaaca 660
cagacuuaua ucugcaaugu uaaucacaaa cccaguaaca ccaaggugga caaaagggua 720
gaaccuaaga gcugugauaa aacacauacc ugcccaccgu gucccgcgcc ugagcuacuc 780
ggcggcccau ccguguuucu guuucccccu aagccaaagg acacgcuuau gauuucucgg 840
acucccgagg ucacaugcgu gguuguggau gucagccacg aagacccgga ggugaaauuu 900
aauugguacg uagauggggu ugaagugcau aacgcaaaga ccaaaccucg cgaggagcaa 960
uauaauucaa cuuacagagu cgugaguguc cugacagugu ugcaccagga cuggcucaac 1020
ggaaaggaau auaaauguaa gguuuccaau aaagcccugc ccgcuccaau cgagaagacc 1080
auaagcaagg ccaaagguca gccuagggaa ccccaggugu acacguuacc acccucucgg 1140
gaugagcuga ccaagaacca aguaucacuc acaugccuug ucaaaggcuu cuauccuagu 1200
gacaucgcag uggaauggga gagcaauggg cagccagaga acaacuacaa gacuaccccg 1260
cccguucugg acuccgaugg aucuuucuuc uuguacucga aacuaacagu ggacaagagc 1320
cgcuggcagc aaggcaaugu cuucuccugu ucagugaugc acgaagcucu gcauaaccac 1380
uauacucaga agagucucuc ucugagcccu gguaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 929
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 929
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccug agcuggaucu uccugcuggc cauccugaag 60
ggcgugcagu gccaggugca gcugguggag agcggcggcg gcguggugca gcccggcaga 120
agccugagac ugagcugcgc cgccagcggc uucaccuuca gcagcuacac caugcacugg 180
gugagacagg cccccggcaa gggccuggag ugggugaccu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacag cgugaagggc agauucacca ucagcagaga caacagcaag 300
aacacccugu accugcagau gaacagccug agagccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gccagaaccg gcuggcuggg ccccuucgac uacuggggcc agggcacccu ggugaccgug 420
agcagcgcca gcaccaaggg ccccagcgug uucccccugg cccccagcag caagagcacc 480
agcggcggca ccgccgcccu gggcugccug gugaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
gugagcugga acagcggcgc ccugaccagc ggcgugcaca ccuuccccgc cgugcugcag 600
agcagcggcc uguacagccu gagcagcgug gugaccgugc ccagcagcag ccugggcacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccagcaaca ccaaggugga caagagagug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacc ugcccccccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccca gcguguuccu guuccccccc aagcccaagg acacccugau gaucagcaga 840
acccccgagg ugaccugcgu ggugguggac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggaggugcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 960
uacaacagca ccuacagagu ggugagcgug cugaccgugc ugcaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcccccau cgagaagacc 1080
aucagcaagg ccaagggcca gcccagagag ccccaggugu acacccugcc ccccagcaga 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugagccug accugccugg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg uggaguggga gagcaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260
cccgugcugg acagcgacgg cagcuucuuc cuguacagca agcugaccgu ggacaagagc 1320
agauggcagc agggcaacgu guucagcugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agagccugag ccugagcccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 930
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 930
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuugc cauucugaag 60
ggggugcagu gccaagucca gcucguugaa uccggaggcg ggguggugca gcccggaaga 120
ucucugcggc uuagcugugc ugccuccggc uuuaccuucu cuagcuacac aaugcacugg 180
guccgccagg cgccugggaa aggacuggag ugggugacgu uuaucuccua ugacggcaac 240
aauaaguacu augcugauuc uguuaaaggc agauucacca uuagccggga caacuccaag 300
aauacacucu accugcaaau gaacagccug cgcgccgaag auaccgccau cuauuacugc 360
gcuagaacag gguggcucgg accguuugac uauuggggcc aggggacccu ggugacaguc 420
ucuuccgcca gcaccaaagg acccucugug uucccucuug cucccuccag caagucuacg 480
uccggcggga ccgccgcgcu gggaugucuc guuaaggauu acuuuccuga gcccgugaca 540
gucagcugga acuccggcgc ccugaccucu ggcgugcaua cauucccugc ugugcuucag 600
agcuccgggc uguacagccu cucuuccguc guuaccgugc cgagcucuag ccugggaacg 660
cagacauaua uuugcaaugu gaaucacaaa cccuccaaca ccaaggucga caaacgggug 720
gaaccuaagu cuugugauaa aacacauacc ugucccccuu gccccgcccc ggagcugcuc 780
ggcgggccua gcguuuuucu guuucccccu aagcccaagg acacccuuau gaucucccgc 840
acacccgagg ugacgugcgu cgugguugau gugagccacg aagacccuga ggucaaauuc 900
aauugguacg uggauggagu cgaagugcau aacgcuaaga ccaaaccgag agaggagcaa 960
uauaauucua cauaccgggu uguguccguc cugaccgugc uccaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggaau auaaauguaa gguuagcaau aaagcccuuc ccgcgccuau cgagaagaca 1080
auuucuaagg ccaaagggca gccccgcgaa ccucaggugu acacccugcc cccguccaga 1140
gaugagcuca cgaagaacca agucagccug acaugccugg ugaaaggauu cuauccuucc 1200
gacaucgcug uggaauggga gucuaauggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccu 1260
cccguucucg acagcgaugg cuccuuuuuc cuguacucua aacuuacagu cgacaagagc 1320
cgguggcagc aagggaaugu guucuccugu agcgugaugc acgaagcccu gcauaaccac 1380
uauacccaga agucucucuc ccugagcccu ggaaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 931
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 931
gggagaaagc uuaccaugga auuagguuua uccuggaucu uucuccuagc aauacucaaa 60
ggaguacaau gccaaguaca auuaguggaa uccggaggag guguaguaca accaggaaga 120
ucacuaagac uaucaugcgc agcaucagga uuuacauucu caucauacac aaugcacugg 180
guaagacaag ccccaggaaa aggauuagaa uggguuacau uuauauccua cgacggaaac 240
aauaaauacu acgcagacuc agucaaagga agauucacua uaucaagaga caauucuaaa 300
aacacacuau accuacaaau gaacucucuc cgagcagaag auacagccau auacuacugc 360
gcaagaacag gaugguuagg accuuucgac uacuggggac aaggaacucu aguaacuguc 420
ucaucugccu caacaaaagg cccaucagua uuuccacuag ccccaucauc uaaaucuaca 480
ucagguggaa ccgcugcauu aggaugcuua guaaaagacu auuuucccga accaguaacu 540
guaucuugga acuccggagc acuuacuucu gguguacaca cauucccagc aguuuuacaa 600
agcucaggac uauacucucu aagcucagua guaacugucc caucaucauc ccuuggcacc 660
caaacauaca uauguaacgu aaaucacaaa cccaguaaua ccaaaguaga caaaagagua 720
gaacccaaau caugugauaa aacacacaca ugcccccccu gcccagcacc ugaacuucua 780
ggaggaccau cuguauuccu cuucccucca aaaccaaaag auacucucau gauaucacgc 840
acacccgaag uaacuugugu cguaguagac guaucacacg aagacccaga aguuaaauuc 900
aacugguaug uagacggagu agaaguccac aacgcaaaaa caaaaccacg agaagaacaa 960
uacaacucca ccuaucgcgu aguuucagua cuuacaguuc uccaccaaga uuggcuaaac 1020
ggaaaagaau acaaaugcaa aguaucaaau aaagcuuuac cugcaccaau agaaaaaaca 1080
auaaguaaag caaaagguca accacgagaa ccccaaguau auacacuucc accaucaaga 1140
gacgaacuua ccaaaaacca agucucacuc acaugcuuag uaaaaggauu uuacccauca 1200
gauauagcag uagaauggga auccaaugga caaccagaaa auaauuacaa aaccacacca 1260
ccuguacuag auucagacgg cucuuucuuu cuauacucua aacuaacagu ugauaaauca 1320
cgauggcaac aaggcaaugu auucucuugu ucugucaugc augaagcacu acacaaccac 1380
uacacacaaa aaucacuauc acuauccccc ggcaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 932
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 932
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuguuggc cauucugaag 60
ggggugcagu gccaagucca gcucguggaa uccgguggcg ggguagugca gcccggcagg 120
agucugcggu ugagcugugc agccuccggu uuuaccuuca guagcuacac uaugcacugg 180
guccgccagg cgccagggaa aggccuggag ugggugaccu uuaucuccua ugacggcaac 240
aauaaguacu augccgauag cgugaaaggg agguucacga uuucccggga caacaguaag 300
aauacucucu accugcaaau gaacagccug cgcgcagaag auaccgccau cuauuacugc 360
gcaaggaccg guuggcucgg cccguuugac uauugggggc agggcacucu ggucaccgug 420
uccagcgcca guacgaaagg ucccuccgua uucccauugg cgcccagcuc caagaguacu 480
agcgggggca ccgccgcacu gggcugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccgucacu 540
guguccugga auagcggggc ccugaccagu ggugugcaua ccuucccagc cguccugcag 600
uccagcggcu uguacagucu cuccagcgug guaacggugc cgagcuccag ucuggggacu 660
cagaccuaua uuugcaacgu caaucacaaa cccagcaaca cuaaggugga caaacgggug 720
gaaccaaagu ccugugauaa aacccauacc ugucccccau gccccgcacc ggagcugcuc 780
ggcgguccca gcgucuuucu guucccaccc aagccaaaag acacuuugau gaucagucgc 840
acgcccgagg ugaccugcgu aguggucgau gugucccacg aagacccaga ggucaaguuu 900
aauugguacg uggauggcgu ggaaguacau aacgccaaga cuaaaccgag ggaggagcaa 960
uauaauagca ccuaccgggu ggucuccgug cugaccgucc uccaccagga cuggcugaac 1020
gggaaggaau auaaauguaa ggugaguaau aaagcgcugc ccgccccaau cgagaagacu 1080
auuagcaagg caaaaggcca gccccgcgaa ccacaggugu acacguugcc cccguccagg 1140
gaugagcuca ccaagaacca aguaagccug acuugccugg ugaaaggguu cuauccaagu 1200
gacaucgccg ucgaauggga guccaauggu cagcccgaga acaacuacaa gaccacuccc 1260
ccagugcucg acagcgaugg cuccuucuuu cuguacagua aauugaccgu cgacaagagc 1320
cgguggcagc aagggaaugu guucuccugc agcgugaugc acgaagcacu gcauaaccac 1380
uauacgcaga agagucucuc ccugagcccc ggcaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 933
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 933
gggagaaagc uuaccaugga acucggccua agcuggaucu uccuccuggc cauccucaaa 60
ggcguacagu gccaggucca acucguagaa uccggaggcg gcgucguaca acccggccgc 120
ucccuccgcc uauccugcgc agcuuccggc uucacauuca guucauacac caugcacugg 180
guccgacaag cccccggcaa aggacucgaa ugggucacuu uuaucucuua cgacggcaac 240
aauaaauacu acgcagacuc cgucaaaggc cgcuuuacaa ucucacguga caacuccaaa 300
aacacccuau accuccaaau gaacucccua cgcgcugaag acaccgccau uuacuauugc 360
gcccgcacag gcuggcuugg accauucgac uacuggggac aaggaacccu ugucaccguc 420
uccucugcca gcaccaaagg ccccuccguc uucccccucg cucccagcuc caaauccacg 480
ucaggcggca cugcagcccu cggaugccua gucaaagacu acuuccccga acccgucaca 540
gucucaugga acuccggagc ccucacuuca ggcguccaca ccuuccccgc aguacuacaa 600
ucuucaggcc uauacucccu aagcuccguc gucaccguac ccuccucauc ccucggaaca 660
caaaccuaca uaugcaacgu caaccacaaa cccucaaaca caaaaguaga caaacgcguc 720
gaacccaaau ccugcgacaa aacccauacc ugcccacccu gccccgcccc ggaacuccua 780
ggcggcccca gcgucuucuu auucccaccc aaacccaaag acacgcucau gauaaguaga 840
acccccgaag ugaccugcgu cgucgucgac gucucccacg aagacccuga aguuaaauuc 900
aacugguacg ucgacggcgu cgaaguucac aacgccaaaa ccaaaccccg agaagaacaa 960
uacaacucca ccuaccgagu cgucucagua cuaacagucc uccaccaaga cuggcucaac 1020
ggaaaagaau acaaaugcaa agucuccaac aaagcacuac cugccccaau cgagaaaaca 1080
aucuccaaag ccaaaggaca accccgugaa ccccagguau acacccuacc cccaucacgc 1140
gacgaacuca ccaaaaauca ggucagccua accugccucg ucaaaggauu cuaccccucc 1200
gacaucgccg ucgaauggga aagcaacggc caacccgaaa acaacuacaa aaccacccca 1260
cccguacucg acuccgacgg cuccuucuuc cucuacucca agcucaccgu cgacaaaucc 1320
cgcuggcaac agggaaacgu auucuccugc uccgucaugc acgaagcccu ccacaaccac 1380
uauacccaaa aaucacucuc ccuaucaccc ggaaaauaag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 934
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 934
gggagaaagc uuaccaugga acuaggccua ucauggaucu uccuccucgc cauccucaaa 60
ggcguccaau gccaggucca acucgucgaa uccggcggag gcgucgucca acccggccga 120
ucacuccgcc ucuccugcgc cgccuccggc uucacuuucu ccuccuacac aaugcacugg 180
guacgccaag ccccaggaaa aggacucgaa ugggucaccu ucaucuccua cgacggaaac 240
aacaaauacu acgccgacag cguuaaagga cgauucacaa ucucccgcga caacucuaaa 300
aacacccuau accuccaaau gaacucccuc cgcgccgaag acacagcaau cuacuacugc 360
gccagaaccg gauggcuagg ccccuucgac uacuggggcc aaggaacccu cgucacagua 420
uccuccgccu ccaccaaagg cccuuccgua uuuccccugg cccccucauc caaauccacc 480
agcggcggaa ccgccgcacu uggcugccuc guaaaagacu acuuccccga acccguaacc 540
gucuccugga acagcggcgc ccuaacguca ggcguacaca ccuuccccgc aguccuccaa 600
uccuccggac uauauagccu cuccagcgua guaacaguac ccuccagcuc ucucggcaca 660
caaaccuaua ucugcaacgu aaaccacaaa cccagcaaca ccaaaguuga caaacgcguu 720
gaacccaaau ccugcgacaa aacccacaca ugcccacccu gccccgcccc cgaacuccuc 780
ggcggucccu cagucuuccu cuucccacca aaaccuaaag acacucuaau gauaucccgc 840
accccagaag ugaccugcgu cguagucgac gucucccacg aagaccccga agucaaauuc 900
aacugguacg ucgacggcgu cgaaguacac aacgccaaaa ccaaaccccg agaagaacaa 960
uacaacucaa ccuacagagu cgucagcguc cucaccgucc uccaucagga cuggcucaac 1020
ggaaaagaau acaaaugcaa agucuccaac aaagcccuac cagcacccau agagaaaacc 1080
aucuccaaag ccaagggcca accacgcgaa ccccaaguau acacacuccc acccucacga 1140
gacgaacuca ccaagaacca aguaucuuua accugccuug ucaaaggcuu cuaccccucc 1200
gacaucgccg uggaauggga auccaacgga caacccgaaa acaacuacaa gaccacacca 1260
cccguccuug acucagacgg cuccuucuuc cucuauucca aacuuaccgu cgacaaaucc 1320
cgauggcaac aaggcaacgu cuucuccugc ucaguaaugc acgaagcccu acacaaccac 1380
uacacgcaaa aaucacucuc ccuguccccc ggaaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 935
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 935
gggagaaagc uuaccaugga acuuggccuu uccuggaucu uccuccucgc cauacucaaa 60
ggcguccaau gccaaguuca gcuagucgaa uccgguggcg gcguagucca acccggacgc 120
agccuccgac uauccugcgc cgccuccgga uucaccuucu ccucauacac caugcacugg 180
guccgccaag cccccggcaa aggccucgaa ugggucacau ucaucuccua cgauggaaac 240
aacaaauacu acgccgacuc agucaaaggc cgcuucacaa ucucccgaga caacuccaaa 300
aacacccuau accuccaaau gaacucacuu agagccgaag acacagcaau auacuacugc 360
gcccgcaccg gauggcuagg acccuucgac uacuggggcc aagggacccu cgucaccguu 420
agcuccgccu ccacaaaagg acccuccgua uucccccucg ccccauccuc caaauccaca 480
ucuggcggca ccgccgcacu cggaugccuc guaaaagacu acuuccccga acccgucaca 540
gucagcugga acucaggcgc ucucaccucc ggcguccaca cauucccggc aguccugcaa 600
agcagcggcc ucuacucccu aucaucugua gucaccgucc cauccucuuc ccucggcacc 660
caaaccuaca ucugcaacgu aaaccacaaa cccagcaaca ccaaagugga uaaacgagua 720
gaacccaaau cuugcgacaa aacccacacu ugcccacccu gccccgcccc agaacuucua 780
ggcggacccu ccgucuuccu cuucccaccc aaacccaaag acacccucau gaucucacgc 840
acccccgagg uaaccugcgu ugucgucgac gugucccacg aagacccuga agucaaguuc 900
aacugguacg ucgacggcgu cgaagugcac aacgccaaaa caaaaccacg cgaagaacaa 960
uauaacucaa ccuaccgcgu agucuccguc cuaaccgucc uccaccaaga cuggcuaaac 1020
ggcaaagaau acaaauguaa aguauccaau aaagcacucc ccgcccccau agagaaaacg 1080
aucuccaagg ccaaagguca accacgcgaa ccccaaguau acacccuacc accaucccgc 1140
gacgaacuca ccaaaaacca aguaucccua accugccuag ucaaaggcuu cuaccccucc 1200
gacaucgcag uagaauggga auccaacggc caaccagaaa acaacuacaa gacaacaccu 1260
cccguccucg acuccgacgg auccuucuuc uuauacucaa aacuaaccgu cgacaaaucu 1320
agauggcaac aaggcaacgu cuucucaugc uccguaaugc acgaagcucu ccacaaccac 1380
uacacccaaa aaucacucuc ccucuccccc ggcaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 936
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 936
gggagaaagc uuaccaugga acuaggacuc ucauggauau uuuuacuagc cauacucaaa 60
ggcguccaau gucaaguaca acuaguagaa ucaggcggag gaguugucca acccggccga 120
ucccuccgcu uaucaugugc agcaucugga uucacauuuu caucauacac aaugcacugg 180
gucagacaag ccccaggaaa agguuuagaa uggguaacau uuauaucaua cgacgguaac 240
aacaaauacu augcagacuc aguaaaagga agauuuacaa ucagcagaga caauagcaaa 300
aacacacuau accuacaaau gaacucccua cgagcagaag acacagccau cuauuacugu 360
gcacgaacag gauggcuagg accauucgau uacuggggcc aaggaacauu agucaccgua 420
ucuucugcau ccacaaaagg uccuucagua uuuccauuag cacccagcuc caaaucuaca 480
ucuggcggaa cagccgccuu aggaugcuua guuaaagauu acuuuccaga accaguaaca 540
guuucaugga acucaggagc ucuaacaucu ggaguacaca cauuuccagc aguccuacaa 600
ucauccggac uauauucacu aucaucagua guaacugucc ccucaucauc auuaggcaca 660
caaacuuaua uuugcaaugu aaaccauaaa ccaucaaaua caaaagucga caaaagagua 720
gaaccaaaau caugcgacaa aacccacaca uguccacccu gccccgcccc agaauuauua 780
ggaggaccau cugucuuccu uuucccacca aaaccaaaag acaccuuaau gauaucucga 840
acuccagaag uaacaugugu aguuguagau guuucacaug aagacccaga aguaaaauuc 900
aacugguacg ucgacggagu agaaguacac aaugcaaaaa caaaaccccg agaagaacaa 960
uacaacucca cauacagagu agucucagua cuaacaguac uccaucaaga cuggcuaaac 1020
ggaaaagaau acaaauguaa aguaaguaau aaagcacuac ccgcaccaau agaaaaaaca 1080
auaucaaaag caaaaggaca accaagagaa ccacaaguau auacacuacc uccauccaga 1140
gaugaauuaa caaaaaacca aguaagucua acauguuuag uaaaaggauu cuaucccagc 1200
gacauagcag ucgaauggga aucaaaugga caaccagaaa acaacuauaa aaccacacca 1260
ccaguauuag auucagacgg aucauuuuuc cuuuacucaa aauuaacagu agacaaaucc 1320
agauggcaac aaggcaaugu cuuuucaugc ucugucaugc acgaagcucu acauaaucac 1380
uacacucaaa aaucacuauc acucucacca ggcaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 937
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC with signale peptide
<400> 937
gggagaaagc uuaccaugga acuaggacua uccuggauau uucuacuagc cauccuaaaa 60
ggaguacaau gucaaguaca auuaguagaa uccggaggcg gaguagucca acccggaaga 120
ucacuaagac ucaguugugc agcaucagga uucacauuuu caucauauac aaugcacugg 180
guuagacaag cacccggaaa aggacucgaa uggguaaccu uuaucuccua cgauggaaac 240
aauaaauauu acgcagauuc uguaaaaggc cgauucacaa uaucaagaga caacucuaaa 300
aauacauuau accuacaaau gaacucuuua agagcagaag acacagcaau auauuacugu 360
gcaagaacag gauggcucgg accauucgac uauuggggac aaggaaccuu aguaacagua 420
uccagcgcua gcacaaaagg cccuucuguc uucccauuag caccauccuc aaaaucaacu 480
ucuggcggaa cagcagcucu aggaugcuua guaaaagauu auuuuccaga accaguuacu 540
guauccugga acucaggagc acuaaccagu ggaguucaca cauuuccagc cguauuacaa 600
ucauccggau uauauucauu aucauccguc guaaccguac caagcucauc auuaggaaca 660
caaacauaca uaugcaacgu aaaucacaaa ccauccaaua caaaaguaga uaaaagagua 720
gaaccuaaau ccugugauaa aacacacaca ugcccaccau gcccagcacc agaauuacua 780
ggaggaccau caguauuccu auucccacca aaaccaaaag auacacuaau gauaucaaga 840
acaccagaag uaacuugugu agucguagac gucucacaug aagacccaga aguaaaauuu 900
aauugguaug uugacggagu cgaaguacac aacgccaaaa caaaaccacg agaagaacaa 960
uacaacucaa cauauagagu aguaucugua uuaacaguau uacaucaaga uugguuaaac 1020
ggaaaagaau acaaauguaa aguaucaaau aaagcucuac cagcaccaau agaaaagaca 1080
aucucaaaag caaaaggcca accucgagaa ccacaaguau acacacuacc accaucaaga 1140
gacgaauuaa ccaaaaacca agucucauua acaugcuuag uuaaagguuu cuaccccagc 1200
gacaucgcag uugaauggga aucaaacggu caaccugaaa acaacuauaa aacaacacca 1260
ccaguuuuag acucagaugg auccuuuuuc uuauacucaa aauuaacagu ugacaaauca 1320
agauggcaac aaggaaaugu cuuuucaugu uccgucaugc augaagcacu acacaaccau 1380
uacacccaaa aaucacucuc acuaucaccc gguaaauaag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 938
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC with signale peptide
<400> 938
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuggc cauccucaag 60
ggggugcagu gccaggugca gcuggucgag agcggcgggg gcguggugca gcccgggcgc 120
ucccuccggc ugagcugcgc cgccuccggc uucaccuuca gcuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cgccggggaa gggccuggag ugggugacgu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgugaagggg cgguucacca ucagccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accugcagau gaacagccug cgggccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcacgg gcuggcucgg gcccuucgac uacuggggcc aggggacccu ggucaccgug 420
uccagcgcgu ccaccaaggg ccccagcgug uucccccugg ccccguccag caaguccacg 480
agcggcggga ccgccgcccu cggcugccug gucaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
guguccugga acagcggggc gcugaccagc ggcguccaca cguuccccgc cgugcuccag 600
uccagcggcc uguacucccu gagcuccgug gucaccgugc cgagcuccag ccucgggacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccuccaaca cgaaggucga caagcgggug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacg ugcccgcccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccga gcguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ucacgugcgu gguggucgac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg ucgacggggu ggaggugcac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu cgugagcgug cugaccgucc uccaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugucgaac aaggcccugc cggcccccau cgagaagacg 1080
aucagcaagg cgaagggcca gccgcgggag ccccaggucu acacccuccc gcccagccgc 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugucccug acgugccucg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg ucgaguggga gagcaacggg cagcccgaga acaacuacaa gaccacgccc 1260
ccggugcugg acuccgacgg cagcuucuuc cuguacucca agcucaccgu ggacaagagc 1320
cgguggcagc aggggaacgu cuucuccugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agucccugag ccucuccccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 939
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC with signale peptide
<400> 939
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuucuggc cauuuugaag 60
ggggugcagu gccaagucca guuaguugaa uccggaggug gcgugguaca gcccgggaga 120
ucucugaggc uaucaugugc ugcaagugga uuuaccuuca gcuccuacac aaugcacugg 180
gugcggcagg ccccuggcaa aggucucgag ugggucacuu uuauaucuua ugacgggaac 240
aauaaguacu augcggauuc ggugaaagga cgcuucacga ucucacgaga caacagcaag 300
aauacccugu accuucaaau gaacagucug cgugcugaag auacagccau uuauuacugc 360
gcaagaacug gcugguuggg cccauuugac uauugggggc agggaacccu cguuacagug 420
uccucugcca gcaccaaagg uccguccguc uucccccugg cuccuucaag uaagagcacu 480
ucuggcggga cagcagcccu gggaugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccguaacc 540
guuuccugga acucaggcgc uuuaacgagc ggugugcaua cuuucccugc cguccugcag 600
aguucugggc uuuacuccuu gagcucggug gugaccgucc caucuuccuc acugggaaca 660
cagacuuaua ucugcaaugu uaaucacaaa cccaguaaca ccaaggugga caaaagggua 720
gaaccuaaga gcugugauaa aacacauacc ugcccaccgu gucccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccga gcguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ucacgugcgu gguggucgac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg ucgacggggu ggaggugcac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu cgugagcgug cugaccgucc uccaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugucgaac aaggcccugc cggcccccau cgagaagacg 1080
aucagcaagg cgaaggguca gccuagggaa ccccaggugu acacguuacc acccucucgg 1140
gaugagcuga ccaagaacca aguaucacuc acaugccuug ucaaaggcuu cuauccuagu 1200
gacaucgcag uggaauggga gagcaauggg cagccagaga acaacuacaa gacuaccccg 1260
cccguucugg acuccgaugg aucuuucuuc uuguacucga aacuaacagu ggacaagagc 1320
cgcuggcagc aaggcaaugu cuucuccugu ucagugaugc acgaagcucu gcauaaccac 1380
uauacucaga agagucucuc ucugagcccu gguaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 940
<211> 1621
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC with signale peptide
<400> 940
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccug agcuggaucu uccugcuggc cauccugaag 60
ggcgugcagu gccaggugca gcugguggag agcggcggcg gcguggugca gcccggcaga 120
agccugagac ugagcugcgc cgccagcggc uucaccuuca gcagcuacac caugcacugg 180
gugagacagg cccccggcaa gggccuggag ugggugaccu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacag cgugaagggc agauucacca ucagcagaga caacagcaag 300
aacacccugu accugcagau gaacagccug agagccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gccagaaccg gcuggcuggg ccccuucgac uacuggggcc agggcacccu ggugaccgug 420
agcagcgcca gcaccaaggg ccccagcgug uucccccugg cccccagcag caagagcacc 480
agcggcggca ccgccgcccu gggcugccug gugaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
gugagcugga acagcggcgc ccugaccagc ggcgugcaca ccuuccccgc cgugcugcag 600
agcagcggcc uguacagccu gagcagcgug gugaccgugc ccagcagcag ccugggcacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccagcaaca ccaaggugga caagagagug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacc ugcccccccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccga gcguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ucacgugcgu gguggucgac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg ucgacggggu ggaggugcac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu cgugagcgug cugaccgucc uccaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugucgaac aaggcccugc cggcccccau cgagaagacg 1080
aucagcaagg cgaagggcca gcccagagag ccccaggugu acacccugcc ccccagcaga 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugagccug accugccugg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg uggaguggga gagcaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260
cccgugcugg acagcgacgg cagcuucuuc cuguacagca agcugaccgu ggacaagagc 1320
agauggcagc agggcaacgu guucagcugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agagccugag ccugagcccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440
agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560
aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620
u 1621
<210> 941
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 941
gggagaaagc uuacccaggu gcagcugguc gagagcggcg ggggcguggu gcagcccggg 60
cgcucccucc ggcugagcug cgccgccucc ggcuucaccu ucagcuccua caccaugcac 120
uggguccgcc aggcgccggg gaagggccug gaguggguga cguucaucag cuacgacggc 180
aacaacaagu acuacgccga cuccgugaag gggcgguuca ccaucagccg cgacaacucc 240
aagaacaccc ucuaccugca gaugaacagc cugcgggccg aggacaccgc caucuacuac 300
ugcgcccgca cgggcuggcu cgggcccuuc gacuacuggg gccaggggac ccuggucacc 360
guguccagcg cguccaccaa gggccccagc guguuccccc uggccccguc cagcaagucc 420
acgagcggcg ggaccgccgc ccucggcugc cuggucaagg acuacuuccc cgagcccgug 480
accguguccu ggaacagcgg ggcgcugacc agcggcgucc acacguuccc cgccgugcuc 540
caguccagcg gccuguacuc ccugagcucc guggucaccg ugccgagcuc cagccucggg 600
acccagaccu acaucugcaa cgugaaccac aagcccucca acacgaaggu cgacaagcgg 660
guggagccca agagcugcga caagacccac acgugcccgc ccugccccgc ccccgagcug 720
cugggcgggc ccuccguguu ccucuucccg cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780
cgcacccccg aggugaccug cgucgugguc gacguguccc acgaggaccc ggaggucaag 840
uucaacuggu acguggacgg cguggagguc cacaacgcca agaccaagcc ccgggaggag 900
caguacaaca gcaccuaccg cguggugucc guccugacgg ugcuccacca ggacuggcug 960
aacgggaagg aguacaagug caaggugagc aacaaggccc ugcccgcgcc caucgagaag 1020
accaucucca aggccaaggg ccagccgcgg gagccccagg ucuacacccu cccgcccagc 1080
cgcgacgagc ugaccaagaa ccaggugucc cugacgugcc ucgugaaggg cuucuacccc 1140
agcgacaucg ccgucgagug ggagagcaac gggcagcccg agaacaacua caagaccacg 1200
cccccggugc uggacuccga cggcagcuuc uuccuguacu ccaagcucac cguggacaag 1260
agccgguggc agcaggggaa cgucuucucc ugcagcguga ugcacgaggc ccugcacaac 1320
cacuacaccc agaagucccu gagccucucc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 942
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 942
gggagaaagc uuacccaggu ccagcucguc gaguccggcg gcggcgucgu ccagcccggc 60
cgcucccucc gccucuccug cgccgccucc ggcuucaccu ucuccuccua caccaugcac 120
uggguccgcc aggcccccgg caagggccuc gaguggguca ccuucaucuc cuacgacggc 180
aacaacaagu acuacgccga cuccgucaag ggccgcuuca ccaucucccg cgacaacucc 240
aagaacaccc ucuaccucca gaugaacucc cuccgcgccg aggacaccgc caucuacuac 300
ugcgcccgca ccggcuggcu cggccccuuc gacuacuggg gccagggcac ccucgucacc 360
gucuccuccg ccuccaccaa gggccccucc gucuuccccc ucgcccccuc cuccaagucc 420
accuccggcg gcaccgccgc ccucggcugc cucgucaagg acuacuuccc cgagcccguc 480
accgucuccu ggaacuccgg cgcccucacc uccggcgucc acaccuuccc cgccguccuc 540
caguccuccg gccucuacuc ccucuccucc gucgucaccg uccccuccuc cucccucggc 600
acccagaccu acaucugcaa cgucaaccac aagcccucca acaccaaggu cgacaagcgc 660
gucgagccca aguccugcga caagacccac accugccccc ccugccccgc ccccgagcuc 720
cucggcggcc ccuccgucuu ccucuucccc cccaagccca aggacacccu caugaucucc 780
cgcacccccg aggucaccug cgucgucguc gacgucuccc acgaggaccc cgaggucaag 840
uucaacuggu acgucgacgg cgucgagguc cacaacgcca agaccaagcc ccgcgaggag 900
caguacaacu ccaccuaccg cgucgucucc guccucaccg uccuccacca ggacuggcuc 960
aacggcaagg aguacaagug caaggucucc aacaaggccc uccccgcccc caucgagaag 1020
accaucucca aggccaaggg ccagccccgc gagccccagg ucuacacccu cccccccucc 1080
cgcgacgagc ucaccaagaa ccaggucucc cucaccugcc ucgucaaggg cuucuacccc 1140
uccgacaucg ccgucgagug ggaguccaac ggccagcccg agaacaacua caagaccacc 1200
ccccccgucc ucgacuccga cggcuccuuc uuccucuacu ccaagcucac cgucgacaag 1260
ucccgcuggc agcagggcaa cgucuucucc ugcuccguca ugcacgaggc ccuccacaac 1320
cacuacaccc agaagucccu cucccucucc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 943
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 943
gggagaaagc uuacccaggu gcaacugguc gagagcggcg ggggaguugu gcagcccggu 60
agaucccuca ggcuuucuug cgccgcuuca ggcuucaccu uuaguagcua cacaaugcac 120
uggguacggc aggcaccugg gaagggacug gaauggguga cuuucaucuc cuaugacggc 180
aacaauaaau acuaugccga uucugucaag ggucgcuuua cgauuucgcg agacaacagc 240
aaaaauaccu uguacuuaca gaugaacuca cugcgugcgg aggauacagc uauauauuac 300
ugugccagaa cuggguggcu aggaccauuc gacuauuggg gccaaggcac ccucgugaca 360
guuaguuccg caucuaccaa ggggccgagc guguuucccc uggccccuuc cucaaaaagu 420
acuagcggag guacagcugc acuuggcugc cuggucaagg auuacuuccc agaacccgug 480
accguaucuu ggaacuccgg ggccuugacg ucaggaguuc auacuuuucc ugcugugcuc 540
cagagcagug gccuguacuc ucuguccagc gucgugaccg ugccaucguc uucccucggu 600
acacagacuu auaucuguaa ugucaaucac aagcccucaa acaccaaagu ugacaagagg 660
guggagccua aaaguugcga uaagacacau accuguccac cgugccccgc cccugaauua 720
cuugggggac caagcguauu ccuguuuccc ccuaaaccaa aggacacguu gaugauuucc 780
cggacucccg aggugacaug ugucgugguu gaugugucuc acgaggaccc ggaagucaag 840
uucaauuggu acguggaugg cguagagguu cauaacgcga aaaccaagcc ucgcgaagaa 900
caguauaaua gcacuuacag aguggucuca gugcugacag uccuacacca agacuggcuc 960
aacggcaaag aguauaagug caaagugagu aauaaggcac ugcccgcccc aaucgagaaa 1020
accauuucca aggcuaaggg gcagccuagg gagccccagg uuuacacgcu uccacccagc 1080
cgggaugaac ugaccaaaaa ccaggugucu uugacauguc ucguaaaggg auuuuauccu 1140
ucagacaucg ccgucgagug ggaaaguaau ggucaaccag agaacaacua caaaacuacc 1200
ccgcccgugc uggacagcga uggcuccuuc uuuuuauacu cuaagcugac aguugacaaa 1260
ucgcgcuggc agcaggggaa uguguucagc ugcuccguca ugcacgaggc acuccauaac 1320
cacuauacuc aaaagucacu uagucugucu ccuggaaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 944
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 944
gggagaaagc uuacccaggu gcagcuggug gagagcggcg gcggcguggu gcagcccggc 60
agaagccuga gacugagcug cgccgccagc ggcuucaccu ucagcagcua caccaugcac 120
ugggugagac aggcccccgg caagggccug gaguggguga ccuucaucag cuacgacggc 180
aacaacaagu acuacgccga cagcgugaag ggcagauuca ccaucagcag agacaacagc 240
aagaacaccc uguaccugca gaugaacagc cugagagccg aggacaccgc caucuacuac 300
ugcgccagaa ccggcuggcu gggccccuuc gacuacuggg gccagggcac ccuggugacc 360
gugagcagcg ccagcaccaa gggccccagc guguuccccc uggcccccag cagcaagagc 420
accagcggcg gcaccgccgc ccugggcugc cuggugaagg acuacuuccc cgagcccgug 480
accgugagcu ggaacagcgg cgcccugacc agcggcgugc acaccuuccc cgccgugcug 540
cagagcagcg gccuguacag ccugagcagc guggugaccg ugcccagcag cagccugggc 600
acccagaccu acaucugcaa cgugaaccac aagcccagca acaccaaggu ggacaagaga 660
guggagccca agagcugcga caagacccac accugccccc ccugccccgc ccccgagcug 720
cugggcggcc ccagcguguu ccuguucccc cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780
agaacccccg aggugaccug cgugguggug gacgugagcc acgaggaccc cgaggugaag 840
uucaacuggu acguggacgg cguggaggug cacaacgcca agaccaagcc cagagaggag 900
caguacaaca gcaccuacag aguggugagc gugcugaccg ugcugcacca ggacuggcug 960
aacggcaagg aguacaagug caaggugagc aacaaggccc ugcccgcccc caucgagaag 1020
accaucagca aggccaaggg ccagcccaga gagccccagg uguacacccu gccccccagc 1080
agagacgagc ugaccaagaa ccaggugagc cugaccugcc uggugaaggg cuucuacccc 1140
agcgacaucg ccguggagug ggagagcaac ggccagcccg agaacaacua caagaccacc 1200
ccccccgugc uggacagcga cggcagcuuc uuccuguaca gcaagcugac cguggacaag 1260
agcagauggc agcagggcaa cguguucagc ugcagcguga ugcacgaggc ccugcacaac 1320
cacuacaccc agaagagccu gagccugagc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 945
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 945
gggagaaagc uuacccaggu gcaacugguc gagagcggcg ggggaguugu gcagcccggc 60
agaucccucc ggcugucuug cgccgcuagc ggguucaccu uuuccucuua cacaaugcac 120
ugggugcgcc aggccccugg aaagggccuu gaauggguca cguucaucag cuaugacggg 180
aacaauaaau acuaugcgga uuccgugaag ggaagauuua ccauuucucg ggacaacagc 240
aaaaauacac uguaccucca gaugaacucc cugcgcgcug aggauaccgc caucuauuac 300
ugugccagaa caggcuggcu uggcccguuc gacuauuggg ggcaaggaac ccugguuaca 360
gugagcucug cuuccaccaa gggccccagc gucuuuccuc ucgcccccuc uuccaaaagc 420
acgucugggg gaaccgcugc ccugggcugc cuggugaagg auuacuuccc ugaacccguu 480
acaguguccu ggaauagcgg ggcgcucacc uccggagucc auacauuucc ugccgugcug 540
cagucuagcg gccuuuacuc ccugagcucu guggucaccg uuccguccag cucucucggc 600
acgcagacau auauuuguaa cgugaaucac aagcccagca acaccaaagu ggacaagcgg 660
gucgagccua aauccugcga uaagacacau accugucccc cuugccccgc uccggaacug 720
cuugggggac cuucuguguu ccuguuuccc ccuaaaccca aggacacccu caugaucagc 780
cgcacacccg agguuacgug uguggucgug gauguuuccc acgaggaccc ugaagugaag 840
uucaauuggu acgucgaugg cguggagguc cauaacgcca aaaccaagcc gagagaagaa 900
caguauaaua gcacauaccg ggugguuucu gugcugaccg uccugcacca agacuggcuc 960
aacgggaaag aguauaagug caaagugucc aauaaggcuc ugcccgcccc uauugagaaa 1020
acaaucagca aggcgaaggg acagccccgc gagccucagg uuuacacccu ucccccgucu 1080
agagaugaac ugacgaaaaa ccaggugucc cucacauguc uggucaaggg cuuuuauccu 1140
agcgacaucg ccguggagug ggaauccaau gggcaacccg agaacaacua caaaaccacc 1200
ccucccgugc uugacucuga uggcagcuuc uuucuguacu ccaagcucac aguugacaaa 1260
ucucgguggc agcagggaaa ugucuucagc ugcuccguga ugcacgaggc ucugcauaac 1320
cacuauaccc aaaagagccu gucucucucc ccuggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 946
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 946
gggagaaagc uuacccaagu ucaacuagua gaaucaggag gaggagucgu ccaaccaggc 60
agaucacuaa gacuaucaug ugcagccucu ggcuucacau ucucuucuua uacaaugcac 120
uggguaagac aagcaccagg aaaaggacua gaauggguaa cauucauauc uuacgacgga 180
aauaacaaau auuacgcuga uucuguaaaa gguagauuca caauuucuag agacaauagu 240
aaaaauacau uauaccucca aaugaauagu cuuagagcag aagauacagc aauauacuau 300
ugugcacgaa caggaugguu aggaccauuc gauuacuggg gucaaggaac auuaguaaca 360
guaucaucug caucaacaaa agguccuuca guauucccac ucgcaccauc aucaaaaucc 420
acaucaggag gaacugcagc ccucggaugc cuagucaaag acuacuuccc agaaccagua 480
accguaucuu ggaacuccgg agcauuaaca ucuggaguac auacauuccc ugcaguacuc 540
caaucaucag gacuauacuc acuauccucc guaguaaccg ucccuucauc aucucuaggu 600
acacaaacuu acauaugcaa cguaaaucac aaaccaucua auacaaaagu agacaaaaga 660
gucgaaccaa aaucaugcga caaaacccac acaugccccc caugcccagc acccgaacua 720
cucggaggac caucaguauu ucuauuucca ccaaaaccaa aagauacacu aaugauauca 780
cgaacaccug aaguaaccug uguugucguc gacguaucgc acgaagaccc agaaguaaaa 840
uuuaauuggu acguagacgg uguagaaguu cacaaugcaa aaacaaaacc aagagaagaa 900
caauacaacu caacauauag aguaguuucu gucuuaaccg ucuuacacca agauugguua 960
aacgguaaag aauauaaaug caaaguaucu aauaaagcuc uacccgcccc aaucgaaaaa 1020
acaauaucaa aagccaaagg ccaaccucga gaaccacaag uauacacacu acccccuuca 1080
agagaugaac uaacaaaaaa ccaaguaagc cuaacaugcc uaguaaaagg cuuuuaucca 1140
ucagacauag caguagaaug ggaaucuaac ggucaaccug aaaauaacua uaaaacaaca 1200
ccaccaguac uagacucaga uggaucauuc uuucuauacu caaaauuaac aguagauaaa 1260
ucaagauggc aacaaggaaa cguuuuuucu uguucuguaa ugcacgaagc acuacacaau 1320
cacuauaccc aaaaaucucu cagccuauca cccggaaaau gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 947
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 947
gggagaaagc uuacccaggu gcaacugguc gagagcggcg gggguguggu acagcccggc 60
aggucccucc ggcugaguug cgccgcaagc ggguucaccu uuuccaguua cacuaugcac 120
ugggugcgcc aggccccagg caaggguuug gaauggguca ccuucaucag cuaugacggg 180
aacaauaaau acuaugcgga uuccgugaag ggcagguuua cgauuagccg ggacaacucc 240
aaaaauacuc uguaccucca gaugaacagu cugcgcgccg aggauaccgc aaucuauuac 300
ugugccagga ccggcugguu ggggccguuc gacuauuggg gucaaggcac ucuggugacc 360
gucagcuccg caagcacgaa ggggcccagu guguuuccac ucgcccccuc cagcaaaucc 420
accaguggcg guaccgcggc ccuggggugc cugguaaagg auuacuuccc agaacccgug 480
acugucagcu ggaacuccgg cgcacucacc agcggcgugc auaccuuucc agccgugcug 540
cagaguuccg gguuguacag ccugaguucc gucgugacgg uaccgagcag cucccucggu 600
acucagaccu auauuuguaa ugugaaucac aagcccagua acacuaaagu cgacaagcgg 660
guggagccaa aaagcugcga uaagacccau accugucccc caugccccgc cccggaacug 720
cugggcgggc ccuccguguu cuuguuucca cccaaaccaa aggacacucu caugaucagc 780
cgcacgcccg aggucaccug ugugguagug gaugucaguc acgaggaccc agaagugaaa 840
uucaauuggu acgucgaugg cguggaggug cauaacgcaa agacuaagcc gagggaagaa 900
caguauaauu ccaccuaccg gguagugagc guccugaccg ugcugcacca agacuggcuc 960
aacgguaaag aguauaagug caaagucucc aauaaggccc ugcccgcgcc aauugagaaa 1020
acuaucagua aggccaaggg ccagccccgc gagccacagg uguacacguu gcccccgagc 1080
agggaugaac ugaccaaaaa ccaggugucc cucacuuguc ugguaaaggg guuuuaucca 1140
agcgacaucg caguggagug ggaaaguaau ggccaacccg agaacaacua caaaaccacu 1200
cccccagucc uggacuccga ugggagcuuc uucuuguacu ccaagcucac uguggacaaa 1260
agucgguggc agcaggguaa ugucuuuagc ugcuccguga ugcacgaggc ccugcauaac 1320
cacuauacgc aaaagagccu gagucucucc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 948
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 948
gggagaaagc uuacccaagu ccagcuagua gaauccggcg gaggcgucgu ccaaccagga 60
cgcucgcuaa gacucagcug cgccgcaucu ggcuucacau ucagcucaua cacaaugcac 120
ugggucagac aagcuccagg caaaggccuc gaauggguca cauucauauc auacgacggc 180
aacaacaaau acuacgccga cuccguaaaa ggccgcuuca ccaucuccag agacaacucc 240
aaaaacaccc uauaccucca aaugaacuca cucagagccg aagacaccgc aaucuacuac 300
ugcgcaagaa ccggcuggcu uggccccuuc gauuacuggg gacaaggcac ccucgucacc 360
gucucauccg cauccaccaa aggcccaucc gucuuccccc ucgcaccauc auccaaaucc 420
accagcggag guaccgccgc acucggcugc cuagucaaag acuacuuccc cgaaccuguc 480
acagucuccu ggaacuccgg agcccugaca ucgggcgucc acacauuccc cgccguccua 540
caaagcuccg gccucuacag ccucuccuca gucgucaccg uacccuccuc cagccucgga 600
acacaaaccu acaucugcaa cguuaaccac aaaccuucca acaccaaagu cgacaaacga 660
gucgaaccca aaucgugcga caaaacccau accugcccac ccugccccgc ccccgaacuc 720
cucggcggcc cauccgucuu ccuauuccca cccaaaccaa aggacacacu caugauauca 780
cgaaccccug aagucacgug cgucgucguc gacguuucac acgaagaccc cgaagucaaa 840
uucaacuggu acguagacgg agucgaaguc cacaacgcca aaaccaaacc ccgagaagaa 900
caauacaacu cuaccuaccg cgucguaucc guccucaccg uccuccacca agacuggcua 960
aacggcaaag aauacaagug caaaguuucg aacaaagccc uccccgcacc caucgagaaa 1020
accaucucca aagccaaagg acaaccccgc gaaccccaag uguacacccu cccacccucg 1080
cgugacgaac ucaccaaaaa ucaagucucu cuaaccugcc ucguaaaagg cuucuacccc 1140
uccgacauag caguagaaug ggaaucuaac ggccagcccg aaaacaacua caaaacaacc 1200
ccacccguac ucgacuccga cggcucauuc uuccucuacu caaaacucac cgucgauaaa 1260
ucccgcuggc aacaaggcaa ugucuucuca ugcagcguca ugcacgaagc acuccacaac 1320
cacuacacac aaaagagccu cucccuaucc cccggcaaau gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 949
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 949
gggagaaagc uuacccaagu ccagcuaguc gaaucaggcg gaggcgucgu ccaacccgga 60
cggucccuac gacucagcug ugcugccagc ggcuucaccu ucucguccua cacaaugcac 120
uggguccggc aagcacccgg caaaggucuc gaauggguca ccuucauauc cuaugacggc 180
aacaacaaau acuacgccga cuccgucaaa ggccgcuuca caaucucaag agacaacucc 240
aaaaacaccc ucuaccucca aaugaacucg cuaagagcag aagacaccgc caucuacuac 300
ugcgcccgca ccggauggcu cggccccuuc gacuacuggg gccaaggcac ccuagucaca 360
guaucauccg ccucuacaaa gggaccaucc gucuuccccc ucgccccauc cuccaaaucc 420
accucuggag gcaccgccgc acucggaugc cucgucaaag acuacuuccc cgaacccguc 480
acagucuccu ggaacuccgg cgcccuaacc uccggagucc acacauuccc ugcuguccua 540
caauccucgg gccuauacuc ccucucaucu guagucaccg uccccucauc cucccuugga 600
acccaaacgu acauaugcaa cgucaaccac aaaccuucca acacaaaagu cgacaaacgu 660
guagagccaa aguccuguga caaaacacac acaugcccac caugucccgc gcccgaacua 720
cucggcggac ccucagucuu ccucuuuccc ccgaaaccca aagacacccu caugauauca 780
cgcacccccg aaguuaccug cgucgucguc gacgucuccc acgaagaccc cgaagucaaa 840
uucaacuggu acgucgacgg cguagaaguc cacaacgcca aaaccaaacc acgggaagaa 900
caauacaacu ccacauaccg cgucgucagc guacucaccg uccuacauca agacuggcua 960
aacggcaaag aauacaaaug caaaguaucc aacaaagcac ucccagcacc aaucgagaaa 1020
acaaucucaa aagcaaaagg ccaaccccgg gaaccacaag uauauacccu cccacccagc 1080
agagacgaac ucaccaaaaa ccaaguuuca cucacaugcc ucguaaaagg auucuacccc 1140
ucugacauug cugucgaaug ggaauccaac ggacaacccg aaaacaacua caaaaccacc 1200
ccgcccgucc ucgacuccga cggcucauuc uuccuauacu ccaaacucac cguagacaaa 1260
ucccgauggc agcaaggcaa cgucuucucc ugcagcguaa ugcacgaagc acuccacaac 1320
cacuauaccc aaaaaucccu cucccugucc cccggaaagu aaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 950
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 950
gggagaaagc uuacccaagu acaacucguc gaauccggcg gcggcguagu ccaaccaggc 60
agaucccuac gccucuccug cgccgcaucc ggauucaccu ucuccuccua caccaugcac 120
uggguacgcc aagcccccgg caagggccuc gaauggguca cguucaucuc uuacgacggc 180
aacaacaaau acuacgccga cuccguaaaa ggucguuuca ccaucucccg cgacaacagc 240
aaaaacaccc uauaccuuca aaugaacucc cuccgcgccg aagacaccgc caucuacuac 300
ugugcccgca ccgguuggcu cggccccuuc gacuacuggg gucaaggaac ccuaguuacc 360
guaucauccg caucuaccaa aggccccucc guauucccac uagccccauc guccaaauca 420
acaucaggcg gcacagccgc ccucggaugc cuagucaaag acuacuuccc cgaacccguc 480
accgucucau ggaacuccgg agcccuaacc ucgggagucc acaccuuccc agcgguacua 540
caaucauccg gacuuuacuc ccuaucaucc gucgucacag uaccauccuc aucccucggg 600
acccaaaccu acauaugcaa cgucaaccac aaaccaucca acaccaaagu cgacaaaaga 660
gucgaaccaa aauccugcga caaaacccac acaugcccac ccugcccagc ccccgaacuc 720
cucggcggcc ccuccguauu ccucuuccca cccaaaccca aggacacccu caugauaucc 780
cgcaccccag aaguaaccug cguaguaguc gacguuucac acgaagaccc cgaagucaaa 840
uucaacuggu acguagacgg cgucgagguc cacaacgcca aaaccaaacc ucgcgaagaa 900
caauacaaca gcacauaccg cgucgucucc guccuaaccg uacuacacca agacuggcua 960
aacggcaaag aauacaagug caaagucucc aacaaagccc uccccgcccc caucgagaaa 1020
accauaucca aagccaaagg ucaaccccgc gaaccccaag uauacacccu acccccaucc 1080
cgcgacgagc ucaccaaaaa ccaaguaucc cuaaccugcc ucgucaaagg cuucuacccc 1140
uccgacauag ccgucgaaug ggaaagcaau ggccagcccg aaaacaacua caaaacaacc 1200
ccacccgucc ucgacuccga cggcucuuuc uuccucuacu caaaacucac agucgacaaa 1260
ucacgauggc aacaaggcaa cgucuucucc ugcagcguaa ugcacgaagc ccuccacaac 1320
cacuacaccc aaaaaucacu cagccuaagc cccggcaagu aaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 951
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 951
gggagaaagc uuacccaagu ccaacuaguc gaaucaggag gaggcguagu acaaccagga 60
agauccuuaa gacuuucaug ugcagcaucu ggauuuaccu ucucaucaua cacaaugcac 120
ugggucagac aagcccccgg aaaaggacua gaauggguaa cauuuauauc auaugaugga 180
aauaacaaau auuacgcaga uucuguaaaa ggaagauuca ccaucucaag agauaauuca 240
aaaaacacac uauaccuaca aaugaacuca cucagagcug aagacaccgc aauauacuau 300
ugcgcaagaa caggaugguu aggaccuuuc gauuacuggg gacaaggaac acuaguuacc 360
gucuccuccg caaguaccaa aggaccaucu guauucccau uagcaccauc auccaaauca 420
acaucaggag gaaccgcagc auuaggaugc uuaguaaaag acuacuuucc ugaacccgua 480
acaguaucau ggaauuccgg agcacuaaca ucaggaguac auaccuuucc agcaguacuc 540
caaucaucag gauuauauuc cuuaucuuca guaguaacag ucccaucauc uucacuaggu 600
acacaaaccu acaucugcaa uguaaaccac aaaccaucaa auacaaaagu cgacaaaaga 660
guugaaccaa aaucauguga caaaacucac acaugcccac cauguccagc cccagaauua 720
cuaggaggac caucaguauu ccuuuuccca ccaaaaccaa aagauacucu aaugauaucc 780
cguaccccag aaguaacaug cgucguagua gacguaucac acgaagaccc cgaaguaaaa 840
uucaauuggu acgucgacgg aguagaagua cacaacgcca aaacaaaacc ccgagaagaa 900
caauacaacu ccacauaccg uguaguauca guauuaacag ucuuacacca agacuggcua 960
aacggaaaag aauacaaaug uaaaguuucc aacaaagcac ucccagcccc uaucgaaaaa 1020
accauaucaa aagcaaaagg ccaacccaga gaaccccaag uuuauacacu accaccauca 1080
agagacgaau uaacaaaaaa ccaaguaucc cuaacaugcc uaguaaaagg auucuacccu 1140
ucagacaucg caguagaaug ggaauccaac ggacaaccug aaaacaacua uaaaacaaca 1200
ccaccaguau uagauagcga uggaucuuuc uucuuauauu caaaacuuac aguagacaaa 1260
ucucgauggc aacaaggaaa cguauucuca ugcuccguaa ugcacgaagc gcuacauaac 1320
cauuacacac aaaaaucacu aucauuauca ccaggaaaau aaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 952
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab HC without signale peptide
<400> 952
gggagaaagc uuacccaagu ucaauuagua gaaucuggag gaggaguagu ccaaccagga 60
cguucacuaa gacucucuug ugcagcuuca ggauuuacgu ucucaagcua uaccaugcac 120
uggguaagac aagccccagg aaaaggauua gaauggguaa cauuuauauc uuacgacggc 180
aauaacaaau auuaugcaga cucaguuaaa gguagauuca caauaagccg agacaauuca 240
aaaaacacuc uauaucuaca aaugaauagc cuaagagcag aagauacagc aauauauuac 300
ugugcacgua caggaugguu agguccuuuc gauuacuggg gacaagguac ucuaguuaca 360
guaagcagcg caucuaccaa aggaccaagc guauucccuc uugcuccauc aagcaaaucc 420
acaucaggcg gaacagcugc auuaggaugc uuaguaaaag acuauuuccc agaacccgua 480
acgguaucuu ggaacagcgg cgcauuaaca ucaggaguac auacuuuucc ugcaguacua 540
caaagcuccg gauuauacuc uuuaucauca guaguaacag uaccauccuc aucacuagga 600
acacaaacau auauauguaa cguaaaucau aaaccaucaa acaccaaagu agacaaaaga 660
guagaaccaa aaucauguga uaaaacucac accuguccuc cauguccagc acccgaauua 720
uuaggagguc caaguguauu cuuauuucca ccaaaaccua aagauacccu aaugauauca 780
agaacaccag aaguaacaug uguaguagua gacgucucac acgaagaccc agaaguaaaa 840
uucaacuggu acguagacgg aguagaagua cauaacgcua aaacuaaacc acgagaagaa 900
caauacaaua guacauacag aguaguguca guauuaacag uauuacacca agacuggcua 960
aauggaaaag aauacaaaug uaaaguauca aauaaagcac uaccagcacc aaucgaaaaa 1020
accaucucca aagccaaagg acaaccccgu gaaccucaag ucuauacccu accacccuca 1080
agagacgaac uuacaaaaaa ccaaguaagc uuaacauguc uaguaaaagg auucuaucca 1140
uccgacauag caguagaaug ggaaucaaau ggucaaccag aaaacaacua caaaacaaca 1200
ccaccaguuc ucgauucaga uggaucauuu uuucuauaua gcaaauuaac uguagacaaa 1260
ucuagauggc aacaaggaaa uguauucuca uguucaguaa ugcaugaagc acuccacaau 1320
cauuacacac aaaaaaguuu aaguuuaucc ccaggcaaau aaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 953
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC without signale peptide
<400> 953
gggagaaagc uuacccaggu gcagcugguc gagagcggcg ggggcguggu gcagcccggg 60
cgcucccucc ggcugagcug cgccgccucc ggcuucaccu ucagcuccua caccaugcac 120
uggguccgcc aggcgccggg gaagggccug gaguggguga cguucaucag cuacgacggc 180
aacaacaagu acuacgccga cuccgugaag gggcgguuca ccaucagccg cgacaacucc 240
aagaacaccc ucuaccugca gaugaacagc cugcgggccg aggacaccgc caucuacuac 300
ugcgcccgca cgggcuggcu cgggcccuuc gacuacuggg gccaggggac ccuggucacc 360
guguccagcg cguccaccaa gggccccagc guguuccccc uggccccguc cagcaagucc 420
acgagcggcg ggaccgccgc ccucggcugc cuggucaagg acuacuuccc cgagcccgug 480
accguguccu ggaacagcgg ggcgcugacc agcggcgucc acacguuccc cgccgugcuc 540
caguccagcg gccuguacuc ccugagcucc guggucaccg ugccgagcuc cagccucggg 600
acccagaccu acaucugcaa cgugaaccac aagcccucca acacgaaggu cgacaagcgg 660
guggagccca agagcugcga caagacccac acgugcccgc ccugccccgc ccccgagcug 720
cugggcggcc cgagcguguu ccucuucccg cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780
cgcacccccg aggucacgug cguggugguc gacgugagcc acgaggaccc cgaggugaag 840
uucaacuggu acgucgacgg gguggaggug cacaacgcca agaccaagcc ccgggaggag 900
caguacaaca gcaccuaccg cgucgugagc gugcugaccg uccuccacca ggacuggcug 960
aacggcaagg aguacaagug caaggugucg aacaaggccc ugccggcccc caucgagaag 1020
acgaucagca aggcgaaggg ccagccgcgg gagccccagg ucuacacccu cccgcccagc 1080
cgcgacgagc ugaccaagaa ccaggugucc cugacgugcc ucgugaaggg cuucuacccc 1140
agcgacaucg ccgucgagug ggagagcaac gggcagcccg agaacaacua caagaccacg 1200
cccccggugc uggacuccga cggcagcuuc uuccuguacu ccaagcucac cguggacaag 1260
agccgguggc agcaggggaa cgucuucucc ugcagcguga ugcacgaggc ccugcacaac 1320
cacuacaccc agaagucccu gagccucucc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 954
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC without signale peptide
<400> 954
gggagaaagc uuacccaggu gcaacugguc gagagcggcg ggggaguugu gcagcccggu 60
agaucccuca ggcuuucuug cgccgcuuca ggcuucaccu uuaguagcua cacaaugcac 120
uggguacggc aggcaccugg gaagggacug gaauggguga cuuucaucuc cuaugacggc 180
aacaauaaau acuaugccga uucugucaag ggucgcuuua cgauuucgcg agacaacagc 240
aaaaauaccu uguacuuaca gaugaacuca cugcgugcgg aggauacagc uauauauuac 300
ugugccagaa cuggguggcu aggaccauuc gacuauuggg gccaaggcac ccucgugaca 360
guuaguuccg caucuaccaa ggggccgagc guguuucccc uggccccuuc cucaaaaagu 420
acuagcggag guacagcugc acuuggcugc cuggucaagg auuacuuccc agaacccgug 480
accguaucuu ggaacuccgg ggccuugacg ucaggaguuc auacuuuucc ugcugugcuc 540
cagagcagug gccuguacuc ucuguccagc gucgugaccg ugccaucguc uucccucggu 600
acacagacuu auaucuguaa ugucaaucac aagcccucaa acaccaaagu ugacaagagg 660
guggagccua aaaguugcga uaagacacau accuguccac cgugccccgc ccccgagcug 720
cugggcggcc cgagcguguu ccucuucccg cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780
cgcacccccg aggucacgug cguggugguc gacgugagcc acgaggaccc cgaggugaag 840
uucaacuggu acgucgacgg gguggaggug cacaacgcca agaccaagcc ccgggaggag 900
caguacaaca gcaccuaccg cgucgugagc gugcugaccg uccuccacca ggacuggcug 960
aacggcaagg aguacaagug caaggugucg aacaaggccc ugccggcccc caucgagaag 1020
acgaucagca aggcgaaggg gcagccuagg gagccccagg uuuacacgcu uccacccagc 1080
cgggaugaac ugaccaaaaa ccaggugucu uugacauguc ucguaaaggg auuuuauccu 1140
ucagacaucg ccgucgagug ggaaaguaau ggucaaccag agaacaacua caaaacuacc 1200
ccgcccgugc uggacagcga uggcuccuuc uuuuuauacu cuaagcugac aguugacaaa 1260
ucgcgcuggc agcaggggaa uguguucagc ugcuccguca ugcacgaggc acuccauaac 1320
cacuauacuc aaaagucacu uagucugucu ccuggaaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 955
<211> 1564
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab HC without signale peptide
<400> 955
gggagaaagc uuacccaggu gcagcuggug gagagcggcg gcggcguggu gcagcccggc 60
agaagccuga gacugagcug cgccgccagc ggcuucaccu ucagcagcua caccaugcac 120
ugggugagac aggcccccgg caagggccug gaguggguga ccuucaucag cuacgacggc 180
aacaacaagu acuacgccga cagcgugaag ggcagauuca ccaucagcag agacaacagc 240
aagaacaccc uguaccugca gaugaacagc cugagagccg aggacaccgc caucuacuac 300
ugcgccagaa ccggcuggcu gggccccuuc gacuacuggg gccagggcac ccuggugacc 360
gugagcagcg ccagcaccaa gggccccagc guguuccccc uggcccccag cagcaagagc 420
accagcggcg gcaccgccgc ccugggcugc cuggugaagg acuacuuccc cgagcccgug 480
accgugagcu ggaacagcgg cgcccugacc agcggcgugc acaccuuccc cgccgugcug 540
cagagcagcg gccuguacag ccugagcagc guggugaccg ugcccagcag cagccugggc 600
acccagaccu acaucugcaa cgugaaccac aagcccagca acaccaaggu ggacaagaga 660
guggagccca agagcugcga caagacccac accugccccc ccugccccgc ccccgagcug 720
cugggcggcc cgagcguguu ccucuucccg cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780
cgcacccccg aggucacgug cguggugguc gacgugagcc acgaggaccc cgaggugaag 840
uucaacuggu acgucgacgg gguggaggug cacaacgcca agaccaagcc ccgggaggag 900
caguacaaca gcaccuaccg cgucgugagc gugcugaccg uccuccacca ggacuggcug 960
aacggcaagg aguacaagug caaggugucg aacaaggccc ugccggcccc caucgagaag 1020
acgaucagca aggcgaaggg ccagcccaga gagccccagg uguacacccu gccccccagc 1080
agagacgagc ugaccaagaa ccaggugagc cugaccugcc uggugaaggg cuucuacccc 1140
agcgacaucg ccguggagug ggagagcaac ggccagcccg agaacaacua caagaccacc 1200
ccccccgugc uggacagcga cggcagcuuc uuccuguaca gcaagcugac cguggacaag 1260
agcagauggc agcagggcaa cguguucagc ugcagcguga ugcacgaggc ccugcacaac 1320
cacuacaccc agaagagccu gagccugagc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380
acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560
aauu 1564
<210> 956
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 956
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcugcucu uccugcugcu ccuguggcug 60
ccggacacca cgggcgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccucuc ccugagcccg 120
ggggagcgcg ccacgcuguc cugccgggcc agccaguccg ucggcagcuc cuaccucgcg 180
ugguaccagc agaagcccgg gcaggcgccc cgccugcuga ucuacggcgc cuucagccgg 240
gccaccggga uccccgaccg cuucuccggc agcggcuccg ggaccgacuu cacccucacg 300
aucagccggc uggagccgga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcuccagc 360
cccuggaccu ucgggcaggg caccaaggug gagaucaagc gcaccgucgc cgcccccucc 420
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaaguccg ggacggccag cguggucugc 480
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggugga caacgcgcug 540
caguccggca acagccagga gagcgucacc gagcaggacu ccaaggacag caccuacucc 600
cucagcucca cccugacgcu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggugaccc accagggccu cuccagcccc gucaccaagu ccuucaaccg cggggagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 957
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 957
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcuccucu uccuccuccu ccucuggcuc 60
cccgacacca ccggcgagau cguccucacc cagucccccg gcacccucuc ccucuccccc 120
ggcgagcgcg ccacccucuc cugccgcgcc ucccaguccg ucggcuccuc cuaccucgcc 180
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc cgccuccuca ucuacggcgc cuucucccgc 240
gccaccggca uccccgaccg cuucuccggc uccggcuccg gcaccgacuu cacccucacc 300
aucucccgcc ucgagcccga ggacuucgcc gucuacuacu gccagcagua cggcuccucc 360
cccuggaccu ucggccaggg caccaagguc gagaucaagc gcaccgucgc cgcccccucc 420
gucuucaucu ucccccccuc cgacgagcag cucaaguccg gcaccgccuc cgucgucugc 480
cuccucaaca acuucuaccc ccgcgaggcc aagguccagu ggaaggucga caacgcccuc 540
caguccggca acucccagga guccgucacc gagcaggacu ccaaggacuc caccuacucc 600
cucuccucca cccucacccu cuccaaggcc gacuacgaga agcacaaggu cuacgccugc 660
gaggucaccc accagggccu cuccuccccc gucaccaagu ccuucaaccg cggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 958
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 958
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcuucucu uccuucuguu guuauggcug 60
ccugacacaa cuggcgaaau cgugcuaacg caaagcccag ggacccucuc ccugucuccg 120
ggagagagag cuacacuuuc augcagggca agucagagcg ucgguuccuc uuaccuggcc 180
ugguaucagc agaagcccgg ccaagcgccu cgguugcuca uuuacggggc uuuuucgcgc 240
gccacuggaa uaccagaucg auucucaggc agcgguagug ggaccgacuu uacacugacc 300
aucucccguc uggaacccga ggauuucgca guuuauuacu gucagcagua uggaucuagc 360
ccuuggacuu uuggccaggg cacaaaagug gaaauuaaga gaaccguagc cgcuccaucc 420
guguucaucu uucccccuuc agacgagcaa cucaaaagug ggacggcaag cgucgugugc 480
uuacugaaca auuucuaccc aagggaggcc aagguucagu ggaaagugga uaacgcucug 540
cagucuggaa auucccagga aucagucacu gagcaagaca gcaaggauag uaccuauucu 600
uuguccagca cacugacucu aucgaaggcc gacuacgaaa aacacaaggu guacgcgugu 660
gagguaaccc aucagggucu cucuuccccg guuacaaaau cauuuaaccg gggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 959
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 959
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcugcugu uccugcugcu gcuguggcug 60
cccgacacca ccggcgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccugag ccugagcccc 120
ggcgagagag ccacccugag cugcagagcc agccagagcg ugggcagcag cuaccuggcc 180
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc agacugcuga ucuacggcgc cuucagcaga 240
gccaccggca uccccgacag auucagcggc agcggcagcg gcaccgacuu cacccugacc 300
aucagcagac uggagcccga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcagcagc 360
cccuggaccu ucggccaggg caccaaggug gagaucaaga gaaccguggc cgcccccagc 420
guguucaucu ucccccccag cgacgagcag cugaagagcg gcaccgccag cguggugugc 480
cugcugaaca acuucuaccc cagagaggcc aaggugcagu ggaaggugga caacgcccug 540
cagagcggca acagccagga gagcgugacc gagcaggaca gcaaggacag caccuacagc 600
cugagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggugaccc accagggccu gagcagcccc gugaccaaga gcuucaacag aggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 960
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 960
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcuccugu uccugcuucu gcucuggcug 60
ccugacacaa cgggcgaaau cgugcuuacc caaagcccgg ggacacuguc ccucucuccc 120
ggagagagag cuacccugag cugccgggcc ucccagucug ucggcagcuc cuaccuggcg 180
ugguaucagc agaaaccugg gcaagcuccc cgccuccuga uuuacggagc cuuuucuaga 240
gccacaggca ucccugaucg guucagcggg uccggaagcg gcaccgacuu uacacuuacc 300
auuucucgcc uggaacccga ggauuucgcu guuuauuacu gucagcagua uggcuccagc 360
ccuuggacgu uugggcaggg aaccaaagug gaaaucaaga gaacaguggc cgcuccgucu 420
gucuucauuu uucccccuuc cgacgagcaa cucaaaagcg gcaccgccuc ugugguuugc 480
cugcuuaaca auuucuaccc ccgggaggcg aaggugcagu ggaaagucga uaacgcccug 540
caguccggga auagccagga auccgugaca gagcaagacu cuaaggauag caccuauucc 600
cucagcucua cgcugacacu guccaaggcu gacuacgaaa aacacaaggu uuacgccugu 660
gaggugaccc aucagggacu cagcucuccu gucacaaaga gcuuuaaccg cggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 961
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 961
gggagaaagc uuaccaugga aacaccagca caacuacuau ucuuacuauu acuauggcua 60
ccagacacaa caggagaaau aguacuaaca caaucaccag gaacacuaag ucuaucacca 120
ggagaaagag caacacuauc augcagagca ucccaaucag uuggaucuuc cuaccuagcc 180
ugguaucaac aaaaaccagg acaagcacca agauuacuaa uauacggagc auucucaaga 240
gcaacuggaa ucccagauag auucucagga ucaggaucag gaacagacuu cacauuaaca 300
auaucacgac uagaaccaga agacuucgca guauacuacu gucaacaaua cggauccuca 360
ccauggaccu ucggccaagg aacaaaagua gaaauaaaaa gaacaguagc agccccaucu 420
guauucauau ucccaccauc agaugaacaa cuaaaaucag gaacagcauc aguaguaugc 480
uuacuaaaca acuucuaccc aagagaagcc aaaguacaau ggaaaguaga caacgcacua 540
caaucaggaa auucccaaga aucaguaaca gaacaagacu caaaagacuc cacauacuca 600
uuaucaucaa cauuaacacu aucaaaagca gacuacgaaa aacacaaagu auacgcaugu 660
gaaguaacac accaaggacu aucaucacca guaacaaaau cauucaaccg aggagaaugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 962
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 962
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcuccugu uccuguugcu gcucuggcug 60
ccagacacua ccggcgaaau cguguugacg caaagcccgg ggacucuguc ccucaguccc 120
ggugagaggg caacccugag cugccgggcc ucccagagug ucggcagcuc cuaccuggcg 180
ugguaucagc agaagccagg gcaagcaccc cgccuccuga uuuacggcgc cuuuagcagg 240
gccaccggua ucccagaucg guucuccggg aguggcagcg gcacugacuu uaccuugacg 300
auuucccgcc uggaacccga ggauuucgca guguauuacu gucagcagua ugggagcagu 360
ccauggacuu uuggucaggg caccaaagua gaaaucaaga ggacuguggc cgcgccgucc 420
gucuucauuu uucccccaag cgacgagcaa cucaaauccg ggaccgccag uguggugugc 480
cugcugaaca auuucuaccc ccgggaggca aagguccagu ggaaagugga uaacgccuug 540
cagagcggca auucccagga aagcguaacc gagcaagaca guaaggauuc cacguauagc 600
cucaguucca cucugacccu gagcaaggcc gacuacgaaa aacacaaggu guacgcaugu 660
gaggucacuc aucagggucu cagcucccca gugaccaaaa guuuuaaccg cggggagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 963
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 963
gggagaaagc uuaccaugga aacccccgcc caacuccucu uccuauuacu ccucuggcua 60
cccgacacca ccggcgaaau cguccucacc caauccccag gcacccucuc ucucuccccc 120
ggagaacgcg caacacucuc cugccgugca ucccaauccg ucggaucuuc cuaccucgcc 180
ugguaccaac aaaaacccgg ccaagcccca cgccuccuca ucuacggcgc cuucucccgc 240
gccaccggca uuccagaccg uuucucagga uccggcuccg gcaccgauuu cacacucacc 300
aucucccgcc uagaaccaga agacuucgcc guauacuacu gccagcaaua cggaucuucc 360
cccuggacau ucggccaagg caccaaaguc gaaaucaaac gcaccgucgc agcccccucc 420
gucuucaucu ucccacccuc cgacgaacaa cuaaaaucug gcacagcauc cgucgucugc 480
cuccuaaaca acuucuaccc ccgcgaagcc aaaguccaau ggaaagucga caacgcacuc 540
caaucuggca acucacaaga auccgucaca gaacaagacu ccaaagacuc aaccuacucc 600
cucuccucaa cccucacccu cuccaaagcc gacuacgaaa aacacaaggu cuacgcaugc 660
gaagucaccc aucaaggacu cuccuccccc gucaccaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 720
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 964
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 964
gggagaaagc uuaccaugga aacacccgcc caacuccucu uccuccuccu ccucuggcua 60
cccgacacca ccggcgaaau cguccucacc caaucccccg gcacccuauc ccucuccccc 120
ggcgaacgcg ccacccuauc cugccgcgca ucccaauccg uaggauccuc cuaccucgcc 180
ugguaccaac aaaaacccgg ccaagcaccc cgccuccuca ucuacggagc cuucucccgc 240
gccaccggca ucccugaccg cuucuccggc ucaggcucag gcaccgacuu cacccucacc 300
aucucucgcc uagaacccga agacuucgcc guauacuauu gccaacaaua cggcuccucc 360
ccuuggaccu ucggccaagg aacaaaaguc gaaaucaaac gaaccgucgc cgcccccuca 420
gucuucaucu ucccacccuc cgacgaacaa cucaaauccg guaccgccuc cgucgucugc 480
cuucucaaca acuucuaccc ccgagaagcc aaaguacaau ggaaagucga caacgcacua 540
caaucaggca acucccaaga auccgucacc gaacaagauu ccaaagacuc aaccuacuca 600
cucuccucca cacucacccu cuccaaagcc gacuacgaaa aacacaaagu cuacgccugc 660
gaagucaccc accaaggacu cuccagcccc gucaccaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 720
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 965
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 965
gggagaaagc uuaccaugga aacucccgcc caacuacucu uccuccuccu ccucuggcuc 60
cccgacacca ccggcgaaau cguccuuacc cagucccccg gcacccucuc acucuccccc 120
ggcgaacgcg ccacccuauc cugucgcgcc ucccaaucag ucggcucauc auaccucgcc 180
ugguaccaac aaaaacccgg ccaagccccu cgccuccuca uauacggcgc cuucucccgc 240
gccaccggca uccccgaccg auucuccggc uccggcuccg gcacugacuu cacccucacc 300
auaucccgcc ucgaacccga agacuucgca gucuacuacu gccaacaaua cggaucuucc 360
cccuggaccu ucggccaagg caccaaaguc gaaaucaaac gcaccgucgc cgcccccucc 420
gucuucauau ucccacccuc agacgaacaa cucaaaucag gcaccgcauc cgucgucugc 480
cuccucaaca acuucuaccc ccgcgaagcc aaaguccaau ggaaagucga caacgcccuc 540
caaucaggca acucacaaga auccgucaca gaacaagacu ccaaagacuc aaccuacucc 600
cucuccucaa cccucacacu cuccaaagcc gacuacgaaa aacacaaagu cuacgccugc 660
gaagucaccc accaaggacu uuccucaccc gucaccaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 720
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 966
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 966
gggagaaagc uuaccaugga aacaccagca caacuauuau uccuauuacu ucuauggcua 60
ccagacacaa caggagaaau aguauuaaca caaagcccag gaacacucuc auuaucacca 120
ggagaaagag caacacucuc augccgagca ucccaauccg ucggaucauc auaucuagca 180
ugguaccaac aaaaaccagg acaagcaccc agacuacuaa uauacggagc auuuucaaga 240
gccacaggaa ucccagacag auuuucagga ucaggaucag gaacagacuu cacauuaaca 300
auaucacgau uagaacccga agacuucgca guauacuacu gccaacaaua cggaucaucu 360
cccuggacau ucggacaagg cacaaaagua gaaauaaaac gaacagucgc agcaccauca 420
guauucauau ucccaccauc agacgaacaa cuaaaaucag gaacagcauc aguaguaugc 480
cuauuaaaua acuucuaccc aagagaagca aaaguccaau ggaaaguaga uaacgcacua 540
caaucaggaa acucucaaga aucaguaacc gaacaagacu caaaagauuc aaccuacuca 600
uuaucaucaa cauuaacacu aucaaaagca gacuacgaaa aacacaaagu auacgcaugc 660
gaaguaaccc accaaggccu aucaucacca guaacaaaau cauucaacag aggagaaugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 967
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC with signale peptide
<400> 967
gggagaaagc uuaccaugga aaccccugcc caauuacuau ucuuauuauu acucuggcua 60
ccagacacaa caggagaaau aguuuuaaca caaucaccag gcacacuauc acuaucacca 120
ggagaaagag caacacuauc augcagagcc ucacaaucag ucggaucauc auaccuagca 180
ugguaucaac aaaaacccgg acaagcacca agauuauuaa uauauggagc auucucacga 240
gcaaccggaa uaccagauag auucucagga ucaggaagcg gcaccgacuu cacauuaaca 300
auaucuagac uagaaccaga agauuucgca guauacuacu gccaacaaua uggaucuuca 360
ccauggacau ucggacaagg aacaaaaguu gaaauaaaaa gaacaguagc agcaccauca 420
guauucauau ucccaccauc agacgaacaa uuaaaaucag gaacagccuc uguaguaugc 480
cuauuaaaca acuuuuaccc aagagaagca aaaguucaau ggaaaguaga caaugcacua 540
caaucaggca acucacaaga aucaguaaca gaacaagacu cuaaagacuc aacauauagc 600
cuaucaucaa cacucacccu aucaaaagca gacuacgaaa aacacaaagu auacgcaugu 660
gaaguaacac accaaggacu aucaucacca guaacaaaau cauucaacag aggagaaugc 720
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 968
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC with signale peptide
<400> 968
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcugcucu uccugcugcu ccuguggcug 60
ccggacacca cgggcgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccucuc ccugagcccg 120
ggggagcgcg ccacgcuguc cugccgggcc agccaguccg ucggcagcuc cuaccucgcg 180
ugguaccagc agaagcccgg gcaggcgccc cgccugcuga ucuacggcgc cuucagccgg 240
gccaccggga uccccgaccg cuucuccggc agcggcuccg ggaccgacuu cacccucacg 300
aucagccggc uggagccgga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcuccagc 360
cccuggaccu ucgggcaggg caccaaggug gagaucaagc gcaccguggc ggcccccagc 420
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 480
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 540
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 600
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggggagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 969
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC with signale peptide
<400> 969
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcuucucu uccuucuguu guuauggcug 60
ccugacacaa cuggcgaaau cgugcuaacg caaagcccag ggacccucuc ccugucuccg 120
ggagagagag cuacacuuuc augcagggca agucagagcg ucgguuccuc uuaccuggcc 180
ugguaucagc agaagcccgg ccaagcgccu cgguugcuca uuuacggggc uuuuucgcgc 240
gccacuggaa uaccagaucg auucucaggc agcgguagug ggaccgacuu uacacugacc 300
aucucccguc uggaacccga ggauuucgca guuuauuacu gucagcagua uggaucuagc 360
ccuuggacuu uuggccaggg cacaaaagug gaaauuaaga gaaccguggc ggcccccagc 420
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 480
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 540
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 600
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 970
<211> 925
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC with signale peptide
<400> 970
gggagaaagc uuaccaugga gacccccgcc cagcugcugu uccugcugcu gcuguggcug 60
cccgacacca ccggcgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccugag ccugagcccc 120
ggcgagagag ccacccugag cugcagagcc agccagagcg ugggcagcag cuaccuggcc 180
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc agacugcuga ucuacggcgc cuucagcaga 240
gccaccggca uccccgacag auucagcggc agcggcagcg gcaccgacuu cacccugacc 300
aucagcagac uggagcccga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcagcagc 360
cccuggaccu ucggccaggg caccaaggug gagaucaaga gaaccguggc ggcccccagc 420
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 480
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 540
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 600
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 660
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggcgagugc 720
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 780
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925
<210> 971
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 971
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccucuc ccugagcccg 60
ggggagcgcg ccacgcuguc cugccgggcc agccaguccg ucggcagcuc cuaccucgcg 120
ugguaccagc agaagcccgg gcaggcgccc cgccugcuga ucuacggcgc cuucagccgg 180
gccaccggga uccccgaccg cuucuccggc agcggcuccg ggaccgacuu cacccucacg 240
aucagccggc uggagccgga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcuccagc 300
cccuggaccu ucgggcaggg caccaaggug gagaucaagc gcaccgucgc cgcccccucc 360
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaaguccg ggacggccag cguggucugc 420
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggugga caacgcgcug 480
caguccggca acagccagga gagcgucacc gagcaggacu ccaaggacag caccuacucc 540
cucagcucca cccugacgcu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 600
gaggugaccc accagggccu cuccagcccc gucaccaagu ccuucaaccg cggggagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 972
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 972
gggagaaagc uuaccgagau cguccucacc cagucccccg gcacccucuc ccucuccccc 60
ggcgagcgcg ccacccucuc cugccgcgcc ucccaguccg ucggcuccuc cuaccucgcc 120
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc cgccuccuca ucuacggcgc cuucucccgc 180
gccaccggca uccccgaccg cuucuccggc uccggcuccg gcaccgacuu cacccucacc 240
aucucccgcc ucgagcccga ggacuucgcc gucuacuacu gccagcagua cggcuccucc 300
cccuggaccu ucggccaggg caccaagguc gagaucaagc gcaccgucgc cgcccccucc 360
gucuucaucu ucccccccuc cgacgagcag cucaaguccg gcaccgccuc cgucgucugc 420
cuccucaaca acuucuaccc ccgcgaggcc aagguccagu ggaaggucga caacgcccuc 480
caguccggca acucccagga guccgucacc gagcaggacu ccaaggacuc caccuacucc 540
cucuccucca cccucacccu cuccaaggcc gacuacgaga agcacaaggu cuacgccugc 600
gaggucaccc accagggccu cuccuccccc gucaccaagu ccuucaaccg cggcgagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 973
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 973
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacacucuc ccuuucuccu 60
ggggaaagag ccacucuguc augcagggcu agucaaagcg ucggauccuc uuacuuggca 120
ugguaucagc agaagccagg ucaggccccg cgguuacuga uuuacggcgc guucucgcgc 180
gcuacgggga uacccgaccg auuuucagga agcggcagug guaccgauuu cacacuaacu 240
aucucccguc ucgagccuga agacuuugcc guuuauuacu gucaacagua ugggucuagc 300
ccauggaccu ucggacaggg cacaaaagug gagauuaaga gaaccguagc agcccccucc 360
guguuuaucu ucccuccauc agaugaacag cugaaaagug gcacugcuag cgucgugugc 420
cuucugaaca auuuuuaccc cagggaggca aagguucaau ggaaagugga caacgccuug 480
cagucuggaa auucccagga gucagucaca gaacaggaua gcaaggacag uaccuauucu 540
cucuccagca cgcugacucu gucgaaggcu gauuacgaga aacacaaggu guacgccugu 600
gaaguaaccc aucaagggcu cucuuccccu guuacaaaau cauucaaccg gggugagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 974
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 974
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccugag ccugagcccc 60
ggcgagagag ccacccugag cugcagagcc agccagagcg ugggcagcag cuaccuggcc 120
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc agacugcuga ucuacggcgc cuucagcaga 180
gccaccggca uccccgacag auucagcggc agcggcagcg gcaccgacuu cacccugacc 240
aucagcagac uggagcccga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcagcagc 300
cccuggaccu ucggccaggg caccaaggug gagaucaaga gaaccguggc cgcccccagc 360
guguucaucu ucccccccag cgacgagcag cugaagagcg gcaccgccag cguggugugc 420
cugcugaaca acuucuaccc cagagaggcc aaggugcagu ggaaggugga caacgcccug 480
cagagcggca acagccagga gagcgugacc gagcaggaca gcaaggacag caccuacagc 540
cugagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 600
gaggugaccc accagggccu gagcagcccc gugaccaaga gcuucaacag aggcgagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 975
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 975
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacacucag ccugucuccu 60
ggggaaagag ccacgcuuag cugccgggcu ucccaaucug ucggaagcuc cuaccuggcc 120
ugguaucagc agaagccggg ccaggcgccc cgccuccuga uuuacggggc uuucucuaga 180
gccaccggaa ucccugaccg guuuagcggc uccgggagcg gaacagauuu cacccuuaca 240
auuucucgcc uggagcccga agacuuugcc guuuauuacu gucaacagua uggcuccagc 300
ccuuggaccu ucggccaggg gacaaaagug gagaucaaga gaaccguggc ugcccccucu 360
gucuuuauuu ucccuccguc cgaugaacag cucaaaagcg gaacggcuuc ugugguuugc 420
cugcugaaca auuuuuaccc ccgggaggcc aaggugcaau ggaaagucga caacgcgcuc 480
caguccggca auagccagga guccgugacc gaacaggauu cuaaggacag cacauauucc 540
cugagcucua cccuuacacu guccaaggcc gauuacgaga aacacaaggu uuacgcuugu 600
gaagugaccc aucaagggcu cagcucuccu gucacgaaau ccuucaaccg cggagagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 976
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 976
gggagaaagc uuaccgaaau aguacuaaca caaucaccag gaacccucuc acuaucucca 60
ggagaaagag caacacuaag cugcagagcc ucacaaucag ucggaucauc auaccuagca 120
ugguaccaac aaaaaccagg acaagccccc agauuacuaa ucuacggagc auucucacga 180
gcaacaggaa ucccagacag auucucaggu uccggaucag gaacagacuu cacacuaaca 240
auauccagau uagaaccaga agacuucgca guauacuacu gccaacaaua cggaucauca 300
ccauggacau uuggacaagg aaccaaagua gaaaucaaaa gaacaguagc agccccauca 360
guauuuauau ucccaccauc agacgaacaa cuaaaaucag gcaccgcauc aguaguaugu 420
cuauuaaaca acuucuaccc aagagaagca aaaguacaau ggaaaguaga caacgcacua 480
caaucaggaa acucccaaga aucagucaca gaacaagacu caaaagacuc aacauacuca 540
cuaucaucaa cacuaaccuu aucaaaagca gacuacgaaa aacacaaagu auacgcaugc 600
gaaguaacac accaaggauu aucaucccca guaacaaaau cauucaacag aggagaaugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 977
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 977
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacucucuc ccugagucca 60
ggggaaaggg ccaccuugag cugccgggca ucccaaagug ucgguagcuc cuaccuggcc 120
ugguaucagc agaagccggg ccaggcgccc cgccuccuga uuuacggggc cuucagcagg 180
gcaacgggca ucccagaccg guuuuccggu agugggagcg gcacugauuu caccuugacc 240
auuucccgcc uggagcccga agacuuugcc guguauuacu gucaacagua uggcagcagu 300
ccauggacuu ucgggcaggg uaccaaagua gagaucaaga ggacgguggc agcccccucc 360
gucuuuauuu ucccaccgag cgaugaacag cucaaauccg gcacugcgag uguggugugc 420
cugcugaaca auuuuuaccc ccgggaggcc aagguccaau ggaaagugga caacgcacuc 480
cagagcggca auucccagga gagcguaacc gaacaggaua guaaggacuc cacuuauagc 540
cugaguucca ccuugacccu gagcaaggcc gauuacgaga aacacaaggu guacgccugu 600
gaagucacgc aucaagggcu cagcucccca gugacuaaaa guuucaaccg cggugagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 978
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 978
gggagaaagc uuaccgaaau cguccuaacc caaucccccg gcacacuauc ucucucccca 60
ggcgaacgcg caacacuauc cugccgcgcc ucacaaucag ucggcuccuc cuaccuagcc 120
ugguaccaac aaaaacccgg ccaagcaccc cgacuccuca ucuacggcgc cuucucccgc 180
gccacaggca ucccagaccg cuucuccggc uccggcuccg gcacagacuu cacacucacc 240
aucucacgcc ucgaacccga agacuucgcc gucuacuacu gccaacaaua cggaucaucc 300
cccuggaccu ucggacaagg caccaaaguc gaaaucaaac gcaccgucgc cgcccccucc 360
gucuucaucu ucccacccuc agacgaacaa cuaaaauccg gcaccgccuc aguagucugc 420
cuacuaaaca acuucuaccc ccgcgaagcc aaaguccaau ggaaagucga caacgcccuc 480
caauccggca acucacaaga aucagucacc gaacaagacu caaaagacuc caccuacucc 540
cuauccucca cccucacccu aucaaaagcc gacuacgaaa aacacaaagu auacgcgugc 600
gaaguaaccc accagggccu auccucaccc gucacaaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 979
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 979
gggagaaagc uuaccgaaau cguacuaacc caaucacccg gcacccucuc ccucuccccc 60
ggcgaacgag ccacccuauc augccgcgcc ucccaauccg uaggcuccuc cuaccuagcc 120
ugguaccaac aaaaaccagg ccaagcaccc cgacuacuca ucuacggagc cuucucccgc 180
gccaccggca uccccgaccg cuucuccggc uccggcuccg gcaccgacuu cacccucacc 240
aucucccgcc ucgaacccga agacuucgcc gucuacuacu gccaacaaua cggaucaucc 300
cccuggaccu ucggccaagg caccaaaguc gaaaucaaac gcaccgucgc cgcccccucc 360
gucuucauau ucccacccuc cgacgaacaa cuaaaaucag gaaccgccuc cgucgucugc 420
cuacuaaaca acuucuaccc ccgcgaagcc aaaguacaau ggaaagucga caacgcccuc 480
caauccggca acucccaaga auccguaacc gaacaagacu ccaaagacuc aaccuauucc 540
cucuccucca cacucacacu auccaaagcc gacuacgaaa aacacaaagu cuacgccugc 600
gaaguaaccc accaaggccu cucaucaccc gucaccaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 660
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 980
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 980
gggagaaagc uuaccgaaau cguccucacc caaucccccg gcacccuauc acucucaccc 60
ggcgaacgcg caacccucuc cugccgagcc ucccaauccg ucggcuccuc auaccucgcc 120
ugguaccaac aaaaacccgg ccaagcaccc cgucuccuca ucuacggcgc cuucucacgc 180
gccaccggca uccccgaccg cuucuccggc ucuggcucag gcaccgacuu cacccucacc 240
aucucccgcc ucgaacccga agacuucgcc gucuacuacu gccaacaaua cggaucaucc 300
cccuggaccu ucggccaagg cacaaaaguc gaaaucaaac gcaccgucgc cgccccaucc 360
gucuucaucu ucccacccuc cgacgaacaa cucaaauccg gcaccgccuc cgucgucugc 420
cuccucaaca acuucuaccc ccgcgaagcc aaaguccaau ggaaagucga caacgcccuc 480
caauccggca acucccaaga auccgucacc gaacaagacu ccaaagacuc caccuacuca 540
cucuccucca cccuuacccu cuccaaagcc gacuacgaaa aacacaaagu cuacgccugc 600
gaagucaccc accaaggccu cuccuccccc gucaccaaau ccuucaaccg cggcgaaugc 660
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 981
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 981
gggagaaagc uuaccgaaau aguacuaaca caaucaccag gaacacuauc acucucaccu 60
ggagaaagag caacauuauc cugcagagca ucacaaucug uaggaucuuc auaccuagca 120
ugguaccaac aaaaaccagg acaagcacca agauuacuaa uauauggagc auuuuccaga 180
gcaacaggca uaccagacag auucucagga ucaggaucag gaaccgacuu cacacuaaca 240
auaucaagac uagaaccaga agacuucgca guauacuacu gccaacaaua cggaucauca 300
ccauggacau ucggacaagg aacaaaagua gaaauaaaaa gaacagucgc agcaccauca 360
guauucauau ucccaccauc agacgaacaa uuaaaauccg gaacagcauc aguaguaugc 420
cuacuaaaua acuucuaccc aagagaagca aaaguacaau ggaaaguaga caacgcauua 480
caaucaggaa acucccaaga aucaguaaca gaacaagacu cuaaagacuc aacauacucc 540
cuaucaucaa cacuaacacu aucaaaagca gacuaugaaa aacacaaagu auacgcaugc 600
gaagucacac aucaaggacu aucaucacca guaacaaaau cauuuaacag aggagaaugc 660
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 982
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab LC without signale peptide
<400> 982
gggagaaagc uuaccgaaau aguacuaaca caaucaccag gaacauuauc acuaucccca 60
ggagaaagag caacauuauc augcagagca ucacaaucag uaggaucauc auaccuagcc 120
ugguaccaac aaaaaccagg acaagcccca agauuacuaa uauacggagc auucucaaga 180
gcaacaggaa uaccagacag auucucaggu ucuggcucag gcacagacuu cacacucaca 240
auaucaagac uagaaccaga agacuucgcc guauacuacu gccaacaaua cggauccuca 300
ccauggacau ucggacaagg aacaaaagua gaaauaaaac gaacaguagc agcaccauca 360
guauucauau ucccaccauc agacgaacaa uuaaaaucag gaacagcauc aguaguaugc 420
cuauuaaaca acuucuaccc acgagaagcc aaaguccaau ggaaaguaga uaacgcauua 480
caaucaggua acucacaaga aucaguaaca gaacaagacu ccaaagacuc aacauacagc 540
cuaucaucaa cacuaacauu aucaaaagca gacuaugaaa aacacaaagu auacgcaugc 600
gagguaacac accaaggacu aucaucacca guaacaaaau cauucaauag aggagaaugc 660
uaaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 983
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide
<400> 983
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccucuc ccugagcccg 60
ggggagcgcg ccacgcuguc cugccgggcc agccaguccg ucggcagcuc cuaccucgcg 120
ugguaccagc agaagcccgg gcaggcgccc cgccugcuga ucuacggcgc cuucagccgg 180
gccaccggga uccccgaccg cuucuccggc agcggcuccg ggaccgacuu cacccucacg 240
aucagccggc uggagccgga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcuccagc 300
cccuggaccu ucgggcaggg caccaaggug gagaucaagc gcaccguggc ggcccccagc 360
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 420
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 480
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 540
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 600
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggggagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 984
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide
<400> 984
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacacucuc ccuuucuccu 60
ggggaaagag ccacucuguc augcagggcu agucaaagcg ucggauccuc uuacuuggca 120
ugguaucagc agaagccagg ucaggccccg cgguuacuga uuuacggcgc guucucgcgc 180
gcuacgggga uacccgaccg auuuucagga agcggcagug guaccgauuu cacacuaacu 240
aucucccguc ucgagccuga agacuuugcc guuuauuacu gucaacagua ugggucuagc 300
ccauggaccu ucggacaggg cacaaaagug gagauuaaga gaaccguggc ggcccccagc 360
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 420
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 480
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 540
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 600
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggugagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 985
<211> 865
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide
<400> 985
gggagaaagc uuaccgagau cgugcugacc cagagccccg gcacccugag ccugagcccc 60
ggcgagagag ccacccugag cugcagagcc agccagagcg ugggcagcag cuaccuggcc 120
ugguaccagc agaagcccgg ccaggccccc agacugcuga ucuacggcgc cuucagcaga 180
gccaccggca uccccgacag auucagcggc agcggcagcg gcaccgacuu cacccugacc 240
aucagcagac uggagcccga ggacuucgcc guguacuacu gccagcagua cggcagcagc 300
cccuggaccu ucggccaggg caccaaggug gagaucaaga gaaccguggc ggcccccagc 360
guguucaucu ucccgcccag cgacgagcag cugaagagcg ggaccgccuc ggucgugugc 420
cuccugaaca acuucuaccc ccgggaggcc aaggugcagu ggaaggucga caacgcgcug 480
cagagcggca acagccagga gagcgugacg gagcaggaca gcaaggacag caccuacucg 540
cucagcagca cccugacccu gagcaaggcc gacuacgaga agcacaaggu guacgccugc 600
gaggucacgc accaggggcu cagcucgccc gugaccaaga gcuucaaccg cggcgagugc 660
ugaggacuag uuauaagacu gacuagcccg augggccucc caacgggccc uccuccccuc 720
cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 840
ggcucuuuuc agagccacca gaauu 865
<210> 986
<211> 3008
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt1 IRES construct
<400> 986
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuggc cauccucaag 60
ggggugcagu gccaggugca gcuggucgag agcggcgggg gcguggugca gcccgggcgc 120
ucccuccggc ugagcugcgc cgccuccggc uucaccuuca gcuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cgccggggaa gggccuggag ugggugacgu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgugaagggg cgguucacca ucagccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accugcagau gaacagccug cgggccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcacgg gcuggcucgg gcccuucgac uacuggggcc aggggacccu ggucaccgug 420
uccagcgcgu ccaccaaggg ccccagcgug uucccccugg ccccguccag caaguccacg 480
agcggcggga ccgccgcccu cggcugccug gucaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
guguccugga acagcggggc gcugaccagc ggcguccaca cguuccccgc cgugcuccag 600
uccagcggcc uguacucccu gagcuccgug gucaccgugc cgagcuccag ccucgggacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccuccaaca cgaaggucga caagcgggug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacg ugcccgcccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcgggcccu ccguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ugaccugcgu cguggucgac gugucccacg aggacccgga ggucaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggagguccac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu gguguccguc cugacggugc uccaccagga cuggcugaac 1020
gggaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcgcccau cgagaagacc 1080
aucuccaagg ccaagggcca gccgcgggag ccccaggucu acacccuccc gcccagccgc 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugucccug acgugccucg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg ucgaguggga gagcaacggg cagcccgaga acaacuacaa gaccacgccc 1260
ccggugcugg acuccgacgg cagcuucuuc cuguacucca agcucaccgu ggacaagagc 1320
cgguggcagc aggggaacgu cuucuccugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agucccugag ccucuccccc ggcaagugac caugcauuug aaagccgggg 1440
gugggagauc cggauugcca gucugcucga uaucgcaggc uggguccgug acuacccacu 1500
cccccuuuaa uuccgccccu cucccucccc ccccccuaac guuacuggcc gaagccgcuu 1560
ggaauaaggc cggugugcgu uugucuauau guuauuuucc accauauugc cgucuuuugg 1620
caaugugagg gcccggaaac cuggcccugu cuucuugacg agcauuccua ggggucuuuc 1680
cccucucgcc aaaggaaugc aaggucuguu gaaugucgug aaggaagcag uuccucugga 1740
agcuucuuga agacaaacaa cgucuguagc gacccuuugc aggcagcgga accccccacc 1800
uggcgacagg ugccucugcg gccaaaagcc acguguauaa gauacaccug caaaggcggc 1860
acaaccccag ugccacguug ugaguuggau aguuguggaa agagucaaau ggcucuccuc 1920
aagcguauuc aacaaggggc ugaaggaugc ccagaaggua ccccauugua ugggaucuga 1980
ucuggggccu cggugcacau gcuuuacgug uguuuagucg agguuaaaaa acgucuaggc 2040
cccccgaacc acggggacgu gguuuuccuu ugaaaaacac gaugauaaua gaucuaccau 2100
ggagaccccc gcccagcugc ucuuccugcu gcuccugugg cugccggaca ccacgggcga 2160
gaucgugcug acccagagcc ccggcacccu cucccugagc ccgggggagc gcgccacgcu 2220
guccugccgg gccagccagu ccgucggcag cuccuaccuc gcgugguacc agcagaagcc 2280
cgggcaggcg ccccgccugc ugaucuacgg cgccuucagc cgggccaccg ggauccccga 2340
ccgcuucucc ggcagcggcu ccgggaccga cuucacccuc acgaucagcc ggcuggagcc 2400
ggaggacuuc gccguguacu acugccagca guacggcucc agccccugga ccuucgggca 2460
gggcaccaag guggagauca agcgcaccgu cgccgccccc uccguguuca ucuucccgcc 2520
cagcgacgag cagcugaagu ccgggacggc cagcgugguc ugccuccuga acaacuucua 2580
cccccgggag gccaaggugc aguggaaggu ggacaacgcg cugcaguccg gcaacagcca 2640
ggagagcguc accgagcagg acuccaagga cagcaccuac ucccucagcu ccacccugac 2700
gcugagcaag gccgacuacg agaagcacaa gguguacgcc ugcgagguga cccaccaggg 2760
ccucuccagc cccgucacca aguccuucaa ccgcggggag ugcugaggac uaguuauaag 2820
acugacuagc ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau 2880
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940
aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca 3000
ccagaauu 3008
<210> 987
<211> 3008
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt3 IRES construct
<400> 987
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuucuggc cauuuugaag 60
ggggugcagu gccaagucca guuaguugaa uccggaggug gcgugguaca gcccgggaga 120
ucucugaggc uaucaugugc ugcaagugga uuuaccuuca gcuccuacac aaugcacugg 180
gugcggcagg ccccuggcaa aggucucgag ugggucacuu uuauaucuua ugacgggaac 240
aauaaguacu augcggauuc ggugaaagga cgcuucacga ucucacgaga caacagcaag 300
aauacccugu accuucaaau gaacagucug cgugcugaag auacagccau uuauuacugc 360
gcaagaacug gcugguuggg cccauuugac uauugggggc agggaacccu cguuacagug 420
uccucugcca gcaccaaagg uccguccguc uucccccugg cuccuucaag uaagagcacu 480
ucuggcggga cagcagcccu gggaugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccguaacc 540
guuuccugga acucaggcgc uuuaacgagc ggugugcaua cuuucccugc cguccugcag 600
aguucugggc uuuacuccuu gagcucggug gugaccgucc caucuuccuc acugggaaca 660
cagacuuaua ucugcaaugu uaaucacaaa cccaguaaca ccaaggugga caaaagggua 720
gaaccuaaga gcugugauaa aacacauacc ugcccaccgu gucccgcgcc ugagcuacuc 780
ggcggcccau ccguguuucu guuucccccu aagccaaagg acacgcuuau gauuucucgg 840
acucccgagg ucacaugcgu gguuguggau gucagccacg aagacccgga ggugaaauuu 900
aauugguacg uagauggggu ugaagugcau aacgcaaaga ccaaaccucg cgaggagcaa 960
uauaauucaa cuuacagagu cgugaguguc cugacagugu ugcaccagga cuggcucaac 1020
ggaaaggaau auaaauguaa gguuuccaau aaagcccugc ccgcuccaau cgagaagacc 1080
auaagcaagg ccaaagguca gccuagggaa ccccaggugu acacguuacc acccucucgg 1140
gaugagcuga ccaagaacca aguaucacuc acaugccuug ucaaaggcuu cuauccuagu 1200
gacaucgcag uggaauggga gagcaauggg cagccagaga acaacuacaa gacuaccccg 1260
cccguucugg acuccgaugg aucuuucuuc uuguacucga aacuaacagu ggacaagagc 1320
cgcuggcagc aaggcaaugu cuucuccugu ucagugaugc acgaagcucu gcauaaccac 1380
uauacucaga agagucucuc ucugagcccu gguaaaugac caugcauuug aaagccgggg 1440
gugggagauc cggauugcca gucugcucga uaucgcaggc uggguccgug acuacccacu 1500
cccccuuuaa uuccgccccu cucccucccc ccccccuaac guuacuggcc gaagccgcuu 1560
ggaauaaggc cggugugcgu uugucuauau guuauuuucc accauauugc cgucuuuugg 1620
caaugugagg gcccggaaac cuggcccugu cuucuugacg agcauuccua ggggucuuuc 1680
cccucucgcc aaaggaaugc aaggucuguu gaaugucgug aaggaagcag uuccucugga 1740
agcuucuuga agacaaacaa cgucuguagc gacccuuugc aggcagcgga accccccacc 1800
uggcgacagg ugccucugcg gccaaaagcc acguguauaa gauacaccug caaaggcggc 1860
acaaccccag ugccacguug ugaguuggau aguuguggaa agagucaaau ggcucuccuc 1920
aagcguauuc aacaaggggc ugaaggaugc ccagaaggua ccccauugua ugggaucuga 1980
ucuggggccu cggugcacau gcuuuacgug uguuuagucg agguuaaaaa acgucuaggc 2040
cccccgaacc acggggacgu gguuuuccuu ugaaaaacac gaugauaaua gaucuaccau 2100
ggagaccccc gcccagcuuc ucuuccuucu guuguuaugg cugccugaca caacuggcga 2160
aaucgugcua acgcaaagcc cagggacccu cucccugucu ccgggagaga gagcuacacu 2220
uucaugcagg gcaagucaga gcgucgguuc cucuuaccug gccugguauc agcagaagcc 2280
cggccaagcg ccucgguugc ucauuuacgg ggcuuuuucg cgcgccacug gaauaccaga 2340
ucgauucuca ggcagcggua gugggaccga cuuuacacug accaucuccc gucuggaacc 2400
cgaggauuuc gcaguuuauu acugucagca guauggaucu agcccuugga cuuuuggcca 2460
gggcacaaaa guggaaauua agagaaccgu agccgcucca uccguguuca ucuuuccccc 2520
uucagacgag caacucaaaa gugggacggc aagcgucgug ugcuuacuga acaauuucua 2580
cccaagggag gccaagguuc aguggaaagu ggauaacgcu cugcagucug gaaauuccca 2640
ggaaucaguc acugagcaag acagcaagga uaguaccuau ucuuugucca gcacacugac 2700
ucuaucgaag gccgacuacg aaaaacacaa gguguacgcg ugugagguaa cccaucaggg 2760
ucucucuucc ccgguuacaa aaucauuuaa ccggggcgag ugcugaggac uaguuauaag 2820
acugacuagc ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau 2880
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940
aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca 3000
ccagaauu 3008
<210> 988
<211> 3008
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt4 IRES construct
<400> 988
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccug agcuggaucu uccugcuggc cauccugaag 60
ggcgugcagu gccaggugca gcugguggag agcggcggcg gcguggugca gcccggcaga 120
agccugagac ugagcugcgc cgccagcggc uucaccuuca gcagcuacac caugcacugg 180
gugagacagg cccccggcaa gggccuggag ugggugaccu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacag cgugaagggc agauucacca ucagcagaga caacagcaag 300
aacacccugu accugcagau gaacagccug agagccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gccagaaccg gcuggcuggg ccccuucgac uacuggggcc agggcacccu ggugaccgug 420
agcagcgcca gcaccaaggg ccccagcgug uucccccugg cccccagcag caagagcacc 480
agcggcggca ccgccgcccu gggcugccug gugaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
gugagcugga acagcggcgc ccugaccagc ggcgugcaca ccuuccccgc cgugcugcag 600
agcagcggcc uguacagccu gagcagcgug gugaccgugc ccagcagcag ccugggcacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccagcaaca ccaaggugga caagagagug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacc ugcccccccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccca gcguguuccu guuccccccc aagcccaagg acacccugau gaucagcaga 840
acccccgagg ugaccugcgu ggugguggac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggaggugcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 960
uacaacagca ccuacagagu ggugagcgug cugaccgugc ugcaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcccccau cgagaagacc 1080
aucagcaagg ccaagggcca gcccagagag ccccaggugu acacccugcc ccccagcaga 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugagccug accugccugg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg uggaguggga gagcaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260
cccgugcugg acagcgacgg cagcuucuuc cuguacagca agcugaccgu ggacaagagc 1320
agauggcagc agggcaacgu guucagcugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agagccugag ccugagcccc ggcaagugac caugcauuug aaagccgggg 1440
gugggagauc cggauugcca gucugcucga uaucgcaggc uggguccgug acuacccacu 1500
cccccuuuaa uuccgccccu cucccucccc ccccccuaac guuacuggcc gaagccgcuu 1560
ggaauaaggc cggugugcgu uugucuauau guuauuuucc accauauugc cgucuuuugg 1620
caaugugagg gcccggaaac cuggcccugu cuucuugacg agcauuccua ggggucuuuc 1680
cccucucgcc aaaggaaugc aaggucuguu gaaugucgug aaggaagcag uuccucugga 1740
agcuucuuga agacaaacaa cgucuguagc gacccuuugc aggcagcgga accccccacc 1800
uggcgacagg ugccucugcg gccaaaagcc acguguauaa gauacaccug caaaggcggc 1860
acaaccccag ugccacguug ugaguuggau aguuguggaa agagucaaau ggcucuccuc 1920
aagcguauuc aacaaggggc ugaaggaugc ccagaaggua ccccauugua ugggaucuga 1980
ucuggggccu cggugcacau gcuuuacgug uguuuagucg agguuaaaaa acgucuaggc 2040
cccccgaacc acggggacgu gguuuuccuu ugaaaaacac gaugauaaua gaucuaccau 2100
ggagaccccc gcccagcugc uguuccugcu gcugcugugg cugcccgaca ccaccggcga 2160
gaucgugcug acccagagcc ccggcacccu gagccugagc cccggcgaga gagccacccu 2220
gagcugcaga gccagccaga gcgugggcag cagcuaccug gccugguacc agcagaagcc 2280
cggccaggcc cccagacugc ugaucuacgg cgccuucagc agagccaccg gcauccccga 2340
cagauucagc ggcagcggca gcggcaccga cuucacccug accaucagca gacuggagcc 2400
cgaggacuuc gccguguacu acugccagca guacggcagc agccccugga ccuucggcca 2460
gggcaccaag guggagauca agagaaccgu ggccgccccc agcguguuca ucuucccccc 2520
cagcgacgag cagcugaaga gcggcaccgc cagcguggug ugccugcuga acaacuucua 2580
ccccagagag gccaaggugc aguggaaggu ggacaacgcc cugcagagcg gcaacagcca 2640
ggagagcgug accgagcagg acagcaagga cagcaccuac agccugagca gcacccugac 2700
ccugagcaag gccgacuacg agaagcacaa gguguacgcc ugcgagguga cccaccaggg 2760
ccugagcagc cccgugacca agagcuucaa cagaggcgag ugcugaggac uaguuauaag 2820
acugacuagc ccgaugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac cgagauuaau 2880
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940
aaaaugcauc cccccccccc cccccccccc cccccccccc aaaggcucuu uucagagcca 3000
ccagaauu 3008
<210> 989
<211> 2392
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt1 F2A construct
<400> 989
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccugcuggc cauccucaag 60
ggggugcagu gccaggugca gcuggucgag agcggcgggg gcguggugca gcccgggcgc 120
ucccuccggc ugagcugcgc cgccuccggc uucaccuuca gcuccuacac caugcacugg 180
guccgccagg cgccggggaa gggccuggag ugggugacgu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacuc cgugaagggg cgguucacca ucagccgcga caacuccaag 300
aacacccucu accugcagau gaacagccug cgggccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gcccgcacgg gcuggcucgg gcccuucgac uacuggggcc aggggacccu ggucaccgug 420
uccagcgcgu ccaccaaggg ccccagcgug uucccccugg ccccguccag caaguccacg 480
agcggcggga ccgccgcccu cggcugccug gucaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
guguccugga acagcggggc gcugaccagc ggcguccaca cguuccccgc cgugcuccag 600
uccagcggcc uguacucccu gagcuccgug gucaccgugc cgagcuccag ccucgggacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccuccaaca cgaaggucga caagcgggug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacg ugcccgcccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcgggcccu ccguguuccu cuucccgccc aagcccaagg acacccugau gaucagccgc 840
acccccgagg ugaccugcgu cguggucgac gugucccacg aggacccgga ggucaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggagguccac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960
uacaacagca ccuaccgcgu gguguccguc cugacggugc uccaccagga cuggcugaac 1020
gggaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcgcccau cgagaagacc 1080
aucuccaagg ccaagggcca gccgcgggag ccccaggucu acacccuccc gcccagccgc 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugucccug acgugccucg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg ucgaguggga gagcaacggg cagcccgaga acaacuacaa gaccacgccc 1260
ccggugcugg acuccgacgg cagcuucuuc cuguacucca agcucaccgu ggacaagagc 1320
cgguggcagc aggggaacgu cuucuccugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agucccugag ccucuccccc ggcaagguga agcagacacu caauuucgac 1440
cuucugaagu uggcuggaga uguugagucu aacccaggcc ccauggagac ccccgcccag 1500
cugcucuucc ugcugcuccu guggcugccg gacaccacgg gcgagaucgu gcugacccag 1560
agccccggca cccucucccu gagcccgggg gagcgcgcca cgcuguccug ccgggccagc 1620
caguccgucg gcagcuccua ccucgcgugg uaccagcaga agcccgggca ggcgccccgc 1680
cugcugaucu acggcgccuu cagccgggcc accgggaucc ccgaccgcuu cuccggcagc 1740
ggcuccggga ccgacuucac ccucacgauc agccggcugg agccggagga cuucgccgug 1800
uacuacugcc agcaguacgg cuccagcccc uggaccuucg ggcagggcac caagguggag 1860
aucaagcgca ccgucgccgc ccccuccgug uucaucuucc cgcccagcga cgagcagcug 1920
aaguccggga cggccagcgu ggucugccuc cugaacaacu ucuacccccg ggaggccaag 1980
gugcagugga agguggacaa cgcgcugcag uccggcaaca gccaggagag cgucaccgag 2040
caggacucca aggacagcac cuacucccuc agcuccaccc ugacgcugag caaggccgac 2100
uacgagaagc acaaggugua cgccugcgag gugacccacc agggccucuc cagccccguc 2160
accaaguccu ucaaccgcgg ggagugcuga ggacuaguua uaagacugac uagcccgaug 2220
ggccucccaa cgggcccucc uccccuccuu gcaccgagau uaauaaaaaa aaaaaaaaaa 2280
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 2340
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 2392
<210> 990
<211> 2392
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt3 F2A construct
<400> 990
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuucuggc cauuuugaag 60
ggggugcagu gccaagucca guuaguugaa uccggaggug gcgugguaca gcccgggaga 120
ucucugaggc uaucaugugc ugcaagugga uuuaccuuca gcuccuacac aaugcacugg 180
gugcggcagg ccccuggcaa aggucucgag ugggucacuu uuauaucuua ugacgggaac 240
aauaaguacu augcggauuc ggugaaagga cgcuucacga ucucacgaga caacagcaag 300
aauacccugu accuucaaau gaacagucug cgugcugaag auacagccau uuauuacugc 360
gcaagaacug gcugguuggg cccauuugac uauugggggc agggaacccu cguuacagug 420
uccucugcca gcaccaaagg uccguccguc uucccccugg cuccuucaag uaagagcacu 480
ucuggcggga cagcagcccu gggaugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccguaacc 540
guuuccugga acucaggcgc uuuaacgagc ggugugcaua cuuucccugc cguccugcag 600
aguucugggc uuuacuccuu gagcucggug gugaccgucc caucuuccuc acugggaaca 660
cagacuuaua ucugcaaugu uaaucacaaa cccaguaaca ccaaggugga caaaagggua 720
gaaccuaaga gcugugauaa aacacauacc ugcccaccgu gucccgcgcc ugagcuacuc 780
ggcggcccau ccguguuucu guuucccccu aagccaaagg acacgcuuau gauuucucgg 840
acucccgagg ucacaugcgu gguuguggau gucagccacg aagacccgga ggugaaauuu 900
aauugguacg uagauggggu ugaagugcau aacgcaaaga ccaaaccucg cgaggagcaa 960
uauaauucaa cuuacagagu cgugaguguc cugacagugu ugcaccagga cuggcucaac 1020
ggaaaggaau auaaauguaa gguuuccaau aaagcccugc ccgcuccaau cgagaagacc 1080
auaagcaagg ccaaagguca gccuagggaa ccccaggugu acacguuacc acccucucgg 1140
gaugagcuga ccaagaacca aguaucacuc acaugccuug ucaaaggcuu cuauccuagu 1200
gacaucgcag uggaauggga gagcaauggg cagccagaga acaacuacaa gacuaccccg 1260
cccguucugg acuccgaugg aucuuucuuc uuguacucga aacuaacagu ggacaagagc 1320
cgcuggcagc aaggcaaugu cuucuccugu ucagugaugc acgaagcucu gcauaaccac 1380
uauacucaga agagucucuc ucugagcccu gguaaaguga agcagacacu caauuucgac 1440
cuucugaagu uggcuggaga uguugagucu aacccaggcc ccauggagac ccccgcccag 1500
cuucucuucc uucuguuguu auggcugccu gacacaacug gcgaaaucgu gcuaacgcaa 1560
agcccaggga cccucucccu gucuccggga gagagagcua cacuuucaug cagggcaagu 1620
cagagcgucg guuccucuua ccuggccugg uaucagcaga agcccggcca agcgccucgg 1680
uugcucauuu acggggcuuu uucgcgcgcc acuggaauac cagaucgauu cucaggcagc 1740
gguaguggga ccgacuuuac acugaccauc ucccgucugg aacccgagga uuucgcaguu 1800
uauuacuguc agcaguaugg aucuagcccu uggacuuuug gccagggcac aaaaguggaa 1860
auuaagagaa ccguagccgc uccauccgug uucaucuuuc ccccuucaga cgagcaacuc 1920
aaaaguggga cggcaagcgu cgugugcuua cugaacaauu ucuacccaag ggaggccaag 1980
guucagugga aaguggauaa cgcucugcag ucuggaaauu cccaggaauc agucacugag 2040
caagacagca aggauaguac cuauucuuug uccagcacac ugacucuauc gaaggccgac 2100
uacgaaaaac acaaggugua cgcgugugag guaacccauc agggucucuc uuccccgguu 2160
acaaaaucau uuaaccgggg cgagugcuga ggacuaguua uaagacugac uagcccgaug 2220
ggccucccaa cgggcccucc uccccuccuu gcaccgagau uaauaaaaaa aaaaaaaaaa 2280
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 2340
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 2392
<210> 991
<211> 2392
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab opt4 F2A construct
<400> 991
gggagaaagc uuaccaugga gcugggccug agcuggaucu uccugcuggc cauccugaag 60
ggcgugcagu gccaggugca gcugguggag agcggcggcg gcguggugca gcccggcaga 120
agccugagac ugagcugcgc cgccagcggc uucaccuuca gcagcuacac caugcacugg 180
gugagacagg cccccggcaa gggccuggag ugggugaccu ucaucagcua cgacggcaac 240
aacaaguacu acgccgacag cgugaagggc agauucacca ucagcagaga caacagcaag 300
aacacccugu accugcagau gaacagccug agagccgagg acaccgccau cuacuacugc 360
gccagaaccg gcuggcuggg ccccuucgac uacuggggcc agggcacccu ggugaccgug 420
agcagcgcca gcaccaaggg ccccagcgug uucccccugg cccccagcag caagagcacc 480
agcggcggca ccgccgcccu gggcugccug gugaaggacu acuuccccga gcccgugacc 540
gugagcugga acagcggcgc ccugaccagc ggcgugcaca ccuuccccgc cgugcugcag 600
agcagcggcc uguacagccu gagcagcgug gugaccgugc ccagcagcag ccugggcacc 660
cagaccuaca ucugcaacgu gaaccacaag cccagcaaca ccaaggugga caagagagug 720
gagcccaaga gcugcgacaa gacccacacc ugcccccccu gccccgcccc cgagcugcug 780
ggcggcccca gcguguuccu guuccccccc aagcccaagg acacccugau gaucagcaga 840
acccccgagg ugaccugcgu ggugguggac gugagccacg aggaccccga ggugaaguuc 900
aacugguacg uggacggcgu ggaggugcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 960
uacaacagca ccuacagagu ggugagcgug cugaccgugc ugcaccagga cuggcugaac 1020
ggcaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcccccau cgagaagacc 1080
aucagcaagg ccaagggcca gcccagagag ccccaggugu acacccugcc ccccagcaga 1140
gacgagcuga ccaagaacca ggugagccug accugccugg ugaagggcuu cuaccccagc 1200
gacaucgccg uggaguggga gagcaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260
cccgugcugg acagcgacgg cagcuucuuc cuguacagca agcugaccgu ggacaagagc 1320
agauggcagc agggcaacgu guucagcugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380
uacacccaga agagccugag ccugagcccc ggcaagguga agcagacacu caauuucgac 1440
cuucugaagu uggcuggaga uguugagucu aacccaggcc ccauggagac ccccgcccag 1500
cugcuguucc ugcugcugcu guggcugccc gacaccaccg gcgagaucgu gcugacccag 1560
agccccggca cccugagccu gagccccggc gagagagcca cccugagcug cagagccagc 1620
cagagcgugg gcagcagcua ccuggccugg uaccagcaga agcccggcca ggcccccaga 1680
cugcugaucu acggcgccuu cagcagagcc accggcaucc ccgacagauu cagcggcagc 1740
ggcagcggca ccgacuucac ccugaccauc agcagacugg agcccgagga cuucgccgug 1800
uacuacugcc agcaguacgg cagcagcccc uggaccuucg gccagggcac caagguggag 1860
aucaagagaa ccguggccgc ccccagcgug uucaucuucc cccccagcga cgagcagcug 1920
aagagcggca ccgccagcgu ggugugccug cugaacaacu ucuaccccag agaggccaag 1980
gugcagugga agguggacaa cgcccugcag agcggcaaca gccaggagag cgugaccgag 2040
caggacagca aggacagcac cuacagccug agcagcaccc ugacccugag caaggccgac 2100
uacgagaagc acaaggugua cgccugcgag gugacccacc agggccugag cagccccgug 2160
accaagagcu ucaacagagg cgagugcuga ggacuaguua uaagacugac uagcccgaug 2220
ggccucccaa cgggcccucc uccccuccuu gcaccgagau uaauaaaaaa aaaaaaaaaa 2280
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaug cauccccccc 2340
cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc ucuuuucaga gccaccagaa uu 2392
<210> 992
<211> 1849
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12_opt1_gen4
<400> 992
gggagaaagc uuaccaugug ccaccagcag cuggugauca gcugguucuc ccucgucuuc 60
cuggccagcc cccugguggc caucugggag cucaagaagg acguguacgu cguggagcug 120
gacugguacc cggacgcgcc cggcgagaug gugguccuga ccugcgacac ccccgaggag 180
gacgggauca cguggacccu cgaccagucc agcgaggugc ugggcuccgg gaagacccug 240
accauccagg ugaaggaguu cggcgacgcc gggcaguaca cgugccacaa gggcggcgag 300
guccucagcc acucccugcu gcuccugcac aagaaggagg acgggaucug gagcaccgac 360
auccugaagg accagaagga gcccaagaac aagaccuucc uccgcugcga ggccaagaac 420
uacuccggcc gguucacgug cugguggcug accaccauca gcaccgaccu gaccuucucc 480
gucaagagcu cccgcgggag cuccgacccg cagggcguga cgugcggggc cgccacccuc 540
agcgcggagc gggugcgcgg cgacaacaag gaguacgagu acuccgugga gugccaggag 600
gacagcgccu gccccgccgc cgaggagucc cugcccaucg aggugauggu cgacgcggug 660
cacaagcuga aguacgagaa cuacaccagc agcuucuuca uccgggacau caucaagccc 720
gacccgccca agaaccucca gcugaagccc cugaagaacu cccgccaggu ggaggucagc 780
ugggaguacc ccgacaccug guccacgccg cacagcuacu ucucccucac cuucugcguc 840
caggugcagg gcaagagcaa gcgggagaag aaggaccgcg uguucaccga caagaccucc 900
gccacgguga ucugccggaa gaacgccagc aucuccgugc gcgcccagga ccgguacuac 960
agcuccagcu gguccgagug ggccagcguc cccugcuccg gcagcaccuc cgggagcggc 1020
aagcccgggu ccggcgaggg gagcaccaag ggccggaacc ugccgguggc cacccccgac 1080
cccggcaugu uccccugccu gcaccacagc cagaaccucc ugcgcgccgu guccaacaug 1140
cugcagaagg cccggcagac gcucgaguuc uacccgugca ccagcgagga gaucgaccac 1200
gaggacauca ccaaggacaa gaccuccacg gucgaggccu gccugccccu ggagcucacc 1260
aagaacgaga gcugccugaa cucccgcgag accagcuuca ucaccaacgg guccugccug 1320
gcgagccgga agacguccuu caugauggcc cucugccuga gcuccaucua cgaggaccug 1380
aagauguacc agguggaguu caagaccaug aacgccaagc uccugaugga ccccaagcgc 1440
cagaucuucc uggaccagaa caugcucgcc gugaucgacg agcugaugca ggcgcugaac 1500
uucaacagcg agaccguccc ccagaagucc agccucgagg agccggacuu cuacaagacc 1560
aagaucaagc ugugcauccu gcuccacgcc uuccggaucc gcgccgugac gaucgaccgg 1620
gugauguccu accugaacgc cagcugagga cuaguuauaa gacugacuag cccgaugggc 1680
cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccgagauuaa uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc 1800
cccccccccc cccccccccc caaaggcucu uuucagagcc accagaauu 1849
<210> 993
<211> 2014
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12_opt1_gen5
<400> 993
ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60
accagcagcu ggugaucagc ugguucuccc ucgucuuccu ggccagcccc cugguggcca 120
ucugggagcu caagaaggac guguacgucg uggagcugga cugguacccg gacgcgcccg 180
gcgagauggu gguccugacc ugcgacaccc ccgaggagga cgggaucacg uggacccucg 240
accaguccag cgaggugcug ggcuccggga agacccugac cauccaggug aaggaguucg 300
gcgacgccgg gcaguacacg ugccacaagg gcggcgaggu ccucagccac ucccugcugc 360
uccugcacaa gaaggaggac gggaucugga gcaccgacau ccugaaggac cagaaggagc 420
ccaagaacaa gaccuuccuc cgcugcgagg ccaagaacua cuccggccgg uucacgugcu 480
gguggcugac caccaucagc accgaccuga ccuucuccgu caagagcucc cgcgggagcu 540
ccgacccgca gggcgugacg ugcggggccg ccacccucag cgcggagcgg gugcgcggcg 600
acaacaagga guacgaguac uccguggagu gccaggagga cagcgccugc cccgccgccg 660
aggagucccu gcccaucgag gugauggucg acgcggugca caagcugaag uacgagaacu 720
acaccagcag cuucuucauc cgggacauca ucaagcccga cccgcccaag aaccuccagc 780
ugaagccccu gaagaacucc cgccaggugg aggucagcug ggaguacccc gacaccuggu 840
ccacgccgca cagcuacuuc ucccucaccu ucugcgucca ggugcagggc aagagcaagc 900
gggagaagaa ggaccgcgug uucaccgaca agaccuccgc cacggugauc ugccggaaga 960
acgccagcau cuccgugcgc gcccaggacc gguacuacag cuccagcugg uccgaguggg 1020
ccagcguccc cugcuccggc agcaccuccg ggagcggcaa gcccgggucc ggcgagggga 1080
gcaccaaggg ccggaaccug ccgguggcca cccccgaccc cggcauguuc cccugccugc 1140
accacagcca gaaccuccug cgcgccgugu ccaacaugcu gcagaaggcc cggcagacgc 1200
ucgaguucua cccgugcacc agcgaggaga ucgaccacga ggacaucacc aaggacaaga 1260
ccuccacggu cgaggccugc cugccccugg agcucaccaa gaacgagagc ugccugaacu 1320
cccgcgagac cagcuucauc accaacgggu ccugccuggc gagccggaag acguccuuca 1380
ugauggcccu cugccugagc uccaucuacg aggaccugaa gauguaccag guggaguuca 1440
agaccaugaa cgccaagcuc cugauggacc ccaagcgcca gaucuuccug gaccagaaca 1500
ugcucgccgu gaucgacgag cugaugcagg cgcugaacuu caacagcgag accguccccc 1560
agaaguccag ccucgaggag ccggacuucu acaagaccaa gaucaagcug ugcauccugc 1620
uccacgccuu ccggauccgc gccgugacga ucgaccgggu gauguccuac cugaacgcca 1680
gcugaggacu agugcaucac auuuaaaagc aucucagccu accaugagaa uaagagaaag 1740
aaaaugaaga ucaauagcuu auucaucucu uuuucuuuuu cguuggugua aagccaacac 1800
ccugucuaaa aaacauaaau uucuuuaauc auuuugccuc uuuucucugu gcuucaauua 1860
auaaaaaaug gaaagaaccu agaucuaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ugcauccccc cccccccccc cccccccccc 1980
ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag aauu 2014
<210> 994
<211> 42
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1368_5UTR
<400> 994
ggcgcugccu acggaggugg cagccaucuc cuucucggca uc 42
<210> 995
<211> 34
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1412_5UTR
<400> 995
ggagcgggcg gcggcguugg cggcuugugc agca 34
<210> 996
<211> 34
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1413_5UTR
<400> 996
ggccggaacc gccaucuucc aguaauucgc caaa 34
<210> 997
<211> 75
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1414_5UTR
<400> 997
gcggcucggc cauuuugucc cagucagucc ggaggcugcg gcugcagaag uaccgccugc 60
ggaguaacug caaag 75
<210> 998
<211> 62
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1415_5UTR
<400> 998
gucccgcagu cggcguccag cggcucugcu uguucgugug ugugucguug caggccuuau 60
uc 62
<210> 999
<211> 31
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1416_5UTR
<400> 999
gccgcccagc cgguccaggc cucuggcgaa c 31
<210> 1000
<211> 56
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1417_5UTR
<400> 1000
agucaggaag gacguuggug uugagguuag cauacguauc aaggacagua acuacc 56
<210> 1001
<211> 42
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1418_5UTR
<400> 1001
gccucugcug gaguccgggg aguggcguug gcugcuagag cg 42
<210> 1002
<211> 34
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1419_5UTR
<400> 1002
ggccgccgca gccaucuucc aguaacucgc caaa 34
<210> 1003
<211> 53
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1420_5UTR
<400> 1003
gccaucuugg cgccugugga ggccugcugg gaacaggacu ucuaacagca agu 53
<210> 1004
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1368_5UTR
<400> 1004
ggcgctgcct acggaggtgg cagccatctc cttctcggca tc 42
<210> 1005
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1412_5UTR
<400> 1005
ggagcgggcg gcggcgttgg cggcttgtgc agca 34
<210> 1006
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1413_5UTR
<400> 1006
ggccggaacc gccatcttcc agtaattcgc caaa 34
<210> 1007
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1414_5UTR
<400> 1007
gcggctcggc cattttgtcc cagtcagtcc ggaggctgcg gctgcagaag taccgcctgc 60
ggagtaactg caaag 75
<210> 1008
<211> 62
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1415_5UTR
<400> 1008
gtcccgcagt cggcgtccag cggctctgct tgttcgtgtg tgtgtcgttg caggccttat 60
tc 62
<210> 1009
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1416_5UTR
<400> 1009
gccgcccagc cggtccaggc ctctggcgaa c 31
<210> 1010
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1417_5UTR
<400> 1010
agtcaggaag gacgttggtg ttgaggttag catacgtatc aaggacagta actacc 56
<210> 1011
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1418_5UTR
<400> 1011
gcctctgctg gagtccgggg agtggcgttg gctgctagag cg 42
<210> 1012
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1419_5UTR
<400> 1012
ggccgccgca gccatcttcc agtaactcgc caaa 34
<210> 1013
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1420_5UTR
<400> 1013
gccatcttgg cgcctgtgga ggcctgctgg gaacaggact tctaacagca agt 53
<210> 1014
<211> 547
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R3630_(a249g)_Ndel
<400> 1014
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
gugcauaugg uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacagugcu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucuag 547
<211> 547
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R3630_(g241a)_Nsil
<400> 1015
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
augcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacagugcu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucuag 547
<210> 1016
<211> 547
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R3630_no_BglII
<400> 1016
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagauca ucgaccacaa 240
gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacagugcu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucuag 547
<210> 1017
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> W(Arg12)Cys
<400> 1017
Trp Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 1018
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 1018
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu cuuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuu 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca ccuuauccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagauuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca aaccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagcuga 987
<210> 1019
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 1019
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagcuga 987
<210> 1020
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 1020
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagcuga 987
<210> 1021
<211> 987
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 1021
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagcuga 987
<210> 1022
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1
<400> 1022
augcaaauac cccaagcccc cuggccgguc gucugggccg uccuccaacu cggcuggcgc 60
cccggauggu uccucgauuc ccccgaccgc ccguggaauc cgcccaccuu cucccccgcc 120
cucuuagucg ucaccgaagg cgacaacgcg accuucaccu guuccuuuuc gaacaccuca 180
gaauccuucg uccucaacug guaccgcaug ucccccucca accaaaccga caaacucgcc 240
gccuuccccg aagaccgauc ccaacccggc caagauugcc gcuuccgcgu cacacaauua 300
cccaauggac gcgacuuuca cauguccguc guccgcgccc gccgcaacga cuccggcacc 360
uaccucugcg gcgccaucuc guuagccccc aaagcccaaa ucaaagaauc gcucagagcc 420
gaauuacgcg ucaccgaacg gcgcgccgaa guccccacug cgcaccccuc ccccucgccc 480
cgccccgccg gccaauucca aacccucguc gucggcguug ucggcggcuu auuaggcuca 540
cucguccucc ucgucugggu acucgccguc aucugcuccc gcgccgcgcg cggcaccauc 600
ggcgcgcgcc gcaccggaca acccuuaaaa gaagaccccu ccgccguccc cgucuucucc 660
gucgacuacg gcgaacucga cuuccaaugg cgcgaaaaaa cgccggaacc acccgucccg 720
ugcguccccg aacaaacaga auacgcgacc aucgucuucc cguccggcau gggcacaucc 780
ucacccgccc gccgaggcuc cgccgacggc ccccgauccg cccaacccuu acgccccgaa 840
gacggccacu gcuccuggcc cuuauga 867
<210> 1023
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1
<400> 1023
augcaaaucc cccaagcccc cuggccgguc gucugggccg uccuccaacu cggcuggcgc 60
cccggauggu uccucgacuc ccccgaccgc ccguggaauc cgcccaccuu cucccccgcc 120
cucuuagucg ucaccgaagg cgacaacgcg accuucaccu guuccuucuc gaacaccuca 180
gaauccuucg uccucaacug guaccgcaug ucccccucca accaaaccga caaacucgcc 240
gccuuccccg aagaccgauc ccaacccggc caagacugcc gcuuccgcgu cacacaauua 300
cccaauggac gcgacuuuca cauguccguc guccgcgccc gccgcaacga cuccggcacc 360
uaccucugcg gcgccaucuc guuagccccc aaagcccaaa ucaaagaauc gcucagagcc 420
gaauuacgcg ucaccgaacg gcgcgccgaa guccccacug cgcaccccuc ccccucgccc 480
cgccccgccg gccaauucca aacccucguc gucggcguug ucggcggcuu auuaggcuca 540
cucguccucc ucgucugggu acucgccguc aucugcuccc gcgccgcgcg cggcaccauc 600
ggcgcgcgcc gcaccggaca acccuuaaaa gaagaccccu ccgccguccc cgucuucucc 660
gucgacuacg gcgaacucga cuuccaaugg cgcgaaaaaa cgccggaacc acccgucccg 720
ugcguccccg aacaaacaga auacgcgacc aucgucuucc cguccggcau gggcacaucc 780
ucacccgccc gccgaggcuc cgccgacggc ccccgauccg cccaacccuu acgccccgaa 840
gacggccacu gcuccuggcc ccucuga 867
<210> 1024
<211> 867
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PDCD1
<400> 1024
augcaaaucc cccaagcccc cuggccgguc gucugggccg uccuccaacu cggcuggcgc 60
cccggauggu uccucgacuc ccccgaccgc ccguggaauc cgcccaccuu cucccccgcc 120
cucuuagucg ucaccgaagg cgacaacgcg accuucaccu guuccuucuc gaacaccuca 180
gaauccuucg uccucaacug guaccgcaug ucccccucca accaaaccga caaacucgcc 240
gccuuccccg aagaccgauc ccaacccggc caagacugcc gcuuccgcgu cacacaauua 300
cccaacggac gcgacuuuca cauguccguc guccgcgccc gccgcaacga cuccggcacc 360
uaccucugcg gcgccaucuc gcucgccccc aaagcccaaa ucaaagaauc gcucagagcc 420
gaacuccgcg ucaccgaacg gcgcgccgaa guccccacug cgcaccccuc ccccucgccc 480
cgccccgccg gccaauucca aacccucguc gucggcguug ucggcggccu cuuaggcuca 540
cucguccucc ucgucugggu acucgccguc aucugcuccc gcgccgcgcg cggcaccauc 600
ggcgcgcgcc gcaccggaca acccuuaaaa gaagaccccu ccgccguccc cgucuucucc 660
gucgacuacg gcgaacucga cuuccaaugg cgcgaaaaaa cgccggaacc acccgucccg 720
ugcguccccg aacaaacaga auacgcgacc aucgucuucc cguccggcau gggcacaucc 780
ucacccgccc gccgaggcuc cgccgacggc ccccgauccg cccaacccuu acgccccgaa 840
gacggccacu gcuccuggcc ccucuga 867
<210> 1025
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 1025
augaucgaaa ccuacaauca aaccucgccc cgcagcgccg caacaggccu ccccaucucc 60
augaaaaucu ucauguaccu ccucaccguc uuccuaauca cccaaaugau cggcuccgcc 120
uuauucgccg ucuaccucca ccgccgccuc gacaaaaucg aagacgaacg caaccuccac 180
gaagacuuug ucuucaugaa aacuauccaa cgaugcaaca ccggcgaacg aucccuaucc 240
cucuuaaacu gcgaagaaau aaaaucgcaa uucgaaggau ucgucaaaga caucaugcua 300
aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaauucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360
caaaucgcag cccacgucau cucagaagca ucuuccaaaa ccaccuccgu ccuccaaugg 420
gccgaaaaag gcuacuacac caugucaaac aaccucguca cgcucgaaaa cggcaaacaa 480
cucaccguca aacgccaagg cuuauacuac aucuacgcac aagucaccuu cugcuccaac 540
cgcgaagcau ccucccaagc ccccuucauc gccucccucu gucucaaauc ccccggccgc 600
uucgaacgca uccuccuccg cgccgcaaau acccauuccu ccgccaaacc augcggccaa 660
caauccaucc accucggcgg cgucuucgaa cuccaacccg gcgccuccgu cuucgucaac 720
gucaccgacc ccucccaagu aucccaugga accggcuuca ccuccuucgg ccuccucaaa 780
cucuga 786
<210> 1026
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 1026
augaucgaaa ccuacaauca aaccucgccc cgcagcgccg caacaggccu ccccaucucc 60
augaaaaucu ucauguaccu ccucaccguc uuccuaauca cccaaaugau cggcuccgcc 120
uuauucgccg ucuaccucca ccgccgccuc gacaaaaucg aagacgaacg caaccuccac 180
gaagacuuug ucuucaugaa aacuauccaa cgaugcaaca ccggcgaacg aucccuaucc 240
cuccucaacu gcgaagaaau aaaaucgcaa uucgaaggau ucgucaaaga caucaugcua 300
aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360
caaaucgcag cccacgucau cucagaagca ucuuccaaaa ccaccuccgu ccuccaaugg 420
gccgaaaaag gcuacuacac caugucaaac aaccucguca cgcucgaaaa cggcaaacaa 480
cucaccguca aacgccaagg ccucuacuac aucuacgcac aagucaccuu cugcuccaac 540
cgcgaagcau ccucccaagc ccccuucauc gccucccucu gccucaaauc ccccggccgc 600
uucgaacgca uccuccuccg cgccgcaaau acccauuccu ccgccaaacc augcggccaa 660
caauccaucc accucggcgg cgucuucgaa cuccaacccg gcgccuccgu cuucgucaac 720
gucaccgacc ccucccaagu aucccaugga accggcuuca ccuccuucgg ccuccucaaa 780
cucuga 786
<210> 1027
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 1027
augaucgaaa ccuacaauca aaccucgccc cgcagcgccg caacaggccu ccccaucucc 60
augaaaaucu ucauguaccu ccucaccguc uuccuaauca cccaaaugau cggcuccgcc 120
cuauucgccg ucuaccucca ccgccgccuc gacaaaaucg aagacgaacg caaccuccac 180
gaagacuuug ucuucaugaa aacuauccaa cgaugcaaca ccggcgaacg aucccuaucc 240
cuccucaacu gcgaagaaau aaaaucccaa uucgaaggau ucgucaaaga caucaugcua 300
aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360
caaaucgcag cccacgucau cucagaagca ucuuccaaaa ccaccuccgu ccuccaaugg 420
gccgaaaaag gcuacuacac caugucaaac aaccucguca cccucgaaaa cggcaaacaa 480
cucaccguca aacgccaagg ccucuacuac aucuacgcac aagucaccuu cugcuccaac 540
cgcgaagcau ccucccaagc ccccuucauc gccucccucu gccucaaauc ccccggccgc 600
uucgaacgca uccuccuccg cgccgcaaau acccacuccu ccgccaaacc augcggccaa 660
caauccaucc accucggcgg cgucuucgaa cuccaacccg gcgccuccgu cuucgucaac 720
gucaccgacc ccucccaagu aucccaugga accggcuuca ccuccuucgg ccuccucaaa 780
cucuga 786
<210> 1028
<211> 786
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD40LG
<400> 1028
augaucgaaa ccuacaauca aaccucgccc cgcagcgccg caacaggccu ccccaucucc 60
augaaaaucu ucauguaccu ccucaccguc uuccuaauca cccaaaugau cggcuccgcc 120
cuauucgccg ucuaccucca ccgccgccuc gacaaaaucg aagacgaacg caaccuccac 180
gaagacuuug ucuucaugaa aacuauccaa cgaugcaaca ccggcgaacg aucccuaucc 240
cuccucaacu gcgaagaaau aaaaucccaa uucgaaggau ucgucaaaga caucaugcua 300
aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360
caaaucgcag cccacgucau cucagaagca ucuuccaaaa ccaccuccgu ccuccaaugg 420
gccgaaaaag gcuacuacac caugucaaac aaccucguca cccucgaaaa cggcaaacaa 480
cucaccguca aacgccaagg ccucuacuac aucuacgcac aagucaccuu cugcuccaac 540
cgcgaagcau ccucccaagc ccccuucauc gccucccucu gccucaaauc ccccggccgc 600
uucgaacgca uccuccuccg cgccgcaaau acccacuccu ccgccaaacc augcggccaa 660
caauccaucc accucggcgg cgucuucgaa cuccaacccg gcgccuccgu cuucgucaac 720
gucaccgacc ccucccaagu aucccaugga accggcuuca ccuccuucgg ccuccucaaa 780
cucuga 786
<210> 1029
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_HC
<400> 1029
caggugcagu uagucgaguc gggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccgguua 60
ucgugcgccg ccuccggcuu caccuucucg uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120
ccggggaagg gcuuagagug ggugacguuc aucucguacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc ucgcgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
uuacagauga acucguuacg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300
uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggaccuuag ucaccguguc cucggcgucc 360
accaagggcc ccucgguguu ccccuuagcc ccguccucga aguccacguc gggcgggacc 420
gccgcccucg gcugcuuagu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480
ucgggggcgu uaaccucggg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cucgggcuua 540
uacuccuuau cgucggucgu cacggucccg ucgucgucgc ucgggacgca gacguacauc 600
ugcaacguca accacaagcc gucgaacacg aaggucgaca agcgggucga gccgaagucg 660
ugcgacaaga cgcacacgug cccgccgugc ccggcgccgg aguuauuagg ggggccgucg 720
gucuuccucu ucccgccgaa gccgaaggac acguuaauga ucucgcgcac gccggagguc 780
acgugcgucg ucgucgacgu cucgcacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacguc 840
gacggggucg agguccacaa cgcgaagacg aagccgcggg aggagcagua caacucgacg 900
uaccgcgucg ucucggucuu aacgguccuc caccaggacu gguuaaacgg gaaggaguac 960
aagugcaagg ucucgaacaa ggcguuaccg gcgccgaucg agaagacgau cucgaaggcg 1020
aaggggcagc cgcgggagcc gcaggucuac acgcucccgc cgucgcgcga cgaguuaacg 1080
aagaaccagg ucucguuaac gugccucguc aagggguucu acccgucgga caucgcgguc 1140
gagugggagu cgaacgggca gccggagaac aacuacaaga cgacgccgcc ggucuuagac 1200
ucggacgggu cguucuucuu auacucgaag cucacggucg acaagucgcg guggcagcag 1260
gggaacgucu ucucgugcuc ggucaugcac gaggcguuac acaaccacua cacgcagaag 1320
ucguuaucgc ucucgccggg gaaguga 1347
<210> 1030
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_HC
<400> 1030
caggugcagu uagucgaguc gggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccgguua 60
ucgugcgccg ccuccggcuu caccuucucg uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120
ccggggaagg gcuuagagug ggugacguuc aucucguacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc ucgcgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
uuacagauga acucguuacg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300
uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggaccuuag ucaccguguc cucggcgucc 360
accaagggcc ccucgguguu ccccuuagcc ccguccucga aguccacguc gggcgggacc 420
gccgcccucg gcugcuuagu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480
ucgggggcgu uaaccucggg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cucgggcuua 540
uacuccuuau cguccguggu caccgugccg ucguccucgc ucgggaccca gaccuacauc 600
ugcaacguca accacaagcc gucgaacacg aaggucgaca agcgggucga gccgaagucg 660
ugcgacaaga cgcacacgug cccgccgugc ccggcgccgg aguuauuagg ggggccgucg 720
gucuuccucu ucccgccgaa gccgaaggac acguuaauga ucucgcgcac gccggagguc 780
acgugcgucg ucgucgacgu cucgcacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacguc 840
gacggggucg agguccacaa cgcgaagacg aagccgcggg aggagcagua caacucgacg 900
uaccgcgucg ucucggucuu aacgguccuc caccaggacu gguuaaacgg gaaggaguac 960
aagugcaagg ucucgaacaa ggcguuaccg gcgccgaucg agaagacgau cucgaaggcg 1020
aaggggcagc cgcgggagcc gcaggucuac acgcucccgc cgucgcgcga cgaguuaacg 1080
aagaaccagg ucucguuaac gugccucguc aagggguucu acccgucgga caucgcgguc 1140
gagugggagu cgaacgggca gccggagaac aacuacaaga cgacgccgcc ggucuuagac 1200
ucggacgggu cguucuucuu auacucgaag cucacggucg acaagucgcg guggcagcag 1260
gggaacgucu ucucgugcuc ggucaugcac gaggcguuac acaaccacua cacgcagaag 1320
ucguuaucgc ucucgccggg gaaguga 1347
<210> 1031
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_HC
<400> 1031
caggugcagu uagucgaguc gggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccgguua 60
ucgugcgccg ccuccggcuu caccuucucg uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120
ccggggaagg gcuuagagug ggugacguuc aucucguacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc ucgcgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
uuacagauga acucguuacg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300
uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggaccuuag ucaccguguc cucggcgucc 360
accaagggcc ccucgguguu ccccuuagcc ccguccucga aguccacguc gggcgggacc 420
gccgcccucg gcugcuuagu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480
ucgggggcgu uaaccucggg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cucgggcuua 540
uacuccuuau cguccguggu caccgugccg ucguccucgc ucgggaccca gaccuacauc 600
ugcaacguga accacaagcc cuccaacacg aaggucgaca agcgggugga gcccaagucg 660
ugcgacaaga cccacacgug cccgccgugc ccggcgccgg aguuauuagg ggggccgucg 720
gucuuccucu ucccgccgaa gccgaaggac acguuaauga ucucgcgcac gccggagguc 780
acgugcgucg ucgucgacgu cucgcacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacguc 840
gacggggucg agguccacaa cgcgaagacg aagccgcggg aggagcagua caacucgacg 900
uaccgcgucg ucucggucuu aacgguccuc caccaggacu gguuaaacgg gaaggaguac 960
aagugcaagg ucucgaacaa ggcguuaccg gcgccgaucg agaagacgau cucgaaggcg 1020
aaggggcagc cgcgggagcc gcaggucuac acgcucccgc cgucgcgcga cgaguuaacg 1080
aagaaccagg ucucguuaac gugccucguc aagggguucu acccgucgga caucgcgguc 1140
gagugggagu cgaacgggca gccggagaac aacuacaaga cgacgccgcc ggucuuagac 1200
ucggacgggu cguucuucuu auacucgaag cucacggucg acaagucgcg guggcagcag 1260
gggaacgucu ucucgugcuc ggucaugcac gaggcguuac acaaccacua cacgcagaag 1320
ucguuaucgc ucucgccggg gaaguga 1347
<210> 1032
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_HC
<400> 1032
caggugcagu uagucgaguc gggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccgguua 60
ucgugcgccg ccuccggcuu caccuucucg uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120
ccggggaagg gcuuagagug ggugacguuc aucucguacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc ucgcgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
uuacagauga acucguuacg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300
uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggaccuuag ucaccguguc cucggcgucc 360
accaagggcc ccucgguguu ccccuuagcc ccguccucga aguccacguc gggcgggacc 420
gccgcccucg gcugcuuagu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480
ucgggggcgu uaaccucggg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cucgggcuua 540
uacuccuuau cguccguggu caccgugccg ucguccucgc ucgggaccca gaccuacauc 600
ugcaacguga accacaagcc cuccaacacg aaggucgaca agcgggugga gcccaagucg 660
ugcgacaaga cccacacgug cccgcccugc cccgcccccg aguuauuagg cgggcccucc 720
gucuuccucu ucccgccgaa gccgaaggac acguuaauga ucucgcgcac gccggagguc 780
acgugcgucg ucgucgacgu cucgcacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacguc 840
gacggggucg agguccacaa cgcgaagacg aagccgcggg aggagcagua caacucgacg 900
uaccgcgucg ucucggucuu aacgguccuc caccaggacu gguuaaacgg gaaggaguac 960
aagugcaagg ucucgaacaa ggcguuaccg gcgccgaucg agaagacgau cucgaaggcg 1020
aaggggcagc cgcgggagcc gcaggucuac acgcucccgc cgucgcgcga cgaguuaacg 1080
aagaaccagg ucucguuaac gugccucguc aagggguucu acccgucgga caucgcgguc 1140
gagugggagu cgaacgggca gccggagaac aacuacaaga cgacgccgcc ggucuuagac 1200
ucggacgggu cguucuucuu auacucgaag cucacggucg acaagucgcg guggcagcag 1260
gggaacgucu ucucgugcuc ggucaugcac gaggcguuac acaaccacua cacgcagaag 1320
ucguuaucgc ucucgccggg gaaguga 1347
<210> 1033
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_HC
<400> 1033
caggugcagu uagucgaguc gggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccgguua 60
ucgugcgccg ccuccggcuu caccuucucg uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120
ccggggaagg gcuuagagug ggugacguuc aucucguacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc ucgcgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
uuacagauga acucguuacg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300
uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggaccuuag ucaccguguc cucggcgucc 360
accaagggcc ccucgguguu ccccuuagcc ccguccucga aguccacguc gggcgggacc 420
gccgcccucg gcugcuuagu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480
ucgggggcgu uaaccucggg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cucgggcuua 540
uacuccuuau cguccguggu caccgugccg ucguccucgc ucgggaccca gaccuacauc 600
ugcaacguga accacaagcc cuccaacacg aaggucgaca agcgggugga gcccaagucg 660
ugcgacaaga cccacacgug cccgcccugc cccgcccccg aguuauuagg cgggcccucc 720
guguuccucu ucccgcccaa gcccaaggac accuuaauga ucucgcgcac ccccgaggug 780
acgugcgucg ucgucgacgu cucgcacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacguc 840
gacggggucg agguccacaa cgcgaagacg aagccgcggg aggagcagua caacucgacg 900
uaccgcgucg ucucggucuu aacgguccuc caccaggacu gguuaaacgg gaaggaguac 960
aagugcaagg ucucgaacaa ggcguuaccg gcgccgaucg agaagacgau cucgaaggcg 1020
aaggggcagc cgcgggagcc gcaggucuac acgcucccgc cgucgcgcga cgaguuaacg 1080
aagaaccagg ucucguuaac gugccucguc aagggguucu acccgucgga caucgcgguc 1140
gagugggagu cgaacgggca gccggagaac aacuacaaga cgacgccgcc ggucuuagac 1200
ucggacgggu cguucuucuu auacucgaag cucacggucg acaagucgcg guggcagcag 1260
gggaacgucu ucucgugcuc ggucaugcac gaggcguuac acaaccacua cacgcagaag 1320
ucguuaucgc ucucgccggg gaaguga 1347
<210> 1034
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_HC
<400> 1034
caggugcagu uagucgaguc gggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccgguua 60
ucgugcgccg ccuccggcuu caccuucucg uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120
ccggggaagg gcuuagagug ggugacguuc aucucguacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc ucgcgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
uuacagauga acucguuacg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300
uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggaccuuag ucaccguguc cucggcgucc 360
accaagggcc ccucgguguu ccccuuagcc ccguccucga aguccacguc gggcgggacc 420
gccgcccucg gcugcuuagu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480
ucgggggcgu uaaccucggg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cucgggcuua 540
uacuccuuau cguccguggu caccgugccg ucguccucgc ucgggaccca gaccuacauc 600
ugcaacguga accacaagcc cuccaacacg aaggucgaca agcgggugga gcccaagucg 660
ugcgacaaga cccacacgug cccgcccugc cccgcccccg aguuauuagg cgggcccucc 720
guguuccucu ucccgcccaa gcccaaggac accuuaauga ucucgcgcac ccccgaggug 780
accugcgucg uggucgacgu gucccacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacgug 840
gacggcgugg agguccacaa cgcgaagacg aagccgcggg aggagcagua caacucgacg 900
uaccgcgucg ucucggucuu aacgguccuc caccaggacu gguuaaacgg gaaggaguac 960
aagugcaagg ucucgaacaa ggcguuaccg gcgccgaucg agaagacgau cucgaaggcg 1020
aaggggcagc cgcgggagcc gcaggucuac acgcucccgc cgucgcgcga cgaguuaacg 1080
aagaaccagg ucucguuaac gugccucguc aagggguucu acccgucgga caucgcgguc 1140
gagugggagu cgaacgggca gccggagaac aacuacaaga cgacgccgcc ggucuuagac 1200
ucggacgggu cguucuucuu auacucgaag cucacggucg acaagucgcg guggcagcag 1260
gggaacgucu ucucgugcuc ggucaugcac gaggcguuac acaaccacua cacgcagaag 1320
ucguuaucgc ucucgccggg gaaguga 1347
<210> 1035
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_HC
<400> 1035
caggugcagu uagucgaguc gggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccgguua 60
ucgugcgccg ccuccggcuu caccuucucg uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120
ccggggaagg gcuuagagug ggugacguuc aucucguacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc ucgcgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
uuacagauga acucguuacg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300
uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggaccuuag ucaccguguc cucggcgucc 360
accaagggcc ccucgguguu ccccuuagcc ccguccucga aguccacguc gggcgggacc 420
gccgcccucg gcugcuuagu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480
ucgggggcgu uaaccucggg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cucgggcuua 540
uacuccuuau cguccguggu caccgugccg ucguccucgc ucgggaccca gaccuacauc 600
ugcaacguga accacaagcc cuccaacacg aaggucgaca agcgggugga gcccaagucg 660
ugcgacaaga cccacacgug cccgcccugc cccgcccccg aguuauuagg cgggcccucc 720
guguuccucu ucccgcccaa gcccaaggac accuuaauga ucucgcgcac ccccgaggug 780
accugcgucg uggucgacgu gucccacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacgug 840
gacggcgugg agguccacaa cgccaagacc aagccccggg aggagcagua caacucgacc 900
uaccgcgugg ugucggucuu aacgguccuc caccaggacu gguuaaacgg gaaggaguac 960
aagugcaagg ucucgaacaa ggcguuaccg gcgccgaucg agaagacgau cucgaaggcg 1020
aaggggcagc cgcgggagcc gcaggucuac acgcucccgc cgucgcgcga cgaguuaacg 1080
aagaaccagg ucucguuaac gugccucguc aagggguucu acccgucgga caucgcgguc 1140
gagugggagu cgaacgggca gccggagaac aacuacaaga cgacgccgcc ggucuuagac 1200
ucggacgggu cguucuucuu auacucgaag cucacggucg acaagucgcg guggcagcag 1260
gggaacgucu ucucgugcuc ggucaugcac gaggcguuac acaaccacua cacgcagaag 1320
ucguuaucgc ucucgccggg gaaguga 1347
<210> 1036
<211> 1347
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_HC
<400> 1036
caggugcagu uagucgaguc gggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccgguua 60
ucgugcgccg ccuccggcuu caccuucucg uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120
ccggggaagg gcuuagagug ggugacguuc aucucguacg acggcaacaa caaguacuac 180
gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc ucgcgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240
uuacagauga acucguuacg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300
uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggaccuuag ucaccguguc cucggcgucc 360
accaagggcc ccucgguguu ccccuuagcc ccguccucga aguccacguc gggcgggacc 420
gccgcccucg gcugcuuagu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480
ucgggggcgu uaaccucggg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cucgggcuua 540
uacuccuuau cguccguggu caccgugccg ucguccucgc ucgggaccca gaccuacauc 600
ugcaacguga accacaagcc cuccaacacg aaggucgaca agcgggugga gcccaagucg 660
ugcgacaaga cccacacgug cccgcccugc cccgcccccg aguuauuagg cgggcccucc 720
guguuccucu ucccgcccaa gcccaaggac accuuaauga ucucgcgcac ccccgaggug 780
accugcgucg uggucgacgu gucccacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacgug 840
gacggcgugg agguccacaa cgccaagacc aagccccggg aggagcagua caacucgacc 900
uaccgcgugg uguccgucuu aacggugcuc caccaggacu gguuaaacgg gaaggaguac 960
aagugcaagg ugucgaacaa ggccuuaccc gcgcccaucg agaagaccau cucgaaggcg 1020
aaggggcagc cgcgggagcc gcaggucuac acgcucccgc cgucgcgcga cgaguuaacg 1080
aagaaccagg ucucguuaac gugccucguc aagggguucu acccgucgga caucgcgguc 1140
gagugggagu cgaacgggca gccggagaac aacuacaaga cgacgccgcc ggucuuagac 1200
ucggacgggu cguucuucuu auacucgaag cucacggucg acaagucgcg guggcagcag 1260
gggaacgucu ucucgugcuc ggucaugcac gaggcguuac acaaccacua cacgcagaag 1320
ucguuaucgc ucucgccggg gaaguga 1347
<210> 1037
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_LC
<400> 1037
gagaucgugu uaacccaguc gcccggcacc cucuccuuau cgccggggga gcgcgccacg 60
uuauccugcc gggccucgca guccgucggc ucguccuacc ucgcguggua ccagcagaag 120
cccgggcagg cgccccgcuu auuaaucuac ggcgccuucu cgcgggccac cgggaucccc 180
gaccgcuucu ccggcucggg cuccgggacc gacuucaccc ucacgaucuc gcgguuagag 240
ccggaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggcu ccucgcccug gaccuucggg 300
cagggcacca agguggagau caagcgcacc gucgccgccc ccuccguguu caucuucccg 360
cccucggacg agcaguuaaa guccgggacg gccucggugg ucugccucuu aaacaacuuc 420
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag gucgacaacg cguuacaguc ggggaacucg 480
caggagucgg ucacggagca ggacucgaag gacucgacgu acucgcucuc gucgacguua 540
acguuaucga aggcggacua cgagaagcac aaggucuacg cgugcgaggu cacgcaccag 600
gggcucucgu cgccggucac gaagucguuc aaccgcgggg agugcuga 648
<210> 1038
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_LC
<400> 1038
gagaucgugu uaacccaguc gcccggcacc cucuccuuau cgccggggga gcgcgccacg 60
uuauccugcc gggccucgca guccgucggc ucguccuacc ucgcguggua ccagcagaag 120
cccgggcagg cgccccgcuu auuaaucuac ggcgccuucu cgcgggccac cgggaucccc 180
gaccgcuucu ccggcucggg cuccgggacc gacuucaccc ucacgaucuc gcgguuagag 240
ccggaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggcu ccucgcccug gaccuucggg 300
cagggcacca agguggagau caagcgcacc gucgccgccc ccuccguguu caucuucccg 360
cccucggacg agcaguuaaa guccgggacg gccucggugg ucugccucuu aaacaacuuc 420
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag guggacaacg cguuacaguc cggcaacucg 480
caggagucgg ucacggagca ggacucgaag gacucgacgu acucgcucuc gucgacguua 540
acguuaucga aggcggacua cgagaagcac aaggucuacg cgugcgaggu cacgcaccag 600
gggcucucgu cgccggucac gaagucguuc aaccgcgggg agugcuga 648
<210> 1039
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_LC
<400> 1039
gagaucgugu uaacccaguc gcccggcacc cucuccuuau cgccggggga gcgcgccacg 60
uuauccugcc gggccucgca guccgucggc ucguccuacc ucgcguggua ccagcagaag 120
cccgggcagg cgccccgcuu auuaaucuac ggcgccuucu cgcgggccac cgggaucccc 180
gaccgcuucu ccggcucggg cuccgggacc gacuucaccc ucacgaucuc gcgguuagag 240
ccggaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggcu ccucgcccug gaccuucggg 300
cagggcacca agguggagau caagcgcacc gucgccgccc ccuccguguu caucuucccg 360
cccucggacg agcaguuaaa guccgggacg gccucggugg ucugccucuu aaacaacuuc 420
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag guggacaacg cguuacaguc cggcaacucg 480
caggagucgg ucaccgagca ggacuccaag gacucgaccu acucgcucuc gucgacguua 540
acguuaucga aggcggacua cgagaagcac aaggucuacg cgugcgaggu cacgcaccag 600
gggcucucgu cgccggucac gaagucguuc aaccgcgggg agugcuga 648
<210> 1040
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_LC
<400> 1040
gagaucgugu uaacccaguc gcccggcacc cucuccuuau cgccggggga gcgcgccacg 60
uuauccugcc gggccucgca guccgucggc ucguccuacc ucgcguggua ccagcagaag 120
cccgggcagg cgccccgcuu auuaaucuac ggcgccuucu cgcgggccac cgggaucccc 180
gaccgcuucu ccggcucggg cuccgggacc gacuucaccc ucacgaucuc gcgguuagag 240
ccggaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggcu ccucgcccug gaccuucggg 300
cagggcacca agguggagau caagcgcacc gucgccgccc ccuccguguu caucuucccg 360
cccucggacg agcaguuaaa guccgggacg gccucggugg ucugccucuu aaacaacuuc 420
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag guggacaacg cguuacaguc cggcaacucg 480
caggagucgg ucaccgagca ggacuccaag gacucgaccu acucccucuc guccaccuua 540
acguuaucga aggcggacua cgagaagcac aaggucuacg cgugcgaggu cacgcaccag 600
gggcucucgu cgccggucac gaagucguuc aaccgcgggg agugcuga 648
<210> 1041
<211> 648
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab_LC
<400> 1041
gagaucgugu uaacccaguc gcccggcacc cucuccuuau cgccggggga gcgcgccacg 60
uuauccugcc gggccucgca guccgucggc ucguccuacc ucgcguggua ccagcagaag 120
cccgggcagg cgccccgcuu auuaaucuac ggcgccuucu cgcgggccac cgggaucccc 180
gaccgcuucu ccggcucggg cuccgggacc gacuucaccc ucacgaucuc gcgguuagag 240
ccggaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggcu ccucgcccug gaccuucggg 300
cagggcacca agguggagau caagcgcacc gucgccgccc ccuccguguu caucuucccg 360
cccucggacg agcaguuaaa guccgggacg gccucggugg ucugccucuu aaacaacuuc 420
uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag guggacaacg cguuacaguc cggcaacucg 480
caggagucgg ucaccgagca ggacuccaag gacucgaccu acucccucuc guccaccuua 540
acguuaucga aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu gacgcaccag 600
gggcucucgu cgccggucac gaagucguuc aaccgcgggg agugcuga 648
<210> 1042
<211> 162
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1042
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Ala Leu Leu Val Val Thr Glu
20 25 30
Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser
35 40 45
Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys
50 55 60
Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg
65 70 75 80
Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val
85 90 95
Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile
100 105 110
Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu
115 120 125
Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro
130 135 140
Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln Pro Glu Phe Arg Gly Gly Gly Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly
<210> 1043
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1043
augcagaucc cccaggcccc guggcccgug gucugggccg ugcugcagcu cggcuggcgc 60
cccggguggu uccuggcgcu gcucgugguc accgagggcg acaacgccac cuucacgugc 120
agcuucucca acaccagcga guccuucgug cugaacuggu accggaugag ccccuccaac 180
cagaccgaca agcuggccgc cuucccggag gaccgcagcc agcccgggca ggacugccgg 240
uuccgcguga cccagcuccc caacggccgg gacuuccaca uguccgucgu gcgcgcccgg 300
cgcaacgaca gcgggacgua ccugugcggc gcgaucuccc uggcccccaa ggcccagauc 360
aaggagagcc uccgggccga gcugcgcgug accgagcggc gcgcggaggu cccgaccgcc 420
caccccuccc ccagcccccg gccggccggc cagcccgagu uccgcggggg cggguccggc 480
gggggc 486
<210> 1044
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1044
augcagaucc cccaggcccc cuggcccguc gucugggccg uccuccagcu cggcuggcgc 60
cccggcuggu uccucgcccu ccucgucguc accgagggcg acaacgccac cuucaccugc 120
uccuucucca acaccuccga guccuucguc cucaacuggu accgcauguc ccccuccaac 180
cagaccgaca agcucgccgc cuuccccgag gaccgcuccc agcccggcca ggacugccgc 240
uuccgcguca cccagcuccc caacggccgc gacuuccaca uguccgucgu ccgcgcccgc 300
cgcaacgacu ccggcaccua ccucugcggc gccaucuccc ucgcccccaa ggcccagauc 360
aaggaguccc uccgcgccga gcuccgcguc accgagcgcc gcgccgaggu ccccaccgcc 420
caccccuccc ccuccccccg ccccgccggc cagcccgagu uccgcggcgg cggcuccggc 480
ggcggc 486
<210> 1045
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1045
augcagaucc cccaagcccc uuggccagug gucugggcug uucugcagcu cggcuggaga 60
ccgggguggu uccuugcacu guugguggua accgagggag acaacgccac auuuacuugc 120
agcuucucca auacgucuga aucauuugug uuaaacuggu acaggaugag ucccagcaau 180
cagaccgaua agcuggcggc uuucccugag gaccgguccc agccagguca agauugucgc 240
uuucgaguca cacagcuacc caacggccgu gacuuccaca ugucuguggu uagagccagg 300
cggaaugauu cggggacuua ucucugcgga gcaauuucac uggccccuaa agcucagaua 360
aaggaaagcc uucgcgcaga gcugagagug accgaaaggc gggccgaggu cccaacagcu 420
caucccaguc cuuccccacg cccggccggc cagcccgagu uucgaggugg gggaucuggc 480
ggcggg 486
<210> 1046
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1046
augcagaucc cccaggcccc cuggcccgug gugugggccg ugcugcagcu gggcuggaga 60
cccggcuggu uccuggcccu gcugguggug accgagggcg acaacgccac cuucaccugc 120
agcuucagca acaccagcga gagcuucgug cugaacuggu acagaaugag ccccagcaac 180
cagaccgaca agcuggccgc cuuccccgag gacagaagcc agcccggcca ggacugcaga 240
uucagaguga cccagcugcc caacggcaga gacuuccaca ugagcguggu gagagccaga 300
agaaacgaca gcggcaccua ccugugcggc gccaucagcc uggcccccaa ggcccagauc 360
aaggagagcc ugagagccga gcugagagug accgagagaa gagccgaggu gcccaccgcc 420
caccccagcc ccagccccag acccgccggc cagcccgagu ucagaggcgg cggcagcggc 480
ggcggc 486
<210> 1047
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1047
augcagaucc cccaagcccc uuggccggug gucugggcug uucugcagcu cggcuggaga 60
cccggguggu uccuggcccu ucugguggug accgagggag acaacgcgac auuuacgugc 120
agcuucucca auaccucuga gagcuuuguc cucaacuggu accggauguc cccuucuaau 180
cagacagaua agcuggcugc cuuccccgaa gaccgcagcc agccuggcca agauuguaga 240
uuucggguga cccagcuucc caacgggcgc gacuuccaca uguccguugu gagagcccgg 300
cgcaaugauu cuggaacaua ucugugcggc gcuauuagcc ucgccccuaa agcucagauc 360
aaggaauccc ugagagccga gcugcggguc accgaacgca gagcggaggu gccgacagcc 420
caucccagcc cuucuccccg gccugcuggg cagcccgagu uucgcggagg cggcuccggg 480
ggaggc 486
<210> 1048
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1048
augcaaauac cacaagcucc auggccagua guaugggcag uauuacaauu aggauggaga 60
ccaggauggu uuuuagcauu acuaguagua acagaaggag auaaugcaac auuuacaugu 120
aguuuuucaa auacaucaga aucauuugua uuaaauuggu auagaauguc accaucaaau 180
caaacagaua aauuagcagc auuuccagaa gacagaucac aaccaggaca agauugcaga 240
uucagaguaa cacaauuacc aaacggaaga gacuuucaua ugucaguagu aagagcaaga 300
agaaaugacu caggaacuua uuuaugcgga gcaauaucau uagcaccaaa agcacaaaua 360
aaagaaucac uaagagcaga auuaagagua acagaaagaa gagcagaagu ucccacagca 420
cauccaucac caucaccaag accagcagga caaccagaau uuagaggagg aggaucagga 480
ggagga 486
<210> 1049
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1049
augcagaucc cccaagcccc auggccggug gucugggcag ugcugcagcu cggcuggagg 60
cccggguggu uccuggccuu gcugguagug accgagggug acaacgcgac uuuuaccugc 120
agcuucucca auacgaguga auccuuuguc cucaacuggu accggauguc cccaaguaau 180
cagacugaua agcuggccgc auuccccgag gaccgcagcc agccaggcca agauuguagg 240
uuucggguga cccaguugcc caacgggcgc gacuuccaca uguccguggu cagggcccgg 300
cgcaaugaua gcggcaccua ucugugcggu gcaauuuccc ucgccccaaa agcgcagauc 360
aaggaaaguc ugagggccga gcugcgggug acugaacgca gggcagaggu accgaccgcc 420
caucccagcc caagcccccg gccagccggg cagcccgagu uucgcggcgg cgggagcggu 480
ggcggg 486
<210> 1050
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1050
augcaaaucc cacaagcccc auggcccguc gucugggccg uccuccaacu cggcuggcgc 60
ccaggcuggu uccuagcacu ccuagucguc accgaaggcg acaacgcaac cuucaccugc 120
uccuucucca acaccucaga aucauucguc cucaacuggu accgcauguc ccccuccaac 180
caaaccgaca aacucgcagc cuuccccgaa gacagaucac aacccggcca agacugcaga 240
uuccgcguca cccaacuccc caacggacgc gacuuccaca uguccguagu ccgcgcccgc 300
cgaaacgacu ccggcaccua ccuaugcggc gccaucucac ucgccccaaa agcacaaauc 360
aaagaaucac ucagagcaga acuacgaguc accgaaagac gcgcagaagu accaaccgcc 420
cacccauccc ccucaccccg acccgccggc caacccgaau uccgcggagg cggcuccggc 480
ggcggc 486
<210> 1051
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1051
augcaaaucc cacaagcccc cuggcccguc gucugggccg uacuacaacu cggauggcga 60
cccggcuggu uccuagcccu ccuagucguc accgaaggcg acaacgccac cuucaccugc 120
uccuucucaa acacauccga aucauucguc cucaacuggu accgcauguc ccccuccaac 180
caaaccgaca aacucgccgc cuuccccgaa gaccgauccc aacccggcca agacugccga 240
uuccgcguca cccaacuacc caacggccgc gacuuccaca uguccgucgu ccgcgcccgc 300
cgcaacgacu caggcaccua ccucuguggc gccaucuccc ucgcaccaaa agcccaaauc 360
aaagaauccc uccgcgccga acuccgcguc acagaacgca gagccgaagu ccccaccgca 420
cacccaucac cauccccccg cccagccggc caacccgaau uccgcggagg cggauccggc 480
ggcgga 486
<210> 1052
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1052
augcaaaucc cccaagcccc auggcccguc gucugggccg uccuacaacu cggcuggcgc 60
cccggcuggu uccucgcccu ccucgucguc accgaaggcg acaacgccac cuucaccugc 120
uccuucucca acacaucaga auccuucguc cucaacuggu accgaauguc ccccucaaac 180
caaaccgaca aacucgccgc cuuccccgaa gaccgcuccc aacccggcca agacugccgc 240
uuccgaguca cccaacuacc caacggccgc gacuuccaca uguccgucgu ccgcgcccgc 300
cgcaacgacu ccggcaccua ccuaugcggc gccaucuccc ucgcccccaa agcccaaauc 360
aaagaaucac uccgcgccga acuccgcguc accgaacgcc gcgccgaagu ccccaccgcc 420
caccccuccc ccuccccccg ccccgccgga caacccgaau uccgcggcgg cggaucaggc 480
ggcggc 486
<210> 1053
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1053
augcaaauac cacaagcacc auggccugua guaugggcag uauuacaauu aggauggaga 60
ccaggauggu uuuuagcacu auuaguagua acagaaggag auaaugcaac auuuacaugu 120
ucauuuagua auacaucaga aucauuugua uuaaauuggu auagaaugag uccaaguaau 180
caaacagaua aauuagcagc auuuccagaa gacagaagcc aaccaggaca agauuguaga 240
uuuagaguaa cacaauuacc aaauggaaga gauuuucaua ugaguguagu aagagcaaga 300
agaaaugacu caggaacaua ucuaugcgga gcaauaagcu uagcaccaaa agcacaaaua 360
aaagaaagcu uaagagcaga auuaagagua acagaaagaa gagcagaagu accaacagca 420
cauccaaguc caaguccaag accagcagga caaccagaau uuagaggagg aggaaguggg 480
ggagga 486
<210> 1054
<211> 486
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> solPD1
<400> 1054
augcaaauac cacaagcacc auggccagua guaugggcag uauuacaauu aggauggaga 60
ccaggauggu uuuuagcacu acuaguagua acagaaggag auaaugcaac auuuacaugu 120
ucauuuucaa auacaucaga aucauuugua cuaaauuggu auagaauguc accaucaaau 180
caaacagaca aacuagcagc auuuccagaa gacagaucac aaccaggaca agauugcaga 240
uucagaguaa cacaacuacc aaauggaaga gacuuucaua ugucaguagu aagagcaaga 300
agaaaugauu caggaacaua ucuaugugga gcaauaucau uagcuccaaa agcacaaaua 360
aaagaaucau uaagagcaga auuaagagua acagaaagaa gagcagaagu accaacagca 420
cauccaucac caagcccaag accagcagga caaccagaau uuagaggagg aggaucagga 480
ggagga 486
<210> 1055
<211> 547
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R3630_SalI
<400> 1055
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
gugcauauag uagucaucga gggucgacuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacagugcu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucuag 547
<210> 1056
<211> 547
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R3630_AatII
<400> 1056
gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60
uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120
auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180
uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240
gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300
cugagacguc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360
gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420
guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacagugcu uggaagaauc 480
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540
gcucuag 547
<210> 1057
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CysPeptid CysHis6Arg4His6Cys
<400> 1057
Cys His His His His His His Arg Arg Arg Arg His His His His His
1 5 10 15
His Cys
<210> 1058
<211> 1632
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12
<400> 1058
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagcggcagc accuccggga gcggcaagcc cggguccggc 1020
gaggggagca ccaagggccg gaaccugccg guggccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080
ugccugcacc acagccagaa ccuccugcgc gccgugucca acaugcugca gaaggcccgg 1140
cagacgcucg aguucuaccc gugcaccagc gaggagaucg accacgagga caucaccaag 1200
gacaagaccu ccacggucga ggccugccug ccccuggagc ucaccaagaa cgagagcugc 1260
cugaacuccc gcgagaccag cuucaucacc aacggguccu gccuggcgag ccggaagacg 1320
uccuucauga uggcccucug ccugagcucc aucuacgagg accugaagau guaccaggug 1380
gaguucaaga ccaugaacgc caagcuccug auggacccca agcgccagau cuuccuggac 1440
cagaacaugc ucgccgugau cgacgagcug augcaggcgc ugaacuucaa cagcgagacc 1500
gucccccaga aguccagccu cgaggagccg gacuucuaca agaccaagau caagcugugc 1560
auccugcucc acgccuuccg gauccgcgcc gugacgaucg accgggugau guccuaccug 1620
aacgccagcu ga 1632
<210> 1059
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 1059
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu cuuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuu 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca ccuuauccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagauuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca aaccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagc 984
<210> 1060
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 1060
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagc 984
<210> 1061
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 1061
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagc 984
<210> 1062
<211> 984
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12B
<400> 1062
augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60
gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120
gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180
acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240
gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300
cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360
aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420
accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480
ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540
cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600
gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660
gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720
cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780
accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840
uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900
cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960
gagugggccu caguccccug cagc 984
<---
1. Применение иммуностимуляторной РНК (isРНК), которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433, для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (ACC), кожной T-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной T-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, посредством введения isРНК внутрь опухоли.
2. Применение isРНК по п. 1, где введение isРНК осуществляют с помощью инъекции.
3. Применение isРНК по п. 1 или 2 в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с катионным или поликатионным полимером, катионным или поликатионным пептидом или белком, катионным или поликатионным полисахаридом и/или катионным или поликатионным липидом.
4. Применение isРНК по п. 3, где катионное или поликатионное соединение представляет собой полимерный носитель.
5. Применение isРНК по п. 4, где полимерный носитель образован перекрестно сшитым дисульфидами катионным компонентом, предпочтительно перекрестно сшитым дисульфидами катионным компонентом, предпочтительно перекрестно сшитым дисульфидами катионным пептидом, где перекрестно сшитый дисульфидами катионный пептид предпочтительно содержит
пептид формулы V
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x, (формула (V),
в которой l + m + n +o + x обозначают 8-15 и l, m, n или o каждый независимо друг от друга могут представлять собой любые числа, выбранные из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, при условии, что общее содержание Arg, Lys, His и Orn составляет по меньшей мере 50% от общего содержания аминокислот в олигопептиде; а Xaa может обозначать любую аминокислоту, выбранную из нативных (т.е. встречающихся в естественных условиях) или не встречающихся в естественных условиях аминокислот за исключением Arg, Lys, His или Orn; и x может обозначать любое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что общее содержание Xaa не превышает 50% от общего содержания аминокислот в олигопептиде;
пептид формулы Va
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa’)x (Cys)y} формула (Va),
в которой (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o и x имеют значения, указанные для формулы V, Xaa’ обозначает любую аминокислоту, выбранную из нативных (т.е. встречающихся в естественных условиях) или не встречающихся в естественных условиях аминокислот за исключением Arg, Lys, His, Orn или Cys, и y обозначает любое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 и 81-90, при условии, что общее содержание Arg (аргинин), Lys (лизин), His (гистидин) и Orn (орнитин) составляет по меньшей мере 10% от всех аминокислот олигопептида;
пептид формулы Vb
Cys1 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} Cys2, формула (Vb),
в которой эмпирическая формула {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} соответствует формуле (V) и образует ядро аминокислотной последовательности, соответствующей (полуэмпирической) формуле (V), и в которой Cys1 и Cys2 представляют собой остатки цистеина, расположенные проксимально или терминально относительно (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x.
6. Применение isРНК по п. 4 или 5, в которой полимерный носитель содержит по меньшей мере один из перекрестно сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg12 или Cys-Arg12-Cys.
7. Применение isРНК по любому из пп. 3-6, где N/P-соотношение isРНК и катионного или поликатионного соединения, предпочтительно катионного или поликатионного пептида или белка, находится в диапазоне, составляющем примерно 0,1-10, включая диапазон, составляющий примерно 0,3-4, примерно 0,5-2, примерно 0,7-2 и примерно 0,7-1,5.
8. Применение isРНК по любому из предыдущих пунктов, в составе комплекса с одним или несколькими липидами, с образованием тем самым липосом, липидных наночастиц и/или липоплексов.
9. Применение isРНК по любому из предыдущих пунктов, совместно по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически активным ингредиентом.
10. Применение isРНК по п. 9, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое применяют для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (ACC), кожной T-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной T-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
11. Применение isРНК по п. 9 или 10, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой модулятор контрольных точек, или его фрагмент, или вариант.
12. Применение isРНК по п. 11, где модулятор контрольных точек выбран из группы, состоящей из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3, ингибитора TIGIT, стимулятора OX40, стимулятора 4-1BB, стимулятора CD40L, стимулятора CD28 и стимулятора GITR, или фрагмента, или варианта любого из указанных модуляторов контрольных точек.
13. Применение isРНК по п. 12, где модулятор контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1, где ингибитор PD-1 предпочтительно представляет собой антагонистическое антитело против PD-1 и ингибитор PD-L1 представляет собой антагонистическое антитело против PD-L1, или фрагмент, или вариант указанного антитела.
14. Применение isРНК по п. 12, где модулятор контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4, предпочтительно представляет собой антагонистическое антитело против CTLA4, или его фрагмент, или вариант.
15. Применение isРНК по п. 9 или 10, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой интерлейкин, предпочтительно IL-12, или его фрагмент, или вариант.
16. Применение isРНК по любому из пп. 1-15 совместно по меньшей мере с одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере с одной мРНК.
17. Применение isРНК по п. 16, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, представляющий собой по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L,
- PD-1-рецептора-ловушки и
- антагонистического антитела против CTLA4,
или фрагмента, или варианта любого из указанных соединений.
18. Применение isРНК по п. 16 или 17, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, или его фрагмент, или вариант.
19. Применение isРНК по п. 16 или 17, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или аналог CD40L, или его фрагмент, или вариант.
20. Применение isРНК по п. 16 или 17, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или аналог PD-1-рецептора-ловушки, или его фрагмент, или вариант.
21. Применение isРНК по п. 16 или 17, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антагонистическое антитело против CTLA4 или его аналог, или фрагмент, или вариант.
22. Применение isРНК по п. 16 или 17, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, или его фрагмент, или вариант,
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L, или его фрагмент, или вариант,
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антагонистическое антитело против CTLA4, или его фрагмент, или вариант, и
необязательно эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, или его фрагмент, или вариант.
23. Применение isРНК по любому из пп. 16-22 без использования антагониста PD-1 или PD-L1 и совместно по меньшей мере с одним пептидом или белком, содержащим PD-1-рецептор-ловушку, или его фрагментом, или вариантом, или совместно с нуклеотидной последовательностью, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, или его фрагмент, или вариант.
24. Применение isРНК по п. 22 или 23, где кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, или его фрагмент, или вариант, кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L, или его фрагмент, или вариант, кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антагонистическое антитело против CTLA4, или его фрагмент, или вариант, и необязательно кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, или его фрагмент, или вариант, локализованы на различных кодирующих РНК, предпочтительно различных мРНК.
25. Применение isРНК по п. 22 или 23, где по меньшей мере две из кодирующих последовательностей, которые кодируют пептид или белок, содержащий IL-12, или его фрагмент, или вариант, кодируют пептид или белок, содержащий CD40L, или его фрагмент, или вариант, кодируют пептид или белок, содержащий антагонистическое антитело против CTLA4, или его фрагмент, или вариант, и необязательно кодируют пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, или его фрагмент, или вариант, локализованы на одной и той же кодирующей РНК, которая предпочтительно представляет собой би- или полицистронную РНК.
26. Применение isРНК по любому из пп. 16-25 посредством совместного введения внутрь опухоли с по меньшей мере одной кодирующей РНК.
27. Применение isРНК по п. 24 посредством совместного введения внутрь опухоли с одной препаративной формой, включающей различные кодирующие РНК.
28. Применение isРНК по любому из пп. 16-27 в виде препаративной формы в сочетании по меньшей мере с одной кодирующей РНК.
29. Применение isРНК по любому из пп. 16-28, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, предпочтительно по меньшей мере один из IL-12A или IL-12B, или фрагмент, или вариант любого из указанных белков.
30. Применение isРНК по п. 29, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 3-8, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей.
31. Применение isРНК по п. 29 или 30, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 440- 445, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей.
32. Применение isРНК по любому из пп. 29-31, где кодируемый пептид или белок содержит IL-12A и IL-12B, или фрагмент, или вариант каждого из указанных белков.
33. Применение isРНК по п. 32, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10, или ее фрагмент, или вариант.
34. Применение isРНК по любому из пп. 29-33, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 447, или ее фрагмент, или вариант.
35. Применение isРНК по любому из пп. 16-34, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L, или его фрагмент, или вариант, где кодируемый пептид или белок предпочтительно содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 11, или ее фрагмент, или вариант.
36. Применение isРНК по п. 35, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 448, или ее фрагмент, или вариант.
37. Применение isРНК по любому из пп. 16-36, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку, или его фрагмент, или вариант, предпочтительно внеклеточную часть PD-1-рецептора, или его фрагмента, или варианта.
38. Применение isРНК по п. 37, где PD-1-рецептор-ловушка представляет собой пептид или белок, содержащий растворимый PD-1, или его фрагмент, или вариант.
39. Применение isРНК по п. 37 или 38, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, или ее фрагмент, или вариант.
40. Применение isРНК по любому из пп. 37-39, в которой по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 439, или ее фрагмент, или вариант.
41. Применение isРНК по любому из пп. 16-40, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антагонистическое антитело против CTLA4, или его фрагмент, или вариант.
42. Применение isРНК по п. 41, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 645 и/или 677, или его фрагмент, или вариант любой из указанных аминокислотных последовательностей.
43. Применение isРНК по п. 41 или 42, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 646 и/или 678, или фрагмент, или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей.
44. Применение isРНК по любому из пп. 16-43, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий опухолевый антиген, или его фрагмент, или вариант.
45. Применение isРНК по п. 44, где опухолевый антиген предпочтительно выбран из следующей группы: 1A01 HLA-A/m; 1A02; 5T4; ACRBP; AFP; AKAP4; альфа-актинин-4/m; альфа-метилацил-кофермент A-рацемаза; ANDR; ART-4; ARTC1/m; AURKB; B2MG; B3GN5; B4GN1; B7H4; BAGE-1; BASI; BCL-2; bcr/abl; бета-катенин/m; BING-4; BIRC7; BRCA1/m; BY55; кальретикулин; CAMEL; CASP- 8/m; CASPA; катепсин B; катепсин L; CD1A; CD1B; CD1C; CD1D; CD1E; CD20; CD22; CD276; CD33; CD3E; CD3Z; CD44 изоформа 1; CD44 изоформа 6; CD4; CD52; CD55; CD56; CD80; CD86; CD8A; CDC27/m; CDE30; CDK4/m; CDKN2A/m; CEA; CEAM6; CH3L2; CLCA2; CML28; CML66; COA-1/m; коактозин-подобный белок; коллаген XXIII; COX-2; CP1B1; CSAG2; CT45A1; CT55; CT-9/BRD6; CTAG2 изоформа LAGE-1A; CTAG2 изоформа LAGE-1B; CTCFL; Cten; циклин B1; циклин D1; cyp-B; DAM-10; DEP1A; E7; EF1A2; EFTUD2/m; EGFR; EGLN3; ELF2/m; EMMPRIN; EpCam; EphA2; EphA3; ErbB3; ERBB4; ERG; ETV6; EWS; EZH2; FABP7; FCGR3A версия 1; FCGR3A версия 2; FGF5; FGFR2; фибронектин; FOS; FOXP3; FUT1; G250; GAGE-1; GAGE-2; GAGE-3; GAGE-4; GAGE-5; GAGE-6; GAGE7b; GAGE-8 (GAGE-2D); GASR; GnT-V; GPC3; GPNMB/m; GRM3; HAGE; гепсин; Her2/neu; HLA-A2/m; гомеобокс NKX3.1; HOMTES-85; HPG1; HS71A; HS71B; HST-2; hTERT; iCE; IF2B3; IL10; IL-13Ra2; IL2-RA; IL2-RB; IL2-RG; IL-5; IMP3; ITA5; ITB1; ITB6; калликреин-2; калликреин-3; калликреин-4; KI20A; KIAA0205; KIF2C; KK-LC-1; LDLR; LGMN; LIRB2; LY6K; MAGA5; MAGA8; MAGAB; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A1; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-B10; MAGE-B16; MAGE-B17; MAGE-B1; MAGE-B2; MAGE-B3; MAGE-B4; MAGE-B5; MAGE-B6; MAGE-C1; MAGE-C2; MAGE-C3; MAGE-D1; MAGE-D2; MAGE-D4; MAGE-E1; MAGE10 E1 (MAGE1); MAGE-E2; MAGE-F1; MAGE-H1; MAGEL2; маммаглобин A; MART-1/мелан-A; MART-2; MC1R; M-CSF; мезотелин; MITF; MMP1 1; MMP7; MUC-1; MUM-1/m; MUM-2/m; MYCN; MYO1A; MYO1B; MYO1C; MYO1D; MYO1E; MYO1F; MYO1G; MYO1H; NA17; NA88-A; Neo-PAP; NFYC/m; NGEP; NPM; NRCAM; NSE; NUF2; NY-ESO-1; OA1; OGT; OS-9; остеокальцин; остеопонтин; p53; PAGE-4; PAI-1; PAI-2; PAP; PATE; PAX3; PAX5; PD1L1; PDCD1; PDEF; PECA1; PGCB; PGFRB; Pim-1-киназа; Pin-1; PLAC1; PMEL; PML; POTEF; POTE; PRAME; PRDX5/m; PRM2; простеин; протеиназа-3; PSA; PSB9; PSCA; PSGR; PSM; PTPRC; RAB8A; RAGE-1; RARA; RASH; RASK; RASN; RGS5; RHAMM/CD168; RHOC; RSSA; RU1; RU2; RUNX1; S-100; SAGE; SART-_1; SART- 2; SART-3; SEPR; серпин B5; SIA7F; SIA8A; SIAT9; SIRT2/m; SOX10; SP17; SPNXA; SPXN3; SSX-1; SSX-2; SSX3; SSX-4; ST1A1; STAG2; STAMP-1; STEAP-1; сурвивин-2B; сурвивин; SYCP1; SYT-SSX-1; SYT-SSX-2; TARP; TCRg; TF2AA; TGFB1; TGFR2; TGM-4; TIE2; TKTL1; TPI/m; TRGV11; TRGV9; TRPC1; TRP-p8; TSG10; TSPY1; TVC_(TRGV3); TX101; тирозиназа; TYRP1; TYRP2; UPA; VEGFR1; WT1 и XAGE1.
46. Применение isРНК по п. 44 или 45, где по меньшей мере одну кодирующую РНК не вводят внутрь опухоли.
47. Применение isРНК по любому из пп. 44-46, где по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят внутрикожно, внутримышечно или подкожно.
48. Применение isРНК по любому из пп. 16-47, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является модифицированной по сравнению с нуклеотидной последовательностью кодирующей последовательности, соответствующей РНК дикого типа, и где аминокислотная последовательность, кодируемая указанной кодирующей последовательностью, предпочтительно не является модифицированной по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой кодирующей последовательностью соответствующей РНК дикого типа.
49. Применение isРНК по п. 48, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
a) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 25-30; 36-41; 47-52; 58-63; 69-74; 80-85; 91-96; 102-107; 113-118; 124-129; 135-140; 601-606; 612-617; 623-628; 716-725; 727; 1018-1021 и 1059-1062, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632-644; 726 и 1058, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728-738 и 1025-1028, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей;
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 646-660; 662-676; 678-692; 694-705; 707-715 или 1029-1041, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей; и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 23; 34; 45; 56; 67; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621; 1022-1024, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 24; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 и 1043-1054, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей.
50. Применение isРНК по любому из пп. 16-49, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, имеющую модифицированное, предпочтительно повышенное, содержание G/C по сравнению с содержанием G/C в кодирующей последовательности, соответствующей РНК дикого типа, и где аминокислотная последовательность, кодируемая указанной кодирующей последовательностью, предпочтительно не модифицирована по сравнению с аминокислотной последовательностью, которая кодируется кодирующей последовательностью, соответствующей РНК дикого типа.
51. Применение isРНК по п. 50, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
a) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 25-30; 80-85; 91-96; 102-107; 113-118; 601-606; 124-129; 135-140; 612-617; 623-628; 716-725 и 72, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 32; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632; 636-644 и 726, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 33; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631 и 728-738, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей; и/или
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 646; 650-658; 662; 666-674; SEQ ID NO: 678; 682-690; 694; 698 705; 707; 710 и 713, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей; и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 23; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610 и 621, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит SEQ ID NO: 24; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611 и 622, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей.
52. Применение isРНК по любому из пп. 16-51, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит 5’-кэп-структуру.
53. Применение isРНК по любому из пп. 16-52, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит 5’-UTR-элемент и/или 3’-UTR-элемент.
54. Применение isРНК по любому из пп. 16-53, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит поли(A)-последовательность и/или поли(C)- последовательность.
55. Применение isРНК по любому из пп. 16-54, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит последовательность гистоновой структуры типа «стебель-петля».
56. Применение isРНК по любому из пп. 16-55, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
a) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 146-151; 451-456; 157-162; 168-173; 179-184; 190-195; 201-206; 212-217; 223-228; 234-239; 245-250; 256-261 и 267-272, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 458; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 и 598, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 459; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 и 596, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 594; 595; 860-925, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 144; 449; 155; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 и 265, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 450; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 и 597, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей.
57. Применение isРНК по любому из пп. 16-56, где совместно по меньшей мере с тремя кодирующими РНК, где
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992; 458 и 598, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275; 459 и 596, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, и
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит SEQ ID NO: 920-922 или 923-925, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, и
необязательно четвертая, кодирующая РНК, содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит SEQ ID NO: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266; 450 и 597, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей.
58. Применение isРНК по любому из пп. 16-57 совместно по меньшей мере с четырьмя кодирующими РНК, где
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992; 458 и 598, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275; 459 и 596, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 594 и 860-874, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 595 и 890-904, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, и
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266; 450 и 597, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей.
59. Применение isРНК по любому из пп. 16-58, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит:
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 278-283; 289-294; 300-305; 311-316; 322-327; 333-338; 344-349; 355-360; 366-371; 377-382; 388-393; 399-404 и 462-467, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-955, или фрагмент, или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-985, или фрагмент, или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, или нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 986-991, или фрагмент, или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 276; 287; 298; 309; 320; 331; 342; 353; 364; 375; 386; 460 и 397, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 461; 387 и 398, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей.
60. Применение isРНК по любому из пп. 16-59 совместно по меньшей мере с четырьмя кодирующими РНК, где
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей, и
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент, или вариант любой из указанных последовательностей.
61. Применение isРНК по любому из пп. 16-60 в виде комплекса с одним или несколькими катионными или поликатионными соединениями и по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно мРНК, в виде свободной РНК или в составе комплекса с одним или несколькими липидами, с образованием тем самым липосом, липидных наночастиц и/или липоплексов.
62. Применение isРНК по любому из пп. 1-61 совместно с химиотерапией, лучевой терапией и/или хирургией.
63. Фармацевтическая композиция для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (ACC), кожной T-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной T-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, содержащая иммуностимуляторную РНК (isРНК), которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433, и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
64. Фармацевтическая композиция по п. 63, которая содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент, как определенно в любом из пп. 9-57.
65. Набор для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (ACC), кожной T-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной T-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, содержащий isРНК, которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433, или фармацевтическую композицию, как определено в любом из пп. 63, 64, и технические инструкции с информацией о введении и вводимых дозах при введении внутрь опухоли.
66. Способ лечения или предупреждения нарушения, выбранного из группы, которая состоит из опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (ACC), кожной T-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной T-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, где способ включает введение внутрь опухоли индивидууму, который нуждается в этом, эффективного количества isРНК, которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 433, фармацевтической композиции по любому из пп. 63, 64 или набора по п. 65.
