Композиции ирнк для сходного с ангиопоэтином 3 (angptl3) белка и способы их применения

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и медицины, в частности к конъюгату и фармацевтической композиции для ингибирования экспрессии ANGPTL3, а также способу ингибирования экспрессии ANGPTL 3 и способу лечения нарушений метаболизма липидов. Конъюгат включает двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (дцРНК) и лиганд. Причем все нуклеотиды смысловой цепи и все нуклеотиды антисмысловой цепи дцРНК представляют собой модифицированные нуклеотиды, а лиганд содержит производное N-ацетилгалактозамина (GalNAc). Настоящее изобретение позволяет расширить арсенал средств для ингибирования экспрессии ANGPTL3. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 ил., 16 табл., 4 пр.

 

Родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/499620, зарегистрированной 21 июня 2011 года, и предварительной заявки США № 61/638288, зарегистрированной 25 апреля 2012 года, полное содержание каждой из которых, таким образом, полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Список последовательностей

Настоящая заявка содержит список последовательностей, который подавали в формате ASCII посредством EFS-Web и, таким образом, он полностью включен посредством ссылки. Указанная копия ASCII, созданная 11 июля 2012 года, называется 12130100.txt, и ее размер составляет 444346 бит.

Уровень техники, предшествующий изобретению

Сходный с ангиопоэтином 3 белок (ANGPTL3) является членом семейства сходных с ангиопоэтином секретируемых факторов, которые регулируют метаболизм липидов и которые преимущественно экспрессируются в печени (Koishi R. et al., (2002) Nat. Genet., 30(2): 151-157). ANGPTL3 двойственным образом ингибирует каталитическую активность липопротеинлипазы (LPL), которая катализирует гидролиз триглицеридов, и эндотелиальной липазы (EL), которая гидролизует фосфолипиды липопротеинов высокой плотности (HDL). У мышей KK/Snk с гиполипидемией, даже страдающих ожирением, снижение экспрессии ANGPTL3 обладает защитным эффектом против гиперлипидемии и атеросклероза, способствуя клиренсу триглицеридов (Ando et al., (2003) J. Lipid Res., 44:1216-1223). У человека концентрации ANGPTL3 в плазме положительно коррелируют с уровнями холестерина HDL и фосфолипидов HDL в плазме (Shimamura et al., (2007) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:366-372).

Нарушения метаболизма липидов могут приводить к повышенным уровням липидов в сыворотке, таких как триглицериды и/или холестерин. Повышенные уровни липидов в сыворотке тесно ассоциированы с высоким артериальным давлением, сердечно-сосудистым заболеванием, диабетом и другими патологическими состояниями. Гипертриглицеридемия представляет собой пример нарушения метаболизма липидов, которое характеризуется высокими уровнями триглицеридов в крови. Установлена их ассоциация с атеросклерозом, даже при отсутствии высоких уровней холестерина (гиперхолестеринемии). Когда концентрации триглицеридов являются избыточными (т.е. более 1000 мг/дл или 12 ммоль/л), гипертриглицеридемия может также приводить к панкреатиту. Гиперлипидемия представляет собой другой пример нарушения метаболизма липидов, которое характеризуется повышенными уровнями любого или всех липидов и/или липопротеинов в крови. В настоящее время существующие виды лечения нарушения метаболизма липидов, включая соблюдение диеты, физические упражнения и лечение статинами, и другие лекарственные средства не всегда являются эффективными. Таким образом, в данной области существует необходимость в альтернативных видах лечения для индивидуумов с нарушениями метаболизма липидов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям иРНК, которые вызывают опосредованное индуцируемым РНК комплексом сайленсинга (RISC) расщепление транскриптов РНК гена ANGPL3. Ген ANGPL3 может находиться внутри клетки, например, клетки у индивидуума, такого как человек. Настоящее изобретение также относится к способам применения композиций иРНК по изобретению для ингибирования экспрессии гена ANGPL3 и/или для лечения индивидуума, который получит положительный результат в результате ингибирования или снижения экспрессии гена ANGPL3, например, индивидуума страдающего или подверженного нарушению метаболизма липидов, такого как индивидуума, страдающего или подверженного гиперлипидемии или гипертриглицеридемии.

Таким образом, в одном из аспектов настоящее изобретение относится к двухцепочечным рибонуклеиновым кислотам (дцРНК) для ингибирования экспрессии ANGPTL3. ДцРНК содержат смысловую цепь и антисмысловую цепь, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида, из нуклеотидной последовательности SEQ ID NO:1, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотида, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида, из нуклеотидной последовательности SEQ ID NO:5.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к двухцепочечным рибонуклеиновым кислотам (дцРНК) для ингибирования экспрессии ANGPTL3. дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, где антисмысловая цепь содержит участок комплементарности, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от любой из антисмысловых последовательностей, перечисленных в таблицах 2, 3, 7, 8, 9 и 10.

В одном из вариантов осуществления смысловые и антисмысловые цепи содержат последовательности, выбранные из группы, состоящей из AD-53063.1, AD-53001.1, AD-53015.1, AD-52986.1, AD-52981.1, AD-52953.1, AD-53024.1, AD-53033.1, AD-53030.1, AD-53080.1, AD-53073.1, AD-53132.1, AD-52983.1, AD-52954.1, AD-52961.1, AD-52994.1, AD-52970.1, AD-53075.1, AD-53147.1, AD-53077.1 из таблиц 7 и 8.

В определенных вариантах осуществления дцРНК содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеотид. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из 2'-O-метил-модифицированного нуклеотида, нуклеотида, содержащего 5'-тиофосфоротиоатную группу, и концевого нуклеотида, связанного с производным холестерила или бисдециламидной группой додекановой кислоты. В другом варианте осуществления модифицированный нуклеотид выбран из группы, состоящей из 2'-дезокси-2-фтормодифицированного нуклеотида, 2'-дезоксимодифицированного нуклеотида, замкнутого нуклеотида, нуклеотида с удаленными азотистыми основаниями, 2’-аминомодифицированного нуклеотида, 2’-алкилмодифицированного нуклеотида, морфолинового нуклеотида, фосфорамидата и содержащего неприродное основание нуклеотида.

Длина участка комплементарности дцРНК может составлять по меньшей мере 17 нуклеотидов в длину, от 19 до 21 нуклеотида или 19 нуклеотидов.

В одном из вариантов осуществления длина каждой цепи дцРНК составляет не более 30 нуклеотидов.

По меньшей мере одна цепь дцРНК может содержать 3’-липкий конец по меньшей мере 1 нуклеотида или по меньшей мере 2 нуклеотидов.

В определенных вариантах осуществления дцРНК дополнительно содержит лиганд. В одном из вариантов осуществления лиганд конъюгирован с 3’-концом смысловой цепи дцРНК.

В некоторых вариантах осуществления лиганд представляет собой одно или несколько производных N-ацетилгалактозамина (GalNAc), связанных через двухвалентный или трехвалентный разветвленный линкер. В конкретных вариантах осуществления лиганд представляет собой

В некоторых вариантах осуществления средство РНКи конъюгировано с лигандом, как представлено на следующей схеме

В некоторых вариантах осуществления средство РНКи дополнительно содержит по меньшей мере одну тиофосфатную или метилфосфонатную межнуклеотидную связь. В некоторых вариантах осуществления тиофосфатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 3'-конце одной цепи. В некоторых вариантах осуществления цепь представляет собой антисмысловую цепь. В других вариантах осуществления цепь представляет собой смысловую цепь.

В одном из вариантов осуществления участок комплементарности дцРНК состоит из одной из антисмысловых последовательностей из таблиц 2, 3, 7, 8, 9 и 10.

В другом варианте осуществления дцРНК содержит смысловую цепь, состоящую из последовательности смысловой цепи, выбранной из последовательностей из таблиц 2, 3, 7, 8, 9 и 10, и антисмысловую цепь, состоящую из последовательности антисмысловой цепи, выбранной из последовательностей, из таблиц 2, 3, 7, 8, 9 и 10.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к клетке, например, гепатоциту, содержащей дцРНК по изобретению.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к вектору, кодирующему по меньшей мере одну цепь дцРНК, где дцРНК содержит участок, комплементарный по меньшей мере участку мРНК, кодирующей ANGPTL3, где длина дцРНК составляет 30 пар оснований или менее, и где дцРНК направлена на расщепление мРНК. Длина участка комплементарности может составлять по меньшей мере 15 нуклеотидов или от 19 до 21 нуклеотида.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к клетке, содержащей вектор, кодирующий по меньшей мере одну цепь дцРНК, где дцРНК сдержит участок, комплементарный по меньшей мере участку мРНК, кодирующему ANGPTL3, где длина дцРНК составляет 30 пар оснований или менее, и где дцРНК направлена на расщепление мРНК.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей дцРНК или вектор по изобретению, для ингибирования экспрессии гена ANGPTL3.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция содержит липидный состав, такой как состав MC3, SNALP или XTC.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования экспрессии ANGPTL3 в клетке. Способы включают приведение клетки в контакт с дцРНК или вектором по изобретению и поддержание клетки, продуцируемой в течение периода времени, достаточного для получения деградации транскрипта мРНК гена ANGPTL3, таким образом, ингибируя экспрессию гена ANGPTL3 в клетке.

Клетка может находиться у индивидуума, такого как являющийся человеком индивидуум, например, являющийся человеком индивидуум с нарушением метаболизма липидов, например, гиперлипидемией или гипертриглицеридемией.

В одном из вариантов осуществления способов по изобретению экспрессию ANGPTL3 ингибируют по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 65%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 75%, по меньшей мере приблизительно на 80%, по меньшей мере приблизительно на 85%, по меньшей мере приблизительно на 90%, по меньшей мере приблизительно на 91%, по меньшей мере приблизительно на 92%, по меньшей мере приблизительно на 93%, по меньшей мере приблизительно на 94%, по меньшей мере приблизительно на 95%, по меньшей мере приблизительно на 96%, по меньшей мере приблизительно на 97%, по меньшей мере приблизительно на 98% или по меньшей мере приблизительно на 99%.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения индивидуума с нарушением, на которое окажет благоприятное действие снижение экспрессии ANGPTL3, например, нарушением метаболизма липидов, таким как гиперлипидемия или гипертриглицеридемия. Способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества дцРНК или вектора по изобретению, таким образом, проводя лечение индивидуума.

Нарушение может представлять собой нарушение метаболизма липидов, такое как гиперлипидемия или гипертриглицеридемия.

В одном из вариантов осуществления введение дцРНК индивидууму вызывает снижение уровня липидов, триглицеридов, холестерина и/или свободных жирных кислот в сыворотке и/или снижение накопления белка ANGPTL3. В одном из вариантов осуществления введение дцРНК индивидууму вызывает снижение уровня LDL-C, HDL-C, VLDL-C, IDL-C и/или общего холестерина.

В одном из вариантов осуществления дцРНК вводят в дозе приблизительно от 0,01 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, например, приблизительно от 0,05 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,05 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,1 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,1 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,2 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,2 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,3 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,3 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,4 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,4 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,5 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 1 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 1 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 1,5 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 1,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 2 мг/кг приблизительно до 2,5 мг/кг, приблизительно от 2 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 3 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 3 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 3,5 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 4 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 4,5 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 4 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 4,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 5,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 6 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 6,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 7 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 7,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 8 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 8,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 9 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг или приблизительно от 9,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг. Также подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, являются частью настоящего изобретения.

Например, дцРНК можно вводить в дозе приблизительно 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или приблизительно 10 мг/кг. Также подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, являются частью настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления дцРНК вводят в дозе приблизительно от 0,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 40 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 45 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 45 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 40 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 40 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 30 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 20 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 20 мг/кг или приблизительно от 15 приблизительно до 20 мг/кг. Также подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, являются частью настоящего изобретения.

Например, индивидуумам можно вводить терапевтическое количество иРНК, такое как приблизительно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или приблизительно 50 мг/кг. Также подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, являются частью настоящего изобретения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования экспрессии ANGPTL3 у индивидуума. Способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количество дцРНК или вектора по изобретению, таким образом, ингибируя экспрессию ANGPTL3 у индивидуума.

В еще одном аспекте изобретение относится к наборам для проведения способов по изобретению. В одном из аспектов изобретение относится к набору для проведения способа ингибирования экспрессии гена ANGPTL3 в клетке посредством приведения клетки в контакт со средством двухцепочечной РНКи в количестве, эффективном для ингибирования экспрессии ANGPTL3 в клетке. Набор содержит средство РНКи и инструкции по применению и необязательно устройства для введения средства РНКи индивидууму.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой схему экспериментального способа, используемого для тестов in vivo, описанных в примере 2.

Фигура 2, панель A представляет собой график, демонстрирующий измеряемые уровни белка ANGPTL3 у мышей WT после обработки указанной иРНК или контролем. Фигура 2, панель B представляет собой график, демонстрирующий измеряемые уровни белка ANGPTL3 у мышей ob/ob после обработки указанной иРНК или контролем.

Фигура 3, панель A представляет собой график, демонстрирующий измеряемые уровни LDL-c у мышей WT после обработки указанной иРНК или контролем. Фигура 3, панель B представляет собой график демонстрирующий измеряемые уровни LDL-c у мышей ob/ob после обработки указанной иРНК или контролем.

Фигура 4, панель A представляет собой график, демонстрирующий измеряемые уровни триглицеридов у мышей WT после обработки указанной иРНК или контролем. Фигура 4, панель B представляет собой график, демонстрирующий измеряемые уровни триглицеридов у мышей ob/ob после обработки указанной иРНК или контролем.

Фигура 5, панель A представляет собой график, демонстрирующий измеряемые уровни общего холестерина (TC) у мышей WT после обработки указанной иРНК или контролем. Фигура 5, панель B представляет собой график, демонстрирующий измеряемые уровни общего холестерина (TC) у мышей ob/ob после обработки указанной иРНК или контролем.

Фигура 6, панель A представляет собой график, демонстрирующий измеряемые уровни HDL-c у мышей WT после обработки указанной иРНК или контролем. Фигура 6, панель B представляет собой график, демонстрирующий измеряемые уровни HDL-c у мышей ob/ob после обработки указанной иРНК или контролем.

Фигура 7 представляет собой график, демонстрирующий измеряемые уровни белка ANGPTL3 у мышей, трансгенных по PCS человека, после обработки однократной дозой указанной иРНК или контролем.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям иРНК, которые влияют на опосредованное индуцируемым РНК комплексом сайленсинга (RISC) расщепление транскриптов РНК гена ANGPTL3. Ген ANGPTL3 может находиться в клетке, например, клетке у индивидуума, такого как человек. Настоящее изобретение также относится к способам применения композиций иРНК по изобретению для ингибирования экспрессии гена ANGPTL3 и/или для лечения индивидуума с нарушением, на которое окажет благоприятное действие ингибирование или снижение экспрессии гена ANGPTL3, например, нарушением метаболизма липидов, таким как гиперлипидемия или гипертриглицеридемия.

иРНК по изобретению содержат цепь РНК (антисмысловую цепь), содержащую участок, длина которого составляет приблизительно 30 нуклеотидов или менее, например, 15-30, 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27,19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24, 20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23 или 21-22 нуклеотидов, которая по существу является комплементарной по меньшей мере участку транскрипта мРНК гена ANGPTL3. Использование этих иРНК обеспечивает направленную деградацию мРНК гена ANGPTL3 у млекопитающих. В частности, очень низкие дозы иРНК ANGPTL3 могут специфически и эффективно опосредовать РНК-интерференцию (РНКи), приводящую к значительному ингибированию экспрессии гена ANGPTL3. С использованием анализов на основе клеток авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что иРНК, направленные на ANGPTL3, могу опосредовать РНКи, приводя к значительному ингибированию экспрессии гена ANGPTL3. Таким образом, способы и композиции, содержащие эти иРНК, являются пригодными для лечения индивидуума, на которого окажет благоприятное действие снижение уровней и/или активности белка ANGPTL3, такого как индивидуум с нарушением метаболизма липидов, таким как гиперлипидемия или гипертриглицеридемия.

В следующем ниже подробном описание описано, как получать и использовать композиции, содержащие иРНК, для ингибирования экспрессии гена ANGPTL3, а также описаны композиции и способы лечения индивидуумов с заболеваниями и нарушениями, на которые окажет благоприятное действие ингибирование и/или снижение экспрессии этого гена.

I. Определения

Для того, чтобы настоящее изобретение могло быть более понятным, сначала приводят определение определенных терминов. Кроме того, следует отметить, что, когда перечисляют значение или диапазон значений параметра, следует понимать, что подразумевают, значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, также являются частью настоящего изобретения.

Формы единственного числа применяют в настоящем описании для обозначения одного или более одного (т.е. по меньшей мере одним) грамматического объекта такой формы. В качестве примера, "элемент" означает один элемент или более одного элемента, например, совокупность элементов.

Термин "включая" используют в настоящем описании для обозначения и используют взаимозаменяемо с фразой "включая в качестве неограничивающих примеров". Термин "или" используют в настоящем описании для обозначения и используют взаимозаменяемо с термином "и/или", если из контекста явно не следует иное.

Термин "ANGPTL3" относится к сходному с ангиопоэтином 3 белку, содержащему аминокислотную последовательность из любого источника, к которому относятся позвоночные или млекопитающие, включая в качестве неограничивающих примеров, человека, жвачное животное, курицу, грызуна, мышь, крысу, свинью, овцу, примата, обезьяну и морскую свинку, если не указано иное. Термин также относится к фрагментам и вариантам нативного ANGPTL3, которые сохраняют по меньшей мере одну in vivo или in vitro активность нативного ANGPTL3. Термин включает полноразмерные непроцессированные формы предшественника ANGPTL3, а также зрелые формы, получаемые в результате посттрансляционного расщепления сигнального пептида, и формы, получаемые в результате протеолитического процессинга фибриногенподобного домена. Последовательность транскрипта мРНК ANGPTL3 человека можно найти, например, по номеру доступа GeneBank GI: 41327750 (NM_014495.2; SEQ ID NO:1). Теоретически рассчитанную последовательность мРНК ANGPTL3 макак-резуса можно найти, например, по номеру доступа GeneBank GI: 297278846 (XM_001086114.2; SEQ ID NO:2). Последовательность мРНК ANGPTL3 мыши можно найти, например, по номеру доступа GeneBank GI: 142388354 (NM_013913.3; SEQ ID NO:3). Последовательность мРНК ANGPTL3 крысы можно найти, например, по номеру доступа GeneBank GI: 68163568 (NM_001025065.1; SEQ ID NO:4).

Термин "ANGPTL3", как используют в настоящем описании, также относится к конкретному полипептиду, экспрессируемому в клетке вариантами природной последовательности ДНК гена ANGPTL3, такими как однонуклеотидный полиморфизм в гене ANGPTL3. Идентифицированы многие SNP в гене ANGPTL3 и их можно найти, например, NCBI dbSNP (см. например, www.ncbi.nlm.nih.gov/snp). Неограничивающие примеры SNP в гене ANGPTL3 можно найти по номерам доступа NCBI dbSNP rs193064039, rs192778191, rs192764027, rs192528948, rs191931953, rs191293319, rs191171206, rs191145608, rs191086880, rs191012841 или rs190255403.

Как используют в настоящем описании, "последовательность-мишень" относится к смежному участку нуклеотидной последовательности молекулы мРНК, образуемой во время транскрипции гена ANGPTL3, включая мРНК, которая представляет собой продукт процессинга РНК первичного продукта транскрипции. В одном из вариантов участок-мишень последовательности является по меньшей мере достаточно длинным для того, чтобы служить в качестве субстрата для иРНК-направленного расщепления в этом участке нуклеотидной последовательности или около него молекулы мРНК, образуемой во время транскрипции гена ANGPTL3.

Длина последовательности-мишени может составлять приблизительно от 9-36 нуклеотидов, например, приблизительно 15-30 нуклеотидов. Например, длина последовательности-мишени может составлять приблизительно от 15-30 нуклеотидов, 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23 или 21-22 нуклеотидов. Также подразумевают, что диапазоны и длины, промежуточные по отношению к перечисленным диапазонам и длинам, являются частью настоящего изобретения.

Как используют в настоящем описании, термин "цепь, содержащая последовательность" относится к олигонуклеотиду, содержащему цепь нуклеотидов, которую описывают последовательностью, указанную с использованием стандартной номенклатуры нуклеотидов.

Каждый "G", "C", "A", "T" и "U", как правило, относится к нуклеотиду, который содержит гуанин, цитозин, аденин, тимидин и урацил в качестве основания, соответственно. Однако следует понимать, что термин "рибонуклеотид" или "нуклеотид" также может относиться к модифицированному нуклеотиду, как дополнительно подробно описано ниже, или к замещающей группе. Специалисту хорошо известно, что гуанин, цитозин, аденин и урацил можно заменять другими группами по существу без изменений свойств спаривания оснований олигонуклеотида, содержащего нуклеотид, содержащего такую замещающую группу. Например, без ограничения, нуклеотид, содержащий инозин в качестве своего основания, может образовывать пару с нуклеотидами, содержащими аденин, цитозин или урацил. Таким образом, нуклеотиды, содержащие урацил, гуанин или аденин, можно заменять в нуклеотидных последовательностях дцРНК по изобретению на нуклеотид, содержащий, например, инозин. В другом примере аденин и цитозин в любом месте в олигонуклеотиде можно замещать гуанином и урацилом соответственно с образованием G-U неоднозначных пар оснований с мРНК-мишенью. Последовательности, содержащие такие замещающие группы, являются подходящими для композиций и способов по изобретению.

Термины "иРНК", "средства РНКи", "средства иРНК", "средства РНК-интерференции", как взаимозаменяемо используют в настоящем описании, относятся к средству, которое содержит РНК, как этот термин определяют в настоящем описании, и которое опосредует направленное расщепление транскрипта РНК по пути индуцируемого РНК комплекса сайленсинга (RISC). иРНК направляет специфическую деградацию последовательности мРНК посредством процесса, известного как РНК-интерференция (РНКи). иРНК модулирует, например, ингибирует, экспрессию ANGPTL3 в клетке, например, в клетке у индивидуума, такого как индивидуума, являющегося млекопитающим.

В одном из вариантов осуществления средство РНКи по изобретению содержит одноцепочечную РНК, которая взаимодействует с последовательностью РНК-мишени, например, последовательностью мРНК-мишени ANGPTL3, направляя расщепление РНК-мишени. Не ограничиваясь теорией, длинная двухцепочечная РНК, вводимая в клетки, расщепляется на миРНК эндонуклеазой III типа, известной как Dicer (Sharp et al., Genes Dev., 2001, 15:485). Dicer, сходный с рибонуклеазой III фермент, процессирует дцРНК с образованием малых интерферирующих РНК длиной 19-23 пары оснований с характерными двумя парами липких 3’-концов (Bernstein et al., (2001) Nature, 409:363). Затем миРНК вводят в индуцируемый РНК комплексом сайленсинга (RISC), где одна или несколько геликаз обеспечивает раскручивание двухцепочечной миРНК, обеспечивая возможность комплементарной антисмысловой цепи проводить распознавание мишени (Nykanen et al., (2001) Cell, 107:309). После связывания с соответствующей мРНК-мишенью одна или несколько эндонуклеаз в RISC расщепляют мишень, индуцируя сайленсинг (Elbashir et al., (2001) Genes Dev., 15:188). Таким образом, в одном из аспектов изобретение относится к одноцепочечной РНК (миРНК), генерируемой в клетке, и которая способствует образованию комплекса RISC, вызывая сайленсинг гена-мишени, т.е. гена ANGPTL3. Таким образом, термин "миРНК" также используют в настоящем описании для обозначения РНКи, как описано выше.

В другом аспекте средство РНКи представляет собой одноцепочечную антисмысловую молекулу РНК. Антисмысловая молекула РНК является комплементарной последовательности в мРНК-мишени. Антисмысловая РНК может ингибировать трансляцию стехиометрическим образом посредством спаривания оснований с мРНК и физического препятствия механизму трансляции, см. Dias N. et al., (2002) Mol. Cancer Ther., 1:347-355. Одноцепочечная антисмысловая молекула РНК может являться приблизительно от 13 до приблизительно 30 нуклеотидов длиной и содержать последовательность, которая является комплементарной последовательности-мишени. Например, одноцепочечная антисмысловая молекула РНК может содержать последовательность, которая составляет по меньшей мере приблизительно 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более смежных нуклеотидов из одной из антисмысловых последовательностей в таблицах 2, 3, 7, 8, 9 и 10.

В другом варианте осуществления "иРНК" для применения в композициях и способах по изобретению представляет собой двухцепочечную РНК, и в настоящем описании ее обозначают как "средство двухцепочечной РНКи", "молекула двухцепочечной РНК (дцРНК)", "средством дцРНК" или "дцРНК". Термин "дцРНК" относится к комплексу молекул рибонуклеиновой кислоты, обладающих дуплексной структурой, содержащей две антипараллельные и по существу комплементарные цепи нуклеиновой кислоты, обозначаемые как имеющие "смысловую" и "антисмысловую" ориентации в отношении РНК-мишени, т.е. гена ANGPTL3. В некоторых вариантах осуществления изобретения двухцепочечная РНК (дцРНК) инициирует деградацию РНК-мишени, например, мРНК, посредством посттранскрипционного механизма сайленсинга генов, обозначаемого в настоящем описании как РНК-интерференция или РНКи.

Длина дуплексной области может быть любой, которая обеспечивает возможность специфической деградации желаемой РНК-мишени по пути RISC и может находиться в диапазоне приблизительно от 9 до 36 пар оснований, например, приблизительно 15-30 пар оснований в длину, например, приблизительно 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 пар оснований в длину, такую как приблизительно 15-30, 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24, 20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23 или 21-22 пары оснований в длину. Подразумевают, что диапазоны и длины, промежуточные по отношению к перечисленным диапазонам и длинам, также являются частью настоящего изобретения.

Две цепи, образующие дуплексную структуру, могут представлять собой различные участки одной более крупной молекулы РНК, или они могут представлять собой отдельные молекулы РНК. Когда две цепи представляют собой одну более крупную молекулу и, таким образом, являются связанными непрерывной цепью нуклеотидов между 3’-концом одной цепи и 5’-концом соответствующей другой цепи, образующих дуплексную структуру, соединительную цепь РНК обозначают как "шпилечная петля". Петля шпилька может содержать по меньшей мере один неспаренный нуклеотид. В некоторых вариантах осуществления шпилечная петля может содержать по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 20, по меньшей мере 23 или более неспаренных нуклеотидов.

Когда две по существу комплементарные цепи дцРНК содержатся в отдельных молекулах РНК, эти молекулы необязательно, но могут быть ковалентно связанными. Когда две цепи ковалентно соединены посредством отличной непрерывной цепью нуклеотидов между 3’-концом одной цепи и 5’-концом соответствующей другой цепи, образующих дуплексную структуру, соединительную структуру обозначают как "линкер". Цепи РНК могут содержать одинаковое или различное число нуклеотидов. Максимальное число пар оснований представляет собой число нуклеотидов в наиболее короткой цепи дцРНК минус любые липкие концы, которые находятся в дуплексе. В дополнение к дуплексной структуре РНКи может содержать один или более нуклеотидных липких концов.

Как используют в настоящем описании, термин "нуклеотидный липкий конец" относится по меньшей мере к одному неспаренному нуклеотиду, который выступает из дуплексной структуры иРНК, например, дцРНК. Например, когда 3’-конец одной цепи дцРНК простирается за пределы 5’-конца другой цепи или наоборот, существует нуклеотидный липкий конец. дцРНК может содержать липкий конец по меньшей мере из одного нуклеотида, альтернативно липкий конец может содержать по меньшей мере два нуклеотида, по меньшей мере три нуклеотида, по меньшей мере четыре нуклеотида, по меньшей мере пять нуклеотидов или более. Нуклеотидный липкий конец может содержать или состоять из нуклеотидного/нуклеозидного аналога, включая дезоксинуклеотид/нуклеозид. Липкий конец(ы) могут находиться на смысловой цепи, антисмысловой цепи или любом их сочетании. Кроме того, нуклеотид(ы) липкого конца могут находиться на 5’-конце, 3’-конце или обоих концах любой антисмысловой или смысловой цепи дцРНК.

В одном из вариантов осуществления антисмысловая цепь дцРНК содержит 1-10 нуклеотидов, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, или 10 нуклеотидов, липкий конец на 3’-конце и/или 5’-конце. В одном из вариантов осуществления смысловая цепь дцРНК содержит 1-10 нуклеотидов, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 нуклеотидов, липкий конец на 3’-конце и/или 5’-конце. В другом варианте осуществления один или более нуклеотидов в липком конце заменяют на нуклеозидтиофосфат.

Термины "тупой" или "тупой конец", как используют в настоящем описании по отношению к дцРНК, означает, что не существует неспаренных нуклеотидов или нуклеотидных аналогов на данном конце дцРНК, т.е. не является нуклеотидным липким концом. Один или оба конца дцРНК могут быть тупыми. Когда оба конца дцРНК являются тупыми, говорят, что дцРНК содержит тупые концы. Для ясности дцРНК с "тупым концом" представляет собой дцРНК, которая является тупой по обоим концам, т.е. не содержит нуклеотидных липких концов на любом конце молекулы. Наиболее часто такая молекула является двухцепочечной на протяжении всей длины.

Термин "антисмысловая цепь" или "направляющая цепь" относится к цепи иРНК, например, дцРНК, которая содержит участок, который по существу является комплементарным последовательности-мишень, например, мРНК ANGPTL3. Как используют в настоящем описании, термин "участок комплементарности" относится к участку в антисмысловой цепи, который по существу является комплементарным последовательности, например, последовательности-мишени, например, нуклеотидной последовательности ANGPTL3, как определено в настоящем описании. Когда участок комплементарности не является полностью комплементарным последовательности-мишени, несоответствия могут находиться во внешних или концевых участках молекулы. Как правило, наиболее допустимые несоответствия находятся в концевых участках, например, в 5, 4, 3 или 2 нуклеотидах 5’- и/или 3'-конца иРНК.

Термин "смысловая цепь" или "сопровождающая цепь", как используют в настоящем описании, относится к цепи иРНК, которая содержит участок, который по существу является комплементарным участку антисмысловой цепи, как этот термин определяют в настоящем описании.

Как используют в настоящем описании, и если не указано иное, термин "комплементарный", когда используют для описания первой нуклеотидной последовательности по отношению ко второй нуклеотидной последовательности, относится к способности олигонуклеотида или полинуклеотида, содержащего первую нуклеотидную последовательность гибридизоваться и образовывать дуплексную структуру в определенных условиях с олигонуклеотидом или полинуклеотидом, содержащим вторую нуклеотидную последовательность, как понятно специалисту. Такие условия, например, могут представлять собой жесткие условия, где жесткие условия могут включать: 400 мМ NaCl, 40 мМ PIPES pH 6,4, 1 мМ ЭДТА, 50ºC или 70ºC в течение 12-16 часов с последующим промыванием (см., например, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Sambrook, et al. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press). Можно применять другие условия, такие как соответствующие физиологическим условиям, какие могут встречаться внутри организма. Специалист может определять набор условий, наиболее подходящих для тестирования комплементарности двух последовательностей в соответствии с окончательным применением гибридизованных нуклеотидов.

Комплементарные последовательности в иРНК, например, в дцРНК, как описано в настоящем описании, включают спаривание оснований олигонуклеотида или полинуклеотида, содержащего первую нуклеотидную последовательность, с олигонуклеотидом или полинуклеотидом, содержащим вторую нуклеотидную последовательность, по всей длине одной или обеих нуклеотидных последовательностей. Такие последовательности можно обозначать как "полностью комплементарные" в отношении друг друга в настоящем описании. Однако когда первую последовательность обозначают как "по существу комплементарная" по отношению ко второй последовательности в настоящем описании, две последовательности могут являться полностью комплементарными, или они могут образовывать при гибридизации одну или несколько, но, как правило, не более 5, 4, 3 или 2 несовпадающих пар оснований, для дуплекса до 30 пар оснований, сохраняя способность гибридизоваться в условиях, наиболее соответствующих их конечному применению, например, ингибированию экспрессии гена по пути RISC. Однако когда конструируют два олигонуклеотида для образования при гибридизации одного или нескольких одноцепочечных липких концов, такие липкие концы не следует рассматривать как несоответствия в отношении определения комплементарности. Например, дцРНК, содержащая один олигонуклеотид длиной 21 нуклеотид и другой олигонуклеотид длиной 23 нуклеотида, где более длинный олигонуклеотид содержит последовательность из 21 нуклеотида, которая является полностью комплементарной более короткому олигонуклеотиду, можно также обозначать как "полностью комплементарная" для описываемых в настоящем описании целей.

"Комплементарные" последовательности, как используют в настоящем описании, также могут содержать или быть образованными полностью из не-уотсон-криковских пар оснований и/или пар оснований, образованных из неприродных и модифицированных нуклеотидов, при условии выполнения указанных выше требования в отношении их способности гибридизоваться. Такие не-уотсон-криковские пары оснований в качестве неограничивающих примеров включают G:U неоднозначное или хугстиновское спаривание оснований.

Термины "комплементарный", "полностью комплементарный" и "по существу комплементарный" в настоящем описании можно использовать в отношении соответствия пар между смысловой цепью и антисмысловой цепью дцРНК, или между антисмысловой цепью средства иРНК и последовательностью-мишенью, как будет понятно из контекста их применения.

Как используют в настоящем описании, полинуклеотид, который является "по существу комплементарным по меньшей мере части" матричной РНК (мРНК), относится к полинуклеотиду, который является по существу комплементарным смежному участку представляющей интерес мРНК (например, мРНК, кодирующей ANGPTL3). Например, полинуклеотид является комплементарным по меньшей мере части мРНК ANGPTL3, если последовательность является по существу комплементарной непрерывающемуся участку мРНК, кодирующей ANGPTL3.

Как правило, большая часть нуклеотидов каждой цепи представляет собой рибонуклеотиды, но как подробно описано в настоящем описании, каждая или обе цепи также могут содержать один или более нерибонуклеотидов, например, дезоксирибонуклеотид и/или модифицированный нуклеотид. Кроме того, "иРНК" может содержать рибонуклеотиды с химическими модификациями. Такие модификации могут включать все типы модификаций, описываемых в настоящем описании или известных в данной области. Любые такие модификации, как используемые в молекуле иРНК, включены в термин "иРНК" для целей описания и формулы изобретения.

Термин "ингибирование", как используют в настоящем описании, используют взаимозаменяемо со "снижением", "сайленсингом", "понижением регуляции", "подавлением" и другими аналогичными терминами, и он включает любой уровень ингибирования.

Фраза "ингибирование экспрессии ANGPTL3", как используют в настоящем описании, включает ингибирование экспрессии любого гена ANGPTL3 (такого как, например, гена ANGPTL3 мыши, гена ANGPTL3 крысы, гена ANGPTL3 обезьяны или гена ANGPTL3 человека), а также вариантов или мутантов гена ANGPTL3, который кодирует белок ANGPTL3.

"Ингибирование экспрессии гена ANGPTL3" включает любой уровень ингибирования гена ANGPTL3, например, по меньшей мере частичное подавление экспрессии гена ANGPTL3, такой как ингибирование по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 15%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 25%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 35%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 55%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99%.

Экспрессию гена ANGPTL3 можно оценивать на основе уровня любой переменной, ассоциированной с экспрессией гена ANGPTL3, например, уровень мРНК ANGPTL3 или уровень белка ANGPTL3. Экспрессию ANGPTL3 также можно оценивать опосредованно на основании уровней липидов, триглицеридов, холестерина (включая LDL-C, HDL-C, VLDL-C, IDL-C и общий холестерин) или свободных жирных кислот в сыворотке. Ингибирование можно оценивать по снижению абсолютного или относительного уровня одной или нескольких из этих переменных по сравнению с контрольным уровнем. Контрольный уровень может представлять собой любой тип контрольного уровня, который используют в данной области, например, фоновый уровень до дозирования или уровень, определяемый у аналогичного индивидуума, клетки или образца, который не подвергали обработке или обрабатывали контролем (таким как, например, только контрольным буфером или инактивирующим средство контролем).

В одном из вариантов осуществления по меньшей мере частичное подавление экспрессии гена ANGPTL3 оценивают по снижению количества мРНК ANGPTL3, которую можно выделять из или детектировать в первой клетке или группе клеток, в которых транскрибируется ген ANGPTL3, и которую обрабатывали или которые обрабатывали таким образом, что экспрессию гена ANGPTL3 ингибируют по сравнению со второй клеткой или группой клеток по существу идентичной первой клетка или группе клеток, но которую не обрабатывали или которые не обрабатывали таким образом (контрольные клетки). Степень ингибирования можно выражать следующим образом:

Фраза "приведение клетки в контакт со средством РНКи", таким как дцРНК, как используют в настоящем описании, включает приведение клетки в контакт любыми возможными способами. Приведение клетки в контакт со средством РНКи включает приведение клетки в контакт in vitro с иРНК или приведение клетки в контакт in vivo с иРНК. Приведение в контакт можно проводить непосредственно или опосредованно. Таким образом, например, средство РНКи можно приводить в физический контакт с клеткой индивидуальным проведением способа или, альтернативно, средство РНКи можно приводить в состояние, которое обеспечивает или способствует тому, что оно затем вступает в контакт с клеткой.

Приведение клетки в контакт in vitro можно проводить, например, посредством инкубации клетки со средством РНКи. Приведение клетки в контакт in vivo можно проводить, например, посредством инъекции средства РНКи в ткань или вблизи нее, где локализована клетка, или посредством инъекции средства РНКи в другую область, например, кровоток или подкожное пространство, таким образом, чтобы средство затем попадало в ткань, где локализована клетка, с которой необходимо контактировать. Например, средство РНКи может содержать лиганд и/или являться связанным с ним, например, GalNAc3, который направляет средство РНКи к представляющему интерес участку, например, печени. Также возможными являются комбинации in vitro и in vivo способов приведения в контакт. Например, клетку также можно приводить в контакт in vitro со средством РНКи, а затем трансплантировать индивидууму.

В одном из вариантов осуществления приведение клетки в контакт с иРНК включает "введение" или "доставку иРНК в клетку" посредством облегчения или проведения захвата или поглощения клеткой. Поглощение или захват иРНК может происходить через диффузионные или активные клеточные процессы без содействия или посредством вспомогательных средств или устройств. Введение иРНК в клетку можно проводить in vitro и/или in vivo. Например, для введения in vivo иРНК можно инъецировать в область ткани или вводить системно. Доставку in vivo также можно проводить посредством системы доставки на основе бета-глюкана, такой как системы, описанные в патентах США №№ 5032401 и 5607677 и публикации США № 2005/0281781, таким образом, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Введение in vitro в клетки включает известные в данной области способы, такие как электропорация и липофекция. Дополнительные подходы описаны в настоящем описании ниже и/или являются известными в данной области.

Термин "SNALP" относится к стабильной частице нуклеиновая кислота-липид. SNALP представляет собой везикулу из липидов, покрывающих внутреннюю область со сниженным содержанием воды, содержащую нуклеиновую кислоту, такую как иРНК или плазмида, из которой транскрибируется иРНК. SNALP описаны, например, в публикации патентной заявки США №№ 20060240093, 20070135372 и в международной заявке № WO 2009082817, таким образом, полные содержания которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Примеры составов "SNALP" описаны ниже.

Как используют в настоящем описании, "индивидуум" представляет собой животное, такое как млекопитающее, включая примата (такого как человек, не являющегося человеком примата, например, обезьяну и шимпанзе), не являющееся приматом млекопитающее (такое как корова, свинья, верблюд, лама, лошадь, коза, кролик, овца, хомяк, морская свинка, кошка, собака, крыса, мышь, лошадь и кит), или птицу (например, утку или гуся). В одном из вариантов осуществления индивидуум представляет собой человека, такого как человек, у которого проводят лечение или оценку заболевания, нарушения или состояния, на которое окажет благоприятное действие снижение экспрессии ANGPTL3; человека, подвергающегося риску заболевания, нарушения или состояния, на которое окажет благоприятное действие снижение экспрессии ANGPTL3; человека с заболеванием, нарушением или состоянием, на которое окажет благоприятное действие снижение экспрессии ANGPTL3, и/или человека, получавшего лечение заболевания, нарушения или состояния, на которое окажет благоприятное действие снижение экспрессии ANGPTL3, как описано в настоящем описании. Как используют в настоящем описании, термины "лечащий" или "лечение" относятся к благоприятному или желаемому результату, включая такой как снижение уровней триглицеридов у индивидуума. Термины "лечащий или "лечение" также включает, но не ограничивается ими, облегчение или улучшение состояния одного или нескольких симптомов нарушения метаболизма липидов, таких как, например, уменьшение размера эруптивных ксантом. "Лечение" может также означать увеличенную продолжительность жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни при отсутствии лечения.

Под "более низким" в отношении маркера или симптома заболевания подразумевают статистически значимое снижение такого уровня. Снижение может составлять, например, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или более, и, предпочтительно, достигает уровня, принятого в диапазоне нормы у индивидуума без такого нарушения. Как используют в настоящем описании, "профилактика" или "профилактический", когда используют по отношению к заболеванию, нарушению или состоянию, на которое оказывает благоприятное действие снижение экспрессии гена ANGPTL3, относится к снижению вероятности, что у индивидуума разовьется симптом, ассоциированный с таким заболеванием, нарушением или состоянием, например, высокие уровни триглицеридов или эруптивная ксантома. Вероятность развития высоких уровней триглицеридов или эруптивной ксантомы снижается, например, когда у индивидуума, подвергающегося одному или нескольким факторам риска высоких уровней триглицеридов или эруптивной ксантомы, не развиваются высокие уровни триглицеридов или эруптивная ксантома или развиваются высокие уровни триглицеридов или эруптивная ксантома с меньшей тяжестью относительно популяции, подвергающейся аналогичным факторам риска и не получающей лечение, как описано в настоящем описании. Отсутствие развития заболевания, нарушения или состояния или уменьшение развития симптома, ассоциированного с таким заболеванием, нарушением или состоянием (например, по меньшей мере приблизительно на 10% по клинической принятой шкале для такого заболевания или нарушения), или проявление отсроченных симптомов (например, на сутки, недели, месяцы или годы) рассматривают как эффективную профилактику.

Как используют в настоящем описании, термин "сывороточный липид" относится к любому основному липиду, содержащемуся в крови. Сывороточные липиды могут содержаться в крови в свободной форме или в виде части белкового комплекса, например, комплекса липопротеинов. Неограничивающие примеры сывороточных липидов могут включать триглицериды и холестерин, такой как общий холестерин (TG), холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-C), холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL-C), холестерин липопротеинов очень низкой плотности (VLDL-C) и холестерин липопротеинов средней плотности (IDL-C).

Как используют в настоящем описании, "нарушение метаболизма липидов" относится к любому нарушению, ассоциированному с или вызываемому нарушением метаболизма липидов. Например, этот термин включает любое нарушение, заболевание или состояние, которое может приводить к гиперлипидемии, или состояние, характеризуемое аномальным повышением уровней любого или всех липидов и/или липопротеинов в крови. Этот термин относится к наследственному нарушению, такому как семейная гипертриглицеридемия, или к приобретенному нарушению, такому как нарушение, приобретенное в результате рациона или приема определенных лекарственных средств. Иллюстративные нарушения метаболизма липидов включают, но не ограничиваются ими, атеросклероз, дислипидемию, гипертриглицеридемию (включая индуцированную лекарственными средствами гипертриглицеридемию, индуцированную диуретиками гипертриглицеридемию, индуцированную алкоголем гипертриглицеридемию, индуцированную β-адренергическими блокаторами гипертриглицеридемию, индуцированную эстрогеном гипертриглицеридемию, индуцированную глюкокортикоидами гипертриглицеридемию, индуцированную ретиноидами гипертриглицеридемию, индуцированную циметидином гипертриглицеридемию и семейную гипертриглицеридемию), ассоциированный с гипертриглицеридемией острый панкреатит, хиломикронный синдром, семейную хиломикронемию, дефицит или устойчивость АпоЕ, дефицит или пониженную активность LPL, гиперлипидемию (включая семейную комбинированную гиперлипидемию), гиперхолестеринемию, подагру, ассоциированную с гиперхолестеринемией, ксантоматоз (подкожные отложения холестерина).

Сердечно-сосудистые заболевания, ассоциированные с нарушениями метаболизма липидов также рассматривают как "нарушения метаболизма липидов", как определено в настоящем описании. Эти заболевания могут включать болезнь коронарных артерий (также называемую ишемической болезнью сердца), воспаление, ассоциированное с болезнью коронарных артерий, рестеноз, заболевания периферических сосудов и инсульт.

Нарушения, связанные с массой тела, также рассматривают как "нарушения метаболизма липидов", как определено в настоящем описании. Такие нарушения могут включать ожирение, метаболический синдром, включая независимые компоненты метаболического синдрома (например, общее ожирение, FBG/преддиабет/диабет, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и гипертензию), гипотиреоз, уремию и другие состояния, ассоциированные с увеличением массы (включая быстрое увеличение массы), потерю массы, поддержание потери массы или риск увеличения массы после потери массы.

Нарушения уровня сахара в крови дополнительно рассматривают как "нарушения метаболизма липидов", как определено в настоящем описании. Такие нарушения могут включать диабет, гипертензию и синдром поликистоза яичников, связанный с резистентностью к инсулину. Другие иллюстративные нарушения метаболизма липидов также могут включать трансплантацию почки, нефротический синдром, синдром Иценко-Кушинга, акромегалию, системную красную волчанку, дисглобулинемию, липодистрофию, гликогеноз I типа и болезнь Аддисона.

Подразумевают, что "терапевтически эффективное количество", как используют в настоящем описании, включает количество средства РНКи, которое при введении индивидууму с нарушением метаболизма липидов, является достаточным для эффективного лечения заболевания (например, уменьшения, улучшения состояния или поддержания существующего заболевания, или один или нескольких симптомов заболевания). "Терапевтически эффективное количество" может изменяться в зависимости от средства РНКи, того как вводят средство, заболевания и его тяжести и истории, возраста, массы, семейного анамнеза, набора генов, типов предшествовавших или сопутствующих видов лечения при их наличии и других индивидуальных характеристик подлежащего лечению индивидуума.

Подразумевают, что "профилактически эффективное количество", как используют в настоящем описании, включает количество средства иРНК, которое при введении индивидууму с нарушением метаболизма липидов, является достаточным для профилактики или улучшения состояния заболевания, или одного или нескольких симптомов заболевания. Улучшение состояния заболевание включает замедление течения заболевания или снижение тяжести развивающегося позже заболевания. "Профилактически эффективное количество" может изменяться в зависимости от иРНК, того как вводят средство, степени риска заболевания и истории, возраста, массы, семейного анамнеза, набора генов, типов предшествовавших или сопутствующих видов лечения при их наличие и других индивидуальных характеристик подлежащего лечению пациента.

"Терапевтически-эффективное количество" или "профилактически эффективное количество" также включает количество средства РНКи, которое оказывает некоторое желаемое локальное или системное действие при целесообразном отношении польза/риск, применимом к любому лечению. иРНК, применяемую в способах по настоящему изобретению, можно вводить в достаточном количестве для получения целесообразного отношения польза/риск, применимого для такого лечения.

Фразу "фармацевтически приемлемый" применяют в настоящем описании для обозначения таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения являются пригодными для использования при контактировании с тканями являющихся людьми индивидуумов и являющихся животными индивидуумов без излишней токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения в соответствии с целесообразным отношением польза/риск.

Фраза "фармацевтически приемлемый носитель", как используют в настоящем описании, означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, облегчающее получение средство (например, смазочное средство, тальк, стеарат магния, кальция или цинка или стеариновая кислота), или инкапсулирующее растворитель вещество, участвующее в переносе или транспортировке целевого соединения из одного органа или части организма в другой орган или часть организма. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле, чтобы быть совместимым с другими ингредиентами состава и не являться вредным для подлежащего лечению индивидуума. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза, (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, (4) порошкообразный трагакант, (5) солод, (6) желатин, (7) смазки, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев, (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, (10) гликоли, такие как пропиленгликоль, (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль, (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этилдаурат, (13) агар, (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия, (15) альгиновую кислоту, (16) апирогенную воду, (17) изотонический физиологический раствор, (18) раствор Рингера, (19) этиловый спирт, (20) pH забуференные растворы, (21) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; (22) наполнители, так как полипептиды и аминокислоты, (23) компонент сыворотки, такой как сывороточный альбумин, HDL и LDL и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах.

Термин "образец", как используют в настоящем описании, включает набор аналогичных жидкостей, клеток или тканей, выделяемых у индивидуума, а также жидкостей, клеток или тканей, содержащихся у индивидуума. Примеры биологических жидкостей включают кровь, сыворотку и серозные жидкости, плазму, цереброспинальную жидкость, глазные жидкости, лимфу, мочу, слюну и т.п. Образцы ткани могут включать образцы из тканей, органов или локализованных областей. Например, образцы можно получать из конкретных органов, частей органов, или жидкостей или клеток в этих органах. В определенных вариантах осуществления образцы можно получать из печени (например, всей печени или определенных сегментов печени или определенных типов клеток в печени, таких как, например, гепатоциты). В некоторых вариантах осуществления "образец, получаемый у индивидуума" относится к крови или плазме, получаемой у индивидуума.

II. иРНК по изобретению

Описываемое в настоящем описании представляет собой иРНК, которые ингибируют экспрессию гена ANGPTL3. В одном из вариантов осуществления средство иРНК содержит молекулы двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии гена ANGPTL3 в клетке, такой как клетка у индивидуума, например, млекопитающего, такого как человек с нарушением метаболизма липидов, например, семейной гиперлипидемией. дцРНК содержит антисмысловую цепь, содержащую участок комплементарности, который является комплементарным по меньшей мере части мРНК, образуемой при экспрессии гена ANGPTL3. Длина участка комплементарности составляет приблизительно 30 нуклеотидов или менее (например, приблизительно 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19 или 18 нуклеотидов или менее). При контактировании с клеткой, экспрессирующей ген ANGPTL3, иРНК ингибирует экспрессию гена ANGPTL3 (например, гена ANGPTL3 человека, примата, непримата или птицы) по меньшей мере приблизительно на 10%, как анализируют, например, ПЦР или способом на основе разветвленной ДНК (bDNA), или способом на основе белков, таким как иммунофлуоресцентный анализ, с использованием, например, Вестерн-блоттинга или способов проточной цитометрии.

дцРНК содержит две цепи РНК, которые являются комплементарными и гибридизуются с образованием дуплексной структуры в условиях, в которых будут использовать дцРНК. Одна цепь дцРНК (антисмысловая цепь) содержит участок комплементарности, который по существу является комплементарным и, как правило, полностью комплементарным последовательности-мишени. Последовательность-мишень можно получать из последовательности мРНК, образуемой во время экспрессии гена ANGPTL3. Другая цепь (смысловая цепь) содержит участок, который является комплементарным антисмысловой цепи, таким образом, что две цепи гибридизуются и образуют дуплексную структуру при объединении в подходящих условиях. Как описано в иных местах настоящего описания, и как известно в данной области, комплементарные последовательности дцРНК также могут содержаться как самокомплементарные участки одной молекулы нуклеиновой кислоты, а не находиться в отдельных олигонуклеотидах.

Как правило, длина дуплексной структуры составляет от 15 до 30 пар оснований, например, 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24, 20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23 или 21-22 пары оснований. Подразумевают, что диапазоны и длины, промежуточные по отношению к перечисленным диапазонам и длинам, также являются частью настоящего изобретения.

Аналогично, длина участка комплементарности последовательности-мишени составляет от 15 до 30 нуклеотидов, например, 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24, 20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23 или 21-22 нуклеотида. Подразумевают, что диапазоны и длины, промежуточные по отношению к перечисленным диапазонам и длинам, также являются частью настоящего изобретения.

В некоторых вариантах осуществления длина дцРНК составляет приблизительно от 15 приблизительно до 20 нуклеотидов или приблизительно от 25 приблизительно до 30 нуклеотидов. Как правило, дцРНК является достаточно длинной, чтобы служить в качестве субстрата для фермента Dicer. Например, в данной области хорошо известно, что дцРНК длиннее, чем приблизительно 21-23 нуклеотида, могут служить в качестве субстратов для Dicer. Как правило, специалисту также понятно, что участок РНК, являющийся мишенью для расщепления, чаще всего представляет собой участок более крупной молекулы РНК, часто молекулы мРНК. В соответствующих случаях "часть" мРНК-мишени представляет собой смежную последовательность мРНК-мишени достаточной длины для того, чтобы быть субстратом для РНКи-направленного расщепления (т.е. расщепления по пути RISC).

Специалисту в данной области также понятно, что дуплексная область представляет собой первый функциональный участок дцРНК, например, дуплексная область приблизительно от 9 до 36 пар оснований, например, приблизительно 10-36, 11-36, 12-36, 13-36, 14-36, 15-36, 9-35, 10-35, 11-35, 12-35, 13-35, 14-35, 15-35, 9-34, 10-34, 11-34, 12-34, 13-34, 14-34, 15-34, 9-33, 10-33, 11-33, 12-33, 13-33, 14-33, 15-33, 9-32, 10-32, 11-32, 12-32, 13-32, 14-32, 15-32, 9-31, 10-31, 11-31, 12-31, 13-32, 14-31, 15-31, 15-30, 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24, 20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23 или 21-22 пар оснований. Таким образом, в одном из вариантов осуществления при условии, что она подвергается процессированию до функционального дуплекса, например, 15-30 пар оснований, который направляет расщепление желаемой РНК, молекула РНК или комплекс молекул РНК, содержащих дуплексную область более 30 пар оснований, представляет собой дцРНК. Таким образом, как правило, специалисту в данной области понятно, что в одном из вариантов осуществления мкРНК представляет собой дцРНК. В другом варианте осуществления дцРНК не является природной мкРНК. В другом варианте осуществления средство иРНК, пригодное для направления экспрессии ANGPTL3, не образуется в клетке-мишени посредством расщепления более крупной дцРНК.

дцРНК, как описано в настоящем описании, может дополнительно содержать один или более одноцепочечных нуклеотидных липких концов, например, 1, 2, 3 или 4 нуклеотидов. дцРНК, содержащие по меньшей мере один нуклеотидный липкий конец, могут обладать неожиданно превосходными свойствами ингибирования относительно своих аналогов с тупыми концами. Нуклеотидный липкий конец может содержать или состоят из нуклеотидного/нуклеозидного аналога, содержащего дезоксинуклеотид/нуклеозид. Липкий конец(ы) может находиться на смысловой цепи, антисмысловой цепи или любом их сочетании. Кроме того, нуклеотид(ы) липкого конца может находиться на 5’-конце, 3’-конце или обоих концах антисмысловой или смысловой цепи дцРНК.

дцРНК можно синтезировать стандартными известными в данной области способами, как дополнительно обсуждается ниже, например, с использованием автоматического синтезатора ДНК, такого как коммерчески доступные, например, от Biosearch, Applied Biosystems, Inc.

Соединения иРНК по изобретению можно получать двухстадийным способом. Сначала раздельно получают индивидуальные цепи молекулы двухцепочечной РНК. Затем соединяют цепи компонентов. Индивидуальные цепи соединения миРНК можно получать с использованием жидкофазного или твердофазного органического синтеза или обоих. Органический синтез обеспечивает такое преимущество, что олигонуклеотидные цепи, содержащие неприродные или модифицированные нуклеотиды, можно легко получать. Одноцепочечные олигонуклеотиды по изобретению можно получать с использованием жидкофазного или твердофазного органического синтеза или обоих.

В одном из аспектов дцРНК по изобретению содержит по меньшей мере две нуклеотидные последовательности, смысловую последовательность и антисмысловую последовательность. Смысловая цепь выбрана из группы последовательностей, предоставленных в таблицах 2, 3, 7, 8, 9 и 10, и соответствующая антисмысловая цепь смысловой цепи выбрана из группы последовательностей из таблиц 2, 3, 7, 8, 9 и 10. В этом аспекте одна из двух последовательностей является комплементарной другой из двух последовательностей, где одна из последовательностей является по существу комплементарной последовательности мРНК, генерируемой при экспрессии гена ANGPTL3. Таким образом, в этом аспекте дцРНК содержит два олигонуклеотида, где один олигонуклеотид описан как смысловая цепь в таблицах 2, 3, 7, 8, 9 и 10, и второй олигонуклеотид описан как соответствующая антисмысловая цепь смысловой цепи в таблицах 2, 3, 7, 8, 9 и 10. В одном из вариантов осуществления по существу комплементарные последовательности дцРНК содержатся в отдельных олигонуклеотидах. В другом варианте осуществления по существу комплементарные последовательности дцРНК содержаться в одном олигонуклеотиде.

Специалисту хорошо известно, что дцРНК с дуплексной структурой приблизительно из 20-23 пар оснований, например, 21 пары оснований, признаны как особенно эффективные для индукции РНК-интерференция (Elbashir et al., (2001) EMBO J., 20:6877-6888). Однако было выявлено, что другие более короткие или длинные дуплексные структуры РНК также могут быть эффективными (Chu and Rana, (2007) RNA, 14:1714-1719; Kim et al., (2005) Nat. Biotech, 23:222-226). В вариантах осуществления, описанных выше, вследствие природы олигонуклеотидных последовательностей, предоставленных в таблицах 2, 3, 7, 8, 9 и 10, дцРНК, как описано в настоящем описании, могут содержать по меньшей мере одну цепь длиной минимум в 21 нуклеотид. Можно с полным основанием ожидать, что более короткие дуплексы, содержащие одну из последовательностей из таблиц 2, 3, 7, 8, 9 и 10 минус только несколько нуклеотидов на одном или обоих концах, могут являться аналогичным образом эффективными по сравнению с дцРНК, описанными выше. Таким образом, предполагают, что дцРНК, содержащие последовательность по меньшей мере 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более смежных нуклеотидов, получаемых из одной из последовательностей из таблиц 2, 3, 7, 8, 9 и 10 и отличающихся по своей способности ингибировать экспрессию гена ANGPTL3 не более, чем приблизительно на 5, 10, 15, 20, 25 или 30% ингибирования от дцРНК, содержащей полную последовательность, входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, РНК, предоставленные в таблицах 2, 3, 7, 8, 9 и 10, идентифицируют участок(и) в транскрипте ANGPTL3, который является чувствительным к опосредованному RISC расщеплению. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к иРНК, которые направлены на один из этих участков. Как используют в настоящем описании, иРНК называют направленной на конкретный участок транскрипта РНК, если иРНК способствует расщеплению транскрипта в любой области в этом конкретном участке. Такая иРНК, как правило, содержит по меньшей мере приблизительно 15 смежных нуклеотидов из одной из последовательностей, предоставленных в таблицах 2, 3, 7, 8, 9 и 10, связанных с дополнительными нуклеотидными последовательностями, взятыми из области, смежной с выбранной последовательностью в гене ANGPTL3.

Несмотря на то, что длина последовательности-мишени, как правило, составляет приблизительно 15-30 нуклеотидов, существует широкая вариация пригодности конкретных последовательностей в этом диапазоне для направленного расщепления любой заданной РНК-мишени. Различные пакеты программного обеспечения и руководства, указанные в настоящем описании, предоставляют руководство по идентификации оптимальных последовательностей-мишеней для любого заданного гена-мишени, а также можно применять эмпирический подход, в котором "окно" или "маску" заданного размера (в качестве неограничивающего примера 21 нуклеотид) буквально или в переносном смысле (включая, например, компьютерное моделирование) помещают на последовательность РНК-мишени для идентификации последовательностей в диапазоне размера, который может служить в качестве последовательностей-мишеней. Передвигая постепенно "окно" последовательности на один нуклеотид выше или ниже начального положения последовательности-мишени, можно идентифицировать следующую потенциальную последовательность-мишень, до тех пор, пока полный набор последовательностей не идентифицируют для данного выбранного размера мишени. Этим способом в сочетании с общим синтезом и тестированием идентифицируемых последовательностей (анализами, как описано в настоящем описании или как известно в данной области) идентификации таких последовательностей, которые оптимально функционируют, можно идентифицировать такие последовательности РНК которые, при воздействии средства иРНК, опосредуют лучшее ингибирование экспрессии гена-мишени. Таким образом, несмотря на то, что идентифицированные последовательности, например, в таблицах 2, 3, 7, 8, 9 и 10, представляют собой эффективные последовательности-мишени, предусмотрено, что можно получать дополнительную оптимизацию эффективности ингибирования посредством постепенной "прогулки по окну" на один нуклеотид выше или ниже данных последовательностей для идентификации последовательностей с эквивалентными или лучшими характеристиками ингибирования.

Кроме того, предусмотрено, что для любой идентифицируемой последовательности, например, в таблицах 2, 3, 7, 8, 9 и 10, можно получать дополнительную оптимизацию посредством систематического добавления или удаления нуклеотидов с получением более длинных или более коротких последовательностей, и тестируя эти получаемые последовательности "прогулкой" по окну большего или меньшего размера выше или ниже РНК-мишени из этой точки. Кроме того, сочетание этого подхода получения новых мишеней-кандидатов с тестированием эффективности иРНК на основе этих последовательностей-мишеней в анализе ингибирования, как известно в данной области и/или как описано в настоящем описании, может приводить к дополнительным улучшениям эффективности ингибирования. Более того, такие оптимизированные последовательности можно регулировать, например, введением модифицированных нуклеотидов, как описано в настоящем описании или как известно в данной области, добавлением или изменениями в липком конце или другими модификациями, как известно в данной области и/или обсуждается в настоящем описании, для дополнительной оптимизации молекулы в качестве ингибитора экспрессии (например, повышения стабильности в сыворотке или периода полувыведения из кровотока, повышения термостабильности, увеличения трансмембранной доставки, направленной доставки к конкретному местоположению или типу клеток, повышения взаимодействия с ферментами пути сайленсинга, повышения выделения из эндосом).

иРНК, как описано в настоящем описании, может содержать одно или несколько несоответствий с последовательностью-мишенью. В одном из вариантов осуществления иРНК, как описано в настоящем описании, содержит не более 3 несоответствий. Если антисмысловая цепь иРНК содержит несоответствия с последовательностью-мишенью, предпочтительно, область несоответствия не располагается в центре участка комплементарности. Если антисмысловая цепь иРНК содержит несоответствия с последовательностью-мишенью, предпочтительно, чтобы несоответствие являлось ограниченным последними 5 нуклеотидами в 5’- или 3’-конце участка комплементарности. Например, для средства иРНК длиной 23 нуклеотида цепь, которая является комплементарной участку гена ANGPTL3, как правило, не содержит какого-либо несоответствия в центральных 13 нуклеотидах. Способы, описываемые в настоящем описании или известные в данной области, можно использовать для определения, является ли иРНК, содержащая несоответствие с последовательностью-мишенью, эффективной для ингибирования экспрессии гена ANGPTL3. Рассмотрение фактора эффективности иРНК с несоответствиями для ингибирования экспрессии гена ANGPTL3 является важным, в частности, если известно, что конкретный участок комплементарности в гене ANGPTL3 содержит полиморфные варианты последовательности в популяции.

III. Модифицированные иРНК по изобретению

В одном из вариантов осуществления РНК иРНК по изобретению, например, дцРНК, химически модифицируют для повышения стабильности или других благоприятных характеристик. Нуклеиновые кислоты по изобретению можно синтезировать и/или модифицировать общепризнанными в данной области способами, такими как способы, описанные в "Current protocols in nucleic acid chemistry", Beaucage S.L. et al., (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA, которая, таким образом, полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. Модификации включают, например, модификации концов, например, модификации 5’-конца (фосфорилирование, конъюгацию, инвертированные связи) или модификации 3’-конца (конъюгацию, нуклеотиды ДНК, инвертированные связи и т.д.); модификации оснований, например, замену стабилизирующими основаниями, дестабилизирующими основаниями или основаниями, которые образуют пару с широким спектром партнеров, удаление оснований (нуклеотиды с удаленными азотистыми основаниями) или конъюгированные основания; модификации сахаров (например, в 2’-положении или 4’-положении) или замену сахара, и/или модификации каркаса, включая модификацию или замену фосфодиэфирных связей. Конкретные примеры соединений иРНК, пригодных в вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, РНК, содержащие модифицированные каркасы или неприродные межнуклеозидные связи. РНК, содержащие модифицированные каркасы, включают наряду с другими такие, которые не содержат атом фосфора в каркасе. Для целей настоящего описания, и как иногда указывают в данной области, модифицированные РНК, которые не содержат атом фосфора в своем межнуклеозидном каркасе, также можно считать олигонуклеозидами. В некоторых вариантах осуществления модифицированная иРНК содержит атом фосфора в своем межнуклеозидном каркасе.

Модифицированные каркасы РНК содержат, например, тиофосфаты, хиральные тиофосфаты, фосфордиотиоаты, фосфотриэфиры, аминоалкилфосфотриэфиры, метил- и другие алкилфосфонаты, включая 3’-алкилен фосфонаты и хиральные фосфонаты, фосфинаты, фосфорамидаты, включая 3'-аминофосфорамидат и аминоалкилфосфорамидаты, тионофосфорамидаты, тионоалкилфосфонаты, тионоалкилфосфотриэфиры и боранофосфаты, содержащие нормальные 3'-5'-связи, их 2'-5'-связанные аналоги и аналоги, имеющие обратную полярность, где смежные пары нуклеозидных звеньев являются связанными 3'-5' с 5'-3' или 2’-5' с 5'-2'. Также содержатся различные соли, смешанные соли и формы свободных кислот.

Репрезентативные патенты США, в которых описано получение указанных выше содержащих фосфор связей, включают, но не ограничиваются ими, патенты США № 3687808, 4469863, 4476301, 5023243, 5177195, 5188897, 5264423, 5276019, 5278302, 5286717, 5321131, 5399676, 5405939, 5453496, 5455233, 5466677, 5476925, 5519126, 5536821, 5541316, 5550111, 5563253, 5571799, 5587361, 5625050, 6028188, 6124445, 6160109, 6169170, 6172209, 6239265, 6277603, 6326199, 6346614, 6444423, 6531590, 6534639, 6608035, 6683167, 6858715, 6867294, 6878805, 7015315, 7041816, 7273933, 7321029 и патент США RE39464, таким образом, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

Модифицированные каркасы РНК, которые не содержат атом фосфора, обладают остовами, которые образованы короткоцепочечными алкильными или циклоалкильными межнуклеозидными связями, смешанными гетероатомами и алкильными или циклоалкильными межнуклеозидными связями, или одной или несколькими короткоцепочечными гетероатомными или гетероциклическими межнуклеозидными связями. Они включают каркасы, содержащие связи морфолино (частично образованные из фрагмента сахара нуклеозида); силоксановые каркасы; сульфидные, сульфоксидные и сульфоновые каркасы; формацетильные и тиоформацетильные каркасы; метиленформацетильные и тиоформацетильные каркасы; содержащие алкен каркасы; сульфаматные каркасы; метилениминовые и метиленгидразиновые каркасы; сульфонат и сульфонамид каркасы; амидные каркасы и другие, содержащие смешанные компонентные части N, O, S и CH₂.

Репрезентативные патенты США, в которых описано получение указанных выше олигонуклеозидов, включают, но не ограничиваются ими, патенты США №№ 5034506, 5166315, 5185444, 5214134, 5216141, 5235033, 564562, 5264564, 5405938, 5434257, 5466677, 5470967, 5489677, 5541307, 5561225, 5596086, 5602240, 5608046, 5610289, 5618704, 5623070, 5663312, 5633360, 5677437 и 5677439, таким образом, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

В других вариантах осуществления предусматривают применение подходящих миметиков РНК в иРНК, в которых сахар и межнуклеозидную связь, т.е. каркас нуклеотидных звеньев, заменяют новыми группами. Основные звенья сохраняют для гибридизации с соответствующим соединением нуклеиновой кислоты-мишени. Одно такое олигомерное соединение, миметик РНК, для которого было продемонстрировано, что он обладает превосходными гибридизационными свойствами, обозначают как пептид нуклеиновой кислоты (ПНК). В соединениях ПНК сахарный каркас РНК заменяют содержащим амид каркасом, в частности, аминоэтилглициновым каркасом. Нуклеиновые основания сохраняют, и они являются связанными прямо или опосредованно с аза-атомами азота амидного фрагмента каркаса. Репрезентативные патенты США, в которых описано получение соединений ПНК, включают, но не ограничиваются ими, патенты США №№ 5539082, 5714331 и 5719262, таким образом, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Дополнительные соединения ПНК, пригодные для использования в иРНК по изобретению, описаны, например, у Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500.

Некоторые варианты осуществления по изобретению относятся к РНК с тиофосфатными каркасами и олигонуклеозидам с гетероатомными каркасами, и, в частности, -CH₂-NH-CH₂-, -CH₂-N(CH₃)-O-CH₂- [известный как каркас метилен (метилимино) или MMI], -CH₂-O-N(CH₃)-CH₂-, -CH₂-N(CH₃)-N(CH₃)-CH₂- и -N(CH₃)-CH₂-CH₂- [где нативный фосфодиэфирный каркас представляют как -O-P-O-CH₂-] указанного выше патента США № 5489677 и амидным каркасам указанного выше патента США № 5602240. В некоторых вариантах осуществления РНК согласно настоящему описанию имеют каркасные структуры морфолино указанного выше патента США № 5034506.

Модифицированные РНК также могут содержать одну или несколько замещенных групп сахаров. иРНК, например, дцРНК согласно настоящему описанию могут содержать один из следующих ниже элементов в 2'-положении: OH, F, O-, S- или N-алкил; O-, S- или N-алкенил; O-, S- или N-алкинил, или O-алкил-O-алкил, где алкил, алкенил и алкинил могут быть замещенными или незамещенными C₁-C₁₀алкилом или C₂-C₁₀алкенилом и алкинилом. Иллюстративные подходящие модификации включают O[(CH₂)_nO]_mCH₃, O(CH₂)_nOCH₃, O(CH₂)_nNH₂, O(CH₂)_nCH₃, O(CH₂)_nONH₂ и O(CH₂)_nON[(CH₂)_nCH₃)]₂, где n и m составляют от 1 до приблизительно 10. В других вариантах осуществления дцРНК содержат один из следующих ниже элементов в 2'-положении: C₁-C₁₀низший алкил, замещенный низший алкил, алкарил, аралкил, O-алкарил или O-аралкил, SH, SCH₃, OCN, Cl, Br, CN, CF₃, OCF₃, SOCH₃, SO₂CH₃, ONO₂, NO₂, N₃, NH₂, гетероциклоалкил, гетероциклоалкарил, аминоалкиламино, полиалкиламино, замещенный силил, расщепляемую группу РНК, репортерную группу, интеркалятор, группу для улучшения фармакокинетических свойств иРНК или группу для улучшения фармакодинамических свойств иРНК и другие заместители, обладающие аналогичными свойствами. В некоторых вариантах осуществления модификация включает 2'-метоксиэтокси (2'-O-CH₂CH₂OCH₃, также известный как 2'-O-(2-метоксиэтил) или 2'-MOE) (Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78:486-504), т.е. алкокси-алкоксигруппу. Другая иллюстративная модификация представляет собой 2'-диметиламинооксиэтокси, т.е. группу O(CH₂)₂ON(CH₃)₂, также известную как 2'-DMAOE, как описано в примерах в настоящем описании ниже, и 2'-диметиламиноэтоксиэтокси (также известный в данной области как 2'-O-диметиламиноэтоксиэтил или 2'-DMAEOE), т.е. 2'-O-CH₂-O-CH₂-N(CH₂)₂.

Другие модификации включают 2'-метокси (2-OCH₃), 2'-аминопропокси (2'-OCH₂CH₂CH₂NH₂) и 2'-фтор (2'-F). Аналогичные модификации также можно проводить в других положениях в РНК иРНК, в частности, в 3'-положении сахара на 3'-концевом нуклеотиде или в 2'-5'-связанных дцРНК и 5'-положении на 5'-концевом нуклеотиде. иРНК также могут содержать миметики сахаров, такие как циклобутильные группы вместо пентофуранозильного сахара. Репрезентативные патенты США, в которых описано получение таких структур модифицированных сахаров, включают, но не ограничиваются ими, патенты США №№ 4981957, 5118800, 5319080, 5359044, 5393878, 5446137, 5466786, 5514785, 5519134, 5567811, 5576427, 5591722, 5597909, 5610300, 5627053, 5639873, 5646265, 5658873, 5670633 и 5700920, некоторые из которых имеют общее с настоящей заявкой владельца. Таким образом, полное содержание каждого из указанных выше патентов включено в настоящее описание посредством ссылки.

иРНК также могут содержать модификации или замены нуклеинового основания (часто обозначаемого в данной области просто как "основание"). Как используют в настоящем описании, "немодифицированные" или "природные" нуклеиновые основания включают пуриновые основания: аденин (A) и гуанин (G), и пиримидиновые основания: тимин (T), цитозин (C) и урацил (U). Модифицированные нуклеиновые основания включают другие синтетические и природные нуклеиновые основания, такие как 5-метилцитозин (5-me-C), 5-гидроксиметилцитозин, ксантин, гипоксантин, 2-аминоаденин, 6-метильные и другие алкильные производные аденина и гуанина, 2-пропильные и другие алкильные производные аденина и гуанина, 2-тиоурацил, 2-тиотимин и 2-тиоцитозин, 5-галогенурацил и 5-галогенцитозин, 5-пропинилурацил и 5-пропинилцитозин, 6-азоурацил, 6-азоцитозин и 6-азотимин, 5-урацил (псевдоурацил), 4-тиоурацил, 8-галоген-, 8-амино-, 8-тиол-, 8-тиоалкил-, 8-гидроксил- и другие 8-замещенные аденины и гуанины, 5-галоген-, в частности, 5-бром-, 5-трифторметил- и другие 5-замещенные урацилы и цитозины, 7-метилгуанин и 7-метиладенин, 8-азагуанин и 8-азааденин, 7-деазагуанин и 7-деазааденин и 3-деазагуанин и 3-деазааденин. Дополнительные нуклеиновые основания включают такие, как описанные в патенте США № 3687808, такие, как описанные в Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn P. ed. Wiley-VCH, 2008; такие, как описанные в The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, pages 858-859, Kroschwitz J.L, ed. John Wiley & Sons, 1990, такие, как описанные Englisch et al., (1991) Angewandte Chemie, International Edition, 30:613, и такие, как описанные Sanghvi Y.S., Chapter 15, dsRNA Research and Applications, pages 289-302, Crooke S.T. and Lebleu B., Ed., CRC Press, 1993. Некоторые из этих нуклеиновых оснований являются особенно пригодными для повышения аффинности связывания олигомерных соединений по изобретению. Они включают 5-замещенные пиримидины, 6-азапиримидины и N-2, N-6 и O-6 замещенные пурины, включая 2-аминопропиладенин, 5-пропинилурацил и 5-пропинилцитозин. Продемонстрировано, что 5-метилцитозиновые замены повышают стабильность дуплекса нуклеиновых кислот на 0,6-1,2°C (Sanghvi Y.S., Crooke S.T. and Lebleu B., Eds., dsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278) и представляют собой иллюстративные замены оснований, даже более конкретно в комбинации с 2'-O-метоксиэтильными модификациями сахаров.

Репрезентативные патенты США, в которых описано получение определенных отмеченных выше модифицированных нуклеиновых оснований, а также других модифицированных нуклеиновых оснований включают, но не ограничиваются ими, указанные выше патенты США №№ 3687808, 4845205, 513030, 5134066, 5175273, 5367066, 5432272, 5457187, 5459255, 5484908, 5502177, 5525711, 5552540, 5587469, 5594121, 5596091, 5614617, 5681941, 5750692, 6015886, 6147200, 6166197, 6222025, 6235887, 6380368, 6528640, 6639062, 6617438, 7045610, 7427672 и 7495088, полное содержание каждого из которых, таким образом, включено в настоящее описание посредством ссылки.

РНК иРНК также можно модифицировать таким образом, чтобы она содержала одну или несколько закрытых нуклеиновых кислот (ЗНК). Закрытая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеотид, содержащий модифицированную группу рибозы, в которой группа рибозы содержит дополнительную связь, соединяющую 2'- и 4'-атомы углероды. Эта структура эффективно "замыкает" рибозу в 3'-концевой структурной конформации. Продемонстрировано, что добавление закрытых нуклеиновых кислот к миРНК повышает стабильность миРНК в сыворотке и снижает нецелевые эффекты (Elmen J. et al., (2005) Nucleic Acids Research, 33(1):439-447; Mook O.R. et al., (2007) Mol. Canc Ther., 6(3):833-843; Grunweller? A. et al., (2003) Nucleic Acids Research, 31(12):3185-3193).

Репрезентативные патенты США, в которых описано получение нуклеотидов закрытых нуклеиновых кислот включают, но не ограничиваются ими, следующие патенты США №№ 6268490, 6670461, 6794499, 6998484, 7053207, 7084125 и 7399845, полное содержание каждого из которых, таким образом, включено в настоящее описание посредством ссылки.

Потенциально стабилизирующие модификации на концах молекулы РНК могут включать N-(ацетиламинокапроил)-4-гидроксипролинол (Hyp-C6-NHAc), N-(капроил-4-гидроксипролинол (Hyp-C6), N-(ацетил-4-гидроксипролинол (Hyp-NHAc), тимидин-2'-O-дезокситимидин (простой эфир), N-(аминокапроил)-4-гидроксипролинол (Hyp-C6-амино), 2-докозаноилуридин-3'-фосфат, инвертированное основание dT (idT) и другие. Описание такой модификации можно найти в публикации PCT № WO 2011/005861.

IV. Конъюгированные с лигандами иРНК

Другая модификация РНК иРНК по изобретению включает химическое связывание с РНК одного или нескольких лигандов, групп или конъюгатов, которые повышают активность, клеточное распределение или клеточный захват иРНК. Такие группы включают, но не ограничиваются ими, липидные группы, такие как группа холестерина (Letsinger et al., (1989) Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 86: 6553-6556), холевая кислота (Manoharan et al., (1994) Biorg. Med. Chem. Let., 4:1053-1060), тиоэфир, например, берил-S-тритилтиол (Manoharan et al., (1992) Ann. N.Y. Acad. Sci., 660:306-309; Manoharan et al., (1993) Biorg. Med. Chem. Let., 3:2765-2770), тиохолестерин (Oberhauser et al., (1992) Nucl. Acids Res., 20:533-538), алифатическую цепь, например, остатки додекандиола или ундецила (Saison-Behmoaras et al., (1991) EMBO J., 10:1111-1118; Kabanov et al., (1990) FEBS Lett., 259:327-330; Svinarchuk et al., (1993) Biochimie, 75:49-54), фосфолипид, например, дигексадецил-рац-глицерин или триэтиламмоний 1,2-ди-O-гексадецил-рац-глицеро-3-фосфонат (Manoharan et al., (1995) Tetrahedron Lett., 36:3651-3654; Shea et al., (1990) Nucl. Acids Res., 18:3777-3783), цепь полиамина или полиэтиленгликоля (Manoharan et al., (1995) Nucleosides & Nucleotides, 14:969-973) или адамантануксусную кислоту (Manoharan et al., (1995) Tetrahedron Lett., 36:3651-3654), пальмитиловаую группу (Mishra et al., (1995) Biochim. Biophys. Acta, 1264:229-237) или группу октадециламина или гексиламинокарбонилоксихолестерина (Crooke et al., (1996) J. Pharmacol. Exp. Ther., 277:923-937).

В одном из вариантов осуществления лиганд изменяет распределение, направленную доставку или период полувыведения средства иРНК, в которое его вводят. В предпочтительных вариантах осуществления лиганд обеспечивает повышение аффинности к выбранной мишени, например, молекуле, клетке или типу клеток, компартменту, например, компартменту клетки или органа, ткани, органу или участку организма, например, по сравнению с соединением без такого лиганда. Предпочтительные лиганды не участвуют в образовании пар дуплекса в дуплексной нуклеиновой кислоте.

Лиганды могут включать природные вещества, такие как белок (например, сывороточный альбумин человека (HSA), липопротеин низкой плотности (LDL), или глобулин), углевод (например, декстран, пуллулан, хитин, хитозан, инулин, циклодекстрин, N-ацетилглюкозамин, N-ацетилгалактозамин или гиалуроновая кислота) или липид. Лиганд также может представлять собой рекомбинантную или синтетическую молекулу, такую как синтетический полимер, например, синтетическая полиаминокислота. Примеры полиаминокислот включают полиаминокислоту, которая представляет собой полилизин (PLL), поли-L-аспарагиновую кислоту, поли-L-глутаминовую кислоту, стиролмалеиновую кислоту ангидридный сополимер, сополимер поли(L-лактид-когликолид), сополимер дивинилового эфира-малеинового ангидрида, сополимер N-(2-гидроксипропил)метакриламида (HMPA), полиэтиленгликоль (PEG), поливиниловый спирт (PVA), полиурентан, поли(2-этилакрилловая кислота), полимеры N-изопропилакриламида или полифосфазин. Пример полиаминов включают полиэтиленимин, полилизин (PLL), спермин, спермидин, полиамин, псевдопептид-полиамин, пептидомиметический полиамин, дендримерный полиамин, аргинин, амидин, протамин, катионный липид, катионный порфирин, четвертичную соль полиамина или альфа-спиральный пептид.

Лиганды также могут содержать направляющие группы, например, направляющее средство к клетке или ткани, например, лектин, гликопротеин, липид или белок, например, антитело, которое связывается с определенным типом клеток, таким как клетки почки. Направляющая группа может представлять собой тиреотропин, меланотропин, лектин, гликопротеин, поверхностно-активный белок A, углевод муцина, поливалентную лактозу, поливалентную галактозу, N-ацетилгалактозамин, N-ацетилглюкозамин, поливалентную маннозу, поливалентную фукозу, гликозилированные полиаминокислоты, поливалентную галактозу, трансферрин, бисфосфонат, полиглутаминат, полиаспартат, липид, холестерин, стероид, желчную кислоту, фолат, витамин B12, витамин A, биотин или пептид RGD или миметик пептида RGD.

Другие примеры лигандов включают красители, интеркаляторы (например, акридины), сшивающие средства (например, псорален, митомицин C), порфирины (TPPC4, тексапирин, сапфирин), полициклические ароматические углеводороды (например, феназин, дигидрофеназин), искусственные эндонуклеазы (например, ЭДТА), липофильные молекулы, например, холестерин, холевую кислоту, адамантануксусную кислоту, 1-пиренмасляную кислоту, дигидротестостерон, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерин, геранилоксигексильную группу, гексадецилглицерин, бомеол, ментол, 1,3-пропандиол, гептадецильную группу, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту, O3-(олеоил)литохолевую кислоту, O3-(олеоил)холеновую кислоту, диметокситритил или феноксазин)и пептидные конъюгаты (например, пептид antennapedia, пептид Tat), алкилирующие средства, фосфат, амино, меркапто, PEG (например, PEG-40K), MPEG, [MPEG]₂, полиамино, алкил, замещенный алкил, радиоактивномеченные маркеры, ферменты, гаптены (например, биотин), вещества, облегчающие транспорт/всасывание (например, аспирин, витамин E, фолиевую кислоту), синтетические рибонуклеазы (например, имидазол, бисимидазол, гистамин, имидазольные кастеры, конъюгаты акридин-имидазола, комплексы Eu3+ тетраазамакроциклов), динитрофенил, HRP или AP.

Лиганды могут представлять собой белки, например, гликопротеины или пептиды, например, молекулы, обладающие конкретной аффинностью к колигандам, или антитела, например, антитело, которое связывается с конкретным типом клеток, таким как клетка печени. Лиганды также могут включать гормоны и рецепторы гормонов. Они также могут включать непептидные соединения, такие как липиды, лектины, углеводы, витамины, кофакторы, поливалентную лактозу, поливалентную галактозу, N-ацетилгалактозамин, N-ацетилглюкозамин, поливалентную маннозу или поливалентную фукозу. Лиганд может представлять собой, например, липополисахарид, активатор p38 MAP-киназы или активатор NF-κB.

Лиганд может представлять собой вещество, например, лекарственное средство, которое может повышать поступление средства иРНК в клетку, например, посредством разрушения цитоскелета клетки, например, посредством разрушения микротрубочек, микрофиламентов и/или промежуточных филаментов клетки. Лекарственное средство может представлять собой, например, таксон, винкристин, винбластин, цитохалазин, нокодазол, джаплакинолид, латрункулин A, фаллоидин, свинхолид A, инданоцин или миосервин.

В некоторых вариантах осуществления лиганд, прикрепленный к иРНК, как описано в настоящем описании, действует как фармакокинетический модулятор (PK модулятор). PK модуляторы включают липофильные вещества, желчные кислоты, стероиды, аналоги фосфолипидов, пептиды, связывающие белок средства, PEG, витамины и т.д. Иллюстративные PK модуляторы включают, но не ограничиваются ими, холестерин, жирные кислоты, холевую кислоту, литохолевую кислоту, диалкилглицериды, диацилглицерид, фосфолипиды, сфинголипиды, напроксен, ибупрофен, витамин E, биотин и т.д. Также известно, что олигонуклеотиды, которые содержат ряд тиофосфатных связей, связываются с сывороточным белком, таким образом, короткие олигонуклеотиды, например, олигонуклеотиды приблизительно 5 оснований, 10 оснований, 15 оснований или 20 оснований, содержащие много тиофосфатных связей в каркасе, также являются пригодными по настоящему изобретению в качестве лигандов (например, PK модулирующих лигандов). Кроме того, аптамеры, которые связываются с компонентами сыворотки (например, сывороточными белками), также являются пригодными для использования в качестве PK модулирующих лигандов в вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании.

Конъюгированные с лигандом олигонуклеотиды по изобретению можно синтезировать с использованием олигонуклеотида, который несет концевую реакционноспособную функциональную группу, такую как получаемую в результате прикрепления линкерной молекулы на олигонуклеотид (описываемый выше). Этот реакционноспособный олигонуклеотид может непосредственно взаимодействовать с коммерчески доступными лигандами, лигандами, которые синтезируют, чтобы они несли любую из ряда защитных групп, или лигандами, которые содержат линкерную группу, прикрепленную к ним.

Олигонуклеотиды, используемые в конъюгатах по настоящему изобретению, можно получать подходящим способом и общепринятой хорошо известной техникой твердофазного синтеза. Оборудование для такого синтеза реализует несколько продавцов, включая, например, Applied Biosystems (Foster City, Calif.). Дополнительно или альтернативно можно применять любые другие средства, известные в данной области, для такого синтеза. Также известно, что аналогичные техники используют для получения других олигонуклеотидов, таких как тиофосфаты и алкилированные производные.

В конъюгированных с лигандом олигонуклеотидах и молекуле лиганда, несущей последовательность-специфические связанные нуклеозиды по настоящему изобретению, олигонуклеотиды и олигонуклеозиды можно синтезировать на подходящем синтезаторе ДНК с использованием стандартных предшественников нуклеотидов или нуклеозидов или предшественников нуклеотидных или нуклеозидных конъюгатов, которые уже несут линкерную группу, предшественников лиганда-нуклеотида или нуклеозида-конъюгата, которые уже несут молекулу лиганда или структурных блоков, несущих ненуклеозидный лиганд.

При использовании предшественников нуклеотида-конъюгата, которые уже несут линкерную группу, как правило, проводят синтез последовательность-специфических связанных нуклеозидов, и затем подвергают молекулу лиганда взаимодействию с линкерной группой с образованием конъюгированного с лигандом олигонуклеотида. В некоторых вариантах осуществления олигонуклеотиды или связанные нуклеозиды по настоящему изобретению синтезируют на автоматическом синтезаторе с использованием фосфорамидитов, получаемых из конъюгатов лиганда-нуклеозида наряду со стандартными фосфорамидитами и нестандартными фосфорамидитами, которые являются коммерчески доступными и общепринято используемыми в олигонуклеотидном синтезе.

A. Липидные конъюгаты

В одном из вариантов осуществления лиганд или конъюгат представляет собой липид или молекулу на основе липида. Такой липид или молекула на основе липида, предпочтительно, связывается с сывороточным белком, например, сывороточным альбумином человека (HSA). Связывающийся с HSA лиганд способствует распределению конъюгата в ткани-мишени, например, непочечной ткани-мишени организма. Например, ткань-мишень может представлять собой печень, включая паренхиматозные клетки печени. Также в качестве лигандов можно использовать другие молекулы, которые могут связываться с HSA. Например, можно использовать непроксин или аспирин. Липид или лиганд на основе липида может (a) повышать устойчивость к деградации конъюгата, (b) повышать направленную доставку или транспорт в клетку-мишень или клеточную мембрану, и/или (c) их можно использовать для регуляции связывания с сывороточным белком, например, HSA.

Лиганд на основе липида можно использовать для ингибирования, например, контроля связывания конъюгата с тканью-мишенью. Например, липид или лиганд на основе липида, который связывается с HSA с большей силой, является с меньшей вероятностью направленным на почки и, таким образом, с меньшей вероятностью будет выводиться из организма. Липид или лиганд на основе липида, который связывается с HSA с меньшей силой можно использовать для направленной доставки конъюгата к почкам.

В предпочтительном варианте осуществления лиганд на основе липида связывается с HSA. Предпочтительно, он связывается с HSA с такой достаточной аффинностью, что конъюгат предпочтительно распределяется в непочечной ткани. Однако, предпочтительно, чтобы аффинность не являлась такой сильной, что связывание с HSA лиганда могло бы стать необратимым.

В другом предпочтительном варианте осуществления лиганд на основе липида слабо связывается с HSA или совсем не связывается, таким образом, что конъюгат, предпочтительно, распределяется в почке. Также можно использовать другие группы, которые направлены на клетки почки, вместо или в дополнение к лиганду на основе липида.

В другом аспекте лиганд представляет собой молекулу, например, витамин, которая захватывается клеткой-мишенью, например, пролиферирующей клеткой. Они являются особенно пригодными для лечения нарушений, характеризующихся нежелательной клеточной пролиферацией, например, злокачественного или доброкачественного типа, например, злокачественных клеток. Иллюстративные витамины включают витамин A, E и K. Другие иллюстративные витамины включают витамин B, например, фолиевую кислоту, B12, рибофлавин, биотин, пиридоксаль или другие витамины или питательные вещества, захватываемые клетками-мишенями, такими как клетки печени. Также включены HSA и липопротеин низкой плотности (LDL).

B. Проникающие в клетку средства

В другом аспекте лиганд представляет собой проникающее в клетку средство, предпочтительно, спиральное проникающее в клетку средство. Предпочтительно, средство является амфипатическим. Иллюстративное средство представляет собой пептид, такой как tat или antennopedia. Если средство представляет собой пептид, его можно модифицировать, включая пептидомиметик, инвертированные изомеры, непептидные или псевдопептидные связи, и использовать D-аминокислоты. Спиральное средство представляет собой, предпочтительно, альфа-спиральное средство, которое предпочтительно содержит липофильную и липофобную фазу.

Лиганд может представлять собой пептид или пептидомиметик. Пептидомиметик (также обозначаемый в настоящем описании как олигопептидомиметик) представляет собой молекулу, способную сворачиваться в определенную трехмерную структуру, аналогичную природному пептиду. Связывание пептида и пептидомиметиков со средствами иРНК может влиять на фармакокинетическое распределение иРНК, такое как повышение клеточного распознавания и поглощения. Длина пептида или молекулы пептидомиметика может составлять приблизительно 5-50 аминокислот, например, приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 аминокислот.

Пептид или пептидомиметик может представлять собой, например, проникающий в клетку пептид, катионный пептид, амфипатический пептид или гидрофобный пептид (например, состоящий преимущественно из Tyr, Trp или Phe). Пептидная молекула может представлять собой дендримерный пептид, конформационно ограниченный пептид или сшитый пептид. В другом альтернативном варианте пептидная молекула может содержать гидрофобную последовательность мембранной транслокации (MTS). Иллюстративный пептид, содержащий гидрофобную MTS, представляет собой RFGF, содержащий аминокислотную последовательность AAVALLPAVLLALLAP (SEQ ID NO:13). Аналог RFGF (например, аминокислотная последовательность AALLPVLLAAP (SEQ ID NO:10), содержащая гидрофобную MTS также может представлять собой направляющую группу. Пептидная молекула может представлять собой "транспортный" пептид, который может переносить крупные полярные молекулы, включая пептиды, олигонуклеотиды и белок через клеточные мембраны. Например, было выявлено, что последовательности белка Tat ВИЧ (GRKKRRQRRRPPQ (SEQ ID NO:11) и белка Drosophila Antennapedia (RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID NO:12) могут функционировать, как транспортные пептиды. Пептид или пептидомиметик можно кодировать случайной последовательностью ДНК, такой как пептид, определяемый из библиотеки фагового дисплея или комбинаторной библиотеки "одна гранула-одно соединение" (OBOC) (Lam et al., Nature, 354:82-84, 1991). Примеры пептида или пептидомиметика, связанного со средством дцРНК через встроенное мономерное звено для связывания с клеткой, представляют собой аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD)-пептид или имитатор RGD. Длина пептидной молекулы может находиться в диапазоне приблизительно от 5 аминокислот приблизительно до 40 аминокислот. Пептидные молекулы могут содержать такую структурную модификацию, чтобы повышать стабильность или направлять конформационные свойства. Можно использовать любую из структурных модификаций, описанных ниже.

Пептид RGD для применения в композициях и способах по изобретению может быть линейным или циклическим, и его можно модифицировать, например, подвергая гликозилированию или метилированию, для облегчения направленной доставки в конкретную ткань(и). Содержащие RGD пептиды и пептидомиметики могут содержать D-аминокислоты, а также синтетические имитаторы RGD. В дополнение к RGD можно использовать другие группы, которые направлены на лиганд интегрина. Предпочтительные конъюгаты такого лиганда направлены на PECAM-1 или VEGF.

"Проникающий в клетку пептид" способен проникать в клетку, например, микробную клетку, такую как клетка бактерий или грибков, или клетку млекопитающего, такую как клетка человека. Проникающий в микробную клетку пептид может представлять собой, например, α-спиральный линейный пептид (например, LL-37 или церопин P1), содержащий дисульфидную связь пептид (например, α-дефензин, β-дефензин или бактенецин) или пептид, содержащий только одну или две доминирующих аминокислоты (например, PR-39 или индолицидин). Проникающий в клетку пептид также может содержать клеточный сигнал внутриядерной локализации (NLS). Например, проникающий в клетку пептид может представлять собой двухкомпонентный амфипатический пептид, такой как MPG, который получают из домена слитого пептида gp41 ВИЧ-1 и NLS большого Т-антигена SV40 (Simeoni et al., Nucl. Acids Res., 31:2717-2724, 2003).

C. Углеводные конъюгаты

В некоторых вариантах осуществления композиций и способов по изобретению олигонуклеотид иРНК дополнительно содержит углевод. Конъюгированная с углеводом иРНК является предпочтительной для доставки in vivo нуклеиновых кислот, а также композиций, подходящих для терапевтическое применения in vivo, как описано в настоящем описании. Как используют в настоящем описании, "углевод" относится к соединению, которое представляет собой углевод сам по себе, состоящий из одного или нескольких моносахаридных звеньев, содержащих по меньшей мере 6 атомов углерода (которые могут быть линейными, разветвленными или циклическими) с атом кислорода, азота или серы, связанным с каждым атомом углерода, или соединение, содержащее в качестве своей части углеводную группу, состоящую из одного или нескольких моносахаридных звеньев, где каждое содержит по меньшей мере шесть атомы углерода (которое может быть линейным, разветвленным или циклическим), с атомом кислорода, азота или серы, связанным с каждым атомом углерода. Репрезентативные углеводы включают сахара (моно-, ди-, три- и олигосахариды, содержащие приблизительно от 4, 5, 6, 7, 8 или 9 моносахаридных звеньев) и полисахариды, такие как крахмалы, гликоген, целлюлоза и полисахаридные камеди. Конкретные моносахариды включают C5 и более (например, C5, C6, C7 или C8) сахара; ди- и трисахариды включают сахара, содержащие два или три моносахаридных звена (например, C5, C6, C7 или C8).

В одном из вариантов осуществления углеводный конъюгат для применения в композициях и способах по изобретению представляет собой моносахарид. В одном из вариантов осуществления моносахарид представляет собой N-ацетилгалактозамин, такой как

В другом варианте осуществления углеводный конъюгат для применения в композициях и способах по изобретению выбран из группы, состоящей из:

Другой репрезентативный углеводный конъюгат для применения в вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании, включает, но не ограничивается ими,

где один из X или Y представляет собой олигонуклеотид, другой представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления углеводный конъюгат дополнительно содержит один или более дополнительных лигандов, как описано выше, таких как, но, не ограничиваясь ими, модулятор PK и/или проникающий в клетки пептид.

D. Линкеры

В некоторых вариантах осуществления описываемые в настоящем описании конъюгат или лиганд можно связывать с олигонуклеотидом иРНК различными линкерами, которые могут быть расщепляемыми или не расщепляемыми.

Термин "линкер" или "линкерная группа" означает органическую группу, которая соединяет две части соединения, например, ковалентно связывает две части соединения. Линкеры, как правило, содержат прямую связь или атом, такой как кислород или сера, звено, такое как NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO₂, SO₂NH или цепь из атомов, такую как, но, не ограничиваясь ими, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, гетероциклилалкил, гетероциклилалкенил, гетероциклилалкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкиларилалкил, алкиларилалкенил, алкиларилалкинил, алкениларилалкил, алкениларилалкенил, алкениларилалкинил, алкиниларилалкил, алкиниларилалкенил, алкиниларилалкинил, алкилгетероарилалкил, алкилгетероарилалкенил, алкилгетероарилалкинил, алкенилгетероарилалкил, алкенилгетероарилалкенил, алкенилгетероарилалкинил, алкинилгетероарилалкил, алкинилгетероарилалкенил, алкинилгетероарилалкинил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкенил, алкилгетероциклилалкинил, алкенилгетероциклилалкил, алкенилгетероциклилалкенил, алкенилгетероциклилалкинил, алкинилгетероциклилалкил, алкинилгетероциклилалкенил, алкинилгетероциклилалкинил, алкиларил, алкениларил, алкиниларил, алкилгетероарил, алкенилгетероарил, алкинилгетероарил, где один или более метиленов могут прерываться или заканчиваться на O, S, S(O), SO₂, N(R8), C(O), замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероцикл; где R8 представляет собой водород, ацил, алифатическую или замещенную алифатическую. В одном из вариантов осуществления линкер состоит приблизительно из 1-24 атомов, 2-24, 3-24, 4-24, 5-24, 6-24, 6-18, 7-18, 8-18 атомов, 7-17, 8-17, 6-16, 7-17 или 8-16 атомов.

Расщепляемая линкерная группа представляет собой линкерную группу, которая является достаточно стабильной вне клетки, но которая при попадании в клетку-мишень расщепляется с высвобождением двух частей, которые линкер удерживает вместе. В предпочтительном варианте осуществления расщепляемая линкерная группа расщепляется по меньшей мере приблизительно в 10 раз, 20, раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз или более, или по меньшей мере приблизительно в 100 раз быстрее в клетке-мишени или при первом эталонном условии (которое можно, например, выбирать для имитации или предоставления внутриклеточных условий), чем в крови индивидуума или при втором эталонном условии (которое можно, например, выбирать для имитации или предоставления условий, выявляемых в крови или сыворотки).

Расщепляемые линкерные группы являются чувствительными к расщепляемым средствам, например, pH, окислительно-восстановительному потенциалу или наличию деструктивных молекул. Как правило, расщепляющие средства являются наиболее распространенными или содержатся на более высоких уровнях или с высокими активностями в клетках, чем в сыворотке или крови. Примеры таких деструктивных средств включают: окислительно-восстановительное средство, которое выбирают для конкретных субстратов или которое не обладает субстратной специфичностью, включая, например, окислительные или восстановительные ферменты или восстановители, такие как меркаптаны, содержащиеся в клетках, которые могут разрушать расщепляемую в окислительно-восстановительных условиях линкерную группу путем восстановления; эстеразы; эндосомы или средства, которые могут создавать кислую среду, например, такие, которые приводят к pH пять или ниже; ферменты, которые могут гидролизовать или разрушать расщепляемую кислотой линкерную группу, действуя как основная кислота, пептидазы (которые могут быть специфичными к субстрату) и фосфатазы.

Расщепляемая линкерная группа, такая как дисульфидная связь, может являться чувствительной к pH. pH сыворотки человека составляет 7,4, тогда как средний внутриклеточный pH является незначительно ниже в диапазоне приблизительно от 7,1-7,3. Эндосомы имеют более кислый pH в диапазоне 5,5-6,0, и лизосомы имеют еще более кислый pH приблизительно 5,0. Некоторые линкеры содержат расщепляемую линкерную группу, которая расщепляется при предпочтительном pH, таким образом, высвобождая катионный липид из лиганда внутри клетки или в желаемом компартменте клетки.

Линкер может содержать расщепляемую линкерную группу, которая расщепляется конкретным ферментом. Тип расщепляемой линкерной группы, вводимой в линкер, может зависеть от клетки, в которую необходима направленная доставка. Например, направленный на печень лиганд можно связывать с катионным липидом посредством линкера, который содержит сложную эфирную группу. В клетки печени наблюдают высокое содержание эстераз, и, таким образом, линкер будет расщепляться более эффективно в клетках печени, чем в типах клеток, в которых не наблюдают высокого содержания эстераз. Другие типы клеток с высоким содержанием эстераз включают клетки легкого, коркового вещества почки и семенников.

Линкеры, которые содержат пептидные связи, можно использовать при направленной доставки в типы клеток с высоким содержанием пептидазы, таких как клетки печени и синовиоциты.

В основном пригодность кандидатной расщепляемой линкерной группы можно оценивать, тестируя способность деструктивного средства (или условия) расщеплять кандидатную линкерную группу. Кроме того, желательно также тестировать кандидатную расщепляемую линкерную группу на способность не поддаваться расщеплению в крови или при контактировании с другими не являющимися мишенью тканями. Таким образом, можно определять относительную подверженность расщеплению между первым и вторым условием, где первое выбирают, чтобы оно являлось показателем расщепления в клетке-мишени и второе выбирают, чтобы оно являлось показателем расщепления в других тканях или биологических жидкостях, например, в крови или сыворотке. Оценки можно проводить в бесклеточных системах, в клетках, в культурах клеток, в органах или тканевых культурах или на животных. Пригодным может являться проведение предварительных оценок в условиях без клеток или в условиях культивирования и подтверждать посредством дополнительных оценок на животных. В предпочтительных вариантах осуществления пригодные соединения-кандидаты расщепляются по меньшей мере приблизительно в 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или приблизительно в 100 раз быстрее в клетке (или в условиях in vitro, выбираемых для имитации внутриклеточных условий) по сравнению с кровью или сывороткой (или в условиях in vitro, выбираемых для имитации внеклеточных условий).

i. Расщепляемые в окислительно-восстановительных условиях линкерные группы

В одном из вариантов осуществления расщепляемая линкерная группа представляет собой расщепляемую в окислительно восстановительных условиях линкерную группу, которая расщепляется при восстановлении или окислении. Пример расщепляемой в восстановительных условиях линкерной группы представляет собой дисульфидную линкерную группу (-S-S-). Для определения является ли кандидатная расщепляемая линкерная группа подходящей "расщепляемой в восстановительных условиях линкерной группой" или, например, пригодной для использования с конкретной группой иРНК и конкретным средством направленной доставки, можно рассматривать способы, описываемые в настоящем описании. Например, кандидата можно оценивать посредством инкубации с дитиотреитолом (DTT) или другим восстановителем с использованием известных в данной области реагентов, которые имитируют скорость расщепления, которую наблюдают в клетке, например, в клетке-мишени. Кандидатов также можно оценивать в условиях, которые выбирают для имитации условий крови или сыворотки. В одном из вариантов осуществления соединения-кандидаты расщепляются не более приблизительно 10% в крови. В других вариантах осуществления пригодные соединения-кандидаты разрушаются по меньшей мере приблизительно в 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или приблизительно в 100 раз быстрее в клетке (или в условиях in vitro, выбираемых для имитации внутриклеточных условий) по сравнению с кровью (или в условиях in vitro, выбираемых для имитации внеклеточных условий). Скорость расщепления соединений-кандидатов можно определять стандартными анализами ферментативной кинетики в условиях, выбираемых для имитации внутриклеточной среды, и сравнивать с условиями, выбираемые для имитации внеклеточной среды.

ii. Расщепляемые линкерные группы на основе фосфата

В другом варианте осуществления расщепляемый линкер содержит расщепляемую линкерную группу на основе фосфата. Расщепляемая линкерная группа на основе фосфата расщепляется средствами, которые разрушают или гидролизуют фосфатную группу. Пример средства, которое расщепляет фосфатные группы в клетках, представляет собой ферменты, такие как фосфатазы в клетках. Примеры линкерных групп на основе фосфата представляют собой -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)(Rk)-S-. Предпочтительные варианты осуществления представляют собой -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O-, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, -O-P(S)(H)-S-. Предпочтительный вариант осуществления представляет собой -O-P(O)(OH)-O-. Этих кандидатов можно оценивать способами, аналогичными способам, описанным выше.

iii. Расщепляемые кислотой линкерные группы

В другом варианте осуществления расщепляемый линкер содержит расщепляемую кислотой линкерную группу. Расщепляемая кислотой линкерная группа представляет собой линкерную группу, которая расщепляется в кислых условиях. В предпочтительных вариантах осуществления расщепляемые кислотой линкерные группы расщепляются в кислой среде с pH приблизительно 6,5 или ниже (например, приблизительно 6,0, 5,75, 5,5, 5,25, 5,0 или ниже), или средствами, такими как ферменты, которые могу действовать как основная кислота. В клетке органеллы с конкретным низким pH, такие как эндосомы и лизосомы, могут обеспечивать расщепляющую среду для расщепляемых кислотой линкерных групп. Примеры расщепляемых кислотой линкерных групп включают, но не ограничиваются ими, гидразоны, сложные эфиры и сложные эфиры аминокислот. Расщепляемые кислотой группы могут иметь общую формулу -C=NN-, C(O)O или -OC(O). Предпочтительный вариант осуществления является таким, когда углерод, присоединенный к кислороду сложного эфира (алкоксигруппа) представляет собой арильную группу, замещенную алкильную группу или третичную алкильную группу, такую как диметилпентил или трет-бутил. Этих кандидатов можно оценивать способами, аналогичными способам, описанным выше.

iv. Линкерные группы на основе сложного эфира

В другом варианте осуществления расщепляемый линкер содержит расщепляемую линкерную группу на основе сложного эфира. Расщепляемая линкерная группа на основе сложного эфира расщепляется в клетках ферментами, такими как эстеразы и амидазы. Примеры расщепляемых линкерных групп на основе сложного эфира включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры алкилена, алкенилен и алкиниленовые группы. Расщепляемые линкерные группы на основе сложного эфира имеют общую формулу -C(O)O- или -OC(O)-. Этих кандидатов можно оценивать способами, аналогичными способам, описанным выше.

v. Расщепляемые группы на основе пептида

В еще одном варианте осуществления расщепляемый линкер содержит расщепляемую линкерную группу на основе пептида. Расщепляемая линкерная группа на основе пептида расщепляется в клетке ферментами, такими как пептидазы и протеазы. Расщепляемые линкерные группы на основе пептида представляют собой пептидные связи, образуемые между аминокислотами с получением олигопептидов (например, дипептидов, трипептидов и т.д.) и полипептидов. Расщепляемые группы на основе пептида не включают амидную группу (-C(O)NH-). Амидная группа может образовываться между любым алкиленом, алкениленом или алкиниленом. Пептидная связь представляет собой конкретный тип амидной связи, образуемой между аминокислотами с получением пептидов и белков. Расщепляемая группа на основе пептида является, как правило, ограниченной пептидной связью (т.е. амидной связью), образуемой между аминокислотами с получением пептидов и белков, и не включает всю амидную функциональную группу. Расщепляемые линкерные группы на основе пептида имеют общую формулу -NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-, где RA и RB представляют собой группы R двух смежных аминокислот. Этих кандидатов можно оценивать способами, аналогичными способам, описанным выше.

В одном из вариантов осуществления иРНК по изобретению конъюгирована с углеводом через линкер. Неограничивающие примеры углеводных конъюгатов иРНК с линкерами композиций и способов по изобретению включают, но не ограничиваются ими,

(Формула XXX), где один из X или Y представляет собой олигонуклеотид, другой представляет собой водород.

В определенных вариантах осуществления композиций и способов по изобретению лиганд представляет собой одно или несколько производных GalNAc (N-ацетилгалактозамина), соединенных через двухвалентный или трехвалентный разветвленный линкер.

В одном из вариантов осуществления дцРНК по изобретению конъюгирована с двухвалентным или трехвалентным разветвленным линкером, выбранным из группы структур, представленных в любой из формул (XXXI)-(XXXIV):

где:

q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B и q5C представляют собой независимо для каждого случая 0-20, и где повторяющееся звено может являться одинаковым или различным;

P^2A, P^2B, P^3A, P^3B, P^4A, P^4B, P^5A, P^5B, P^5C, T^2A, T^2B, T^3A, T^3B, T^4A, T^4B, T^4A, T^5B, T^5C каждый независимо для каждого случая не содержится, представляют собой CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH₂, CH₂NH или CH₂O;

Q^2A, Q^2B, Q^3A, Q^3B, Q^4A, Q^4B, Q^5A, Q^5B, Q^5C каждый независимо для каждого случая не содержится, представляют собой алкилен, замещенный алкилен, где один или более метиленов могут прерываться или заканчиваться одним или несколькими из O, S, S(O), SO₂, N(R^N), C(R')=C(R"), C=C или C(O);

R^2A, R^2B, R^3A, R^3B, R^4A, R^4B, R^5A, R^5B, R^5C каждый независимо для каждого случая не содержится, представляют собой NH, O, S, CH₂, C(O)O, C(O)NH, NHCH(R^a)C(О), -C(O)-CH(R^a)-NH-, CO,

L^2A, L^2B, L^3A, L^3B, L^4A, L^4B, L^5A, L^5B и L^5C представляют собой лиганд, т.е. каждый независимо для каждого случая представляет собой моносахарид (такой как GalNAc), дисахарид, трисахарид, тетрасахарид, олигосахарид или полисахарид, и R^a представляет собой H или аминокислотную боковую цепь. Трехвалентные конъюгированные производные GalNAc являются особенно пригодными для применения со средствами РНКи для ингибирования гена-мишени, такие как производные формулы XXXV:

Формула XXXV

где L^5A, L^5B и L^5C представляют собой моносахарид, такой как производное GalNAc.

Примеры подходящих двухвалентных и трехвалентных разветвленных линкерных групп, конъюгирующих производные GalNAc, включают, но не ограничиваются ими, структуры, перечисленные выше в виде формул II_VII, XI, X и XIII.

Репрезентативные патенты США, в которых описано получение конъюгатов РНК включают, но не ограничиваются ими, патенты США №№ 4828979, 4948882, 5218105, 5525465, 5541313, 5545730, 5552538, 5578717, 5580731, 5591584, 5109124, 5118802, 5138045, 5414077, 5486603, 5512439, 5578718, 5608046, 4587044, 4605735, 4667025, 4762779, 4789737, 4824941, 4835263, 4876335, 4904582, 4958013, 5082830, 5112963, 5214136, 5082830, 5112963, 5214136, 5245022, 5254469, 5258506, 5262536, 5272250, 5292873, 5317098, 5371241, 5391723, 5416203, 5451463, 5510475, 5512667, 5514785, 5565552, 5567810, 5574142, 5585481, 5587371, 5595726, 5597696, 5599923, 5599928 и 5688941, 6294664, 6320017, 6576752, 6783931, 6900297, 7037646, 8106022, полное содержание каждого из которых, таким образом, включено в настоящее описание посредством ссылки.

Необязательно, что все положения в данном соединении являлись одинаково модифицированными, и фактически можно вводить более одной из указанных выше модификаций в одно соединение или даже в один нуклеозид в иРНК. Настоящее изобретение также относится к соединениям иРНК, которые представляют собой химерные соединения.

"Химерные" соединения иРНК или "химеры" в контексте настоящего изобретения представляют собой соединения иРНК, предпочтительно, дцРНК, которые содержат два или более химически отличных участка, где каждый состоит по меньшей мере из одного мономерного звена, т.е. нуклеотида в случае соединения дцРНК. Такие иРНК, как правило, содержат по меньшей мере один участок, где РНК модифицируют таким образом, чтобы обеспечивать при повышенной устойчивости иРНК к разрушению нуклеазами повышенный клеточный захват и/или повышенную аффинность связывания с нуклеиновой кислотой-мишенью. Дополнительный участок иРНК может служить в качестве субстрата для ферментов, способных расщеплять гибриды РНК:ДНК или РНК:РНК. В качестве примера РНКаза H представляет собой клеточную эндонуклеазу, которая расщепляет цепь РНК дуплекса РНК:ДНК. Активация РНКазы H, таким образом, приводит к расщеплению РНК-мишени, таким образом, значительно повышая эффективность ингибирования иРНК экспрессии гена. Таким образом, часто можно получать сравнимые результаты для более коротких иРНК, когда используют химерные дцРНК, по сравнению с тиофосфатными дезокси-дцРНК, гибридизующимися с аналогичным участком-мишенью. Расщепление РНК-мишени можно общепринято детектировать электрофорезом в геле, и при необходимости ассоциированными способами гибридизации нуклеиновых кислот, известными в данной области.

В определенных случаях РНК иРНК можно модифицировать не относящейся к лигандам группой. Многие не относящиеся к лигандам молекулы конъюгировали с иРНК для повышения активности, клеточного распределения или клеточного поглощения иРНК, и способы проведения таких конъюгаций являются доступными в научной литературе. Такие не относящиеся к лигандам группы включали липидные группы, такие как холестерин (Kubo T. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 2007, 365(1):54-61; Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:6553), холевую кислоту (Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4:1053), тиоэфир, например, гексил-S-тритилтиол (Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765), тиохолестерин (Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533), алифатическую цепь, например, остатки додекандиола или ундецила (Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10:111; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49), фосфолипид, например, дигексадецил-рац-глицерин или триэтиламмоний 1,2-ди-O-гексадецил-рац-глицеро-3-H-фосфонат (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777), цепь полиамина или полиэтиленгликоля (Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969) или адамантануксусную кислоту (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651), пальмитиловую группу (Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229) или группу октадециламина или гексиламинокарбонилоксихолестерина (Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923). Репрезентативные патенты США, в которых описано получение таких конъюгатов РНК, перечислены выше. Характерные протоколы конъюгации включают синтез РНК, несущей аминолинкер в одном или нескольких положениях последовательности. Затем аминогруппу подвергают взаимодействию с молекулой, конъюгированной с использованием соответствующих связывающих или активирующих реагентов. Реакцию конъюгации можно проводить с РНК, все еще связанной с твердой подложкой, или после расщепления РНК в жидкой фазе. Чистый конъюгат, как правило, получают очисткой конъюгата РНК ВЭЖХ.

IV. Доставка иРНК по изобретению

Доставку иРНК по изобретению в клетку, например, клетку индивидуума, такого как являющийся человеком индивидуум (например, нуждающийся в этом индивидуум, такой как индивидуум с нарушением метаболизма липидов) можно проводить рядом различных способов. Например, доставку можно проводить посредством приведения клетки в контакт с иРНК по изобретению in vitro или in vivo. Доставку in vivo также можно проводить непосредственно введением композиции, содержащей иРНК, например, дцРНК, индивидууму. Альтернативно, доставку in vivo можно проводить опосредованно введением одного или нескольких векторов, которые кодируют и направляют экспрессию иРНК. Эти альтернативные варианты дополнительно описаны ниже.

В основном любой способ доставки молекулы нуклеиновой кислоты (in vitro или in vivo) можно адаптировать для использования с иРНК по изобретению (см., например, Akhtar S. and Julian R.L., (1992) Trends Cell. Biol., 2(5):139-144 и WO94/02595, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки). Для доставки in vivo факторы, которые необходимо учитывать для доставки молекулы иРНК, включают, например, биологическую стабильность доставляемой молекулы, предотвращение неспецифических эффектов и накопление доставляемой молекулы в ткани-мишени. Неспецифические эффекты иРНК можно минимизировать посредством локального введения, например, посредством инъекции или имплантации в ткань или местного введения препарата. Локальное введение в участок обработки максимально повышает локальную концентрацию средства, ограничивает экспозицию средством системных тканей, которое иным образом может повреждать средство, или которые могут разрушать средство, и оно обеспечивает меньшую суммарную дозу молекулы иРНК, которую необходимо вводить. В нескольких исследованиях продемонстрировали успешный "нокдаун" продуктов генов при локальном введении иРНК. Например, продемонстрировано, что внутриглазная доставка дцРНК VEGF посредством интравитреальной инъекции у яванских макак (Tolentino M.J. et al., (2004) Retina, 24:132-138) и субретинальные инъекции у мышей (Reich S.J. et al., (2003) Mol. Vis., 9:210-216) предотвращают неоваскуляризацию на экспериментальной модели, связанной с возрастной дегенерацией желтого пятна. Кроме того, прямая внутриопухолевая инъекция дцРНК у мышей уменьшает объем опухоли (Pille J. et al., (2005) Mol. Ther., 11:267-274) и может увеличивать выживаемость несущих опухоль мышей (Kim W.J. et al., (2006) Mol. Ther., 14:343-350; Li S. et al., (2007) Mol. Ther., 15:515-523). Также продемонстрирована успешная РНК-интерференция при локальной доставке в ЦНС посредством прямой инъекции (Dorn G. et al., (2004) Nucleic Acids, 32:с49; Tan P.H. et al., (2005) Gene Ther., 12:59-66; Makimura H. et al., (2002) BMC Neurosci. 3:18; Shishkina G.T. et al., (2004) Neuroscience, 129:521-528; Thakker E.R. et al., (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101:17270-17275; Akaneya Y., et al., (2005) J. Neurophysiol., 93:594-602) и в легкие посредством интраназального введения (Howard K.A. et al., (2006) Mol. Ther., 14:476-484; Zhang X. et al., (2004) J. Biol. Chem., 279:10677-10684; Bitko V. et al., (2005) Nat. Med., 11:50-55). Для системного введения иРНК для лечения заболевания РНК можно модифицировать или альтернативно доставлять с использованием системы доставки лекарственных средств; оба способа действуют, предотвращая быстрое разрушение дцРНК эндо- и экзонуклеазами in vivo. Модификация РНК или фармацевтический носитель также могут обеспечивать направленную доставку композиция иРНК в ткань-мишень и предотвращать нежелательные нецелевые эффекты. Молекулы иРНК можно модифицировать посредством химической конъюгации с липофильными группами, такими как холестерин, для повышения поглощения клетками и предотвращения деградации. Например, иРНК, направленную против апоB, конъюгированную с липофильной группой холестерина, системно инъецировали мышам, и она вызывала "нокдаун" мРНК апоВ в печени и тонкой кишке (Soutschek J. et al., (2004) Nature, 432:173-178). Продемонстрировано, что конъюгация иРНК с аптамером ингибирует рост опухоли и опосредует регрессию опухоли на модели рака предстательной железы на мышах (McNamara J.O. et al., (2006) Nat. Biotechnol., 24:1005-1015). В альтернативном варианте осуществления иРНК можно доставлять с использованием систем доставки лекарственных средств, таких как наночастица, дендример, полимер, липосомы или катионная система доставки. Положительно заряженные катионные системы доставки облегчают связывание молекулы иРНК (отрицательно заряженной), а также усиливает взаимодействия на отрицательно заряженной клеточной мембране, обеспечивая эффективное поглощение иРНК клеткой. Катионные липиды, дендримеры или полимеры можно связывать с иРНК или индуцировать с образованием везикулы или мицеллы (см., например, Kim S.H. et al., (2008) Journal of Controlled Release, 129(2): 107-116), в которые помещают иРНК. Образование везикул или мицелл дополнительно предотвращает деградацию иРНК при системном введении. Способы получения и введения катионных комплексов иРНК хорошо известны специалисту в данной области (см., например, Sorensen D.R. et al., (2003) J. Mol. Biol., 327:761-766; Verma U.N. et al., (2003) Clin. Cancer Res., 9:1291-1300; Arnold A.S. et al., (2007) J. Hypertens., 25:197-205, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки). Некоторые неограничивающие примеры систем доставки лекарственного средства, пригодных для системной доставки иРНК, включают DOTAP (Sorensen D.R. et al., (2003), выше; Verma U.N. et al., (2003), выше), олигофектамин, "твердые частицы нуклеиновая кислота-липид" (Zimmermann T.S. et al., (2006) Nature, 441:111-114), кардиолипин (Chien P.Y. et al., (2005) Cancer Gene Ther., 12:321-328; Pal A. et al., (2005) Int. J. Oncol., 26:1087-1091), полиэтиленимин (Bonnet ME. et al., (2008) Pharm. Res. Aug 16 Epub ahead of print; Aigner A. (2006) J. Biomed. Biotechnol., 71659), пептиды Arg-Gly-Asp (RGD) (Liu S. (2006) Mol. Pharm., 3:472-487) и полиамидоамины (Tomalia D.A. et al., (2007) Biochem. Soc. Trans., 35:61-67; Yoo H. et al., (1999) Pharm. Res., 16:1799-1804). В некоторых вариантах осуществления иРНК образует комплекс с циклодекстрином для системного введения. Способы введения и фармацевтические композиции иРНК и циклодекстринов можно найти в патенте США № 7427605, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки.

A. Кодируемые вектором иРНК по изобретению

иРНК, направленную на ген ANGPTL3, можно экспрессировать из единицы транскрипции, встраиваемых в ДНК- или РНК-векторы (см., например, Couture A. et al., TIG. (1996), 12:5-10; Skillrn A. et al., международная публикация PCT № WO 00/22113, Conrad, международная публикация PCT № WO 00/22114 и Conrad, патент США № 6054299). Экспрессия может быть временной (порядка от часов до недель) или постоянной (от недель до месяцев или более), зависящая от конкретной используемой конструкции и ткани-мишени или типа клеток. Такие трансгены можно вводить в виде линейной конструкции, кольцевой плазмиды или вирусного вектора, который может представлять собой интегрирующий или неинтегрирующий вектор. Трансген также можно конструировать таким образом, чтобы обеспечивать возможность его наследственной передачи в виде внехромосомной плазмиды (Gassman et al., (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:1292).

Индивидуальную цепь или цепи иРНК можно транскрибировать с промотора на векторе для экспрессии. Когда необходимо экспрессировать две отдельные цепи для получения, например, дцРНК, можно вводить совместно два отдельных вектора для экспрессии (например, посредством трансфекции или инфекции) в клетку-мишень. Альтернативно каждую индивидуальную цепь дцРНК можно транскрибировать посредством промоторов, которые оба располагают в одной и той же плазмиде для экспрессии. В одном из вариантов осуществления дцРНК экспрессируют в виде полинуклеотидов с инвертированными повторами, соединенными линкерной полинуклеотидной последовательностью, таким образом, что дцРНК обладает структурой стебля и петли.

Векторы для экспрессии иРНК, как правило, представляют собой ДНК-плазмиды или вирусные векторы. Для получения рекомбинантных конструкций для экспрессии иРНК, как описано в настоящем описании, можно использовать векторы для экспрессии, совместимые с эукариотическими клетками, предпочтительно, экспрессирующие векторы, совместимые с клетками позвоночных. Экспрессирующие векторы на основе эукариотической клетки хорошо известны в данной области и являются доступными из ряда коммерческих источников. Как правило, такие векторы при условии, что они содержат подходящие участки рестрикции для встраивания желаемого сегмента нуклеиновой кислоты. Доставка векторов для экспрессии иРНК может быть системной, такой как посредством внутривенного или внутримышечного введения, посредством введения в клетки-мишени, эксплантированные у пациента, с последующим обратным введением пациенту или любыми другими способами, которые обеспечивают введение в желаемую клетку-мишень.

Плазмиды для экспрессии иРНК можно трансфицировать в клетки-мишени в виде комплекса с катионными липидными носителями (например, олигофектамином) или носителями на основе некатионных липидов (например, Transit-TKO™). Также в настоящем изобретении предусматривают многие липидные трансфекции для опосредуемого иРНК нокдауна, направленного на различные участки РНК-мишени в течение недели или более. За успешным введением векторов в клетки-хозяева можно наблюдать различными известными способами. Например, временную трансфекцию можно выявлять с использованием репортера, такого как флуоресцентный маркер, такой как зеленый флуоресцентный белок (GFP). Стабильную трансфекцию клеток ex vivo можно обеспечивать с использованием маркеров, которые придают трансфицируемой клетке устойчивость к конкретным факторам среды (например, антибиотикам и лекарственным средствам), такую как устойчивость к гигромицину B.

Системы вирусных векторов, которые можно использовать в способах и композициях, описываемых в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, (a) аденовирусные векторы, (b) ретровирусные векторы, включая, но, не ограничиваясь ими, лентивирусные векторы, вирус лейкоза Молони мышей и т.д., (c) аденоассоциированные вирусные векторы, (d) векторы на основе вируса простого герпеса, (e) векторы SV 40, (f) векторы на основе вируса полиомы, (g) векторы на основе вируса папилломы, (h) векторы на основе пикорнавируса, (i) векторы на основе поксвируса, такого как ортопоксвируса, например, векторы на основе вируса осповакцины, или вируса оспы птиц, например, оспы канареек или оспы-дифтерита птиц, и (j) зависимый от вируса-помощника или аденовирус с усеченным геномом. Предпочтительными также могут быть вирусы с дефектом репликации. Различные векторы встраиваются или не встраиваются в геном клеток. При желании конструкции могут содержать вирусные последовательности для трансфекции. Альтернативно, конструкцию можно вводить в векторы, способные к эписомальной репликации, например, векторы EPV и EBV. Для конструкций для рекомбинантной экспрессии иРНК, как правило, необходимы регуляторные элементы, например, промоторы, энхансеры и т.д. для обеспечения экспрессии иРНК в клетках-мишенях. Другие аспекты, которые необходимо учитывать для векторов и конструкций, дополнительно описаны ниже.

Пригодные для доставки иРНК векторы содержат регуляторные элементы (промотор, энхансер и т.д.), достаточные для экспрессии иРНК в желаемой клетки-мишени или ткани-мишени. Регуляторные элементы можно выбирать, чтобы обеспечивать конститутивную или регулируемую/индуцируемую экспрессию.

Экспрессию иРНК можно точно регулировать, например, с использованием индуцируемой регуляторной последовательности, которая является чувствительной к определенным физиологическим регуляторам, например, уровням циркулирующей глюкозы или гормонам (Docherty et al., 1994, FASEB J., 8:20-24). Такие индуцируемые экспрессирующие системы, подходящие для регуляции экспрессии дцРНК в клетках или у млекопитающих, включают, например, регуляцию экдизоном, эстрогеном, прогестероном, тетрациклином, химическими индукторами димеризации и изопропил-бета-D1-тиогалактопиранозидом (IPTG). Специалист в данной области может выбирать подходящую регуляторную/промоторную последовательность в зависимости от предполагаемого применения трансгена иРНК.

Можно использовать вирусные векторы, которые содержат последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей иРНК. Например, можно использовать ретровирусный вектор (см. Miller et al., (1993) Meth. Enzymol., 217:581-599). Такие ретровирусные векторы содержат компоненты, необходимые для правильной упаковки вирусного генома и интеграции в ДНК клетки-хозяина. Последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей иРНК, клонируют в один или более векторов, которые облегчают доставку нуклеиновой кислоты у пациента. Более подробную информацию о ретровирусных векторах можно найти, например, у Boesen et al., Biotherapy, 6:291-302 (1994), которые описывают применение ретровирусного вектора для доставки гена mdr1 в гематопоэтических стволовых клетках с целью получения стволовых клеток более устойчивых к химиотерапии. Другие ссылки, иллюстрирующие применение ретровирусных векторов в генной терапии, представляют собой Clowes et al., (1994) J. Clin. Invest., 93:644-651; Kiem et al., (1994) Blood, 83:1467-1473; Salmons and Gunzberg, (1993) Human Gene Therapy, 4:129-141 и Grossman and Wilson, (1993) Curr. Opin. in Genetics and Devel., 3:110-114. Лентивирусные векторы, предусматриваемые для применения, включают, например, векторы на основе ВИЧ, описанные в патентах США №№ 6143520, 5665557 и 5981276, которые включены в настоящее описание посредством ссылки.

Аденовирусы также предусматривают для применения для доставки иРНК по изобретению. Аденовирусы являются особенно привлекательными носителями, например, для доставки генов в эпителиальную ткань дыхательных путей. Аденовирусы естественным путем инфицируют эпителиальную ткань дыхательных путей, когда они вызывают легкое заболевание. Другие мишени систем доставки на основе аденовируса представляют собой печень, центральную нервную систему, эндотелиальные клетки и мышцу. Аденовирусы обладают преимуществом, являясь способными инфицировать неделящиеся клетки. Kozarsky and Wilson, (1993) Current Opinion in Genetics and Development, 3:499-503 предоставляют обзор генной терапии на основе аденовируса. Bout et al., (1994) Human Gene Therapy, 5:3-10 продемонстрировали применение аденовирусных векторов для переноса генов в эпителиальную ткань дыхательных путей макак-резуса. Другие случая применения аденовирусов в генной терапии можно найти у Rosenfeld et al., (1991) Science, 252:431-434; Rosenfeld et al., (1992) Cell, 68:143-155; Mastrangeli et al., (1993) J. Clin. Invest., 91:225-234; в публикации PCT WО94/12649 и у Wang et al., (1995) Gene Therapy 2:775-783. Подходящий AV вектор для экспрессии иРНК по изобретению, способ конструкции рекомбинантного AV вектора и способ доставки вектора в клетки-мишени описаны у Xia H. et al., (2002), Nat. Biotech., 20:1006-1010.

Для доставки иРНК по изобретению также можно использовать векторы на основе аденоассоциированного вируса (AAV) (Walsh et al., (1993) Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 204:289-300, патент США № 5436146). В одном из вариантов осуществления иРНК можно экспрессировать в виде двух отдельных комплементарных одноцепочечных молекул РНК из рекомбинантного вектора на основе AAV, содержащего, например, РНК промоторы U6 или H1 или промотор цитомегаловируса (CMV). Подходящие векторы на основе AAV для экспрессии дцРНК по изобретению, способы конструкции рекомбинантного AV вектора и способы доставки векторов в клетки-мишени описаны у Samulski R. et al., (1987), J. Virol., 61: 3096-3101; Fisher K.J. et al., (1996), J. Virol, 70: 520-532; Samulski R. et al., (1989), J. Virol., 63: 3822-3826; в патенте США № 5252479; патенте США № 5139941; международной патентной заявке № WO 94/13788 и международной патентной заявке № WO 93/24641, полное описание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

Другой вирусный вектор, подходящий для доставки иРНК по изобретению, представляет собой поксвирус, такой как вирус осповакцины, например, аттенуированный вирус осповакцины, такой как модифицированный вирус Анкара (MVA) или NYVAC, вирус оспы птиц, такой как оспы-дифтерита птиц или оспы канареек.

При необходимости тропизм вирусных векторов можно модифицировать посредством псевдотипирования векторов с оболочками белков или другими поверхностными антигенами от других вирусов или посредством замены различных капсидных белков вируса. Например, лентивирусные векторы можно псевдотипировать с поверхностными белками от вируса везикулярного стоматита (VSV), бешенства, Эбола, Мокола и т.п. Векторы на основе AAV можно модифицировать для направленной доставки в различные клетки посредством конструирования векторов для экспрессии различных серотипов капсидного белка, см., например, Rabinowitz J. E. et al., (2002), J. Virol., 76:791-801, полное описание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Фармацевтический препарат вектора может содержать вектор в приемлемом разбавителе или может содержать матрикс с замедленным высвобождением, в который погружают носитель для доставки гена. Альтернативно, когда полный вектор для доставки гена можно получать в интактном виде из рекомбинантных клеток, например, ретровирусные векторы, фармацевтический препарат может содержать одну или несколько клеток, которые продуцируют систему доставки гена.

V. Фармацевтические композиции по изобретению

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и составам, которые содержат иРНК по изобретению. В одном из вариантов осуществления в настоящем описании раскрыты фармацевтические композиции, содержащие иРНК, как описано в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции, содержащие иРНК, являются пригодными для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с экспрессией или активностью гена ANGPTL3, например, нарушения метаболизма липидов, такого как гипертриглицеридемия.

Такие фармацевтические композиции формулируют в зависимости от способа доставки. Один из примеров представляет собой композиции, которые формулируют для системного введения посредством парентеральной доставки, например, посредством внутривенной (в/в), или для подкожной доставки. Другой пример представляет собой композиции, которые формулируют для прямой доставки в печень, например, посредством инфузии в печень, такой как непрерывная инфузия с использованием насоса.

Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить в дозах, достаточных для ингибирования экспрессии гена ANGPTL3. Как правило, подходящая доза иРНК по изобретению находится в диапазоне приблизительно от 0,001 приблизительно до 200,0 миллиграммы на килограмм массы тела реципиента в сутки, как правило, в диапазоне приблизительно от 1 до 50 мг на килограмм массы тела в сутки. Например, дцРНК можно вводить приблизительно 0,01 мг/кг, приблизительно 0,05 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 1,5 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 20 мг/кг, приблизительно 30 мг/кг, приблизительно 40 мг/кг или приблизительно 50 мг/кг в однократной дозе.

Например, дцРНК можно вводить в дозе приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или приблизительно 10 мг/кг. Подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, также являются частью настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления дцРНК вводят в дозе приблизительно от 0,1 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,25 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 50 мг/мг, приблизительно от 2 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 40 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 45 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,1 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,25 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 45 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 40 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,1 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,25 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 40 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,1 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,25 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 30 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,1 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 0,25 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 20 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 20 мг/кг или приблизительно от 15 приблизительно до 20 мг/кг. Подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, также являются частью настоящего изобретения.

Например, дцРНК можно вводить в дозе приблизительно 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или приблизительно 10 мг/кг. Подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, также являются частью настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления дцРНК вводят в дозе приблизительно от 0,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 50 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 40 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 45 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 45 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 40 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 40 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 30 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 20 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 20 мг/кг или приблизительно от 15 приблизительно до 20 мг/кг. Подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, также являются частью настоящего изобретения.

Например, индивидуумам можно вводить терапевтическое количество иРНК, такое как приблизительно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или приблизительно 50 мг/кг. Подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, также являются частью настоящего изобретения.

Фармацевтическую композицию можно вводить один раз в день, или иРНК можно вводить в виде двух, трех или более частей доз в соответствующих интервалах в течение суток или даже с использованием непрерывной инфузии или доставки посредством состава с контролируемым высвобождением. В этом случае иРНК, содержащаяся в каждой части дозы должна являться соответствующим образом меньше для получения общего суточного дозирования. Единицу дозирования также можно составлять для доставки в течение нескольких суток, например, с использованием общепринятых составов с длительным высвобождением, которые обеспечивают длительное высвобождение иРНК в течение нескольких суток. Составы с длительным высвобождением хорошо известны в данной области и являются особенно пригодными для доставки средств в конкретный участок, такие как, которые можно использовать со средствами по настоящему изобретению. В этом варианте осуществления единица дозирования содержит соответствующую совокупность суточной дозы.

Эффект однократной дозы на уровни ANGPTL3 может быть продолжительным, таким что, последующие дозы вводят не более чем с интервалами 3, 4 или 5 суток, или не более чем с интервалами 1, 2, 3 или 4 недели.

Специалисту в данной области понятно, что определенные факторы могут влиять на дозирование и время, необходимое для эффективного лечения индивидуума, включая, но, не ограничиваясь ими, тяжесть заболевания или нарушения, предшествовавшие виды лечения, общее состояние здоровья и/или возраст индивидуума и другие присутствующие заболевания. Кроме того, лечение индивидуума с использованием терапевтически эффективного количества композиции может включать однократное лечение или серию видов лечения. Оценки эффективного дозирования и времени полужизни in vivo для индивидуальных иРНК, входящих в изобретение, можно проводить общепринятыми способами или на основании тестирования in vivo с использованием соответствующей модели на животных, как описано где-либо в настоящем описании.

Успехи генетики мышей породили ряд моделей на мышах для исследования различных заболеваний человека, таких как нарушения метаболизма липидов, на которое оказывает благоприятное действие снижение экспрессии ANGPTL3. Такие модели можно использовать для тестирования in vivo иРНК, а также для определения терапевтически эффективной дозы. В данной области известны подходящие модели на мышах, и они включают, например, страдающую ожирением (ob/ob) мышь, несущую мутацию в гене ожирения (ob) (Wiegman et al., (2003) Diabetes, 52:1081-1089); мышь, несущую гомозиготный нокаут рецептора LDL (мышь LDLR -/-; Ishibashi et al., (1993) J. Clin. Invest., 92(2):883-893); модель индуцированного рационом атеросклероза на мышах (Ishida et al., (1991) J. Lipid. Res., 32:559-568) и модель гетерозиготного нокаута по липопротеинлипазе на мышах (Weistock et al., (1995) J. Clin. Invest., 96(6):2555-2568).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить различными путями в зависимости от того, является ли желательным системное или местное лечение, и от участка, подлежащего лечению. Введение может быть местным (например, посредством трансдермального пластыря), легочным, например, посредством ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, включая посредством распылителя, внутритрахеальным, интраназальным, эпидермальным и трансдермальным, пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, интраперитонеальную или внутримышечную инъекцию или инфузию, подкожное, например, через имплантированное устройство, или интракраниальное, например, посредством интрапаренхиматозного, интратекального или внутрижелудочкового введения.

иРНК можно доставлять таким образом, чтобы обеспечивать направленную доставку в конкретную ткань, такую как печень (например, гепатоциты печени).

Фармацевтические композиции и составы для местного введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Необязательными или желательными могут являться общепринятые фармацевтические носители, водные, порошкообразные или масляные основы, загустители и т.п. Также пригодными могут являться презервативы с покрытием, перчатки и т.п. Подходящие местные составы включают такие, в которых иРНК по изобретению находятся в смеси со средством местной доставки, таким как липиды, липосомы, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, стероиды, хелатирующие средства и поверхностно-активные вещества. Подходящие липиды и липосомы включают нейтральные (например, диолеоилфосфатидилэтаноламин DOPE, димиристоилфосфатидилхолин DMPC, дистеароилфосфатидилхолин), отрицательные (например, димиристоилфосфатидилглицерин DMPG) и катионные (например, диолеоилтетраметиламинопропил DOTAP и диолеоилфосфатидилэтаноламин DOTMA). иРНК по изобретению можно инкапсулировать в липосомы или можно формулировать комплексы с ними, в частности, с катионными липосомами. Альтернативно, иРНК можно формулировать в виде комплекса с липидами, в частности, с катионными липидами. Подходящие жирные кислоты и сложные эфиры включают, но не ограничиваются ими, арахидоновую кислоту, олеиновую кислоту, эйкозановую кислоту, лауриновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, дикапрат, трикапрат, моноолеин, дилаурин, глицерил-1-монокапрат, 1-додецилазациклогептан-2-он, ацилкарнитин, ацилхолин или C_1-20алкильный сложный эфир (например, изопропилмиристат IPM), моноглицерид, диглицерид или их фармацевтически приемлемые соль. Местные составы подробно описаны в патенте США № 6747014, включенном в настоящее описание посредством ссылки.

A. Составы иРНК, содержащие мембранные молекулярные агрегаты

иРНК для применения в композициях и способах по изобретению можно формулировать для доставки в мембранном молекулярном агрегате, например, липосоме или мицелле. Как используют в настоящем описании, термин "липосома" относится к везикуле, состоящей из амфифильных липидов, расположенных в виде по меньшей мере одного бислоя, например, одного бислоя или нескольких бислоев. Липосомы включают однослойные и многослойные везикулы, которые содержат мембрану, образованную из липофильного вещества и водного содержимого. Водная часть содержит композицию иРНК. Липофильное вещество отделяет водное содержимое от водной внешней среды, которая, как правило, не содержит композицию иРНК, хотя в некоторых примерах, может содержать. Липосомы являются пригодными для переноса и доставки активных ингредиентов в место приложения действия. Вследствие того, что мембрана липосом является структурно аналогичной биологическим мембранам, когда липосомы наносят на ткань, бислой липосом сливается с бислоем клеточных мембран. По мере прогрессирования слияния липосомы и клетки внутреннее водное содержимое, которое содержит иРНК, доставляется в клетку, где иРНК cможет специфически связываться с РНК-мишенью и может опосредовать РНКи. В некоторых случаях липосомы также являются конкретно направленными, например, для направления иРНК к конкретным типам клеток.

Липосому, содержащую средство РНКи, можно получать различными способами. В одном из примеров липидный компонент липосомы растворяют в детергенте таким образом, чтобы получать мицеллы с липидным компонентом. Например, липидный компонент может представлять собой амфипатический катионный липид или липидный конъюгат. Детергент может обладать высокой критической концентрацией мицеллообразования и может быть неионным. Иллюстративные детергенты включают холат, CHAPS, октилглюкозид, дезоксихолат и лауроилсаркозин. Препарат средства РНКи затем добавляют в мицеллы, которые содержат липидный компонент. Катионные группы на липиде взаимодействуют со средством РНКи и конденсируются вокруг средства РНКи с образованием липосомы. После конденсации детергент удаляют, например, диализом, с получением липосомального препарата средства РНКи.

При необходимости можно добавлять соединение-носитель, которое способствует конденсации, во время реакции конденсации, например, посредством контролируемого добавления. Например, соединение-носитель может представлять собой полимер, отличный от нуклеиновой кислоты (например, спермин или спермидин). pH также можно регулировать, чтобы поддерживать конденсацию.

Способы получения стабильных носителей для доставки полинуклеотидов, которые вводят комплекс полинуклеотид/катионный липид в качестве структурных компонентов носителя доставки, дополнительно описаны, например, в WO 96/37194, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Получение липосом также может включать один или более аспектов иллюстративных способов, описанных у Felgner P.L. et al., (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8:7413-7417; в патенте США № 4897355, патенте США № 5171678; у Bangham et al., (1965) M. Mol. Biol., 23:238; Olson et al., (1979) Biochim. Biophys. Acta, 557:9; Szoka et al., (1978) Proc. Natl. Acad. Sci., 75: 4194; Mayhew et al., (1984) Biochim. Biophys. Acta, 775:169; Kim et al., (1983) Biochim. Biophys. Acta, 728:339 и Fukunaga et al., (1984) Endocrinol 115:757. Широко используемые способы для получения липидных агрегатов подходящего размера для применения в качестве носителей для доставки включают обработку ультразвуком и замораживание-оттаивание плюс экструзия (см., например, Mayer et al., (1986) Biochim. Biophys. Acta, 858:161. Можно использовать микрофлюидизацию, когда желательны сопоставимо небольшие (от 50 до 200 нм) и относительно однородные агрегаты (Mayhew et al., (1984) Biochim. Biophys. Acta, 775:169. Эти способы можно легко адаптировать для упаковки препаратов средства РНКи в липосомы.

Липосомы делятся на два обширных класса. Катионные липосомы представляют собой положительно заряженные липосомы, которые взаимодействуют с отрицательно заряженными молекулами нуклеиновой кислоты с образованием стабильного комплекса. Комплексы положительно заряженной нуклеиновой кислоты/липосомы связываются с отрицательно заряженной клеточной поверхностью и интернализуются в эндосому. Вследствие кислого pH в эндосоме липосомы разрушаются, высвобождая свое содержимое в цитоплазму клетки (Wang et al. (1987) Biochem. Biophys. Res. Commun., 147:980-985).

Липосомы, которые являются чувствительными к pH или отрицательно заряженными, лучше захватывают нуклеиновые кислоты, чем комплекс с ними. Вследствие того, что нуклеиновая кислота и липид обладают одинаковым зарядом, чаще происходит отталкивание, чем образование комплекса. Однако некоторое количество нуклеиновой кислоты захватывается в водное содержимое таких липосом. Чувствительные к pH липосомы использовали для доставки нуклеиновых кислот, кодирующих ген тимидинкиназа в клеточные монослои в культуре. Экспрессию экзогенного гена детектировали в клетках-мишенях (Zhou et al. (1992) Journal of Controlled Release, 19:269-274).

Один из основных типов липосомальной композиции включает фосфолипиды, отличные от природного фосфатидилхолина. Нейтральные липосомальные композиции, например, можно получать из димиристоилфосфатидилхолина (DMPC) или дипальмитоилфосфатидилхолина (DPPC). Анионные липосомальные композиции, как правило, получают из димиристоилфосфатидилглицерина, тогда как анионные способствующие слиянию липосомы получают преимущественно из диолеоилфосфатидилэтаноламина (DOPE). Другой тип липосомальной композиции получают из фосфатидилхолина (PC), такого как, например, соевый PC и яичный PC. Другой тип получают из смеси фосфолипида и/или фосфатидилхолина, и/или холестерина.

Примеры других способов введения липосом в клетки in vitro и in vivo включают патент США № 5283185, патент США № 5171678, WO 94/00569, WO 93/24640, WO 91/16024, Felgner, (1994) J. Biol. Chem., 269:2550; Nabel, (1993) Proc. Natl. Acad. Sci., 90:11307; Nabel, (1992) Human Gene Ther., 3:649; Gershon, (1993) Biochem., 32:7143 и Strauss, (1992) EMBO J., 11:417.

Также анализировали неионные липосомальные системы для определения их пригодности для доставки лекарственных средств в кожу, в частности, системы, содержащие неионное поверхностно-активное вещество и холестерин. Неионные липосомальные составы, содержащие Novasome^ТМ I (глицерилдилаурат/холестерин/полиоксиэтилен-10-стеариловый эфир) и Novasome^ТМ II (глицерилдистеарат/холестерин/полиоксиэтилен-10-стеариловый эфир), использовали для доставки циклоспорина A в дерму кожи мышей. Результаты свидетельствовали о том, что такие неионные липосомальные системы являлись эффективными до облегчения депонирования циклоспорина A в различных слоях кожи (Hu et al., (1994) S.T.P.Pharma. Sci., 4(6):466).

Липосомы также включают "стерически стабилизованные" липосомы, термин, который, как используют в настоящем описании, относится к липосомам, содержащим один или более специализированных липидов, которые при введении в липосомы, приводят к повышению времени жизни в кровяном русле относительно липосом, не содержащих такие специализированные липиды. Примеры стерически стабилизованных липосом представляют собой такие, в которых часть образующей везикулы липидной фракции липосомы (A) содержит один или более гликолипидов, таких как моносиалоганглиозид G_М1, или (B) дериватизируют с один или более гидрофильных полимеров, таких как группа полиэтиленгликоль (PEG). Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией в данной области, предполагают, что по меньшей мере для стерически стабилизованных липосом, содержащих ганглиозиды, сфингомиелин или PEG-дериватизированные липиды, повышенное время полужизни в кровяном русле этих стерически стабилизованных липосом возникает в результате сниженного поглощения в клетки ретикулоэндотелиальной системы (RES) (Allen et al., (1987) FEBS Letters, 223:42; Wu et al., (1993) Cancer Research, 53:3765).

В данной области известны различные липосомы, содержащие один или более гликолипидов. Papahadjopoulos et al. (Ann. N.Y. Acad. Sci., (1987), 507:64) описали способность моносиалоганглиозида G_М1, сульфата галактоцереброзида и фосфатидилинозитола улучшать время полужизни липосом в крови. Эти открытия интерпретировали Gabizon et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., (1988), 85,:6949). В патенте США № 4837028 и WO 88/04924, оба на имя Allen et al., описаны липосомы, содержащие (1) сфингомиелин и (2) ганглиозид G_М1 или сложный эфир сульфата галактоцереброзида. В патенте США № 5543152 (Webb et al.) описаны липосомы, содержащие сфингомиелин. Липосомы, содержащие 1,2-sn-димиристоилфосфатидилхолин, описаны в WO 97/13499 (Lim et al.).

В одном из вариантов осуществления используют катионные липосомы. Катионные липосомы обладают преимуществом, являясь способными сливаться с клеточной мембраной. Некатионные липосомы, несмотря на то, что они неспособны сливаться так эффективно с плазматической мембраной, поглощаются макрофагами in vivo, и их можно использовать для доставки средств РНКи в макрофаги.

Дополнительные преимущества липосом включают: липосомы, получаемые из природных фосфолипидов, являются биосовместимыми и биоразлагаемыми, в липосомы можно инкорпорировать широкий диапазон водорастворимых и липидорастворимых лекарственных средств, липосомы могут защищать инкапсулированные средства РНКи в своих внутренних компартментах от метаболизма и деградации (Rosoff, в "Pharmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, volume 1, p. 245). Важные рассматриваемые факторы при получении составов липосом представляют собой поверхностный заряд липидов, размер везикул и водный объем липосом.

Положительно заряженный синтетический катионный липид, N-[1-(2,3-диолеилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмонийхлорид (DOTMA) можно использовать для получения небольших липосом, которые спонтанно взаимодействуют с нуклеиновой кислотой с образованием комплексов липид-нуклеиновая кислота, которые способны к слиянию с отрицательно заряженными липидами клеточных мембран клеток культуры тканей, приводя к доставке средства РНКи (для описания DOTMA и его использования с ДНК см., например, Felgner P.L. et al., (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8:7413-7417 и патент США № 4897355).

Аналог DOTMA 1,2-бис(олеилокси)-3-(триметиламмоний)пропан (DOTAP) можно использовать в комбинации с фосфолипидом для получения образующих комплекс с ДНК везикул. Липофектин^ТМ (Bethesda Research Laboratories, Gaithersburg, Md.) представляет собой эффективное средство для доставки сильно анионных нуклеиновых кислот в живые клетки культуры тканей, которые содержат положительно заряженные липосомы DOTMA, которые спонтанно взаимодействуют с отрицательно заряженными полинуклеотидами с образованием комплексов. Когда используют достаточно положительно заряженные липосомы, результирующий заряд на получаемых комплексах также является положительным. Положительно заряженные комплексы, получаемые таким образом, спонтанно присоединяются к отрицательно заряженным клеточным поверхностям, сливаются с плазматической мембраной и эффективно доставляют функциональные нуклеиновые кислоты, например, в клетки культуры тканей. Другой коммерчески доступный катионный липид 1,2-бис(олеилокси)-3,3-(триметиламмоний)пропан ("DOTAP") (Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana) отличается от DOTMA тем, что олеиловые группы связаны сложными эфирными связями, а не простыми эфирными связями.

Другие описанные соединения на основе катионных липидов включают такие, которые конъюгировали с различными группами, включая, например, карбоксиспермин, который конъюгировали с одним из двух типов липидов, и включают соединения, такие как 5-карбоксиспермилглициндиоктаолеиламид ("DOGS") (Transfectam™, Promega, Madison, Wisconsin) и дипальмитоилфосфатидилэтаноламин 5-карбоксиспермиламид ("DPPES") (см., например, патент США № 5171678).

Другой конъюгат катионных липидов включает дериватизацию липида с холестерином ("DC-Chol"), который можно формулировать в липосомы в комбинации с DOPE (см., Gao X. and Huang L., (1991) Biochim. Biophys. Res. Commun., 179:280). Опубликовано, что липополилизин, получаемый конъюгацией полилизина с DOPE, является эффективным для трансфекции в присутствии сыворотки (Zhou X. et al., (1991) Biochim. Biophys. Acta, 1065:8). Указано, что для определенных линий клеток эти липосомы, содержащие конъюгированные катионные липиды, проявляют более низкую токсичность и обеспечивают более эффективную трансфекцию, чем содержащие DOTMA композиции. Другие коммерчески доступные продукты катионных липидов включают DMRIE и DMRIE-HP (Vical, La Jolla, California) и липофектамин (DOSPA) (Life Technology, Inc., Gaithersburg, Maryland). Другие катионные липиды, подходящие для доставки олигонуклеотидов, описаны в WO 98/39359 и WO 96/37194.

Липосомальные составы являются особенно подходящими для местного введения, липосомы предоставляют несколько преимуществ перед другими составами. Такие преимущества включают сниженные побочные эффекты, связанные с высоким системным всасыванием вводимого лекарственного средства, повышенное накопление вводимого лекарственного средства в желаемой мишени и с возможность вводить средство РНКи в кожу. В некоторых реализациях липосомы используют для доставки средства РНКи в эпидермальные клетки, а также для повышения проникновения средства РНКи в дермальные ткани, например, в кожу. Например, липосомы можно наносить местно. Документально подтверждена местная доставка лекарственных средств, сформулированных в виде липосом, в кожу (см., например, Weiner et al., (1992) Journal of Drug Targeting, vol. 2,405-410 и du Plessis et al., (1992) Antiviral Research, 18:259-265; Mannino R.J. and Fould-Fogerite S., (1998) Biotechniques, 6:682-690; Itani T. et al., (1987) Gene, 56:267-276; Nicolau C. et al., (1987) Meth. Enzymol., 149:157-176; Straubinger R.M. and Papahadjopoulos D., (1983) Meth. Enzymol., 101:512-527; Wang C.Y. and Huang L., (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:7851-7855).

Неионные липосомальные системы также анализировали для определения их полезности для доставки лекарственных средств в кожу, в частности, системы, содержащие неионное поверхностно-активное вещество и холестерин. Неионные липосомальные составы, содержащие Novasome I (глицерилдилаурат/холестерин/полиоксиэтилен-10-стеариловый эфир) и Novasome II (глицерилдистеарат/холестерин/полиоксиэтилен-10-стеариловый эфир) использовали для доставки лекарственного средства в дерму кожи мыши. Такие составы со средством РНКи являются пригодными для лечения дерматологического нарушения.

Липосомы, которые содержат иРНК, можно получать в высокой степени деформируемыми. Такая способность к деформации может обеспечивать проникновение липосом через пору, которая является меньше, чем средний радиус липосомы. Например, трансферсомы представляют собой тип деформируемых липосом. Трансферсомы можно получать, добавляя активаторы поверхности раздела фаз поверхность, как правило, поверхностно-активные вещества, к стандартной липосомальной композиции. Трансферсомы, которые содержат средство РНКи, можно доставлять, например, подкожно посредством инфекции с целью доставки средства РНКи в кератиноциты в коже. Для прохождения через интактную кожу млекопитающих липидные везикулы должны проходить через серию мелких пор, каждой с диаметром менее 50 нм, под влиянием подходящего трансдермального градиента. Кроме того, вследствие липидных свойств, такие трансферсомы могут являться самооптимизирующимися (адаптированными к форме пор, например, в коже), самовосстанавливающимися и могут многократно достигать свои мишени без фрагментации и часто являются самонагружаемыми.

Другие составы, пригодные для настоящего изобретения, описаны в предварительных заявках США с серийными №№ 61/018616, зарегистрированной 2 января 2008 года; 61/018611, зарегистрированной 2 января 2008 года; 61/039748, зарегистрированной 26 марта 2008 года; 61/047087, зарегистрированной 22 апреля 2008 года, и 61/051528, зарегистрированной 8 мая 2008 года. В заявке № PCT/US2007/080331, зарегистрированной 3 октября 2007 года, также описаны составы, которые являются пригодными для настоящего изобретения.

Трансферсомы представляют собой еще один другой тип липосом и являются высоко деформируемыми липидными агрегатами, которые являются привлекательными кандидатами для доставки носителей лекарственных средств. Трансферсомы можно описать как липидные капли, которые являются настолько высоко деформируемыми, что они могут легко проникать через поры, которые являются меньше чем капля. Трансферсомы адаптируются к среде, в которой их используют, например, они являются самооптимизирующимися (адаптированными к форме пор, например, в коже), самовосстанавливающимися и могут многократно достигать свои мишени без фрагментации и часто являются самонагружаемыми. Для получения трансферсом необходимо добавлять активаторы раздела фаз поверхности, как правило, поверхностно-активные вещества, к стандартной липосомальной композиции. Трансферсомы использовали для доставки сывороточного альбумина в кожу. Было показано, что опосредованная трансферсомами доставка сывороточного альбумина является такой же эффективной, как подкожная инъекция раствора, содержащего сывороточный альбумин.

Поверхностно-активные вещества находят широкое применение в составах, таких как эмульсии (включая микроэмульсии) и липосомы. Наиболее распространенным способом классификации и ранжирования свойств многих различных типов поверхностно-активных веществ, как природных, так и синтетических, является использование гидрофильного/липофильного баланса (HLB). Природа гидрофильной группы (также известной как "голова") обеспечивает наиболее пригодные способы категоризации различных поверхностно-активных веществ, используемых в составах (Rieger, в Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).

Если молекула поверхностно-активного вещества не является ионизированной, ее классифицируют как неионное поверхностно-активное вещество. Неионные поверхностно-активные вещества находят широкое применение в фармацевтических и косметических продуктах и являются применимыми в широком диапазоне значений pH. Как правило, их значения HLB находятся в диапазоне от 2 приблизительно до 18 в зависимости от их структуры. Неионные поверхностно-активные вещества включают неионные сложные эфиры, такие как сложные эфиры этиленгликоля, сложные эфиры пропиленгликоля, сложные эфиры глицерила, сложные эфиры полиглицерила, сложные эфиры сорбитана, сложные эфиры сахарозы и этоксилированные сложные эфиры. Также к этому классу относятся неионные алканоламиды и простые эфиры, такие как этоксилаты жирных спиртов, пропоксилированные спирты и этоксилированные/пропоксилированные блокполимеры. Поверхностно-активные вещества на основе полиоксиэтилена являются наиболее известными членами класса неионных поверхностно-активных веществ.

Если молекула поверхностно-активного вещества несет отрицательный заряд, когда ее растворяют или диспергируют в воде, поверхностно-активное вещество классифицируют как анионное. Анионные поверхностно-активные вещества включают карбоксилаты, такие как мыла, ациллактилаты, ациламиды аминокислот, сложные эфиры серной кислоты, такие как алкилсульфаты и этоксилированные алкилсульфаты, сульфонаты, такие как алкилбензолсульфонаты, ацилизетионаты, ацилтаураты и сульфосукцинаты и фосфаты. Наиболее важные члены класса анионных поверхностно-активных веществ представляют собой алкилсульфаты и мыла.

Если молекула поверхностно-активного вещества несет положительный заряд, когда ее растворяют или диспергируют в воде, поверхностно-активное вещество классифицируют как катионное. Катионные поверхностно-активные вещества включают соли четвертичного аммония и этоксилированные амины. Соли четвертичного аммония представляют собой наиболее используемые члены этого класса.

Если молекула поверхностно-активного вещества обладает способностью нести положительный или отрицательный заряд, поверхностно-активное вещество классифицируют как амфотерное. Амфотерные поверхностно-активные вещества включают производные акриловой кислоты, замещенные алкиламиды, N-алкилбетаины и фосфолипиды.

Описано применение поверхностно-активных веществ в лекарственных продуктах, составах и в эмульсиях (Rieger, в Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).

иРНК для применения в способах по изобретению также можно предоставлять в виде мицеллярных составов. "Мицеллы" определяют в настоящем описании как конкретный тип молекулярного агрегата, в котором амфипатические молекулы располагаются в виде сферической структуры, таким образом, что все гидрофобные участки молекул направлены внутрь, оставляя гидрофильный участки в контакте с окружающей водной фазой. Если окружающая среда является гидрофобной, существует обратное расположение.

Смешанные мицеллярные состав, подходящие для доставки через трансдермальные мембраны, можно получать смешиванием водного раствора композиции миРНК, C₈-C₂₂алкилсульфата щелочного металла и образующего мицеллы соединения. Иллюстративные образующие мицеллы соединения включают лецитин, гиалуроновую кислоту, фармацевтически приемлемые соли гиалуроновой кислоты, гликолевую кислоту, молочную кислоту, экстракт ромашки, экстракт огурца, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, моноолеин, моноолеаты, монолаураты, масло бурачника, масло первоцвета вечернего, ментол, тригидроксиоксохоланилглицин и их фармацевтически приемлемые соли, глицерин, полиглицерин, лизин, полилизин, триолеин, простые эфиры полиоксиэтилена и их аналоги, полидоканолалкиловые эфиры и их аналоги, хенодезоксихолат, дезоксихолат и их смеси. Образующие мицеллы соединения можно добавлять одновременно или после добавления алкилсульфата щелочного металла. Смешанные мицеллы получают по существу при любом типе перемешивания ингредиентов, но при интенсивном перемешивании для обеспечения меньшего размера мицелл.

В одном из способов получают первую мицеллярную композицию, которая содержит композицию миРНК и по меньшей мере алкилсульфат щелочного металла. Затем первую мицеллярную композицию смешивают по меньшей мере с тремя образующими мицеллы соединениями с получением смешанной мицелярной композиции. В другом способе мицеллярную композицию получают смешиванием композиции миРНК, алкилсульфата щелочного металла и по меньшей мере одного из образующих мицеллы соединений с последующим добавлением оставшихся образующих мицеллы соединений при интенсивном перемешивании.

Для стабилизации состава и защиты от роста бактерий к смешанной мицеллярной композиции можно добавлять фенол и/или мета-крезол. Альтернативно, фенол и/или мета-крезол можно добавлять совместно с образующими мицеллы ингредиентами. Также можно добавлять средство придания изотоничности, такое как глицерин, после образования смешанной мицеллярной композиции.

Для доставки мицеллярного состава в виде спрея состав можно помещать в аэрозольный дозатор, и заполнять диспенсер пропеллентом. Пропеллент, который находится под давлением, содержатся в жидкой форме в дозаторе. Отношения ингредиентов регулируют таким образом, чтобы водная фаза и фаза пропеллента становились одной, т.е. существует одна фаза. Если существует две фазы, необходимо встряхивать дозатор перед дозированием части содержимого, например, через дозирующий клапан. Дозируемую дозу фармацевтического средства проталкивают через дозирующий клапан в виде тонкодисперсного спрея.

Пропелленты могут включать содержащие водород хлорфторуглероды, содержащие водород фторуглероды, простой диметиловый эфир и простой диэтиловый эфир. В определенных вариантах осуществления можно использовать HFA 134a (1,1,1,2-тетрафторэтан).

Конкретные концентрации основных ингредиентов можно определять относительно простым экспериментированием. Для всасывания через ротовую полость, часто желательно повышать, например, по меньшей мере вдвое или втрое, дозу для прямой инъекции или введения через желудочно-кишечный тракт.

B. Частицы нуклеиновая кислота-липид

иРНК, например, дцРНК по изобретению можно полностью инкапсулировать в липидный состав, например, для получения SPLP, pSPLP, SNALP или других частиц нуклеиновая кислота-липид. Как используют в настоящем описании, термин "SNALP" относится к стабильной частице нуклеиновая кислота-липид, включая SPLP. Как используют в настоящем описании, термин "SPLP" относится к частице нуклеиновая кислота-липид, содержащей плазмидную ДНК, инкапсулированную в липидную везикулу. SNALP и SPLP, как правило, содержат катионный липид, некатионный липид и липид, который предотвращает агрегацию частицы (например, конъюгата PEG-липид). SNALP и SPLP являются чрезвычайно пригодными для системных применений, т.к. они демонстрируют увеличенное время жизни в кровяном русле после внутривенной (в/в) инъекции и накапливаются в дистальных участках (например, участках физически отделенных от участка введения). SPLP включают "pSPLP", которые включают инкапсулированный комплекс конденсирующее средство-нуклеиновая кислота, как указано в публикации PCT № WO 00/03683. Частицы по настоящему изобретению, как правило, имеют средний диаметр приблизительно от 50 нм приблизительно до 150 нм, как правило, приблизительно от 60 нм приблизительно до 130 нм, как правило, приблизительно от 70 нм приблизительно до 110 нм, как правило, приблизительно от 70 нм приблизительно до 90 нм и являются по существу нетоксичными. Кроме того, нуклеиновые кислоты, когда содержатся в частицах нуклеиновая кислота-липид по настоящему изобретению, являются устойчивыми в водном растворе к разрушению нуклеазой. Частицы нуклеиновая кислота-липид и способ их получение описаны, например, в патентах США №№ 5976567, 5981501, 6534484, 6586410, 6815432, публикации США № 2010/0324120 и публикации PCT № WO 96/40964.

В одном из вариантов осуществления отношение липида к лекарственному средству (отношение масс./масс.) (например, отношение липида к дцРНК) находится в диапазоне приблизительно от 1:1 приблизительно до 50:1, приблизительно от 1:1 приблизительно до 25:1, приблизительно от 3:1 приблизительно до 15:1, приблизительно от 4:1 приблизительно до 10:1, приблизительно от 5:1 приблизительно до 9:1 или приблизительно 6:1 приблизительно до 9:1. Предусматривают, что диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным выше диапазонам, также являются частью изобретения.

Катионный липид может представлять собой, например, N,N-диолеил-N,N-диметиламмонийхлорид (DODAC), N,N-дистеарил-N,N-диметиламмонийбромид (DDAB), N-(I-(2,3-диолеилокси)пропил)-N,N,N-триметиламмонийхлорид (DOTAP), N-(I-(2,3-диолеилокси)пропил)-N,N,N-триметиламмонийхлорид (DOTMA), N,N-диметил-2,3-диолеилоксипропиламин (DODMA), 1,2-дилинолеилокси-N,N-диметиламинопропан (DLinDMA), 1,2-дилиноленилокси-N,N-диметиламинопропан (DLenDMA), 1,2-дилинолеилкарбамоилокси-3-диметиламинопропан (DLin-C-DAP), 1,2-дилинолеилокси-3-(диметиламино)ацетоксипропан (DLin-DAC), 1,2-дилинолеилокси-3-морфолинопропан (DLin-MA), 1,2-дилинолеил-3-диметиламинопропан (DLinDAP), 1,2-дилинолеилтио-3-диметиламинопропан (DLin-S-DMA), 1-линолеил-2-линолеилокси-3-диметиламинопропан (DLin-2-DMAP), хлоридная соль 1,2-Дилинолеилокси-3-триметиламинопропана (DLin-TMA.Cl), хлоридная соль 1,2-дилинолеил-3-триметиламинопропана (DLin-TAP.Cl), 1,2-дилинолеилокси-3-(N-метилпиперазинo)пропан (DLin-MPZ) или 3-(N,N-дилинолеиламино)-1,2-пропандиол (DLinAP), 3-(N,N-диолеиламино)-1,2-пропандиол (DOAP), 1,2-дилинолеилоксо-3-(2-N,N-диметиламино)этоксипропан (DLin-EG-DMA), 1,2-дилиноленилокси-N,N-диметиламинопропан (DLinDMA), 2,2-дилинолеил-4-диметиламинометил-[1,3]-диоксолан (DLin-K-DMA) или их аналоги, (3aR,5s,6aS)-N,N-диметил-2,2-ди((9Z,12Z)-октадека-9,12-диенил)тетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-5-амин (ALN100), (6Z,9Z,28Z,31Z)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраен-19-ил-4-(диметиламино)бутаноат (MC3), 1,1'-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)этил)(2-гидроксидодецил)амино)этил)пиперазин-1-ил)этилазанедиил)дидодекан-2-ол (Tech G1) или их смесь. Катионный липид может содержать приблизительно от 20% моль приблизительно до 50% моль или приблизительно 40% моль от общего липида, содержащегося в частице.

В другом варианте осуществления можно использовать соединение 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолан для получения наночастиц липид-миРНК. Синтез 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана описан в предварительной патентной заявке США номер 61/107998, зарегистрированной 23 октября 2008 года, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.

В одном из вариантов осуществления частица липид-миРНК содержит 40% 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана:10% DSPC:40% холестерина:10% PEG-C-DOMG (молярный процент) с размером частицы 63,0±20 нм и отношением миРНК/липид 0,027.

Ионизуемый/некатионный липид может представлять собой анионный липид или нейтральный липид, включая, но, не ограничиваясь ими, дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), диолеилфосфатидилхолин (DOPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), диолеилфосфатидилглицерин (DOPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE), пальмитоилолеилфосфатидилхолин (POPC), пальмитоилолеилфосфатидилэтаноламин (POPE), диолеилфосфатидилэтаноламин-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (DOPE-mal), дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE), димиристоилфосфоэтаноламин (DMPE), дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE), 16-O-монометил-PE, 16-O-диметил-PE, 18-1-транс-PE, 1-стеароил-2-олеил-фосфатидиэтаноламин (SOPE), холестерин или их смесь. Некатионный липид может составлять приблизительно от 5% моль приблизительно до 90% моль, приблизительно 10% моль или приблизительно 58% моль, если содержится холестерин, от общего липида, содержащегося в частице.

Конъюгированный липид, который ингибирует агрегацию частиц может представлять собой, например, полиэтиленгликоль (PEG)-липид, включая без ограничения PEG-диацилглицерин (DAG), PEG-диалкилоксипропил (DAA), PEG-фосфолипид, PEG-церамид (Cer) или их смесь. Конъюгат PEG-DAA может представлять собой, например, PEG-дилаурилоксипропил (Ci₂), PEG-димиристилоксипропил (Ci₄), PEG-дипальмитилоксипропил (Ci₆), или PEG-дистеарилоксипропил (Ci₉). Конъюгированный липид, который предотвращает агрегацию частиц, может составлять от 0% моль приблизительно до 20% моль или приблизительно 2% моль от общего липида, содержащегося в частице.

В некоторых вариантах осуществления частица нуклеиновая кислота-липид дополнительно содержит холестерин, например, приблизительно от 10% моль приблизительно до 60% моль или приблизительно 48% моль от общего липида, содержащегося в частице.

В одном из вариантов осуществления можно использовать липидоид ND98-4HC1 (ММ 1487) (см. патентную заявку США № 12/056230, зарегистрированную 26 марта 2008 года, включенную в настоящее описание посредством ссылки), холестерин (Sigma-Aldrich) и PEG-церамид C16 (Avanti Polar Lipids) для получения наночастиц липид-дцРНК (т.е. частиц LNP01). Исходные растворы каждого в этаноле можно получать, как указано ниже: ND98 133 мг/мл, холестерин 25 мг/мл, PEG-церамид C16 100 мг/мл. Затем исходные растворы ND98, холестерин и PEG-церамид C16 можно объединять, например, в молярном отношении 42:48:10. Объединенный липидный раствор можно смешивать с водной дцРНК (например, в ацетате натрия pH 5) таким образом, чтобы конечная концентрация этанола составляла приблизительно 35-45%, и конечная концентрация ацетата натрия составляла приблизительно 100-300 мМ. Наночастицы липид-дцРНК, как правило, образуются спонтанно при перемешивании. В зависимости от желаемого распределения размера частиц получаемую смесь наночастиц можно продавливать через поликарбонатную мембрану (например, с границей пропускания 100 нм) с использованием, например, экструдера с термобарабаном, такого как экструдер Lipex (Northern Lipids, Inc). В некоторых случаях стадию экструзии можно исключать. Удаление этанола и одновременную замену буфера можно сопровождать, например, диализом или фильтрованием тангенциальным потоком. Буфер можно заменять, например, на фосфатно-солевой буфер (PBS) при приблизительно pH 7, например, приблизительно pH 6,9, приблизительно pH 7,0, приблизительно pH 7,1, приблизительно pH 7,2, приблизительно pH 7,3 или приблизительно pH 7,4.

Составы LNP01 описаны, например, в публикации международной заявки № WO 2008/042973, таким образом, включенной посредством ссылки.

Дополнительные иллюстративные составы липид-дцРНК описаны в таблице ниже.

	Ионизуемый/катионный липид	Конъюгат катионный липид/некатионный липид/холестерин/PEG-липид отношение липид:миРНК
SNALP-1	1,2-диленолеилокси-N,N-диметиламинопропан (DLinDMA)	DLinDMA/DPPC/холестерин/PEG-cDMA (57,1/7,1/34,4/1,4) липид:миРНК ~ 7:1
2-XTC	2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолан (XTC)	XTC/DPPC/холестерин/PEG-cDMA 57,1/7,1/34,4/1,4 липид:миРНК ~ 7:1
LNP05	2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолан (XTC)	XTC/DSPC/холестерин/PEG-DMG 57,5/7,5/31,5/3,5 липид:миРНК ~ 6:1
LNP06	2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолан (XTC)	XTC/DSPC/холестерин/PEG-DMG 57,5/7,5/31,5/3,5 липид:миРНК ~ 11:1
LNP07	2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолан (XTC)	XTC/DSPC/холестерин/PEG-DMG 60/7,5/31/1,5, липид:миРНК ~ 6:1
LNP08	2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолан (XTC)	XTC/DSPC/холестерин/PEG-DMG 60/7,5/31/1,5, липид:миРНК ~ 11:1
LNP09	2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолан (XTC)	XTC/DSPC/Холестерин/PEG-DMG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК 10:1
LNP10	(3aR,5s,6aS)-N,N-диметил-2,2-ди((9Z,12Z)октадека-9,12-диенил)тетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-5-амин (ALN100)	ALN100/DSPC/холестерин/PEG-DMG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК 10:1
LNP11	(6Z,9Z,28Z,31Z)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраен-19-ил-4-(диметиламино)бутаноат (MC3)	MC-3/DSPC/холестерин/PEG- DMG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК 10:1
LNP12	1,1'-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)-этил)(2-гидроксидодецил)амино)-этил)пиперазин-1-ил)этилазанедиил)-дидодекан-2-ол (Tech G1)	Tech G1/DSPC/холестерин/PEG-DMG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК 10:1
LNP13	XTC	XTC/DSPC/Chol/PEG-DMG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК: 33:1
LNP14	MC3	MC3/DSPC/Chol/PEG-DMG 40/15/40/5 липид:миРНК: 11:1
LNP15	MC3	MC3/DSPC/Chol/PEG- DSG/GalNAc-PEG-DSG 50/10/35/4,5/0,5 липид:миРНК: 11:1
LNP16	MC3	MC3/DSPC/Chol/PEG-DMG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК: 7:1
LNP17	MC3	MC3/DSPC/Chol/PEG-DSG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК: 10:1
LNP18	MC3	MC3/DSPC/Chol/PEG-DMG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК: 12:1
LNP19	MC3	MC3/DSPC/Chol/PEG-DMG 50/10/35/5 липид:миРНК: 8:1
LNP20	MC3	MC3/DSPC/Chol/PEG-DPG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК: 10:1
LNP21	C12-200	C12-200/DSPC/Chol/PEG-DSG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК: 7:1
LNP22	XTC	XTC/DSPC/Chol/PEG-DSG 50/10/38,5/1,5 липид:миРНК: 10:1
DSPC: дистеароилфосфатидилхолин DPPC: дипальмитоилфосфатидилхолин PEG-DMG: PEG-дидимиристоилглицерин (C14-PEG или PEG-C14) (PEG со средней молекулярной массой 2000) PEG-DSG: PEG-дистирилглицерин (C18-PEG или PEG-C18) (PEG со средней молекулярной массой 2000) PEG-cDMA: PEG-карбамоил-1,2-димиристилоксипропиламин (PEG со средней молекулярной массой 2000) SNALP (1,2-диленолеилокси-N,N-диметиламинопропан (DLinDMA)), содержащий составы, описанные в международной публикации № WО2009/127060, зарегистрированной 15 апреля 2009 года, таким образом, включенной посредством ссылки.

XTC, содержащий составы, описанные, например, в предварительной заявке США с серийным № 61/148366, зарегистрированной 29 января 2009 года, предварительной заявке США с серийным № 61/156851, зарегистрированной 2 марта, 2009 года, предварительной заявке США с серийным №, зарегистрированной 10 июня 2009 года, предварительной заявке США с серийным № 61/228373, зарегистрированной 24 июля 2009 года, предварительной заявке США с серийным № 61/239686, зарегистрированной 3 сентября, 2009 года и международной заявке № PCT/US2010/022614, зарегистрированной 29 января 2010 года, которые, таким образом, включены посредством ссылки.

MC3, содержащий составы, описанные, например, в публикации США № 2010/0324120, зарегистрированной 10 июня 2010 года, полное содержание которое включено, таким образом, посредством ссылки.

ALNY-100, содержащий составы, описанные, например, в международной патентной заявке номер PCT/US09/63933, зарегистрированной 10 ноября 2009 года, таким образом, включенной посредством ссылки.

C12-200, содержащий составы, описанные в предварительной заявке США с серийным № 61/175770, зарегистрированной 5 мая 2009 года и международной заявке № PCT/US10/33777, зарегистрированной 5 мая 2010 года, которые включены, таким образом, посредством ссылки.

Синтез ионизуемых/катионных липидов

Любое из соединений, например, катионные липиды и т.п., используемые в частицах нуклеиновая кислота-липид по изобретению, можно получать известными способами органического синтеза, включая способы, более подробно описанные в примерах. Все заместители представляют собой такие, как определено ниже, если не указано иное.

"Алкил" означает неразветвленную цепь или разветвленную, нециклическую или циклическую, насыщенный алифатический углеводород, содержащий от 1 до 24 атомов углерода. Репрезентативные насыщенные алкилы с неразветвленной цепью включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п., при этом насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и т.п. Репрезентативные насыщенные циклические алкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., при этом ненасыщенные циклические алкилы включают циклопентенил и циклогексенил и т.п.

"Алкенил" означает алкил, как определено выше, содержащий по меньшей мере одну двойную связь между соседними атомами углерода. Алкенилы включают цис- и транс-изомеры. Репрезентативные алкенилы с неразветвленной и разветвленной цепью включают этиленил, пропиленил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил и т.п.

"Алкинил" означает любой алкил или алкенил, как определено выше, который дополнительно содержит по меньшей мере одну тройную связь между соседними атомами углерода. Репрезентативные алкинилы с неразветвленной и разветвленной цепью включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1 бутинил и т.п.

"Ацил" означает любой алкил, алкенил или алкинил, где углерод в точке присоединения замещают на оксогруппу, как определено ниже. Например, -C(=O)алкил, -C(=O)алкенил и -C(=O)алкинил представляют собой ацильные группы.

"Гетероцикл" означает 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое, гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и которое содержит от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизированным, включая бициклические кольца, в которых любой из указанных выше гетероциклов является слитым с бензольным кольцом. Гетероцикл может быть присоединен через любой гетероатом или атом углерода. Гетероциклы включают гетероарилы, как определено ниже. Гетероциклы включают морфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперизинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т.п.

Термины "необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенный алкенил", "необязательно замещенный алкинил", "необязательно замещенный ацил" и "необязательно замещенный гетероцикл" означают, что при замещении по меньшей мере один атом водорода замещают заместителем. В случае оксо-заместителя (=O) замещают два атома водорода. В связи с этим заместители включают оксо, галоген, гетероцикл, -CN, -ORx, -NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -NRxSO₂Ry, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)NRxRy, -SOnRx и -SOnNRxRy, где n равно 0, 1 или 2, Rx и Ry являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, алкил или гетероцикл, и каждый из указанного алкильных и гетероциклических заместителей можно дополнительно замещать одним или более из оксо, галогена, -OH, -CN, алкила, -ORx, гетероцикла, -NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -NRxSO₂Ry, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)NRxRy, -SOnRx и -SOnNRxRy.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

В некоторых вариантах осуществления в способах по изобретению может являться необходимым использование защитных групп. Способ защитных групп хорошо известен специалистам в данной области (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, Green T.W. et al., Wiley-Interscience, New York City, 1999). В кратком изложении, защитные группы в контексте настоящего изобретения представляют собой любую группу, которая снижает или устраняет нежелательную реакционную способность функциональной группы. Защитную группу можно добавлять к функциональной группе для маскировки ее реакционной способности во время определенных реакций, а затем удалять, открывая исходную функциональную группу. В некоторых вариантах осуществления используют "спиртовую защитную группу". "Спиртовая защитная группа" представляет собой любую группу, которая снижает или устраняет нежелательную реакционную способность спиртовой функциональной группы. Защитные группы можно добавлять и удалять хорошо известными в данной области способами.

Синтез формулы A

В некоторых вариантах осуществления частицы нуклеиновая кислота-липид по изобретению формулируют с использованием катионного липида формулы A:

где R1 и R2 независимо представляют собой алкил, алкенил или алкинил, каждый может являться необязательно замещенным, и R3 и R4 независимо представляют собой низший алкил, или R3 и R4 можно принимать в совокупности с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца. В некоторых вариантах осуществления катионный липид представляет собой XTC (2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолан). Как правило, липид формулы A выше можно получать по следующим ниже схемам реакций 1 или 2, где все заместители представляют собой такие, как определено выше, если не указано иное.

Схема 1

Липид A, где R1 и R2 независимо представляют собой алкил, алкенил или алкинил, каждый может являться необязательно замещенным, и R3 и R4 независимо представляют собой низший алкил, или R3 и R4 можно принимать в совокупности с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, можно получать в соответствии со схемой 1. Кетон 1 и бромид 2 можно приобретать или получать способами, известными специалистам в данной области. В реакции 1 и 2 получают кеталь 3. Обработкой кеталя 3 амином 4 получают липиды формулы A. Липиды формулы A можно преобразовывать до соответствующей аммонийной соли органической солью формулы 5, где X представляет собой анионный противоион, выбранный из галогена, гидроксида, фосфата, сульфата или т.п.

Схема 2

Альтернативно, исходное вещество кетон 1 можно получать в соответствии со схемой 2. Реагент Гриньяра 6 и цианид 7 можно приобретать или получать способами, известными специалистам в данной области. В реакции 6 и 7 получают кетон 1. Преобразование кетона 1 до соответствующих липидов формулы A является таким, как описано в схеме 1.

Синтез MC3

Получение DLin-M-C3-DMA (т.е. (6Z,9Z,28Z,31Z)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраен-19-ил-4-(диметиламино)бутаноата) являлось таким, как указано ниже. Раствор (6Z,9Z,28Z,31Z)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраен-19-ол (0,53 г), 4-N,N-диметиламиномасляной кислоты гидрохлорида (0,51 г), 4-N,N-диметиламинопиридина (0,61 г) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,53 г) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывали разбавленной соляной кислотой с последующим разбавлением водным бикарбонатом натрия. Органические фракции сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель в роторном вакуумном испарителе. Остаток пропускали через колонку с силикагелем (20 г) с использованием градиента элюирования 1-5% метанола/дихлорметана. Фракции, содержащие очищенный продукт, объединяли и удаляли растворитель, получая бесцветное масло (0,54 г).

Синтез ALNY-100

Синтез кеталя 519 [ALNY-100] проводили с использованием следующей ниже схемы

Синтез 515

К перемешиваемой суспензии LiAlH₄ (3,74 г, 0,09852 моль) в 200 мл безводном THF в двухгорлой RBF (1 л) медленно добавляли раствор 514 (10 г, 0,04926 моль) в 70 мл THF при 0ºC в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, а затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. За ходом реакции наблюдали посредством TLC. После завершения реакции (TLC) смесь охлаждали до 0ºC и гасили, аккуратно добавляя насыщенный раствор Na₂SO₄. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и фильтровали. Остаток хорошо промывали THF. Фильтрат и промытые фракции смешивали и разбавляли 400 мл диоксана и 26 мл концентрированной HCl, и перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Летучие вещества перемешивали в вакууме, получая гидрохлориднную соль 515 в виде белого твердого вещества. Выход продукта: 7,12 г ¹H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ=9,34 (широкий, 2H), 5,68 (с, 2H), 3,74 (м, 1H), 2,66-2,60 (м, 2H), 2,50-2,45 (м, 5H).

Синтез 516

К перемешиваемому раствору соединения 515 в 100 мл сухой DCM в 250 мл двухгорлой RBF добавляли NEt₃ (37,2 мл, 0,2669 моль) и охлаждали до 0ºC в атмосфере азота. После медленного добавления N-(бензилокси-карбонилокси)-сукцинимида (20 г, 0,08007 моль) в 50 мл сухой DCM реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После завершения реакции (2-3 часа TLC) смесь последовательно промывали 1н. раствором HCl (1×100 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (1×50 мл). Затем сушили органический слой над ангидридом Na₂SO₄ и выпаривали растворитель с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной хроматографией с силикагелем с получением 516 в виде вязкой массы. Выход: 11 г (89%). ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ = 7,36-7,27 (м, 5H), 5,69 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,96 (широкий, 1H) 2,74 (с, 3H), 2,60 (м, 2H), 2,30-2,25 (м, 2H). LC-MS [M+H] -232,3 (96,94%).

Синтез 517A и 517B

Циклопентен 516 (5 г, 0,02164 моль) растворяли в растворе 220 мл ацетона и воды (10:1) в одногорловой 500 мл RBF и добавляли к нему N-метилморфолин-N-оксид (7,6 г, 0,06492 моль) с последующим добавлением 4,2 мл 7,6% раствора OsO₄ (0,275 г, 0,00108 моль) в трет-бутаноле при комнатной температуре. После завершения реакции (~3 часа), смесь гасили добавлением твердого Na₂SO₃ и перемешивали получаемую смесь в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM (300 мл) и промывали водой (2×100 мл) с последующим промыванием насыщенным раствором NaHCO₃ (1×50 мл), водой (1×30 мл) и в заключении насыщенным солевым раствором (1×50 мл). Органическую фаза сушили над ангидридом Na₂SO₄ и удаляли растворитель в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле получали смесь диастереомеров, которую разделяли препаративной ВЭЖХ. Выход продукта: - 6 г неочищенного 517A - пик-1 (белое твердое вещество), 5,13 г (96%). ¹H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ=7,39-7,31 (м, 5H), 5,04 (с, 2H), 4,78-4,73 (м, 1H), 4,48-4,47 (д, 2H), 3,94-3,93 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 1,72-1,67 (м, 4H). LC-MS - присутствуют [M+H]-266,3, [M+NH4+]-283,5, ВЭЖХ-97,86%. Стереохимия подтверждена рентгенограммой.

Синтез 518

Способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 505 получали соединение 518 (1,2 г, 41%) в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ= 7,35-7,33 (м, 4H), 7,30-7,27 (м, 1H), 5,37-5,27 (м, 8H), 5,12 (с, 2H), 4,75 (м,1H), 4,58-4,57 (м,2H), 2,78-2,74 (м,7H), 2,06-2,00(м,8H), 1,96-1,91(м, 2H), 1,62(м, 4H), 1,48 (м, 2H), 1,37-1,25 (широкий м, 36H), 0,87 (м, 6H). HPLC-98,65%.

Общий способ синтеза соединения 519

Раствор соединения 518 (1 экв.) в гексане (15 мл) капельно добавляли к ледяному раствору LAH в THF (1M, 2 экв.). После добавления смесь нагревали при 40ºC в течение 0,5 часов, затем снова охлаждали на водяной бане. Смесь тщательно подвергали гидролизу насыщенным водным Na₂SO₄, затем фильтровали через целит и восстанавливали до масла. Колоночной хроматографией получали чистый 519 (1,3 г, 68%), который получали в виде бесцветного масла. ¹³C-ЯМР δ = 130,2, 130,1 (x2), 127,9 (x3), 112,3, 79,3, 64,4, 44,7, 38,3, 35,4, 31,5, 29,9 (x2), 29,7, 29,6 (x2), 29,5 (x3), 29,3 (x2), 27,2 (x3), 25,6, 24,5, 23,3, 226, 14,1; MS с электрораспылением (+ve): Молекулярную массу C₄₄H₈₀NO₂ (M+H)+ вычисляемую как 654,6, выявляли как 654,6.

Составы, получаемые стандартным способом или способом без экструзии, можно охарактеризовать аналогичным образом. Например, составы, как правило, характеризовали визуальным наблюдением. Они должны представлять собой беловатые прозрачные растворы, не содержащие агрегатов или осадка. Размер частиц и распределение размера частиц липида-наночастиц можно измерять светорассеянием с использованием, например, Malvern Zetasizer Nano ZS (Malvern, USA). Размер частицы должен составлять приблизительно 20-300 нм, такой как 40-100 нм. Распределение размера частиц должно быть однородным. Концентрацию общей дцРНК в составе, а также захваченной фракции оценивали анализом исключения красителя. Образец формулированной дцРНК можно инкубировать со связывающимся с РНК красителем, таким как Ribogreen (Molecular Probes) в присутствии или отсутствие состава, разрушающего поверхностно-активное вещество, например, 0,5% Triton-X100. Общую дцРНК в составе можно определять по сигналу от образца, содержащего поверхностно-активное вещество, относительно стандартной кривой. Захваченную фракцию определяют, вычитая содержание "свободной" дцРНК (как измерено по сигналу при отсутствии поверхностно-активного вещества) из общего содержания дцРНК. Процент захваченной дцРНК, как правило, составляет >85%. Для состава SNALP размер частиц составляет по меньшей мере 30 нм, по меньшей мере 40 нм, по меньшей мере 50 нм, по меньшей мере 60 нм, по меньшей мере 70 нм, по меньшей мере 80 нм, по меньшей мере 90 нм, по меньшей мере 100 нм, по меньшей мере 110 нм и по меньшей мере 120 нм. Подходящий диапазон, как правило, составляет приблизительно от по меньшей мере 50 нм приблизительно до по меньшей мере 110 нм, приблизительно от по меньшей мере 60 нм приблизительно до по меньшей мере 100 нм или приблизительно от по меньшей мере 80 нм приблизительно до по меньшей мере 90 нм.

Композиции и составы для перорального введения включают порошки или гранулы, микрочастицы, наночастицы, суспензии или растворы в воде или неводной среде, капсулы, гелевые капсулы, саше, таблетки или минитаблетки. Желательными могут являться загустители, ароматизаторы, разбавители, эмульгаторы, диспергирующие средства или связывающие средства. В некоторых вариантах осуществления пероральные составы представляют собой такие, в которых дцРНК по изобретению вводят в сочетании с одним или более усилителей впитывания поверхностно-активных веществ и хелаторов. Подходящие поверхностно-активные вещества включают жирные кислоты и/или сложные эфиры или их соли, желчные кислоты и/или их соли. Подходящие желчные кислоты/соли включают хенодезоксихолевую кислоту (CDCA) и урсодезоксихолевую кислоту (UDCA), холевую кислоту, дегидрохолевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, глюхолевую кислоту, глихолевую кислоту, гликодезоксихолевую кислоту, таурохолевую кислоту, тауродезоксихолевую кислоту, тауро-24,25-дигидрофузидат натрия и гликодигидрофузидат натрия. Подходящие жирные кислоты включают арахидоновую кислоту, ундекановую кислоту, олеиновую кислоту, лауриновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, дикапрат, трикапрат, моноолеин, дилаурин, глицерил-1-монокапрат, 1-додецилазациклогептан-2-он, ацилкарнитин, ацилхолин или моноглицерид, диглицерид или их фармацевтически приемлемую соль (например, натриевую). В некоторых вариантах осуществления используют комбинации усилителей впитывания, например, жирные кислоты/соли в комбинации с желчными кислотами/солями. Одна из иллюстративных комбинаций представляет собой натриевую соль лауриновой кислоты, каприновой кислоты и UDCA. Дополнительные усилители впитывания включают полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, полиоксиэтилен-20-этиловый эфир. дцРНК по изобретению можно доставлять перорально, в гранулярной форме, включая распыляемые сухие частицы, или в виде комплексов с образованием микро- или наночастиц. Средства, образующие комплексы с дцРНК, включают полиаминокислоты, полиимины, полиакрилаты, полиалкилакрилаты, полиоксэтаны, полиалкилцианоакрилаты, желатины в катионной форме, альбумины, крахмалы, акрилаты, полиэтиленгликоли (PEG) и крахмалы, полиалкилцианоакрилаты, DEAE-дериватизированные полиимины, поллюланы, целлюлозы и крахмалы. Подходящие комплексообразователи включают хитозан, N-триметилхитозан, поли-L-лизин, полигистидин, полиорнитин, полиспермины, протамин, поливинилпиридин, политиодиэтиламинометилэтилен P(TDAE), полиаминостирол (например, п-амино-), поли(метилцианоакрилат), поли(этилцианоакрилат), поли(бутилцианоакрилат), поли(изобутилцианоакрилат), поли(изогексилцианоакрилат), DEAE-метакрилат, DEAE-гексилакрилат, DEAE-акриламид, DEAE-альбумин и DEAE-декстран, полиметилакрилат, полигексилакрилат, поли(D,L-молочную кислоту), сополимер поли(DL-молочной-гликолевой кислоты) (PLGA), альгинат и полиэтиленгликоль (PEG). Пероральные составы для дцРНК и их получение подробно описано в патенте США 6887906, публикации США № 20030027780 и в патенте США № 6747014, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки.

Композиции и составы для парентерального, интрапаренхиматозногой (в головной мозг), интратекального, внутрижелудочкового или внутрипеченочного введения могут содержать стерильные водные растворы, которые также могут содержать буферы, разбавители и другие подходящие добавки, такие как, но, не ограничиваясь ими, усилители впитывания, соединения-носители и другие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, растворы, эмульсии и содержащие липосомы составы. Такие композиции можно получать из различных компонентов, которые включают, но не ограничиваются ими, предварительно полученные жидкости, самоэмульгирующиеся твердые вещества и самоэмульгирующиеся полутвердые вещества. Особенно предпочтительными являются составы, которые направлены на печень при лечении заболеваний печени, таких как печеночная карцинома.

Фармацевтические составы по настоящему изобретению, которые можно подходящим способом предоставлять в стандартной лекарственной форме, можно получать общепринятыми способами, хорошо известными в фармацевтической промышленности. Такие способы включают стадию приведения во взаимодействие активных ингредиентов с фармацевтическим носителем(ями) или эксципиентом(ами). Как правило, составы получают посредством однородного и равномерного приведения во взаимодействия активных ингредиентов с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или обеими формами, а затем при необходимости придавая форму продукту.

Композиции по настоящему изобретению можно формулировать в любой из многих возможных лекарственных форм, таких как, но, не ограничиваясь ими, таблетки, капсулы, гелевые капсулы, жидкие сиропы, мягкие гели, суппозитории и клизма. Композиции по настоящему изобретению также можно формулировать в виде суспензий в водных, неводных или смешанных средах. Водные суспензии могут дополнительно содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, включая, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран. Суспензия также может содержать стабилизаторы.

C. Дополнительные составы

i. Эмульсии

Композиции по настоящему изобретению можно получать и формулировать в виде эмульсий. Эмульсии, как правило, представляют собой гетерогенные системы одной жидкости, диспергированной в другой в форме капель, как правило, превышающих 0,1 мкм в диаметре (см., например, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8^th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p.199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301). Эмульсии часто представляют собой двухфазные системы, содержащие две несмешивающиеся жидкие фазы, тщательно перемешанные и диспергированные друг в друге. Как правило, эмульсии могут представлять собой вариант типа вода-в-масле (в/м) или масло-в-воде (м/в). Когда водную фаза тщательно измельчают и диспергируют в виде мелких капель в объеме масляной фазы, получаемую композицию называют эмульсия вода-в-масле (в/м). Альтернативно, когда масляную фазу тщательно измельчают и диспергируют в виде мелких капель в объеме водной фазы, получаемую композицию называют эмульсия масло-в-воде (м/в). Эмульсии могут содержать дополнительные компоненты в дополнение к диспергируемым фазам и активное лекарственное средство, которое может содержаться в виде раствора в водной фазе, масляной фазе или само по себе в виде отдельно фазы. Фармацевтические эксципиенты, такие как эмульгаторы, стабилизаторы, красители и антиоксиданты также могут содержаться в эмульсиях по мере необходимости. Фармацевтические эмульсии также могут представлять собой множественные эмульсии, которые состоят из более двух фаз, такие как, например, в случае эмульсий типа масло-в-воде-в-масле (м/в/м) и вода-в-масле-в-воде (в/м/в). Такие сложные составы часто обеспечивают определенные преимущества, которые не обеспечивают простые двойные эмульсии. Множественные эмульсии, в которых индивидуальные капли масла эмульсии м/в содержат маленькие капли воды, представляют собой эмульсию в/м/в. Аналогично, система капель масла, заключенных в глобулах воды, стабилизированных в масляной непрерывной фазе, представляет собой эмульсию м/в/м.

Эмульсии характеризуются небольшой термодинамической стабильностью или ее отсутствием. Часто диспергируемую или прерывистую фазу эмульсии хорошо диспергируют во внешней или непрерывной фазе и поддерживают в такой форме посредством эмульгаторов или вязкости состава. Любая из фаз эмульсии может представлять собой полутвердое или твердое вещество, как в случае основ эмульсионного типа для мазей и кремов. Другие средства стабилизации эмульсий включают использование эмульгаторов, которые можно вводить в любую фазу эмульсии. Эмульгаторы можно широко классифицировать на четыре категории: синтетические поверхностно-активные вещества, природные эмульгаторы, абсорбирующие основы и тонко диспергированные твердые вещества (см., например, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8^th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p.199).

Синтетические поверхностно-активные вещества, также известные как поверхностно-активные средства, нашли широкое применение для получения эмульсий, и они описаны в литературе (см., например, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8^th ed.), New York, NY; Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p.199). Поверхностно-активные вещества, как правило, являются амфифильными и содержат гидрофильную и гидрофобную часть. Отношение гидрофильного к гидрофобного компоненту поверхностно-активного вещества называют гидрофильным/липофильным балансом (HLB), и он представляет собой важное средство для категоризации и выбора поверхностно-активных веществ для получения составов. Поверхностно-активные вещества можно классифицировать на различные классы в зависимости от природы гидрофильной группы: неионные, анионные, катионные и амфотерные (см., например, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8^th ed.), New York, NY Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285).

Природные эмульгаторы, используемые в составах эмульсий, включают ланолин, пчелиный воск, фосфолипиды, лецитин и гуммиарабик. Абсорбирующие основы, такие как безводный ланолин и гидрофильный вазелин, обладают гидрофильными свойствами, так что они могут впитывать воду с образованием эмульсий в/м, при этом сохраняя свою полутвердую консистенцию. Тонко размельченные твердые вещества также использовали в качестве хороших эмульгаторов, в частности, в комбинации с поверхностно-активными веществами и в вязких препаратах. Они включают полярные неорганические твердыне вещества, такие как гидроксиды тяжелых металлов, ненабухающие глины, такие как бентонит, аттапульгит, гекторит, каолин, монтмориллонит, коллоидный силикат алюминия и коллоидный алюмосиликат магния, пигменты и неполярные твердые вещества, такие как углерод или глицерилтристеарат.

Целый ряд неэмульгирующих веществ также могут содержаться в составах эмульсий и вносят определенный вклад в свойства эмульсий. Они включают жиры, масла, воски, жирные кислоты, жирные спирты, сложные эфиры жирных кислот, увлажнители, гидрофильные коллоиды, консерванты и антиоксиданты (Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p.199).

Гидрофильные коллоиды или гидроколлоиды включают природные камеди и синтетические полимеры, такие как полисахариды (например, гуммиарабик, агар, альгиновая кислота, каррагенан, гуаровая камедь, камедь карайи и трагакант), производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозу и карбоксипропилцеллюлозу) и синтетические полимеры (например, карбомеры, простые эфиры целлюлозы и карбоксивиниловые полимеры). Они диспергируются или набухают в воде с образованием коллоидных растворов, которые стабилизируют эмульсии, образуя сильные межповерхностные пленки вокруг фазы диспергированных капель и повышая вязкость внешней фазы.

Вследствие того, что эмульсии часто содержат ряд ингредиентов, таких как углеводы, белки, стеролы и фосфолипиды, которые могут легко поддерживать рост микробов, в эти составы часто вводят консерванты. Широко используемые консерванты, вводимые в составы эмульсии, включают метилпарабен, пропилпарабен, соли четвертичного аммония, хлорид бензалкония, сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты и борную кислоту. В составы эмульсий также общепринято добавляют антиоксиданты для предотвращения ухудшения состава. Используемые антиоксиданты могут представлять собой ловушки свободных радикалов, такие как токоферолы, алкилгаллаты, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, или восстановители, такие как аскорбиновая кислота и метабисульфит натрия, и синергисты антиоксидантов, такие как лимонная кислота, винная кислота и лецитин.

Применение составов эмульсий через кожный, пероральный и парентеральный пути и способы их получения описаны в литературе (см., например, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p.199). Составы эмульсий для пероральной доставки широко использовали вследствие простоты их получения, а также эффективности с точки зрения всысывания и биодоступности (см., например, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8^th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p.199). Слабительные средства на основе минерального масла, маслорастворимые витамины и питательные препараты с высоким содержанием жира входят в число веществ, которые общепринято вводят перорально в виде эмульсий м/в.

ii. Микроэмульсии

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции иРНК и нуклеиновых кислоты формулируют в виде микроэмульсий. Микроэмульсию можно определить как систему воды, масла и амфифильного вещества, которая представляет собой один оптически изотропный и термодинамически стабильный жидкий раствор (см., например, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8^th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245). Как правило, микроэмульсии представляют собой системы, которые получают сначала диспергированием масла в водном растворе поверхностно-активного вещества, а затем добавлением достаточного количества четвертого компонента, в основном спирта с цепью промежуточной длины, с образованием прозрачной системы. Таким образом, микроэмульсии также описаны как термодинамически стабильные, изотропно прозрачные дисперсии двух несмешивающихся жидкостей, которые стабилизированы посредством межповерхностных пленок поверхностно-активных молекул (Leung and Shah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215). Микроэмульсии общепринято получают комбинацией от трех до пяти компонентов, которые включают масло, воду, поверхностно-активное вещество, вспомогательное поверхностно-активное вещество и электролит. Независимо от типа вода-в-масле (в/м) или масло-в-воде (м/в) микроэмульсия зависит от свойств используемого масла и поверхностно-активного вещества и от структуры и геометрической упаковки полярных голов и углеводородных хвостов молекул поверхностно-активного вещества (Schott, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 271).

Широкое изучение феноменологического подхода с использованием фазовых диаграмм привело к глубоким познаниям специалиста в данной области, как формулировать микроэмульсии (см., например, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8^th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335). По сравнению с общепринятыми эмульсиями микроэмульсии обеспечивают преимущество солюбилизации нерастворимых в воде лекарственных средств в составе термодинамически стабильных капель, которые образуются спонтанно.

Поверхностно-активные вещества, используемые для получения микроэмульсий включают, но не ограничиваются ими, ионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, Brij 96, полиоксиэтиленолеиловые эфиры, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, тетраглицеринмонолаурат (ML310), тетраглицеринмоноолеат (MО310), гексаглицеринмоноолеат (PО310), гексаглицеринпентаолеат (PО500), декаглицеринмонокапрат (MCA750), декаглицеринмоноолеат (MО750), декаглицеринсеквиолеат (SО750), декаглицериндекаолеат (DAО750) отдельно или в комбинации с вспомогательными поверхностно-активными веществами. Вспомогательное поверхностно-активное вещество, как правило, короткоцепочечный спирт, такой как этанол, 1-пропанол, и 1-бутанол, служит для повышения межповерхностной текучести посредством проникновения в пленку поверхностно-активного вещества и таким образом создания разупорядоченной пленки вследствие свободного пространства, образуемого между молекулами поверхностно-активного вещества. Однако микроэмульсии можно получать без использования вспомогательных поверхностно-активных веществ, и в данной области известны не содержащие спирт самоэмульгирующиеся системы микроэмульсий. Водная фаза, как правило, может представлять собой, но не ограничена ими, воду, водный раствор лекарственного средства, глицерин, PEG300, PEG400, полиглицерины, пропиленгликоли и производные этиленгликоля. Масляная фаза может содержать, но не ограничена ими, вещества, такие как Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, сложные эфиры жирных кислот, среднецепочечные (C8-C12) моно-, ди- и трилицериды, полиоксиэтилированные сложные эфиры глицерина и жирных кислот, жирные спирты, полигликолизированные глицериды, насыщенные полигликолизированные C8-C10глицериды, растительные масла и силиконовое масло.

Микроэмульсии представляют особый интерес с точки зрения солюбилизации лекарственного средства и повышенного всасывания лекарственных средств. Для повышения пероральной биодоступности лекарственных средств, включая пептиды, были предложены микроэмульсии на основе липидов (м/в и в/м) (см., например, патенты США №№ 6191105, 7063860, 7070802, 7157099, Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205). Микроэмульсии обеспечивают преимущества улучшенной солюбилизации лекарственного средства, защиты лекарственного средства от ферментативного гидролиза, возможного усиления всасывания лекарственного средства вследствие индуцируемых поверхностно-активным веществом изменений текучести и проницаемости мембраны, простоты получения, простоты перорального введения по сравнению с твердыми лекарственными формами, улучшенной клинической активности и сниженной токсичности (см., например, патенты США №№ 6191105, 7063860, 7070802, 7157099, Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385; Ho et al., J. Pharm. Sci., 1996, 85, 138-143). Часто микроэмульсии могут образовываться спонтанно, когда их компоненты приводят в контакт при температуре окружающей среды. Они могут быть особенно эффективными при формулировании термолабильных лекарственных средства, пептидов или иРНК. Микроэмульсии также являются эффективными для трансдермальной доставки активных компонентов, как при косметических, так и при фармацевтических применениях. Ожидают, что композиции и составы микроэмульсий по настоящему изобретению будут способствовать повышенному системному всасыванию иРНК и нуклеиновых кислот из желудочно-кишечного тракта, а также улучшать местное клеточное поглощение иРНК и нуклеиновых кислот.

Микроэмульсии по настоящему изобретению также могут содержать дополнительные компоненты и добавки, такие как сорбитанмоностеарат (Grill 3), лабразол и усилители впитывания, для улучшения свойств состава и усиления всасывания иРНК и нуклеиновых кислот по настоящему изобретению. Усилители впитывания, используемые в микроэмульсиях по настоящему изобретению, можно классифицировать, как принадлежащие к одной из пяти крупных категорий: поверхностно-активные вещества, жирные кислоты, соли желчных кислот, хелатирующие средства и не относящиеся к хелатирующим поверхностно-активным веществам средства (Lee et al., критический обзор в Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p. 92). Каждый из этих классов обсуждали выше.

iii. Микрочастицы

Средство РНКи по изобретению можно вводить в частицу, например, микрочастицу. Микрочастицы можно получать сушкой распылением, а также можно получать другими способами, включая лиофилизацию, выпаривание, сушку в псевдоожиженном слое, вакуумную сушку или комбинацией этих способов.

iv. Усилители проникновения

В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении применяют различные усилители проникновения для обеспечения эффективной доставки нуклеиновых кислот, в частности, иРНК, в кожу животных. Большинство лекарственных средств содержится в растворе в ионизованной и неионизированной формах. Однако, как правило, только липидорастворимые или липофильные лекарственные средства легко проходят через клеточные мембраны. Было открыто, что даже нелипофильные лекарственные средства могут проходить через клеточные мембраны, если мембрану, через которую необходимо пройти, обрабатывают усилителем проникновения. В дополнение к облегчению диффузии нелипофильных лекарственных средств через клеточные мембраны усилители проникновения также повышают проходимость липофильных лекарственных средств.

Усилители проникновения можно классифицировать, как принадлежащие к одной из пяти крупных категорий, т.е. поверхностно-активные вещества, жирные кислоты, соли желчных кислот, хелатирующие средства и не относящиеся к хелатирующим поверхностно-активным веществам средства (см., например, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92). Каждый из указанных выше классов усилителей проникновения более подробно описан ниже.

Поверхностно-активные вещества (или "поверхностно-активные средства") представляют собой химические соединения, которые при растворении в водном растворе снижают поверхностное натяжение раствора или междуфазное натяжение между водным раствором и другой жидкостью, что приводит к тому, что всасывание иРНК через слизистую оболочку повышается. В дополнение к солям желчных кислот и жирным кислотам эти усилители проникновения включают, например, лаурилсульфат натрия, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир и полиоксиэтилен-20-цетиловый эфир) (см., например, Malmsten M., Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., критический обзор в Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92) и перфторхимические эмульсии, такие как FC-43 (Takahashi et al., J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 252).

Различные жирные кислоты и их производные, которые действуют как усилители проникновения, включают, например, олеиновую кислоту, лауриновую кислоту, каприновую кислоту (н-декановую кислоту), миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, дикапрат, трикапрат, моноолеин (1-моноолеил-рац-глицерин), дилаурин, каприловую кислоту, арахидоновую кислоту, глицерин-1-монокапрат, 1-додецилазациклогептан-2-он, ацилкарнитины, ацилхолины, C_1-20алкиловые сложные эфиры (например, метиловый, изопропиловый и трет-бутиловый) и их моно- и диглицериды (т.е. олеат, лаурат, капрат, миристат, пальмитат, стеарат, линолеат и т.д.) (см., например, Touitou E. et al., Enhancement in Drug Delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92; Muranishi критический обзор в Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; E1 Hariri et al., J. Pharm. Pharmacol., 1992, 44, 651-654).

Физиологическая роль желчи включает облегчение диспергирования и всасывания липидов и жирорастворимых витаминов (см., например, Malmsten M., Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Brunton, Chapter 38 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., Hardman et al. Eds., McGraw-Hill, New York, 1996, pp. 934-935). Различные природные соли желчных кислот и их синтетические производные действуют как усилители проникновения. Таким образом, термин "соли желчных кислот" включает любые природные компоненты желчи, а также любые их синтетические производные. Подходящие соли желчных кислот включают, например, холевую кислоту (или ее фармацевтически приемлемую натриевую соль, холат натрия), дегидрохолевую кислоту (дегидрохолат натрия), дезоксихолевую кислоту (дезоксихолат натрия), глюхолевую кислоту (глюхолат натрия), глихолевую кислоту (гликохолат натрия), гликодезоксихолевую кислоту (гликодезоксихолат натрия), таурохолевую кислоту (таурохолат натрия), тауродезоксихолевую кислоту (тауродезоксихолат натрия), хенодезоксихолевую кислоту (хенодезоксихолат натрия), урсодезоксихолевую кислоту (UDCA), тауро-24,25-дигидрофузидат натрия (STDHF), гликодигидрофузидат натрия и полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир (POE) (см., например, Malmsten M., Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., критический обзор в Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Swinyard, Chapter 39 в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, pages 782-783; Muranishi критический обзор в Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Yamamoto et al., J. Pharm. Exp.Ther., 1992, 263, 25; Yamashita et al., J. Pharm. Sci., 1990, 79, 579-583).

Хелатирующие средства, как используют в контексте настоящего изобретения, можно определить как соединения, которые удаляют ионы металлов из раствора, образуя с ними комплексы, что приводит к тому, что всасывание иРНК через слизистую оболочку повышается. Относительно их использования в качестве усилителей проникновения в настоящем изобретении хелатирующие средства обладают дополнительными преимуществами, которые заключаются в том, что они служат в качестве ингибиторов ДНКазы, т.к. для большинства охарактеризованных ДНК-нуклеаз необходим двухвалентный ион металла для катилиза и, таким образом, они могут ингибироваться хелатирующими средствами (Jarrett J., Chromatogr., 1993, 618, 315-339). Подходящие хелатирующие средства включают, но не ограничиваются ими, этилендиаминтетраацетат динатрия (ЭДТА), лимонную кислоту, салицилаты (например, салицилат натрия, 5-метоксисалицилат и гомованилат), N-ацильные производные коллагена, лаурет-9 и N-аминоацильные производные бета-дикетонов (енаминов) (см., например, Katdare A. et al., Excipient development for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee et al., критический обзор в Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Muranishi, критический обзор в Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Buur et al., J. Control Rel., 1990, 14, 43-51).

Как используют в настоящем описании, повышающие проникновение соединения, которые не относятся ни к хелатирующим, ни к поверхностно-активным веществам, можно определить как соединения, которые демонстрируют незначительную активность в качестве хелатирующих средств или в качестве поверхностно-активных веществ, но которые, тем не менее, повышают всасывание иРНК через слизистую оболочку пищеварительного тракта (см., например, Muranishi, критический обзор в Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33). Этот класс усилителей проникновения включает, например, ненасыщенные циклические мочевины, 1-алкил- и 1-алкенилазациклоалканоновые производные (Lee et al., критический обзор в Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92) и нестероидные противовоспалительные средства, такие как диклофенак натрия, индометацин и фенилбутазон (Yamashita et al., J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39, 621-626).

Средства, которые усиливают поглощение иРНК на клеточном уровне, также можно отнести к фармацевтическим и другим композициям по настоящему изобретению. Например, также известно, что катионные липиды, такие как липофектин (Junichi et al., патент США № 5705188), катионные производные глицерина и поликатионные молекулы, такие как полилизин (Lollo et al., заявка PCT WO 97/30731) усиливают клеточное поглощение дцРНК. Примеры коммерчески доступных реагентов для трансфекции наряду с другими включают, например, Липофектамин™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), Липофектамин 2000™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), 293fectin™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), Целлфектин™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), DMRIE-C™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), FreeStyle™ MAX (Invitrogen; Carlsbad, CA), Липофектамин™ 2000 CD (Invitrogen; Carlsbad, CA), Липофектамин™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), RNAiMAX (Invitrogen; Carlsbad, CA), Олигофектамин™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), Оптифект™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), реагент для трансфекции X-tremeGENE Q2 (Roche; Grenzacherstrasse, Switzerland), липосомальный реагент для трансфекции DOTAP (Grenzacherstrasse, Switzerland), липосомальный реагент для трансфекции DOSPER (Grenzacherstrasse, Switzerland) или Fugene (Grenzacherstrasse, Switzerland), реагент Трансфектам® (Promega; Madison, WI), реагент для трансфекции TransFast™ (Promega; Madison, WI), реагент Tfx™-20 (Promega; Madison, WI), реагент Tfx™-50 (Promega; Madison, WI), DreamFect™ (OZ Biosciences; Marseille, France), EcoTransfect (OZ Biosciences; Marseille, France), реагент для трансфекции TransPass^a D1 (New England Biolabs; Ipswich, MA, USA), LyoVec™/LipoGen™ (Invitrogen; San Diego, CA, USA), реагент для трансфекции PerFectin (Genlantis; San Diego, CA, USA), реагент для трансфекции NeuroPORTER (Genlantis; San Diego, CA, USA), реагент для трансфекции GenePORTER (Genlantis; San Diego, CA, USA), реагент для трансфекции GenePORTER 2 (Genlantis; San Diego, CA, USA), реагент для трансфекции Cytofectin (Genlantis; San Diego, CA, USA), реагент для трансфекции BaculoPORTER (Genlantis; San Diego, CA, USA), реагент для трансфекции TroganPORTER™ (Genlantis; San Diego, CA, USA), RiboFect (Bioline; Taunton, MA, USA), PlasFect (Bioline; Taunton, MA, USA), UniFECTOR (B-Bridge International; Mountain View, CA, USA), SureFECTOR (B-Bridge International; Mountain View, CA, USA), или HiFect™ (B-Bridge International, Mountain View, CA, USA).

Для усиления проникновения вводимых нуклеиновых кислот можно использовать другие средства, включая гликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, пирролы, такие как 2-пиррол, азоны и терпены, такие как лимонен и ментон.

v. Носители

Определенные композиции по настоящему изобретению также содержат в своем составе соединения-носители. Как используют в настоящем описании, "соединение-носитель" или "носитель" может относиться к нуклеиновой кислоте или ее аналогу, который является инертным (т.е. не обладает биологической активностью сам по себе), но распознается как нуклеиновая кислота процессами in vivo, которые снижают биодоступность нуклеиновой кислоты, обладающей биологической активностью, например, путем деградации биологически активной нуклеиновой кислоты или ускорением ее удаления из кровяного русла. Совместное введение нуклеиновой кислоты и соединения-носителя, как правило, в избытке последнего вещества, может приводить к существенному снижению количества нуклеиновой кислоты, обнаруживаемой в печени, почках или других резервуарах вне кровотока, предположительно вследствие конкуренции между соединением-носителем и нуклеиновой кислотой за общий рецептор. Например, выход частично тиофосфатной дцРНК в ткани печени может быть снижен, когда ее совместно вводят с полиинозиновой кислотой, сульфатом декстрана, полицитидиновой кислотой или 4-ацетамидо-4'-изотиоцианостилбен-2,2-дисульфоновой кислотой (Miyao et al., DsRNA Res. Dev., 1995, 5, 115-121; Takakura et al., DsRNA & Nucl. Acid Drug Dev., 1996, 6, 177-183).

vi. Эксципиенты

В отличие от соединения-носителя "фармацевтический носитель" или "эксципиент" представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, суспендирующее средство или любой другой фармакологически инертный носитель для доставки одной или более нуклеиновых кислоты у животного. Эксципиент может являться жидким или твердым и выбран с учетом предполагаемого способа введения таким образом, чтобы обеспечивать желаемый объем, консистенцию и т.д. при объединении с нуклеиновой кислотой и другими компонентами данной фармацевтической композиции. Характерные фармацевтические носители включают, но не ограничиваются ими, связывающие средства (например, прежелатинизированный кукуруза крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлозу и т.д.), наполнители (например, лактозу и другие сахара, микрокристаллическую целлюлозу, пектин, желатин, сульфат кальция, этилцеллюлозу, полиакрилаты или гидрофосфат кальция и т.д.), смазочные средства (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту, стеараты металлов, гидрогенизированные растительные масла, кукурузный крахмал, полиэтиленгликоли, бензоат натрия, ацетат натрия и т.д.), дезинтегранты (например, крахмал, крахмалгликолят натрия и т.д.) и средства для смачивания (например, лаурилсульфат натрия и т.д.).

Фармацевтически приемлемые органические или неорганические эксципиенты, подходящие для непарентерального введения, которые не взаимодействуют вредным образом с нуклеиновыми кислотами, также можно использовать для формулирования композиций по настоящему изобретению. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п.

Составы для местного введения нуклеиновых кислот могут содержать стерильные и нестерильные водные растворы, неводные растворы в общепринятых растворителях, таких как спирты, или растворы нуклеиновых кислот в жидких или твердых масляных основ. Растворы также могут содержать буферы, разбавители и другие подходящие добавки. Можно использовать фармацевтически приемлемые органические или неорганические эксципиенты, подходящие для непарентерального введения, которые не взаимодействуют вредным образом с нуклеиновыми кислотами.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, воду, солевые растворы, спирт, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п.

vii. Другие компоненты

Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать другие вспомогательные компоненты, общепринято используемые в фармацевтических композициях на их уровнях применения, установленных в данной области. Таким образом, например, композиции могут содержать дополнительные совместимые фармацевтически-активные вещества, такие как, например, противозудные средства, вяжущие средства, местные анестезирующие средства или противовоспалительные средства, или могут содержать дополнительные вещества, такие как красители, ароматизаторы, консерванты, антиоксиданты, замутняющие средства, загустители и стабилизаторы, пригодные для физического формулирования различных лекарственных форм композиций по настоящему изобретению. Однако такие вещества при добавлении не должны оказывать неблагоприятное действие на виды биологической активности компонентов композиций по настоящему изобретению. Составы можно стерилизовать и при желании смешивать с вспомогательными средствами, например, смазочными средствами, консервантами, стабилизаторами, средствами для смачивания, эмульгаторами, солями, влияющими на осмотическое давление, буферами, красителями, вкусовыми ароматизирующими веществами и/или ароматическими веществами и т.п., которые не взаимодействуют неблагоприятным образом с нуклеиновой кислотой(ами) состава.

Водные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, включая, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран. Суспензия также может содержать стабилизаторы.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат (a) одно или более соединений иРНК и (b) одно или более средств, которые функционируют по механизму, отличному от РНКи, и которые являются пригодными для лечения нарушения метаболизма липидов. Примеры таких средств включают, но не ограничиваются ими, противовоспалительное средство, средство против ожирения, противовирусное и/или противофиброзное средство. Кроме того, в сочетании с иРНК, как описано в настоящем описании, также можно использовать другие вещества, широко используемые для защиты печени, такие как силимарин. Другие средства, пригодные для лечения заболеваний печени включают телбивудин, энтекавир и ингибиторы протеаз, такие как телапревир и другие, описанные, например, у Tung et al., публикации заявки США №№ 2005/0148548, 2004/167116 и 2003/0144217 и Hale et al., публикация заявки США № 2004/0127488.

Токсичность и терапевтическую эффективность каждых соединений можно определять стандартными фармацевтическими способами на культурах клеток или экспериментальных животных, например, для определения LD₅₀ (летальной дозы для 50% популяции) и ED₅₀ (терапевтически эффективной дозы у 50% популяции). Отношение доз токсических эффектов к терапевтическим эффектам представляет собой терапевтический индекс, и его можно выражать в виде отношения LD₅₀/ED₅₀. Предпочтительными являются соединения, которые обладают высокими терапевтическими индексами.

Данные, получаемые из анализов на культуре клеток и исследований на животных, можно использовать для определения диапазона доз для применения у людей. Дозирование композиций по изобретению, описываемых в настоящем описании, как правило, находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED₅₀, с небольшой токсичностью или ее отсутствием. Дозирование может изменяться в этом диапазоне в зависимости от применяемой лекарственной формы и используемого пути введения. Для любого соединения, используемого в способах по изобретению, терапевтически эффективную дозу можно изначально устанавливать на основании анализов на культуре клеток. Дозу можно устанавливать на моделях на животных, получая диапазон циркулирующих концентраций в плазме соединения или при необходимости полипептидного продукта последовательности-мишени (например, получая сниженные концентрации полипептида), которая включает IC₅₀ (т.е. концентрацию тестируемого соединения, при которой получают полумаксимальное ингибирование симптомов), как определено на культуре клеток. Такую информацию можно использовать для более точного определения пригодных доз для людей. Уровни в плазме можно измерять, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией.

В дополнение к их введению, как указано выше, иРНК по изобретению можно вводить в комбинации с другими известными средствами, эффективными для лечения патологических процессов, опосредованных экспрессией ANGPTL3. В любом случае лечащий врач может регулировать количество и время введения иРНК на основании результатов, наблюдаемых с использованием стандартных величин эффективности, известных в данной области или описываемых в настоящем описании.

VI. Способы по изобретению

Настоящее изобретение также относится к способам применения иРНК по изобретению и/или композиции, содержащей иРНК по изобретению, для снижения и/или ингибирования экспрессии ANGPTL3 в клетке. Способы включают приведение клетки в контакт с дцРНК по изобретению и подержание клетки в течение периода времени, достаточного для получения деградации транскрипта мРНК гена ANGPTL3, таким образом, ингибирования экспрессии гена ANGPTL3 в клетке. Снижение экспрессии гена можно оценивать любыми известными в данной области способами. Например, снижение экспрессии ANGPTL3 можно определять, определяя уровень экспрессии мРНК ANGPTL3 способами, известными специалисту в данной области, например, "нозерн"-блоттингом, количественной ПЦР в реальном времени, определяя уровень белка ANGPTL3 способами, известными специалисту в данной области, такими как вестерн-блоттинг, иммунологические способы. Снижение экспрессии ANGPTL3 также можно оценивать опосредованно, измеряя снижение биологической активности ANGPTL3, например, снижение уровня липидов, триглицеридов, холестерина и/или свободных жирных кислот в сыворотке.

В способах по изобретению клетку можно приводить в контакт in vitro или in vivo, т.е. клетка может находиться у индивидуума.

Клетка, подходящая для лечения способами по изобретению, может представлять собой любую клетку, которая экспрессирует ген ANGPTL3. Клетка, пригодная для использования в способах по изобретению, может представлять собой клетку млекопитающего, например, клетку приматов (такие как клетка человека или клетка не являющего человеком примата, например, клетка обезьяны или клетка шимпанзе), клетку неприматов (такие как клетка коровы, клетка свиньи, клетка верблюда, клетка ламы, клетка лошади, клетка козы, клетка кролика, клетка овцы, клетка хомяка, клетка морской свинки, клетка кошки, клетка собаки, клетка крысы, клетка мыши, клетка льва, клетка тигра, клетка медведя или клетка буйвола), клетку птицы (например, клетку утки или клетку гуся) или клетку кита. В одном из вариантов осуществления клетка представляет собой клетку человека, например, клетку печени человека.

Экспрессию ANGPTL3 в клетке ингибируют по меньшей мере приблизительно на 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или приблизительно на 100%.

Способы in vivo по изобретению могут включать введение индивидууму композиции, содержащей иРНК, где иРНК включают нуклеотидную последовательность, которая является комплементарной по меньшей мере части транскрипта РНК гена ANGPTL3 млекопитающего, подлежащего лечению. Когда организм, подлежащий лечению, представляет собой млекопитающее, такое как человек, композицию можно вводить любым известным в данной области способом, включая, но, не ограничиваясь ими, пероральный, интраперитонеальный или парентеральный путь, включая интракраниальное (например, внутрижелудочковое, интрапаренхиматозное и интратекальное), внутривенное, внутримышечное, подкожное, трансдермальное, через дыхательные пути (аэрозоль), назальное, ректальное и местное (включая буккальное и сублингвальное) введение. В определенных вариантах осуществления композиции вводят посредством внутривенной инфузии или инъекции. В определенных вариантах осуществления композиции вводят посредством подкожной инъекции.

В некоторых вариантах осуществления введение проводят посредством инъекция с замедленным всасыванием. Инъекция с замедленным всасыванием может выделять иРНК последовательным образом в течение длительного периода времени. Таким образом, инъекция с замедленным всасыванием может снижать частоту дозирования, необходимую для получения желаемого действия, например, желаемого ингибирования ANGPTL3, или терапевтического или профилактического эффекта. Инъекция с замедленным всасыванием может также обеспечивать более однородные концентрации в сыворотке. Инъекции с замедленным всасыванием могут включать подкожные инъекции или внутримышечные инъекции. В предпочтительных вариантах осуществления инъекция с замедленным всасыванием представляет собой подкожную инъекцию.

В некоторых вариантах осуществления введение проводят посредством насоса. Насос может представлять собой внешний насос или хирургически имплантированный насос. В определенных вариантах осуществления насос представляет собой подкожно имплантированный осмотический насос. В других вариантах осуществления насос представляет собой инфузионные насос. Инфузионные насос можно использовать для внутривенной, подкожной, артериальной или эпидуральной инфузий. В предпочтительных вариантах осуществления инфузионный насос представляет собой подкожный инфузионный насос. В других вариантах осуществления насос представляет собой хирургически имплантированный насос, который доставляет иРНК в печень.

Способ введения можно выбирать в зависимости от того, является ли желательным местное или системное лечение, и в зависимости от области, подлежащей лечению. Способ и участок введения можно выбирать для повышения направленной доставки.

В одном из аспектов настоящее изобретение также относится к способам ингибирования экспрессии гена ANGPTL3 у млекопитающего. Способы включают введение млекопитающему композиции, содержащей дцРНК, которая направлена на ген ANGPTL3 в клетке млекопитающего, и поддержание млекопитающего в течение периода времени, достаточного для получения деградации транскрипта мРНК гена ANGPTL3, таким образом, ингибируя экспрессию гена ANGPTL3 в клетке. Снижение экспрессии гена можно оценивать любыми способами, известными в данной области, и способами, например, количественной ПЦР в реальном времени, описываемой в настоящем описании. Снижение продукции белка можно оценивать любыми способами, известными в данной области, и способами, например, ELISA, описываемым в настоящем описании. В одном из вариантов осуществления образец пункционной биопсии печени служит в качестве вещества ткани для наблюдения снижения экспрессии гена и/или белка ANGPTL3.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения нуждающегося в этом индивидуума. Способы лечения по изобретению включают введение иРНК по изобретению индивидууму, например, индивидууму, который получит благоприятное действие от снижения и/или ингибирования экспрессии ANGPTL3, в терапевтически эффективном количестве иРНК, направленной на ген ANGPTL3, или фармацевтической композиции, содержащей иРНК, направленную на ген ANGPTL3.

иРНК по изобретению можно вводить в виде "свободной иРНК". Свободную иРНК вводят при отсутствии фармацевтической композиции. Голая иРНК может находиться в подходящем буферном растворе. Буферный раствор может содержать ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат, или любое их сочетание. В одном из вариантов осуществления буферный раствор представляет собой фосфатно-солевой буфер (PBS). pH и осмолярность буферного раствора, содержащего иРНК можно регулировать так, чтобы он являлся подходящим для введения индивидууму.

Альтернативно, иРНК по изобретению можно вводить в виде фармацевтической композиции, такой как липосомальный состав дцРНК.

Индивидуумы, которые получат благоприятное действие от снижения и/или ингибирования экспрессии гена ANGPTL3, представляют собой индивидуумов с нарушением метаболизма липидов, например, наследственным нарушением метаболизма липидов или приобретенным нарушением метаболизма липидов. В одном из вариантов осуществления индивидуум с нарушением метаболизма липидов страдает гиперлипидемией. В другом варианте осуществления индивидуум с нарушением метаболизма липидов страдает гипертриглицеридемией. Лечение индивидуума, который получит благоприятное действие от снижения и/или ингибирования экспрессии гена ANGPTL3, включает терапевтическое лечение (например, индивидуум страдает эруптивными ксантомами) и профилактическое лечение (например, индивидуум не страдает эруптивными ксантомами или индивидуум может подвергаться риску развития эруптивных ксантом).

Изобретение дополнительно относится к способам применения иРНК или ее фармацевтической композиции, например, для лечения индивидуума, который получит благоприятное действие от снижения и/или ингибирования экспрессии ANGPTL3, например, индивидуума с нарушением метаболизма липидов, в комбинации с другими фармацевтическими средствами и/или другими терапевтическими способами, например, с известными фармацевтическими средствами и/или известными терапевтическими способами, такими как, например, способами, которые применяют в настоящее время для лечения этих нарушений. Например, в определенных вариантах осуществления иРНК, направленную на ANGPTL3, вводят в комбинации, например, со средством пригодным для лечения нарушения метаболизма липидов, как описано где-либо в настоящем описании. Например, дополнительные средства, подходящие для лечения индивидуума, который получит благоприятное действие от снижения экспрессии ANGPTL3, например, индивидуума с нарушением метаболизма липидов, могут включать средства, которые снижают один или более липидов сыворотки. Неограничивающие примеры таких средств могут включать ингибиторы синтеза холестерина, такие как ингибиторы HMG-КоA редуктазы, например, статины. Статины могут включать аторвастатин (Lipitor), флувастатин (Lescol), ловастатин (Mevacor), ловастатин с пролонгированным высвобождением (Altoprev), питавастатин (Livalo), правастатин (Pravachol), розувастатин (Crestor) и симвастатин (Zocor). Другие пригодные для лечения нарушения метаболизма липидов средства могут включать секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин и другие смолы, ингибиторы секреции VLDL, такие как ниацин, липофильные антиоксиданты, такие как пробукол, ингибиторы ацил-КоA-холестерин-ацилтрансферазы, антагонисты фарнезоидного Х-рецептора, активаторы белка, активирующего расщепление белка, связывающего стеролрегулирующие элементы (SCAP), ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTP), АпоE-родственный пептид и терапевтические антитела против ANGPTL3. Дополнительные терапевтические средства также могут включать средства, которые повышают уровни липопротеина высокой плотности (HDL), такие как ингибиторы белка-переносчика сложных эфиров холестерина (CETP). Кроме того, дополнительные терапевтические средства также могут включать пищевые добавки, например, рыбий жир. иРНК и дополнительные терапевтические средства можно вводить одновременно и/или в одинаковой комбинации, например, парентерально, или дополнительное терапевтическое средство можно вводить в виде части отдельной композиции или в отдельные моменты времени и/или другим способом, известным в данной области или описываемым в настоящем описании.

В одном из вариантов осуществления способ включает введение композиции по настоящему описанию, так чтобы снижать экспрессию гена-мишени ANGPTL3, таким образом как в течение приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16, 18, 24 часов, 28, 32 или приблизительно 36 часов. В одном из вариантов осуществления экспрессию гена-мишени ANGPTL3 снижают в течение продолжительного периода времени, например, по меньшей мере приблизительно на двое, трое, четверо суток или более, например, приблизительно на одну неделю, две недели, три недели или четыре недели или более.

Предпочтительно, иРНК, пригодные для способов, и композиции по настоящему описанию конкретно направлены на РНК (первичные или процессированные) гена-мишени ANGPTL3. Композиции и способы ингибирования экспрессии этих генов с использованием иРНК можно получать и проводить, как описано в настоящем описании.

Введение дцРНК способами по изобретению может приводить к снижению тяжести, признаков, симптомов и/или маркеров такого заболевания или нарушения у пациента с нарушением метаболизма липидов. Под "снижением" в этом контексте подразумевают статистически значимое снижение такого уровня. Снижение может составлять, например, по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или приблизительно 100%.

Эффективность лечения или профилактики заболевания можно оценивать, например, посредством определения прогрессирования заболевания, ремиссии заболевания, тяжести симптомов, ослабления боли, качества жизни, дозы лекарственного средства, необходимой для поддержания терапевтического эффекта, уровня маркера заболевания или любого другого измеряемого параметра, соответствующего данному заболеванию, для которого проводят лечение или на которое направлена профилактика. Специалисту в данной области хорошо известно, как проводить наблюдение за эффективностью лечения или профилактики посредством измерения любого из таких параметров или любой комбинации параметров. Например, эффективность лечения нарушения метаболизма липидов можно оценивать, например, периодическим наблюдением за одним или более уровнями липидов в сыворотке. Сравнение последних показаний с начальными показаниями служит для врача показателем, является ли лечение эффективным. Специалист в данной области может проводить наблюдение за эффективностью лечения или профилактики посредством измерения любого из таких параметров или любой комбинации параметров. Относительно введения иРНК, направленной на ANGPTL3, или ее фармацевтической композиции "эффективная в отношении" нарушения метаболизма липидов означает, что введение принятым в клинической практике способом приводит к положительному действию по меньшей мере для статистически значимой популяции пациентов, такому как улучшение симптомов, выздоровление, уменьшение заболевания, увеличение продолжительности жизни, улучшение качества жизни или другому эффекту, общепризнанному как положительный врачами, занимающимися лечением нарушения метаболизма липидов и родственными факторами.

Лечебное или профилактическое действие выявляют, когда наблюдают статистически значимое улучшение одного или более параметров статуса заболевания, или по отсутствию ухудшения или развития симптомов, где их в ином случае ожидали. Например, благоприятное изменение по меньшей мере на 10% измеряемого параметра заболевания и предпочтительно по меньшей мере на 20%, 30%, 40%, 50% или более может свидетельствовать об эффективности лечения. Эффективность для данного лекарственного средства иРНК или состава такого лекарственного средства также можно оценивать с использованием экспериментальной модели на животных для данного заболевания, как известно в данной области. При использовании экспериментальной модели на животных эффективность лечения подтверждают, когда наблюдают статистически значимое уменьшение маркера или симптома.

Альтернативно, эффективность можно определять по снижению тяжести заболевания, как определяет специалист в области диагностики на основании клинически одобренной шкалы оценки тяжести заболевания, такой как, например, система классификации по Чайльду-Пью (иногда система классификации по Чайльда-Туркотта-Пью). Любое положительное изменение, приводящее, например, к уменьшению тяжести заболевания, измеряемой с использованием соответствующей шкалы, свидетельствует об адекватном лечении с использованием иРНК или состава иРНК, как описано в настоящем описании.

Индивидуумам можно вводить терапевтическое количество дцРНК, такое как приблизительно от 0,01 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,01 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,05 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,05 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,1 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,1 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,2 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,2 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,3 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,3 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,4 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,4 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,5 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 0,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 1 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 1 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 1,5 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 1,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 2 мг/кг приблизительно до приблизительно 2,5 мг/кг, приблизительно от 2 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 3 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 3 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 3,5 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 4 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 4,5 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг, приблизительно от 4 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 4,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 5,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 6 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 6,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 7 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 7,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 8 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 8,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 9 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг или приблизительно от 9,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг. Подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, также являются частью настоящего изобретения.

Например, дцРНК можно вводить в дозе приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6,6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или приблизительно 10 мг/кг. Подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, также являются частью настоящего изобретения.

В других вариантах осуществления, например, когда композиция по изобретению содержит дцРНК, как описано в настоящем описании, и N-ацетилгалактозамин, индивидуумам можно вводить терапевтическое количество дцРНК, такое как дозу приблизительно от 0,1 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,25 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 50 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 40 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 45 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 0,1 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,25 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 45 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 40 приблизительно до 45 мг/кг, приблизительно от 0,1 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,25 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 40 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 25 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 30 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 35 приблизительно до 40 мг/кг, приблизительно от 0,1 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,25 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 30 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 30 мг/т.п.н., приблизительно от 2 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 15 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 20 приблизительно до 30 мг/кг, приблизительно от 0,1 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 0,25 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 0,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 0,75 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 20 мг/мг, приблизительно от 1,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 2 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 2,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 3 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 3,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 4 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 4,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 7,5 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 10 приблизительно до 20 мг/кг или приблизительно от 15 приблизительно до 20 мг/кг. Подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, также являются частью настоящего изобретения.

Например, индивидуумам можно вводить терапевтическое количество дцРНК, такое как приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или приблизительно 50 мг/кг. Подразумевают, что значения и диапазоны, промежуточные по отношению к перечисленным значениям, также являются частью настоящего изобретения.

иРНК можно вводить посредством внутривенной инфузии в течение периода времени, такого как в течение 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или приблизительно 25 минут. Введение можно повторять, например, на регулярной основе, такой как раз в две недели (т.е. каждые две недели) в течение одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев или более. После начальной схемы лечения лечение можно проводить реже. Например, после введения одного раза в две недели в течение трех месяцев введение можно повторять раз в месяц, в течение шести месяцев или одного года или более. Введение иРНК может снижать уровни ANGPTL3, например, в клетке, ткани, крови, моче или другой части организма пациента по меньшей мере приблизительно на 5%, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 39, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере приблизительно на 99% или более.

Перед введением полной дозы иРНК пациентам можно вводить меньшую дозу, такую как при 5% инфузионной реакции, и наблюдать за побочными эффектами, такими как аллергическая реакция. В другом примере наблюдают за пациентом в отношении нежелательных иммуностимулирующих эффектов, таких как повышенные уровни цитокинов (например, TNF-альфа или INF-альфа).

Альтернативно, иРНК можно вводить подкожно, т.е. посредством подкожной инъекции. Одну или более инъекций можно использовать для доставки желаемой суточной дозы иРНК индивидууму. Инъекции можно повторять в течение периода времени, такого как в течение 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 15 суток. Введение можно повторять, например, на регулярной основе, такой как раз в две недели (т.е. каждые две недели) в течение одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев или более. После начальной схемы лечения лечение можно проводить реже. В некоторых вариантах осуществления после однократной дозы иРНК следует ежемесячное дозирование. В некоторых вариантах осуществления дозирование может включать фазу нагрузки многократными дозами на последующие сутки.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют аналогичное значение, как общепринято понимает специалист в данной области, к которой принадлежит данное изобретение. Хотя в практическом осуществлении или тестировании иРНК и способов по изобретению можно использовать способы и вещества, аналогичные или эквивалентные описываем в настоящем описании, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, указанные в настоящем описании, полностью включены посредством ссылки. В случае противоречия настоящее описание, включая определения, является основополагающим. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Синтез иРНК

Источник реагентов

Когда источник реагента конкретно не указан в настоящем описании, такой реагент можно получать от любого поставщика реагентов для молекулярной биологии со стандартным качеством/чистотой для применения в молекулярной биологии.

Транскрипты

Проводили конструирование миРНК для идентификации миРНК, направленных на транскрипт ANGPTL3 человека, аннотированный в базе данных генов NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/), и транскрипт ANGPTL3 яванского макака (Macaca fascicularis в дальнейшем "cyno"), получаемых секвенированием кДНК, получаемой из РНК из печени. Секвенирование мРНК ANGPTL3 cyno проводили по принятым в лаборатории правилам, и последовательность мРНК продемонстрирована в SEQ ID NO:9.

При конструировании использовали следующие транскрипты из коллекции NCBI: NM_014495.2 (SEQ ID NO:1) человека, NM_013913.3 (SEQ ID NO:2) мыши. Конструировали все дуплексы миРНК, которые обладали 100% идентичностью с перечисленными транскриптами человека и cyno. Субпопуляция дуплексов миРНК, описанных ниже, также обладала 100% идентичностью с транскриптом ANGPTL3 мыши (Mus musculus), обнаруженном в базе данных генов NCBI.

Конструирование миРНК, специфичность и прогнозирование эффективности

Теоретически рассчитанную специфичность всех возможных 19-мерных последовательностей теоретически рассчитывали для каждой последовательности. Затем отбирали кандидатные 19-мерные последовательности, в которых отсутствуют повторы длиной более 7 нуклеотидов. Затем эти 977 кандидатных миРНК человека/cyno и субпопуляцию из 38, которая также совпадала с мышью ("кадидатные миРНК человека/cyno/мыши") использовали для комплексного поиска по отношению к транскриптому человека (определяемому, как набор записей NM_ и XM_ в наборе эталонных последовательностей человека NCBI) с использованием всестороннего алгоритма "перебора", реализуемого скриптом на языке Python "BruteForce.py". Затем скриптом интерпретировали выравнивания транскрипта-олиго с получением оценки в зависимости от положения и числа несоответствий между миРНК и любым потенциальным транскриптом "нерелевантной мишенью". Оценку "нерелевантной мишени" взвешивали для того, чтобы выделить различия в "затравочной" области миРНК в положениях 2-9 от 5'-конца молекулы. Для каждой пары олиго-транскрипта на основании поиска "перебором" получали оценку несоответствия, суммируя индивидуальные оценки несоответствия, несоответствия в положениях 2-9 подсчитывали как 2,8, несоответствия в положении участка расщепления 10-11 подсчитывали как 1,2 и несоответствия в участках 12-19 подсчитывали как 1,0. Дополнительно прогнозирование нерелевантной мишени проводили, сравнивая частоту гептамеров и октомеров, получаемых из 3 различных, получаемых из затравочной области гексамеров каждого олиго. Гексамеры положений 2-7 относительно 5'-начала использовали для получения 2 гептамеров и одного октомера. "Гептамер 1" получали добавлением 3'-A к гексамеру, "гептамер 2" получали добавлением 5'-A к гексамеру, октомер получали добавлением A к 5'- и 3'-концам гексамера. Предварительно вычисляли частоту октомеров и гептамеров в 3’UTRome человека (определяемой как подпоследовательность транскриптома из базы данных эталонных последовательностей NCBI, где конец кодирующей области "CDS" четко определен). Частоту октомеров нормализовали на частоту гептамеров с использованием медианного значения из диапазона частот октомера. Затем рассчитывали "mirSeedScore", вычисляя сумму ((3×число нормализованных октомеров)+(2×число гептамера 2)+(1×число гептамера 1)).

Обеим цепям миРНК назначали категорию специфичности согласно рассчитанным оценкам: оценку приблизительно 3 определяли как высоко специфичную, равную 3 как специфичную и от 2,2 до 2,8 как умеренно специфичную. Сортировку проводили по специфичности антисмысловой цепи. Затем выбирали дуплексы из набора человек/cyno с антисмысловыми олиго, в которых отсутствуют совпадения в затравочной области мкРНК, оценки 3 или выше, менее 65% всего содержания GC, не GC в первом положении, 4 или более U или A в затравочной области, и GC в девятнадцатом положении. Также выбирали дуплексы из набора человек/cyno/мышь с антисмысловыми олиго с оценками 2 или выше, менее чем 65% общего содержания GC, и не GC в первом положении.

Выбор последовательностей миРНК

Всего синтезировали и получали в виде дуплекса 47 смысловых олиго и 47 антисмысловых олиго, получаемых из миРНК из набора человек/cyno. Всего синтезировали и получали в виде дуплекса 15 смысловых олиго и 15 антисмысловых последовательностей, получаемых из миРНК из набора человек/cyno/мышь.

Синтез последовательностей ANGPTL3

Последовательности ANGPTL3 синтезировали на синтезаторе MerMade 192 в масштабе 1 или 0,2 мкмоль. Отдельные цепи синтезировали с 2’O-метил-модификациями для трансфекции на основе скрининга in vitro. Для применения в анализах скрининга свободного поглощения 3'-конъюгаты GalNAc получали с химическими 2’-F- и 2’-O-метил-модификациями. При таком конструировании группу GalNAc помещали на 3'-конец смысловой цепи. Антисмысловая последовательность имела длину 23 нуклеотида, а также содержала химические 2’-F- и 2’-O-метил-модификации с двумя тиофосфатными связями на 3'-конце.

Для одного набора 21-мерных одиночных цепей и дуплексов применяли химические реагенты "Endolight", как подробно описано ниже.

- Все пиримидины (цитозин и уридин) в смысловой цепи модифицировали 2’-O-метилнуклеотидами (2’-O-метил-C и 2’-O-метил-U).

- В антисмысловой цепи пиримидины, смежные (в направлении 5'-положения) с рибо-A нуклеозидом, заменяли их соответствующими 2’-O-метилнуклеозидами.

- Вводили удлинения двух оснований dTsdT на 3'-конце смысловой и антисмысловой последовательностей.

Для GalNAc, конъюгированного с 21-мерной смысловой и комплементарной 23-мерной антисмысловой последовательностями, синтезировали отдельные цепи с 2’-F- и 2’-O-метил-модификациями. Синтез проводили на модифицированной GalNAc подложке CPG для смысловой цепи и CPG, модифицированным универсальной подложкой для антисмысловой последовательности в масштабе 1 мкмоль. Применяли мотив последовательности, называемый TOFFEE, в котором смысловая цепь содержала три-нуклеотид 2’-F-модифицированный мотив в положениях 9, 10 и 11, и в антисмысловую цепь вводили 2’-O-метил-модифицированный мотив в положениях 11,12 и 13.

Синтез, расщепление и снятие защиты

В синтезе последовательностей ANGPTL3 использовали олигонуклеотидный синтез с твердой подложкой с использованием фосфорамидитной химии. Для 21-мерных последовательностей от Endolight использовали дезокситимидин CPG в качестве твердой подложки, тогда как для конъюгатов GalNAc, использовали твердую подложку на основе GalNAc для смысловой цепи и универсальный CPG для антисмысловой цепи.

Синтез указанных выше последовательностей проводили в масштабе 1 или 0,2 мкм в 96-луночных планшетах. Растворы амидита получали в концентрации 0,1 M и использовали этилтиотетразол (0,6 M в ацетонитриле) в качестве активатора.

Синтезированные последовательности расщепляли и проводили снятие защиты в 96-луночных планшетах с использованием метиламина на первой стадии и фторидного реагента на второй стадии. Для содержащих GalNAc и 2’-F-нуклеозид последовательностей условия снятие защиты модифицировали. Последовательности после расщепления и снятия защиты осаждали с использованием смеси ацетона:этанола (80:20) и ресуспендировали осадки в 0,2M буфере ацетата натрия. Образцы из каждой последовательности анализировали LC-MS для подтверждения идентичности, УФ для количественного определения и выбранные наборы образцов хроматографией IEX для определения чистоты.

Очистка, обессоливание и отжиг

Последовательности ANGPTL3 осаждали и очищали на системе для очистки AKTA с использованием колонки с сефадексом. ANGPTL3 проводили при температуре окружающей среды. Впрыск образцов и сбор проводили в 96-луночных планшетах с глубиной лунок 1,8 мл. В элюенте получали одиночный пик, соответствующий, последовательности полной длины. В последовательностях ANGPTL3 после удаления солей анализировали концентрацию (посредством УФ-измерения при A₂₆₀) и чистоту (ионообменной ВЭЖХ). Затем объединяли комплементарные одиночные цепи в стехиометрическом отношении 1:1 с получением дуплексов миРНК.

Пример 2. Скрининг in vitro

Культура клеток и трансфекции

Клетки Hep3B (ATCC, Manassas, VA) выращивали до около конфлюэнтного состояния при 37ºC в атмосфере 5% CO₂ в RPMI (ATCC) с добавлением 10% FBS, стрептомицина и глутамина (ATCC) перед тем как их удаляли с планшета трипсинизацией. Трансфекцию проводили посредством добавления 14,8 мкл Opti-MEM плюс 0,2 мкл липофектамина RNAiMax на лунку (Invitrogcn, Carlsbad CA. каталожный № 13778-150) к 5 мкл дуплексов миРНК на лунку в 96-луночном планшете и инкубировали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем к смеси миРНК добавляли 80 мкл полной среды для выращивания без антибиотика, содержащей ~2×10⁴ клеток Hep3B. Клетки инкубировали в течение 24 или 120 часов до очистки РНК. Эксперименты с однократной дозой проводили при конечной концентрации дуплекса 10 нМ и 0,1 нМ и эксперименты "доза-эффект" проводили при конечной концентрации дуплекса 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001, 0,0005, 0,0001, 0,00005 и 0,00001 нМ, если не указано иное.

Трансфекция со свободным поглощением

В каждой лунке 96-луночного планшета 5 мкл каждой конъюгированной с GalNac миРНК в PBS комбинировали с 4×10⁴ только что оттаявших криоконсервированных гепатоцитов Яванского макака, ресуспендированных в 95 мкл среды In Vitro Gro CP (In Vitro Technologies - Celsis, Baltimore, MD). Смесь инкубировали в течение приблизительно 24 часов при 37ºC в атмосфере 5% CO₂. миРНК тестировали в конечных концентрациях 500 нМ, 100 нМ и 10 нМ в отношении эффективности анализами свободного поглощения. Для скрининга "доза-эффект" конечные концентрации миРНК составляли 500 нМ, 100 нМ, 20 нМ, 4 нМ, 0,8 нМ, 0,16 нМ, 0,032 нМ и 0,0064 нМ.

Выделение тотальной РНК с использованием набора для выделения мРНК DYNABEADS (Invitrogen, № партии 610-12)

Клетки собирали и лизировали в 150 мкл лизирующего/связывающего буфера, затем перемешивали в течение 5 минут при 850 об/мин с использованием термомиксера Eppendorf (скорость перемешивания являлась одинаковой на всем протяжении процесса). В круглодонный планшет добавляли смесь десяти микролитров магнитных гранул и 80 мкл лизирующего/связывающего буфера и перемешивали в течение 1 минуту. Магнитные гранулы удерживали с использованием магнитного держателя и удаляли супернатант, не затрагивая гранулы. После удаления супернатанта к оставшимся гранулам добавляли лизированные клетки и перемешивали в течение 5 минут. После удаления супернатанта магнитные гранулы отмывали 2 раза 150 мкл буфера A для промывания и перемешивали в течение 1 минуту. Гранулы снова удерживали и удаляли супернатант. Затем гранулы промывали 150 мкл буфера B для промывания, удерживали и удаляли супернатант. Затем гранулы промывали 150 мкл элюирующего буфера, удерживали и удаляли супернатант. Гранулы оставляли сушиться в течение 2 минут. После сушки добавляли 50 мкл элюирующего буфера и перемешивали в течение 5 минут при 70ºC. Гранулы удерживали на магните в течение 5 минут. Удаляли 40 мкл супернатанта и добавляли в другой 96-луночный планшет.

Синтез кДНК с использованием набора ABI High capacity cDNA reverse transcription (Applied Biosystems, Foster City, CA, каталожный № 4368813)

К 10 мкл тотальной РНК добавляли исходную смесь из 2 мкл 10X буфера, 0,8 мкл 25X dNTP, 2 мкл случайных праймеров, 1 мкл обратной транскриптазы, 1 мкл ингибитора РНКазы и 3,2 мкл H₂O на реакцию. кДНК получали с использованием термального циклера Bio-Rad C-1000 или S-1000 (Hercules, CA) через следующие стадии: 25ºC 10 мин, 37ºC 120 мин, 85ºC 5 с, 4°C хранение.

ПРЦ в реальном времени

2 мкл кДНК добавляли к исходной смеси, содержащей 0,5 мкл зонда TaqMan GAPDH (Applied Biosystems каталожный № 4326317E), 0,5 мкл зонда TaqMan ANGPTL (Applied Biosystems каталожный № Hs00205581_m1) и 5 мкл исходной смеси зонда Lightcycler 480 (Roche каталожный № 04887301001) на лунку в 50 384-луночных планшетов (Roche каталожный № 04887301001). ПЦР в реальном времени проводили в системе для проведения ПЦР в реальном времени ABI 7900HT (Applied Biosystems) с использованием анализа ΔΔCt(RQ). Каждый дуплекс тестировали в двух независимых трансфекциях и каждую трансфекцию анализировали в двух повторениях, если не указано иное в сводных таблицах.

Для расчета относительного кратного изменения получаемые в реальном времени данные анализировали способом ΔΔCt и нормализовали на анализы, проводимые с клетками, трансфицированными 10 нМ AD-1955 или клеток с имитационной трансфекцией. IC₅₀ рассчитывали с использованием модели для подбора с 4 параметрами с использованием XLFit и нормализовали на клетки, трансфицированные AD-1955, или нативные клетки в аналогичном диапазоне доз, или их собственную наименьшую дозу. Последовательность AD-1955, используемая в качестве отрицательного контроля, направлена на люциферазу и имеют следующую последовательность: смысловая: cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT (SEQ ID NO:14); антисмысловую: UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT (SEQ ID NO:15).

Скрининги выживаемости

Выживаемость клеток измеряли на сутки 3 и 6 на клетках HeLa и Hep3B после трансфекции 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05 нМ миРНК. Клетки высевали в плотности 10000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты. Каждую миРНК анализировали в трех повторениях и усредняли данные. Для оценки потери выживаемости в качестве положительных контролей включали миРНК, направленные на PLK1 и AD-19200, и в качестве отрицательных контролей клетки, трансфицированные AD-1955 и в условиях имитации. PLK1 и AD-19200 приводят к дозозависимой потери выживаемости. Для измерения выживаемости через 3 или 6 суток в каждую лунку 96-луночных планшетов добавляли 20 мкл CellTiter Blue (Promega) и инкубировали при 37ºC в течение 2 часов. Затем планшеты анализировали на спектрофотометре (Molecular Devices) при 560 возбуждение/590 испускание. Выживаемость выражали в виде среднего значения единиц света трансфекций в трех повторениях +/- стандартное отклонение. Относительную выживаемость оценивали сначала, усредняя трансфекций в трех повторениях, а затем нормализуя на клетки, трансфицированные в условиях имитации. Данные выражают в виде % жизнеспособных клеток.

Таблица 1: Сокращенные обозначения мономеров нуклеотидов, используемые при предоставлении последовательностей нуклеиновых кислот

Следует понимать, что эти мономеры, когда содержатся в олигонуклеотиде, являются попарно связанными 5'-3'-фосфодиэфирными связями.

Сокращенное обозначение	Нуклеотид(ы)
A	аденозин
C	цитидин
G	гуанозин
T	тимидин
u	уридин
N	любой нуклеотид (G, A, C, T или U)
a	2'-O-метиладенозин
c	2'-O-метилцитидин
g	2'-O-метилгуанозин
u	2'-O-метилуридин
dT	2'-дезокситимидин
s	тиофосфатная связь

Таблица 2 Немодифицированные последовательности смысловых и антисмысловых цепей дцРНК ANGPTL3
ID дуплекса	Название смысловой цепи	Смысловая последовательность (SEQ ID NO:16-77, соответственно в порядке появления)	Положение в NM_014495.2	Название антисмысловой цепи	Антисмысловая последовательность (SEQ ID NO:78-139, соответственно в порядке появления)	Положение в NM_014495.2
AD-45939.1	A-96225.1	UAUUUGAUCAGUCUUUUUA	281-299	A-96226.1	UAAAAAGACUGAUCAAAUA	281-299
AD-45858.1	A-96149.1	GAGCAACUAACUAACUUAA	478-496	A-96150.1	UUAAGUUAGUUAGUUGCUC	478-496
AD-45869.1	A-96137.1	GGCCAAAUUAAUGACAUAU	247-265	A-96138.1	AUAUGUCAUUAAUUUGGCC	247-265
AD-45884.1	A-96189.1	CGAAUUGAGUUGGAAGACU	1045-1063	A-96190.1	AGUCUUCCAACUCAAUUCG	1045-1063
AD-45892.1	A-96129.1	CCUCCUUCAGUUGGGACAU	198-216	A-96130.1	AUGUCCCAACUGAAGGAGG	198-216
AD-45899.1	A-96147.1	CACUUGAACUCAACUCAAA	401-419	A-96148.1	UUUGAGUUGAGUUCAAGUG	401-419
AD-45915.1	A-96231.1	GUCCAUGGACAUUAAUUCA	890-908	A-96232.1	UGAAUUAAUGUCCAUGGAC	890-908
AD-45924.1	A-96219.1	AAUCAAGAUUUGCUAUGUU	152-170	A-96220.1	AACAUAGCAAAUCUUGAUU	152-170
AD-45860.1	A-96181.1	CUAGAGAAGAUAUACUCCA	1000-1018	A-96182.1	UGGAGUAUAUCUUCUCUAG	1000-1018
AD-45870.1	A-96153.1	CUAACUAACUUAAUUCAAA	484-502	A-96154.1	UUUGAAUUAAGUUAGUUAG	484-502
AD-45870.2	A-96153.2	CUAACUAACUUAAUUCAAA	484-502	A-96154.2	UUUGAAUUAAGUUAGUUAG	484-502
AD-45877.1	A-96171.1	CAUUAAUUCAACAUCGAAU	899-917	A-96172.1	AUUCGAUGUUGAAUUAAUG	899-917
AD-45885.1	A-96205.1	CAAAAUGUUGAUCCAUCCA	1392-1410	A-96206.1	UGGAUGGAUCAACAUUUUG	1392-1410
AD-45893.1	A-96145.1	CAUAUAAACUACAAGUCAA	359-377	A-96146.1	UUGACUUGUAGUUUAUAUG	359-377
AD-45900.1	A-96163.1	GACCCAGCAACUCUCAAGU	839-857	A-96164.1	ACUUGAGAGUUGCUGGGUC	839-857
AD-45925.1	A-96235.1	GGUUGGGCCUAGAGAAGAU	992-1010	A-96236.1	AUCUUCUCUAGGCCCAACC	992-1010
AD-45861.1	A-96197.1	GUGUGGAGAAAACAACCUA	1272-1290	A-96198.1	UAGGUUGUUUUCUCCACAC	1272-1290
AD-45871.1	A-96169.1	GACAUUAAUUCAACAUCGA	897-915	A-96170.1	UCGAUGUUGAAUUAAUGUC	897-915
AD-45878.1	A-96187.1	CAUAGUGAAGCAAUCUAAU	1017-1035	A-96188.1	AUUAGAUUGCUUCACUAUG	1017-1035
AD-45886.1	A-96127.1	CUAUGUUAGACGAUGUAAA	164-182	A-96128.1	UUUACAUCGUCUAACAUAG	164-182
AD-45894.1	A-96161.1	CACAGAAAUUUCUCUAUCU	684-702	A-96162.1	AGAUAGAGAAAUUUCUGUG	684-702
AD-45901.1	A-96179.1	GUUGGGCCUAGAGAAGAUA	993-1011	A-96180.1	UAUCUUCUCUAGGCCCAAC	993-1011
AD-45909.1	A-96213.1	GCCAAAAUCAAGAUUUGCU	147-165	A-96214.1	AGCAAAUCUUGAUUUUGGC	147-165
AD-45934.1	A-96223.1	ACAUAUUUGAUCAGUCUUU	278-296	A-96224.1	AAAGACUGAUCAAAUAUGU	278-296
AD-45934.2	A-96223.2	ACAUAUUUGAUCAGUCUUU	278-296	A-96224.2	AAAGACUGAUCAAAUAUGU	278-296
AD-45863.1	A-96135.1	CUUAAAGACUUUGUCCAUA	220-238	A-96136.1	UAUGGACAAAGUCUUUAAG	220-238
AD-45872.1	A-96185.1	CCAUAGUGAAGCAAUCUAA	1016-1034	A-96186.1	UUAGAUUGCUUCACUAUGG	1016-1034
AD-45879.1	A-96203.1	CAACCAAAAUGUUGAUCCA	1388-1406	A-96204.1	UGGAUCAACAUUUUGGUUG	1388-1406
AD-45887.1	A-96143.1	CUACAUAUAAACUACAAGU	356-374	A-96144.1	ACUUGUAGUUUAUAUGUAG	356-374
AD-45895.1	A-96177.1	GGGAGGCUUGAUGGAGAAU	970-988	A-96178.1	AUUCUCCAUCAAGCCUCCC	970-988
AD-45902.1	A-96195.1	GGUGUUUUCUACUUGGGAU	1188-1206	A-96196.1	AUCCCAAGUAGAAAACACC	1188-1206
AD-45910.1	A-96229.1	AAGAGCACCAAGAACUACU	711-729	A-96230.1	AGUAGUUCUUGGUGCUCUU	711-729
AD-45935.1	A-96239.1	UGGAGAAAACAACCUAAAU	1275-1293	A-96240.1	AUUUAGGUUGUUUUCUCCA	1275-1293
AD-45864.1	A-96151.1	GCAACUAACUAACUUAAUU	480-498	A-96152.1	AAUUAAGUUAGUUAGUUGC	480-498
AD-45873.1	A-96201.1	CAACCUAAAUGGUAAAUAU	1284-1302	A-96202.1	AUAUUUACCAUUUAGGUUG	1284-1302
AD-45880.1	A-96125.1	GCUAUGUUAGACGAUGUAA	163-181	A-96126.1	UUACAUCGUCUAACAUAGC	163-181
AD-45888.1	A-96159.1	CCCACAGAAAUUUCUCUAU	682-700	A-96160.1	AUAGAGAAAUUUCUGUGGG	682-700
AD-45896.1	A-96193.1	GAUUUGGUGUUUUCUACUU	1183-1201	A-96194.1	AAGUAGAAAACACCAAAUC	1183-1201
AD-45903.1	A-96211.1	CAGAGCCAAAAUCAAGAUU	143-161	A-96212.1	AAUCUUGAUUUUGGCUCUG	143-161
AD-45919.1	A-96217.1	AAAUCAAGAUUUGCUAUGU	151-169	A-96218.1	ACAUAGCAAAUCUUGAUUU	151-169
AD-45865.1	A-96167.1	CAUGGACAUUAAUUCAACA	893-911	A-96168.1	UGUUGAAUUAAUGUCCAUG	893-911
AD-45874.1	A-96123.1	GAUUUGCUAUGUUAGACGA	158-176	A-96124.1	UCGUCUAACAUAGCAAAUC	158-176
AD-45881.1	A-96141.1	GAACUACAUAUAAACUACA	353-371	A-96142.1	UGUAGUUUAUAUGUAGUUC	353-371
AD-45889.1	A-96175.1	CGAAUAGAUGGAUCACAAA	913-931	A-96176.1	UUUGUGAUCCAUCUAUUCG	913-931
AD-45897.1	A-96209.1	CUUGUUAAAACUCUAAACU	1817-1835	A-96210.1	AGUUUAGAGUUUUAACAAG	1817-1835
AD-45904.1	A-96227.1	AUUUGAUCAGUCUUUUUAU	282-300	A-96228.1	AUAAAAAGACUGAUCAAAU	282-300
AD-45920.1	A-96233.1	UCCAUGGACAUUAAUUCAA	891-909	A-96234.1	UUGAAUUAAUGUCCAUGGA	891-909
AD-45856.1	A-96117.1	CACAAUUAAGCUCCUUCUU	57-75	A-96118.1	AAGAAGGAGCUUAAUUGUG	57-75
AD-45929.1	A-96221.1	CAACAUAUUUGAUCAGUCU	276-294	A-96222.1	AGACUGAUCAAAUAUGUUG	276-294
AD-45866.1	A-96183.1	CUCCAUAGUGAAGCAAUCU	1014-1032	A-96184.1	AGAUUGCUUCACUAUGGAG	1014-1032
AD-45875.1	A-96139.1	GCCAAAUUAAUGACAUAUU	248-266	A-96140.1	AAUAUGUCAUUAAUUUGGC	248-266
AD-45882.1	A-96157.1	CAACAGCAUAGUCAAAUAA	622-640	A-96158.1	UUAUUUGACUAUGCUGUUG	622-640
AD-45890.1	A-96191.1	GGAAAUCACGAAACCAACU	1105-1123	A-96192.1	AGUUGGUUUCGUGAUUUCC	1105-1123
AD-45898.1	A-96131.1	CAGUUGGGACAUGGUCUUA	205-223	A-96132.1	UAAGACCAUGUCCCAACUG	205-223
AD-45857.1	A-96133.1	GACAUGGUCUUAAAGACUU	212-230	A-96134.1	AAGUCUUUAAGACCAUGUC	212-230
AD-45930.1	A-96237.1	UGUGGAGAAAACAACCUAA	1273-1291	A-96238.1	UUAGGUUGUUUUCUCCACA	1273-1291
AD-45867.1	A-96199.1	GUGGAGAAAACAACCUAAA	1274-1292	A-96200.1	UUUAGGUUGUUUUCUCCAC	1274-1292
AD-45876.1	A-96155.1	CCAACAGCAUAGUCAAAUA	621-639	A-96156.1	UAUUUGACUAUGCUGUUGG	621-639
AD-45883.1	A-96173.1	CAACAUCGAAUAGAUGGAU	907-925	A-96174.1	AUCCAUCUAUUCGAUGUUG	907-925
AD-45891.1	A-96207.1	GCAAAUUUAAAAGGCAAUA	1441-1459	A-96208.1	UAUUGCCUUUUAAAUUUGC	1441-1459
AD-45914.1	A-96215.1	CAAAAUCAAGAUUUGCUAU	149-167	A-96216.1	AUAGCAAAUCUUGAUUUUG	149-167
AD-15838.1	A-26242.1	AGAGCCAAAAUCAAGAUUU	144-162	A-26243.2	AAAUCUUGAUUUUGGCUCU	144-162

Таблица 3 Модифицированные последовательности смысловых и антисмысловых цепей дцРНК ANGPTL3
ID дуплекса	Название смыслового олиго	Смысловая последовательность (SEQ ID NO:140-201, соответственно в порядке появления)	Название антисмыслового олиго	Антисмысловая последовательность (SEQ ID NO:202-263, соответственно в порядке появления)
AD-45939.1	A-96225.1	uAuuuGAucAGucuuuuuAdTsdT	A-96226.1	uAAAAAGACUGAUcAAAuAdTsdT
AD-45858.1	A-96149.1	GAGcAAcuAAcuAAcuuAAdTsdT	A-96150.1	UuAAGUuAGUuAGUUGCUCdTsdT
AD-45869.1	A-96137.1	GGccAAAuuAAuGAcAuAudTsdT	A-96138.1	AuAUGUcAUuAAUUUGGCCdTsdT
AD-45884.1	A-96189.1	cGAAuuGAGuuGGAAGAcudTsdT	A-96190.1	AGUCUUCcAACUcAAUUCGdTsdT
AD-45892.1	A-96129.1	ccuccuucAGuuGGGAcAudTsdT	A-96130.1	AUGUCCcAACUGAAGGAGGdTsdT
AD-45899.1	A-96147.1	cAcuuGAAcucAAcucAAAdTsdT	A-96148.1	UUUGAGUUGAGUUcAAGUGdTsdT
AD-45915.1	A-96231.1	GuccAuGGAcAuuAAuucAdTsdT	A-96232.1	UGAAUuAAUGUCcAUGGACdTsdT
AD-45924.1	A-96219.1	AAucAAGAuuuGcuAuGuudTsdT	A-96220.1	AAcAuAGcAAAUCUUGAUUdTsdT
AD-45860.1	A-96181.1	cuAGAGAAGAuAuAcuccAdTsdT	A-96182.1	UGGAGuAuAUCUUCUCuAGdTsdT
AD-45870.1	A-96153.1	cuAAcuAAcuuAAuucAAAdTsdT	A-96154.1	UUUGAAUuAAGUuAGUuAGdTsdT
AD-45870.2	A-96153.2	cuAAcuAAcuuAAuucAAAdTsdT	A-96154.2	UUUGAAUuAAGUuAGUuAGdTsdT
AD-45877.1	A-96171.1	cAuuAAuucAAcAucGAAudTsdT	A-96172.1	AUUCGAUGUUGAAUuAAUGdTsdT
AD-45885.1	A-96205.1	cAAAAuGuuGAuccAuccAdTsdT	A-96206.1	UGGAUGGAUcAAcAUUUUGdTsdT
AD-45893.1	A-96145.1	cAuAuAAAcuAcAAGucAAdTsdT	A-96146.1	UUGACUUGuAGUUuAuAUGdTsdT
AD-45900.1	A-96163.1	GAcccAGcAAcucucAAGudTsdT	A-96164.1	ACUUGAGAGUUGCUGGGUCdTsdT
AD-45925.1	A-96235.1	GGuuGGGccuAGAGAAGAudTsdT	A-96236.1	AUCUUCUCuAGGCCcAACCdTsdT
AD-45861.1	A-96197.1	GuGuGGAGAAAAcAAccuAdTsdT	A-96198.1	uAGGUUGUUUUCUCcAcACdTsdT
AD-45871.1	A-96169.1	GAcAuuAAuucAAcAucGAdTsdT	A-96170.1	UCGAUGUUGAAUuAAUGUCdTsdT
AD-45878.1	A-96187.1	cAuAGuGAAGcAAucuAAudTsdT	A-96188.1	AUuAGAUUGCUUcACuAUGdTsdT
AD-45886.1	A-96127.1	cuAuGuuAGAcGAuGuAAAdTsdT	A-96128.1	UUuAcAUCGUCuAAcAuAGdTsdT
AD-45894.1	A-96161.1	cAcAGAAAuuucucuAucudTsdT	A-96162.1	AGAuAGAGAAAUUUCUGUGdTsdT
AD-45901.1	A-96179.1	GuuGGGccuAGAGAAGAuAdTsdT	A-96180.1	uAUCUUCUCuAGGCCcAACdTsdT
AD-45909.1	A-96213.1	GccAAAAucAAGAuuuGcudTsdT	A-96214.1	AGcAAAUCUUGAUUUUGGCdTsdT
AD-45934.1	A-96223.1	AcAuAuuuGAucAGucuuudTsdT	A-96224.1	AAAGACUGAUcAAAuAUGUdTsdT
AD-45934.2	A-96223.2	AcAuAuuuGAucAGucuuudTsdT	A-96224.2	AAAGACUGAUcAAAuAUGUdTsdT
AD-45863.1	A-96135.1	cuuAAAGAcuuuGuccAuAdTsdT	A-96136.1	uAUGGAcAAAGUCUUuAAGdTsdT
AD-45872.1	A-96185.1	ccAuAGuGAAGcAAucuAAdTsdT	A-96186.1	UuAGAUUGCUUcACuAUGGdTsdT
AD-45879.1	A-96203.1	cAAccAAAAuGuuGAuccAdTsdT	A-96204.1	UGGAUcAAcAUUUUGGUUGdTsdT
AD-45887.1	A-96143.1	cuAcAuAuAAAcuAcAAGudTsdT	A-96144.1	ACUUGuAGUUuAuAUGuAGdTsdT
AD-45895.1	A-96177.1	GGGAGGcuuGAuGGAGAAudTsdT	A-96178.1	AUUCUCcAUcAAGCCUCCCdTsdT
AD-45902.1	A-96195.1	GGuGuuuucuAcuuGGGAudTsdT	A-96196.1	AUCCcAAGuAGAAAAcACCdTsdT
AD-45910.1	A-96229.1	AAGAGcAccAAGAAcuAcudTsdT	A-96230.1	AGuAGUUCUUGGUGCUCUUdTsdT
AD-45935.1	A-96239.1	uGGAGAAAAcAAccuAAAudTsdT	A-96240.1	AUUuAGGUUGUUUUCUCcAdTsdT
AD-45864.1	A-96151.1	GcAAcuAAcuAAcuuAAuudTsdT	A-96152.1	AAUuAAGUuAGUuAGUUGCdTsdT
AD-45873.1	A-96201.1	cAAccuAAAuGGuAAAuAudTsdT	A-96202.1	AuAUUuACcAUUuAGGUUGdTsdT
AD-45880.1	A-96125.1	GcuAuGuuAGAcGAuGuAAdTsdT	A-96126.1	UuAcAUCGUCuAAcAuAGCdTsdT
AD-45888.1	A-96159.1	cccAcAGAAAuuucucuAudTsdT	A-96160.1	AuAGAGAAAUUUCUGUGGGdTsdT
AD-45896.1	A-96193.1	GAuuuGGuGuuuucuAcuudTsdT	A-96194.1	AAGuAGAAAAcACcAAAUCdTsdT
AD-45903.1	A-96211.1	cAGAGccAAAAucAAGAuudTsdT	A-96212.1	AAUCUUGAUUUUGGCUCUGdTsdT
AD-45919.1	A-96217.1	AAAucAAGAuuuGcuAuGudTsdT	A-96218.1	AcAuAGcAAAUCUUGAUUUdTsdT
AD-45865.1	A-96167.1	cAuGGAcAuuAAuucAAcAdTsdT	A-96168.1	UGUUGAAUuAAUGUCcAUGdTsdT
AD-45874.1	A-96123.1	GAuuuGcuAuGuuAGAcGAdTsdT	A-96124.1	UCGUCuAAcAuAGcAAAUCdTsdT
AD-45881.1	A-96141.1	GAAcuAcAuAuAAAcuAcAdTsdT	A-96142.1	UGuAGUUuAuAUGuAGUUCdTsdT
AD-45889.1	A-96175.1	cGAAuAGAuGGAucAcAAAdTsdT	A-96176.1	UUUGUGAUCcAUCuAUUCGdTsdT
AD-45897.1	A-96209.1	cuuGuuAAAAcucuAAAcudTsdT	A-96210.1	AGUUuAGAGUUUuAAcAAGdTsdT
AD-45904.1	A-96227.1	AuuuGAucAGucuuuuuAudTsdT	A-96228.1	AuAAAAAGACUGAUcAAAUdTsdT
AD-45920.1	A-96233.1	uccAuGGAcAuuAAuucAAdTsdT	A-96234.1	UUGAAUuAAUGUCcAUGGAdTsdT
AD-45856.1	A-96117.1	cAcAAuuAAGcuccuucuudTsdT	A-96118.1	AAGAAGGAGCUuAAUUGUGdTsdT
AD-45929.1	A-96221.1	cAAcAuAuuuGAucAGucudTsdT	A-96222.1	AGACUGAUcAAAuAUGUUGdTsdT
AD-45866.1	A-96183.1	cuccAuAGuGAAGcAAucudTsdT	A-96184.1	AGAUUGCUUcACuAUGGAGdTsdT
AD-45875.1	A-96139.1	GccAAAuuAAuGAcAuAuudTsdT	A-96140.1	AAuAUGUcAUuAAUUUGGCdTsdT
AD-45882.1	A-96157.1	cAAcAGcAuAGucAAAuAAdTsdT	A-96158.1	UuAUUUGACuAUGCUGUUGdTsdT
AD-45890.1	A-96191.1	GGAAAucAcGAAAccAAcudTsdT	A-96192.1	AGUUGGUUUCGUGAUUUCCdTsdT
AD-45898.1	A-96131.1	cAGuuGGGAcAuGGucuuAdTsdT	A-96132.1	uAAGACcAUGUCCcAACUGdTsdT
AD-45857.1	A-96133.1	GAcAuGGucuuAAAGAcuudTsdT	A-96134.1	AAGUCUUuAAGACcAUGUCdTsdT
AD-45930.1	A-96237.1	uGuGGAGAAAAcAAccuAAdTsdT	A-96238.1	UuAGGUUGUUUUCUCcAcAdTsdT
AD-45867.1	A-96199.1	GuGGAGAAAAcAAccuAAAdTsdT	A-96200.1	UUuAGGUUGUUUUCUCcACdTsdT
AD-45876.1	A-96155.1	ccAAcAGcAuAGucAAAuAdTsdT	A-96156.1	uAUUUGACuAUGCUGUUGGdTsdT
AD-45883.1	A-96173.1	cAAcAucGAAuAGAuGGAudTsdT	A-96174.1	AUCcAUCuAUUCGAUGUUGdTsdT
AD-45891.1	A-96207.1	GcAAAuuuAAAAGGcAAuAdTsdT	A-96208.1	uAUUGCCUUUuAAAUUUGCdTsdT
AD-45914.1	A-96215.1	cAAAAucAAGAuuuGcuAudTsdT	A-96216.1	AuAGcAAAUCUUGAUUUUGdTsdT
AD-15838.1	A-26242.1	AGAGccAAAAucAAGAuuudTsdT	A-26243.2	AAAUCUuGAUUUuGGCUCUdTsdT

Обозначенные строчными буквами нуклеотиды (a, u, g, c) представляют собой 2'-O-метилнуклеотиды, s представляет собой тиофосфатную связь.

Таблица 4 Результаты скрининга однократной дозы с использованием последовательностей дцРНК ANGPTL3 Эксперименты проводили с использованием модифицированных олигонуклеотидных дуплексов, перечисленных в таблице 3. Последовательность AD-15838.2 является идентичной последовательности AD-15838.1. Доставка дуплексов миРНК проводили с использованием LNP.
клетки Hep3B человека
Дуплекс	10 нM	0,1 нM	Станд.откл. 10 нM	Станд.откл., 0,1 нM
AD-15838.2	0,09	0,66	0,008	0,030
AD-45856.1	0,32	0,91	0,026	0,032
AD-45857.1	2,46	1,07	0,140	0,044
AD-45858.1	0,10	0,74	0,010	0,070
AD-45860.1	0,02	0,47	0,002	0,097
AD-45861.1	0,03	0,68	0,004	0,062
AD-45863.1	1,42	0,95	0,145	0,126
AD-45864.1	0,02	0,17	0,002	0,045
AD-45865.1	0,32	0,93	0,022	0,062
AD-45866.1	0,10	0,92	0,010	0,041
AD-45867.1	0,04	0,61	0,000	0,048
AD-45869.1	0,45	1,08	0,028	0,081
AD-45870.1	0,01	0,10	0,003	0,010
AD-45871.1	0,05	0,57	0,006	0,071
AD-45872.1	0,07	0,71	0,007	0,034
AD-45873.1	0,02	0,23	0,001	0,011
AD-45874.1	0,08	0,75	0,013	0,049
AD-45875.1	0,13	0,82	0,017	0,040
AD-45876.1	0,03	0,54	0,000	0,013
AD-45877.1	0,06	0,47	0,002	0,025
AD-45878.1	0,02	0,44	0,002	0,031
AD-45879.1	0,03	0,35	0,003	0,023
AD-45880.1	0,49	1,00	0,039	0,088
AD-45881.1	0,20	0,90	0,019	0,095
AD-45882.1	0,20	0,95	0,012	0,086
AD-45883.1	0,16	0,98	0,011	0,058
AD-45884.1	0,09	0,94	0,003	0,044
AD-45885.1	0,22	0,91	0,020	0,145
AD-45886.1	0,04	0,40	0,008	0,080
AD-45887.1	0,03	0,35	0,002	0,057
AD-45888.1	0,05	0,80	0,006	0,042
AD-45889.1	0,31	0,91	0,013	0,052
AD-45890.1	0,06	0,90	0,001	0,047
AD-45891.1	0,06	0,82	0,007	0,034
AD-45892.1	1,01	1,09	0,033	0,211
AD-45893.1	0,04	0,58	0,002	0,046
AD-45894.1	0,04	0,59	0,003	0,024
AD-45895.1	0,84	1,00	0,047	0,047
AD-45896.1	0,84	0,98	0,032	0,095
AD-45897.1	0,36	0,61	0,032	0,053
AD-45898.1	0,98	1,09	0,021	0,117
AD-45899.1	0,04	0,59	0,005	0,095
AD-45900.1	0,06	0,80	0,005	0,091
AD-45901.1	0,33	0,94	0,025	0,096
AD-45902.1	0,24	1,03	0,010	0,079
AD-45903.1	0,74	1,02	0,003	0,092
AD-45904.1	0,39	0,87	0,010	0,010
AD-45909.1	0,04	0,73	0,008	0,013
AD-45910.1	1,08	1,01	0,037	0,089
AD-45914.1	0,52	0,99	0,018	0,071
AD-45915.1	0,06	0,48	0,004	0,046
AD-45919.1	0,67	0,98	0,048	0,064
AD-45920.1	0,61	1,00	0,031	0,038
AD-45924.1	0,09	0,67	0,005	0,012
AD-45925.1	0,13	0,90	0,008	0,100
AD-45929.1	0,02	0,42	0,001	0,083
AD-45930.1	0,05	0,63	0,005	0,052
AD-45934.1	0,04	0,41	0,001	0,062
AD-45935.1	0,08	0,76	0,006	0,058
AD-45939.1	0,23	0,82	0,030	0,028
AD-1955.1	0,93	0,93	0,068	0,073
AD-1955.1	0,94	1,01	0,028	0,113
AD-1955.1	1,00	1,02	0,032	0,065
AD-1955.1	1,15	1,06	0,053	0,019

Таблица 5 Результаты скрининга "доза-эффект" для последовательности дцРНК ANGPTL3 Эксперименты проводили с использованием модифицированных олигонуклеотидных дуплексов, перечисленных в таблице 3. Последовательность AD-15838.2 является идентичной последовательности AD-15838.1.
IC50 Hep3B
24 часа	120 часов
Дуплекс	IC50 I (нM)	IC50 II (нM)	взвешенная IC50 (нM)	IC50 I (нM)	IC50 II (нM)	взвешенная IC50 (нM)
AD-15838.2	0,027	0,006	0,017	0,657	0,937	0,800
AD-45860.1	0,006	0,002	0,004	0,045	0,032	0,039
AD-45864.1	0,002	0,001	0,002	0,046	0,042	0,044
AD-45870.1	0,002	0,001	0,001	0,011	0,008	0,010
AD-45873.1	0,005	0,004	0,005	0,037	0,025	0,031
AD-45876.1	0,032	0,006	0,019	0,269	0,045	0,156
AD-45877.1	0,018	0,012	0,015	1,660	0,538	1,091
AD-45878.1	0,023	0,015	0,019	0,252	0,131	0,190
AD-45879.1	0,002	0,003	0,003	0,023	0,029	0,026
AD-45886.1	0,004	0,004	0,004	0,030	0,018	0,025
AD-45887.1	0,010	0,009	0,010	0,058	0,059	0,059
AD-45915.1	0,016	0,015	0,015	0,110	0,056	0,083
AD-45929.1	0,023	0,008	0,016	0,227	0,025	0,124
AD-45934.1	0,006	0,006	0,006	0,110	0,045	0,077

Таблица 6 Результаты скрининга выживаемости клеток с использованием модифицированных последовательностей дцРНК ANGPTL3 Эксперименты проводили с использованием модифицированных олигонуклеотидных дуплексов, перечисленных в таблице 3. Последовательность AD-15838.2 является идентичной последовательности AD-15838.1. Данные выживаемости выражают в виде % жизнеспособных клеток относительно клеток, обрабатываемых в условиях имитации.
Сутки 3 HeLa
Мишень	Дуплекс	Усред-ненная 10 нM	Усред-ненная 1 нM	Усред-ненная 500 пM	Усред-ненная 100 пM	Усред-ненная 50 пM	Станд. отклон. 10 нM	Станд. отклон. 1 нM	Станд. отклон. 500 пM	Станд. отклон. 100 пM	Станд. отклон. 50 пM
ANGPTL3	AD-15838.2	37,34	58,67	70,92	89,86	94,98	9,45	12,28	15,06	22,37	18,23
ANGPTL3	AD-15838.2	29,13	48,99	63,18	79,21	94,47	1,62	5,56	4,34	11,15	11,31
ANGPTL3	AD-45860.1	67,10	75,49	77,93	86,57	90,51	6,99	12,93	6,39	6,97	3,57
ANGPTL3	AD-45864.1	99,13	96,95	86,77	89,20	84,36	7,90	7,22	12,60	4,85	6,87
ANGPTL3	AD-45870.1	82,36	97,02	95,33	95,67	92,27	8,07	5,12	7,97	7,05	10,29
ANGPTL3	AD-45873.1	67,96	90,01	90,60	94,20	103,63	11,26	22,61	15,92	22,92	16,97
ANGPTL3	AD-45876.1	64,00	76,71	80,21	81,71	91,23	6,60	13,94	10,15	10,81	13,89
ANGPTL3	AD-45877.1	79,55	77,33	79,98	91,96	93,46	1,66	9,80	8,73	16,63	11,41
ANGPTL3	AD-45878.1	81,95	78,22	78,74	87,93	85,03	15,37	22,72	22,59	30,84	40,04
ANGPTL3	AD-45878.1	66,83	70,71	82,14	82,80	83,14	17,48	6,49	6,86	19,92	21,15
ANGPTL3	AD-45879.1	37,56	45,55	59,28	76,35	78,38	3,50	7,96	19,73	34,33	33,99
ANGPTL3	AD-45886.1	72,75	57,90	64,51	81,92	82,89	14,73	12,64	11,78	25,60	23,14
ANGPTL3	AD-45887.1	38,01	53,91	59,31	76,44	85,73	0,58	10,81	6,27	11,12	10,92
ANGPTL3	AD-45915.1	48,06	52,17	67,90	95,45	100,77	8,13	15,15	29,11	32,49	38,79
ANGPTL3	AD-45929.1	29,27	44,58	52,87	76,45	88,03	4,17	9,67	14,49	31,74	28,82
ANGPTL3	AD-45934.1	68,20	64,11	76,92	79,57	92,11	15,79	11,25	19,99	26,08	26,30
(+)контроль	AD-19200	41,09	85,94	95,13	101,29	96,60	9,99	25,31	24,56	32,26	26,35
(+)контроль	AD-19200	23,99	72,76	86,51	108,10	111,13	5,35	34,52	29,24	35,99	31,88
(-)контроль	AD-1955	89,65	99,87	94,59	104,04	105,10	4,57	5,94	4,19	5,78	7,46
(-)контроль	AD-1955	104,74	99,78	105,79	109,19	108,08	10,94	7,74	11,12	7,91	10,30
(-)контроль	имитация	100,00					6,92
(-)контроль	имитация	100,00					9,85
(+)контроль	PLK	10,66	26,65	46,16	92,42	98,78	1,70	8,65	13,47	22,99	23,48
(+)контроль	PLK	10,74	11,41	17,33	61,02	86,59	3,39	2,61	1,49	27,42	37,31
Сутки 6 HeLa
Мишень	Дуплекс	Усред-ненная 10 нM	Усред-ненная 1 нM	Усред-ненная 500 пM	Усред-ненная 100 пM	Усред-ненная 50 пM	Станд. отклон. 10 нM	Станд. отклон. 1 нM	Станд. отклон. 500 пM	Станд. отклон. 100 пM	Станд. отклон. 50 пM
ANGPTL3	AD-15838.2	47,94	80,97	90,44	94,37	96,10	29,05	25,12	13,62	8,88	4,72
ANGPTL3	AD-15838.2	40,32	83,80	89,88	95,94	98,27	22,47	16,51	10,03	3,83	4,19
ANGPTL3	AD-45860.1	57,38	84,84	88,90	96,74	94,03	24,55	17,35	9,67	3,17	6,58
ANGPTL3	AD-45864.1	98,65	100,87	101,13	96,86	98,24	4,35	1,91	2,22	3,41	1,80
ANGPTL3	AD-45870.1	92,69	98,71	98,49	100,07	99,28	3,94	2,67	2,36	1,19	2,65
ANGPTL3	AD-45873.1	91,78	97,38	98,81	97,57	96,22	12,47	6,26	4,08	6,22	8,64
ANGPTL3	AD-45876.1	63,54	85,68	92,13	96,48	95,97	14,74	16,50	10,03	5,81	7,51
ANGPTL3	AD-45877.1	94,17	93,21	96,39	96,70	96,98	7,12	8,00	4,58	3,05	6,15
ANGPTL3	AD-45878.1	66,46	85,75	89,73	94,60	96,59	8,20	7,41	5,27	3,21	3,91
ANGPTL3	AD-45878.1	70,80	89,30	92,54	96,60	95,09	5,18	2,13	1,61	0,50	4,15
ANGPTL3	AD-45879.1	8,29	48,25	73,54	87,47	92,19	4,66	20,05	16,04	9,06	7,90
ANGPTL3	AD-45886.1	23,69	60,65	78,49	93,41	94,15	8,19	13,90	7,15	3,35	4,06
ANGPTL3	AD-45887.1	7,24	26,03	57,68	95,99	98,80	3,07	13,10	14,94	1,40	2,54
ANGPTL3	AD-45915.1	10,38	58,38	85,69	97,24	99,76	6,83	15,66	8,39	1,33	4,15
ANGPTL3	AD-45929.1	11,73	36,67	51,90	76,71	85,08	4,80	14,19	15,34	12,37	10,60
ANGPTL3	AD-45934.1	73,57	88,48	92,94	91,50	95,97	5,36	2,96	5,50	5,44	4,39
(+)контроль	AD-19200	63,58	90,14	95,44	94,65	93,28	34,11	14,32	8,78	10,90	12,13
(+)контроль	AD-19200	16,05	78,65	85,78	93,09	96,22	9,77	15,57	19,50	13,34	10,96
(-)контроль	AD-1955	93,52	97,36	97,90	99,65	100,07	5,02	1,78	0,84	0,58	1,14
(-)контроль	AD-1955	75,39	93,61	97,79	99,60	100,96	8,37	2,50	2,27	2,68	3,16
(-)контроль	имитация	100,00					1,32
(-)контроль	имитация	100,00					3,35
(+)контроль	PLK	3,68	55,22	63,00	89,39	95,33	1,42	30,96	33,97	15,85	8,54
(+)контроль	PLK	2,69	3,74	9,74	67,07	82,96	0,15	0,96	3,60	22,70	19,34
Сутки 3 Hep3B
Мишень	Дуплекс	Усред-ненная 10 нM	Усред-ненная 1 нM	Усред-ненная 500 пM	Усред-ненная 100 пM	Усред-ненная 50 пM	Станд. отклон. 10 нM	Станд. отклон. 1 нM	Станд. отклон. 500 пM	Станд. отклон. 100 пM	Станд. отклон. 50 пM
ANGPTL3	AD-15838.2	35,33	61,00	68,79	82,74	90,41	2,41	6,21	4,21	2,61	7,07
ANGPTL3	AD-15838.2	35,34	61,04	72,14	89,71	106,88	1,49	2,61	7,37	6,48	7,13
ANGPTL3	AD-45860.1	17,79	39,25	60,57	94,28	99,85	1,07	3,51	3,57	13,09	16,41
ANGPTL3	AD-45864.1	80,35	88,19	87,01	89,39	92,09	6,93	6,98	9,42	7,41	17,05
ANGPTL3	AD-45870.1	75,00	93,30	96,64	106,29	99,08	7,10	12,24	4,01	5,95	9,64
ANGPTL3	AD-45873.1	42,68	78,45	82,26	97,11	96,58	5,17	5,04	8,31	12,11	11,33
ANGPTL3	AD-45876.1	31,37	55,00	70,69	93,49	91,00	4,39	6,09	5,47	15,11	6,38
ANGPTL3	AD-45877.1	74,45	94,60	96,70	103,77	106,75	3,27	2,44	3,45	6,10	7,40
ANGPTL3	AD-45878.1	50,22	69,65	80,49	92,77	97,37	2,51	14,94	10,44	8,21	5,30
ANGPTL3	AD-45878.1	44,85	65,39	75,67	92,83	109,67	10,10	7,76	8,56	7,78	4,97
ANGPTL3	AD-45879.1	23,73	60,81	84,59	95,72	108,68	6,43	21,36	19,62	13,69	5,95
ANGPTL3	AD-45886.1	27,19	55,35	64,97	100,18	102,09	0,97	6,65	11,46	6,91	4,08
ANGPTL3	AD-45887.1	41,70	97,18	101,91	111,27	105,18	9,26	6,81	7,36	1,72	2,23
ANGPTL3	AD-45915.1	45,10	66,31	82,22	97,97	103,30	6,91	11,84	14,79	6,54	2,48
ANGPTL3	AD-45929.1	48,58	79,14	89,96	95,00	101,37	10,40	10,29	10,52	18,24	10,53
ANGPTL3	AD-45934.1	80,15	102,93	112,82	114,16	113,98	5,28	0,62	4,19	0,75	3,99
(+)контроль	AD-19200	14,79	55,23	72,90	89,64	94,30	2,17	5,42	7,19	10,28	16,39
(+)контроль	AD-19200	22,76	92,02	101,56	106,68	113,09	6,61	18,99	7,41	9,83	10,64
(-)контроль	AD-1955	77,77	81,25	82,23	88,21	95,02	2,83	5,40	5,08	5,42	6,63
(-)контроль	AD-1955	80,42	86,70	90,23	93,46	97,04	10,53	5,70	8,14	3,27	3,45
(-)контроль	имитация	100,00					5,77
(-)контроль	имитация	100,00					9,79
(+)контроль	PLK	10,91	12,89	14,31	23,87	50,93	0,17	0,87	1,64	1,13	7,80
(+)контроль	PLK	13,19	16,12	22,89	55,03	94,35	0,78	0,88	8,36	18,88	9,85

Сутки 6 Hep3B
Мишень	Дуплекс	Усред-ненная 10 нM	Усред-ненная 1 нM	Усред-ненная 500 пM	Усред-ненная 100 пM	Усред-ненная 50 пM	Станд. отклон. 10 нM	Станд. отклон. 1 нM	Станд. отклон. 500 пM	Станд. отклон. 100 пM	Станд. отклон. 50 пM
ANGPTL3	AD-15838.2	78,88	89,58	93,08	91,10	100,66	11,60	9,15	12,04	10,51	5,87
ANGPTL3	AD-15838.2	81,17	85,91	87,27	103,95	103,59	7,75	3,29	8,07	7,93	9,82
ANGPTL3	AD-45860.1	84,11	87,77	93,22	99,15	96,75	14,22	13,36	20,98	13,15	17,62
ANGPTL3	AD-45864.1	99,27	111,82	106,28	99,15	97,55	7,77	16,31	14,24	15,40	9,18
ANGPTL3	AD-45870.1	95,49	109,60	104,16	104,65	106,76	11,92	12,98	9,25	10,29	19,12
ANGPTL3	AD-45873.1	71,45	90,62	93,44	102,07	107,72	4,71	4,40	15,02	11,96	10,16
ANGPTL3	AD-45876.1	76,92	82,09	89,44	95,27	105,41	9,39	13,55	7,93	9,77	10,42
ANGPTL3	AD-45877.1	82,98	98,05	95,07	103,55	104,14	11,22	13,45	1,27	8,88	6,49
ANGPTL3	AD-45878.1	75,14	82,48	89,68	92,71	95,72	8,65	10,07	10,77	12,44	15,04
ANGPTL3	AD-45878.1	65,90	77,37	78,33	84,54	99,49	10,21	13,22	9,95	11,65	11,17
ANGPTL3	AD-45879.1	86,42	89,45	101,50	97,30	100,66	10,59	10,12	19,77	13,19	9,54
ANGPTL3	AD-45886.1	91,15	79,31	80,76	86,52	94,04	12,89	11,88	5,38	4,92	6,80
ANGPTL3	AD-45887.1	91,67	103,38	107,88	100,05	102,05	10,80	14,84	19,18	13,72	18,00
ANGPTL3	AD-45915.1	81,97	85,91	91,81	94,95	102,13	18,49	19,30	7,19	12,72	16,64
ANGPTL3	AD-45929.1	61,92	79,39	87,28	88,09	96,00	6,80	10,76	5,80	10,68	16,66
ANGPTL3	AD-45934.1	85,84	89,66	97,67	99,91	102,54	12,39	14,25	4,74	9,51	4,28
(+)контроль	AD-19200	50,48	65,62	79,67	98,61	96,87	4,60	4,64	7,20	5,08	7,37
(+)контроль	AD-19200	52,01	75,89	92,59	101,47	99,66	4,35	20,87	13,57	6,50	11,76
(-)контроль	AD-1955	91,77	95,87	93,06	95,10	97,52	8,87	3,46	1,46	2,00	3,84
(-)контроль	AD-1955	93,65	94,41	89,42	100,59	103,91	9,91	14,90	6,80	11,99	10,31
(-)контроль	имитация	100,00					5,10
(-)контроль	имитация	100,00					7,35
(+)контроль	PLK	36,43	37,75	40,19	55,25	64,59	3,44	2,75	3,65	5,33	5,02
(+)контроль	PLK	38,70	43,68	50,32	75,17	89,62	3,40	3,85	8,10	10,54	10,69

Таблица 7 Немодифицированные последовательности смысловых и антисмысловых цепей дцРНК ANGPTL3, конъюгированных с GalNac
ID дуплекса	Название смысловой цепи	Смысловая последовательность (SEQ ID NO:264-448, соответственно, в порядке появления)	Положение в NM_014495.2	Название антисмысловой цепи	Антисмысловая последовательность (SEQ ID NO:449-633, соответственно, в порядке появления)	Положение в NM_014495.2
AD-53063.1	A-108558.1	AAAGACAACAAACAUUAUAUUx	1066-1086	A-108559.1	AAUAUAAUGUUUGUUGUCUUUCC	1064-1086
AD-52965.1	A-108310.1	ACAAUUAAGCUCCUUCUUUUUx	58-78	A-108311.1	AAAAAGAAGGAGCUUAAUUGUGA	56-78
AD-53030.1	A-108410.1	UGUCACUUGAACUCAACUCAAx	398-418	A-108411.1	UUGAGUUGAGUUCAAGUGACAUA	396-418
AD-52953.1	A-108306.1	UCACAAUUAAGCUCCUUCUUUx	56-76	A-108307.1	AAAGAAGGAGCUUAAUUGUGAAC	54-76
AD-53001.1	A-108416.1	CUUGAACUCAACUCAAAACUUx	403-423	A-108417.1	AAGUUUUGAGUUGAGUUCAAGUG	401-423
AD-53080.1	A-108548.1	CUCCAUAGUGAAGCAAUCUAAx	1014-1034	A-108549.1	UUAGAUUGCUUCACUAUGGAGUA	1012-1034
AD-52971.1	A-108312.1	CAAUUAAGCUCCUUCUUUUUAx	59-79	A-108313.1	UAAAAAGAAGGAGCUUAAUUGUG	57-79
AD-53071.1	A-108498.1	ACCCAGCAACUCUCAAGUUUUx	840-860	A-108499.1	AAAACUUGAGAGUUGCUGGGUCU	838-860
AD-53024.1	A-108408.1	GAAUAUGUCACUUGAACUCAAx	393-413	A-108409.1	UUGAGUUCAAGUGACAUAUUCUU	391-413
AD-52977.1	A-108314.1	AAUUAAGCUCCUUCUUUUUAUx	60-80	A-108315.1	AUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUGU	58-80
AD-53064.1	A-108574.1	CAUUAUAUUGAAUAUUCUUUUx	1078-1098	A-108575.1	AAAAGAAUAUUCAAUAUAAUGUU	1076-1098
AD-53033.1	A-108458.1	ACUAACUAACUUAAUUCAAAAx	483-503	A-108459.1	UUUUGAAUUAAGUUAGUUAGUUG	481-503
AD-52954.1	A-108322.1	UUAUUGUUCCUCUAGUUAUUUx	77-97	A-108323.1	AAAUAACUAGAGGAACAAUAAAA	75-97
AD-53098.1	A-108554.1	CAUAGUGAAGCAAUCUAAUUAx	1017-1037	A-108555.1	UAAUUAGAUUGCUUCACUAUGGA	1015-1037
AD-53092.1	A-108552.1	CCAUAGUGAAGCAAUCUAAUUx	1016-1036	A-108553.1	AAUUAGAUUGCUUCACUAUGGAG	1014-1036
AD-53073.1	A-108530.1	GAUCACAAAACUUCAAUGAAAx	923-943	A-108531.1	UUUCAUUGAAGUUUUGUGAUCCA	921-943
AD-53132.1	A-108628.1	AUGGAAGGUUAUACUCUAUAAx	1364-1384	A-108629.1	UUAUAGAGUAUAACCUUCCAUUU	1362-1384
AD-53086.1	A-108550.1	UCCAUAGUGAAGCAAUCUAAUx	1015-1035	A-108551.1	AUUAGAUUGCUUCACUAUGGAGU	1013-1035
AD-52961.1	A-108340.1	CUAUGUUAGACGAUGUAAAAAx	164-184	A-108341.1	UUUUUACAUCGUCUAACAUAGCA	162-184
AD-52983.1	A-108316.1	AUUAAGCUCCUUCUUUUUAUUx	61-81	A-108317.1	AAUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUG	59-81
AD-53027.1	A-108456.1	AACUAACUAACUUAAUUCAAAx	482-502	A-108457.1	UUUGAAUUAAGUUAGUUAGUUGC	480-502
AD-52986.1	A-108364.1	GGCCAAAUUAAUGACAUAUUUx	247-267	A-108365.1	AAAUAUGUCAUUAAUUUGGCCCU	245-267
AD-52989.1	A-108318.1	UUUUAUUGUUCCUCUAGUUAUx	75-95	A-108319.1	AUAACUAGAGGAACAAUAAAAAG	73-95
AD-52981.1	A-108378.1	ACAUAUUUGAUCAGUCUUUUUx	278-298	A-108379.1	AAAAAGACUGAUCAAAUAUGUUG	276-298
AD-53077.1	A-108500.1	CCCAGCAACUCUCAAGUUUUUx	841-861	A-108501.1	AAAAACUUGAGAGUUGCUGGGUC	839-861
AD-53095.1	A-108506.1	CAGGUAGUCCAUGGACAUUAAx	884-904	A-108507.1	UUAAUGUCCAUGGACUACCUGAU	882-904
AD-52970.1	A-108390.1	ACUGAGAAGAACUACAUAUAAx	345-365	A-108391.1	UUAUAUGUAGUUCUUCUCAGUUC	343-365
AD-53015.1	A-108452.1	GAGCAACUAACUAACUUAAUUx	478-498	A-108453.1	AAUUAAGUUAGUUAGUUGCUCUU	476-498
AD-53147.1	A-108618.1	AACAACCUAAAUGGUAAAUAUx	1282-1302	A-108619.1	AUAUUUACCAUUUAGGUUGUUUU	1280-1302
AD-53103.1	A-108540.1	CCUAGAGAAGAUAUACUCCAUx	999-1019	A-108541.1	AUGGAGUAUAUCUUCUCUAGGCC	997-1019
AD-52969.1	A-108374.1	CAACAUAUUUGAUCAGUCUUUx	276-296	A-108375.1	AAAGACUGAUCAAAUAUGUUGAG	274-296
AD-53075.1	A-108562.1	ACAACAAACAUUAUAUUGAAUx	1070-1090	A-108563.1	AUUCAAUAUAAUGUUUGUUGUCU	1068-1090
AD-52994.1	A-108398.1	ACAUAUAAACUACAAGUCAAAx	358-378	A-108399.1	UUUGACUUGUAGUUUAUAUGUAG	356-378
AD-52960.1	A-108324.1	CUAGUUAUUUCCUCCAGAAUUx	88-108	A-108325.1	AAUUCUGGAGGAAAUAACUAGAG	86-108
AD-53003.1	A-108448.1	AAGAGCAACUAACUAACUUAAx	476-496	A-108449.1	UUAAGUUAGUUAGUUGCUCUUCU	474-496
AD-52995.1	A-108320.1	UUUAUUGUUCCUCUAGUUAUUx	76-96	A-108321.1	AAUAACUAGAGGAACAAUAAAAA	74-96
AD-53037.1	A-108428.1	CUCCUAGAAGAAAAAAUUCUAx	430-450	A-108429.1	UAGAAUUUUUUCUUCUAGGAGGC	428-450
AD-53087.1	A-108566.1	AACAAACAUUAUAUUGAAUAUx	1072-1092	A-108567.1	AUAUUCAAUAUAAUGUUUGUUGU	1070-1092
AD-53076.1	A-108578.1	GGAAAUCACGAAACCAACUAUx	1105-1125	A-108579.1	AUAGUUGGUUUCGUGAUUUCCCA	1103-1125
AD-52975.1	A-108376.1	AACAUAUUUGAUCAGUCUUUUx	277-297	A-108377.1	AAAAGACUGAUCAAAUAUGUUGA	275-297
AD-53138.1	A-108630.1	UGGAAGGUUAUACUCUAUAAAx	1365-1385	A-108631.1	UUUAUAGAGUAUAACCUUCCAUU	1363-1385
AD-53091.1	A-108536.1	GGAGAACUACAAAUAUGGUUUx	948-968	A-108537.1	AAACCAUAUUUGUAGUUCUCCCA	946-968
AD-53124.1	A-108594.1	GAAAACAAAGAUUUGGUGUUUx	1174-1194	A-108595.1	AAACACCAAAUCUUUGUUUUCCG	1172-1194
AD-53125.1	A-108610.1	AGUGUGGAGAAAACAACCUAAx	1271-1291	A-108611.1	UUAGGUUGUUUUCUCCACACUCA	1269-1291
AD-53036.1	A-108412.1	GUCACUUGAACUCAACUCAAAx	399-419	A-108413.1	UUUGAGUUGAGUUCAAGUGACAU	397-419
AD-53061.1	A-108526.1	GAUGGAUCACAAAACUUCAAUx	919-939	A-108527.1	AUUGAAGUUUUGUGAUCCAUCUA	917-939
AD-53093.1	A-108568.1	ACAAACAUUAUAUUGAAUAUUx	1073-1093	A-108569.1	AAUAUUCAAUAUAAUGUUUGUUG	1071-1093
AD-53137.1	A-108614.1	UGUGGAGAAAACAACCUAAAUx	1273-1293	A-108615.1	AUUUAGGUUGUUUUCUCCACACU	1271-1293
AD-52999.1	A-108384.1	AUCAGUCUUUUUAUGAUCUAUx	287-307	A-108385.1	AUAGAUCAUAAAAAGACUGAUCA	285-307
AD-53069.1	A-108560.1	GACAACAAACAUUAUAUUGAAx	1069-1089	A-108561.1	UUCAAUAUAAUGUUUGUUGUCUU	1067-1089
AD-53034.1	A-108474.1	CAACAGCAUAGUCAAAUAAAAx	622-642	A-108475.1	UUUUAUUUGACUAUGCUGUUGGU	620-642
AD-52976.1	A-108392.1	CUGAGAAGAACUACAUAUAAAx	346-366	A-108393.1	UUUAUAUGUAGUUCUUCUCAGUU	344-366
AD-52996.1	A-108336.1	UGCUAUGUUAGACGAUGUAAAx	162-182	A-108337.1	UUUACAUCGUCUAACAUAGCAAA	160-182
AD-53029.1	A-108488.1	AACCCACAGAAAUUUCUCUAUx	680-700	A-108489.1	AUAGAGAAAUUUCUGUGGGUUCU	678-700
AD-53020.1	A-108438.1	CUUCAACAAAAAGUGAAAUAUx	451-471	A-108439.1	AUAUUUCACUUUUUGUUGAAGUA	449-471
AD-53042.1	A-108414.1	UCACUUGAACUCAACUCAAAAx	400-420	A-108415.1	UUUUGAGUUGAGUUCAAGUGACA	398-420
AD-53011.1	A-108482.1	CAUAGUCAAAUAAAAGAAAUAx	628-648	A-108483.1	UAUUUCUUUUAUUUGACUAUGCU	626-648
AD-52957.1	A-108370.1	CAAAAACUCAACAUAUUUGAUx	268-288	A-108371.1	AUCAAAUAUGUUGAGUUUUUGAA	266-288
AD-53008.1	A-108434.1	UACUUCAACAAAAAGUGAAAUx	449-469	A-108435.1	AUUUCACUUUUUGUUGAAGUAGA	447-469
AD-53065.1	A-108496.1	GACCCAGCAACUCUCAAGUUUx	839-859	A-108497.1	AAACUUGAGAGUUGCUGGGUCUG	837-859
AD-53115.1	A-108638.1	UUGAAUGAACUGAGGCAAAUUx	1427-1447	A-108639.1	AAUUUGCCUCAGUUCAUUCAAAG	1425-1447
AD-53012.1	A-108404.1	UAUAAACUACAAGUCAAAAAUx	361-381	A-108405.1	AUUUUUGACUUGUAGUUUAUAUG	359-381
AD-53004.1	A-108464.1	AAACAAGAUAAUAGCAUCAAAx	559-579	A-108465.1	UUUGAUGCUAUUAUCUUGUUUUU	557-579
AD-53021.1	A-108454.1	CAACUAACUAACUUAAUUCAAx	481-501	A-108455.1	UUGAAUUAAGUUAGUUAGUUGCU	479-501
AD-52955.1	A-108338.1	GCUAUGUUAGACGAUGUAAAAx	163-183	A-108339.1	UUUUACAUCGUCUAACAUAGCAA	161-183
AD-53119.1	A-108608.1	ACUUGGGAUCACAAAGCAAAAx	1198-1218	A-108609.1	UUUUGCUUUGUGAUCCCAAGUAG	1196-1218
AD-52990.1	A-108334.1	UUGCUAUGUUAGACGAUGUAAx	161-181	A-108335.1	UUACAUCGUCUAACAUAGCAAAU	159-181
AD-52964.1	A-108388.1	AACUGAGAAGAACUACAUAUAx	344-364	A-108389.1	UAUAUGUAGUUCUUCUCAGUUCC	342-364
AD-52973.1	A-108344.1	GAUGUAAAAAUUUUAGCCAAUx	175-195	A-108345.1	AUUGGCUAAAAUUUUUACAUCGU	173-195
AD-53074.1	A-108546.1	ACUCCAUAGUGAAGCAAUCUAx	1013-1033	A-108547.1	UAGAUUGCUUCACUAUGGAGUAU	1011-1033
AD-53026.1	A-108440.1	UUCAACAAAAAGUGAAAUAUUx	452-472	A-108441.1	AAUAUUUCACUUUUUGUUGAAGU	450-472
AD-53062.1	A-108542.1	CUAGAGAAGAUAUACUCCAUAx	1000-1020	A-108543.1	UAUGGAGUAUAUCUUCUCUAGGC	998-1020
AD-53114.1	A-108622.1	CAACCUAAAUGGUAAAUAUAAx	1284-1304	A-108623.1	UUAUAUUUACCAUUUAGGUUGUU	1282-1304
AD-53082.1	A-108580.1	GAAAUCACGAAACCAACUAUAx	1106-1126	A-108581.1	UAUAGUUGGUUUCGUGAUUUCCC	1104-1126
AD-53035.1	A-108490.1	CCACAGAAAUUUCUCUAUCUUx	683-703	A-108491.1	AAGAUAGAGAAAUUUCUGUGGGU	681-703
AD-52978.1	A-108330.1	AAAUCAAGAUUUGCUAUGUUAx	151-171	A-108331.1	UAACAUAGCAAAUCUUGAUUUUG	149-171
AD-53084.1	A-108518.1	ACAUUAAUUCAACAUCGAAUAx	898-918	A-108519.1	UAUUCGAUGUUGAAUUAAUGUCC	896-918
AD-52972.1	A-108328.1	CCAGAGCCAAAAUCAAGAUUUx	142-162	A-108329.1	AAAUCUUGAUUUUGGCUCUGGAG	140-162
AD-53002.1	A-108432.1	CUACUUCAACAAAAAGUGAAAx	448-468	A-108433.1	UUUCACUUUUUGUUGAAGUAGAA	446-468
AD-53078.1	A-108516.1	GACAUUAAUUCAACAUCGAAUx	897-917	A-108517.1	AUUCGAUGUUGAAUUAAUGUCCA	895-917
AD-53072.1	A-108514.1	GGACAUUAAUUCAACAUCGAAx	896-916	A-108515.1	UUCGAUGUUGAAUUAAUGUCCAU	894-916
AD-53005.1	A-108480.1	GCAUAGUCAAAUAAAAGAAAUx	627-647	A-108481.1	AUUUCUUUUAUUUGACUAUGCUG	625-647
AD-53083.1	A-108502.1	CUCUCAAGUUUUUCAUGUCUAx	849-869	A-108503.1	UAGACAUGAAAAACUUGAGAGUU	847-869
AD-53102.1	A-108524.1	AUCGAAUAGAUGGAUCACAAAx	911-931	A-108525.1	UUUGUGAUCCAUCUAUUCGAUGU	909-931
AD-53105.1	A-108572.1	ACAUUAUAUUGAAUAUUCUUUx	1077-1097	A-108573.1	AAAGAAUAUUCAAUAUAAUGUUU	1075-1097
AD-53090.1	A-108520.1	UUAAUUCAACAUCGAAUAGAUx	901-921	A-108521.1	AUCUAUUCGAUGUUGAAUUAAUG	899-921
AD-53010.1	A-108466.1	GAUAAUAGCAUCAAAGACCUUx	565-585	A-108467.1	AAGGUCUUUGAUGCUAUUAUCUU	563-585
AD-52998.1	A-108368.1	UGACAUAUUUCAAAAACUCAAx	258-278	A-108369.1	UUGAGUUUUUGAAAUAUGUCAUU	256-278
AD-52992.1	A-108366.1	AAAUUAAUGACAUAUUUCAAAx	251-271	A-108367.1	UUUGAAAUAUGUCAUUAAUUUGG	249-271
AD-53068.1	A-108544.1	GAAGAUAUACUCCAUAGUGAAx	1005-1025	A-108545.1	UUCACUAUGGAGUAUAUCUUCUC	1003-1025
AD-53032.1	A-108442.1	AAUAUUUAGAAGAGCAACUAAx	467-487	A-108443.1	UUAGUUGCUCUUCUAAAUAUUUC	465-487
AD-52967.1	A-108342.1	CGAUGUAAAAAUUUUAGCCAAx	174-194	A-108343.1	UUGGCUAAAAUUUUUACAUCGUC	172-194
AD-53096.1	A-108522.1	UUCAACAUCGAAUAGAUGGAUx	905-925	A-108523.1	AUCCAUCUAUUCGAUGUUGAAUU	903-925
AD-53131.1	A-108612.1	GUGUGGAGAAAACAACCUAAAx	1272-1292	A-108613.1	UUUAGGUUGUUUUCUCCACACUC	1270-1292
AD-52963.1	A-108372.1	UCAACAUAUUUGAUCAGUCUUx	275-295	A-108373.1	AAGACUGAUCAAAUAUGUUGAGU	273-295
AD-53089.1	A-108504.1	UCAGGUAGUCCAUGGACAUUAx	883-903	A-108505.1	UAAUGUCCAUGGACUACCUGAUA	881-903
AD-53044.1	A-108446.1	UUUAGAAGAGCAACUAACUAAx	471-491	A-108447.1	UUAGUUAGUUGCUCUUCUAAAUA	469-491
AD-52988.1	A-108396.1	UACAUAUAAACUACAAGUCAAx	357-377	A-108397.1	UUGACUUGUAGUUUAUAUGUAGU	355-377
AD-53067.1	A-108528.1	GGAUCACAAAACUUCAAUGAAx	922-942	A-108529.1	UUCAUUGAAGUUUUGUGAUCCAU	920-942
AD-53009.1	A-108450.1	AGAGCAACUAACUAACUUAAUx	477-497	A-108451.1	AUUAAGUUAGUUAGUUGCUCUUC	475-497
AD-53022.1	A-108470.1	ACCAACAGCAUAGUCAAAUAAx	620-640	A-108471.1	UUAUUUGACUAUGCUGUUGGUUU	618-640
AD-53016.1	A-108468.1	AACCAACAGCAUAGUCAAAUAx	619-639	A-108469.1	UAUUUGACUAUGCUGUUGGUUUA	617-639
AD-53007.1	A-108418.1	GAACUCAACUCAAAACUUGAAx	406-426	A-108419.1	UUCAAGUUUUGAGUUGAGUUCAA	404-426
AD-53148.1	A-108634.1	UACUCUAUAAAAUCAACCAAAx	1375-1395	A-108635.1	UUUGGUUGAUUUUAUAGAGUAUA	1373-1395
AD-53040.1	A-108476.1	CAGCAUAGUCAAAUAAAAGAAx	625-645	A-108477.1	UUCUUUUAUUUGACUAUGCUGUU	623-645
AD-53041.1	A-108492.1	GAAAUAAGAAAUGUAAAACAUx	748-768	A-108493.1	AUGUUUUACAUUUCUUAUUUCAU	746-768
AD-53039.1	A-108460.1	CUAACUAACUUAAUUCAAAAUx	484-504	A-108461.1	AUUUUGAAUUAAGUUAGUUAGUU	482-504
AD-53139.1	A-108646.1	AUGAACUGAGGCAAAUUUAAAx	1431-1451	A-108647.1	UUUAAAUUUGCCUCAGUUCAUUC	1429-1451
AD-53144.1	A-108648.1	UGAACUGAGGCAAAUUUAAAAx	1432-1452	A-108649.1	UUUUAAAUUUGCCUCAGUUCAUU	1430-1452
AD-53142.1	A-108616.1	AAACAACCUAAAUGGUAAAUAx	1281-1301	A-108617.1	UAUUUACCAUUUAGGUUGUUUUC	1279-1301
AD-53108.1	A-108620.1	ACAACCUAAAUGGUAAAUAUAx	1283-1303	A-108621.1	UAUAUUUACCAUUUAGGUUGUUU	1281-1303
AD-53079.1	A-108532.1	AACGUGGGAGAACUACAAAUAx	942-962	A-108533.1	UAUUUGUAGUUCUCCCACGUUUC	940-962
AD-53133.1	A-108644.1	AAUGAACUGAGGCAAAUUUAAx	1430-1450	A-108645.1	UUAAAUUUGCCUCAGUUCAUUCA	1428-1450
AD-53104.1	A-108556.1	GUUGGAAGACUGGAAAGACAAx	1053-1073	A-108557.1	UUGUCUUUCCAGUCUUCCAACUC	1051-1073
AD-53088.1	A-108582.1	UGGCAAUGUCCCCAAUGCAAUx	1149-1169	A-108583.1	AUUGCAUUGGGGACAUUGCCAGU	1147-1169
AD-53101.1	A-108508.1	GGUAGUCCAUGGACAUUAAUUx	886-906	A-108509.1	AAUUAAUGUCCAUGGACUACCUG	884-906
AD-53000.1	A-108400.1	CAUAUAAACUACAAGUCAAAAx	359-379	A-108401.1	UUUUGACUUGUAGUUUAUAUGUA	357-379
AD-53112.1	A-108590.1	AAUCCCGGAAAACAAAGAUUUx	1167-1187	A-108591.1	AAAUCUUUGUUUUCCGGGAUUGC	1165-1187
AD-53107.1	A-108604.1	CUACUUGGGAUCACAAAGCAAx	1196-1216	A-108605.1	UUGCUUUGUGAUCCCAAGUAGAA	1194-1216
AD-53121.1	A-108640.1	UGAAUGAACUGAGGCAAAUUUx	1428-1448	A-108641.1	AAAUUUGCCUCAGUUCAUUCAAA	1426-1448
AD-53046.1	A-108478.1	AGCAUAGUCAAAUAAAAGAAAx	626-646	A-108479.1	UUUCUUUUAUUUGACUAUGCUGU	624-646
AD-53038.1	A-108444.1	AUUUAGAAGAGCAACUAACUAx	470-490	A-108445.1	UAGUUAGUUGCUCUUCUAAAUAU	468-490
AD-53140.1	A-108662.1	AGGCAAAUUUAAAAGGCAAUAx	1439-1459	A-108663.1	UAUUGCCUUUUAAAUUUGCCUCA	1437-1459
AD-52987.1	A-108380.1	CAUAUUUGAUCAGUCUUUUUAx	279-299	A-108381.1	UAAAAAGACUGAUCAAAUAUGUU	277-299
AD-53130.1	A-108596.1	AAAACAAAGAUUUGGUGUUUUx	1175-1195	A-108597.1	AAAACACCAAAUCUUUGUUUUCC	1173-1195
AD-53106.1	A-108588.1	CAAUCCCGGAAAACAAAGAUUx	1166-1186	A-108589.1	AAUCUUUGUUUUCCGGGAUUGCA	1164-1186
AD-53081.1	A-108564.1	CAACAAACAUUAUAUUGAAUAx	1071-1091	A-108565.1	UAUUCAAUAUAAUGUUUGUUGUC	1069-1091
AD-53118.1	A-108592.1	GGAAAACAAAGAUUUGGUGUUx	1173-1193	A-108593.1	AACACCAAAUCUUUGUUUUCCGG	1171-1193
AD-53136.1	A-108598.1	ACAAAGAUUUGGUGUUUUCUAx	1178-1198	A-108599.1	UAGAAAACACCAAAUCUUUGUUU	1176-1198
AD-53127.1	A-108642.1	GAAUGAACUGAGGCAAAUUUAx	1429-1449	A-108643.1	UAAAUUUGCCUCAGUUCAUUCAA	1427-1449
AD-53066.1	A-108512.1	CCAUGGACAUUAAUUCAACAUx	892-912	A-108513.1	AUGUUGAAUUAAUGUCCAUGGAC	890-912
AD-53013.1	A-108420.1	AACUCAACUCAAAACUUGAAAx	407-427	A-108421.1	UUUCAAGUUUUGAGUUGAGUUCA	405-427
AD-52991.1	A-108350.1	CAGUUGGGACAUGGUCUUAAAx	205-225	A-108351.1	UUUAAGACCAUGUCCCAACUGAA	203-225
AD-53099.1	A-108570.1	AACAUUAUAUUGAAUAUUCUUx	1076-1096	A-108571.1	AAGAAUAUUCAAUAUAAUGUUUG	1074-1096
AD-52958.1	A-108386.1	ACCAGUGAAAUCAAAGAAGAAx	316-336	A-108387.1	UUCUUCUUUGAUUUCACUGGUUU	314-336
AD-53097.1	A-108538.1	GUUGGGCCUAGAGAAGAUAUAx	993-1013	A-108539.1	UAUAUCUUCUCUAGGCCCAACCA	991-1013
AD-52966.1	A-108326.1	CUCCAGAGCCAAAAUCAAGAUx	140-160	A-108327.1	AUCUUGAUUUUGGCUCUGGAGAU	138-160
AD-53145.1	A-108664.1	GGCAAAUUUAAAAGGCAAUAAx	1440-1460	A-108665.1	UUAUUGCCUUUUAAAUUUGCCUC	1438-1460
AD-53113.1	A-108606.1	UACUUGGGAUCACAAAGCAAAx	1197-1217	A-108607.1	UUUGCUUUGUGAUCCCAAGUAGA	1195-1217
AD-52993.1	A-108382.1	GAUCAGUCUUUUUAUGAUCUAx	286-306	A-108383.1	UAGAUCAUAAAAAGACUGAUCAA	284-306
AD-53031.1	A-108426.1	GAAAGCCUCCUAGAAGAAAAAx	424-444	A-108427.1	UUUUUCUUCUAGGAGGCUUUCAA	422-444
AD-53017.1	A-108484.1	AGUCAAAUAAAAGAAAUAGAAx	631-651	A-108485.1	UUCUAUUUCUUUUAUUUGACUAU	629-651
AD-53143.1	A-108632.1	AUACUCUAUAAAAUCAACCAAx	1374-1394	A-108633.1	UUGGUUGAUUUUAUAGAGUAUAA	1372-1394
AD-53149.1	A-108650.1	GAACUGAGGCAAAUUUAAAAAx	1433-1453	A-108651.1	UUUUUAAAUUUGCCUCAGUUCAU	1431-1453_G21A
AD-53059.1	A-108494.1	AGACCCAGCAACUCUCAAGUUx	838-858	A-108495.1	AACUUGAGAGUUGCUGGGUCUGA	836-858
AD-53006.1	A-108402.1	AUAUAAACUACAAGUCAAAAAx	360-380	A-108403.1	UUUUUGACUUGUAGUUUAUAUGU	358-380
AD-53025.1	A-108424.1	UGAAAGCCUCCUAGAAGAAAAx	423-443	A-108425.1	UUUUCUUCUAGGAGGCUUUCAAG	421-443
AD-53085.1	A-108534.1	GGGAGAACUACAAAUAUGGUUx	947-967	A-108535.1	AACCAUAUUUGUAGUUCUCCCAC	945-967
AD-52984.1	A-108332.1	AGAUUUGCUAUGUUAGACGAUx	157-177	A-108333.1	AUCGUCUAACAUAGCAAAUCUUG	155-177
AD-53023.1	A-108486.1	GAACCCACAGAAAUUUCUCUAx	679-699	A-108487.1	UAGAGAAAUUUCUGUGGGUUCUU	677-699
AD-53014.1	A-108436.1	ACUUCAACAAAAAGUGAAAUAx	450-470	A-108437.1	UAUUUCACUUUUUGUUGAAGUAG	448-470
AD-53060.1	A-108510.1	AGUCCAUGGACAUUAAUUCAAx	889-909	A-108511.1	UUGAAUUAAUGUCCAUGGACUAC	887-909
AD-53110.1	A-108652.1	AACUGAGGCAAAUUUAAAAGAx	1434-1454	A-108653.1	UCUUUUAAAUUUGCCUCAGUUCA	1432-1454_G21A
AD-52980.1	A-108362.1	GGGCCAAAUUAAUGACAUAUUx	246-266	A-108363.1	AAUAUGUCAUUAAUUUGGCCCUU	244-266
AD-53109.1	A-108636.1	AUCCAUCCAACAGAUUCAGAAx	1402-1422	A-108637.1	UUCUGAAUCUGUUGGAUGGAUCA	1400-1422
AD-53141.1	A-108600.1	AAGAUUUGGUGUUUUCUACUUx	1181-1201	A-108601.1	AAGUAGAAAACACCAAAUCUUUG	1179-1201
AD-53126.1	A-108626.1	GUCUCAAAAUGGAAGGUUAUAx	1356-1376	A-108627.1	UAUAACCUUCCAUUUUGAGACUU	1354-1376
AD-53116.1	A-108654.1	ACUGAGGCAAAUUUAAAAGGAx	1435-1455	A-108655.1	UCCUUUUAAAUUUGCCUCAGUUC	1433-1455_C21A
AD-52997.1	A-108352.1	GGGACAUGGUCUUAAAGACUUx	210-230	A-108353.1	AAGUCUUUAAGACCAUGUCCCAA	208-230
AD-53120.1	A-108624.1	AUGGUAAAUAUAACAAACCAAx	1292-1312	A-108625.1	UUGGUUUGUUAUAUUUACCAUUU	1290-1312
AD-53070.1	A-108576.1	GGGAAAUCACGAAACCAACUAx	1104-1124	A-108577.1	UAGUUGGUUUCGUGAUUUCCCAA	1102-1124
AD-53028.1	A-108472.1	CCAACAGCAUAGUCAAAUAAAx	621-641	A-108473.1	UUUAUUUGACUAUGCUGUUGGUU	619-641
AD-53146.1	A-108602.1	UUUUCUACUUGGGAUCACAAAx	1192-1212	A-108603.1	UUUGUGAUCCCAAGUAGAAAACA	1190-1212
AD-52982.1	A-108394.1	AGAACUACAUAUAAACUACAAx	352-372	A-108395.1	UUGUAGUUUAUAUGUAGUUCUUC	350-372
AD-53111.1	A-108668.1	AGAGUAUGUGUAAAAAUCUGUx	1915-1935	A-108669.1	ACAGAUUUUUACACAUACUCUGU	1913-1935
AD-53045.1	A-108462.1	AAAACAAGAUAAUAGCAUCAAx	558-578	A-108463.1	UUGAUGCUAUUAUCUUGUUUUUC	556-578
AD-53123.1	A-108672.1	AGUAUGUGUAAAAAUCUGUAAx	1917-1937	A-108673.1	UUACAGAUUUUUACACAUACUCU	1915-1937
AD-53018.1	A-108406.1	AGUCAAAAAUGAAGAGGUAAAx	372-392	A-108407.1	UUUACCUCUUCAUUUUUGACUUG	370-392
AD-52956.1	A-108354.1	GGACAUGGUCUUAAAGACUUUx	211-231	A-108355.1	AAAGUCUUUAAGACCAUGUCCCA	209-231
AD-53134.1	A-108660.1	GAGGCAAAUUUAAAAGGCAAUx	1438-1458	A-108661.1	AUUGCCUUUUAAAUUUGCCUCAG	1436-1458
AD-52968.1	A-108358.1	GUCUUAAAGACUUUGUCCAUAx	218-238	A-108359.1	UAUGGACAAAGUCUUUAAGACCA	216-238
AD-53122.1	A-108656.1	CUGAGGCAAAUUUAAAAGGCAx	1436-1456	A-108657.1	UGCCUUUUAAAUUUGCCUCAGUU	1434-1456
AD-53100.1	A-108586.1	GCAAUCCCGGAAAACAAAGAUx	1165-1185	A-108587.1	AUCUUUGUUUUCCGGGAUUGCAU	1163-1185
AD-53128.1	A-108658.1	UGAGGCAAAUUUAAAAGGCAAx	1437-1457	A-108659.1	UUGCCUUUUAAAUUUGCCUCAGU	1435-1457
AD-53043.1	A-108430.1	UCUACUUCAACAAAAAGUGAAx	447-467	A-108431.1	UUCACUUUUUGUUGAAGUAGAAU	445-467
AD-53135.1	A-108676.1	UAUGUGUAAAAAUCUGUAAUAx	1919-1939	A-108677.1	UAUUACAGAUUUUUACACAUACU	1917-1939
AD-53094.1	A-108584.1	AAUGCAAUCCCGGAAAACAAAx	1162-1182	A-108585.1	UUUGUUUUCCGGGAUUGCAUUGG	1160-1182
AD-53019.1	A-108422.1	CUUGAAAGCCUCCUAGAAGAAx	421-441	A-108423.1	UUCUUCUAGGAGGCUUUCAAGUU	419-441
AD-53129.1	A-108674.1	GUAUGUGUAAAAAUCUGUAAUx	1918-1938	A-108675.1	AUUACAGAUUUUUACACAUACUC	1916-1938
AD-53150.1	A-108666.1	CAGAGUAUGUGUAAAAAUCUUx	1914-1934	A-108667.1	AAGAUUUUUACACAUACUCUGUG	1912-1934_G21U
AD-53117.1	A-108670.1	GAGUAUGUGUAAAAAUCUGUAx	1916-1936	A-108671.1	UACAGAUUUUUACACAUACUCUG	1914-1936
AD-52985.1	A-108348.1	UCAGUUGGGACAUGGUCUUAAx	204-224	A-108349.1	UUAAGACCAUGUCCCAACUGAAG	202-224
AD-52962.1	A-108356.1	GGUCUUAAAGACUUUGUCCAUx	217-237	A-108357.1	AUGGACAAAGUCUUUAAGACCAU	215-237
AD-52974.1	A-108360.1	UCUUAAAGACUUUGUCCAUAAx	219-239	A-108361.1	UUAUGGACAAAGUCUUUAAGACC	217-239
AD-52979.1	A-108346.1	UUCAGUUGGGACAUGGUCUUAx	203-223	A-108347.1	UAAGACCAUGUCCCAACUGAAGG	201-223
Символ "x" означает, что последовательность содержит конъюгат GalNac.

Таблица 8 Модифицированные последовательности смысловых и антисмысловых цепей дцРНК ANGPTL3, конъюгированных с GalNac
ID дуплекса	Название смыслового олиго	Смысловая последовательность (SEQ ID NO:634-818, соответственно, в порядке появления)	Название антисмыслового олиго	Антисмысловая последовательность (SEQ ID NO:819-1003, соответственно, в порядке появления)
AD-53063.1	A-108558.1	AfaAfgAfcAfaCfAfAfaCfaUfuAfuAfuUfL96	A-108559.1	aAfuAfuAfaUfgUfuugUfuGfuCfuUfusCfsc
AD-52965.1	A-108310.1	AfcAfaUfuAfaGfCfUfcCfuUfcUfuUfuUfL96	A-108311.1	aAfaAfaGfaAfgGfagcUfuAfaUfuGfusGfsa
AD-53030.1	A-108410.1	UfgUfcAfcUfuGfAfAfcUfcAfaCfuCfaAfL96	A-108411.1	uUfgAfgUfuGfaGfuucAfaGfuGfaCfasUfsa
AD-52953.1	A-108306.1	UfcAfcAfaUfuAfAfGfcUfcCfuUfcUfuUfL96	A-108307.1	aAfaGfaAfgGfaGfcuuAfaUfuGfuGfasAfsc
AD-53001.1	A-108416.1	CfuUfgAfaCfuCfAfAfcUfcAfaAfaCfuUfL96	A-108417.1	aAfgUfuUfuGfaGfuugAfgUfuCfaAfgsUfsg
AD-53080.1	A-108548.1	CfuCfcAfuAfgUfGfAfaGfcAfaUfcUfaAfL96	A-108549.1	uUfaGfaUfuGfcUfucaCfuAfuGfgAfgsUfsa
AD-52971.1	A-108312.1	CfaAfuUfaAfgCfUfCfcUfuCfuUfuUfuAfL96	A-108313.1	uAfaAfaAfgAfaGfgagCfuUfaAfuUfgsUfsg
AD-53071.1	A-108498.1	AfcCfcAfgCfaAfCfUfcUfcAfaGfuUfuUfL96	A-108499.1	aAfaAfcUfuGfaGfaguUfgCfuGfgGfusCfsu
AD-53024.1	A-108408.1	GfaAfuAfuGfuCfAfCfuUfgAfaCfuCfaAfL96	A-108409.1	uUfgAfgUfuCfaAfgugAfcAfuAfuUfcsUfsu
AD-52977.1	A-108314.1	AfaUfuAfaGfcUfCfCfuUfcUfuUfuUfaUfL96	A-108315.1	aUfaAfaAfaGfaAfggaGfcUfuAfaUfusGfsu
AD-53064.1	A-108574.1	CfaUfuAfuAfuUfGfAfaUfaUfuCfuUfuUfL96	A-108575.1	aAfaAfgAfaUfaUfucaAfuAfuAfaUfgsUfsu
AD-53033.1	A-108458.1	AfcUfaAfcUfaAfCfUfuAfaUfuCfaAfaAfL96	A-108459.1	uUfuUfgAfaUfuAfaguUfaGfuUfaGfusUfsg
AD-52954.1	A-108322.1	UfuAfuUfgUfuCfCfUfcUfaGfuUfaUfuUfL96	A-108323.1	aAfaUfaAfcUfaGfaggAfaCfaAfuAfasAfsa
AD-53098.1	A-108554.1	CfaUfaGfuGfaAfGfCfaAfuCfuAfaUfuAfL96	A-108555.1	uAfaUfuAfgAfuUfgcuUfcAfcUfaUfgsGfsa
AD-53092.1	A-108552.1	CfcAfuAfgUfgAfAfGfcAfaUfcUfaAfuUfL96	A-108553.1	aAfuUfaGfaUfuGfcuuCfaCfuAfuGfgsAfsg
AD-53073.1	A-108530.1	GfaUfcAfcAfaAfAfCfuUfcAfaUfgAfaAfL96	A-108531.1	uUfuCfaUfuGfaAfguuUfuGfuGfaUfcsCfsa
AD-53132.1	A-108628.1	AfuGfgAfaGfgUfUfAfuAfcUfcUfaUfaAfL96	A-108629.1	uUfaUfaGfaGfuAfuaaCfcUfuCfcAfusUfsu
AD-53086.1	A-108550.1	UfcCfaUfaGfuGfAfAfgCfaAfuCfuAfaUfL96	A-108551.1	aUfuAfgAfuUfgCfuucAfcUfaUfgGfasGfsu
AD-52961.1	A-108340.1	CfuAfuGfuUfaGfAfCfgAfuGfuAfaAfaAfL96	A-108341.1	uUfuUfuAfcAfuCfgucUfaAfcAfuAfgsCfsa
AD-52983.1	A-108316.1	AfuUfaAfgCfuCfCfUfuCfuUfuUfuAfuUfL96	A-108317.1	aAfuAfaAfaAfgAfaggAfgCfuUfaAfusUfsg
AD-53027.1	A-108456.1	AfaCfuAfaCfuAfAfCfuUfaAfuUfcAfaAfL96	A-108457.1	uUfuGfaAfuUfaAfguuAfgUfuAfgUfusGfsc
AD-52986.1	A-108364.1	GfgCfcAfaAfuUfAfAfuGfaCfaUfaUfuUfL96	A-108365.1	aAfaUfaUfgUfcAfuuaAfuUfuGfgCfcsCfsu
AD-52989.1	A-108318.1	UfuUfuAfuUfgUfUfCfcUfcUfaGfuUfaUfL96	A-108319.1	aUfaAfcUfaGfaGfgaaCfaAfuAfaAfasAfsg
AD-52981.1	A-108378.1	AfcAfuAfuUfuGfAfUfcAfgUfcUfuUfuUfL96	A-108379.1	aAfaAfaGfaCfuGfaucAfaAfuAfuGfusUfsg
AD-53077.1	A-108500.1	CfcCfaGfcAfaCfUfCfuCfaAfgUfuUfuUfL96	A-108501.1	aAfaAfaCfuUfgAfgagUfuGfcUfgGfgsUfsc
AD-53095.1	A-108506.1	CfaGfgUfaGfuCfCfAfuGfgAfcAfuUfaAfL96	A-108507.1	uUfaAfuGfuCfcAfuggAfcUfaCfcUfgsAfsu
AD-52970.1	A-108390.1	AfcUfgAfgAfaGfAfAfcUfaCfaUfaUfaAfL96	A-108391.1	uUfaUfaUfgUfaGfuucUfuCfuCfaGfusUfsc
AD-53015.1	A-108452.1	GfaGfcAfaCfuAfAfCfuAfaCfuUfaAfuUfL96	A-108453.1	aAfuUfaAfgUfuAfguuAfgUfuGfcUfcsUfsu
AD-53147.1	A-108618.1	AfaCfaAfcCfuAfAfAfuGfgUfaAfaUfaUfL96	A-108619.1	aUfaUfuUfaCfcAfuuuAfgGfuUfgUfusUfsu
AD-53103.1	A-108540.1	CfcUfaGfaGfaAfGfAfuAfuAfcUfcCfaUfL96	A-108541.1	aUfgGfaGfuAfuAfucuUfcUfcUfaGfgsCfsc
AD-52969.1	A-108374.1	CfaAfcAfuAfuUfUfGfaUfcAfgUfcUfuUfL96	A-108375.1	aAfaGfaCfuGfaUfcaaAfuAfuGfuUfgsAfsg
AD-53075.1	A-108562.1	AfcAfaCfaAfaCfAfUfuAfuAfuUfgAfaUfL96	A-108563.1	aUfuCfaAfuAfuAfaugUfuUfgUfuGfusCfsu
AD-52994.1	A-108398.1	AfcAfuAfuAfaAfCfUfaCfaAfgUfcAfaAfL96	A-108399.1	uUfuGfaCfuUfgUfaguUfuAfuAfuGfusAfsg
AD-52960.1	A-108324.1	CfuAfgUfuAfuUfUfCfcUfcCfaGfaAfuUfL96	A-108325.1	aAfuUfcUfgGfaGfgaaAfuAfaCfuAfgsAfsg
AD-53003.1	A-108448.1	AfaGfaGfcAfaCfUfAfaCfuAfaCfuUfaAfL96	A-108449.1	uUfaAfgUfuAfgUfuagUfuGfcUfcUfusCfsu
AD-52995.1	A-108320.1	UfuUfaUfuGfuUfCfCfuCfuAfgUfuAfuUfL96	A-108321.1	aAfuAfaCfuAfgAfggaAfcAfaUfaAfasAfsa
AD-53037.1	A-108428.1	CfuCfcUfaGfaAfGfAfaAfaAfaUfuCfuAfL96	A-108429.1	uAfgAfaUfuUfuUfucuUfcUfaGfgAfgsGfsc
AD-53087.1	A-108566.1	AfaCfaAfaCfaUfUfAfuAfuUfgAfaUfaUfL96	A-108567.1	aUfaUfuCfaAfuAfuaaUfgUfuUfgUfusGfsu
AD-53076.1	A-108578.1	GfgAfaAfuCfaCfGfAfaAfcCfaAfcUfaUfL96	A-108579.1	aUfaGfuUfgGfuUfucgUfgAfuUfuCfcsCfsa
AD-52975.1	A-108376.1	AfaCfaUfaUfuUfGfAfuCfaGfuCfuUfuUfL96	A-108377.1	aAfaAfgAfcUfgAfucaAfaUfaUfgUfusGfsa
AD-53138.1	A-108630.1	UfgGfaAfgGfuUfAfUfaCfuCfuAfuAfaAfL96	A-108631.1	uUfuAfuAfgAfgUfauaAfcCfuUfcCfasUfsu
AD-53091.1	A-108536.1	GfgAfgAfaCfuAfCfAfaAfuAfuGfgUfuUfL96	A-108537.1	aAfaCfcAfuAfuUfuguAfgUfuCfuCfcsCfsa
AD-53124.1	A-108594.1	GfaAfaAfcAfaAfGfAfuUfuGfgUfgUfuUfL96	A-108595.1	aAfaCfaCfcAfaAfucuUfuGfuUfuUfcsCfsg
AD-53125.1	A-108610.1	AfgUfgUfgGfaGfAfAfaAfcAfaCfcUfaAfL96	A-108611.1	uUfaGfgUfuGfuUfuucUfcCfaCfaCfusCfsa
AD-53036.1	A-108412.1	GfuCfaCfuUfgAfAfCfuCfaAfcUfcAfaAfL96	A-108413.1	uUfuGfaGfuUfgAfguuCfaAfgUfgAfcsAfsu
AD-53061.1	A-108526.1	GfaUfgGfaUfcAfCfAfaAfaCfuUfcAfaUfL96	A-108527.1	aUfuGfaAfgUfuUfuguGfaUfcCfaUfcsUfsa
AD-53093.1	A-108568.1	AfcAfaAfcAfuUfAfUfaUfuGfaAfuAfuUfL96	A-108569.1	aAfuAfuUfcAfaUfauaAfuGfuUfuGfusUfsg
AD-53137.1	A-108614.1	UfgUfgGfaGfaAfAfAfcAfaCfcUfaAfaUfL96	A-108615.1	aUfuUfaGfgUfuGfuuuUfcUfcCfaCfasCfsu
AD-52999.1	A-108384.1	AfuCfaGfuCfuUfUfUfuAfuGfaUfcUfaUfL96	A-108385.1	aUfaGfaUfcAfuAfaaaAfgAfcUfgAfusCfsa
AD-53069.1	A-108560.1	GfaCfaAfcAfaAfCfAfuUfaUfaUfuGfaAfL96	A-108561.1	uUfcAfaUfaUfaAfuguUfuGfuUfgUfcsUfsu
AD-53034.1	A-108474.1	CfaAfcAfgCfaUfAfGfuCfaAfaUfaAfaAfL96	A-108475.1	uUfuUfaUfuUfgAfcuaUfgCfuGfuUfgsGfsu
AD-52976.1	A-108392.1	CfuGfaGfaAfgAfAfCfuAfcAfuAfuAfaAfL96	A-108393.1	uUfuAfuAfuGfuAfguuCfuUfcUfcAfgsUfsu
AD-52996.1	A-108336.1	UfgCfuAfuGfuUfAfGfaCfgAfuGfuAfaAfL96	A-108337.1	uUfuAfcAfuCfgUfcuaAfcAfuAfgCfasAfsa
AD-53029.1	A-108488.1	AfaCfcCfaCfaGfAfAfaUfuUfcUfcUfaUfL96	A-108489.1	aUfaGfaGfaAfaUfuucUfgUfgGfgUfusCfsu
AD-53020.1	A-108438.1	CfuUfcAfaCfaAfAfAfaGfuGfaAfaUfaUfL96	A-108439.1	aUfaUfuUfcAfcUfuuuUfgUfuGfaAfgsUfsa
AD-53042.1	A-108414.1	UfcAfcUfuGfaAfCfUfcAfaCfuCfaAfaAfL96	A-108415.1	uUfuUfgAfgUfuGfaguUfcAfaGfuGfasCfsa
AD-53011.1	A-108482.1	CfaUfaGfuCfaAfAfUfaAfaAfgAfaAfuAfL96	A-108483.1	uAfuUfuCfuUfuUfauuUfgAfcUfaUfgsCfsu
AD-52957.1	A-108370.1	CfaAfaAfaCfuCfAfAfcAfuAfuUfuGfaUfL96	A-108371.1	aUfcAfaAfuAfuGfuugAfgUfuUfuUfgsAfsa
AD-53008.1	A-108434.1	UfaCfuUfcAfaCfAfAfaAfaGfuGfaAfaUfL96	A-108435.1	aUfuUfcAfcUfuUfuugUfuGfaAfgUfasGfsa
AD-53065.1	A-108496.1	GfaCfcCfaGfcAfAfCfuCfuCfaAfgUfuUfL96	A-108497.1	aAfaCfuUfgAfgAfguuGfcUfgGfgUfcsUfsg
AD-53115.1	A-108638.1	UfuGfaAfuGfaAfCfUfgAfgGfcAfaAfuUfL96	A-108639.1	aAfuUfuGfcCfuCfaguUfcAfuUfcAfasAfsg
AD-53012.1	A-108404.1	UfaUfaAfaCfuAfCfAfaGfuCfaAfaAfaUfL96	A-108405.1	aUfuUfuUfgAfcUfuguAfgUfuUfaUfasUfsg
AD-53004.1	A-108464.1	AfaAfcAfaGfaUfAfAfuAfgCfaUfcAfaAfL96	A-108465.1	uUfuGfaUfgCfuAfuuaUfcUfuGfuUfusUfsu
AD-53021.1	A-108454.1	CfaAfcUfaAfcUfAfAfcUfuAfaUfuCfaAfL96	A-108455.1	uUfgAfaUfuAfaGfuuaGfuUfaGfuUfgsCfsu
AD-52955.1	A-108338.1	GfcUfaUfgUfuAfGfAfcGfaUfgUfaAfaAfL96	A-108339.1	uUfuUfaCfaUfcGfucuAfaCfaUfaGfcsAfsa
AD-53119.1	A-108608.1	AfcUfuGfgGfaUfCfAfcAfaAfgCfaAfaAfL96	A-108609.1	uUfuUfgCfuUfuGfugaUfcCfcAfaGfusAfsg
AD-52990.1	A-108334.1	UfuGfcUfaUfgUfUfAfgAfcGfaUfgUfaAfL96	A-108335.1	uUfaCfaUfcGfuCfuaaCfaUfaGfcAfasAfsu
AD-52964.1	A-108388.1	AfaCfuGfaGfaAfGfAfaCfuAfcAfuAfuAfL96	A-108389.1	uAfuAfuGfuAfgUfucuUfcUfcAfgUfusCfsc
AD-52973.1	A-108344.1	GfaUfgUfaAfaAfAfUfuUfuAfgCfcAfaUfL96	A-108345.1	aUfuGfgCfuAfaAfauuUfuUfaCfaUfcsGfsu
AD-53074.1	A-108546.1	AfcUfcCfaUfaGfUfGfaAfgCfaAfuCfuAfL96	A-108547.1	uAfgAfuUfgCfuUfcacUfaUfgGfaGfusAfsu
AD-53026.1	A-108440.1	UfuCfaAfcAfaAfAfAfgUfgAfaAfuAfuUfL96	A-108441.1	aAfuAfuUfuCfaCfuuuUfuGfuUfgAfasGfsu
AD-53062.1	A-108542.1	CfuAfgAfgAfaGfAfUfaUfaCfuCfcAfuAfL96	A-108543.1	uAfuGfgAfgUfaUfaucUfuCfuCfuAfgsGfsc
AD-53114.1	A-108622.1	CfaAfcCfuAfaAfUfGfgUfaAfaUfaUfaAfL96	A-108623.1	uUfaUfaUfuUfaCfcauUfuAfgGfuUfgsUfsu
AD-53082.1	A-108580.1	GfaAfaUfcAfcGfAfAfaCfcAfaCfuAfuAfL96	A-108581.1	uAfuAfgUfuGfgUfuucGfuGfaUfuUfcsCfsc
AD-53035.1	A-108490.1	CfcAfcAfgAfaAfUfUfuCfuCfuAfuCfuUfL96	A-108491.1	aAfgAfuAfgAfgAfaauUfuCfuGfuGfgsGfsu
AD-52978.1	A-108330.1	AfaAfuCfaAfgAfUfUfuGfcUfaUfgUfuAfL96	A-108331.1	uAfaCfaUfaGfcAfaauCfuUfgAfuUfusUfsg
AD-53084.1	A-108518.1	AfcAfuUfaAfuUfCfAfaCfaUfcGfaAfuAfL96	A-108519.1	uAfuUfcGfaUfgUfugaAfuUfaAfuGfusCfsc
AD-52972.1	A-108328.1	CfcAfgAfgCfcAfAfAfaUfcAfaGfaUfuUfL96	A-108329.1	aAfaUfcUfuGfaUfuuuGfgCfuCfuGfgsAfsg
AD-53002.1	A-108432.1	CfuAfcUfuCfaAfCfAfaAfaAfgUfgAfaAfL96	A-108433.1	uUfuCfaCfuUfuUfuguUfgAfaGfuAfgsAfsa
AD-53078.1	A-108516.1	GfaCfaUfuAfaUfUfCfaAfcAfuCfgAfaUfL96	A-108517.1	aUfuCfgAfuGfuUfgaaUfuAfaUfgUfcsCfsa
AD-53072.1	A-108514.1	GfgAfcAfuUfaAfUfUfcAfaCfaUfcGfaAfL96	A-108515.1	uUfcGfaUfgUfuGfaauUfaAfuGfuCfcsAfsu
AD-53005.1	A-108480.1	GfcAfuAfgUfcAfAfAfuAfaAfaGfaAfaUfL96	A-108481.1	aUfuUfcUfuUfuAfuuuGfaCfuAfuGfcsUfsg
AD-53083.1	A-108502.1	CfuCfuCfaAfgUfUfUfuUfcAfuGfuCfuAfL96	A-108503.1	uAfgAfcAfuGfaAfaaaCfuUfgAfgAfgsUfsu
AD-53102.1	A-108524.1	AfuCfgAfaUfaGfAfUfgGfaUfcAfcAfaAfL96	A-108525.1	uUfuGfuGfaUfcCfaucUfaUfuCfgAfusGfsu
AD-53105.1	A-108572.1	AfcAfuUfaUfaUfUfGfaAfuAfuUfcUfuUfL96	A-108573.1	aAfaGfaAfuAfuUfcaaUfaUfaAfuGfusUfsu
AD-53090.1	A-108520.1	UfuAfaUfuCfaAfCfAfuCfgAfaUfaGfaUfL96	A-108521.1	aUfcUfaUfuCfgAfuguUfgAfaUfuAfasUfsg
AD-53010.1	A-108466.1	GfaUfaAfuAfgCfAfUfcAfaAfgAfcCfuUfL96	A-108467.1	aAfgGfuCfuUfuGfaugCfuAfuUfaUfcsUfsu
AD-52998.1	A-108368.1	UfgAfcAfuAfuUfUfCfaAfaAfaCfuCfaAfL96	A-108369.1	uUfgAfgUfuUfuUfgaaAfuAfuGfuCfasUfsu
AD-52992.1	A-108366.1	AfaAfuUfaAfuGfAfCfaUfaUfuUfcAfaAfL96	A-108367.1	uUfuGfaAfaUfaUfgucAfuUfaAfuUfusGfsg
AD-53068.1	A-108544.1	GfaAfgAfuAfuAfCfUfcCfaUfaGfuGfaAfL96	A-108545.1	uUfcAfcUfaUfgGfaguAfuAfuCfuUfcsUfsc
AD-53032.1	A-108442.1	AfaUfaUfuUfaGfAfAfgAfgCfaAfcUfaAfL96	A-108443.1	uUfaGfuUfgCfuCfuucUfaAfaUfaUfusUfsc
AD-52967.1	A-108342.1	CfgAfuGfuAfaAfAfAfuUfuUfaGfcCfaAfL96	A-108343.1	uUfgGfcUfaAfaAfuuuUfuAfcAfuCfgsUfsc
AD-53096.1	A-108522.1	UfuCfaAfcAfuCfGfAfaUfaGfaUfgGfaUfL96	A-108523.1	aUfcCfaUfcUfaUfucgAfuGfuUfgAfasUfsu
AD-53131.1	A-108612.1	GfuGfuGfgAfgAfAfAfaCfaAfcCfuAfaAfL96	A-108613.1	uUfuAfgGfuUfgUfuuuCfuCfcAfcAfcsUfsc
AD-52963.1	A-108372.1	UfcAfaCfaUfaUfUfUfgAfuCfaGfuCfuUfL96	A-108373.1	aAfgAfcUfgAfuCfaaaUfaUfgUfuGfasGfsu
AD-53089.1	A-108504.1	UfcAfgGfuAfgUfCfCfaUfgGfaCfaUfuAfL96	A-108505.1	uAfaUfgUfcCfaUfggaCfuAfcCfuGfasUfsa
AD-53044.1	A-108446.1	UfuUfaGfaAfgAfGfCfaAfcUfaAfcUfaAfL96	A-108447.1	uUfaGfuUfaGfuUfgcuCfuUfcUfaAfasUfsa
AD-52988.1	A-108396.1	UfaCfaUfaUfaAfAfCfuAfcAfaGfuCfaAfL96	A-108397.1	uUfgAfcUfuGfuAfguuUfaUfaUfgUfasGfsu
AD-53067.1	A-108528.1	GfgAfuCfaCfaAfAfAfcUfuCfaAfuGfaAfL96	A-108529.1	uUfcAfuUfgAfaGfuuuUfgUfgAfuCfcsAfsu
AD-53009.1	A-108450.1	AfgAfgCfaAfcUfAfAfcUfaAfcUfuAfaUfL96	A-108451.1	aUfuAfaGfuUfaGfuuaGfuUfgCfuCfusUfsc
AD-53022.1	A-108470.1	AfcCfaAfcAfgCfAfUfaGfuCfaAfaUfaAfL96	A-108471.1	uUfaUfuUfgAfcUfaugCfuGfuUfgGfusUfsu
AD-53016.1	A-108468.1	AfaCfcAfaCfaGfCfAfuAfgUfcAfaAfuAfL96	A-108469.1	uAfuUfuGfaCfuAfugcUfgUfuGfgUfusUfsa
AD-53007.1	A-108418.1	GfaAfcUfcAfaCfUfCfaAfaAfcUfuGfaAfL96	A-108419.1	uUfcAfaGfuUfuUfgagUfuGfaGfuUfcsAfsa
AD-53148.1	A-108634.1	UfaCfuCfuAfuAfAfAfaUfcAfaCfcAfaAfL96	A-108635.1	uUfuGfgUfuGfaUfuuuAfuAfgAfgUfasUfsa
AD-53040.1	A-108476.1	CfaGfcAfuAfgUfCfAfaAfuAfaAfaGfaAfL96	A-108477.1	uUfcUfuUfuAfuUfugaCfuAfuGfcUfgsUfsu
AD-53041.1	A-108492.1	GfaAfaUfaAfgAfAfAfuGfuAfaAfaCfaUfL96	A-108493.1	aUfgUfuUfuAfcAfuuuCfuUfaUfuUfcsAfsu
AD-53039.1	A-108460.1	CfuAfaCfuAfaCfUfUfaAfuUfcAfaAfaUfL96	A-108461.1	aUfuUfuGfaAfuUfaagUfuAfgUfuAfgsUfsu
AD-53139.1	A-108646.1	AfuGfaAfcUfgAfGfGfcAfaAfuUfuAfaAfL96	A-108647.1	uUfuAfaAfuUfuGfccuCfaGfuUfcAfusUfsc
AD-53144.1	A-108648.1	UfgAfaCfuGfaGfGfCfaAfaUfuUfaAfaAfL96	A-108649.1	uUfuUfaAfaUfuUfgccUfcAfgUfuCfasUfsu
AD-53142.1	A-108616.1	AfaAfcAfaCfcUfAfAfaUfgGfuAfaAfuAfL96	A-108617.1	uAfuUfuAfcCfaUfuuaGfgUfuGfuUfusUfsc
AD-53108.1	A-108620.1	AfcAfaCfcUfaAfAfUfgGfuAfaAfuAfuAfL96	A-108621.1	uAfuAfuUfuAfcCfauuUfaGfgUfuGfusUfsu
AD-53079.1	A-108532.1	AfaCfgUfgGfgAfGfAfaCfuAfcAfaAfuAfL96	A-108533.1	uAfuUfuGfuAfgUfucuCfcCfaCfgUfusUfsc
AD-53133.1	A-108644.1	AfaUfgAfaCfuGfAfGfgCfaAfaUfuUfaAfL96	A-108645.1	uUfaAfaUfuUfgCfcucAfgUfuCfaUfusCfsa
AD-53104.1	A-108556.1	GfuUfgGfaAfgAfCfUfgGfaAfaGfaCfaAfL96	A-108557.1	uUfgUfcUfuUfcCfaguCfuUfcCfaAfcsUfsc
AD-53088.1	A-108582.1	UfgGfcAfaUfgUfCfCfcCfaAfuGfcAfaUfL96	A-108583.1	aUfuGfcAfuUfgGfggaCfaUfuGfcCfasGfsu
AD-53101.1	A-108508.1	GfgUfaGfuCfcAfUfGfgAfcAfuUfaAfuUfL96	A-108509.1	aAfuUfaAfuGfuCfcauGfgAfcUfaCfcsUfsg
AD-53000.1	A-108400.1	CfaUfaUfaAfaCfUfAfcAfaGfuCfaAfaAfL96	A-108401.1	uUfuUfgAfcUfuGfuagUfuUfaUfaUfgsUfsa
AD-53112.1	A-108590.1	AfaUfcCfcGfgAfAfAfaCfaAfaGfaUfuUfL96	A-108591.1	aAfaUfcUfuUfgUfuuuCfcGfgGfaUfusGfsc
AD-53107.1	A-108604.1	CfuAfcUfuGfgGfAfUfcAfcAfaAfgCfaAfL96	A-108605.1	uUfgCfuUfuGfuGfaucCfcAfaGfuAfgsAfsa
AD-53121.1	A-108640.1	UfgAfaUfgAfaCfUfGfaGfgCfaAfaUfuUfL96	A-108641.1	aAfaUfuUfgCfcUfcagUfuCfaUfuCfasAfsa
AD-53046.1	A-108478.1	AfgCfaUfaGfuCfAfAfaUfaAfaAfgAfaAfL96	A-108479.1	uUfuCfuUfuUfaUfuugAfcUfaUfgCfusGfsu
AD-53038.1	A-108444.1	AfuUfuAfgAfaGfAfGfcAfaCfuAfaCfuAfL96	A-108445.1	uAfgUfuAfgUfuGfcucUfuCfuAfaAfusAfsu
AD-53140.1	A-108662.1	AfgGfcAfaAfuUfUfAfaAfaGfgCfaAfuAfL96	A-108663.1	uAfuUfgCfcUfuUfuaaAfuUfuGfcCfusCfsa
AD-52987.1	A-108380.1	CfaUfaUfuUfgAfUfCfaGfuCfuUfuUfuAfL96	A-108381.1	uAfaAfaAfgAfcUfgauCfaAfaUfaUfgsUfsu
AD-53130.1	A-108596.1	AfaAfaCfaAfaGfAfUfuUfgGfuGfuUfuUfL96	A-108597.1	aAfaAfcAfcCfaAfaucUfuUfgUfuUfusCfsc
AD-53106.1	A-108588.1	CfaAfuCfcCfgGfAfAfaAfcAfaAfgAfuUfL96	A-108589.1	aAfuCfuUfuGfuUfuucCfgGfgAfuUfgsCfsa
AD-53081.1	A-108564.1	CfaAfcAfaAfcAfUfUfaUfaUfuGfaAfuAfL96	A-108565.1	uAfuUfcAfaUfaUfaauGfuUfuGfuUfgsUfsc
AD-53118.1	A-108592.1	GfgAfaAfaCfaAfAfGfaUfuUfgGfuGfuUfL96	A-108593.1	aAfcAfcCfaAfaUfcuuUfgUfuUfuCfcsGfsg
AD-53136.1	A-108598.1	AfcAfaAfgAfuUfUfGfgUfgUfuUfuCfuAfL96	A-108599.1	uAfgAfaAfaCfaCfcaaAfuCfuUfuGfusUfsu
AD-53127.1	A-108642.1	GfaAfuGfaAfcUfGfAfgGfcAfaAfuUfuAfL96	A-108643.1	uAfaAfuUfuGfcCfucaGfuUfcAfuUfcsAfsa
AD-53066.1	A-108512.1	CfcAfuGfgAfcAfUfUfaAfuUfcAfaCfaUfL96	A-108513.1	aUfgUfuGfaAfuUfaauGfuCfcAfuGfgsAfsc
AD-53013.1	A-108420.1	AfaCfuCfaAfcUfCfAfaAfaCfuUfgAfaAfL96	A-108421.1	uUfuCfaAfgUfuUfugaGfuUfgAfgUfusCfsa
AD-52991.1	A-108350.1	CfaGfuUfgGfgAfCfAfuGfgUfcUfuAfaAfL96	A-108351.1	uUfuAfaGfaCfcAfuguCfcCfaAfcUfgsAfsa
AD-53099.1	A-108570.1	AfaCfaUfuAfuAfUfUfgAfaUfaUfuCfuUfL96	A-108571.1	aAfgAfaUfaUfuCfaauAfuAfaUfgUfusUfsg
AD-52958.1	A-108386.1	AfcCfaGfuGfaAfAfUfcAfaAfgAfaGfaAfL96	A-108387.1	uUfcUfuCfuUfuGfauuUfcAfcUfgGfusUfsu
AD-53097.1	A-108538.1	GfuUfgGfgCfcUfAfGfaGfaAfgAfuAfuAfL96	A-108539.1	uAfuAfuCfuUfcUfcuaGfgCfcCfaAfcsCfsa
AD-52966.1	A-108326.1	CfuCfcAfgAfgCfCfAfaAfaUfcAfaGfaUfL96	A-108327.1	aUfcUfuGfaUfuUfuggCfuCfuGfgAfgsAfsu
AD-53145.1	A-108664.1	GfgCfaAfaUfuUfAfAfaAfgGfcAfaUfaAfL96	A-108665.1	uUfaUfuGfcCfuUfuuaAfaUfuUfgCfcsUfsc
AD-53113.1	A-108606.1	UfaCfuUfgGfgAfUfCfaCfaAfaGfcAfaAfL96	A-108607.1	uUfuGfcUfuUfgUfgauCfcCfaAfgUfasGfsa
AD-52993.1	A-108382.1	GfaUfcAfgUfcUfUfUfuUfaUfgAfuCfuAfL96	A-108383.1	uAfgAfuCfaUfaAfaaaGfaCfuGfaUfcsAfsa
AD-53031.1	A-108426.1	GfaAfaGfcCfuCfCfUfaGfaAfgAfaAfaAfL96	A-108427.1	uUfuUfuCfuUfcUfaggAfgGfcUfuUfcsAfsa
AD-53017.1	A-108484.1	AfgUfcAfaAfuAfAfAfaGfaAfaUfaGfaAfL96	A-108485.1	uUfcUfaUfuUfcUfuuuAfuUfuGfaCfusAfsu
AD-53143.1	A-108632.1	AfuAfcUfcUfaUfAfAfaAfuCfaAfcCfaAfL96	A-108633.1	uUfgGfuUfgAfuUfuuaUfaGfaGfuAfusAfsa
AD-53149.1	A-108650.1	GfaAfcUfgAfgGfCfAfaAfuUfuAfaAfaAfL96	A-108651.1	uUfuUfuAfaAfuUfugcCfuCfaGfuUfcsAfsu
AD-53059.1	A-108494.1	AfgAfcCfcAfgCfAfAfcUfcUfcAfaGfuUfL96	A-108495.1	aAfcUfuGfaGfaGfuugCfuGfgGfuCfusGfsa
AD-53006.1	A-108402.1	AfuAfuAfaAfcUfAfCfaAfgUfcAfaAfaAfL96	A-108403.1	uUfuUfuGfaCfuUfguaGfuUfuAfuAfusGfsu
AD-53025.1	A-108424.1	UfgAfaAfgCfcUfCfCfuAfgAfaGfaAfaAfL96	A-108425.1	uUfuUfcUfuCfuAfggaGfgCfuUfuCfasAfsg
AD-53085.1	A-108534.1	GfgGfaGfaAfcUfAfCfaAfaUfaUfgGfuUfL96	A-108535.1	aAfcCfaUfaUfuUfguaGfuUfcUfcCfcsAfsc
AD-52984.1	A-108332.1	AfgAfuUfuGfcUfAfUfgUfuAfgAfcGfaUfL96	A-108333.1	aUfcGfuCfuAfaCfauaGfcAfaAfuCfusUfsg
AD-53023.1	A-108486.1	GfaAfcCfcAfcAfGfAfaAfuUfuCfuCfuAfL96	A-108487.1	uAfgAfgAfaAfuUfucuGfuGfgGfuUfcsUfsu
AD-53014.1	A-108436.1	AfcUfuCfaAfcAfAfAfaAfgUfgAfaAfuAfL96	A-108437.1	uAfuUfuCfaCfuUfuuuGfuUfgAfaGfusAfsg
AD-53060.1	A-108510.1	AfgUfcCfaUfgGfAfCfaUfuAfaUfuCfaAfL96	A-108511.1	uUfgAfaUfuAfaUfgucCfaUfgGfaCfusAfsc
AD-53110.1	A-108652.1	AfaCfuGfaGfgCfAfAfaUfuUfaAfaAfgAfL96	A-108653.1	uCfuUfuUfaAfaUfuugCfcUfcAfgUfusCfsa
AD-52980.1	A-108362.1	GfgGfcCfaAfaUfUfAfaUfgAfcAfuAfuUfL96	A-108363.1	aAfuAfuGfuCfaUfuaaUfuUfgGfcCfcsUfsu
AD-53109.1	A-108636.1	AfuCfcAfuCfcAfAfCfaGfaUfuCfaGfaAfL96	A-108637.1	uUfcUfgAfaUfcUfguuGfgAfuGfgAfusCfsa
AD-53141.1	A-108600.1	AfaGfaUfuUfgGfUfGfuUfuUfcUfaCfuUfL96	A-108601.1	aAfgUfaGfaAfaAfcacCfaAfaUfcUfusUfsg
AD-53126.1	A-108626.1	GfuCfuCfaAfaAfUfGfgAfaGfgUfuAfuAfL96	A-108627.1	uAfuAfaCfcUfuCfcauUfuUfgAfgAfcsUfsu
AD-53116.1	A-108654.1	AfcUfgAfgGfcAfAfAfuUfuAfaAfaGfgAfL96	A-108655.1	uCfcUfuUfuAfaAfuuuGfcCfuCfaGfusUfsc
AD-52997.1	A-108352.1	GfgGfaCfaUfgGfUfCfuUfaAfaGfaCfuUfL96	A-108353.1	aAfgUfcUfuUfaAfgacCfaUfgUfcCfcsAfsa
AD-53120.1	A-108624.1	AfuGfgUfaAfaUfAfUfaAfcAfaAfcCfaAfL96	A-108625.1	uUfgGfuUfuGfuUfauaUfuUfaCfcAfusUfsu
AD-53070.1	A-108576.1	GfgGfaAfaUfcAfCfGfaAfaCfcAfaCfuAfL96	A-108577.1	uAfgUfuGfgUfuUfcguGfaUfuUfcCfcsAfsa
AD-53028.1	A-108472.1	CfcAfaCfaGfcAfUfAfgUfcAfaAfuAfaAfL96	A-108473.1	uUfuAfuUfuGfaCfuauGfcUfgUfuGfgsUfsu
AD-53146.1	A-108602.1	UfuUfuCfuAfcUfUfGfgGfaUfcAfcAfaAfL96	A-108603.1	uUfuGfuGfaUfcCfcaaGfuAfgAfaAfasCfsa
AD-52982.1	A-108394.1	AfgAfaCfuAfcAfUfAfuAfaAfcUfaCfaAfL96	A-108395.1	uUfgUfaGfuUfuAfuauGfuAfgUfuCfusUfsc
AD-53111.1	A-108668.1	AfgAfgUfaUfgUfGfUfaAfaAfaUfcUfgUfL96	A-108669.1	aCfaGfaUfuUfuUfacaCfaUfaCfuCfusGfsu
AD-53045.1	A-108462.1	AfaAfaCfaAfgAfUfAfaUfaGfcAfuCfaAfL96	A-108463.1	uUfgAfuGfcUfaUfuauCfuUfgUfuUfusUfsc
AD-53123.1	A-108672.1	AfgUfaUfgUfgUfAfAfaAfaUfcUfgUfaAfL96	A-108673.1	uUfaCfaGfaUfuUfuuaCfaCfaUfaCfusCfsu
AD-53018.1	A-108406.1	AfgUfcAfaAfaAfUfGfaAfgAfgGfuAfaAfL96	A-108407.1	uUfuAfcCfuCfuUfcauUfuUfuGfaCfusUfsg
AD-52956.1	A-108354.1	GfgAfcAfuGfgUfCfUfuAfaAfgAfcUfuUfL96	A-108355.1	aAfaGfuCfuUfuAfagaCfcAfuGfuCfcsCfsa
AD-53134.1	A-108660.1	GfaGfgCfaAfaUfUfUfaAfaAfgGfcAfaUfL96	A-108661.1	aUfuGfcCfuUfuUfaaaUfuUfgCfcUfcsAfsg
AD-52968.1	A-108358.1	GfuCfuUfaAfaGfAfCfuUfuGfuCfcAfuAfL96	A-108359.1	uAfuGfgAfcAfaAfgucUfuUfaAfgAfcsCfsa
AD-53122.1	A-108656.1	CfuGfaGfgCfaAfAfUfuUfaAfaAfgGfcAfL96	A-108657.1	uGfcCfuUfuUfaAfauuUfgCfcUfcAfgsUfsu
AD-53100.1	A-108586.1	GfcAfaUfcCfcGfGfAfaAfaCfaAfaGfaUfL96	A-108587.1	aUfcUfuUfgUfuUfuccGfgGfaUfuGfcsAfsu
AD-53128.1	A-108658.1	UfgAfgGfcAfaAfUfUfuAfaAfaGfgCfaAfL96	A-108659.1	uUfgCfcUfuUfuAfaauUfuGfcCfuCfasGfsu
AD-53043.1	A-108430.1	UfcUfaCfuUfcAfAfCfaAfaAfaGfuGfaAfL96	A-108431.1	uUfcAfcUfuUfuUfguuGfaAfgUfaGfasAfsu
AD-53135.1	A-108676.1	UfaUfgUfgUfaAfAfAfaUfcUfgUfaAfuAfL96	A-108677.1	uAfuUfaCfaGfaUfuuuUfaCfaCfaUfasCfsu
AD-53094.1	A-108584.1	AfaUfgCfaAfuCfCfCfgGfaAfaAfcAfaAfL96	A-108585.1	uUfuGfuUfuUfcCfgggAfuUfgCfaUfusGfsg
AD-53019.1	A-108422.1	CfuUfgAfaAfgCfCfUfcCfuAfgAfaGfaAfL96	A-108423.1	uUfcUfuCfuAfgGfaggCfuUfuCfaAfgsUfsu
AD-53129.1	A-108674.1	GfuAfuGfuGfuAfAfAfaAfuCfuGfuAfaUfL96	A-108675.1	aUfuAfcAfgAfuUfuuuAfcAfcAfuAfcsUfsc
AD-53150.1	A-108666.1	CfaGfaGfuAfuGfUfGfuAfaAfaAfuCfuUfL96	A-108667.1	aAfgAfuUfuUfuAfcacAfuAfcUfcUfgsUfsg
AD-53117.1	A-108670.1	GfaGfuAfuGfuGfUfAfaAfaAfuCfuGfuAfL96	A-108671.1	uAfcAfgAfuUfuUfuacAfcAfuAfcUfcsUfsg
AD-52985.1	A-108348.1	UfcAfgUfuGfgGfAfCfaUfgGfuCfuUfaAfL96	A-108349.1	uUfaAfgAfcCfaUfgucCfcAfaCfuGfasAfsg
AD-52962.1	A-108356.1	GfgUfcUfuAfaAfGfAfcUfuUfgUfcCfaUfL96	A-108357.1	aUfgGfaCfaAfaGfucuUfuAfaGfaCfcsAfsu
AD-52974.1	A-108360.1	UfcUfuAfaAfgAfCfUfuUfgUfcCfaUfaAfL96	A-108361.1	uUfaUfgGfaCfaAfaguCfuUfuAfaGfasCfsc
AD-52979.1	A-108346.1	UfuCfaGfuUfgGfGfAfcAfuGfgUfcUfuAfL96	A-108347.1	uAfaGfaCfcAfuGfuccCfaAfcUfgAfasGfsg

Обозначенные строчными буквами нуклеотиды (a, u, g, c) представляют собой 2'-O-метилнуклеотиды, NF (например, Af) представляет собой 2'-O-фторнуклеотид, s представляет собой тиофосфатную связь, L96 означает лиганд GalNac.

Таблица 9 Немодифицированные последовательности смысловых и антисмысловых цепей дцРНК ANGPTL3 без конъюгации с GalNal Последовательности являются аналогичными последовательностям, перечисленным в таблице 7, за исключением того, что они не содержат конъюгации с GalNal
Название дуплекса	Название смыслового олиго	Смысловая последовательность (SEQ ID NO:1004-1184, соответственно, в порядке появления)	Название антисмыслового олиго	Антисмысловая последовательность (SEQ ID NO:1185-1365, соответственно, в порядке появления)	Положение в NM_014495.2
AD-52637.1	A-108817.1	UCACAAUUAAGCUCCUUCUUU	A-108307.2	AAAGAAGGAGCUUAAUUGUGAAC	54-76
AD-52638.1	A-108825.1	UUAUUGUUCCUCUAGUUAUUU	A-108323.2	AAAUAACUAGAGGAACAAUAAAA	75-97
AD-52639.1	A-108833.1	GCUAUGUUAGACGAUGUAAAA	A-108339.2	UUUUACAUCGUCUAACAUAGCAA	161-183
AD-52640.1	A-108841.1	GGACAUGGUCUUAAAGACUUU	A-108355.2	AAAGUCUUUAAGACCAUGUCCCA	209-231
AD-52641.1	A-108849.1	CAAAAACUCAACAUAUUUGAU	A-108371.2	AUCAAAUAUGUUGAGUUUUUGAA	266-288
AD-52642.1	A-108857.1	ACCAGUGAAAUCAAAGAAGAA	A-108387.2	UUCUUCUUUGAUUUCACUGGUUU	314-336
AD-52643.1	A-108818.1	CACAAUUAAGCUCCUUCUUUU	A-108309.2	AAAAGAAGGAGCUUAAUUGUGAA	55-77
AD-52645.1	A-108834.1	CUAUGUUAGACGAUGUAAAAA	A-108341.2	UUUUUACAUCGUCUAACAUAGCA	162-184
AD-52647.1	A-108850.1	UCAACAUAUUUGAUCAGUCUU	A-108373.2	AAGACUGAUCAAAUAUGUUGAGU	273-295
AD-52648.1	A-108858.1	AACUGAGAAGAACUACAUAUA	A-108389.2	UAUAUGUAGUUCUUCUCAGUUCC	342-364
AD-52649.1	A-108819.1	ACAAUUAAGCUCCUUCUUUUU	A-108311.2	AAAAAGAAGGAGCUUAAUUGUGA	56-78
AD-52650.1	A-108827.1	CUCCAGAGCCAAAAUCAAGAU	A-108327.2	AUCUUGAUUUUGGCUCUGGAGAU	138-160
AD-52651.1	A-108835.1	CGAUGUAAAAAUUUUAGCCAA	A-108343.2	UUGGCUAAAAUUUUUACAUCGUC	172-194
AD-52652.1	A-108843.1	GUCUUAAAGACUUUGUCCAUA	A-108359.2	UAUGGACAAAGUCUUUAAGACCA	216-238
AD-52653.1	A-108851.1	CAACAUAUUUGAUCAGUCUUU	A-108375.2	AAAGACUGAUCAAAUAUGUUGAG	274-296
AD-52654.1	A-108859.1	ACUGAGAAGAACUACAUAUAA	A-108391.2	UUAUAUGUAGUUCUUCUCAGUUC	343-365
AD-52656.1	A-108828.1	CCAGAGCCAAAAUCAAGAUUU	A-108329.2	AAAUCUUGAUUUUGGCUCUGGAG	140-162
AD-52657.1	A-108836.1	GAUGUAAAAAUUUUAGCCAAU	A-108345.2	AUUGGCUAAAAUUUUUACAUCGU	173-195
AD-52658.1	A-108844.1	UCUUAAAGACUUUGUCCAUAA	A-108361.2	UUAUGGACAAAGUCUUUAAGACC	217-239
AD-52659.1	A-108852.1	AACAUAUUUGAUCAGUCUUUU	A-108377.2	AAAAGACUGAUCAAAUAUGUUGA	275-297
AD-52660.1	A-108860.1	CUGAGAAGAACUACAUAUAAA	A-108393.2	UUUAUAUGUAGUUCUUCUCAGUU	344-366
AD-52661.1	A-108821.1	AAUUAAGCUCCUUCUUUUUAU	A-108315.2	AUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUGU	58-80
AD-52662.1	A-108829.1	AAAUCAAGAUUUGCUAUGUUA	A-108331.2	UAACAUAGCAAAUCUUGAUUUUG	149-171
AD-52663.1	A-108837.1	UUCAGUUGGGACAUGGUCUUA	A-108347.2	UAAGACCAUGUCCCAACUGAAGG	201-223
AD-52664.1	A-108845.1	GGGCCAAAUUAAUGACAUAUU	A-108363.2	AAUAUGUCAUUAAUUUGGCCCUU	244-266
AD-52665.1	A-108853.1	ACAUAUUUGAUCAGUCUUUUU	A-108379.2	AAAAAGACUGAUCAAAUAUGUUG	276-298
AD-52666.1	A-108861.1	AGAACUACAUAUAAACUACAA	A-108395.2	UUGUAGUUUAUAUGUAGUUCUUC	350-372
AD-52667.1	A-108822.1	AUUAAGCUCCUUCUUUUUAUU	A-108317.2	AAUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUG	59-81
AD-52668.1	A-108830.1	AGAUUUGCUAUGUUAGACGAU	A-108333.2	AUCGUCUAACAUAGCAAAUCUUG	155-177
AD-52669.1	A-108838.1	UCAGUUGGGACAUGGUCUUAA	A-108349.2	UUAAGACCAUGUCCCAACUGAAG	202-224
AD-52670.1	A-108846.1	GGCCAAAUUAAUGACAUAUUU	A-108365.2	AAAUAUGUCAUUAAUUUGGCCCU	245-267
AD-52671.1	A-108854.1	CAUAUUUGAUCAGUCUUUUUA	A-108381.2	UAAAAAGACUGAUCAAAUAUGUU	277-299
AD-52672.1	A-108862.1	UACAUAUAAACUACAAGUCAA	A-108397.2	UUGACUUGUAGUUUAUAUGUAGU	355-377
AD-52673.1	A-108823.1	UUUUAUUGUUCCUCUAGUUAU	A-108319.2	AUAACUAGAGGAACAAUAAAAAG	73-95
AD-52674.1	A-108831.1	UUGCUAUGUUAGACGAUGUAA	A-108335.2	UUACAUCGUCUAACAUAGCAAAU	159-181
AD-52675.1	A-108839.1	CAGUUGGGACAUGGUCUUAAA	A-108351.2	UUUAAGACCAUGUCCCAACUGAA	203-225
AD-52676.1	A-108847.1	AAAUUAAUGACAUAUUUCAAA	A-108367.2	UUUGAAAUAUGUCAUUAAUUUGG	249-271
AD-52677.1	A-108855.1	GAUCAGUCUUUUUAUGAUCUA	A-108383.2	UAGAUCAUAAAAAGACUGAUCAA	284-306
AD-52678.1	A-108863.1	ACAUAUAAACUACAAGUCAAA	A-108399.2	UUUGACUUGUAGUUUAUAUGUAG	356-378
AD-52679.1	A-108824.1	UUUAUUGUUCCUCUAGUUAUU	A-108321.2	AAUAACUAGAGGAACAAUAAAAA	74-96
AD-52680.1	A-108832.1	UGCUAUGUUAGACGAUGUAAA	A-108337.2	UUUACAUCGUCUAACAUAGCAAA	160-182
AD-52681.1	A-108840.1	GGGACAUGGUCUUAAAGACUU	A-108353.2	AAGUCUUUAAGACCAUGUCCCAA	208-230
AD-52682.1	A-108848.1	UGACAUAUUUCAAAAACUCAA	A-108369.2	UUGAGUUUUUGAAAUAUGUCAUU	256-278
AD-52683.1	A-108856.1	AUCAGUCUUUUUAUGAUCUAU	A-108385.2	AUAGAUCAUAAAAAGACUGAUCA	285-307
AD-52684.1	A-108864.1	CAUAUAAACUACAAGUCAAAA	A-108401.2	UUUUGACUUGUAGUUUAUAUGUA	357-379
AD-52685.1	A-108872.1	CUUGAACUCAACUCAAAACUU	A-108417.2	AAGUUUUGAGUUGAGUUCAAGUG	401-423
AD-52686.1	A-108880.1	CUACUUCAACAAAAAGUGAAA	A-108433.2	UUUCACUUUUUGUUGAAGUAGAA	446-468
AD-52687.1	A-108888.1	AAGAGCAACUAACUAACUUAA	A-108449.2	UUAAGUUAGUUAGUUGCUCUUCU	474-496
AD-52688.1	A-108896.1	AAACAAGAUAAUAGCAUCAAA	A-108465.2	UUUGAUGCUAUUAUCUUGUUUUU	557-579
AD-52689.1	A-108904.1	GCAUAGUCAAAUAAAAGAAAU	A-108481.2	AUUUCUUUUAUUUGACUAUGCUG	625-647
AD-52690.1	A-108865.1	AUAUAAACUACAAGUCAAAAA	A-108403.2	UUUUUGACUUGUAGUUUAUAUGU	358-380
AD-52691.1	A-108873.1	GAACUCAACUCAAAACUUGAA	A-108419.2	UUCAAGUUUUGAGUUGAGUUCAA	404-426
AD-52692.1	A-108881.1	UACUUCAACAAAAAGUGAAAU	A-108435.2	AUUUCACUUUUUGUUGAAGUAGA	447-469
AD-52693.1	A-108889.1	AGAGCAACUAACUAACUUAAU	A-108451.2	AUUAAGUUAGUUAGUUGCUCUUC	475-497
AD-52694.1	A-108897.1	GAUAAUAGCAUCAAAGACCUU	A-108467.2	AAGGUCUUUGAUGCUAUUAUCUU	563-585
AD-52695.1	A-108905.1	CAUAGUCAAAUAAAAGAAAUA	A-108483.2	UAUUUCUUUUAUUUGACUAUGCU	626-648
AD-52696.1	A-108866.1	UAUAAACUACAAGUCAAAAAU	A-108405.2	AUUUUUGACUUGUAGUUUAUAUG	359-381
AD-52697.1	A-108874.1	AACUCAACUCAAAACUUGAAA	A-108421.2	UUUCAAGUUUUGAGUUGAGUUCA	405-427
AD-52698.1	A-108882.1	ACUUCAACAAAAAGUGAAAUA	A-108437.2	UAUUUCACUUUUUGUUGAAGUAG	448-470
AD-52699.1	A-108890.1	GAGCAACUAACUAACUUAAUU	A-108453.2	AAUUAAGUUAGUUAGUUGCUCUU	476-498
AD-52700.1	A-108898.1	AACCAACAGCAUAGUCAAAUA	A-108469.2	UAUUUGACUAUGCUGUUGGUUUA	617-639
AD-52701.1	A-108906.1	AGUCAAAUAAAAGAAAUAGAA	A-108485.2	UUCUAUUUCUUUUAUUUGACUAU	629-651
AD-52702.1	A-108867.1	AGUCAAAAAUGAAGAGGUAAA	A-108407.2	UUUACCUCUUCAUUUUUGACUUG	370-392
AD-52703.1	A-108875.1	CUUGAAAGCCUCCUAGAAGAA	A-108423.2	UUCUUCUAGGAGGCUUUCAAGUU	419-441
AD-52704.1	A-108883.1	CUUCAACAAAAAGUGAAAUAU	A-108439.2	AUAUUUCACUUUUUGUUGAAGUA	449-471
AD-52705.1	A-108891.1	CAACUAACUAACUUAAUUCAA	A-108455.2	UUGAAUUAAGUUAGUUAGUUGCU	479-501
AD-52706.1	A-108899.1	ACCAACAGCAUAGUCAAAUAA	A-108471.2	UUAUUUGACUAUGCUGUUGGUUU	618-640
AD-52707.1	A-108907.1	GAACCCACAGAAAUUUCUCUA	A-108487.2	UAGAGAAAUUUCUGUGGGUUCUU	677-699
AD-52708.1	A-108868.1	GAAUAUGUCACUUGAACUCAA	A-108409.2	UUGAGUUCAAGUGACAUAUUCUU	391-413
AD-52709.1	A-108876.1	UGAAAGCCUCCUAGAAGAAAA	A-108425.2	UUUUCUUCUAGGAGGCUUUCAAG	421-443
AD-52710.1	A-108884.1	UUCAACAAAAAGUGAAAUAUU	A-108441.2	AAUAUUUCACUUUUUGUUGAAGU	450-472
AD-52711.1	A-108892.1	AACUAACUAACUUAAUUCAAA	A-108457.2	UUUGAAUUAAGUUAGUUAGUUGC	480-502
AD-52712.1	A-108900.1	CCAACAGCAUAGUCAAAUAAA	A-108473.2	UUUAUUUGACUAUGCUGUUGGUU	619-641
AD-52713.1	A-108908.1	AACCCACAGAAAUUUCUCUAU	A-108489.2	AUAGAGAAAUUUCUGUGGGUUCU	678-700
AD-52714.1	A-108869.1	UGUCACUUGAACUCAACUCAA	A-108411.2	UUGAGUUGAGUUCAAGUGACAUA	396-418
AD-52715.1	A-108877.1	GAAAGCCUCCUAGAAGAAAAA	A-108427.2	UUUUUCUUCUAGGAGGCUUUCAA	422-444
AD-52716.1	A-108885.1	AAUAUUUAGAAGAGCAACUAA	A-108443.2	UUAGUUGCUCUUCUAAAUAUUUC	465-487
AD-52717.1	A-108893.1	ACUAACUAACUUAAUUCAAAA	A-108459.2	UUUUGAAUUAAGUUAGUUAGUUG	481-503
AD-52718.1	A-108901.1	CAACAGCAUAGUCAAAUAAAA	A-108475.2	UUUUAUUUGACUAUGCUGUUGGU	620-642
AD-52719.1	A-108909.1	CCACAGAAAUUUCUCUAUCUU	A-108491.2	AAGAUAGAGAAAUUUCUGUGGGU	681-703
AD-52720.1	A-108870.1	GUCACUUGAACUCAACUCAAA	A-108413.2	UUUGAGUUGAGUUCAAGUGACAU	397-419
AD-52721.1	A-108878.1	CUCCUAGAAGAAAAAAUUCUA	A-108429.2	UAGAAUUUUUUCUUCUAGGAGGC	428-450
AD-52722.1	A-108886.1	AUUUAGAAGAGCAACUAACUA	A-108445.2	UAGUUAGUUGCUCUUCUAAAUAU	468-490
AD-52723.1	A-108894.1	CUAACUAACUUAAUUCAAAAU	A-108461.2	AUUUUGAAUUAAGUUAGUUAGUU	482-504
AD-52724.1	A-108902.1	CAGCAUAGUCAAAUAAAAGAA	A-108477.2	UUCUUUUAUUUGACUAUGCUGUU	623-645
AD-52725.1	A-108910.1	GAAAUAAGAAAUGUAAAACAU	A-108493.2	AUGUUUUACAUUUCUUAUUUCAU	746-768
AD-52726.1	A-108871.1	UCACUUGAACUCAACUCAAAA	A-108415.2	UUUUGAGUUGAGUUCAAGUGACA	398-420
AD-52727.1	A-108879.1	UCUACUUCAACAAAAAGUGAA	A-108431.2	UUCACUUUUUGUUGAAGUAGAAU	445-467
AD-52728.1	A-108887.1	UUUAGAAGAGCAACUAACUAA	A-108447.2	UUAGUUAGUUGCUCUUCUAAAUA	469-491
AD-52729.1	A-108895.1	AAAACAAGAUAAUAGCAUCAA	A-108463.2	UUGAUGCUAUUAUCUUGUUUUUC	556-578
AD-52730.1	A-108903.1	AGCAUAGUCAAAUAAAAGAAA	A-108479.2	UUUCUUUUAUUUGACUAUGCUGU	624-646
AD-52731.1	A-108958.1	AGACCCAGCAACUCUCAAGUU	A-108495.2	AACUUGAGAGUUGCUGGGUCUGA	836-858
AD-52732.1	A-108966.1	AGUCCAUGGACAUUAAUUCAA	A-108511.2	UUGAAUUAAUGUCCAUGGACUAC	887-909
AD-52733.1	A-108974.1	GAUGGAUCACAAAACUUCAAU	A-108527.2	AUUGAAGUUUUGUGAUCCAUCUA	917-939
AD-52734.1	A-108982.1	CUAGAGAAGAUAUACUCCAUA	A-108543.2	UAUGGAGUAUAUCUUCUCUAGGC	998-1020
AD-52735.1	A-108990.1	AAAGACAACAAACAUUAUAUU	A-108559.2	AAUAUAAUGUUUGUUGUCUUUCC	1064-1086
AD-52736.1	A-108998.1	CAUUAUAUUGAAUAUUCUUUU	A-108575.2	AAAAGAAUAUUCAAUAUAAUGUU	1076-1098
AD-52737.1	A-108959.1	GACCCAGCAACUCUCAAGUUU	A-108497.2	AAACUUGAGAGUUGCUGGGUCUG	837-859
AD-52739.1	A-108975.1	GGAUCACAAAACUUCAAUGAA	A-108529.2	UUCAUUGAAGUUUUGUGAUCCAU	920-942
AD-52740.1	A-108983.1	GAAGAUAUACUCCAUAGUGAA	A-108545.2	UUCACUAUGGAGUAUAUCUUCUC	1003-1025
AD-52741.1	A-108991.1	GACAACAAACAUUAUAUUGAA	A-108561.2	UUCAAUAUAAUGUUUGUUGUCUU	1067-1089
AD-52742.1	A-108999.1	GGGAAAUCACGAAACCAACUA	A-108577.2	UAGUUGGUUUCGUGAUUUCCCAA	1102-1124
AD-52743.1	A-108960.1	ACCCAGCAACUCUCAAGUUUU	A-108499.2	AAAACUUGAGAGUUGCUGGGUCU	838-860
AD-52744.1	A-108968.1	GGACAUUAAUUCAACAUCGAA	A-108515.2	UUCGAUGUUGAAUUAAUGUCCAU	894-916
AD-52745.1	A-108976.1	GAUCACAAAACUUCAAUGAAA	A-108531.2	UUUCAUUGAAGUUUUGUGAUCCA	921-943
AD-52746.1	A-108984.1	ACUCCAUAGUGAAGCAAUCUA	A-108547.2	UAGAUUGCUUCACUAUGGAGUAU	1011-1033
AD-52747.1	A-108992.1	ACAACAAACAUUAUAUUGAAU	A-108563.2	AUUCAAUAUAAUGUUUGUUGUCU	1068-1090
AD-52748.1	A-109000.1	GGAAAUCACGAAACCAACUAU	A-108579.2	AUAGUUGGUUUCGUGAUUUCCCA	1103-1125
AD-52749.1	A-108961.1	CCCAGCAACUCUCAAGUUUUU	A-108501.2	AAAAACUUGAGAGUUGCUGGGUC	839-861
AD-52750.1	A-108969.1	GACAUUAAUUCAACAUCGAAU	A-108517.2	AUUCGAUGUUGAAUUAAUGUCCA	895-917
AD-52751.1	A-108977.1	AACGUGGGAGAACUACAAAUA	A-108533.2	UAUUUGUAGUUCUCCCACGUUUC	940-962
AD-52752.1	A-108985.1	CUCCAUAGUGAAGCAAUCUAA	A-108549.2	UUAGAUUGCUUCACUAUGGAGUA	1012-1034
AD-52753.1	A-108993.1	CAACAAACAUUAUAUUGAAUA	A-108565.2	UAUUCAAUAUAAUGUUUGUUGUC	1069-1091
AD-52754.1	A-109001.1	GAAAUCACGAAACCAACUAUA	A-108581.2	UAUAGUUGGUUUCGUGAUUUCCC	1104-1126
AD-52755.1	A-108962.1	CUCUCAAGUUUUUCAUGUCUA	A-108503.2	UAGACAUGAAAAACUUGAGAGUU	847-869
AD-52756.1	A-108970.1	ACAUUAAUUCAACAUCGAAUA	A-108519.2	UAUUCGAUGUUGAAUUAAUGUCC	896-918
AD-52757.1	A-108978.1	GGGAGAACUACAAAUAUGGUU	A-108535.2	AACCAUAUUUGUAGUUCUCCCAC	945-967
AD-52758.1	A-108986.1	UCCAUAGUGAAGCAAUCUAAU	A-108551.2	AUUAGAUUGCUUCACUAUGGAGU	1013-1035
AD-52759.1	A-108994.1	AACAAACAUUAUAUUGAAUAU	A-108567.2	AUAUUCAAUAUAAUGUUUGUUGU	1070-1092
AD-52760.1	A-109002.1	UGGCAAUGUCCCCAAUGCAAU	A-108583.2	AUUGCAUUGGGGACAUUGCCAGU	1147-1169
AD-52761.1	A-108963.1	UCAGGUAGUCCAUGGACAUUA	A-108505.2	UAAUGUCCAUGGACUACCUGAUA	881-903
AD-52762.1	A-108971.1	UUAAUUCAACAUCGAAUAGAU	A-108521.2	AUCUAUUCGAUGUUGAAUUAAUG	899-921
AD-52763.1	A-108979.1	GGAGAACUACAAAUAUGGUUU	A-108537.2	AAACCAUAUUUGUAGUUCUCCCA	946-968
AD-52764.1	A-108987.1	CCAUAGUGAAGCAAUCUAAUU	A-108553.2	AAUUAGAUUGCUUCACUAUGGAG	1014-1036
AD-52765.1	A-108995.1	ACAAACAUUAUAUUGAAUAUU	A-108569.2	AAUAUUCAAUAUAAUGUUUGUUG	1071-1093
AD-52766.1	A-109003.1	AAUGCAAUCCCGGAAAACAAA	A-108585.2	UUUGUUUUCCGGGAUUGCAUUGG	1160-1182
AD-52767.1	A-108964.1	CAGGUAGUCCAUGGACAUUAA	A-108507.2	UUAAUGUCCAUGGACUACCUGAU	882-904
AD-52768.1	A-108972.1	UUCAACAUCGAAUAGAUGGAU	A-108523.2	AUCCAUCUAUUCGAUGUUGAAUU	903-925
AD-52769.1	A-108980.1	GUUGGGCCUAGAGAAGAUAUA	A-108539.2	UAUAUCUUCUCUAGGCCCAACCA	991-1013
AD-52770.1	A-108988.1	CAUAGUGAAGCAAUCUAAUUA	A-108555.2	UAAUUAGAUUGCUUCACUAUGGA	1015-1037
AD-52771.1	A-108996.1	AACAUUAUAUUGAAUAUUCUU	A-108571.2	AAGAAUAUUCAAUAUAAUGUUUG	1074-1096
AD-52772.1	A-109004.1	GCAAUCCCGGAAAACAAAGAU	A-108587.2	AUCUUUGUUUUCCGGGAUUGCAU	1163-1185
AD-52773.1	A-108965.1	GGUAGUCCAUGGACAUUAAUU	A-108509.2	AAUUAAUGUCCAUGGACUACCUG	884-906
AD-52774.1	A-108973.1	AUCGAAUAGAUGGAUCACAAA	A-108525.2	UUUGUGAUCCAUCUAUUCGAUGU	909-931
AD-52775.1	A-108981.1	CCUAGAGAAGAUAUACUCCAU	A-108541.2	AUGGAGUAUAUCUUCUCUAGGCC	997-1019
AD-52776.1	A-108989.1	GUUGGAAGACUGGAAAGACAA	A-108557.2	UUGUCUUUCCAGUCUUCCAACUC	1051-1073
AD-52777.1	A-108997.1	ACAUUAUAUUGAAUAUUCUUU	A-108573.2	AAAGAAUAUUCAAUAUAAUGUUU	1075-1097
AD-52778.1	A-109005.1	CAAUCCCGGAAAACAAAGAUU	A-108589.2	AAUCUUUGUUUUCCGGGAUUGCA	1164-1186
AD-52779.1	A-109013.1	CUACUUGGGAUCACAAAGCAA	A-108605.2	UUGCUUUGUGAUCCCAAGUAGAA	1194-1216
AD-52780.1	A-109021.1	ACAACCUAAAUGGUAAAUAUA	A-108621.2	UAUAUUUACCAUUUAGGUUGUUU	1281-1303
AD-52781.1	A-109029.1	AUCCAUCCAACAGAUUCAGAA	A-108637.2	UUCUGAAUCUGUUGGAUGGAUCA	1400-1422
AD-52782.1	A-109037.1	AACUGAGGCAAAUUUAAAAGA	A-108653.2	UCUUUUAAAUUUGCCUCAGUUCA	1432-1454_G21A
AD-52783.1	A-109045.1	AGAGUAUGUGUAAAAAUCUGU	A-108669.2	ACAGAUUUUUACACAUACUCUGU	1913-1935
AD-52784.1	A-109006.1	AAUCCCGGAAAACAAAGAUUU	A-108591.2	AAAUCUUUGUUUUCCGGGAUUGC	1165-1187
AD-52785.1	A-109014.1	UACUUGGGAUCACAAAGCAAA	A-108607.2	UUUGCUUUGUGAUCCCAAGUAGA	1195-1217
AD-52786.1	A-109022.1	CAACCUAAAUGGUAAAUAUAA	A-108623.2	UUAUAUUUACCAUUUAGGUUGUU	1282-1304
AD-52787.1	A-109030.1	UUGAAUGAACUGAGGCAAAUU	A-108639.2	AAUUUGCCUCAGUUCAUUCAAAG	1425-1447
AD-52788.1	A-109038.1	ACUGAGGCAAAUUUAAAAGGA	A-108655.2	UCCUUUUAAAUUUGCCUCAGUUC	1433-1455_C21A
AD-52789.1	A-109046.1	GAGUAUGUGUAAAAAUCUGUA	A-108671.2	UACAGAUUUUUACACAUACUCUG	1914-1936
AD-52791.1	A-109015.1	ACUUGGGAUCACAAAGCAAAA	A-108609.2	UUUUGCUUUGUGAUCCCAAGUAG	1196-1218
AD-52792.1	A-109023.1	AUGGUAAAUAUAACAAACCAA	A-108625.2	UUGGUUUGUUAUAUUUACCAUUU	1290-1312
AD-52793.1	A-109031.1	UGAAUGAACUGAGGCAAAUUU	A-108641.2	AAAUUUGCCUCAGUUCAUUCAAA	1426-1448
AD-52794.1	A-109039.1	CUGAGGCAAAUUUAAAAGGCA	A-108657.2	UGCCUUUUAAAUUUGCCUCAGUU	1434-1456
AD-52795.1	A-109047.1	AGUAUGUGUAAAAAUCUGUAA	A-108673.2	UUACAGAUUUUUACACAUACUCU	1915-1937
AD-52796.1	A-109008.1	GAAAACAAAGAUUUGGUGUUU	A-108595.2	AAACACCAAAUCUUUGUUUUCCG	1172-1194
AD-52797.1	A-109016.1	AGUGUGGAGAAAACAACCUAA	A-108611.2	UUAGGUUGUUUUCUCCACACUCA	1269-1291
AD-52798.1	A-109024.1	GUCUCAAAAUGGAAGGUUAUA	A-108627.2	UAUAACCUUCCAUUUUGAGACUU	1354-1376
AD-52799.1	A-109032.1	GAAUGAACUGAGGCAAAUUUA	A-108643.2	UAAAUUUGCCUCAGUUCAUUCAA	1427-1449
AD-52800.1	A-109040.1	UGAGGCAAAUUUAAAAGGCAA	A-108659.2	UUGCCUUUUAAAUUUGCCUCAGU	1435-1457
AD-52801.1	A-109048.1	GUAUGUGUAAAAAUCUGUAAU	A-108675.2	AUUACAGAUUUUUACACAUACUC	1916-1938
AD-52802.1	A-109009.1	AAAACAAAGAUUUGGUGUUUU	A-108597.2	AAAACACCAAAUCUUUGUUUUCC	1173-1195
AD-52803.1	A-109017.1	GUGUGGAGAAAACAACCUAAA	A-108613.2	UUUAGGUUGUUUUCUCCACACUC	1270-1292
AD-52804.1	A-109025.1	AUGGAAGGUUAUACUCUAUAA	A-108629.2	UUAUAGAGUAUAACCUUCCAUUU	1362-1384
AD-52805.1	A-109033.1	AAUGAACUGAGGCAAAUUUAA	A-108645.2	UUAAAUUUGCCUCAGUUCAUUCA	1428-1450
AD-52806.1	A-109041.1	GAGGCAAAUUUAAAAGGCAAU	A-108661.2	AUUGCCUUUUAAAUUUGCCUCAG	1436-1458
AD-52807.1	A-109049.1	UAUGUGUAAAAAUCUGUAAUA	A-108677.2	UAUUACAGAUUUUUACACAUACU	1917-1939
AD-52808.1	A-109010.1	ACAAAGAUUUGGUGUUUUCUA	A-108599.2	UAGAAAACACCAAAUCUUUGUUU	1176-1198
AD-52809.1	A-109018.1	UGUGGAGAAAACAACCUAAAU	A-108615.2	AUUUAGGUUGUUUUCUCCACACU	1271-1293
AD-52810.1	A-109026.1	UGGAAGGUUAUACUCUAUAAA	A-108631.2	UUUAUAGAGUAUAACCUUCCAUU	1363-1385
AD-52811.1	A-109034.1	AUGAACUGAGGCAAAUUUAAA	A-108647.2	UUUAAAUUUGCCUCAGUUCAUUC	1429-1451
AD-52812.1	A-109042.1	AGGCAAAUUUAAAAGGCAAUA	A-108663.2	UAUUGCCUUUUAAAUUUGCCUCA	1437-1459
AD-52813.1	A-109011.1	AAGAUUUGGUGUUUUCUACUU	A-108601.2	AAGUAGAAAACACCAAAUCUUUG	1179-1201
AD-52814.1	A-109019.1	AAACAACCUAAAUGGUAAAUA	A-108617.2	UAUUUACCAUUUAGGUUGUUUUC	1279-1301
AD-52815.1	A-109027.1	AUACUCUAUAAAAUCAACCAA	A-108633.2	UUGGUUGAUUUUAUAGAGUAUAA	1372-1394
AD-52816.1	A-109035.1	UGAACUGAGGCAAAUUUAAAA	A-108649.2	UUUUAAAUUUGCCUCAGUUCAUU	1430-1452
AD-52817.1	A-109043.1	GGCAAAUUUAAAAGGCAAUAA	A-108665.2	UUAUUGCCUUUUAAAUUUGCCUC	1438-1460
AD-52818.1	A-109012.1	UUUUCUACUUGGGAUCACAAA	A-108603.2	UUUGUGAUCCCAAGUAGAAAACA	1190-1212
AD-52819.1	A-109020.1	AACAACCUAAAUGGUAAAUAU	A-108619.2	AUAUUUACCAUUUAGGUUGUUUU	1280-1302
AD-52820.1	A-109028.1	UACUCUAUAAAAUCAACCAAA	A-108635.2	UUUGGUUGAUUUUAUAGAGUAUA	1373-1395
AD-52821.1	A-109036.1	GAACUGAGGCAAAUUUAAAAA	A-108651.2	UUUUUAAAUUUGCCUCAGUUCAU	1431-1453_G21A
AD-52822.1	A-109044.1	CAGAGUAUGUGUAAAAAUCUU	A-108667.2	AAGAUUUUUACACAUACUCUGUG	1912-1934_G21U

Таблица 10 Модифицированные последовательности смысловых и антисмысловых цепей дцРНК ANGPTL3 без конъюгации с GalNal Последовательности являются аналогичными последовательностям, перечисленным в таблице 8, за исключением того, что они не содержат конъюгации с GalNal
Название дуплекса	Название смыслового олиго	Смысловая последовательность (SEQ ID NO:1366-1546, соответственно, в порядке появления)	Название анти-смыслового олиго	Антисмысловая последовательность (SEQ ID NO:1547-1727, соответственно, в порядке появления)
AD-52637.1	A-108817.1	UfcAfcAfaUfuAfAfGfcUfcCfuUfcUfuUf	A-108307.2	aAfaGfaAfgGfaGfcuuAfaUfuGfuGfasAfsc
AD-52638.1	A-108825.1	UfuAfuUfgUfuCfCfUfcUfaGfuUfaUfuUf	A-108323.2	aAfaUfaAfcUfaGfaggAfaCfaAfuAfasAfsa
AD-52639.1	A-108833.1	GfcUfaUfgUfuAfGfAfcGfaUfgUfaAfaAf	A-108339.2	uUfuUfaCfaUfcGfucuAfaCfaUfaGfcsAfsa
AD-52640.1	A-108841.1	GfgAfcAfuGfgUfCfUfuAfaAfgAfcUfuUf	A-108355.2	aAfaGfuCfuUfuAfagaCfcAfuGfuCfcsCfsa
AD-52641.1	A-108849.1	CfaAfaAfaCfuCfAfAfcAfuAfuUfuGfaUf	A-108371.2	aUfcAfaAfuAfuGfuugAfgUfuUfuUfgsAfsa
AD-52642.1	A-108857.1	AfcCfaGfuGfaAfAfUfcAfaAfgAfaGfaAf	A-108387.2	uUfcUfuCfuUfuGfauuUfcAfcUfgGfusUfsu
AD-52643.1	A-108818.1	CfaCfaAfuUfaAfGfCfuCfcUfuCfuUfuUf	A-108309.2	aAfaAfgAfaGfgAfgcuUfaAfuUfgUfgsAfsa
AD-52645.1	A-108834.1	CfuAfuGfuUfaGfAfCfgAfuGfuAfaAfaAf	A-108341.2	uUfuUfuAfcAfuCfgucUfaAfcAfuAfgsCfsa
AD-52647.1	A-108850.1	UfcAfaCfaUfaUfUfUfgAfuCfaGfuCfuUf	A-108373.2	aAfgAfcUfgAfuCfaaaUfaUfgUfuGfasGfsu
AD-52648.1	A-108858.1	AfaCfuGfaGfaAfGfAfaCfuAfcAfuAfuAf	A-108389.2	uAfuAfuGfuAfgUfucuUfcUfcAfgUfusCfsc
AD-52649.1	A-108819.1	AfcAfaUfuAfaGfCfUfcCfuUfcUfuUfuUf	A-108311.2	aAfaAfaGfaAfgGfagcUfuAfaUfuGfusGfsa
AD-52650.1	A-108827.1	CfuCfcAfgAfgCfCfAfaAfaUfcAfaGfaUf	A-108327.2	aUfcUfuGfaUfuUfuggCfuCfuGfgAfgsAfsu
AD-52651.1	A-108835.1	CfgAfuGfuAfaAfAfAfuUfuUfaGfcCfaAf	A-108343.2	uUfgGfcUfaAfaAfuuuUfuAfcAfuCfgsUfsc
AD-52652.1	A-108843.1	GfuCfuUfaAfaGfAfCfuUfuGfuCfcAfuAf	A-108359.2	uAfuGfgAfcAfaAfgucUfuUfaAfgAfcsCfsa
AD-52653.1	A-108851.1	CfaAfcAfuAfuUfUfGfaUfcAfgUfcUfuUf	A-108375.2	aAfaGfaCfuGfaUfcaaAfuAfuGfuUfgsAfsg
AD-52654.1	A-108859.1	AfcUfgAfgAfaGfAfAfcUfaCfaUfaUfaAf	A-108391.2	uUfaUfaUfgUfaGfuucUfuCfuCfaGfusUfsc
AD-52656.1	A-108828.1	CfcAfgAfgCfcAfAfAfaUfcAfaGfaUfuUf	A-108329.2	aAfaUfcUfuGfaUfuuuGfgCfuCfuGfgsAfsg
AD-52657.1	A-108836.1	GfaUfgUfaAfaAfAfUfuUfuAfgCfcAfaUf	A-108345.2	aUfuGfgCfuAfaAfauuUfuUfaCfaUfcsGfsu
AD-52658.1	A-108844.1	UfcUfuAfaAfgAfCfUfuUfgUfcCfaUfaAf	A-108361.2	uUfaUfgGfaCfaAfaguCfuUfuAfaGfasCfsc
AD-52659.1	A-108852.1	AfaCfaUfaUfuUfGfAfuCfaGfuCfuUfuUf	A-108377.2	aAfaAfgAfcUfgAfucaAfaUfaUfgUfusGfsa
AD-52660.1	A-108860.1	CfuGfaGfaAfgAfAfCfuAfcAfuAfuAfaAf	A-108393.2	uUfuAfuAfuGfuAfguuCfuUfcUfcAfgsUfsu
AD-52661.1	A-108821.1	AfaUfuAfaGfcUfCfCfuUfcUfuUfuUfaUf	A-108315.2	aUfaAfaAfaGfaAfggaGfcUfuAfaUfusGfsu
AD-52662.1	A-108829.1	AfaAfuCfaAfgAfUfUfuGfcUfaUfgUfuAf	A-108331.2	uAfaCfaUfaGfcAfaauCfuUfgAfuUfusUfsg
AD-52663.1	A-108837.1	UfuCfaGfuUfgGfGfAfcAfuGfgUfcUfuAf	A-108347.2	uAfaGfaCfcAfuGfuccCfaAfcUfgAfasGfsg
AD-52664.1	A-108845.1	GfgGfcCfaAfaUfUfAfaUfgAfcAfuAfuUf	A-108363.2	aAfuAfuGfuCfaUfuaaUfuUfgGfcCfcsUfsu
AD-52665.1	A-108853.1	AfcAfuAfuUfuGfAfUfcAfgUfcUfuUfuUf	A-108379.2	aAfaAfaGfaCfuGfaucAfaAfuAfuGfusUfsg
AD-52666.1	A-108861.1	AfgAfaCfuAfcAfUfAfuAfaAfcUfaCfaAf	A-108395.2	uUfgUfaGfuUfuAfuauGfuAfgUfuCfusUfsc
AD-52667.1	A-108822.1	AfuUfaAfgCfuCfCfUfuCfuUfuUfuAfuUf	A-108317.2	aAfuAfaAfaAfgAfaggAfgCfuUfaAfusUfsg
AD-52668.1	A-108830.1	AfgAfuUfuGfcUfAfUfgUfuAfgAfcGfaUf	A-108333.2	aUfcGfuCfuAfaCfauaGfcAfaAfuCfusUfsg
AD-52669.1	A-108838.1	UfcAfgUfuGfgGfAfCfaUfgGfuCfuUfaAf	A-108349.2	uUfaAfgAfcCfaUfgucCfcAfaCfuGfasAfsg
AD-52670.1	A-108846.1	GfgCfcAfaAfuUfAfAfuGfaCfaUfaUfuUf	A-108365.2	aAfaUfaUfgUfcAfuuaAfuUfuGfgCfcsCfsu
AD-52671.1	A-108854.1	CfaUfaUfuUfgAfUfCfaGfuCfuUfuUfuAf	A-108381.2	uAfaAfaAfgAfcUfgauCfaAfaUfaUfgsUfsu
AD-52672.1	A-108862.1	UfaCfaUfaUfaAfAfCfuAfcAfaGfuCfaAf	A-108397.2	uUfgAfcUfuGfuAfguuUfaUfaUfgUfasGfsu
AD-52673.1	A-108823.1	UfuUfuAfuUfgUfUfCfcUfcUfaGfuUfaUf	A-108319.2	aUfaAfcUfaGfaGfgaaCfaAfuAfaAfasAfsg
AD-52674.1	A-108831.1	UfuGfcUfaUfgUfUfAfgAfcGfaUfgUfaAf	A-108335.2	uUfaCfaUfcGfuCfuaaCfaUfaGfcAfasAfsu
AD-52675.1	A-108839.1	CfaGfuUfgGfgAfCfAfuGfgUfcUfuAfaAf	A-108351.2	uUfuAfaGfaCfcAfuguCfcCfaAfcUfgsAfsa
AD-52676.1	A-108847.1	AfaAfuUfaAfuGfAfCfaUfaUfuUfcAfaAf	A-108367.2	uUfuGfaAfaUfaUfgucAfuUfaAfuUfusGfsg
AD-52677.1	A-108855.1	GfaUfcAfgUfcUfUfUfuUfaUfgAfuCfuAf	A-108383.2	uAfgAfuCfaUfaAfaaaGfaCfuGfaUfcsAfsa
AD-52678.1	A-108863.1	AfcAfuAfuAfaAfCfUfaCfaAfgUfcAfaAf	A-108399.2	uUfuGfaCfuUfgUfaguUfuAfuAfuGfusAfsg
AD-52679.1	A-108824.1	UfuUfaUfuGfuUfCfCfuCfuAfgUfuAfuUf	A-108321.2	aAfuAfaCfuAfgAfggaAfcAfaUfaAfasAfsa
AD-52680.1	A-108832.1	UfgCfuAfuGfuUfAfGfaCfgAfuGfuAfaAf	A-108337.2	uUfuAfcAfuCfgUfcuaAfcAfuAfgCfasAfsa
AD-52681.1	A-108840.1	GfgGfaCfaUfgGfUfCfuUfaAfaGfaCfuUf	A-108353.2	aAfgUfcUfuUfaAfgacCfaUfgUfcCfcsAfsa
AD-52682.1	A-108848.1	UfgAfcAfuAfuUfUfCfaAfaAfaCfuCfaAf	A-108369.2	uUfgAfgUfuUfuUfgaaAfuAfuGfuCfasUfsu
AD-52683.1	A-108856.1	AfuCfaGfuCfuUfUfUfuAfuGfaUfcUfaUf	A-108385.2	aUfaGfaUfcAfuAfaaaAfgAfcUfgAfusCfsa
AD-52684.1	A-108864.1	CfaUfaUfaAfaCfUfAfcAfaGfuCfaAfaAf	A-108401.2	uUfuUfgAfcUfuGfuagUfuUfaUfaUfgsUfsa
AD-52685.1	A-108872.1	CfuUfgAfaCfuCfAfAfcUfcAfaAfaCfuUf	A-108417.2	aAfgUfuUfuGfaGfuugAfgUfuCfaAfgsUfsg
AD-52686.1	A-108880.1	CfuAfcUfuCfaAfCfAfaAfaAfgUfgAfaAf	A-108433.2	uUfuCfaCfuUfuUfuguUfgAfaGfuAfgsAfsa
AD-52687.1	A-108888.1	AfaGfaGfcAfaCfUfAfaCfuAfaCfuUfaAf	A-108449.2	uUfaAfgUfuAfgUfuagUfuGfcUfcUfusCfsu
AD-52688.1	A-108896.1	AfaAfcAfaGfaUfAfAfuAfgCfaUfcAfaAf	A-108465.2	uUfuGfaUfgCfuAfuuaUfcUfuGfuUfusUfsu
AD-52689.1	A-108904.1	GfcAfuAfgUfcAfAfAfuAfaAfaGfaAfaUf	A-108481.2	aUfuUfcUfuUfuAfuuuGfaCfuAfuGfcsUfsg
AD-52690.1	A-108865.1	AfuAfuAfaAfcUfAfCfaAfgUfcAfaAfaAf	A-108403.2	uUfuUfuGfaCfuUfguaGfuUfuAfuAfusGfsu
AD-52691.1	A-108873.1	GfaAfcUfcAfaCfUfCfaAfaAfcUfuGfaAf	A-108419.2	uUfcAfaGfuUfuUfgagUfuGfaGfuUfcsAfsa
AD-52692.1	A-108881.1	UfaCfuUfcAfaCfAfAfaAfaGfuGfaAfaUf	A-108435.2	aUfuUfcAfcUfuUfuugUfuGfaAfgUfasGfsa
AD-52693.1	A-108889.1	AfgAfgCfaAfcUfAfAfcUfaAfcUfuAfaUf	A-108451.2	aUfuAfaGfuUfaGfuuaGfuUfgCfuCfusUfsc
AD-52694.1	A-108897.1	GfaUfaAfuAfgCfAfUfcAfaAfgAfcCfuUf	A-108467.2	aAfgGfuCfuUfuGfaugCfuAfuUfaUfcsUfsu
AD-52695.1	A-108905.1	CfaUfaGfuCfaAfAfUfaAfaAfgAfaAfuAf	A-108483.2	uAfuUfuCfuUfuUfauuUfgAfcUfaUfgsCfsu
AD-52696.1	A-108866.1	UfaUfaAfaCfuAfCfAfaGfuCfaAfaAfaUf	A-108405.2	aUfuUfuUfgAfcUfuguAfgUfuUfaUfasUfsg
AD-52697.1	A-108874.1	AfaCfuCfaAfcUfCfAfaAfaCfuUfgAfaAf	A-108421.2	uUfuCfaAfgUfuUfugaGfuUfgAfgUfusCfsa
AD-52698.1	A-108882.1	AfcUfuCfaAfcAfAfAfaAfgUfgAfaAfuAf	A-108437.2	uAfuUfuCfaCfuUfuuuGfuUfgAfaGfusAfsg
AD-52699.1	A-108890.1	GfaGfcAfaCfuAfAfCfuAfaCfuUfaAfuUf	A-108453.2	aAfuUfaAfgUfuAfguuAfgUfuGfcUfcsUfsu
AD-52700.1	A-108898.1	AfaCfcAfaCfaGfCfAfuAfgUfcAfaAfuAf	A-108469.2	uAfuUfuGfaCfuAfugcUfgUfuGfgUfusUfsa
AD-52701.1	A-108906.1	AfgUfcAfaAfuAfAfAfaGfaAfaUfaGfaAf	A-108485.2	uUfcUfaUfuUfcUfuuuAfuUfuGfaCfusAfsu
AD-52702.1	A-108867.1	AfgUfcAfaAfaAfUfGfaAfgAfgGfuAfaAf	A-108407.2	uUfuAfcCfuCfuUfcauUfuUfuGfaCfusUfsg
AD-52703.1	A-108875.1	CfuUfgAfaAfgCfCfUfcCfuAfgAfaGfaAf	A-108423.2	uUfcUfuCfuAfgGfaggCfuUfuCfaAfgsUfsu
AD-52704.1	A-108883.1	CfuUfcAfaCfaAfAfAfaGfuGfaAfaUfaUf	A-108439.2	aUfaUfuUfcAfcUfuuuUfgUfuGfaAfgsUfsa
AD-52705.1	A-108891.1	CfaAfcUfaAfcUfAfAfcUfuAfaUfuCfaAf	A-108455.2	uUfgAfaUfuAfaGfuuaGfuUfaGfuUfgsCfsu
AD-52706.1	A-108899.1	AfcCfaAfcAfgCfAfUfaGfuCfaAfaUfaAf	A-108471.2	uUfaUfuUfgAfcUfaugCfuGfuUfgGfusUfsu
AD-52707.1	A-108907.1	GfaAfcCfcAfcAfGfAfaAfuUfuCfuCfuAf	A-108487.2	uAfgAfgAfaAfuUfucuGfuGfgGfuUfcsUfsu
AD-52708.1	A-108868.1	GfaAfuAfuGfuCfAfCfuUfgAfaCfuCfaAf	A-108409.2	uUfgAfgUfuCfaAfgugAfcAfuAfuUfcsUfsu
AD-52709.1	A-108876.1	UfgAfaAfgCfcUfCfCfuAfgAfaGfaAfaAf	A-108425.2	uUfuUfcUfuCfuAfggaGfgCfuUfuCfasAfsg
AD-52710.1	A-108884.1	UfuCfaAfcAfaAfAfAfgUfgAfaAfuAfuUf	A-108441.2	aAfuAfuUfuCfaCfuuuUfuGfuUfgAfasGfsu
AD-52711.1	A-108892.1	AfaCfuAfaCfuAfAfCfuUfaAfuUfcAfaAf	A-108457.2	uUfuGfaAfuUfaAfguuAfgUfuAfgUfusGfsc
AD-52712.1	A-108900.1	CfcAfaCfaGfcAfUfAfgUfcAfaAfuAfaAf	A-108473.2	uUfuAfuUfuGfaCfuauGfcUfgUfuGfgsUfsu
AD-52713.1	A-108908.1	AfaCfcCfaCfaGfAfAfaUfuUfcUfcUfaUf	A-108489.2	aUfaGfaGfaAfaUfuucUfgUfgGfgUfusCfsu
AD-52714.1	A-108869.1	UfgUfcAfcUfuGfAfAfcUfcAfaCfuCfaAf	A-108411.2	uUfgAfgUfuGfaGfuucAfaGfuGfaCfasUfsa
AD-52715.1	A-108877.1	GfaAfaGfcCfuCfCfUfaGfaAfgAfaAfaAf	A-108427.2	uUfuUfuCfuUfcUfaggAfgGfcUfuUfcsAfsa
AD-52716.1	A-108885.1	AfaUfaUfuUfaGfAfAfgAfgCfaAfcUfaAf	A-108443.2	uUfaGfuUfgCfuCfuucUfaAfaUfaUfusUfsc
AD-52717.1	A-108893.1	AfcUfaAfcUfaAfCfUfuAfaUfuCfaAfaAf	A-108459.2	uUfuUfgAfaUfuAfaguUfaGfuUfaGfusUfsg
AD-52718.1	A-108901.1	CfaAfcAfgCfaUfAfGfuCfaAfaUfaAfaAf	A-108475.2	uUfuUfaUfuUfgAfcuaUfgCfuGfuUfgsGfsu
AD-52719.1	A-108909.1	CfcAfcAfgAfaAfUfUfuCfuCfuAfuCfuUf	A-108491.2	aAfgAfuAfgAfgAfaauUfuCfuGfuGfgsGfsu
AD-52720.1	A-108870.1	GfuCfaCfuUfgAfAfCfuCfaAfcUfcAfaAf	A-108413.2	uUfuGfaGfuUfgAfguuCfaAfgUfgAfcsAfsu
AD-52721.1	A-108878.1	CfuCfcUfaGfaAfGfAfaAfaAfaUfuCfuAf	A-108429.2	uAfgAfaUfuUfuUfucuUfcUfaGfgAfgsGfsc
AD-52722.1	A-108886.1	AfuUfuAfgAfaGfAfGfcAfaCfuAfaCfuAf	A-108445.2	uAfgUfuAfgUfuGfcucUfuCfuAfaAfusAfsu
AD-52723.1	A-108894.1	CfuAfaCfuAfaCfUfUfaAfuUfcAfaAfaUf	A-108461.2	aUfuUfuGfaAfuUfaagUfuAfgUfuAfgsUfsu
AD-52724.1	A-108902.1	CfaGfcAfuAfgUfCfAfaAfuAfaAfaGfaAf	A-108477.2	uUfcUfuUfuAfuUfugaCfuAfuGfcUfgsUfsu
AD-52725.1	A-108910.1	GfaAfaUfaAfgAfAfAfuGfuAfaAfaCfaUf	A-108493.2	aUfgUfuUfuAfcAfuuuCfuUfaUfuUfcsAfsu
AD-52726.1	A-108871.1	UfcAfcUfuGfaAfCfUfcAfaCfuCfaAfaAf	A-108415.2	uUfuUfgAfgUfuGfaguUfcAfaGfuGfasCfsa
AD-52727.1	A-108879.1	UfcUfaCfuUfcAfAfCfaAfaAfaGfuGfaAf	A-108431.2	uUfcAfcUfuUfuUfguuGfaAfgUfaGfasAfsu
AD-52728.1	A-108887.1	UfuUfaGfaAfgAfGfCfaAfcUfaAfcUfaAf	A-108447.2	uUfaGfuUfaGfuUfgcuCfuUfcUfaAfasUfsa
AD-52729.1	A-108895.1	AfaAfaCfaAfgAfUfAfaUfaGfcAfuCfaAf	A-108463.2	uUfgAfuGfcUfaUfuauCfuUfgUfuUfusUfsc
AD-52730.1	A-108903.1	AfgCfaUfaGfuCfAfAfaUfaAfaAfgAfaAf	A-108479.2	uUfuCfuUfuUfaUfuugAfcUfaUfgCfusGfsu
AD-52731.1	A-108958.1	AfgAfcCfcAfgCfAfAfcUfcUfcAfaGfuUf	A-108495.2	aAfcUfuGfaGfaGfuugCfuGfgGfuCfusGfsa
AD-52732.1	A-108966.1	AfgUfcCfaUfgGfAfCfaUfuAfaUfuCfaAf	A-108511.2	uUfgAfaUfuAfaUfgucCfaUfgGfaCfusAfsc
AD-52733.1	A-108974.1	GfaUfgGfaUfcAfCfAfaAfaCfuUfcAfaUf	A-108527.2	aUfuGfaAfgUfuUfuguGfaUfcCfaUfcsUfsa
AD-52734.1	A-108982.1	CfuAfgAfgAfaGfAfUfaUfaCfuCfcAfuAf	A-108543.2	uAfuGfgAfgUfaUfaucUfuCfuCfuAfgsGfsc
AD-52735.1	A-108990.1	AfaAfgAfcAfaCfAfAfaCfaUfuAfuAfuUf	A-108559.2	aAfuAfuAfaUfgUfuugUfuGfuCfuUfusCfsc
AD-52736.1	A-108998.1	CfaUfuAfuAfuUfGfAfaUfaUfuCfuUfuUf	A-108575.2	aAfaAfgAfaUfaUfucaAfuAfuAfaUfgsUfsu
AD-52737.1	A-108959.1	GfaCfcCfaGfcAfAfCfuCfuCfaAfgUfuUf	A-108497.2	aAfaCfuUfgAfgAfguuGfcUfgGfgUfcsUfsg
AD-52739.1	A-108975.1	GfgAfuCfaCfaAfAfAfcUfuCfaAfuGfaAf	A-108529.2	uUfcAfuUfgAfaGfuuuUfgUfgAfuCfcsAfsu
AD-52740.1	A-108983.1	GfaAfgAfuAfuAfCfUfcCfaUfaGfuGfaAf	A-108545.2	uUfcAfcUfaUfgGfaguAfuAfuCfuUfcsUfsc
AD-52741.1	A-108991.1	GfaCfaAfcAfaAfCfAfuUfaUfaUfuGfaAf	A-108561.2	uUfcAfaUfaUfaAfuguUfuGfuUfgUfcsUfsu
AD-52742.1	A-108999.1	GfgGfaAfaUfcAfCfGfaAfaCfcAfaCfuAf	A-108577.2	uAfgUfuGfgUfuUfcguGfaUfuUfcCfcsAfsa
AD-52743.1	A-108960.1	AfcCfcAfgCfaAfCfUfcUfcAfaGfuUfuUf	A-108499.2	aAfaAfcUfuGfaGfaguUfgCfuGfgGfusCfsu
AD-52744.1	A-108968.1	GfgAfcAfuUfaAfUfUfcAfaCfaUfcGfaAf	A-108515.2	uUfcGfaUfgUfuGfaauUfaAfuGfuCfcsAfsu
AD-52745.1	A-108976.1	GfaUfcAfcAfaAfAfCfuUfcAfaUfgAfaAf	A-108531.2	uUfuCfaUfuGfaAfguuUfuGfuGfaUfcsCfsa
AD-52746.1	A-108984.1	AfcUfcCfaUfaGfUfGfaAfgCfaAfuCfuAf	A-108547.2	uAfgAfuUfgCfuUfcacUfaUfgGfaGfusAfsu
AD-52747.1	A-108992.1	AfcAfaCfaAfaCfAfUfuAfuAfuUfgAfaUf	A-108563.2	aUfuCfaAfuAfuAfaugUfuUfgUfuGfusCfsu
AD-52748.1	A-109000.1	GfgAfaAfuCfaCfGfAfaAfcCfaAfcUfaUf	A-108579.2	aUfaGfuUfgGfuUfucgUfgAfuUfuCfcsCfsa
AD-52749.1	A-108961.1	CfcCfaGfcAfaCfUfCfuCfaAfgUfuUfuUf	A-108501.2	aAfaAfaCfuUfgAfgagUfuGfcUfgGfgsUfsc
AD-52750.1	A-108969.1	GfaCfaUfuAfaUfUfCfaAfcAfuCfgAfaUf	A-108517.2	aUfuCfgAfuGfuUfgaaUfuAfaUfgUfcsCfsa
AD-52751.1	A-108977.1	AfaCfgUfgGfgAfGfAfaCfuAfcAfaAfuAf	A-108533.2	uAfuUfuGfuAfgUfucuCfcCfaCfgUfusUfsc
AD-52752.1	A-108985.1	CfuCfcAfuAfgUfGfAfaGfcAfaUfcUfaAf	A-108549.2	uUfaGfaUfuGfcUfucaCfuAfuGfgAfgsUfsa
AD-52753.1	A-108993.1	CfaAfcAfaAfcAfUfUfaUfaUfuGfaAfuAf	A-108565.2	uAfuUfcAfaUfaUfaauGfuUfuGfuUfgsUfsc
AD-52754.1	A-109001.1	GfaAfaUfcAfcGfAfAfaCfcAfaCfuAfuAf	A-108581.2	uAfuAfgUfuGfgUfuucGfuGfaUfuUfcsCfsc
AD-52755.1	A-108962.1	CfuCfuCfaAfgUfUfUfuUfcAfuGfuCfuAf	A-108503.2	uAfgAfcAfuGfaAfaaaCfuUfgAfgAfgsUfsu
AD-52756.1	A-108970.1	AfcAfuUfaAfuUfCfAfaCfaUfcGfaAfuAf	A-108519.2	uAfuUfcGfaUfgUfugaAfuUfaAfuGfusCfsc
AD-52757.1	A-108978.1	GfgGfaGfaAfcUfAfCfaAfaUfaUfgGfuUf	A-108535.2	aAfcCfaUfaUfuUfguaGfuUfcUfcCfcsAfsc
AD-52758.1	A-108986.1	UfcCfaUfaGfuGfAfAfgCfaAfuCfuAfaUf	A-108551.2	aUfuAfgAfuUfgCfuucAfcUfaUfgGfasGfsu
AD-52759.1	A-108994.1	AfaCfaAfaCfaUfUfAfuAfuUfgAfaUfaUf	A-108567.2	aUfaUfuCfaAfuAfuaaUfgUfuUfgUfusGfsu
AD-52760.1	A-109002.1	UfgGfcAfaUfgUfCfCfcCfaAfuGfcAfaUf	A-108583.2	aUfuGfcAfuUfgGfggaCfaUfuGfcCfasGfsu
AD-52761.1	A-108963.1	UfcAfgGfuAfgUfCfCfaUfgGfaCfaUfuAf	A-108505.2	uAfaUfgUfcCfaUfggaCfuAfcCfuGfasUfsa
AD-52762.1	A-108971.1	UfuAfaUfuCfaAfCfAfuCfgAfaUfaGfaUf	A-108521.2	aUfcUfaUfuCfgAfuguUfgAfaUfuAfasUfsg
AD-52763.1	A-108979.1	GfgAfgAfaCfuAfCfAfaAfuAfuGfgUfuUf	A-108537.2	aAfaCfcAfuAfuUfuguAfgUfuCfuCfcsCfsa
AD-52764.1	A-108987.1	CfcAfuAfgUfgAfAfGfcAfaUfcUfaAfuUf	A-108553.2	aAfuUfaGfaUfuGfcuuCfaCfuAfuGfgsAfsg
AD-52765.1	A-108995.1	AfcAfaAfcAfuUfAfUfaUfuGfaAfuAfuUf	A-108569.2	aAfuAfuUfcAfaUfauaAfuGfuUfuGfusUfsg
AD-52766.1	A-109003.1	AfaUfgCfaAfuCfCfCfgGfaAfaAfcAfaAf	A-108585.2	uUfuGfuUfuUfcCfgggAfuUfgCfaUfusGfsg
AD-52767.1	A-108964.1	CfaGfgUfaGfuCfCfAfuGfgAfcAfuUfaAf	A-108507.2	uUfaAfuGfuCfcAfuggAfcUfaCfcUfgsAfsu
AD-52768.1	A-108972.1	UfuCfaAfcAfuCfGfAfaUfaGfaUfgGfaUf	A-108523.2	aUfcCfaUfcUfaUfucgAfuGfuUfgAfasUfsu
AD-52769.1	A-108980.1	GfuUfgGfgCfcUfAfGfaGfaAfgAfuAfuAf	A-108539.2	uAfuAfuCfuUfcUfcuaGfgCfcCfaAfcsCfsa
AD-52770.1	A-108988.1	CfaUfaGfuGfaAfGfCfaAfuCfuAfaUfuAf	A-108555.2	uAfaUfuAfgAfuUfgcuUfcAfcUfaUfgsGfsa
AD-52771.1	A-108996.1	AfaCfaUfuAfuAfUfUfgAfaUfaUfuCfuUf	A-108571.2	aAfgAfaUfaUfuCfaauAfuAfaUfgUfusUfsg
AD-52772.1	A-109004.1	GfcAfaUfcCfcGfGfAfaAfaCfaAfaGfaUf	A-108587.2	aUfcUfuUfgUfuUfuccGfgGfaUfuGfcsAfsu
AD-52773.1	A-108965.1	GfgUfaGfuCfcAfUfGfgAfcAfuUfaAfuUf	A-108509.2	aAfuUfaAfuGfuCfcauGfgAfcUfaCfcsUfsg
AD-52774.1	A-108973.1	AfuCfgAfaUfaGfAfUfgGfaUfcAfcAfaAf	A-108525.2	uUfuGfuGfaUfcCfaucUfaUfuCfgAfusGfsu
AD-52775.1	A-108981.1	CfcUfaGfaGfaAfGfAfuAfuAfcUfcCfaUf	A-108541.2	aUfgGfaGfuAfuAfucuUfcUfcUfaGfgsCfsc
AD-52776.1	A-108989.1	GfuUfgGfaAfgAfCfUfgGfaAfaGfaCfaAf	A-108557.2	uUfgUfcUfuUfcCfaguCfuUfcCfaAfcsUfsc
AD-52777.1	A-108997.1	AfcAfuUfaUfaUfUfGfaAfuAfuUfcUfuUf	A-108573.2	aAfaGfaAfuAfuUfcaaUfaUfaAfuGfusUfsu
AD-52778.1	A-109005.1	CfaAfuCfcCfgGfAfAfaAfcAfaAfgAfuUf	A-108589.2	aAfuCfuUfuGfuUfuucCfgGfgAfuUfgsCfsa
AD-52779.1	A-109013.1	CfuAfcUfuGfgGfAfUfcAfcAfaAfgCfaAf	A-108605.2	uUfgCfuUfuGfuGfaucCfcAfaGfuAfgsAfsa
AD-52780.1	A-109021.1	AfcAfaCfcUfaAfAfUfgGfuAfaAfuAfuAf	A-108621.2	uAfuAfuUfuAfcCfauuUfaGfgUfuGfusUfsu
AD-52781.1	A-109029.1	AfuCfcAfuCfcAfAfCfaGfaUfuCfaGfaAf	A-108637.2	uUfcUfgAfaUfcUfguuGfgAfuGfgAfusCfsa
AD-52782.1	A-109037.1	AfaCfuGfaGfgCfAfAfaUfuUfaAfaAfgAf	A-108653.2	uCfuUfuUfaAfaUfuugCfcUfcAfgUfusCfsa
AD-52783.1	A-109045.1	AfgAfgUfaUfgUfGfUfaAfaAfaUfcUfgUf	A-108669.2	aCfaGfaUfuUfuUfacaCfaUfaCfuCfusGfsu
AD-52784.1	A-109006.1	AfaUfcCfcGfgAfAfAfaCfaAfaGfaUfuUf	A-108591.2	aAfaUfcUfuUfgUfuuuCfcGfgGfaUfusGfsc
AD-52785.1	A-109014.1	UfaCfuUfgGfgAfUfCfaCfaAfaGfcAfaAf	A-108607.2	uUfuGfcUfuUfgUfgauCfcCfaAfgUfasGfsa
AD-52786.1	A-109022.1	CfaAfcCfuAfaAfUfGfgUfaAfaUfaUfaAf	A-108623.2	uUfaUfaUfuUfaCfcauUfuAfgGfuUfgsUfsu
AD-52787.1	A-109030.1	UfuGfaAfuGfaAfCfUfgAfgGfcAfaAfuUf	A-108639.2	aAfuUfuGfcCfuCfaguUfcAfuUfcAfasAfsg
AD-52788.1	A-109038.1	AfcUfgAfgGfcAfAfAfuUfuAfaAfaGfgAf	A-108655.2	uCfcUfuUfuAfaAfuuuGfcCfuCfaGfusUfsc
AD-52789.1	A-109046.1	GfaGfuAfuGfuGfUfAfaAfaAfuCfuGfuAf	A-108671.2	uAfcAfgAfuUfuUfuacAfcAfuAfcUfcsUfsg
AD-52791.1	A-109015.1	AfcUfuGfgGfaUfCfAfcAfaAfgCfaAfaAf	A-108609.2	uUfuUfgCfuUfuGfugaUfcCfcAfaGfusAfsg
AD-52792.1	A-109023.1	AfuGfgUfaAfaUfAfUfaAfcAfaAfcCfaAf	A-108625.2	uUfgGfuUfuGfuUfauaUfuUfaCfcAfusUfsu
AD-52793.1	A-109031.1	UfgAfaUfgAfaCfUfGfaGfgCfaAfaUfuUf	A-108641.2	aAfaUfuUfgCfcUfcagUfuCfaUfuCfasAfsa
AD-52794.1	A-109039.1	CfuGfaGfgCfaAfAfUfuUfaAfaAfgGfcAf	A-108657.2	uGfcCfuUfuUfaAfauuUfgCfcUfcAfgsUfsu
AD-52795.1	A-109047.1	AfgUfaUfgUfgUfAfAfaAfaUfcUfgUfaAf	A-108673.2	uUfaCfaGfaUfuUfuuaCfaCfaUfaCfusCfsu
AD-52796.1	A-109008.1	GfaAfaAfcAfaAfGfAfuUfuGfgUfgUfuUf	A-108595.2	aAfaCfaCfcAfaAfucuUfuGfuUfuUfcsCfsg
AD-52797.1	A-109016.1	AfgUfgUfgGfaGfAfAfaAfcAfaCfcUfaAf	A-108611.2	uUfaGfgUfuGfuUfuucUfcCfaCfaCfusCfsa
AD-52798.1	A-109024.1	GfuCfuCfaAfaAfUfGfgAfaGfgUfuAfuAf	A-108627.2	uAfuAfaCfcUfuCfcauUfuUfgAfgAfcsUfsu
AD-52799.1	A-109032.1	GfaAfuGfaAfcUfGfAfgGfcAfaAfuUfuAf	A-108643.2	uAfaAfuUfuGfcCfucaGfuUfcAfuUfcsAfsa
AD-52800.1	A-109040.1	UfgAfgGfcAfaAfUfUfuAfaAfaGfgCfaAf	A-108659.2	uUfgCfcUfuUfuAfaauUfuGfcCfuCfasGfsu
AD-52801.1	A-109048.1	GfuAfuGfuGfuAfAfAfaAfuCfuGfuAfaUf	A-108675.2	aUfuAfcAfgAfuUfuuuAfcAfcAfuAfcsUfsc
AD-52802.1	A-109009.1	AfaAfaCfaAfaGfAfUfuUfgGfuGfuUfuUf	A-108597.2	aAfaAfcAfcCfaAfaucUfuUfgUfuUfusCfsc
AD-52803.1	A-109017.1	GfuGfuGfgAfgAfAfAfaCfaAfcCfuAfaAf	A-108613.2	uUfuAfgGfuUfgUfuuuCfuCfcAfcAfcsUfsc
AD-52804.1	A-109025.1	AfuGfgAfaGfgUfUfAfuAfcUfcUfaUfaAf	A-108629.2	uUfaUfaGfaGfuAfuaaCfcUfuCfcAfusUfsu
AD-52805.1	A-109033.1	AfaUfgAfaCfuGfAfGfgCfaAfaUfuUfaAf	A-108645.2	uUfaAfaUfuUfgCfcucAfgUfuCfaUfusCfsa
AD-52806.1	A-109041.1	GfaGfgCfaAfaUfUfUfaAfaAfgGfcAfaUf	A-108661.2	aUfuGfcCfuUfuUfaaaUfuUfgCfcUfcsAfsg
AD-52807.1	A-109049.1	UfaUfgUfgUfaAfAfAfaUfcUfgUfaAfuAf	A-108677.2	uAfuUfaCfaGfaUfuuuUfaCfaCfaUfasCfsu
AD-52808.1	A-109010.1	AfcAfaAfgAfuUfUfGfgUfgUfuUfuCfuAf	A-108599.2	uAfgAfaAfaCfaCfcaaAfuCfuUfuGfusUfsu
AD-52809.1	A-109018.1	UfgUfgGfaGfaAfAfAfcAfaCfcUfaAfaUf	A-108615.2	aUfuUfaGfgUfuGfuuuUfcUfcCfaCfasCfsu
AD-52810.1	A-109026.1	UfgGfaAfgGfuUfAfUfaCfuCfuAfuAfaAf	A-108631.2	uUfuAfuAfgAfgUfauaAfcCfuUfcCfasUfsu
AD-52811.1	A-109034.1	AfuGfaAfcUfgAfGfGfcAfaAfuUfuAfaAf	A-108647.2	uUfuAfaAfuUfuGfccuCfaGfuUfcAfusUfsc
AD-52812.1	A-109042.1	AfgGfcAfaAfuUfUfAfaAfaGfgCfaAfuAf	A-108663.2	uAfuUfgCfcUfuUfuaaAfuUfuGfcCfusCfsa
AD-52813.1	A-109011.1	AfaGfaUfuUfgGfUfGfuUfuUfcUfaCfuUf	A-108601.2	aAfgUfaGfaAfaAfcacCfaAfaUfcUfusUfsg
AD-52814.1	A-109019.1	AfaAfcAfaCfcUfAfAfaUfgGfuAfaAfuAf	A-108617.2	uAfuUfuAfcCfaUfuuaGfgUfuGfuUfusUfsc
AD-52815.1	A-109027.1	AfuAfcUfcUfaUfAfAfaAfuCfaAfcCfaAf	A-108633.2	uUfgGfuUfgAfuUfuuaUfaGfaGfuAfusAfsa
AD-52816.1	A-109035.1	UfgAfaCfuGfaGfGfCfaAfaUfuUfaAfaAf	A-108649.2	uUfuUfaAfaUfuUfgccUfcAfgUfuCfasUfsu
AD-52817.1	A-109043.1	GfgCfaAfaUfuUfAfAfaAfgGfcAfaUfaAf	A-108665.2	uUfaUfuGfcCfuUfuuaAfaUfuUfgCfcsUfsc
AD-52818.1	A-109012.1	UfuUfuCfuAfcUfUfGfgGfaUfcAfcAfaAf	A-108603.2	uUfuGfuGfaUfcCfcaaGfuAfgAfaAfasCfsa
AD-52819.1	A-109020.1	AfaCfaAfcCfuAfAfAfuGfgUfaAfaUfaUf	A-108619.2	aUfaUfuUfaCfcAfuuuAfgGfuUfgUfusUfsu
AD-52820.1	A-109028.1	UfaCfuCfuAfuAfAfAfaUfcAfaCfcAfaAf	A-108635.2	uUfuGfgUfuGfaUfuuuAfuAfgAfgUfasUfsa
AD-52821.1	A-109036.1	GfaAfcUfgAfgGfCfAfaAfuUfuAfaAfaAf	A-108651.2	uUfuUfuAfaAfuUfugcCfuCfaGfuUfcsAfsu
AD-52822.1	A-109044.1	CfaGfaGfuAfuGfUfGfuAfaAfaAfuCfuUf	A-108667.2	aAfgAfuUfuUfuAfcacAfuAfcUfcUfgsUfsg

Таблица 11 Результаты скрининга однократной дозы с использованием дцРНК ANGPTL3, конъюгированной с GalNac Тестировали модифицированные дцРНК посредством трансфекции клеток HEP3b и свободного поглощения в клетках яванского макака (PCH) в указанных выше дозах.
ID дуплекса	10 нM (RNAimax)	0,1 нM (RNAimax)	500 нM PCH Celsis (FU)	100 нM PCH Celsis (FU)	10 нM PCH Celsis (FU)	станд. отклон. 10 нM (RNAimax)	станд. отклон. 0,1 нM (RNAimax)	станд. отклон. 500 нM (FU)	станд. отклон. 100 нM (FU)	станд. отклон. 10 нM (FU)
AD1955/ нативные FU	0,93	0,93	1,01	0,91	1,17	0,02	0,08	0,09	0,00	0,07
AD1955/ нативные FU	1,02	1,09	1,07	1,07	0,92	0,06	0,04	0,02	0,00	0,03
AD1955/ нативные FU	1,06	0,99	0,93	1,02	0,93	0,03	0,00	0,09	0,01	0,02
AD1955/ нативные FU	1,05	0,90	1,05	1,03	1,03	0,04	0,02	0,01	0,05	0,01
AD1955/ нативные FU	1,06	1,08	0,90	0,97	1,03	0,02	0,01	0,02	0,04	0,09
AD1955/ нативные FU	0,90	1,03	1,05	1,00	0,94	0,04	0,03	0,01	0,04	0,05
AD-45165 (TTR)	0,91	0,98	1,06	0,98	0,96	0,05	0,01	0,05	0,00	0,00
AD-52953.1	0,06	0,34	0,15	0,17	0,46	0,00	0,01	0,00	0,01	0,01
AD-52954.1	0,09	0,39	0,17	0,20	0,55	0,00	0,01	0,00	0,01	0,00
AD-52955.1	0,11	0,59	0,38	0,41	0,75	0,01	0,04	0,02	0,01	0,12
AD-52956.1	0,31	0,94	0,79	0,94	1,17	0,01	0,00	0,02	0,06	0,02
AD-52957.1	0,13	0,61	0,35	0,38	0,73	0,01	0,00	0,01	0,00	0,04
AD-52958.1	0,19	0,74	0,66	0,71	0,97	0,01	0,01	0,02	0,07	0,06
AD-52960.1	0,14	0,59	0,31	0,32	0,55	0,01	0,01	0,00	0,02	0,02
AD-52961.1	0,05	0,66	0,27	0,24	0,49	0,00	0,00	0,00	0,02	0,02
AD-52962.1	0,83	0,89	1,03	1,02	1,26	0,02	0,05	0,07	0,07	0,07
AD-52963.1	0,07	0,72	0,46	0,56	0,91	0,00	0,00	0,00	0,00	0,06
AD-52964.1	0,13	0,73	0,41	0,47	0,68	0,01	0,03	0,02	0,03	0,01
AD-52965.1	0,07	0,44	0,16	0,18	0,43	0,00	0,01	0,00	0,01	0,01
AD-52966.1	0,12	0,76	0,67	0,72	0,96	0,00	0,02	0,05	0,01	0,01
AD-52967.1	0,10	0,75	0,44	0,58	0,89	0,01	0,04	0,02	0,03	0,04
AD-52968.1	1,01	0,96	0,87	0,91	1,15	0,00	0,01	0,09	0,03	0,02
AD-52969.1	0,04	0,46	0,22	0,29	0,59	0,00	0,00	0,01	0,02	0,04
AD-52970.1	0,06	0,45	0,27	0,30	0,51	0,00	0,00	0,01	0,02	0,00
AD-52971.1	0,08	0,55	0,20	0,22	0,45	0,00	0,00	0,01	0,02	0,05
AD-52972.1	0,10	0,73	0,41	0,49	0,81	0,00	0,01	0,01	0,02	0,01
AD-52973.1	0,11	0,73	0,36	0,46	0,75	0,01	0,01	0,03	0,02	0,02
AD-52974.1	1,00	0,95	1,00	1,09	1,27	0,01	0,01	0,08	0,05	0,06
AD-52975.1	0,07	0,54	0,25	0,34	0,66	0,00	0,01	0,01	0,01	0,03
AD-52976.1	0,17	0,59	0,35	0,41	0,65	0,00	0,02	0,04	0,01	0,01
AD-52977.1	0,07	0,45	0,16	0,25	0,50	0,01	0,02	0,00	0,02	0,03
AD-52978.1	0,10	0,72	0,39	0,53	0,77	0,00	0,02	0,00	0,08	0,03
AD-52979.1	0,54	0,92	0,99	1,12	1,28	0,01	0,02	0,02	0,04	0,05
AD-52980.1	0,29	0,85	0,67	0,85	1,03	0,01	0,01	0,05	0,05	0,04
AD-52981.1	0,07	0,44	0,20	0,26	0,59	0,01	0,02	0,00	0,00	0,03
AD-52982.1	0,28	0,87	0,67	0,99	1,14	0,01	0,01	0,04	0,00	0,01
AD-52983.1	0,06	0,40	0,14	0,40	0,46	0,00	0,00	0,01	0,05	0,02
AD-52984.1	0,29	0,87	0,66	0,74	1,09	0,01	0,02	0,01	0,00	0,00
AD-52985.1	0,72	0,87	0,89	1,18	1,22	0,03	0,00	0,05	0,03	0,16
AD-52986.1	0,08	0,47	0,24	0,30	0,48	0,00	0,02	0,02	0,00	0,06
AD-52987.1	0,16	0,83	0,42	0,73	1,09	0,00	0,00	0,01	0,02	0,02
AD-52988.1	0,11	0,73	0,42	0,60	0,96	0,01	0,04	0,00	0,00	0,10
AD-52989.1	0,05	0,48	0,15	0,42	0,46	0,00	0,02	0,00	0,02	0,00
AD-52990.1	0,14	0,86	0,33	0,45	0,77	0,00	0,01	0,00	0,02	0,05
AD-52991.1	0,16	0,86	0,58	0,69	1,05	0,00	0,00	0,02	0,00	0,02
AD-52992.1	0,08	0,65	0,42	0,56	0,90	0,00	0,01	0,02	0,01	0,00
AD-52993.1	0,13	0,87	0,53	0,76	1,08	0,02	0,03	0,04	0,04	0,00
AD-52994.1	0,10	0,52	0,28	0,33	0,53	0,01	0,00	0,02	0,00	0,01
AD-52995.1	0,06	0,56	0,19	0,41	0,60	0,00	0,01	0,04	0,02	0,05
AD-52996.1	0,09	0,68	0,26	0,47	0,68	0,00	0,03	0,01	0,04	0,01
AD-52997.1	0,59	1,03	0,87	0,51	1,25	0,05	0,01	0,00	0,01	0,01
AD-52998.1	0,09	0,79	0,44	0,55	0,85	0,00	0,00	0,04	0,03	0,10
AD-52999.1	0,08	0,57	0,17	0,36	0,84	0,01	0,00	0,01	0,02	0,00
AD-53000.1	0,38	0,94	0,58	0,67	0,85	0,01	0,02	0,03	0,03	0,02
AD-53001.1	0,05	0,48	0,21	0,18	0,40	0,00	0,00	0,01	0,00	0,05
AD-53002.1	0,07	0,65	0,43	0,48	0,80	0,00	0,05	0,04	0,01	0,02
AD-53003.1	0,05	0,46	0,31	0,34	0,56	0,01	0,01	0,00	0,02	0,05
AD-53004.1	0,05	0,36	0,29	0,66	0,57	0,00	0,01	0,03	0,35	0,02
AD-53005.1	0,05	0,72	0,32	0,58	0,83	0,01	0,00	0,01	0,29	0,00
AD-53006.1	0,21	0,82	0,66	0,77	1,03	0,01	0,00	0,02	0,07	0,02
AD-53007.1	0,12	0,76	0,55	0,73	0,74	0,01	0,00	0,00	0,08	0,20
AD-53008.1	0,07	0,68	0,28	0,36	0,84	0,00	0,02	0,01	0,05	0,03
AD-53009.1	0,10	0,61	0,48	0,60	0,91	0,00	0,02	0,01	0,01	0,06
AD-53010.1	0,05	0,58	0,47	0,54	0,84	0,00	0,02	0,00	0,02	0,03
AD-53011.1	0,07	0,65	0,29	0,34	0,84	0,00	0,03	0,07	0,01	0,04
AD-53012.1	0,06	0,55	0,36	0,45	0,70	0,00	0,03	0,02	0,02	0,00
AD-53013.1	0,11	0,85	0,59	0,70	1,01	0,00	0,00	0,03	0,03	0,02
AD-53014.1	0,16	0,78	0,61	0,78	1,11	0,00	0,02	0,01	0,05	0,00
AD-53015.1	0,03	0,35	0,25	0,37	0,46	0,01	0,01	0,01	0,00	0,01
AD-53016.1	0,03	0,56	0,40	0,58	1,01	0,00	0,01	0,02	0,06	0,09
AD-53017.1	0,07	0,71	0,64	0,78	0,98	0,00	0,01	0,01	0,05	0,00
AD-53018.1	0,30	0,96	0,75	0,97	1,14	0,00	0,02	0,02	0,03	0,05
AD-53019.1	0,27	0,99	0,77	1,05	1,31	0,00	0,01	0,01	0,04	0,00
AD-53020.1	0,04	0,64	0,32	0,45	0,69	0,00	0,00	0,03	0,02	0,03
AD-53021.1	0,04	0,68	0,36	0,48	0,70	0,01	0,01	0,02	0,07	0,00
AD-53022.1	0,05	0,76	0,36	0,59	1,04	0,01	0,01	0,02	0,03	0,06
AD-53023.1	0,10	0,83	0,69	0,84	0,97	0,01	0,01	0,06	0,02	0,01
AD-53024.1	0,09	0,44	0,23	0,23	0,44	0,00	0,00	0,03	0,01	0,02
AD-53025.1	0,09	0,87	0,58	0,80	1,09	0,00	0,03	0,01	0,04	0,04
AD-53026.1	0,05	0,60	0,35	0,46	0,77	0,01	0,01	0,02	0,05	0,03
AD-53027.1	0,02	0,32	0,26	0,30	0,45	0,00	0,01	0,02	0,03	0,02
AD-53028.1	0,19	0,82	0,77	0,95	1,04	0,01	0,04	0,05	0,01	0,03
AD-53029.1	0,02	0,52	0,32	0,41	0,72	0,00	0,00	0,01	0,02	0,07
AD-53030.1	0,09	0,42	0,15	0,16	0,46	0,00	0,00	0,00	0,00	0,02
AD-53031.1	0,12	0,79	0,63	0,73	1,04	0,02	0,05	0,02	0,04	0,03
AD-53032.1	0,12	0,71	0,41	0,59	0,90	0,01	0,00	0,02	0,04	0,00
AD-53033.1	0,02	0,48	0,20	0,21	0,51	0,00	0,02	0,02	0,01	0,00
AD-53034.1	0,04	0,52	0,31	0,36	0,71	0,00	0,01	0,07	0,02	0,01
AD-53035.1	0,02	0,63	0,34	0,50	0,85	0,00	0,02	0,03	0,00	0,03
AD-53036.1	0,10	0,57	0,31	0,35	0,65	0,01	0,01	0,03	0,03	0,01
AD-53037.1	0,08	0,47	0,27	0,36	0,60	0,00	0,02	0,01	0,03	0,01
AD-53038.1	0,05	0,85	0,48	0,63	1,08	0,00	0,05	0,00	0,02	0,05
AD-53039.1	0,08	0,82	0,45	0,64	0,97	0,00	0,01	0,01	0,03	0,00
AD-53040.1	0,05	0,79	0,46	0,62	0,97	0,01	0,01	0,01	0,05	0,06
AD-53041.1	0,06	0,72	0,59	0,61	0,86	0,00	0,01	0,05	0,06	0,03
AD-53042.1	0,08	0,85	0,30	0,35	0,81	0,01	0,00	0,00	0,03	0,03
AD-53043.1	0,63	1,00	0,92	1,04	1,07	0,03	0,00	0,06	0,03	0,07
AD-53044.1	0,05	0,91	0,35	0,61	0,97	0,01	0,01	0,01	0,04	0,02
AD-53045.1	0,20	1,00	0,85	1,00	0,98	0,00	0,03	0,04	0,01	0,04
AD-53046.1	0,07	0,70	0,44	0,62	1,12	0,00	0,01	0,03	0,00	0,09
AD-53059.1	0,35	1,04	0,75	0,85	0,86	0,01	0,01	0,03	0,02	0,04
AD-53060.1	0,34	0,85	0,72	0,96	0,82	0,00	0,01	0,02	0,01	0,02
AD-53061.1	0,17	0,94	0,36	0,37	0,59	0,00	0,00	0,02	0,00	0,02
AD-53062.1	0,09	0,76	0,43	0,47	0,69	0,01	0,01	0,01	0,03	0,01
AD-53063.1	0,06	0,48	0,18	0,16	0,25	0,00	0,01	0,01	0,01	0,02
AD-53064.1	0,07	0,59	0,22	0,22	0,48	0,01	0,02	0,01	0,02	0,06
AD-53065.1	0,08	0,97	0,45	0,39	0,64	0,01	0,01	0,02	0,01	0,01
AD-53066.1	0,12	0,99	0,73	0,67	0,88	0,01	0,03	0,01	0,01	0,05
AD-53067.1	0,12	1,08	0,59	0,60	0,79	0,00	0,12	0,01	0,01	0,03
AD-53068.1	0,09	0,98	0,46	0,59	0,83	0,00	0,03	0,04	0,07	0,05
AD-53069.1	0,04	0,69	0,35	0,43	0,59	0,00	0,01	0,01	0,04	0,01
AD-53070.1	0,17	1,12	0,88	0,83	0,98	0,00	0,01	0,04	0,00	0,01
AD-53071.1	0,07	0,70	0,23	0,23	0,43	0,00	0,00	0,02	0,00	0,01
AD-53072.1	0,10	0,90	0,49	0,48	0,75	0,01	0,05	0,00	0,01	0,02
AD-53073.1	0,07	0,63	0,27	0,30	0,43	0,00	0,00	0,01	0,01	0,00
AD-53074.1	0,07	0,88	0,46	0,49	0,62	0,01	0,08	0,01	0,06	0,03
AD-53075.1	0,05	0,76	0,29	0,35	0,50	0,01	0,01	0,00	0,02	0,03
AD-53076.1	0,09	0,80	0,31	0,40	0,54	0,01	0,01	0,02	0,05	0,02
AD-53077.1	0,07	0,96	0,29	0,28	0,49	0,00	0,03	0,00	0,01	0,01
AD-53078.1	0,16	0,95	0,51	0,51	0,70	0,00	0,04	0,01	0,01	0,06
AD-53079.1	0,08	0,96	0,59	0,67	0,83	0,00	0,02	0,01	0,03	0,01
AD-53080.1	0,04	0,63	0,20	0,22	0,43	0,00	0,01	0,00	0,01	0,01
AD-53081.1	0,16	1,02	0,63	0,75	0,87	0,00	0,09	0,00	0,02	0,05
AD-53082.1	0,06	0,94	0,50	0,52	0,66	0,01	0,06	0,02	0,03	0,03
AD-53083.1	0,14	0,87	0,48	0,50	0,80	0,01	0,02	0,04	0,06	0,01
AD-53084.1	0,12	0,95	0,50	0,47	0,72	0,01	0,03	0,04	0,00	0,00
AD-53085.1	0,27	1,02	0,68	0,81	0,99	0,01	0,01	0,01	0,05	0,02
AD-53086.1	0,05	0,60	0,26	0,25	0,48	0,00	0,01	0,03	0,00	0,01
AD-53087.1	0,05	0,56	0,32	0,39	0,53	0,00	0,01	0,01	0,03	0,02
AD-53088.1	0,09	0,89	0,53	0,69	0,87	0,00	0,01	0,02	0,04	0,02
AD-53089.1	0,29	0,97	0,58	0,57	0,78	0,01	0,00	0,02	0,02	0,02
AD-53090.1	0,13	0,86	0,56	0,55	0,73	0,00	0,01	0,01	0,03	0,00
AD-53091.1	0,12	0,82	0,27	0,35	0,66	0,00	0,03	0,03	0,01	0,07
AD-53092.1	0,05	0,66	0,26	0,29	0,42	0,00	0,01	0,02	0,04	0,02
AD-53093.1	0,08	0,68	0,36	0,44	0,55	0,00	0,02	0,03	0,04	0,10
AD-53094.1	0,32	1,00	1,05	0,92	1,11	0,02	0,01	0,01	0,00	0,03
AD-53095.1	0,14	0,77	0,29	0,29	0,49	0,00	0,02	0,00	0,01	0,01
AD-53096.1	0,30	0,96	0,61	0,57	0,73	0,03	0,01	0,02	0,02	0,01
AD-53097.1	0,37	0,97	0,67	0,82	0,86	0,01	0,01	0,01	0,02	0,01
AD-53098.1	0,06	0,65	0,22	0,30	0,43	0,00	0,03	0,03	0,00	0,01
AD-53099.1	0,34	0,99	0,61	0,81	0,91	0,00	0,00	0,04	0,02	0,06
AD-53100.1	0,31	1,04	0,95	1,03	1,00	0,02	0,01	0,06	0,02	0,17
AD-53101.1	0,46	0,93	0,63	0,69	0,78	0,00	0,01	0,04	0,03	0,04
AD-53102.1	0,23	0,80	0,60	0,55	0,66	0,00	0,03	0,01	0,02	0,03
AD-53103.1	0,05	0,61	0,27	0,32	0,50	0,01	0,02	0,00	0,01	0,00
AD-53104.1	0,13	0,80	0,64	0,68	0,77	0,00	0,02	0,03	0,01	0,05
AD-53105.1	0,15	0,77	0,43	0,65	0,77	0,01	0,03	0,02	0,02	0,05
AD-53106.1	0,16	0,87	0,72	0,70	0,83	0,01	0,02	0,00	0,00	0,04
AD-53107.1	0,19	0,95	0,62	0,65	0,90	0,00	0,02	0,01	0,03	0,04
AD-53108.1	0,22	0,94	0,60	0,68	0,81	0,00	0,01	0,00	0,03	0,04
AD-53109.1	0,16	1,01	0,82	0,78	0,96	0,01	0,08	0,04	0,01	0,07
AD-53110.1	0,10	0,86	0,79	0,77	0,94	0,00	0,05	0,03	0,01	0,05
AD-53111.1	0,22	0,78	0,94	0,85	1,04	0,01	0,01	0,01	0,01	0,07
AD-53112.1	0,09	0,96	0,64	0,65	0,86	0,01	0,02	0,07	0,07	0,00
AD-53113.1	0,10	0,97	0,71	0,77	0,88	0,01	0,05	0,01	0,02	0,01
AD-53114.1	0,19	0,83	0,48	0,52	0,66	0,01	0,01	0,02	0,01	0,00
AD-53115.1	0,10	0,59	0,42	0,44	0,66	0,01	0,03	0,04	0,00	0,02
AD-53116.1	0,11	0,87	0,82	0,85	0,95	0,00	0,05	0,05	0,05	0,05
AD-53117.1	0,52	0,64	1,21	1,00	1,08	0,01	0,03	0,09	0,04	0,07
AD-53118.1	0,19	1,04	0,60	0,72	0,94	0,00	0,07	0,02	0,05	0,06
AD-53119.1	0,06	0,77	0,44	0,47	0,64	0,01	0,03	0,00	0,01	0,01
AD-53120.1	0,10	0,97	0,78	0,89	1,01	0,01	0,04	0,05	0,01	0,04
AD-53121.1	0,23	0,80	0,58	0,69	0,90	0,01	0,02	0,04	0,02	0,06
AD-53122.1	0,09	0,80	0,90	0,94	1,09	0,01	0,07	0,02	0,04	0,10
AD-53123.1	0,27	0,74	0,95	0,93	0,97	0,00	0,01	0,03	0,01	0,08
AD-53124.1	0,08	0,81	0,33	0,34	0,61	0,01	0,02	0,00	0,01	0,01
AD-53125.1	0,08	0,82	0,34	0,38	0,58	0,00	0,02	0,00	0,01	0,07
AD-53126.1	0,15	0,95	0,70	0,86	1,06	0,01	0,04	0,05	0,02	0,00
AD-53127.1	0,21	0,81	0,62	0,75	0,91	0,02	0,04	0,01	0,03	0,00
AD-53128.1	0,08	0,79	0,80	1,14	1,09	0,00	0,06	0,04	0,01	0,03
AD-53129.1	0,48	0,78	1,05	1,00	1,10	0,00	0,01	0,06	0,01	0,03
AD-53130.1	0,25	1,08	0,63	0,72	0,88	0,01	0,02	0,00	0,01	0,00
AD-53131.1	0,14	0,96	0,54	0,57	0,81	0,02	0,02	0,05	0,01	0,04
AD-53132.1	0,03	0,54	0,24	0,27	0,49	0,00	0,02	0,02	0,00	0,01
AD-53133.1	0,12	0,76	0,50	0,67	0,93	0,00	0,03	0,01	0,01	0,06
AD-53134.1	0,28	0,86	1,14	0,81	0,97	0,01	0,04	0,05	0,02	0,04
AD-53135.1	0,47	0,74	1,03	0,94	1,09	0,01	0,03	0,04	0,07	0,04
AD-53136.1	0,09	0,99	0,64	0,69	0,94	0,01	0,05	0,01	0,05	0,02
AD-53137.1	0,08	0,75	0,39	0,39	0,59	0,01	0,03	0,00	0,00	0,00
AD-53138.1	0,04	0,71	0,33	0,34	0,60	0,00	0,02	0,00	0,03	0,00
AD-53139.1	0,11	0,76	0,55	0,66	0,84	0,01	0,01	0,06	0,01	0,02
AD-53140.1	0,09	0,71	0,64	0,71	0,86	0,00	0,04	0,01	0,02	0,02
AD-53141.1	0,24	1,09	0,77	0,91	0,93	0,00	0,01	0,00	0,06	0,00
AD-53142.1	0,13	0,95	0,55	0,70	0,82	0,01	0,03	0,03	0,04	0,02
AD-53143.1	0,13	0,91	0,67	0,83	0,94	0,01	0,00	0,03	0,03	0,07
AD-53144.1	0,10	0,72	0,54	0,69	0,84	0,01	0,03	0,01	0,03	0,00
AD-53145.1	0,08	0,72	0,70	0,78	0,88	0,01	0,03	0,01	0,08	0,02
AD-53146.1	0,83	1,07	0,85	0,96	0,98	0,01	0,06	0,00	0,05	0,00
AD-53147.1	0,08	0,56	0,27	0,34	0,47	0,00	0,01	0,01	0,01	0,01
AD-53148.1	0,06	0,81	0,61	0,68	0,74	0,01	0,00	0,03	0,06	0,05
AD-53149.1	0,23	0,86	0,71	0,83	0,92	0,01	0,02	0,06	0,02	0,03
AD-53150.1	0,41	0,70	1,03	1,09	1,03	0,03	0,06	0,03	0,04	0,01

Таблица 12 Результаты скрининга "доза-эффект" для последовательностей дцРНК ANGPTL3, конъюгированных с GalNac Подгруппу активных миРНК из скрининга однократной дозы (относящихся к данным таблицы 11) тестировали в эксперименте "доза-эффект" посредством свободного поглощения клетками PCH. Подгруппу этих активных миРНК также тестировали в отношении "доза-эффект" на клетках Hep3B посредством трансфекции.
	IC50 (нM)
	Свободное поглощение	Трансфекция (RNAiMax)
AD-53063.1	1,60	0,03
AD-53001.1	2,27	0,01
AD-53015.1	2,90	0,02
AD-52953.1	2,94	0,03
AD-52986.1	3,30	0,03
AD-53024.1	3,42	0,02
AD-53033.1	3,42	0,02
AD-53027.1	3,84	0,01
AD-53030.1	3,90	0,03
AD-53080.1	4,08	0,04
AD-53073.1	4,20	0,05
AD-52965.1	4,63	ND
AD-53092.1	5,37	ND
AD-53132.1	5,54	ND
AD-52983.1	5,55	ND
AD-52954.1	5,67	ND
AD-52961.1	6,37	ND
AD-52994.1	6,43	ND
AD-53098.1	6,58	ND
AD-52970.1	6,71	ND
AD-53075.1	6,74	ND
AD-53086.1	7,08	ND
AD-52971.1	7,50	ND
AD-53064.1	8,33	ND
AD-53147.1	8,34	ND
AD-52969.1	8,86	ND
AD-53077.1	8,98	ND
AD-52981.1	9,44	ND
AD-52977.1	10,45	ND
AD-53071.1	11,19	ND
AD-52960.1	13,03	ND
AD-53095.1	21,31	ND
AD-53103.1	21,92	ND

Таблица 13 Результаты скрининга однократной дозы с использованием последовательностей, перечисленных в таблице 10.
Дуплекс	10 нM	0,1 нM	0,025 нM	станд. отклон. 10 нM	станд. отклон. 0,1 нM	станд. отклон. 0,025 нM
AD-52719.1	0,01	0,60	0,35	0,000	0,093	0,002
AD-52717.1	0,02	0,31	0,32	0,001	0,014	0,008
AD-52713.1	0,02	0,37	0,36	0,001	0,011	0,007
AD-52711.1	0,03	0,22	0,23	0,005	0,011	0,009
AD-52718.1	0,03	0,31	0,39	0,000	0,025	0,023
AD-52687.1	0,03	0,37	0,38	0,005	0,020	0,002
AD-52699.1	0,03	0,25	0,21	0,002	0,011	0,002
AD-52679.1	0,03	0,51	0,24		0,345	0,008
AD-52689.1	0,03	0,44	0,42	0,000	0,039	0,002
AD-52700.1	0,03	0,56	0,57	0,005	0,044	0,020
AD-52637.1	0,04	0,27	0,23	0,001	0,003	0,005
AD-52730.1	0,04	0,61	0,59	0,005	0,053	0,014
AD-52725.1	0,04	0,62	0,61	0,002	0,027	0,012
AD-52688.1	0,04	0,23	0,20	0,006	0,012	0,011
AD-52661.1	0,04	0,61	0,25	0,001	0,449	0,009
AD-52667.1	0,04	0,28	0,22	0,004	0,018	0,013
AD-52665.1	0,04	0,43	0,48	0,007	0,019	0,009
AD-52638.1	0,04	0,28	0,25	0,000	0,016	0,027
AD-52724.1	0,05	0,86	0,76	0,001	0,055	0,011
AD-52705.1	0,05	0,74	0,65	0,004	0,022	0,016
AD-52708.1	0,05	0,53	0,52	0,001	0,034	0,013
AD-52659.1	0,05	0,56	0,48	0,000	0,000	0,033
AD-52678.1	0,05	0,53	0,53	0,002	0,034	0,000
AD-52670.1	0,05	0,35	0,33	0,002	0,009	0,003
AD-52695.1	0,05	0,63	0,67	0,001	0,012	0,013
AD-52704.1	0,05	0,55	0,53	0,002	0,005	0,034
AD-52683.1	0,05	0,36	0,28	0,002	0,021	0,011
AD-52673.1	0,05	0,22	0,19	0,023	0,010	0,002
AD-52721.1	0,05	0,60	0,53	0,003	0,006	0,029
AD-52710.1	0,05	0,56	0,40	0,007	0,073	0,000
AD-52714.1	0,05	0,40	0,51	0,000	0,016	0,003
AD-52686.1	0,05	0,57	0,60	0,003	0,014	0,000
AD-52645.1	0,05	0,62	0,59	0,004	0,030	0,003
AD-52662.1	0,05	0,55	0,52	0,002	0,030	0,008
AD-52720.1	0,05	0,50	0,46	0,003	0,007	0,011
AD-52654.1	0,05	0,29	0,36	0,008	0,037	0,014
AD-52680.1	0,06	0,48	0,41	0,001	0,019	0,026
AD-52723.1	0,06	0,84	0,76	0,001	0,041	0,004
AD-52726.1	0,06	0,72	0,66	0,003	0,028	0,016
AD-52701.1	0,06	0,67	0,39	0,001	0,003	0,002
AD-52694.1	0,06	0,68	0,59	0,004	0,040	0,012
AD-52685.1	0,06	0,30	0,25	0,002	0,013	0,016
AD-52728.1	0,06	0,80	0,79	0,005	0,043	0,015
AD-52676.1	0,06	0,68	0,67	0,002	0,023	0,029
AD-52639.1	0,06	0,47	0,45	0,000	0,005	0,007
AD-52722.1	0,06	0,81	0,93	0,005	0,004	0,027
AD-52682.1	0,06	0,87	0,73	0,009	0,038	0,014
AD-52660.1	0,07	0,69	0,68	0,002	0,014	0,017
AD-52709.1	0,07	0,89	0,82	0,001	0,013	0,020
AD-52643.1	0,07	0,27	0,24	0,006	0,016	0,012
AD-52696.1	0,07	0,53	0,46	0,003	0,026	0,007
AD-52657.1	0,08	0,60	0,58	0,008	0,030	0,006
AD-52706.1	0,08	0,84	0,78	0,001	0,021	0,019
AD-52653.1	0,08	0,41	0,45	0,057	0,004	0,029
AD-52656.1	0,08	0,65	0,50	0,004	0,022	0,012
AD-52693.1	0,09	0,61	0,62	0,007	0,021	0,018
AD-52692.1	0,09	0,54	0,52	0,023	0,018	0,033
AD-52674.1	0,10	0,79	0,64	0,001	0,008	0,028
AD-52648.1	0,10	0,67	0,53	0,002	0,013	0,028
AD-52651.1	0,10	0,84	0,73	0,000	0,000	0,007
AD-52641.1	0,10	0,62	0,50	0,004	0,172	0,002
AD-52707.1	0,10	0,92	0,81	0,001	0,018	0,032
AD-52671.1	0,11	0,87	0,84	0,005	0,034	0,025
AD-52650.1	0,12	0,88	0,94	0,007	0,013	0,041
AD-52642.1	0,12	0,90	0,76	0,015	0,022	0,004
AD-52675.1	0,13	0,94	0,89	0,001	0,018	0,044
AD-52647.1	0,13	0,80	0,79	0,031	0,008	0,023
AD-52716.1	0,14	0,61	0,69	0,010	0,060	0,013
AD-52649.1	0,14	0,31	0,29	0,136	0,020	0,006
AD-52677.1	0,16	1,01	0,72	0,059	0,040	0,007
AD-52697.1	0,16	0,86	0,77	0,012	0,021	0,015
AD-52715.1	0,17	0,90	0,89	0,005	0,009	0,022
AD-52691.1	0,18	0,93	0,88	0,004	0,036	0,017
AD-52698.1	0,20	0,97	0,87	0,010	0,028	0,000
AD-52672.1	0,20	0,70	0,66	0,170	0,014	0,019
AD-52712.1	0,29	0,92	0,90	0,007	0,036	0,004
AD-52690.1	0,30	0,95	0,85	0,115	0,032	0,004
AD-52640.1	0,30	1,04	0,91	0,018	0,046	0,013
AD-52684.1	0,31	0,90	0,94	0,014	0,018	0,014
AD-52666.1	0,32	1,04	0,91	0,013	0,005	0,004
AD-52703.1	0,32	1,02	0,96	0,016	0,015	0,005
AD-52729.1	0,33	1,02	0,87	0,032	0,020	0,008
AD-52668.1	0,35	0,94	0,90	0,029	0,046	0,026
AD-52681.1	0,57	1,00	0,99	0,003	0,034	0,039
AD-52702.1	0,72	1,02	0,92	0,658	0,060	0,014
AD-52727.1	0,73	1,03	0,91	0,004	0,065	0,027
AD-52663.1	0,78	1,05	0,96	0,027	0,010	0,005
AD-52669.1	0,91	0,91	0,94	0,004	0,049	0,032
AD-1955	0,95	0,84	0,95	0,005	0,021	0,019
AD-1955	0,97	1,07	1,03	0,000	0,021	0,015
AD-1955	1,01	1,08	1,01	0,035	0,011	0,005
имитация	1,02	0,96	0,97	0,030	0,037	0,005
AD-1955	1,08	1,03	1,02	0,032	0,051	0,005
AD-52652.1	1,13	1,11	1,02	0,028	0,043	0,020
AD-52658.1	1,33	1,10	0,93	0,091	0,043	0,018
AD-52664.1	1,49	0,95	0,88	0,438	0,019	0,009
AD-52752.1	0,03	0,43	0,69	0,002	0,015	0,017
AD-52741.1	0,03	0,56	0,86	0,001	0,044	0,021
AD-52804.1	0,03	0,49	0,89	0,001	0,002	0,017
AD-52764.1	0,03	0,54	0,79	0,005	0,016	0,078
AD-52770.1	0,03	0,58	0,78	0,000	0,006	0,027
AD-52735.1	0,03	0,31	0,46	0,003	0,031	0,009
AD-52810.1	0,03	0,67	0,86	0,001	0,013	0,025
AD-52759.1	0,03	0,54	0,79	0,000	0,018	0,023
AD-52736.1	0,03	0,51	0,60	0,004	0,012	0,023
AD-52775.1	0,03	0,54	0,73	0,005	0,024	0,022
AD-52758.1	0,03	0,57	0,78	0,001	0,014	0,050
AD-52743.1	0,03	0,45	0,67	0,002	0,018	0,033
AD-52747.1	0,04	0,57	0,84	0,002	0,061	0,058
AD-52819.1	0,04	0,26	0,45	0,005	0,001	0,022
AD-52765.1	0,04	0,68	0,83	0,000	0,013	0,053
AD-52754.1	0,04	0,76	1,00	0,000	0,007	0,015
AD-52787.1	0,05	0,55	0,68	0,001	0,043	0,060
AD-52791.1	0,05	0,70	0,91	0,001	0,014	0,084
AD-52811.1	0,05	0,73	0,84	0,002	0,014	0,058
AD-52817.1	0,05	0,77	0,92	0,003	0,011	0,031
AD-52745.1	0,06	0,62	0,77	0,007	0,021	0,000
AD-52749.1	0,06	0,63	0,88	0,005	0,037	0,043
AD-52740.1	0,06	0,83	0,94	0,007	0,012	0,051
AD-52796.1	0,06	0,72	0,92	0,003	0,021	0,054
AD-52820.1	0,06	0,90	0,87	0,001	0,026	0,064
AD-52809.1	0,06	0,76	0,90	0,001	0,037	0,027
AD-52760.1	0,06	0,81	0,97	0,001	0,056	0,047
AD-52767.1	0,07	0,55	0,55	0,001	0,016	0,013
AD-52734.1	0,07	0,61	0,64	0,004	0,003	0,003
AD-52794.1	0,07	0,94	0,87	0,007	0,014	0,051
AD-52797.1	0,07	0,69	0,87	0,004	0,000	0,038
AD-52737.1	0,08	0,70	0,84	0,004	0,031	0,012
AD-52812.1	0,08	0,75	0,88	0,004	0,000	0,056
AD-52748.1	0,08	0,70	0,89	0,001	0,010	0,009
AD-52782.1	0,08	0,68	0,78	0,004	0,023	0,011
AD-52816.1	0,08	0,71	0,88	0,003	0,042	0,060
AD-52763.1	0,08	0,68	0,77	0,002	0,013	0,026
AD-52788.1	0,08	0,89	1,00	0,004	0,017	0,034
AD-52762.1	0,08	0,78	0,91	0,007	0,046	0,009
AD-52785.1	0,08	0,88	0,95	0,002	0,004	0,019
AD-52800.1	0,09	0,82	0,94	0,001	0,040	0,005
AD-52792.1	0,09	0,93	0,94	0,002	0,018	0,037
AD-52784.1	0,10	0,84	0,92	0,000	0,066	0,032
AD-52746.1	0,10	0,82	0,93	0,002	0,060	0,059
AD-52814.1	0,10	0,85	0,88	0,002	0,042	0,013
AD-52751.1	0,10	0,88	0,98	0,005	0,030	0,067
AD-52786.1	0,10	0,81	0,81	0,006	0,028	0,048
AD-52755.1	0,10	0,93	0,99	0,003	0,032	0,048
AD-52808.1	0,11	0,98	0,92	0,000	0,038	0,032
AD-52815.1	0,11	0,96	0,96	0,002	0,009	0,000
AD-52805.1	0,11	0,79	0,86	0,003	0,050	0,008
AD-52777.1	0,11	0,88	0,94	0,001	0,065	0,000
AD-52756.1	0,11	0,92	0,91	0,003	0,032	0,004
AD-52733.1	0,12	0,66	0,65	0,005	0,071	0,022
AD-52739.1	0,13	0,83	0,95	0,002	0,008	0,061
AD-52780.1	0,13	0,70	0,67	0,012	0,021	0,059
AD-52798.1	0,13	0,64	0,97	0,001	0,006	0,038
AD-52776.1	0,14	0,97	0,94	0,011	0,029	0,023
AD-52753.1	0,15	0,88	1,09	0,001	0,048	0,005
AD-52778.1	0,16	0,76	0,69	0,003	0,067	0,003
AD-52744.1	0,16	0,90	0,91	0,002	0,000	0,049
AD-52750.1	0,16	0,87	1,01	0,000	0,060	0,055
AD-52774.1	0,17	0,71	0,89	0,002	0,010	0,017
AD-52803.1	0,18	0,87	0,92	0,015	0,026	0,040
AD-52821.1	0,18	0,86	0,87	0,005	0,046	0,055
AD-52781.1	0,18	0,78	0,66	0,008	0,000	0,023
AD-52779.1	0,20	0,83	0,66	0,002	0,024	0,016
AD-52793.1	0,20	0,74	0,88	0,010	0,025	0,069
AD-52799.1	0,20	0,75	1,01	0,005	0,018	0,010
AD-52761.1	0,22	0,83	0,92	0,000	0,024	0,023
AD-52768.1	0,22	0,96	0,97	0,001	ND	0,028
AD-52757.1	0,23	1,02	0,95	0,018	0,040	0,042
AD-52806.1	0,24	0,96	0,87	0,011	0,084	0,055
AD-52771.1	0,25	0,92	0,98	0,010	0,018	0,048
AD-52802.1	0,30	0,95	1,00	0,010	0,019	0,005
AD-52731.1	0,30	0,85	0,75	0,001	0,067	0,022
AD-52813.1	0,30	1,07	0,98	0,001	0,109	0,014
AD-52742.1	0,31	0,95	1,03	0,005	0,028	0,056
AD-52766.1	0,35	0,97	1,00	0,010	0,024	0,044
AD-52732.1	0,41	0,79	0,73	0,004	0,016	0,039
AD-52773.1	0,43	0,99	0,92	0,004	0,029	0,022
AD-52772.1	0,43	1,00	1,02	0,006	0,000	0,065
AD-52822.1	0,44	0,68	0,81	0,004	0,010	0,016
AD-52783.1	0,45	0,66	0,76	0,009	0,036	0,019
AD-52789.1	0,50	0,68	0,78	0,010	0,053	0,004
AD-52795.1	0,50	0,82	0,69	0,000	0,080	0,054
AD-52801.1	0,54	0,70	0,79	0,018	0,038	0,035
AD-52807.1	0,57	0,76	0,93	0,006	0,011	0,032
AD-52769.1	0,76	0,97	0,92	0,015	0,085	0,045
AD-1955	0,90	0,96	1,04	0,018	0,165	0,010
AD-52818.1	0,92	1,03	0,92	0,009	0,010	0,063
AD-1955	1,01	0,90	0,96	0,005	0,031	0,019
AD-1955	1,05	1,09	1,00	0,046	0,085	0,005
AD-1955	1,05	1,07	1,00	0,010	0,031	0,039
имитация	1,20	0,98	0,92	0,000	0,014	0,005
имитация	1,25	0,99	1,00	0,006	0,005	0,034

Таблица 14 Результаты скрининга "доза-эффект" с использованием подгруппы последовательностей из таблицы 13. Подгруппу активных миРНК ANGPTL3 из таблицы 10 тестировали посредством трансфекции клеток Hep3B в скрининге "доза-эффект".
Дуплекс	IC50 (нM)
AD-52819.1	0,0036
AD-52667.1	0,0037
AD-52638.1	0,0048
AD-52673.1	0,0049
AD-52711.1	0,0050
AD-52661.1	0,0054
AD-52654.1	0,0058
AD-52637.1	0,0058
AD-52643.1	0,0060
AD-52685.1	0,0062
AD-52670.1	0,0064
AD-52679.1	0,0064
AD-52649.1	0,0066
AD-52683.1	0,0069
AD-52688.1	0,0071
AD-52717.1	0,0072
AD-52699.1	0,0073
AD-52714.1	0,0086
AD-52718.1	0,0088
AD-52735.1	0,0093
AD-52653.1	0,0102
AD-52687.1	0,0109
AD-52680.1	0,0120
AD-52713.1	0,0133
AD-52720.1	0,0143
AD-52639.1	0,0161
AD-52696.1	0,0163
AD-52662.1	0,0179
AD-52659.1	0,0180
AD-52710.1	0,0195
AD-52689.1	0,0216
AD-52787.1	0,0242
AD-52765.1	0,0318

Таблица 15 ID пар дуплексов для которых синтезировали и тестировали оба неконъюгированных и конъюгированных с GalNac варианта Дуплексы обладают аналогичными последовательностями и характером модификации.
ID неконъюгированного дуплекса	ID конъюгированного с GalNac дуплекса
AD-52637.1	AD-52953.1
AD-52638.1	AD-52954.1
AD-52639.1	AD-52955.1
AD-52640.1	AD-52956.1
AD-52641.1	AD-52957.1
AD-52642.1	AD-52958.1
AD-52643.1	Нет
Нет	AD-52960.1
Нет	AD-52961.1
AD-52645.1	AD-52962.1
AD-52647.1	AD-52963.1
AD-52648.1	AD-52964.1
AD-52649.1	AD-52965.1
AD-52650.1	AD-52966.1
AD-52651.1	AD-52967.1
AD-52652.1	AD-52968.1
AD-52653.1	AD-52969.1
AD-52654.1	AD-52970.1
Нет	AD-52971.1
AD-52656.1	AD-52972.1
AD-52657.1	AD-52973.1
AD-52658.1	AD-52974.1
AD-52659.1	AD-52975.1
AD-52660.1	AD-52976.1
AD-52661.1	AD-52977.1
AD-52662.1	AD-52978.1
AD-52663.1	AD-52979.1
AD-52664.1	AD-52980.1
AD-52665.1	AD-52981.1
AD-52666.1	AD-52982.1
AD-52667.1	AD-52983.1
AD-52668.1	AD-52984.1
AD-52669.1	AD-52985.1
AD-52670.1	AD-52986.1
AD-52671.1	AD-52987.1
AD-52672.1	AD-52988.1
AD-52673.1	AD-52989.1
AD-52674.1	AD-52990.1
AD-52675.1	AD-52991.1
AD-52676.1	AD-52992.1
AD-52677.1	AD-52993.1
AD-52678.1	AD-52994.1
AD-52679.1	AD-52995.1
AD-52680.1	AD-52996.1
AD-52681.1	AD-52997.1
AD-52682.1	AD-52998.1
AD-52683.1	AD-52999.1
AD-52684.1	AD-53000.1
AD-52685.1	AD-53001.1
AD-52686.1	AD-53002.1
AD-52687.1	AD-53003.1
AD-52688.1	AD-53004.1
AD-52689.1	AD-53005.1
AD-52690.1	AD-53006.1
AD-52691.1	AD-53007.1
AD-52692.1	AD-53008.1
AD-52693.1	AD-53009.1
AD-52694.1	AD-53010.1
AD-52695.1	AD-53011.1
AD-52696.1	AD-53012.1
AD-52697.1	AD-53013.1
AD-52698.1	AD-53014.1
AD-52699.1	AD-53015.1
AD-52700.1	AD-53016.1
AD-52701.1	AD-53017.1
AD-52702.1	AD-53018.1
AD-52703.1	AD-53019.1
AD-52704.1	AD-53020.1
AD-52705.1	AD-53021.1
AD-52706.1	AD-53022.1
AD-52707.1	AD-53023.1
AD-52708.1	AD-53024.1
AD-52709.1	AD-53025.1
AD-52710.1	AD-53026.1
AD-52711.1	AD-53027.1
AD-52712.1	AD-53028.1
AD-52713.1	AD-53029.1
AD-52714.1	AD-53030.1
AD-52715.1	AD-53031.1
AD-52716.1	AD-53032.1
AD-52717.1	AD-53033.1
AD-52718.1	AD-53034.1
AD-52719.1	AD-53035.1
AD-52720.1	AD-53036.1
AD-52721.1	AD-53037.1
AD-52722.1	AD-53038.1
AD-52723.1	AD-53039.1
AD-52724.1	AD-53040.1
AD-52725.1	AD-53041.1
AD-52726.1	AD-53042.1
AD-52727.1	AD-53043.1
AD-52728.1	AD-53044.1
AD-52729.1	AD-53045.1
AD-52730.1	AD-53046.1
AD-52731.1	AD-53059.1
AD-52732.1	AD-53060.1
AD-52733.1	AD-53061.1
AD-52734.1	AD-53062.1
AD-52735.1	AD-53063.1
AD-52736.1	AD-53064.1
AD-52737.1	AD-53065.1
Нет	AD-53066.1
AD-52739.1	AD-53067.1
AD-52740.1	AD-53068.1
AD-52741.1	AD-53069.1
AD-52742.1	AD-53070.1
AD-52743.1	AD-53071.1
AD-52744.1	AD-53072.1
AD-52745.1	AD-53073.1
AD-52746.1	AD-53074.1
AD-52747.1	AD-53075.1
AD-52748.1	AD-53076.1
AD-52749.1	AD-53077.1
AD-52750.1	AD-53078.1
AD-52751.1	AD-53079.1
AD-52752.1	AD-53080.1
AD-52753.1	AD-53081.1
AD-52754.1	AD-53082.1
AD-52755.1	AD-53083.1
AD-52756.1	AD-53084.1
AD-52757.1	AD-53085.1
AD-52758.1	AD-53086.1
AD-52759.1	AD-53087.1
AD-52760.1	AD-53088.1
AD-52761.1	AD-53089.1
AD-52762.1	AD-53090.1
AD-52763.1	AD-53091.1
AD-52764.1	AD-53092.1
AD-52765.1	AD-53093.1
AD-52766.1	AD-53094.1
AD-52767.1	AD-53095.1
AD-52768.1	AD-53096.1
AD-52769.1	AD-53097.1
AD-52770.1	AD-53098.1
AD-52771.1	AD-53099.1
AD-52772.1	AD-53100.1
AD-52773.1	AD-53101.1
AD-52774.1	AD-53102.1
AD-52775.1	AD-53103.1
AD-52776.1	AD-53104.1
AD-52777.1	AD-53105.1
AD-52778.1	AD-53106.1
AD-52779.1	AD-53107.1
AD-52780.1	AD-53108.1
AD-52781.1	AD-53109.1
AD-52782.1	AD-53110.1
AD-52783.1	AD-53111.1
AD-52784.1	AD-53112.1
AD-52785.1	AD-53113.1
AD-52786.1	AD-53114.1
AD-52787.1	AD-53115.1
AD-52788.1	AD-53116.1
AD-52789.1	AD-53117.1
Нет	AD-53118.1
AD-52791.1	AD-53119.1
AD-52792.1	AD-53120.1
AD-52793.1	AD-53121.1
AD-52794.1	AD-53122.1
AD-52795.1	AD-53123.1
AD-52796.1	AD-53124.1
AD-52797.1	AD-53125.1
AD-52798.1	AD-53126.1
AD-52799.1	AD-53127.1
AD-52800.1	AD-53128.1
AD-52801.1	AD-53129.1
AD-52802.1	AD-53130.1
AD-52803.1	AD-53131.1
AD-52804.1	AD-53132.1
AD-52805.1	AD-53133.1
AD-52806.1	AD-53134.1
AD-52807.1	AD-53135.1
AD-52808.1	AD-53136.1
AD-52809.1	AD-53137.1
AD-52810.1	AD-53138.1
AD-52811.1	AD-53139.1
AD-52812.1	AD-53140.1
AD-52813.1	AD-53141.1
AD-52814.1	AD-53142.1
AD-52815.1	AD-53143.1
AD-52816.1	AD-53144.1
AD-52817.1	AD-53145.1
AD-52818.1	AD-53146.1
AD-52819.1	AD-53147.1
AD-52820.1	AD-53148.1
AD-52821.1	AD-53149.1
AD-52822.1	AD-53150.1

Тесты in Vivo

Пример 3

Тестируемые препараты

Эксперименты in vivo проводили с использованием последовательностей дцРНК по изобретению. Используемая в экспериментах последовательность дцРНК представляла собой конъюгированную с GalNac AD-52981 ("ANG", смысловая последовательность: AfcAfuAfuUfuGfAfUfcAfgUfcUfuUfuUfL96 (SEQ ID NO:657); антисмысловая последовательность: aAfaAfaGfaCfuGfaucAfaAfuAfuGfusUfsg (SEQ ID NO:842)). Используемая в качестве отрицательного контроля последовательность дцРНК представляла собой конъюгированную с люциферазой AD-48399B1 ("Luc", смысловая последовательность: CfaCfuUfaCfgCfuGfaGfuAfcUfuCfgAfL96 (SEQ ID NO:1728), антисмысловая последовательность: uCfgAfaGfuAfcUfcAfgCfgUfaAfgUfgsAfsu (SEQ ID NO:1729)). Также в качестве отрицательного контроля использовали конъюгированную с GalNal AD-1955, содержащую изменяющие 2’-метил- и 2’-фтор-модификации.

Экспериментальный способ

Последовательности дцРНК тестировали на мышах C57BL/6 (WT) и ob/ob. Мыши WT получали пять суточных доз дцРНК в PBS, Luc 20 мг/кг или ANG 5 или 20 мг/кг, и мыши ob/ob получали пять суточных доз NPL, формулированных с Luc, 20 мг/кг или ANG 20 мг/кг. Все тестируемые препараты вводили посредством подкожной инъекции способом, представленным на фигуре 1. В частности, пять суточных доз тестируемых препаратов вводили пять последовательных суток (сутки 0, 1, 2, 3 и 4) и собирали образцы крови на 5, 3 или 1 сутки до введения, а также на сутки 0, 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 15, 18, 21, 25, 30, 37, 45 и 50 после введения. Собранные образцы крови использовали для измерения экспрессии белка ANGPTL3 анализом ELISA. Также измеряли уровни триглицеридов (TG), липопротеина низкой плотности холестерина (LDLc), липопротеин высокой плотности холестерина (HDLc) и общего холестерина (TC) в сыворотке с использованием анализатора Olympus.

Результаты

Представленные на фигуре 2 панель A и B представляют собой уровни ANGPTL3 мыши (mANGPTL3), белка измеряемого у мышей WT после введения контроля или ANG в дозе от 5 до 20 мг/кг. Как представлено на фигуре 2 панель B представляет собой уровни белка mANGPTL3, измеряемого у мышей ob/ob после введения контроля или ANG в дозе 20 мг/кг. Данные свидетельствуют, что для мышей WT и ob/ob введение ANG приводит к снижению уровней белка mANGPTL3 по сравнению с контролями.

Представленная на фигуре 3 панель A представляет собой уровни LDL-c, измеряемого у мышей WT после введения контроля или ANG в дозе 20 мг/кг. Представленная на фигуре 3 панель B представляет собой уровни LDL-c, измеряемого у мышей ob/ob после введения контроля или ANG в дозе 20 мг/кг. Данные свидетельствуют, что введение ANG вызывает снижение уровней LDL-c, в частности, у мышей ob/ob по сравнению с контролями.

Представленная на фигуре 4 панель A представляет собой уровни триглицеридов, измеряемых у мышей WT после введения контроля или ANG в дозе 20 мг/кг. Представленная на фигуре 4 панель B представляет собой уровни триглицеридов, измеряемых у мышей ob/ob после введения контроля или ANG в дозе 20 мг/кг. Данные свидетельствуют, что введение ANG вызывает снижение уровней триглицеридов, в частности, у мышей ob/ob, по сравнению с контролями.

Представленные на фигуре 5 панель A и B представляют собой уровни общего холестерина (TC), измеряемого у мыши WT и ob/ob, соответственно, после введения контроля или ANG в дозе 20 мг/кг. Данные свидетельствуют, что введение ANG вызывает умеренное снижение уровней TC у мышей ob/ob, но не у мышей WT. Аналогично, введение ANG вызывает умеренное снижение уровней HDL-c у мышей ob/ob, но не у мышей WT, как продемонстрировано на графиках на фигуре 6.

Пример 4.

Тестируемый препарат

Тестировали эффект однократной инъекции последовательности дцРНК по изобретению на уровень белка ANGPTL3. Используемая в экспериментах последовательность дцРНК представляла собой конъюгированную с GalNac AD-52981 ("ANG", смысловая последовательность: AfcAfuAfuUfuGfAfUfcAfgUfcUfuUfuUfL96 (SEQ ID NO:657), антисмысловая последовательность: aAfaAfaGfaCfuGfaucAfaAfuAfuGfusUfsg (SEQ ID NO:842)). В качестве отрицательного контроля использовали PBS.

Экспериментальный способ

Последовательности дцРНК тестировали на мыши, трансгенной по PCS человека, характеризующейся специфической для печени экспрессией полноразмерного гена PCSK9 человека. Трансгенным мышам по PCS человека дозировали AD-52981 или PBS однократной подкожной инъекцией. Мышей разделяли на четыре группы, где каждая группа состояла из двух самцов и двух самок. Каждая группа получала инъекцию PBS или AD-52981 в дозе 5 мг/кг, 20 мг/кг или 60 мг/кг. Образцы крови собирали на сутки 1 и сутки 0 до дозирования и через 72 часа после дозирования. Уровни белка ANGPTL3 измеряли ELISA и сравнивали с уровнями на сутки 1 и сутки 0 до дозирования.

Результаты

На фигуре 7 представлены уровни белка ANGPTL3 мыши (mANGPTL3), измеренного у мышей, трансгенных по PCS человека. Приведенные данные выражены относительно контроля PBS и представляют собой среднее значение для 2 самцов и 2 самок в каждой группе. Величины ошибок представляют собой стандартное отклонение. Данные свидетельствуют о том, что введение однократной инъекции AD-52981 снижает уровни белка ANGPTL3 у мышей зависимым от дозы способом, где доза 60 мг/кг снижает уровни белка ANGPTL3 более чем в пять раз (см. фигуру 7).

Последовательности

SEQ ID NO:1

>gi|41327750|ref|NM_014495.2| Сходный с ангиопоэтином 3 (ANGPTL3) Homo sapiens, мРНК

TTCCAGAAGAAAACAGTTCCACGTTGCTTGAAATTGAAAATCAAGATAAAAATGTTCACAATTA AGCTCCTTCTTTTTATTGTTCCTCTAGTTATTTCCTCCAGAATTGATCAAGACAATTCATCATT TGATTCTCTATCTCCAGAGCCAAAATCAAGATTTGCTATGTTAGACGATGTAAAAATTTTAGCC AATGGCCTCCTTCAGTTGGGACATGGTCTTAAAGACTTTGTCCATAAGACGAAGGGCCAAATTA ATGACATATTTCAAAAACTCAACATATTTGATCAGTCTTTTTATGATCTATCGCTGCAAACCAG TGAAATCAAAGAAGAAGAAAAGGAACTGAGAAGAACTACATATAAACTACAAGTCAAAAATGAAGAGGTAAAGAATATGTCACTTGAACTCAACTCAAAACTTGAAAGCCTCCTAGAAGAAAAAATTCTACTTCAACAAAAAGTGAAATATTTAGAAGAGCAACTAACTAACTTAATTCAAAATCAACCTGAAACTCCAGAACACCCAGAAGTAACTTCACTTAAAACTTTTGTAGAAAAACAAGATAATAGCATCAAAGACCTTCTCCAGACCGTGGAAGACCAATATAAACAATTAAACCAACAGCATAGTCAAATAAAAGAAATAGAAAATCAGCTCAGAAGGACTAGTATTCAAGAACCCACAGAAATTTCTCTATCTTCCAAGCCAAGAGCACCAAGAACTACTCCCTTTCTTCAGTTGAATGAAATAAGAAATGTAAAACATGATGGCATTCCTGCTGAATGTACCACCATTTATAACAGAGGTGAACATACAAGTGGCATGTATGCCATCAGACCCAGCAACTCTCAAGTTTTTCATGTCTACTGTGATGTTATATCAGGTAGTCCATGGACATTAATTCAACATCGAATAGATGGATCACAAAACTTCAATGAAACGTGGGAGAACTACAAATATGGTTTTGGGAGGCTTGATGGAGAATTTTGGTTGGGCCTAGAGAAGATATACTCCATAGTGAAGCAATCTAATTATGTTTTACGAATTGAGTTGGAAGACTGGAAAGACAACAAACATTATATTGAATATTCTTTTTACTTGGGAAATCACGAAACCAACTATACGCTACATCTAGTTGCGATTACTGGCAATGTCCCCAATGCAATCCCGGAAAACAAAGATTTGGTGTTTTCTACTTGGGATCACAAAGCAAAAGGACACTTCAACTGTCCAGAGGGTTATTCAGGAGGCTGGTGGTGGCATGATGAGTGTGGAGAAAACAACCTAAATGGTAAATATAACAAACCAAGAGCAAAATCTAAGCCAGAGAGGAGAAGAGGATTATCTTGGAAGTCTCAAAATGGAAGGTTATACTCTATAAAATCAACCAAAATGTTGATCCATCCAACAGATTCAGAAAGCTTTGAATGAACTGAGGCAAATTTAAAAGGCAATAATTTAAACATTAACCTCATTCCAAGTTAATGTGGTCTAATAATCTGGTATTAAATCCTTAAGAGAAAGCTTGAGAAATAGATTTTTTTTATCTTAAAGTCACTGTCTATTTAAGATTAAACATACAATCACATAACCTTAAAGAATACCGTTTACATTTCTCAATCAAAATTCTTATAATACTATTTGTTTTAAATTTTGTGATGTGGGAATCAATTTTAGATGGTCACAATCTAGATTATAATCAATAGGTGAACTTATTAAATAACTTTTCTAAATAAAAAATTTAGAGACTTTTATTTTAAAAGGCATCATATGAGCTAATATCACAACTTTCCCAGTTTAAAAAACTAGTACTCTTGTTAAAACTCTAAACTTGACTAAATACAGAGGACTGGTAATTGTACAGTTCTTAAATGTTGTAGTATTAATTTCAAAACTAAAAATCGTCAGCACAGAGTATGTGTAAAAATCTGTAATACAAATTTTTAAACTGATGCTTCATTTTGCTACAAAATAATTTGGAGTAAATGTTTGATATGATTTATTTATGAAACCTAATGAAGCAGAATTAAATACTGTATTAAAATAAGTTCGCTGTCTTTAAACAAATGGAGATGACTACTAAGTCACATTGACTTTAACATGAGGTATCACTATACCTTATT

SEQ ID NO:2

>gi|297278846|ref|XM_001086114.2| Теоретически рассчитанный: сходный с ангиопоэтином 3 (ANGPTL3) Macaca mulatta, мРНК.

ATATATAGAGTTAAGAAGTCTAGGTCTGCTTCCAGAAGAACACAGTTCCACGTTGCTTGAAATTGAAAATCAGGATAAAAATGTTCACAATTAAGCTCCTTCTTTTTATTGTTCCTCTAGTTATTTCCTCCAGAATTGACCAAGACAATTCATCATTTGATTCTGTATCTCCAGAGCCAAAATCAAGATTTGCTATGTTAGACGATGTAAAAATTTTAGCCAATGGCCTCCTTCAGTTGGGACATGGTCTTAAAGACTTTGTCCATAAGACTAAGGGCCAAATTAATGACATATTTCAAAAACTCAACATATTTGATCAGTCTTTTTATGATCTATCACTGCAAACCAGTGAAATCAAAGAAGAAGAAAAGGAACTGAGAAGAACTACATATAAACTACAAGTCAAAAATGAAGAGGTAAAGAATATGTCACTTGAACTCAACTCAAAACTTGAAAGCCTCCTAGAAGAAAAAATTCTACTTCAACAAAAAGTGAAATATTTAGAAGAGCAACTAACTAACTTAATTCAAAATCAACCTGAAACTCCAGAACATCCAGAAGTAACTTCACTTAAAAGTTTTGTAGAAAAACAAGATAATAGCATCAAAGACCTTCTCCAGACTGTGGAAGAACAATATAAGCAATTAAACCAACAGCACAGTCAAATAAAAGAAATAGAAAATCAGCTCAGAATGACTAATATTCAAGAACCCACAGAAATTTCTCTATCTTCCAAGCCAAGAGCACCAAGAACTACTCCCTTTCTTCAGCTGAATGAAATAAGAAATGTAAAACATGATGGCATTCCTGCTGATTGTACCACCATTTACAATAGAGGTGAACATATAAGTGGCATGTATGCCATCAGACCCAGCAACTCTCAAGTTTTTCATGTCTACTGTGATGTTGTATCAGGTAAAACCTGTCTAAGGAGAATAGATGGATCACAAAACTTCAATGAAACGTGGGAGAACTACAAATATGGTTTCGGGAGGCTTGATGGAGAATTCTGGTTGGGCCTAGAGAAGATATACTCCATAGTGAAGCAATCTAATTACGTTTTACGAATTGAGTTGGAAGACTGGAAAGACAACAAACATTATATTGAATATTCTTTTTACTTGGGAAATCACGAAACCAACTATACGCTACATGTAGTTAAGATTACTGGCAATGTCCCCAATGCAATCCCGGAAAACAAAGATTTGGTGTTTTCTACTTGGGATCACAAAGCAAAAGGACACTTCAGCTGTCCAGAGAGTTATTCAGGAGGCTGGTGGTGGCATGATGAGTGTGGAGAAAACAACCTAAATGGTAAATATAACAAACCAAGAACAAAATCTAAGCCAGAGCGGAGAAGAGGATTATCCTGGAAGTCTCAAAATGGAAGGTTATACTCTATAAAATCAACCAAAATGTTGATCCATCCAACAGATTCAGAAAGCTTTGAATGAACTGAGGCAAATTTAAAAGGCAATAAATTAAACATTAAACTCATTCCAAGTTAATGTGGTTTAATAATCTGGTATTAAATCCTTAAGAGAAGGCTTGAGAAATAGATTTTTTTATCTTAAAGTCACTGTCAATTTAAGATTAAACATACAATCACATAACCTTAAAGAATACCATTTACATTTCTCAATCAAAATTCCTACAACACTATTTGTTTTATATTTTGTGATGTGGGAATCAATTTTAGATGGTCGCAATCTAAATTATAATCAACAGGTGAACTTACTAAATAACTTTTCTAAATAAAAAACTTAGAGACTTTAATTTTAAAAGTCATCATATGAGCTAATATCACAATTTTCCCAGTTTAAAAAACTAGTTTTCTTGTTAAAACTCTAAACTTGACTAAATAAAGAGGACTGATAATTATACAGTTCTTAAATTTGTTGTAATATTAATTTCAAAACTAAAAATTGTCAGCACAGAGTATGTGTAAAAATCTGTAATATAAATTTTTAAACTGATGCCTCATTTTGCTACAAAATAATCTGGAGTAAATTTTTGATAGGATTTATTTATGAAACCTAATGAAGCAGGATTAAATACTGTATTAAAATAGGTTCGCTGTCTTTTAAACAAATGGAGATGATGATTACTAAGTCACATTGACTTTAATATGAGGTATCACTATACCTTA

SEQ ID NO:3

>gi|142388354|ref|NM_013913.3| сходный с ангиопоэтином 3 (ANGPTL3) Mus musculus, мРНК.

CAGGAGGGAGAAGTTCCAAATTGCTTAAAATTGAATAATTGAGACAAAAAATGCACACAATTAAATTATTCCTTTTTGTTGTTCCTTTAGTAATTGCATCCAGAGTGGATCCAGACCTTTCATCATTTGATTCTGCACCTTCAGAGCCAAAATCAAGATTTGCTATGTTGGATGATGTCAAAATTTTAGCGAATGGCCTCCTGCAGCTGGGTCATGGACTTAAAGATTTTGTCCATAAGACTAAGGGACAAATTAACGACATATTTCAGAAGCTCAACATATTTGATCAGTCTTTTTATGACCTATCACTTCGAACCAATGAAATCAAAGAAGAGGAAAAGGAGCTAAGAAGAACTACATCTACACTACAAGTTAAAAACGAGGAGGTGAAGAACATGTCAGTAGAACTGAACTCAAAGCTTGAGAGTCTGCTGGAAGAGAAGACAGCCCTTCAACACAAGGTCAGGGCTTTGGAGGAGCAGCTAACCAACTTAATTCTAAGCCCAGCTGGGGCTCAGGAGCACCCAGAAGTAACATCACTCAAAAGTTTTGTAGAACAGCAAGACAACAGCATAAGAGAACTCCTCCAGAGTGTGGAAGAACAGTATAAACAATTAAGTCAACAGCACATGCAGATAAAAGAAATAGAAAAGCAGCTCAGAAAGACTGGTATTCAAGAACCCTCAGAAAATTCTCTTTCTTCTAAATCAAGAGCACCAAGAACTACTCCCCCTCTTCAACTGAACGAAACAGAAAATACAGAACAAGATGACCTTCCTGCCGACTGCTCTGCCGTTTATAACAGAGGCGAACATACAAGTGGCGTGTACACTATTAAACCAAGAAACTCCCAAGGGTTTAATGTCTACTGTGATACCCAATCAGGCAGTCCATGGACATTAATTCAACACCGGAAAGATGGCTCACAGGACTTCAACGAAACATGGGAAAACTACGAAAAGGGCTTTGGGAGGCTCGATGGAGAATTTTGGTTGGGCCTAGAGAAGATCTATGCTATAGTCCAACAGTCTAACTACATTTTACGACTCGAGCTACAAGACTGGAAAGACAGCAAGCACTACGTTGAATACTCCTTTCACCTGGGCAGTCACGAAACCAACTACACGCTACATGTGGCTGAGATTGCTGGCAATATCCCTGGGGCCCTCCCAGAGCACACAGACCTGATGTTTTCTACATGGAATCACAGAGCAAAGGGACAGCTCTACTGTCCAGAAAGTTACTCAGGTGGCTGGTGGTGGAATGACATATGTGGAGAAAACAACCTAAATGGAAAATACAACAAACCCAGAACCAAATCCAGACCAGAGAGAAGAAGAGGGATCTACTGGAGACCTCAGAGCAGAAAGCTCTATGCTATCAAATCATCCAAAATGATGCTCCAGCCCACCACCTAAGAAGCTTCAACTGAACTGAGACAAAATAAAAGATCAATAAATTAAATATTAAAGTCCTCCCGATCACTGTAGTAATCTGGTATTAAAATTTTAATGGAAAGCTTGAGAATTGAATTTCAATTAGGTTTAAACTCATTGTTAAGATCAGATATCACCGAATCAACGTAAACAAAATTTATC

SEQ ID NO:4

>gi|68163568|ref|NM_001025065.1| сходный с ангиопоэтином 3 (ANGPTL3) Rattus norvegicus, мРНК.

GACGTTCCAAATTGCTTGAAATTGAATAATTGAAACAAAAATGCACACAATTAAGCTGCTCCTTTTTGTTGTTCCTCTAGTAATTTCGTCCAGAGTTGATCCAGACCTTTCGCCATTTGATTCTGTACCGTCAGAGCCAAAATCAAGATTTGCTATGTTGGATGATGTCAAAATTTTAGCCAATGGCCTCCTGCAGCTGGGTCATGGTCTTAAAGATTTTGTCCATAAGACAAAGGGACAAATTAATGACATATTTCAGAAGCTCAACATATTTGATCAGTGTTTTTATGACCTATCACTTCAAACCAATGAAATCAAAGAAGAGGAAAAGGAGCTAAGAAGAACCACATCTAAACTACAAGTTAAAAACGAAGAGGTGAAGAATATGTCACTTGAACTGAACTCAAAGCTTGAAAGTCTACTGGAGGAGAAGATGGCGCTCCAACACAGAGTCAGGGCTTTGGAGGAACAGCTGACCAGCTTGGTTCAGAACCCGCCTGGGGCTCGGGAGCACCCAGAGGTAACGTCACTTAAAAGTTTTGTAGAACAGCAAGATAACAGCATAAGAGAACTCCTCCAGAGTGTGGAAGAACAATATAAACAACTAAGTCAACAGCACATTCAGATAAAAGAAATAGAAAATCAGCTCAGAAAGACTGGCATTCAAGAACCCACTGAAAATTCTCTTTATTCTAAACCAAGAGCACCAAGAACTACTCCCCCTCTTCATCTGAAGGAAGCAAAAAATATAGAACAAGATGATCTGCCTGCTGACTGCTCTGCCATTTATAACAGAGGTGAACATACAAGTGGCGTGTATACTATTAGACCAAGCAGCTCTCAAGTGTTTAATGTCTACTGTGACACCCAATCAGGCACTCCACGGACATTAATTCAACACCGGAAAGATGGCTCTCAAAACTTCAACCAAACGTGGGAAAACTACGAAAAGGGTTTTGGGAGGCTTGATGGTAAAGTGATTTCCTTGCATCACTCACTTATCTGTTGATTTAATAGTATTAGTTGGGTGTGTTGACACAGGCCTGAGACCATAGCGCTTTTGGGCAAGGGGGGAGGAGGAGCAGCAGGTGAATTGAAAGTTCAAGACCAGTCTGGGCCACACATTGATACTCCTTCTCGACATTAAGAATTATAAATTAAGCAGCAATTATAAAATGGGCTGTGGAAATGTAACAATAAGCAAAAGCAGACCCCAGTCTTCATAAAACTGATTGGTAAATATTATCCATGATAGCAACTGCAATGATCTCATTGTACTTATCACTACTGCATGCCTGCAGTATGCTTGTTGAAACTTAATTCTATAGTTCATGGTTATCATAAGTCTTATTAAGGAACATAGTATACGCCATTGGCTCTAGTGAGGGGCCATGCTACAAATGAGCTGCAAAGATAGCAGTATAGAGCTCTTTCAGTGATATCCTAAGCACAACGTAACACAGGTGAAATGGGCTGGAGGCACAGTTGTGGTGGAACACGCGGCCAGCAGGACACTGGGACTGATCCCCAGCAGCACAAAGAAAGTGATAGGAACACAGAGCGAGAGTTAGAAGGGACAGGGTCACCGTCAGAGATACGGTGTCTAACTCCTGCAACCCTACCTGTAATTATTCCATATTATAAACATATACTATATAACTGTGGGTCTCTGCATGTTCTAGAATATGAATTCTATTTGATTGTAAAACAAAACTATAAAAATAAGTAAAAAAATAAAAAATAAACAGATACTTAAAATCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

SEQ ID NO:5 Обратный комплемент SEQ ID NO:1

AATAAGGTATAGTGATACCTCATGTTAAAGTCAATGTGACTTAGTAGTCATCTCCATTTGTTTAAAGACAGCGAACTTATTTTAATACAGTATTTAATTCTGCTTCATTAGGTTTCATAAATAAATCATATCAAACATTTACTCCAAATTATTTTGTAGCAAAATGAAGCATCAGTTTAAAAATTTGTATTACAGATTTTTACACATACTCTGTGCTGACGATTTTTAGTTTTGAAATTAATACTACAACATTTAAGAACTGTACAATTACCAGTCCTCTGTATTTAGTCAAGTTTAGAGTTTTAACAAGAGTACTAGTTTTTTAAACTGGGAAAGTTGTGATATTAGCTCATATGATGCCTTTTAAAATAAAAGTCTCTAAATTTTTTATTTAGAAAAGTTATTTAATAAGTTCACCTATTGATTATAATCTAGATTGTGACCATCTAAAATTGATTCCCACATCACAAAATTTAAAACAAATAGTATTATAAGAATTTTGATTGAGAAATGTAAACGGTATTCTTTAAGGTTATGTGATTGTATGTTTAATCTTAAATAGACAGTGACTTTAAGATAAAAAAAATCTATTTCTCAAGCTTTCTCTTAAGGATTTAATACCAGATTATTAGACCACATTAACTTGGAATGAGGTTAATGTTTAAATTATTGCCTTTTAAATTTGCCTCAGTTCATTCAAAGCTTTCTGAATCTGTTGGATGGATCAACATTTTGGTTGATTTTATAGAGTATAACCTTCCATTTTGAGACTTCCAAGATAATCCTCTTCTCCTCTCTGGCTTAGATTTTGCTCTTGGTTTGTTATATTTACCATTTAGGTTGTTTTCTCCACACTCATCATGCCACCACCAGCCTCCTGAATAACCCTCTGGACAGTTGAAGTGTCCTTTTGCTTTGTGATCCCAAGTAGAAAACACCAAATCTTTGTTTTCCGGGATTGCATTGGGGACATTGCCAGTAATCGCAACTAGATGTAGCGTATAGTTGGTTTCGTGATTTCCCAAGTAAAAAGAATATTCAATATAATGTTTGTTGTCTTTCCAGTCTTCCAACTCAATTCGTAAAACATAATTAGATTGCTTCACTATGGAGTATATCTTCTCTAGGCCCAACCAAAATTCTCCATCAAGCCTCCCAAAACCATATTTGTAGTTCTCCCACGTTTCATTGAAGTTTTGTGATCCATCTATTCGATGTTGAATTAATGTCCATGGACTACCTGATATAACATCACAGTAGACATGAAAAACTTGAGAGTTGCTGGGTCTGATGGCATACATGCCACTTGTATGTTCACCTCTGTTATAAATGGTGGTACATTCAGCAGGAATGCCATCATGTTTTACATTTCTTATTTCATTCAACTGAAGAAAGGGAGTAGTTCTTGGTGCTCTTGGCTTGGAAGATAGAGAAATTTCTGTGGGTTCTTGAATACTAGTCCTTCTGAGCTGATTTTCTATTTCTTTTATTTGACTATGCTGTTGGTTTAATTGTTTATATTGGTCTTCCACGGTCTGGAGAAGGTCTTTGATGCTATTATCTTGTTTTTCTACAAAAGTTTTAAGTGAAGTTACTTCTGGGTGTTCTGGAGTTTCAGGTTGATTTTGAATTAAGTTAGTTAGTTGCTCTTCTAAATATTTCACTTTTTGTTGAAGTAGAATTTTTTCTTCTAGGAGGCTTTCAAGTTTTGAGTTGAGTTCAAGTGACATATTCTTTACCTCTTCATTTTTGACTTGTAGTTTATATGTAGTTCTTCTCAGTTCCTTTTCTTCTTCTTTGATTTCACTGGTTTGCAGCGATAGATCATAAAAAGACTGATCAAATATGTTGAGTTTTTGAAATATGTCATTAATTTGGCCCTTCGTCTTATGGACAAAGTCTTTAAGACCATGTCCCAACTGAAGGAGGCCATTGGCTAAAATTTTTACATCGTCTAACATAGCAAATCTTGATTTTGGCTCTGGAGATAGAGAATCAAATGATGAATTGTCTTGATCAATTCTGGAGGAAATAACTAGAGGAACAATAAAAAGAAGGAGCTTAATTGTGAACATTTTTATCTTGATTTTCAATTTCAAGCAACGTGGAACTGTTTTCTTCTGGAA

SEQ ID NO:6 Обратный комплемент SEQ ID NO:2

TAAGGTATAGTGATACCTCATATTAAAGTCAATGTGACTTAGTAATCATCATCTCCATTTGTTTAAAAGACAGCGAACCTATTTTAATACAGTATTTAATCCTGCTTCATTAGGTTTCATAAATAAATCCTATCAAAAATTTACTCCAGATTATTTTGTAGCAAAATGAGGCATCAGTTTAAAAATTTATATTACAGATTTTTACACATACTCTGTGCTGACAATTTTTAGTTTTGAAATTAATATTACAACAAATTTAAGAACTGTATAATTATCAGTCCTCTTTATTTAGTCAAGTTTAGAGTTTTAACAAGAAAACTAGTTTTTTAAACTGGGAAAATTGTGATATTAGCTCATATGATGACTTTTAAAATTAAAGTCTCTAAGTTTTTTATTTAGAAAAGTTATTTAGTAAGTTCACCTGTTGATTATAATTTAGATTGCGACCATCTAAAATTGATTCCCACATCACAAAATATAAAACAAATAGTGTTGTAGGAATTTTGATTGAGAAATGTAAATGGTATTCTTTAAGGTTATGTGATTGTATGTTTAATCTTAAATTGACAGTGACTTTAAGATAAAAAAATCTATTTCTCAAGCCTTCTCTTAAGGATTTAATACCAGATTATTAAACCACATTAACTTGGAATGAGTTTAATGTTTAATTTATTGCCTTTTAAATTTGCCTCAGTTCATTCAAAGCTTTCTGAATCTGTTGGATGGATCAACATTTTGGTTGATTTTATAGAGTATAACCTTCCATTTTGAGACTTCCAGGATAATCCTCTTCTCCGCTCTGGCTTAGATTTTGTTCTTGGTTTGTTATATTTACCATTTAGGTTGTTTTCTCCACACTCATCATGCCACCACCAGCCTCCTGAATAACTCTCTGGACAGCTGAAGTGTCCTTTTGCTTTGTGATCCCAAGTAGAAAACACCAAATCTTTGTTTTCCGGGATTGCATTGGGGACATTGCCAGTAATCTTAACTACATGTAGCGTATAGTTGGTTTCGTGATTTCCCAAGTAAAAAGAATATTCAATATAATGTTTGTTGTCTTTCCAGTCTTCCAACTCAATTCGTAAAACGTAATTAGATTGCTTCACTATGGAGTATATCTTCTCTAGGCCCAACCAGAATTCTCCATCAAGCCTCCCGAAACCATATTTGTAGTTCTCCCACGTTTCATTGAAGTTTTGTGATCCATCTATTCTCCTTAGACAGGTTTTACCTGATACAACATCACAGTAGACATGAAAAACTTGAGAGTTGCTGGGTCTGATGGCATACATGCCACTTATATGTTCACCTCTATTGTAAATGGTGGTACAATCAGCAGGAATGCCATCATGTTTTACATTTCTTATTTCATTCAGCTGAAGAAAGGGAGTAGTTCTTGGTGCTCTTGGCTTGGAAGATAGAGAAATTTCTGTGGGTTCTTGAATATTAGTCATTCTGAGCTGATTTTCTATTTCTTTTATTTGACTGTGCTGTTGGTTTAATTGCTTATATTGTTCTTCCACAGTCTGGAGAAGGTCTTTGATGCTATTATCTTGTTTTTCTACAAAACTTTTAAGTGAAGTTACTTCTGGATGTTCTGGAGTTTCAGGTTGATTTTGAATTAAGTTAGTTAGTTGCTCTTCTAAATATTTCACTTTTTGTTGAAGTAGAATTTTTTCTTCTAGGAGGCTTTCAAGTTTTGAGTTGAGTTCAAGTGACATATTCTTTACCTCTTCATTTTTGACTTGTAGTTTATATGTAGTTCTTCTCAGTTCCTTTTCTTCTTCTTTGATTTCACTGGTTTGCAGTGATAGATCATAAAAAGACTGATCAAATATGTTGAGTTTTTGAAATATGTCATTAATTTGGCCCTTAGTCTTATGGACAAAGTCTTTAAGACCATGTCCCAACTGAAGGAGGCCATTGGCTAAAATTTTTACATCGTCTAACATAGCAAATCTTGATTTTGGCTCTGGAGATACAGAATCAAATGATGAATTGTCTTGGTCAATTCTGGAGGAAATAACTAGAGGAACAATAAAAAGAAGGAGCTTAATTGTGAACATTTTTATCCTGATTTTCAATTTCAAGCAACGTGGAACTGTGTTCTTCTGGAAGCAGACCTAGACTTCTTAACTCTATATAT

SEQ ID NO:7 Обратный комплемент SEQ ID NO:3

CAGGAGGGAGAAGTTCCAAATTGCTTAAAATTGAATAATTGAGACAAAAAATGCACACAATTAAATTATTCCTTTTTGTTGTTCCTTTAGTAATTGCATCCAGAGTGGATCCAGACCTTTCATCATTTGATTCTGCACCTTCAGAGCCAAAATCAAGATTTGCTATGTTGGATGATGTCAAAATTTTAGCGAATGGCCTCCTGCAGCTGGGTCATGGACTTAAAGATTTTGTCCATAAGACTAAGGGACAAATTAACGACATATTTCAGAAGCTCAACATATTTGATCAGTCTTTTTATGACCTATCACTTCGAACCAATGAAATCAAAGAAGAGGAAAAGGAGCTAAGAAGAACTACATCTACACTACAAGTTAAAAACGAGGAGGTGAAGAACATGTCAGTAGAACTGAACTCAAAGCTTGAGAGTCTGCTGGAAGAGAAGACAGCCCTTCAACACAAGGTCAGGGCTTTGGAGGAGCAGCTAACCAACTTAATTCTAAGCCCAGCTGGGGCTCAGGAGCACCCAGAAGTAACATCACTCAAAAGTTTTGTAGAACAGCAAGACAACAGCATAAGAGAACTCCTCCAGAGTGTGGAAGAACAGTATAAACAATTAAGTCAACAGCACATGCAGATAAAAGAAATAGAAAAGCAGCTCAGAAAGACTGGTATTCAAGAACCCTCAGAAAATTCTCTTTCTTCTAAATCAAGAGCACCAAGAACTACTCCCCCTCTTCAACTGAACGAAACAGAAAATACAGAACAAGATGACCTTCCTGCCGACTGCTCTGCCGTTTATAACAGAGGCGAACATACAAGTGGCGTGTACACTATTAAACCAAGAAACTCCCAAGGGTTTAATGTCTACTGTGATACCCAATCAGGCAGTCCATGGACATTAATTCAACACCGGAAAGATGGCTCACAGGACTTCAACGAAACATGGGAAAACTACGAAAAGGGCTTTGGGAGGCTCGATGGAGAATTTTGGTTGGGCCTAGAGAAGATCTATGCTATAGTCCAACAGTCTAACTACATTTTACGACTCGAGCTACAAGACTGGAAAGACAGCAAGCACTACGTTGAATACTCCTTTCACCTGGGCAGTCACGAAACCAACTACACGCTACATGTGGCTGAGATTGCTGGCAATATCCCTGGGGCCCTCCCAGAGCACACAGACCTGATGTTTTCTACATGGAATCACAGAGCAAAGGGACAGCTCTACTGTCCAGAAAGTTACTCAGGTGGCTGGTGGTGGAATGACATATGTGGAGAAAACAACCTAAATGGAAAATACAACAAACCCAGAACCAAATCCAGACCAGAGAGAAGAAGAGGGATCTACTGGAGACCTCAGAGCAGAAAGCTCTATGCTATCAAATCATCCAAAATGATGCTCCAGCCCACCACCTAAGAAGCTTCAACTGAACTGAGACAAAATAAAAGATCAATAAATTAAATATTAAAGTCCTCCCGATCACTGTAGTAATCTGGTATTAAAATTTTAATGGAAAGCTTGAGAATTGAATTTCAATTAGGTTTAAACTCATTGTTAAGATCAGATATCACCGAATCAACGTAAACAAAATTTATC

SEQ ID NO:8 Обратный комплемент SEQ ID NO:4

TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGATTTTAAGTATCTGTTTATTTTTTATTTTTTTACTTATTTTTATAGTTTTGTTTTACAATCAAATAGAATTCATATTCTAGAACATGCAGAGACCCACAGTTATATAGTATATGTTTATAATATGGAATAATTACAGGTAGGGTTGCAGGAGTTAGACACCGTATCTCTGACGGTGACCCTGTCCCTTCTAACTCTCGCTCTGTGTTCCTATCACTTTCTTTGTGCTGCTGGGGATCAGTCCCAGTGTCCTGCTGGCCGCGTGTTCCACCACAACTGTGCCTCCAGCCCATTTCACCTGTGTTACGTTGTGCTTAGGATATCACTGAAAGAGCTCTATACTGCTATCTTTGCAGCTCATTTGTAGCATGGCCCCTCACTAGAGCCAATGGCGTATACTATGTTCCTTAATAAGACTTATGATAACCATGAACTATAGAATTAAGTTTCAACAAGCATACTGCAGGCATGCAGTAGTGATAAGTACAATGAGATCATTGCAGTTGCTATCATGGATAATATTTACCAATCAGTTTTATGAAGACTGGGGTCTGCTTTTGCTTATTGTTACATTTCCACAGCCCATTTTATAATTGCTGCTTAATTTATAATTCTTAATGTCGAGAAGGAGTATCAATGTGTGGCCCAGACTGGTCTTGAACTTTCAATTCACCTGCTGCTCCTCCTCCCCCCTTGCCCAAAAGCGCTATGGTCTCAGGCCTGTGTCAACACACCCAACTAATACTATTAAATCAACAGATAAGTGAGTGATGCAAGGAAATCACTTTACCATCAAGCCTCCCAAAACCCTTTTCGTAGTTTTCCCACGTTTGGTTGAAGTTTTGAGAGCCATCTTTCCGGTGTTGAATTAATGTCCGTGGAGTGCCTGATTGGGTGTCACAGTAGACATTAAACACTTGAGAGCTGCTTGGTCTAATAGTATACACGCCACTTGTATGTTCACCTCTGTTATAAATGGCAGAGCAGTCAGCAGGCAGATCATCTTGTTCTATATTTTTTGCTTCCTTCAGATGAAGAGGGGGAGTAGTTCTTGGTGCTCTTGGTTTAGAATAAAGAGAATTTTCAGTGGGTTCTTGAATGCCAGTCTTTCTGAGCTGATTTTCTATTTCTTTTATCTGAATGTGCTGTTGACTTAGTTGTTTATATTGTTCTTCCACACTCTGGAGGAGTTCTCTTATGCTGTTATCTTGCTGTTCTACAAAACTTTTAAGTGACGTTACCTCTGGGTGCTCCCGAGCCCCAGGCGGGTTCTGAACCAAGCTGGTCAGCTGTTCCTCCAAAGCCCTGACTCTGTGTTGGAGCGCCATCTTCTCCTCCAGTAGACTTTCAAGCTTTGAGTTCAGTTCAAGTGACATATTCTTCACCTCTTCGTTTTTAACTTGTAGTTTAGATGTGGTTCTTCTTAGCTCCTTTTCCTCTTCTTTGATTTCATTGGTTTGAAGTGATAGGTCATAAAAACACTGATCAAATATGTTGAGCTTCTGAAATATGTCATTAATTTGTCCCTTTGTCTTATGGACAAAATCTTTAAGACCATGACCCAGCTGCAGGAGGCCATTGGCTAAAATTTTGACATCATCCAACATAGCAAATCTTGATTTTGGCTCTGACGGTACAGAATCAAATGGCGAAAGGTCTGGATCAACTCTGGACGAAATTACTAGAGGAACAACAAAAAGGAGCAGCTTAATTGTGTGCATTTTTGTTTCAATTATTCAATTTCAAGCAATTTGGAACGTC

SEQ ID NO:9

сходный с ангиопоэтином 3 (ANGPTL3) Macaca fascicularis, мРНК.

GGgTAgTATATAGAGTtAAGAAGTCTAGgTCTGCTTCCAGAAGAACACAGTTCCACGCTGCTTGAAATTGAAAATCAGGATAAAAATGTTCACAATTAAGCTCCTTCTTTTTATTGTTCCTCTAGTTATTTCCTCCAGAATTGACCAAGACAATTCATCATTTGATTCTGTATCTCCAGAGCCAAAATCAAGATTTGCTATGTTAGACGATGTAAAAATTTTAGCCAATGGCCTCCTTCAGTTGGGACATGGTCTTAAAGACTTTGTCCATAAGACTAAGGGCCAAATTAATGACATATTTCAAAAACTCAACATATTTGATCAGTCTTTTTATGATCTATCACTGCAAACCAGTGAAATCAAAGAAGAAGAAAAGGAACTGAGAAGAACTACATATAAACTACAAGTCAAAAATGAAGAGGTAAAGAATATGTCACTTGAACTCAACTCAAAACTTGAAAGCCTCCTAGAAGAAAAAATTCTACTTCAACAAAAAGTGAAATATTTAGAAGAGCAACTAACTAACTTAATTCAAAATCAACCTGCAACTCCAGAACATCCAGAAGTAACTTCACTTAAAAGTTTTGTAGAAAAACAAGATAATAGCATCAAAGACCTTCTCCAGACTGTGGAAGAACAATATAAGCAATTAAACCAACAGCATAGTCAAATAAAAGAAATAGAAAATCAGCTCAGAATGACTAATATTCAAGAACCCACAGAAATTTCTCTATCTTCCAAGCCAAGAGCACCAAGAACTACTCCCTTTCTTCAGCTGAATGAAATAAGAAATGTAAAACATGATGGCATTCCTGCTGATTGTACCACCATTTACAATAGAGGTGAACATATAAGTGGCACGTATGCCATCAGACCCAGCAACTCTCAAGTTTTTCATGTCTACTGTGATGTTGTATCAGGTAGTCCATGGACATTAATTCAACATCGAATAGATGGATCACAAAACTTCAATGAAACGTGGGAGAACTACAAATATGGTTTCGGGAGGCTTGATGGAGAATTCTGGTTGGGCCTAGAGAAGATATACTCCATAGTGAAGCAATCTAATTACGTTTTACGAATTGAGTTGGAAGACTGGAAAGACAACAAACATTATATTGAATATTCTTTTTACTTGGGAAATCACGAAACCAACTATACGCTACATGTAGTTAAGATTACTGGCAATGTCCCCAATGCAATCCCGGAAAACAAAGATTTGGTGTTTTCTACTTGGGATCACAAAGCAAAAGGACACTTCAGCTGTCCAGAGAGTTATTCAGGAGGCTGGTGGTGGCATGATGAGTGTGGAGAAAACAACCTAAATGGTAAATATAACAAACCAAGAACAAAATCTAAGCCAGAGCGGAGAAGAGGATTATCCTGGAAGTCTCAAAATGGAAGGTTATACTCTATAAAATCAACCAAAATGTTGATCCATCCAACAGATTCAGAAAGCTTTGAATGAACTGAGGCAAATTTAAAAGGCAATAAATTAAACATTAAACTCATTCCAAGTTAATGTGGTTTAATAATctGGTATTAAATCCTTAAGAGAAGGCTTGAGAAATAGATTTTTTtATCTtAAAGTCACTGTCAATTTAAGATTAAaCATACAaTCACATAACCTTAAAGAATACCATTTACATTtCTCAaTCAAAaTTCTtACAaCaCTATTtGTTTTaTAttttgtgatgtgggaatcaattttagATGGTCGCAATCTAAATTATAATCAACAGgTGAaCTTACTAAATAaCTTTtCTAAaTAAAAAaCTTAGAGACTTtAATTTtAAAAGTCATCATATGAGCTAATGtCACAaTTTtCCcAGTTtAAAAAaCTAGTTTtCTTGTTAAAACTCTAAACTTGaCTAAATAAAGAGGACTGATAATTATACAGTTCTTAAATTTGTTGTAATATTAATTtCAAAACTAAAAATtGTCagCACAGAGTATGTGTAAAAATCTGTAATATAAATTTTtAAACTGaTGCCTCATTTTGCTACAAAATAATCTGGAGTAAATTTTtGATAGGATTTATTTATGAAaCCTAATGAAGCAGGATTAAaTACTGTATTAAAATAGGTTCGCTGTCTTTTAAACAAATGGaGATGATGATTACTAAGTCACATTGACTTTAATAtGAGGTATCACTATACCTTAACATaTTtGTTAAaaCGTAtAcTGTATACATTTtgtGt

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS

<120> КОМПОЗИЦИИ иРНК ДЛЯ СХОДНОГО С АНГИОПОЭТИНОМ 3 (ANGPTL3) БЕЛКА

И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

<130> 121301-00320

<140> PCT/US12/43378

<141> 2012-06-20

<150> 61/638,288

<151> 2012-04-25

<150> 61/499,620

<151> 2011-06-21

<160> 1729

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 2126

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 1

ttccagaaga aaacagttcc acgttgcttg aaattgaaaa tcaagataaa aatgttcaca 60

attaagctcc ttctttttat tgttcctcta gttatttcct ccagaattga tcaagacaat 120

tcatcatttg attctctatc tccagagcca aaatcaagat ttgctatgtt agacgatgta 180

aaaattttag ccaatggcct ccttcagttg ggacatggtc ttaaagactt tgtccataag 240

acgaagggcc aaattaatga catatttcaa aaactcaaca tatttgatca gtctttttat 300

gatctatcgc tgcaaaccag tgaaatcaaa gaagaagaaa aggaactgag aagaactaca 360

tataaactac aagtcaaaaa tgaagaggta aagaatatgt cacttgaact caactcaaaa 420

cttgaaagcc tcctagaaga aaaaattcta cttcaacaaa aagtgaaata tttagaagag 480

caactaacta acttaattca aaatcaacct gaaactccag aacacccaga agtaacttca 540

cttaaaactt ttgtagaaaa acaagataat agcatcaaag accttctcca gaccgtggaa 600

gaccaatata aacaattaaa ccaacagcat agtcaaataa aagaaataga aaatcagctc 660

agaaggacta gtattcaaga acccacagaa atttctctat cttccaagcc aagagcacca 720

agaactactc cctttcttca gttgaatgaa ataagaaatg taaaacatga tggcattcct 780

gctgaatgta ccaccattta taacagaggt gaacatacaa gtggcatgta tgccatcaga 840

cccagcaact ctcaagtttt tcatgtctac tgtgatgtta tatcaggtag tccatggaca 900

ttaattcaac atcgaataga tggatcacaa aacttcaatg aaacgtggga gaactacaaa 960

tatggttttg ggaggcttga tggagaattt tggttgggcc tagagaagat atactccata 1020

gtgaagcaat ctaattatgt tttacgaatt gagttggaag actggaaaga caacaaacat 1080

tatattgaat attcttttta cttgggaaat cacgaaacca actatacgct acatctagtt 1140

gcgattactg gcaatgtccc caatgcaatc ccggaaaaca aagatttggt gttttctact 1200

tgggatcaca aagcaaaagg acacttcaac tgtccagagg gttattcagg aggctggtgg 1260

tggcatgatg agtgtggaga aaacaaccta aatggtaaat ataacaaacc aagagcaaaa 1320

tctaagccag agaggagaag aggattatct tggaagtctc aaaatggaag gttatactct 1380

ataaaatcaa ccaaaatgtt gatccatcca acagattcag aaagctttga atgaactgag 1440

gcaaatttaa aaggcaataa tttaaacatt aacctcattc caagttaatg tggtctaata 1500

atctggtatt aaatccttaa gagaaagctt gagaaataga ttttttttat cttaaagtca 1560

ctgtctattt aagattaaac atacaatcac ataaccttaa agaataccgt ttacatttct 1620

caatcaaaat tcttataata ctatttgttt taaattttgt gatgtgggaa tcaattttag 1680

atggtcacaa tctagattat aatcaatagg tgaacttatt aaataacttt tctaaataaa 1740

aaatttagag acttttattt taaaaggcat catatgagct aatatcacaa ctttcccagt 1800

ttaaaaaact agtactcttg ttaaaactct aaacttgact aaatacagag gactggtaat 1860

tgtacagttc ttaaatgttg tagtattaat ttcaaaacta aaaatcgtca gcacagagta 1920

tgtgtaaaaa tctgtaatac aaatttttaa actgatgctt cattttgcta caaaataatt 1980

tggagtaaat gtttgatatg atttatttat gaaacctaat gaagcagaat taaatactgt 2040

attaaaataa gttcgctgtc tttaaacaaa tggagatgac tactaagtca cattgacttt 2100

aacatgaggt atcactatac cttatt 2126

<210> 2

<211> 2149

<212> ДНК

<213> Macaca mulatta

<400> 2

atatatagag ttaagaagtc taggtctgct tccagaagaa cacagttcca cgttgcttga 60

aattgaaaat caggataaaa atgttcacaa ttaagctcct tctttttatt gttcctctag 120

ttatttcctc cagaattgac caagacaatt catcatttga ttctgtatct ccagagccaa 180

aatcaagatt tgctatgtta gacgatgtaa aaattttagc caatggcctc cttcagttgg 240

gacatggtct taaagacttt gtccataaga ctaagggcca aattaatgac atatttcaaa 300

aactcaacat atttgatcag tctttttatg atctatcact gcaaaccagt gaaatcaaag 360

aagaagaaaa ggaactgaga agaactacat ataaactaca agtcaaaaat gaagaggtaa 420

agaatatgtc acttgaactc aactcaaaac ttgaaagcct cctagaagaa aaaattctac 480

ttcaacaaaa agtgaaatat ttagaagagc aactaactaa cttaattcaa aatcaacctg 540

aaactccaga acatccagaa gtaacttcac ttaaaagttt tgtagaaaaa caagataata 600

gcatcaaaga ccttctccag actgtggaag aacaatataa gcaattaaac caacagcaca 660

gtcaaataaa agaaatagaa aatcagctca gaatgactaa tattcaagaa cccacagaaa 720

tttctctatc ttccaagcca agagcaccaa gaactactcc ctttcttcag ctgaatgaaa 780

taagaaatgt aaaacatgat ggcattcctg ctgattgtac caccatttac aatagaggtg 840

aacatataag tggcatgtat gccatcagac ccagcaactc tcaagttttt catgtctact 900

gtgatgttgt atcaggtaaa acctgtctaa ggagaataga tggatcacaa aacttcaatg 960

aaacgtggga gaactacaaa tatggtttcg ggaggcttga tggagaattc tggttgggcc 1020

tagagaagat atactccata gtgaagcaat ctaattacgt tttacgaatt gagttggaag 1080

actggaaaga caacaaacat tatattgaat attcttttta cttgggaaat cacgaaacca 1140

actatacgct acatgtagtt aagattactg gcaatgtccc caatgcaatc ccggaaaaca 1200

aagatttggt gttttctact tgggatcaca aagcaaaagg acacttcagc tgtccagaga 1260

gttattcagg aggctggtgg tggcatgatg agtgtggaga aaacaaccta aatggtaaat 1320

ataacaaacc aagaacaaaa tctaagccag agcggagaag aggattatcc tggaagtctc 1380

aaaatggaag gttatactct ataaaatcaa ccaaaatgtt gatccatcca acagattcag 1440

aaagctttga atgaactgag gcaaatttaa aaggcaataa attaaacatt aaactcattc 1500

caagttaatg tggtttaata atctggtatt aaatccttaa gagaaggctt gagaaataga 1560

tttttttatc ttaaagtcac tgtcaattta agattaaaca tacaatcaca taaccttaaa 1620

gaataccatt tacatttctc aatcaaaatt cctacaacac tatttgtttt atattttgtg 1680

atgtgggaat caattttaga tggtcgcaat ctaaattata atcaacaggt gaacttacta 1740

aataactttt ctaaataaaa aacttagaga ctttaatttt aaaagtcatc atatgagcta 1800

atatcacaat tttcccagtt taaaaaacta gttttcttgt taaaactcta aacttgacta 1860

aataaagagg actgataatt atacagttct taaatttgtt gtaatattaa tttcaaaact 1920

aaaaattgtc agcacagagt atgtgtaaaa atctgtaata taaattttta aactgatgcc 1980

tcattttgct acaaaataat ctggagtaaa tttttgatag gatttattta tgaaacctaa 2040

tgaagcagga ttaaatactg tattaaaata ggttcgctgt cttttaaaca aatggagatg 2100

atgattacta agtcacattg actttaatat gaggtatcac tatacctta 2149

<210> 3

<211> 1598

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 3

caggagggag aagttccaaa ttgcttaaaa ttgaataatt gagacaaaaa atgcacacaa 60

ttaaattatt cctttttgtt gttcctttag taattgcatc cagagtggat ccagaccttt 120

catcatttga ttctgcacct tcagagccaa aatcaagatt tgctatgttg gatgatgtca 180

aaattttagc gaatggcctc ctgcagctgg gtcatggact taaagatttt gtccataaga 240

ctaagggaca aattaacgac atatttcaga agctcaacat atttgatcag tctttttatg 300

acctatcact tcgaaccaat gaaatcaaag aagaggaaaa ggagctaaga agaactacat 360

ctacactaca agttaaaaac gaggaggtga agaacatgtc agtagaactg aactcaaagc 420

ttgagagtct gctggaagag aagacagccc ttcaacacaa ggtcagggct ttggaggagc 480

agctaaccaa cttaattcta agcccagctg gggctcagga gcacccagaa gtaacatcac 540

tcaaaagttt tgtagaacag caagacaaca gcataagaga actcctccag agtgtggaag 600

aacagtataa acaattaagt caacagcaca tgcagataaa agaaatagaa aagcagctca 660

gaaagactgg tattcaagaa ccctcagaaa attctctttc ttctaaatca agagcaccaa 720

gaactactcc ccctcttcaa ctgaacgaaa cagaaaatac agaacaagat gaccttcctg 780

ccgactgctc tgccgtttat aacagaggcg aacatacaag tggcgtgtac actattaaac 840

caagaaactc ccaagggttt aatgtctact gtgataccca atcaggcagt ccatggacat 900

taattcaaca ccggaaagat ggctcacagg acttcaacga aacatgggaa aactacgaaa 960

agggctttgg gaggctcgat ggagaatttt ggttgggcct agagaagatc tatgctatag 1020

tccaacagtc taactacatt ttacgactcg agctacaaga ctggaaagac agcaagcact 1080

acgttgaata ctcctttcac ctgggcagtc acgaaaccaa ctacacgcta catgtggctg 1140

agattgctgg caatatccct ggggccctcc cagagcacac agacctgatg ttttctacat 1200

ggaatcacag agcaaaggga cagctctact gtccagaaag ttactcaggt ggctggtggt 1260

ggaatgacat atgtggagaa aacaacctaa atggaaaata caacaaaccc agaaccaaat 1320

ccagaccaga gagaagaaga gggatctact ggagacctca gagcagaaag ctctatgcta 1380

tcaaatcatc caaaatgatg ctccagccca ccacctaaga agcttcaact gaactgagac 1440

aaaataaaag atcaataaat taaatattaa agtcctcccg atcactgtag taatctggta 1500

ttaaaatttt aatggaaagc ttgagaattg aatttcaatt aggtttaaac tcattgttaa 1560

gatcagatat caccgaatca acgtaaacaa aatttatc 1598

<210> 4

<211> 1785

<212> ДНК

<213> Rattus norvegicus

<400> 4

gacgttccaa attgcttgaa attgaataat tgaaacaaaa atgcacacaa ttaagctgct 60

cctttttgtt gttcctctag taatttcgtc cagagttgat ccagaccttt cgccatttga 120

ttctgtaccg tcagagccaa aatcaagatt tgctatgttg gatgatgtca aaattttagc 180

caatggcctc ctgcagctgg gtcatggtct taaagatttt gtccataaga caaagggaca 240

aattaatgac atatttcaga agctcaacat atttgatcag tgtttttatg acctatcact 300

tcaaaccaat gaaatcaaag aagaggaaaa ggagctaaga agaaccacat ctaaactaca 360

agttaaaaac gaagaggtga agaatatgtc acttgaactg aactcaaagc ttgaaagtct 420

actggaggag aagatggcgc tccaacacag agtcagggct ttggaggaac agctgaccag 480

cttggttcag aacccgcctg gggctcggga gcacccagag gtaacgtcac ttaaaagttt 540

tgtagaacag caagataaca gcataagaga actcctccag agtgtggaag aacaatataa 600

acaactaagt caacagcaca ttcagataaa agaaatagaa aatcagctca gaaagactgg 660

cattcaagaa cccactgaaa attctcttta ttctaaacca agagcaccaa gaactactcc 720

ccctcttcat ctgaaggaag caaaaaatat agaacaagat gatctgcctg ctgactgctc 780

tgccatttat aacagaggtg aacatacaag tggcgtgtat actattagac caagcagctc 840

tcaagtgttt aatgtctact gtgacaccca atcaggcact ccacggacat taattcaaca 900

ccggaaagat ggctctcaaa acttcaacca aacgtgggaa aactacgaaa agggttttgg 960

gaggcttgat ggtaaagtga tttccttgca tcactcactt atctgttgat ttaatagtat 1020

tagttgggtg tgttgacaca ggcctgagac catagcgctt ttgggcaagg ggggaggagg 1080

agcagcaggt gaattgaaag ttcaagacca gtctgggcca cacattgata ctccttctcg 1140

acattaagaa ttataaatta agcagcaatt ataaaatggg ctgtggaaat gtaacaataa 1200

gcaaaagcag accccagtct tcataaaact gattggtaaa tattatccat gatagcaact 1260

gcaatgatct cattgtactt atcactactg catgcctgca gtatgcttgt tgaaacttaa 1320

ttctatagtt catggttatc ataagtctta ttaaggaaca tagtatacgc cattggctct 1380

agtgaggggc catgctacaa atgagctgca aagatagcag tatagagctc tttcagtgat 1440

atcctaagca caacgtaaca caggtgaaat gggctggagg cacagttgtg gtggaacacg 1500

cggccagcag gacactggga ctgatcccca gcagcacaaa gaaagtgata ggaacacaga 1560

gcgagagtta gaagggacag ggtcaccgtc agagatacgg tgtctaactc ctgcaaccct 1620

acctgtaatt attccatatt ataaacatat actatataac tgtgggtctc tgcatgttct 1680

agaatatgaa ttctatttga ttgtaaaaca aaactataaa aataagtaaa aaaataaaaa 1740

ataaacagat acttaaaatc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 1785

<210> 5

<211> 2126

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 5

aataaggtat agtgatacct catgttaaag tcaatgtgac ttagtagtca tctccatttg 60

tttaaagaca gcgaacttat tttaatacag tatttaattc tgcttcatta ggtttcataa 120

ataaatcata tcaaacattt actccaaatt attttgtagc aaaatgaagc atcagtttaa 180

aaatttgtat tacagatttt tacacatact ctgtgctgac gatttttagt tttgaaatta 240

atactacaac atttaagaac tgtacaatta ccagtcctct gtatttagtc aagtttagag 300

ttttaacaag agtactagtt ttttaaactg ggaaagttgt gatattagct catatgatgc 360

cttttaaaat aaaagtctct aaatttttta tttagaaaag ttatttaata agttcaccta 420

ttgattataa tctagattgt gaccatctaa aattgattcc cacatcacaa aatttaaaac 480

aaatagtatt ataagaattt tgattgagaa atgtaaacgg tattctttaa ggttatgtga 540

ttgtatgttt aatcttaaat agacagtgac tttaagataa aaaaaatcta tttctcaagc 600

tttctcttaa ggatttaata ccagattatt agaccacatt aacttggaat gaggttaatg 660

tttaaattat tgccttttaa atttgcctca gttcattcaa agctttctga atctgttgga 720

tggatcaaca ttttggttga ttttatagag tataaccttc cattttgaga cttccaagat 780

aatcctcttc tcctctctgg cttagatttt gctcttggtt tgttatattt accatttagg 840

ttgttttctc cacactcatc atgccaccac cagcctcctg aataaccctc tggacagttg 900

aagtgtcctt ttgctttgtg atcccaagta gaaaacacca aatctttgtt ttccgggatt 960

gcattgggga cattgccagt aatcgcaact agatgtagcg tatagttggt ttcgtgattt 1020

cccaagtaaa aagaatattc aatataatgt ttgttgtctt tccagtcttc caactcaatt 1080

cgtaaaacat aattagattg cttcactatg gagtatatct tctctaggcc caaccaaaat 1140

tctccatcaa gcctcccaaa accatatttg tagttctccc acgtttcatt gaagttttgt 1200

gatccatcta ttcgatgttg aattaatgtc catggactac ctgatataac atcacagtag 1260

acatgaaaaa cttgagagtt gctgggtctg atggcataca tgccacttgt atgttcacct 1320

ctgttataaa tggtggtaca ttcagcagga atgccatcat gttttacatt tcttatttca 1380

ttcaactgaa gaaagggagt agttcttggt gctcttggct tggaagatag agaaatttct 1440

gtgggttctt gaatactagt ccttctgagc tgattttcta tttcttttat ttgactatgc 1500

tgttggttta attgtttata ttggtcttcc acggtctgga gaaggtcttt gatgctatta 1560

tcttgttttt ctacaaaagt tttaagtgaa gttacttctg ggtgttctgg agtttcaggt 1620

tgattttgaa ttaagttagt tagttgctct tctaaatatt tcactttttg ttgaagtaga 1680

attttttctt ctaggaggct ttcaagtttt gagttgagtt caagtgacat attctttacc 1740

tcttcatttt tgacttgtag tttatatgta gttcttctca gttccttttc ttcttctttg 1800

atttcactgg tttgcagcga tagatcataa aaagactgat caaatatgtt gagtttttga 1860

aatatgtcat taatttggcc cttcgtctta tggacaaagt ctttaagacc atgtcccaac 1920

tgaaggaggc cattggctaa aatttttaca tcgtctaaca tagcaaatct tgattttggc 1980

tctggagata gagaatcaaa tgatgaattg tcttgatcaa ttctggagga aataactaga 2040

ggaacaataa aaagaaggag cttaattgtg aacattttta tcttgatttt caatttcaag 2100

caacgtggaa ctgttttctt ctggaa 2126

<210> 6

<211> 2149

<212> ДНК

<213> Macaca mulatta

<400> 6

taaggtatag tgatacctca tattaaagtc aatgtgactt agtaatcatc atctccattt 60

gtttaaaaga cagcgaacct attttaatac agtatttaat cctgcttcat taggtttcat 120

aaataaatcc tatcaaaaat ttactccaga ttattttgta gcaaaatgag gcatcagttt 180

aaaaatttat attacagatt tttacacata ctctgtgctg acaattttta gttttgaaat 240

taatattaca acaaatttaa gaactgtata attatcagtc ctctttattt agtcaagttt 300

agagttttaa caagaaaact agttttttaa actgggaaaa ttgtgatatt agctcatatg 360

atgactttta aaattaaagt ctctaagttt tttatttaga aaagttattt agtaagttca 420

cctgttgatt ataatttaga ttgcgaccat ctaaaattga ttcccacatc acaaaatata 480

aaacaaatag tgttgtagga attttgattg agaaatgtaa atggtattct ttaaggttat 540

gtgattgtat gtttaatctt aaattgacag tgactttaag ataaaaaaat ctatttctca 600

agccttctct taaggattta ataccagatt attaaaccac attaacttgg aatgagttta 660

atgtttaatt tattgccttt taaatttgcc tcagttcatt caaagctttc tgaatctgtt 720

ggatggatca acattttggt tgattttata gagtataacc ttccattttg agacttccag 780

gataatcctc ttctccgctc tggcttagat tttgttcttg gtttgttata tttaccattt 840

aggttgtttt ctccacactc atcatgccac caccagcctc ctgaataact ctctggacag 900

ctgaagtgtc cttttgcttt gtgatcccaa gtagaaaaca ccaaatcttt gttttccggg 960

attgcattgg ggacattgcc agtaatctta actacatgta gcgtatagtt ggtttcgtga 1020

tttcccaagt aaaaagaata ttcaatataa tgtttgttgt ctttccagtc ttccaactca 1080

attcgtaaaa cgtaattaga ttgcttcact atggagtata tcttctctag gcccaaccag 1140

aattctccat caagcctccc gaaaccatat ttgtagttct cccacgtttc attgaagttt 1200

tgtgatccat ctattctcct tagacaggtt ttacctgata caacatcaca gtagacatga 1260

aaaacttgag agttgctggg tctgatggca tacatgccac ttatatgttc acctctattg 1320

taaatggtgg tacaatcagc aggaatgcca tcatgtttta catttcttat ttcattcagc 1380

tgaagaaagg gagtagttct tggtgctctt ggcttggaag atagagaaat ttctgtgggt 1440

tcttgaatat tagtcattct gagctgattt tctatttctt ttatttgact gtgctgttgg 1500

tttaattgct tatattgttc ttccacagtc tggagaaggt ctttgatgct attatcttgt 1560

ttttctacaa aacttttaag tgaagttact tctggatgtt ctggagtttc aggttgattt 1620

tgaattaagt tagttagttg ctcttctaaa tatttcactt tttgttgaag tagaattttt 1680

tcttctagga ggctttcaag ttttgagttg agttcaagtg acatattctt tacctcttca 1740

tttttgactt gtagtttata tgtagttctt ctcagttcct tttcttcttc tttgatttca 1800

ctggtttgca gtgatagatc ataaaaagac tgatcaaata tgttgagttt ttgaaatatg 1860

tcattaattt ggcccttagt cttatggaca aagtctttaa gaccatgtcc caactgaagg 1920

aggccattgg ctaaaatttt tacatcgtct aacatagcaa atcttgattt tggctctgga 1980

gatacagaat caaatgatga attgtcttgg tcaattctgg aggaaataac tagaggaaca 2040

ataaaaagaa ggagcttaat tgtgaacatt tttatcctga ttttcaattt caagcaacgt 2100

ggaactgtgt tcttctggaa gcagacctag acttcttaac tctatatat 2149

<210> 7

<211> 1598

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 7

caggagggag aagttccaaa ttgcttaaaa ttgaataatt gagacaaaaa atgcacacaa 60

ttaaattatt cctttttgtt gttcctttag taattgcatc cagagtggat ccagaccttt 120

catcatttga ttctgcacct tcagagccaa aatcaagatt tgctatgttg gatgatgtca 180

aaattttagc gaatggcctc ctgcagctgg gtcatggact taaagatttt gtccataaga 240

ctaagggaca aattaacgac atatttcaga agctcaacat atttgatcag tctttttatg 300

acctatcact tcgaaccaat gaaatcaaag aagaggaaaa ggagctaaga agaactacat 360

ctacactaca agttaaaaac gaggaggtga agaacatgtc agtagaactg aactcaaagc 420

ttgagagtct gctggaagag aagacagccc ttcaacacaa ggtcagggct ttggaggagc 480

agctaaccaa cttaattcta agcccagctg gggctcagga gcacccagaa gtaacatcac 540

tcaaaagttt tgtagaacag caagacaaca gcataagaga actcctccag agtgtggaag 600

aacagtataa acaattaagt caacagcaca tgcagataaa agaaatagaa aagcagctca 660

gaaagactgg tattcaagaa ccctcagaaa attctctttc ttctaaatca agagcaccaa 720

gaactactcc ccctcttcaa ctgaacgaaa cagaaaatac agaacaagat gaccttcctg 780

ccgactgctc tgccgtttat aacagaggcg aacatacaag tggcgtgtac actattaaac 840

caagaaactc ccaagggttt aatgtctact gtgataccca atcaggcagt ccatggacat 900

taattcaaca ccggaaagat ggctcacagg acttcaacga aacatgggaa aactacgaaa 960

agggctttgg gaggctcgat ggagaatttt ggttgggcct agagaagatc tatgctatag 1020

tccaacagtc taactacatt ttacgactcg agctacaaga ctggaaagac agcaagcact 1080

acgttgaata ctcctttcac ctgggcagtc acgaaaccaa ctacacgcta catgtggctg 1140

agattgctgg caatatccct ggggccctcc cagagcacac agacctgatg ttttctacat 1200

ggaatcacag agcaaaggga cagctctact gtccagaaag ttactcaggt ggctggtggt 1260

ggaatgacat atgtggagaa aacaacctaa atggaaaata caacaaaccc agaaccaaat 1320

ccagaccaga gagaagaaga gggatctact ggagacctca gagcagaaag ctctatgcta 1380

tcaaatcatc caaaatgatg ctccagccca ccacctaaga agcttcaact gaactgagac 1440

aaaataaaag atcaataaat taaatattaa agtcctcccg atcactgtag taatctggta 1500

ttaaaatttt aatggaaagc ttgagaattg aatttcaatt aggtttaaac tcattgttaa 1560

gatcagatat caccgaatca acgtaaacaa aatttatc 1598

<210> 8

<211> 1785

<212> ДНК

<213> Rattus norvegicus

<400> 8

tttttttttt tttttttttt tttttgattt taagtatctg tttatttttt atttttttac 60

ttatttttat agttttgttt tacaatcaaa tagaattcat attctagaac atgcagagac 120

ccacagttat atagtatatg tttataatat ggaataatta caggtagggt tgcaggagtt 180

agacaccgta tctctgacgg tgaccctgtc ccttctaact ctcgctctgt gttcctatca 240

ctttctttgt gctgctgggg atcagtccca gtgtcctgct ggccgcgtgt tccaccacaa 300

ctgtgcctcc agcccatttc acctgtgtta cgttgtgctt aggatatcac tgaaagagct 360

ctatactgct atctttgcag ctcatttgta gcatggcccc tcactagagc caatggcgta 420

tactatgttc cttaataaga cttatgataa ccatgaacta tagaattaag tttcaacaag 480

catactgcag gcatgcagta gtgataagta caatgagatc attgcagttg ctatcatgga 540

taatatttac caatcagttt tatgaagact ggggtctgct tttgcttatt gttacatttc 600

cacagcccat tttataattg ctgcttaatt tataattctt aatgtcgaga aggagtatca 660

atgtgtggcc cagactggtc ttgaactttc aattcacctg ctgctcctcc tccccccttg 720

cccaaaagcg ctatggtctc aggcctgtgt caacacaccc aactaatact attaaatcaa 780

cagataagtg agtgatgcaa ggaaatcact ttaccatcaa gcctcccaaa acccttttcg 840

tagttttccc acgtttggtt gaagttttga gagccatctt tccggtgttg aattaatgtc 900

cgtggagtgc ctgattgggt gtcacagtag acattaaaca cttgagagct gcttggtcta 960

atagtataca cgccacttgt atgttcacct ctgttataaa tggcagagca gtcagcaggc 1020

agatcatctt gttctatatt ttttgcttcc ttcagatgaa gagggggagt agttcttggt 1080

gctcttggtt tagaataaag agaattttca gtgggttctt gaatgccagt ctttctgagc 1140

tgattttcta tttcttttat ctgaatgtgc tgttgactta gttgtttata ttgttcttcc 1200

acactctgga ggagttctct tatgctgtta tcttgctgtt ctacaaaact tttaagtgac 1260

gttacctctg ggtgctcccg agccccaggc gggttctgaa ccaagctggt cagctgttcc 1320

tccaaagccc tgactctgtg ttggagcgcc atcttctcct ccagtagact ttcaagcttt 1380

gagttcagtt caagtgacat attcttcacc tcttcgtttt taacttgtag tttagatgtg 1440

gttcttctta gctccttttc ctcttctttg atttcattgg tttgaagtga taggtcataa 1500

aaacactgat caaatatgtt gagcttctga aatatgtcat taatttgtcc ctttgtctta 1560

tggacaaaat ctttaagacc atgacccagc tgcaggaggc cattggctaa aattttgaca 1620

tcatccaaca tagcaaatct tgattttggc tctgacggta cagaatcaaa tggcgaaagg 1680

tctggatcaa ctctggacga aattactaga ggaacaacaa aaaggagcag cttaattgtg 1740

tgcatttttg tttcaattat tcaatttcaa gcaatttgga acgtc 1785

<210> 9

<211> 2201

<212> ДНК

<213> Macaca fascicularis

<400> 9

gggtagtata tagagttaag aagtctaggt ctgcttccag aagaacacag ttccacgctg 60

cttgaaattg aaaatcagga taaaaatgtt cacaattaag ctccttcttt ttattgttcc 120

tctagttatt tcctccagaa ttgaccaaga caattcatca tttgattctg tatctccaga 180

gccaaaatca agatttgcta tgttagacga tgtaaaaatt ttagccaatg gcctccttca 240

gttgggacat ggtcttaaag actttgtcca taagactaag ggccaaatta atgacatatt 300

tcaaaaactc aacatatttg atcagtcttt ttatgatcta tcactgcaaa ccagtgaaat 360

caaagaagaa gaaaaggaac tgagaagaac tacatataaa ctacaagtca aaaatgaaga 420

ggtaaagaat atgtcacttg aactcaactc aaaacttgaa agcctcctag aagaaaaaat 480

tctacttcaa caaaaagtga aatatttaga agagcaacta actaacttaa ttcaaaatca 540

acctgcaact ccagaacatc cagaagtaac ttcacttaaa agttttgtag aaaaacaaga 600

taatagcatc aaagaccttc tccagactgt ggaagaacaa tataagcaat taaaccaaca 660

gcatagtcaa ataaaagaaa tagaaaatca gctcagaatg actaatattc aagaacccac 720

agaaatttct ctatcttcca agccaagagc accaagaact actccctttc ttcagctgaa 780

tgaaataaga aatgtaaaac atgatggcat tcctgctgat tgtaccacca tttacaatag 840

aggtgaacat ataagtggca cgtatgccat cagacccagc aactctcaag tttttcatgt 900

ctactgtgat gttgtatcag gtagtccatg gacattaatt caacatcgaa tagatggatc 960

acaaaacttc aatgaaacgt gggagaacta caaatatggt ttcgggaggc ttgatggaga 1020

attctggttg ggcctagaga agatatactc catagtgaag caatctaatt acgttttacg 1080

aattgagttg gaagactgga aagacaacaa acattatatt gaatattctt tttacttggg 1140

aaatcacgaa accaactata cgctacatgt agttaagatt actggcaatg tccccaatgc 1200

aatcccggaa aacaaagatt tggtgttttc tacttgggat cacaaagcaa aaggacactt 1260

cagctgtcca gagagttatt caggaggctg gtggtggcat gatgagtgtg gagaaaacaa 1320

cctaaatggt aaatataaca aaccaagaac aaaatctaag ccagagcgga gaagaggatt 1380

atcctggaag tctcaaaatg gaaggttata ctctataaaa tcaaccaaaa tgttgatcca 1440

tccaacagat tcagaaagct ttgaatgaac tgaggcaaat ttaaaaggca ataaattaaa 1500

cattaaactc attccaagtt aatgtggttt aataatctgg tattaaatcc ttaagagaag 1560

gcttgagaaa tagatttttt tatcttaaag tcactgtcaa tttaagatta aacatacaat 1620

cacataacct taaagaatac catttacatt tctcaatcaa aattcttaca acactatttg 1680

ttttatattt tgtgatgtgg gaatcaattt tagatggtcg caatctaaat tataatcaac 1740

aggtgaactt actaaataac ttttctaaat aaaaaactta gagactttaa ttttaaaagt 1800

catcatatga gctaatgtca caattttccc agtttaaaaa actagttttc ttgttaaaac 1860

tctaaacttg actaaataaa gaggactgat aattatacag ttcttaaatt tgttgtaata 1920

ttaatttcaa aactaaaaat tgtcagcaca gagtatgtgt aaaaatctgt aatataaatt 1980

tttaaactga tgcctcattt tgctacaaaa taatctggag taaatttttg ataggattta 2040

tttatgaaac ctaatgaagc aggattaaat actgtattaa aataggttcg ctgtctttta 2100

aacaaatgga gatgatgatt actaagtcac attgacttta atatgaggta tcactatacc 2160

ttaacatatt tgttaaaacg tatactgtat acattttgtg t 2201

<210> 10

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Неизвестный

<220>

<223> Описание неизвестного: Гидрофобный

пептид мембранной транслокации

<400> 10

Ala Ala Leu Leu Pro Val Leu Leu Ala Ala Pro

1 5 10

<210> 11

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Human immunodeficiency virus

<400> 11

Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln

1 5 10

<210> 12

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Drosophila sp.

<400> 12

Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys

1 5 10 15

<210> 13

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Неизвестный

<220>

<223> Описание неизвестного: Гидрофобный

пептид мембранной транслокации

<400> 13

Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro

1 5 10 15

<210> 14

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 14

cuuacgcuga guacuucgat t 21

<210> 15

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 15

ucgaaguacu cagcguaagt t 21

<210> 16

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 16

uauuugauca gucuuuuua 19

<210> 17

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 17

gagcaacuaa cuaacuuaa 19

<210> 18

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 18

ggccaaauua augacauau 19

<210> 19

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 19

cgaauugagu uggaagacu 19

<210> 20

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 20

ccuccuucag uugggacau 19

<210> 21

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 21

cacuugaacu caacucaaa 19

<210> 22

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 22

guccauggac auuaauuca 19

<210> 23

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 23

aaucaagauu ugcuauguu 19

<210> 24

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 24

cuagagaaga uauacucca 19

<210> 25

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 25

cuaacuaacu uaauucaaa 19

<210> 26

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 26

cuaacuaacu uaauucaaa 19

<210> 27

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 27

cauuaauuca acaucgaau 19

<210> 28

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 28

caaaauguug auccaucca 19

<210> 29

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 29

cauauaaacu acaagucaa 19

<210> 30

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 30

gacccagcaa cucucaagu 19

<210> 31

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 31

gguugggccu agagaagau 19

<210> 32

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 32

guguggagaa aacaaccua 19

<210> 33

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 33

gacauuaauu caacaucga 19

<210> 34

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 34

cauagugaag caaucuaau 19

<210> 35

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 35

cuauguuaga cgauguaaa 19

<210> 36

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 36

cacagaaauu ucucuaucu 19

<210> 37

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 37

guugggccua gagaagaua 19

<210> 38

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 38

gccaaaauca agauuugcu 19

<210> 39

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 39

acauauuuga ucagucuuu 19

<210> 40

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 40

acauauuuga ucagucuuu 19

<210> 41

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 41

cuuaaagacu uuguccaua 19

<210> 42

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 42

ccauagugaa gcaaucuaa 19

<210> 43

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 43

caaccaaaau guugaucca 19

<210> 44

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 44

cuacauauaa acuacaagu 19

<210> 45

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 45

gggaggcuug auggagaau 19

<210> 46

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 46

gguguuuucu acuugggau 19

<210> 47

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 47

aagagcacca agaacuacu 19

<210> 48

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 48

uggagaaaac aaccuaaau 19

<210> 49

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 49

gcaacuaacu aacuuaauu 19

<210> 50

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 50

caaccuaaau gguaaauau 19

<210> 51

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 51

gcuauguuag acgauguaa 19

<210> 52

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 52

cccacagaaa uuucucuau 19

<210> 53

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 53

gauuuggugu uuucuacuu 19

<210> 54

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 54

cagagccaaa aucaagauu 19

<210> 55

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 55

aaaucaagau uugcuaugu 19

<210> 56

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 56

cauggacauu aauucaaca 19

<210> 57

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 57

gauuugcuau guuagacga 19

<210> 58

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 58

gaacuacaua uaaacuaca 19

<210> 59

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 59

cgaauagaug gaucacaaa 19

<210> 60

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 60

cuuguuaaaa cucuaaacu 19

<210> 61

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 61

auuugaucag ucuuuuuau 19

<210> 62

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 62

uccauggaca uuaauucaa 19

<210> 63

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 63

cacaauuaag cuccuucuu 19

<210> 64

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 64

caacauauuu gaucagucu 19

<210> 65

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 65

cuccauagug aagcaaucu 19

<210> 66

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 66

gccaaauuaa ugacauauu 19

<210> 67

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 67

caacagcaua gucaaauaa 19

<210> 68

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 68

ggaaaucacg aaaccaacu 19

<210> 69

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 69

caguugggac auggucuua 19

<210> 70

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 70

gacauggucu uaaagacuu 19

<210> 71

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 71

uguggagaaa acaaccuaa 19

<210> 72

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 72

guggagaaaa caaccuaaa 19

<210> 73

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 73

ccaacagcau agucaaaua 19

<210> 74

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 74

caacaucgaa uagauggau 19

<210> 75

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 75

gcaaauuuaa aaggcaaua 19

<210> 76

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 76

caaaaucaag auuugcuau 19

<210> 77

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 77

agagccaaaa ucaagauuu 19

<210> 78

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 78

uaaaaagacu gaucaaaua 19

<210> 79

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 79

uuaaguuagu uaguugcuc 19

<210> 80

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 80

auaugucauu aauuuggcc 19

<210> 81

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 81

agucuuccaa cucaauucg 19

<210> 82

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 82

augucccaac ugaaggagg 19

<210> 83

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 83

uuugaguuga guucaagug 19

<210> 84

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 84

ugaauuaaug uccauggac 19

<210> 85

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 85

aacauagcaa aucuugauu 19

<210> 86

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 86

uggaguauau cuucucuag 19

<210> 87

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 87

uuugaauuaa guuaguuag 19

<210> 88

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 88

uuugaauuaa guuaguuag 19

<210> 89

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 89

auucgauguu gaauuaaug 19

<210> 90

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 90

uggauggauc aacauuuug 19

<210> 91

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 91

uugacuugua guuuauaug 19

<210> 92

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 92

acuugagagu ugcuggguc 19

<210> 93

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 93

aucuucucua ggcccaacc 19

<210> 94

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 94

uagguuguuu ucuccacac 19

<210> 95

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 95

ucgauguuga auuaauguc 19

<210> 96

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 96

auuagauugc uucacuaug 19

<210> 97

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 97

uuuacaucgu cuaacauag 19

<210> 98

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 98

agauagagaa auuucugug 19

<210> 99

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 99

uaucuucucu aggcccaac 19

<210> 100

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 100

agcaaaucuu gauuuuggc 19

<210> 101

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 101

aaagacugau caaauaugu 19

<210> 102

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 102

aaagacugau caaauaugu 19

<210> 103

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 103

uauggacaaa gucuuuaag 19

<210> 104

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 104

uuagauugcu ucacuaugg 19

<210> 105

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 105

uggaucaaca uuuugguug 19

<210> 106

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 106

acuuguaguu uauauguag 19

<210> 107

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 107

auucuccauc aagccuccc 19

<210> 108

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 108

aucccaagua gaaaacacc 19

<210> 109

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 109

aguaguucuu ggugcucuu 19

<210> 110

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 110

auuuagguug uuuucucca 19

<210> 111

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 111

aauuaaguua guuaguugc 19

<210> 112

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 112

auauuuacca uuuagguug 19

<210> 113

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 113

uuacaucguc uaacauagc 19

<210> 114

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 114

auagagaaau uucuguggg 19

<210> 115

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 115

aaguagaaaa caccaaauc 19

<210> 116

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 116

aaucuugauu uuggcucug 19

<210> 117

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 117

acauagcaaa ucuugauuu 19

<210> 118

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 118

uguugaauua auguccaug 19

<210> 119

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 119

ucgucuaaca uagcaaauc 19

<210> 120

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 120

uguaguuuau auguaguuc 19

<210> 121

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 121

uuugugaucc aucuauucg 19

<210> 122

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 122

aguuuagagu uuuaacaag 19

<210> 123

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 123

auaaaaagac ugaucaaau 19

<210> 124

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 124

uugaauuaau guccaugga 19

<210> 125

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 125

aagaaggagc uuaauugug 19

<210> 126

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 126

agacugauca aauauguug 19

<210> 127

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 127

agauugcuuc acuauggag 19

<210> 128

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 128

aauaugucau uaauuuggc 19

<210> 129

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 129

uuauuugacu augcuguug 19

<210> 130

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 130

aguugguuuc gugauuucc 19

<210> 131

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 131

uaagaccaug ucccaacug 19

<210> 132

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 132

aagucuuuaa gaccauguc 19

<210> 133

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 133

uuagguuguu uucuccaca 19

<210> 134

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 134

uuuagguugu uuucuccac 19

<210> 135

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 135

uauuugacua ugcuguugg 19

<210> 136

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 136

auccaucuau ucgauguug 19

<210> 137

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 137

uauugccuuu uaaauuugc 19

<210> 138

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 138

auagcaaauc uugauuuug 19

<210> 139

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 139

aaaucuugau uuuggcucu 19

<210> 140

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 140

uauuugauca gucuuuuuat t 21

<210> 141

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 141

gagcaacuaa cuaacuuaat t 21

<210> 142

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 142

ggccaaauua augacauaut t 21

<210> 143

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 143

cgaauugagu uggaagacut t 21

<210> 144

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 144

ccuccuucag uugggacaut t 21

<210> 145

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 145

cacuugaacu caacucaaat t 21

<210> 146

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 146

guccauggac auuaauucat t 21

<210> 147

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 147

aaucaagauu ugcuauguut t 21

<210> 148

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 148

cuagagaaga uauacuccat t 21

<210> 149

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 149

cuaacuaacu uaauucaaat t 21

<210> 150

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 150

cuaacuaacu uaauucaaat t 21

<210> 151

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 151

cauuaauuca acaucgaaut t 21

<210> 152

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 152

caaaauguug auccauccat t 21

<210> 153

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 153

cauauaaacu acaagucaat t 21

<210> 154

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 154

gacccagcaa cucucaagut t 21

<210> 155

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 155

gguugggccu agagaagaut t 21

<210> 156

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 156

guguggagaa aacaaccuat t 21

<210> 157

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 157

gacauuaauu caacaucgat t 21

<210> 158

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 158

cauagugaag caaucuaaut t 21

<210> 159

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 159

cuauguuaga cgauguaaat t 21

<210> 160

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 160

cacagaaauu ucucuaucut t 21

<210> 161

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 161

guugggccua gagaagauat t 21

<210> 162

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 162

gccaaaauca agauuugcut t 21

<210> 163

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 163

acauauuuga ucagucuuut t 21

<210> 164

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 164

acauauuuga ucagucuuut t 21

<210> 165

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 165

cuuaaagacu uuguccauat t 21

<210> 166

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 166

ccauagugaa gcaaucuaat t 21

<210> 167

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 167

caaccaaaau guugauccat t 21

<210> 168

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 168

cuacauauaa acuacaagut t 21

<210> 169

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 169

gggaggcuug auggagaaut t 21

<210> 170

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 170

gguguuuucu acuugggaut t 21

<210> 171

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 171

aagagcacca agaacuacut t 21

<210> 172

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 172

uggagaaaac aaccuaaaut t 21

<210> 173

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 173

gcaacuaacu aacuuaauut t 21

<210> 174

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 174

caaccuaaau gguaaauaut t 21

<210> 175

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 175

gcuauguuag acgauguaat t 21

<210> 176

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 176

cccacagaaa uuucucuaut t 21

<210> 177

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 177

gauuuggugu uuucuacuut t 21

<210> 178

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 178

cagagccaaa aucaagauut t 21

<210> 179

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 179

aaaucaagau uugcuaugut t 21

<210> 180

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 180

cauggacauu aauucaacat t 21

<210> 181

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 181

gauuugcuau guuagacgat t 21

<210> 182

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 182

gaacuacaua uaaacuacat t 21

<210> 183

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 183

cgaauagaug gaucacaaat t 21

<210> 184

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 184

cuuguuaaaa cucuaaacut t 21

<210> 185

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 185

auuugaucag ucuuuuuaut t 21

<210> 186

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 186

uccauggaca uuaauucaat t 21

<210> 187

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 187

cacaauuaag cuccuucuut t 21

<210> 188

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 188

caacauauuu gaucagucut t 21

<210> 189

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 189

cuccauagug aagcaaucut t 21

<210> 190

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 190

gccaaauuaa ugacauauut t 21

<210> 191

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 191

caacagcaua gucaaauaat t 21

<210> 192

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 192

ggaaaucacg aaaccaacut t 21

<210> 193

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 193

caguugggac auggucuuat t 21

<210> 194

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 194

gacauggucu uaaagacuut t 21

<210> 195

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 195

uguggagaaa acaaccuaat t 21

<210> 196

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 196

guggagaaaa caaccuaaat t 21

<210> 197

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 197

ccaacagcau agucaaauat t 21

<210> 198

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 198

caacaucgaa uagauggaut t 21

<210> 199

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 199

gcaaauuuaa aaggcaauat t 21

<210> 200

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 200

caaaaucaag auuugcuaut t 21

<210> 201

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 201

agagccaaaa ucaagauuut t 21

<210> 202

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 202

uaaaaagacu gaucaaauat t 21

<210> 203

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 203

uuaaguuagu uaguugcuct t 21

<210> 204

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 204

auaugucauu aauuuggcct t 21

<210> 205

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 205

agucuuccaa cucaauucgt t 21

<210> 206

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 206

augucccaac ugaaggaggt t 21

<210> 207

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 207

uuugaguuga guucaagugt t 21

<210> 208

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 208

ugaauuaaug uccauggact t 21

<210> 209

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 209

aacauagcaa aucuugauut t 21

<210> 210

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 210

uggaguauau cuucucuagt t 21

<210> 211

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 211

uuugaauuaa guuaguuagt t 21

<210> 212

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 212

uuugaauuaa guuaguuagt t 21

<210> 213

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 213

auucgauguu gaauuaaugt t 21

<210> 214

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 214

uggauggauc aacauuuugt t 21

<210> 215

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 215

uugacuugua guuuauaugt t 21

<210> 216

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 216

acuugagagu ugcuggguct t 21

<210> 217

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 217

aucuucucua ggcccaacct t 21

<210> 218

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 218

uagguuguuu ucuccacact t 21

<210> 219

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 219

ucgauguuga auuaauguct t 21

<210> 220

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 220

auuagauugc uucacuaugt t 21

<210> 221

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 221

uuuacaucgu cuaacauagt t 21

<210> 222

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 222

agauagagaa auuucugugt t 21

<210> 223

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 223

uaucuucucu aggcccaact t 21

<210> 224

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 224

agcaaaucuu gauuuuggct t 21

<210> 225

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 225

aaagacugau caaauaugut t 21

<210> 226

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 226

aaagacugau caaauaugut t 21

<210> 227

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 227

uauggacaaa gucuuuaagt t 21

<210> 228

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 228

uuagauugcu ucacuauggt t 21

<210> 229

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 229

uggaucaaca uuuugguugt t 21

<210> 230

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 230

acuuguaguu uauauguagt t 21

<210> 231

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 231

auucuccauc aagccuccct t 21

<210> 232

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 232

aucccaagua gaaaacacct t 21

<210> 233

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 233

aguaguucuu ggugcucuut t 21

<210> 234

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 234

auuuagguug uuuucuccat t 21

<210> 235

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 235

aauuaaguua guuaguugct t 21

<210> 236

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 236

auauuuacca uuuagguugt t 21

<210> 237

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 237

uuacaucguc uaacauagct t 21

<210> 238

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 238

auagagaaau uucugugggt t 21

<210> 239

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 239

aaguagaaaa caccaaauct t 21

<210> 240

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 240

aaucuugauu uuggcucugt t 21

<210> 241

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 241

acauagcaaa ucuugauuut t 21

<210> 242

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 242

uguugaauua auguccaugt t 21

<210> 243

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 243

ucgucuaaca uagcaaauct t 21

<210> 244

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 244

uguaguuuau auguaguuct t 21

<210> 245

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 245

uuugugaucc aucuauucgt t 21

<210> 246

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 246

aguuuagagu uuuaacaagt t 21

<210> 247

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 247

auaaaaagac ugaucaaaut t 21

<210> 248

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 248

uugaauuaau guccauggat t 21

<210> 249

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 249

aagaaggagc uuaauugugt t 21

<210> 250

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 250

agacugauca aauauguugt t 21

<210> 251

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 251

agauugcuuc acuauggagt t 21

<210> 252

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 252

aauaugucau uaauuuggct t 21

<210> 253

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 253

uuauuugacu augcuguugt t 21

<210> 254

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 254

aguugguuuc gugauuucct t 21

<210> 255

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 255

uaagaccaug ucccaacugt t 21

<210> 256

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 256

aagucuuuaa gaccauguct t 21

<210> 257

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 257

uuagguuguu uucuccacat t 21

<210> 258

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 258

uuuagguugu uuucuccact t 21

<210> 259

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 259

uauuugacua ugcuguuggt t 21

<210> 260

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 260

auccaucuau ucgauguugt t 21

<210> 261

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 261

uauugccuuu uaaauuugct t 21

<210> 262

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 262

auagcaaauc uugauuuugt t 21

<210> 263

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<220>

<223> Описание комбинированной молекулы ДНК/РНК: Синтетический

олигонуклеотид

<400> 263

aaaucuugau uuuggcucut t 21

<210> 264

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 264

aaagacaaca aacauuauau u 21

<210> 265

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 265

acaauuaagc uccuucuuuu u 21

<210> 266

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 266

ugucacuuga acucaacuca a 21

<210> 267

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 267

ucacaauuaa gcuccuucuu u 21

<210> 268

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 268

cuugaacuca acucaaaacu u 21

<210> 269

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 269

cuccauagug aagcaaucua a 21

<210> 270

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 270

caauuaagcu ccuucuuuuu a 21

<210> 271

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 271

acccagcaac ucucaaguuu u 21

<210> 272

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 272

gaauauguca cuugaacuca a 21

<210> 273

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 273

aauuaagcuc cuucuuuuua u 21

<210> 274

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 274

cauuauauug aauauucuuu u 21

<210> 275

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 275

acuaacuaac uuaauucaaa a 21

<210> 276

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 276

uuauuguucc ucuaguuauu u 21

<210> 277

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 277

cauagugaag caaucuaauu a 21

<210> 278

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 278

ccauagugaa gcaaucuaau u 21

<210> 279

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 279

gaucacaaaa cuucaaugaa a 21

<210> 280

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 280

auggaagguu auacucuaua a 21

<210> 281

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 281

uccauaguga agcaaucuaa u 21

<210> 282

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 282

cuauguuaga cgauguaaaa a 21

<210> 283

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 283

auuaagcucc uucuuuuuau u 21

<210> 284

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 284

aacuaacuaa cuuaauucaa a 21

<210> 285

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 285

ggccaaauua augacauauu u 21

<210> 286

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 286

uuuuauuguu ccucuaguua u 21

<210> 287

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 287

acauauuuga ucagucuuuu u 21

<210> 288

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 288

cccagcaacu cucaaguuuu u 21

<210> 289

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 289

cagguagucc auggacauua a 21

<210> 290

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 290

acugagaaga acuacauaua a 21

<210> 291

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 291

gagcaacuaa cuaacuuaau u 21

<210> 292

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 292

aacaaccuaa augguaaaua u 21

<210> 293

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 293

ccuagagaag auauacucca u 21

<210> 294

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 294

caacauauuu gaucagucuu u 21

<210> 295

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 295

acaacaaaca uuauauugaa u 21

<210> 296

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 296

acauauaaac uacaagucaa a 21

<210> 297

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 297

cuaguuauuu ccuccagaau u 21

<210> 298

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 298

aagagcaacu aacuaacuua a 21

<210> 299

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 299

uuuauuguuc cucuaguuau u 21

<210> 300

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 300

cuccuagaag aaaaaauucu a 21

<210> 301

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 301

aacaaacauu auauugaaua u 21

<210> 302

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 302

ggaaaucacg aaaccaacua u 21

<210> 303

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 303

aacauauuug aucagucuuu u 21

<210> 304

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 304

uggaagguua uacucuauaa a 21

<210> 305

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 305

ggagaacuac aaauaugguu u 21

<210> 306

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 306

gaaaacaaag auuugguguu u 21

<210> 307

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 307

aguguggaga aaacaaccua a 21

<210> 308

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 308

gucacuugaa cucaacucaa a 21

<210> 309

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 309

gauggaucac aaaacuucaa u 21

<210> 310

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 310

acaaacauua uauugaauau u 21

<210> 311

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 311

uguggagaaa acaaccuaaa u 21

<210> 312

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 312

aucagucuuu uuaugaucua u 21

<210> 313

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 313

gacaacaaac auuauauuga a 21

<210> 314

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 314

caacagcaua gucaaauaaa a 21

<210> 315

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 315

cugagaagaa cuacauauaa a 21

<210> 316

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 316

ugcuauguua gacgauguaa a 21

<210> 317

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 317

aacccacaga aauuucucua u 21

<210> 318

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 318

cuucaacaaa aagugaaaua u 21

<210> 319

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 319

ucacuugaac ucaacucaaa a 21

<210> 320

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 320

cauagucaaa uaaaagaaau a 21

<210> 321

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 321

caaaaacuca acauauuuga u 21

<210> 322

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 322

uacuucaaca aaaagugaaa u 21

<210> 323

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 323

gacccagcaa cucucaaguu u 21

<210> 324

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 324

uugaaugaac ugaggcaaau u 21

<210> 325

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 325

uauaaacuac aagucaaaaa u 21

<210> 326

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 326

aaacaagaua auagcaucaa a 21

<210> 327

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 327

caacuaacua acuuaauuca a 21

<210> 328

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 328

gcuauguuag acgauguaaa a 21

<210> 329

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 329

acuugggauc acaaagcaaa a 21

<210> 330

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 330

uugcuauguu agacgaugua a 21

<210> 331

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 331

aacugagaag aacuacauau a 21

<210> 332

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 332

gauguaaaaa uuuuagccaa u 21

<210> 333

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 333

acuccauagu gaagcaaucu a 21

<210> 334

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 334

uucaacaaaa agugaaauau u 21

<210> 335

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 335

cuagagaaga uauacuccau a 21

<210> 336

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 336

caaccuaaau gguaaauaua a 21

<210> 337

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 337

gaaaucacga aaccaacuau a 21

<210> 338

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 338

ccacagaaau uucucuaucu u 21

<210> 339

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 339

aaaucaagau uugcuauguu a 21

<210> 340

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 340

acauuaauuc aacaucgaau a 21

<210> 341

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 341

ccagagccaa aaucaagauu u 21

<210> 342

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 342

cuacuucaac aaaaagugaa a 21

<210> 343

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 343

gacauuaauu caacaucgaa u 21

<210> 344

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 344

ggacauuaau ucaacaucga a 21

<210> 345

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 345

gcauagucaa auaaaagaaa u 21

<210> 346

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 346

cucucaaguu uuucaugucu a 21

<210> 347

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 347

aucgaauaga uggaucacaa a 21

<210> 348

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 348

acauuauauu gaauauucuu u 21

<210> 349

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 349

uuaauucaac aucgaauaga u 21

<210> 350

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 350

gauaauagca ucaaagaccu u 21

<210> 351

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 351

ugacauauuu caaaaacuca a 21

<210> 352

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 352

aaauuaauga cauauuucaa a 21

<210> 353

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 353

gaagauauac uccauaguga a 21

<210> 354

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 354

aauauuuaga agagcaacua a 21

<210> 355

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 355

cgauguaaaa auuuuagcca a 21

<210> 356

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 356

uucaacaucg aauagaugga u 21

<210> 357

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 357

guguggagaa aacaaccuaa a 21

<210> 358

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 358

ucaacauauu ugaucagucu u 21

<210> 359

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 359

ucagguaguc cauggacauu a 21

<210> 360

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 360

uuuagaagag caacuaacua a 21

<210> 361

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 361

uacauauaaa cuacaaguca a 21

<210> 362

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 362

ggaucacaaa acuucaauga a 21

<210> 363

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 363

agagcaacua acuaacuuaa u 21

<210> 364

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 364

accaacagca uagucaaaua a 21

<210> 365

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 365

aaccaacagc auagucaaau a 21

<210> 366

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 366

gaacucaacu caaaacuuga a 21

<210> 367

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 367

uacucuauaa aaucaaccaa a 21

<210> 368

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 368

cagcauaguc aaauaaaaga a 21

<210> 369

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 369

gaaauaagaa auguaaaaca u 21

<210> 370

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 370

cuaacuaacu uaauucaaaa u 21

<210> 371

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 371

augaacugag gcaaauuuaa a 21

<210> 372

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 372

ugaacugagg caaauuuaaa a 21

<210> 373

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 373

aaacaaccua aaugguaaau a 21

<210> 374

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 374

acaaccuaaa ugguaaauau a 21

<210> 375

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 375

aacgugggag aacuacaaau a 21

<210> 376

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 376

aaugaacuga ggcaaauuua a 21

<210> 377

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 377

guuggaagac uggaaagaca a 21

<210> 378

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 378

uggcaauguc cccaaugcaa u 21

<210> 379

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 379

gguaguccau ggacauuaau u 21

<210> 380

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 380

cauauaaacu acaagucaaa a 21

<210> 381

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 381

aaucccggaa aacaaagauu u 21

<210> 382

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 382

cuacuuggga ucacaaagca a 21

<210> 383

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 383

ugaaugaacu gaggcaaauu u 21

<210> 384

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 384

agcauaguca aauaaaagaa a 21

<210> 385

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 385

auuuagaaga gcaacuaacu a 21

<210> 386

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 386

aggcaaauuu aaaaggcaau a 21

<210> 387

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 387

cauauuugau cagucuuuuu a 21

<210> 388

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 388

aaaacaaaga uuugguguuu u 21

<210> 389

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 389

caaucccgga aaacaaagau u 21

<210> 390

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 390

caacaaacau uauauugaau a 21

<210> 391

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 391

ggaaaacaaa gauuuggugu u 21

<210> 392

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 392

acaaagauuu gguguuuucu a 21

<210> 393

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 393

gaaugaacug aggcaaauuu a 21

<210> 394

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 394

ccauggacau uaauucaaca u 21

<210> 395

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 395

aacucaacuc aaaacuugaa a 21

<210> 396

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 396

caguugggac auggucuuaa a 21

<210> 397

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 397

aacauuauau ugaauauucu u 21

<210> 398

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 398

accagugaaa ucaaagaaga a 21

<210> 399

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 399

guugggccua gagaagauau a 21

<210> 400

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 400

cuccagagcc aaaaucaaga u 21

<210> 401

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 401

ggcaaauuua aaaggcaaua a 21

<210> 402

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 402

uacuugggau cacaaagcaa a 21

<210> 403

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 403

gaucagucuu uuuaugaucu a 21

<210> 404

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 404

gaaagccucc uagaagaaaa a 21

<210> 405

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 405

agucaaauaa aagaaauaga a 21

<210> 406

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 406

auacucuaua aaaucaacca a 21

<210> 407

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 407

gaacugaggc aaauuuaaaa a 21

<210> 408

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 408

agacccagca acucucaagu u 21

<210> 409

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 409

auauaaacua caagucaaaa a 21

<210> 410

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 410

ugaaagccuc cuagaagaaa a 21

<210> 411

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 411

gggagaacua caaauauggu u 21

<210> 412

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 412

agauuugcua uguuagacga u 21

<210> 413

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 413

gaacccacag aaauuucucu a 21

<210> 414

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 414

acuucaacaa aaagugaaau a 21

<210> 415

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 415

aguccaugga cauuaauuca a 21

<210> 416

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 416

aacugaggca aauuuaaaag a 21

<210> 417

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 417

gggccaaauu aaugacauau u 21

<210> 418

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 418

auccauccaa cagauucaga a 21

<210> 419

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 419

aagauuuggu guuuucuacu u 21

<210> 420

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 420

gucucaaaau ggaagguuau a 21

<210> 421

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 421

acugaggcaa auuuaaaagg a 21

<210> 422

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 422

gggacauggu cuuaaagacu u 21

<210> 423

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 423

augguaaaua uaacaaacca a 21

<210> 424

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 424

gggaaaucac gaaaccaacu a 21

<210> 425

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 425

ccaacagcau agucaaauaa a 21

<210> 426

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 426

uuuucuacuu gggaucacaa a 21

<210> 427

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 427

agaacuacau auaaacuaca a 21

<210> 428

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 428

agaguaugug uaaaaaucug u 21

<210> 429

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 429

aaaacaagau aauagcauca a 21

<210> 430

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 430

aguaugugua aaaaucugua a 21

<210> 431

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 431

agucaaaaau gaagagguaa a 21

<210> 432

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 432

ggacaugguc uuaaagacuu u 21

<210> 433

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 433

gaggcaaauu uaaaaggcaa u 21

<210> 434

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 434

gucuuaaaga cuuuguccau a 21

<210> 435

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 435

cugaggcaaa uuuaaaaggc a 21

<210> 436

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 436

gcaaucccgg aaaacaaaga u 21

<210> 437

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 437

ugaggcaaau uuaaaaggca a 21

<210> 438

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 438

ucuacuucaa caaaaaguga a 21

<210> 439

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 439

uauguguaaa aaucuguaau a 21

<210> 440

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 440

aaugcaaucc cggaaaacaa a 21

<210> 441

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 441

cuugaaagcc uccuagaaga a 21

<210> 442

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 442

guauguguaa aaaucuguaa u 21

<210> 443

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 443

cagaguaugu guaaaaaucu u 21

<210> 444

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 444

gaguaugugu aaaaaucugu a 21

<210> 445

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 445

ucaguuggga cauggucuua a 21

<210> 446

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 446

ggucuuaaag acuuugucca u 21

<210> 447

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 447

ucuuaaagac uuuguccaua a 21

<210> 448

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 448

uucaguuggg acauggucuu a 21

<210> 449

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 449

aauauaaugu uuguugucuu ucc 23

<210> 450

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 450

aaaaagaagg agcuuaauug uga 23

<210> 451

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 451

uugaguugag uucaagugac aua 23

<210> 452

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 452

aaagaaggag cuuaauugug aac 23

<210> 453

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 453

aaguuuugag uugaguucaa gug 23

<210> 454

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 454

uuagauugcu ucacuaugga gua 23

<210> 455

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 455

uaaaaagaag gagcuuaauu gug 23

<210> 456

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 456

aaaacuugag aguugcuggg ucu 23

<210> 457

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 457

uugaguucaa gugacauauu cuu 23

<210> 458

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 458

auaaaaagaa ggagcuuaau ugu 23

<210> 459

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 459

aaaagaauau ucaauauaau guu 23

<210> 460

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 460

uuuugaauua aguuaguuag uug 23

<210> 461

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 461

aaauaacuag aggaacaaua aaa 23

<210> 462

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 462

uaauuagauu gcuucacuau gga 23

<210> 463

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 463

aauuagauug cuucacuaug gag 23

<210> 464

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 464

uuucauugaa guuuugugau cca 23

<210> 465

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 465

uuauagagua uaaccuucca uuu 23

<210> 466

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 466

auuagauugc uucacuaugg agu 23

<210> 467

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 467

uuuuuacauc gucuaacaua gca 23

<210> 468

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 468

aauaaaaaga aggagcuuaa uug 23

<210> 469

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 469

uuugaauuaa guuaguuagu ugc 23

<210> 470

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 470

aaauauguca uuaauuuggc ccu 23

<210> 471

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 471

auaacuagag gaacaauaaa aag 23

<210> 472

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 472

aaaaagacug aucaaauaug uug 23

<210> 473

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 473

aaaaacuuga gaguugcugg guc 23

<210> 474

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 474

uuaaugucca uggacuaccu gau 23

<210> 475

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 475

uuauauguag uucuucucag uuc 23

<210> 476

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 476

aauuaaguua guuaguugcu cuu 23

<210> 477

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 477

auauuuacca uuuagguugu uuu 23

<210> 478

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 478

auggaguaua ucuucucuag gcc 23

<210> 479

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 479

aaagacugau caaauauguu gag 23

<210> 480

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 480

auucaauaua auguuuguug ucu 23

<210> 481

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 481

uuugacuugu aguuuauaug uag 23

<210> 482

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 482

aauucuggag gaaauaacua gag 23

<210> 483

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 483

uuaaguuagu uaguugcucu ucu 23

<210> 484

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 484

aauaacuaga ggaacaauaa aaa 23

<210> 485

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 485

uagaauuuuu ucuucuagga ggc 23

<210> 486

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 486

auauucaaua uaauguuugu ugu 23

<210> 487

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 487

auaguugguu ucgugauuuc cca 23

<210> 488

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 488

aaaagacuga ucaaauaugu uga 23

<210> 489

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 489

uuuauagagu auaaccuucc auu 23

<210> 490

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 490

aaaccauauu uguaguucuc cca 23

<210> 491

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 491

aaacaccaaa ucuuuguuuu ccg 23

<210> 492

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 492

uuagguuguu uucuccacac uca 23

<210> 493

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 493

uuugaguuga guucaaguga cau 23

<210> 494

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 494

auugaaguuu ugugauccau cua 23

<210> 495

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 495

aauauucaau auaauguuug uug 23

<210> 496

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 496

auuuagguug uuuucuccac acu 23

<210> 497

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 497

auagaucaua aaaagacuga uca 23

<210> 498

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 498

uucaauauaa uguuuguugu cuu 23

<210> 499

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 499

uuuuauuuga cuaugcuguu ggu 23

<210> 500

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 500

uuuauaugua guucuucuca guu 23

<210> 501

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 501

uuuacaucgu cuaacauagc aaa 23

<210> 502

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 502

auagagaaau uucugugggu ucu 23

<210> 503

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 503

auauuucacu uuuuguugaa gua 23

<210> 504

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 504

uuuugaguug aguucaagug aca 23

<210> 505

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 505

uauuucuuuu auuugacuau gcu 23

<210> 506

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 506

aucaaauaug uugaguuuuu gaa 23

<210> 507

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 507

auuucacuuu uuguugaagu aga 23

<210> 508

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 508

aaacuugaga guugcugggu cug 23

<210> 509

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 509

aauuugccuc aguucauuca aag 23

<210> 510

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 510

auuuuugacu uguaguuuau aug 23

<210> 511

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 511

uuugaugcua uuaucuuguu uuu 23

<210> 512

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 512

uugaauuaag uuaguuaguu gcu 23

<210> 513

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 513

uuuuacaucg ucuaacauag caa 23

<210> 514

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 514

uuuugcuuug ugaucccaag uag 23

<210> 515

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 515

uuacaucguc uaacauagca aau 23

<210> 516

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 516

uauauguagu ucuucucagu ucc 23

<210> 517

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 517

auuggcuaaa auuuuuacau cgu 23

<210> 518

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 518

uagauugcuu cacuauggag uau 23

<210> 519

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 519

aauauuucac uuuuuguuga agu 23

<210> 520

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 520

uauggaguau aucuucucua ggc 23

<210> 521

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 521

uuauauuuac cauuuagguu guu 23

<210> 522

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 522

uauaguuggu uucgugauuu ccc 23

<210> 523

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 523

aagauagaga aauuucugug ggu 23

<210> 524

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 524

uaacauagca aaucuugauu uug 23

<210> 525

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 525

uauucgaugu ugaauuaaug ucc 23

<210> 526

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 526

aaaucuugau uuuggcucug gag 23

<210> 527

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 527

uuucacuuuu uguugaagua gaa 23

<210> 528

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 528

auucgauguu gaauuaaugu cca 23

<210> 529

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 529

uucgauguug aauuaauguc cau 23

<210> 530

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 530

auuucuuuua uuugacuaug cug 23

<210> 531

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 531

uagacaugaa aaacuugaga guu 23

<210> 532

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 532

uuugugaucc aucuauucga ugu 23

<210> 533

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 533

aaagaauauu caauauaaug uuu 23

<210> 534

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 534

aucuauucga uguugaauua aug 23

<210> 535

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 535

aaggucuuug augcuauuau cuu 23

<210> 536

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 536

uugaguuuuu gaaauauguc auu 23

<210> 537

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 537

uuugaaauau gucauuaauu ugg 23

<210> 538

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 538

uucacuaugg aguauaucuu cuc 23

<210> 539

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 539

uuaguugcuc uucuaaauau uuc 23

<210> 540

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 540

uuggcuaaaa uuuuuacauc guc 23

<210> 541

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 541

auccaucuau ucgauguuga auu 23

<210> 542

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 542

uuuagguugu uuucuccaca cuc 23

<210> 543

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 543

aagacugauc aaauauguug agu 23

<210> 544

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 544

uaauguccau ggacuaccug aua 23

<210> 545

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 545

uuaguuaguu gcucuucuaa aua 23

<210> 546

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 546

uugacuugua guuuauaugu agu 23

<210> 547

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 547

uucauugaag uuuugugauc cau 23

<210> 548

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 548

auuaaguuag uuaguugcuc uuc 23

<210> 549

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 549

uuauuugacu augcuguugg uuu 23

<210> 550

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 550

uauuugacua ugcuguuggu uua 23

<210> 551

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 551

uucaaguuuu gaguugaguu caa 23

<210> 552

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 552

uuugguugau uuuauagagu aua 23

<210> 553

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 553

uucuuuuauu ugacuaugcu guu 23

<210> 554

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 554

auguuuuaca uuucuuauuu cau 23

<210> 555

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 555

auuuugaauu aaguuaguua guu 23

<210> 556

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 556

uuuaaauuug ccucaguuca uuc 23

<210> 557

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 557

uuuuaaauuu gccucaguuc auu 23

<210> 558

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 558

uauuuaccau uuagguuguu uuc 23

<210> 559

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 559

uauauuuacc auuuagguug uuu 23

<210> 560

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 560

uauuuguagu ucucccacgu uuc 23

<210> 561

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 561

uuaaauuugc cucaguucau uca 23

<210> 562

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 562

uugucuuucc agucuuccaa cuc 23

<210> 563

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 563

auugcauugg ggacauugcc agu 23

<210> 564

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 564

aauuaauguc cauggacuac cug 23

<210> 565

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 565

uuuugacuug uaguuuauau gua 23

<210> 566

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 566

aaaucuuugu uuuccgggau ugc 23

<210> 567

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 567

uugcuuugug aucccaagua gaa 23

<210> 568

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 568

aaauuugccu caguucauuc aaa 23

<210> 569

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 569

uuucuuuuau uugacuaugc ugu 23

<210> 570

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 570

uaguuaguug cucuucuaaa uau 23

<210> 571

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 571

uauugccuuu uaaauuugcc uca 23

<210> 572

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 572

uaaaaagacu gaucaaauau guu 23

<210> 573

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 573

aaaacaccaa aucuuuguuu ucc 23

<210> 574

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 574

aaucuuuguu uuccgggauu gca 23

<210> 575

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 575

uauucaauau aauguuuguu guc 23

<210> 576

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 576

aacaccaaau cuuuguuuuc cgg 23

<210> 577

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 577

uagaaaacac caaaucuuug uuu 23

<210> 578

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 578

uaaauuugcc ucaguucauu caa 23

<210> 579

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 579

auguugaauu aauguccaug gac 23

<210> 580

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 580

uuucaaguuu ugaguugagu uca 23

<210> 581

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 581

uuuaagacca ugucccaacu gaa 23

<210> 582

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 582

aagaauauuc aauauaaugu uug 23

<210> 583

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 583

uucuucuuug auuucacugg uuu 23

<210> 584

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 584

uauaucuucu cuaggcccaa cca 23

<210> 585

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 585

aucuugauuu uggcucugga gau 23

<210> 586

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 586

uuauugccuu uuaaauuugc cuc 23

<210> 587

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 587

uuugcuuugu gaucccaagu aga 23

<210> 588

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 588

uagaucauaa aaagacugau caa 23

<210> 589

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 589

uuuuucuucu aggaggcuuu caa 23

<210> 590

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 590

uucuauuucu uuuauuugac uau 23

<210> 591

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 591

uugguugauu uuauagagua uaa 23

<210> 592

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 592

uuuuuaaauu ugccucaguu cau 23

<210> 593

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 593

aacuugagag uugcuggguc uga 23

<210> 594

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 594

uuuuugacuu guaguuuaua ugu 23

<210> 595

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 595

uuuucuucua ggaggcuuuc aag 23

<210> 596

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 596

aaccauauuu guaguucucc cac 23

<210> 597

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 597

aucgucuaac auagcaaauc uug 23

<210> 598

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 598

uagagaaauu ucuguggguu cuu 23

<210> 599

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 599

uauuucacuu uuuguugaag uag 23

<210> 600

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 600

uugaauuaau guccauggac uac 23

<210> 601

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 601

ucuuuuaaau uugccucagu uca 23

<210> 602

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 602

aauaugucau uaauuuggcc cuu 23

<210> 603

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 603

uucugaaucu guuggaugga uca 23

<210> 604

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 604

aaguagaaaa caccaaaucu uug 23

<210> 605

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 605

uauaaccuuc cauuuugaga cuu 23

<210> 606

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 606

uccuuuuaaa uuugccucag uuc 23

<210> 607

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 607

aagucuuuaa gaccaugucc caa 23

<210> 608

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 608

uugguuuguu auauuuacca uuu 23

<210> 609

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 609

uaguugguuu cgugauuucc caa 23

<210> 610

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 610

uuuauuugac uaugcuguug guu 23

<210> 611

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 611

uuugugaucc caaguagaaa aca 23

<210> 612

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 612

uuguaguuua uauguaguuc uuc 23

<210> 613

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 613

acagauuuuu acacauacuc ugu 23

<210> 614

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 614

uugaugcuau uaucuuguuu uuc 23

<210> 615

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 615

uuacagauuu uuacacauac ucu 23

<210> 616

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 616

uuuaccucuu cauuuuugac uug 23

<210> 617

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 617

aaagucuuua agaccauguc cca 23

<210> 618

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 618

auugccuuuu aaauuugccu cag 23

<210> 619

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 619

uauggacaaa gucuuuaaga cca 23

<210> 620

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 620

ugccuuuuaa auuugccuca guu 23

<210> 621

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 621

aucuuuguuu uccgggauug cau 23

<210> 622

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 622

uugccuuuua aauuugccuc agu 23

<210> 623

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 623

uucacuuuuu guugaaguag aau 23

<210> 624

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 624

uauuacagau uuuuacacau acu 23

<210> 625

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 625

uuuguuuucc gggauugcau ugg 23

<210> 626

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 626

uucuucuagg aggcuuucaa guu 23

<210> 627

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 627

auuacagauu uuuacacaua cuc 23

<210> 628

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 628

aagauuuuua cacauacucu gug 23

<210> 629

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 629

uacagauuuu uacacauacu cug 23

<210> 630

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 630

uuaagaccau gucccaacug aag 23

<210> 631

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 631

auggacaaag ucuuuaagac cau 23

<210> 632

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 632

uuauggacaa agucuuuaag acc 23

<210> 633

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 633

uaagaccaug ucccaacuga agg 23

<210> 634

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 634

aaagacaaca aacauuauau u 21

<210> 635

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 635

acaauuaagc uccuucuuuu u 21

<210> 636

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 636

ugucacuuga acucaacuca a 21

<210> 637

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 637

ucacaauuaa gcuccuucuu u 21

<210> 638

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 638

cuugaacuca acucaaaacu u 21

<210> 639

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 639

cuccauagug aagcaaucua a 21

<210> 640

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 640

caauuaagcu ccuucuuuuu a 21

<210> 641

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 641

acccagcaac ucucaaguuu u 21

<210> 642

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 642

gaauauguca cuugaacuca a 21

<210> 643

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 643

aauuaagcuc cuucuuuuua u 21

<210> 644

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 644

cauuauauug aauauucuuu u 21

<210> 645

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 645

acuaacuaac uuaauucaaa a 21

<210> 646

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 646

uuauuguucc ucuaguuauu u 21

<210> 647

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 647

cauagugaag caaucuaauu a 21

<210> 648

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 648

ccauagugaa gcaaucuaau u 21

<210> 649

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 649

gaucacaaaa cuucaaugaa a 21

<210> 650

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 650

auggaagguu auacucuaua a 21

<210> 651

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 651

uccauaguga agcaaucuaa u 21

<210> 652

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 652

cuauguuaga cgauguaaaa a 21

<210> 653

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 653

auuaagcucc uucuuuuuau u 21

<210> 654

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 654

aacuaacuaa cuuaauucaa a 21

<210> 655

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 655

ggccaaauua augacauauu u 21

<210> 656

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 656

uuuuauuguu ccucuaguua u 21

<210> 657

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 657

acauauuuga ucagucuuuu u 21

<210> 658

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 658

cccagcaacu cucaaguuuu u 21

<210> 659

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 659

cagguagucc auggacauua a 21

<210> 660

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 660

acugagaaga acuacauaua a 21

<210> 661

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 661

gagcaacuaa cuaacuuaau u 21

<210> 662

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 662

aacaaccuaa augguaaaua u 21

<210> 663

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 663

ccuagagaag auauacucca u 21

<210> 664

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 664

caacauauuu gaucagucuu u 21

<210> 665

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 665

acaacaaaca uuauauugaa u 21

<210> 666

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 666

acauauaaac uacaagucaa a 21

<210> 667

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 667

cuaguuauuu ccuccagaau u 21

<210> 668

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 668

aagagcaacu aacuaacuua a 21

<210> 669

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 669

uuuauuguuc cucuaguuau u 21

<210> 670

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 670

cuccuagaag aaaaaauucu a 21

<210> 671

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 671

aacaaacauu auauugaaua u 21

<210> 672

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 672

ggaaaucacg aaaccaacua u 21

<210> 673

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 673

aacauauuug aucagucuuu u 21

<210> 674

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 674

uggaagguua uacucuauaa a 21

<210> 675

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 675

ggagaacuac aaauaugguu u 21

<210> 676

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 676

gaaaacaaag auuugguguu u 21

<210> 677

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 677

aguguggaga aaacaaccua a 21

<210> 678

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 678

gucacuugaa cucaacucaa a 21

<210> 679

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 679

gauggaucac aaaacuucaa u 21

<210> 680

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 680

acaaacauua uauugaauau u 21

<210> 681

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 681

uguggagaaa acaaccuaaa u 21

<210> 682

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 682

aucagucuuu uuaugaucua u 21

<210> 683

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 683

gacaacaaac auuauauuga a 21

<210> 684

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 684

caacagcaua gucaaauaaa a 21

<210> 685

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 685

cugagaagaa cuacauauaa a 21

<210> 686

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 686

ugcuauguua gacgauguaa a 21

<210> 687

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 687

aacccacaga aauuucucua u 21

<210> 688

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 688

cuucaacaaa aagugaaaua u 21

<210> 689

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 689

ucacuugaac ucaacucaaa a 21

<210> 690

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 690

cauagucaaa uaaaagaaau a 21

<210> 691

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 691

caaaaacuca acauauuuga u 21

<210> 692

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 692

uacuucaaca aaaagugaaa u 21

<210> 693

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 693

gacccagcaa cucucaaguu u 21

<210> 694

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 694

uugaaugaac ugaggcaaau u 21

<210> 695

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 695

uauaaacuac aagucaaaaa u 21

<210> 696

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 696

aaacaagaua auagcaucaa a 21

<210> 697

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 697

caacuaacua acuuaauuca a 21

<210> 698

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 698

gcuauguuag acgauguaaa a 21

<210> 699

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 699

acuugggauc acaaagcaaa a 21

<210> 700

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 700

uugcuauguu agacgaugua a 21

<210> 701

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 701

aacugagaag aacuacauau a 21

<210> 702

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 702

gauguaaaaa uuuuagccaa u 21

<210> 703

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 703

acuccauagu gaagcaaucu a 21

<210> 704

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 704

uucaacaaaa agugaaauau u 21

<210> 705

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 705

cuagagaaga uauacuccau a 21

<210> 706

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 706

caaccuaaau gguaaauaua a 21

<210> 707

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 707

gaaaucacga aaccaacuau a 21

<210> 708

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 708

ccacagaaau uucucuaucu u 21

<210> 709

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 709

aaaucaagau uugcuauguu a 21

<210> 710

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 710

acauuaauuc aacaucgaau a 21

<210> 711

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 711

ccagagccaa aaucaagauu u 21

<210> 712

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 712

cuacuucaac aaaaagugaa a 21

<210> 713

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 713

gacauuaauu caacaucgaa u 21

<210> 714

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 714

ggacauuaau ucaacaucga a 21

<210> 715

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 715

gcauagucaa auaaaagaaa u 21

<210> 716

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 716

cucucaaguu uuucaugucu a 21

<210> 717

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 717

aucgaauaga uggaucacaa a 21

<210> 718

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 718

acauuauauu gaauauucuu u 21

<210> 719

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 719

uuaauucaac aucgaauaga u 21

<210> 720

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 720

gauaauagca ucaaagaccu u 21

<210> 721

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 721

ugacauauuu caaaaacuca a 21

<210> 722

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 722

aaauuaauga cauauuucaa a 21

<210> 723

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 723

gaagauauac uccauaguga a 21

<210> 724

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 724

aauauuuaga agagcaacua a 21

<210> 725

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 725

cgauguaaaa auuuuagcca a 21

<210> 726

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 726

uucaacaucg aauagaugga u 21

<210> 727

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 727

guguggagaa aacaaccuaa a 21

<210> 728

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 728

ucaacauauu ugaucagucu u 21

<210> 729

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 729

ucagguaguc cauggacauu a 21

<210> 730

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 730

uuuagaagag caacuaacua a 21

<210> 731

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 731

uacauauaaa cuacaaguca a 21

<210> 732

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 732

ggaucacaaa acuucaauga a 21

<210> 733

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 733

agagcaacua acuaacuuaa u 21

<210> 734

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 734

accaacagca uagucaaaua a 21

<210> 735

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 735

aaccaacagc auagucaaau a 21

<210> 736

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 736

gaacucaacu caaaacuuga a 21

<210> 737

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 737

uacucuauaa aaucaaccaa a 21

<210> 738

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 738

cagcauaguc aaauaaaaga a 21

<210> 739

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 739

gaaauaagaa auguaaaaca u 21

<210> 740

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 740

cuaacuaacu uaauucaaaa u 21

<210> 741

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 741

augaacugag gcaaauuuaa a 21

<210> 742

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 742

ugaacugagg caaauuuaaa a 21

<210> 743

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 743

aaacaaccua aaugguaaau a 21

<210> 744

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 744

acaaccuaaa ugguaaauau a 21

<210> 745

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 745

aacgugggag aacuacaaau a 21

<210> 746

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 746

aaugaacuga ggcaaauuua a 21

<210> 747

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 747

guuggaagac uggaaagaca a 21

<210> 748

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 748

uggcaauguc cccaaugcaa u 21

<210> 749

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 749

gguaguccau ggacauuaau u 21

<210> 750

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 750

cauauaaacu acaagucaaa a 21

<210> 751

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 751

aaucccggaa aacaaagauu u 21

<210> 752

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 752

cuacuuggga ucacaaagca a 21

<210> 753

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 753

ugaaugaacu gaggcaaauu u 21

<210> 754

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 754

agcauaguca aauaaaagaa a 21

<210> 755

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 755

auuuagaaga gcaacuaacu a 21

<210> 756

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 756

aggcaaauuu aaaaggcaau a 21

<210> 757

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 757

cauauuugau cagucuuuuu a 21

<210> 758

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 758

aaaacaaaga uuugguguuu u 21

<210> 759

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 759

caaucccgga aaacaaagau u 21

<210> 760

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 760

caacaaacau uauauugaau a 21

<210> 761

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 761

ggaaaacaaa gauuuggugu u 21

<210> 762

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 762

acaaagauuu gguguuuucu a 21

<210> 763

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 763

gaaugaacug aggcaaauuu a 21

<210> 764

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 764

ccauggacau uaauucaaca u 21

<210> 765

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 765

aacucaacuc aaaacuugaa a 21

<210> 766

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 766

caguugggac auggucuuaa a 21

<210> 767

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 767

aacauuauau ugaauauucu u 21

<210> 768

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 768

accagugaaa ucaaagaaga a 21

<210> 769

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 769

guugggccua gagaagauau a 21

<210> 770

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 770

cuccagagcc aaaaucaaga u 21

<210> 771

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 771

ggcaaauuua aaaggcaaua a 21

<210> 772

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 772

uacuugggau cacaaagcaa a 21

<210> 773

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 773

gaucagucuu uuuaugaucu a 21

<210> 774

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 774

gaaagccucc uagaagaaaa a 21

<210> 775

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 775

agucaaauaa aagaaauaga a 21

<210> 776

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 776

auacucuaua aaaucaacca a 21

<210> 777

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 777

gaacugaggc aaauuuaaaa a 21

<210> 778

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 778

agacccagca acucucaagu u 21

<210> 779

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 779

auauaaacua caagucaaaa a 21

<210> 780

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 780

ugaaagccuc cuagaagaaa a 21

<210> 781

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 781

gggagaacua caaauauggu u 21

<210> 782

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 782

agauuugcua uguuagacga u 21

<210> 783

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 783

gaacccacag aaauuucucu a 21

<210> 784

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 784

acuucaacaa aaagugaaau a 21

<210> 785

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 785

aguccaugga cauuaauuca a 21

<210> 786

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 786

aacugaggca aauuuaaaag a 21

<210> 787

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 787

gggccaaauu aaugacauau u 21

<210> 788

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 788

auccauccaa cagauucaga a 21

<210> 789

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 789

aagauuuggu guuuucuacu u 21

<210> 790

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 790

gucucaaaau ggaagguuau a 21

<210> 791

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 791

acugaggcaa auuuaaaagg a 21

<210> 792

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 792

gggacauggu cuuaaagacu u 21

<210> 793

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 793

augguaaaua uaacaaacca a 21

<210> 794

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 794

gggaaaucac gaaaccaacu a 21

<210> 795

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 795

ccaacagcau agucaaauaa a 21

<210> 796

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 796

uuuucuacuu gggaucacaa a 21

<210> 797

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 797

agaacuacau auaaacuaca a 21

<210> 798

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 798

agaguaugug uaaaaaucug u 21

<210> 799

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 799

aaaacaagau aauagcauca a 21

<210> 800

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 800

aguaugugua aaaaucugua a 21

<210> 801

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 801

agucaaaaau gaagagguaa a 21

<210> 802

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 802

ggacaugguc uuaaagacuu u 21

<210> 803

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 803

gaggcaaauu uaaaaggcaa u 21

<210> 804

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 804

gucuuaaaga cuuuguccau a 21

<210> 805

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 805

cugaggcaaa uuuaaaaggc a 21

<210> 806

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 806

gcaaucccgg aaaacaaaga u 21

<210> 807

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 807

ugaggcaaau uuaaaaggca a 21

<210> 808

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 808

ucuacuucaa caaaaaguga a 21

<210> 809

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 809

uauguguaaa aaucuguaau a 21

<210> 810

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 810

aaugcaaucc cggaaaacaa a 21

<210> 811

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 811

cuugaaagcc uccuagaaga a 21

<210> 812

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 812

guauguguaa aaaucuguaa u 21

<210> 813

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 813

cagaguaugu guaaaaaucu u 21

<210> 814

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 814

gaguaugugu aaaaaucugu a 21

<210> 815

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 815

ucaguuggga cauggucuua a 21

<210> 816

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 816

ggucuuaaag acuuugucca u 21

<210> 817

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 817

ucuuaaagac uuuguccaua a 21

<210> 818

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 818

uucaguuggg acauggucuu a 21

<210> 819

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 819

aauauaaugu uuguugucuu ucc 23

<210> 820

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 820

aaaaagaagg agcuuaauug uga 23

<210> 821

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 821

uugaguugag uucaagugac aua 23

<210> 822

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 822

aaagaaggag cuuaauugug aac 23

<210> 823

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 823

aaguuuugag uugaguucaa gug 23

<210> 824

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 824

uuagauugcu ucacuaugga gua 23

<210> 825

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 825

uaaaaagaag gagcuuaauu gug 23

<210> 826

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 826

aaaacuugag aguugcuggg ucu 23

<210> 827

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 827

uugaguucaa gugacauauu cuu 23

<210> 828

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 828

auaaaaagaa ggagcuuaau ugu 23

<210> 829

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 829

aaaagaauau ucaauauaau guu 23

<210> 830

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 830

uuuugaauua aguuaguuag uug 23

<210> 831

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 831

aaauaacuag aggaacaaua aaa 23

<210> 832

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 832

uaauuagauu gcuucacuau gga 23

<210> 833

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 833

aauuagauug cuucacuaug gag 23

<210> 834

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 834

uuucauugaa guuuugugau cca 23

<210> 835

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 835

uuauagagua uaaccuucca uuu 23

<210> 836

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 836

auuagauugc uucacuaugg agu 23

<210> 837

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 837

uuuuuacauc gucuaacaua gca 23

<210> 838

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 838

aauaaaaaga aggagcuuaa uug 23

<210> 839

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 839

uuugaauuaa guuaguuagu ugc 23

<210> 840

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 840

aaauauguca uuaauuuggc ccu 23

<210> 841

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 841

auaacuagag gaacaauaaa aag 23

<210> 842

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 842

aaaaagacug aucaaauaug uug 23

<210> 843

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 843

aaaaacuuga gaguugcugg guc 23

<210> 844

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 844

uuaaugucca uggacuaccu gau 23

<210> 845

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 845

uuauauguag uucuucucag uuc 23

<210> 846

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 846

aauuaaguua guuaguugcu cuu 23

<210> 847

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 847

auauuuacca uuuagguugu uuu 23

<210> 848

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 848

auggaguaua ucuucucuag gcc 23

<210> 849

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 849

aaagacugau caaauauguu gag 23

<210> 850

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 850

auucaauaua auguuuguug ucu 23

<210> 851

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 851

uuugacuugu aguuuauaug uag 23

<210> 852

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 852

aauucuggag gaaauaacua gag 23

<210> 853

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 853

uuaaguuagu uaguugcucu ucu 23

<210> 854

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 854

aauaacuaga ggaacaauaa aaa 23

<210> 855

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 855

uagaauuuuu ucuucuagga ggc 23

<210> 856

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 856

auauucaaua uaauguuugu ugu 23

<210> 857

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 857

auaguugguu ucgugauuuc cca 23

<210> 858

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 858

aaaagacuga ucaaauaugu uga 23

<210> 859

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 859

uuuauagagu auaaccuucc auu 23

<210> 860

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 860

aaaccauauu uguaguucuc cca 23

<210> 861

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 861

aaacaccaaa ucuuuguuuu ccg 23

<210> 862

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 862

uuagguuguu uucuccacac uca 23

<210> 863

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 863

uuugaguuga guucaaguga cau 23

<210> 864

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 864

auugaaguuu ugugauccau cua 23

<210> 865

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 865

aauauucaau auaauguuug uug 23

<210> 866

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 866

auuuagguug uuuucuccac acu 23

<210> 867

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 867

auagaucaua aaaagacuga uca 23

<210> 868

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 868

uucaauauaa uguuuguugu cuu 23

<210> 869

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 869

uuuuauuuga cuaugcuguu ggu 23

<210> 870

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 870

uuuauaugua guucuucuca guu 23

<210> 871

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 871

uuuacaucgu cuaacauagc aaa 23

<210> 872

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 872

auagagaaau uucugugggu ucu 23

<210> 873

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 873

auauuucacu uuuuguugaa gua 23

<210> 874

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 874

uuuugaguug aguucaagug aca 23

<210> 875

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 875

uauuucuuuu auuugacuau gcu 23

<210> 876

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 876

aucaaauaug uugaguuuuu gaa 23

<210> 877

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 877

auuucacuuu uuguugaagu aga 23

<210> 878

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 878

aaacuugaga guugcugggu cug 23

<210> 879

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 879

aauuugccuc aguucauuca aag 23

<210> 880

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 880

auuuuugacu uguaguuuau aug 23

<210> 881

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 881

uuugaugcua uuaucuuguu uuu 23

<210> 882

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 882

uugaauuaag uuaguuaguu gcu 23

<210> 883

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 883

uuuuacaucg ucuaacauag caa 23

<210> 884

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 884

uuuugcuuug ugaucccaag uag 23

<210> 885

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 885

uuacaucguc uaacauagca aau 23

<210> 886

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 886

uauauguagu ucuucucagu ucc 23

<210> 887

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 887

auuggcuaaa auuuuuacau cgu 23

<210> 888

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 888

uagauugcuu cacuauggag uau 23

<210> 889

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 889

aauauuucac uuuuuguuga agu 23

<210> 890

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 890

uauggaguau aucuucucua ggc 23

<210> 891

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 891

uuauauuuac cauuuagguu guu 23

<210> 892

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 892

uauaguuggu uucgugauuu ccc 23

<210> 893

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 893

aagauagaga aauuucugug ggu 23

<210> 894

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 894

uaacauagca aaucuugauu uug 23

<210> 895

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 895

uauucgaugu ugaauuaaug ucc 23

<210> 896

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 896

aaaucuugau uuuggcucug gag 23

<210> 897

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 897

uuucacuuuu uguugaagua gaa 23

<210> 898

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 898

auucgauguu gaauuaaugu cca 23

<210> 899

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 899

uucgauguug aauuaauguc cau 23

<210> 900

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 900

auuucuuuua uuugacuaug cug 23

<210> 901

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 901

uagacaugaa aaacuugaga guu 23

<210> 902

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 902

uuugugaucc aucuauucga ugu 23

<210> 903

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 903

aaagaauauu caauauaaug uuu 23

<210> 904

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 904

aucuauucga uguugaauua aug 23

<210> 905

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 905

aaggucuuug augcuauuau cuu 23

<210> 906

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 906

uugaguuuuu gaaauauguc auu 23

<210> 907

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 907

uuugaaauau gucauuaauu ugg 23

<210> 908

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 908

uucacuaugg aguauaucuu cuc 23

<210> 909

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 909

uuaguugcuc uucuaaauau uuc 23

<210> 910

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 910

uuggcuaaaa uuuuuacauc guc 23

<210> 911

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 911

auccaucuau ucgauguuga auu 23

<210> 912

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 912

uuuagguugu uuucuccaca cuc 23

<210> 913

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 913

aagacugauc aaauauguug agu 23

<210> 914

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 914

uaauguccau ggacuaccug aua 23

<210> 915

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 915

uuaguuaguu gcucuucuaa aua 23

<210> 916

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 916

uugacuugua guuuauaugu agu 23

<210> 917

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 917

uucauugaag uuuugugauc cau 23

<210> 918

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 918

auuaaguuag uuaguugcuc uuc 23

<210> 919

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 919

uuauuugacu augcuguugg uuu 23

<210> 920

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 920

uauuugacua ugcuguuggu uua 23

<210> 921

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 921

uucaaguuuu gaguugaguu caa 23

<210> 922

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 922

uuugguugau uuuauagagu aua 23

<210> 923

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 923

uucuuuuauu ugacuaugcu guu 23

<210> 924

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 924

auguuuuaca uuucuuauuu cau 23

<210> 925

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 925

auuuugaauu aaguuaguua guu 23

<210> 926

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 926

uuuaaauuug ccucaguuca uuc 23

<210> 927

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 927

uuuuaaauuu gccucaguuc auu 23

<210> 928

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 928

uauuuaccau uuagguuguu uuc 23

<210> 929

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 929

uauauuuacc auuuagguug uuu 23

<210> 930

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 930

uauuuguagu ucucccacgu uuc 23

<210> 931

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 931

uuaaauuugc cucaguucau uca 23

<210> 932

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 932

uugucuuucc agucuuccaa cuc 23

<210> 933

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 933

auugcauugg ggacauugcc agu 23

<210> 934

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 934

aauuaauguc cauggacuac cug 23

<210> 935

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 935

uuuugacuug uaguuuauau gua 23

<210> 936

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 936

aaaucuuugu uuuccgggau ugc 23

<210> 937

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 937

uugcuuugug aucccaagua gaa 23

<210> 938

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 938

aaauuugccu caguucauuc aaa 23

<210> 939

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 939

uuucuuuuau uugacuaugc ugu 23

<210> 940

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 940

uaguuaguug cucuucuaaa uau 23

<210> 941

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 941

uauugccuuu uaaauuugcc uca 23

<210> 942

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 942

uaaaaagacu gaucaaauau guu 23

<210> 943

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 943

aaaacaccaa aucuuuguuu ucc 23

<210> 944

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 944

aaucuuuguu uuccgggauu gca 23

<210> 945

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 945

uauucaauau aauguuuguu guc 23

<210> 946

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 946

aacaccaaau cuuuguuuuc cgg 23

<210> 947

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 947

uagaaaacac caaaucuuug uuu 23

<210> 948

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 948

uaaauuugcc ucaguucauu caa 23

<210> 949

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 949

auguugaauu aauguccaug gac 23

<210> 950

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 950

uuucaaguuu ugaguugagu uca 23

<210> 951

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 951

uuuaagacca ugucccaacu gaa 23

<210> 952

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 952

aagaauauuc aauauaaugu uug 23

<210> 953

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 953

uucuucuuug auuucacugg uuu 23

<210> 954

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 954

uauaucuucu cuaggcccaa cca 23

<210> 955

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 955

aucuugauuu uggcucugga gau 23

<210> 956

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 956

uuauugccuu uuaaauuugc cuc 23

<210> 957

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 957

uuugcuuugu gaucccaagu aga 23

<210> 958

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 958

uagaucauaa aaagacugau caa 23

<210> 959

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 959

uuuuucuucu aggaggcuuu caa 23

<210> 960

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 960

uucuauuucu uuuauuugac uau 23

<210> 961

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 961

uugguugauu uuauagagua uaa 23

<210> 962

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 962

uuuuuaaauu ugccucaguu cau 23

<210> 963

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 963

aacuugagag uugcuggguc uga 23

<210> 964

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 964

uuuuugacuu guaguuuaua ugu 23

<210> 965

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 965

uuuucuucua ggaggcuuuc aag 23

<210> 966

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 966

aaccauauuu guaguucucc cac 23

<210> 967

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 967

aucgucuaac auagcaaauc uug 23

<210> 968

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 968

uagagaaauu ucuguggguu cuu 23

<210> 969

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 969

uauuucacuu uuuguugaag uag 23

<210> 970

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 970

uugaauuaau guccauggac uac 23

<210> 971

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 971

ucuuuuaaau uugccucagu uca 23

<210> 972

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 972

aauaugucau uaauuuggcc cuu 23

<210> 973

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 973

uucugaaucu guuggaugga uca 23

<210> 974

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 974

aaguagaaaa caccaaaucu uug 23

<210> 975

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 975

uauaaccuuc cauuuugaga cuu 23

<210> 976

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 976

uccuuuuaaa uuugccucag uuc 23

<210> 977

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 977

aagucuuuaa gaccaugucc caa 23

<210> 978

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 978

uugguuuguu auauuuacca uuu 23

<210> 979

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 979

uaguugguuu cgugauuucc caa 23

<210> 980

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 980

uuuauuugac uaugcuguug guu 23

<210> 981

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 981

uuugugaucc caaguagaaa aca 23

<210> 982

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 982

uuguaguuua uauguaguuc uuc 23

<210> 983

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 983

acagauuuuu acacauacuc ugu 23

<210> 984

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 984

uugaugcuau uaucuuguuu uuc 23

<210> 985

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 985

uuacagauuu uuacacauac ucu 23

<210> 986

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 986

uuuaccucuu cauuuuugac uug 23

<210> 987

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 987

aaagucuuua agaccauguc cca 23

<210> 988

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 988

auugccuuuu aaauuugccu cag 23

<210> 989

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 989

uauggacaaa gucuuuaaga cca 23

<210> 990

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 990

ugccuuuuaa auuugccuca guu 23

<210> 991

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 991

aucuuuguuu uccgggauug cau 23

<210> 992

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 992

uugccuuuua aauuugccuc agu 23

<210> 993

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 993

uucacuuuuu guugaaguag aau 23

<210> 994

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 994

uauuacagau uuuuacacau acu 23

<210> 995

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 995

uuuguuuucc gggauugcau ugg 23

<210> 996

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 996

uucuucuagg aggcuuucaa guu 23

<210> 997

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 997

auuacagauu uuuacacaua cuc 23

<210> 998

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 998

aagauuuuua cacauacucu gug 23

<210> 999

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 999

uacagauuuu uacacauacu cug 23

<210> 1000

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1000

uuaagaccau gucccaacug aag 23

<210> 1001

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1001

auggacaaag ucuuuaagac cau 23

<210> 1002

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1002

uuauggacaa agucuuuaag acc 23

<210> 1003

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1003

uaagaccaug ucccaacuga agg 23

<210> 1004

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1004

ucacaauuaa gcuccuucuu u 21

<210> 1005

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1005

uuauuguucc ucuaguuauu u 21

<210> 1006

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1006

gcuauguuag acgauguaaa a 21

<210> 1007

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1007

ggacaugguc uuaaagacuu u 21

<210> 1008

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1008

caaaaacuca acauauuuga u 21

<210> 1009

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1009

accagugaaa ucaaagaaga a 21

<210> 1010

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1010

cacaauuaag cuccuucuuu u 21

<210> 1011

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1011

cuauguuaga cgauguaaaa a 21

<210> 1012

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1012

ucaacauauu ugaucagucu u 21

<210> 1013

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1013

aacugagaag aacuacauau a 21

<210> 1014

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1014

acaauuaagc uccuucuuuu u 21

<210> 1015

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1015

cuccagagcc aaaaucaaga u 21

<210> 1016

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1016

cgauguaaaa auuuuagcca a 21

<210> 1017

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1017

gucuuaaaga cuuuguccau a 21

<210> 1018

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1018

caacauauuu gaucagucuu u 21

<210> 1019

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1019

acugagaaga acuacauaua a 21

<210> 1020

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1020

ccagagccaa aaucaagauu u 21

<210> 1021

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1021

gauguaaaaa uuuuagccaa u 21

<210> 1022

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1022

ucuuaaagac uuuguccaua a 21

<210> 1023

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1023

aacauauuug aucagucuuu u 21

<210> 1024

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1024

cugagaagaa cuacauauaa a 21

<210> 1025

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1025

aauuaagcuc cuucuuuuua u 21

<210> 1026

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1026

aaaucaagau uugcuauguu a 21

<210> 1027

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1027

uucaguuggg acauggucuu a 21

<210> 1028

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1028

gggccaaauu aaugacauau u 21

<210> 1029

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1029

acauauuuga ucagucuuuu u 21

<210> 1030

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1030

agaacuacau auaaacuaca a 21

<210> 1031

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1031

auuaagcucc uucuuuuuau u 21

<210> 1032

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1032

agauuugcua uguuagacga u 21

<210> 1033

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1033

ucaguuggga cauggucuua a 21

<210> 1034

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1034

ggccaaauua augacauauu u 21

<210> 1035

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1035

cauauuugau cagucuuuuu a 21

<210> 1036

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1036

uacauauaaa cuacaaguca a 21

<210> 1037

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1037

uuuuauuguu ccucuaguua u 21

<210> 1038

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1038

uugcuauguu agacgaugua a 21

<210> 1039

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1039

caguugggac auggucuuaa a 21

<210> 1040

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1040

aaauuaauga cauauuucaa a 21

<210> 1041

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1041

gaucagucuu uuuaugaucu a 21

<210> 1042

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1042

acauauaaac uacaagucaa a 21

<210> 1043

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1043

uuuauuguuc cucuaguuau u 21

<210> 1044

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1044

ugcuauguua gacgauguaa a 21

<210> 1045

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1045

gggacauggu cuuaaagacu u 21

<210> 1046

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1046

ugacauauuu caaaaacuca a 21

<210> 1047

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1047

aucagucuuu uuaugaucua u 21

<210> 1048

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1048

cauauaaacu acaagucaaa a 21

<210> 1049

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1049

cuugaacuca acucaaaacu u 21

<210> 1050

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1050

cuacuucaac aaaaagugaa a 21

<210> 1051

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1051

aagagcaacu aacuaacuua a 21

<210> 1052

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1052

aaacaagaua auagcaucaa a 21

<210> 1053

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1053

gcauagucaa auaaaagaaa u 21

<210> 1054

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1054

auauaaacua caagucaaaa a 21

<210> 1055

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1055

gaacucaacu caaaacuuga a 21

<210> 1056

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1056

uacuucaaca aaaagugaaa u 21

<210> 1057

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1057

agagcaacua acuaacuuaa u 21

<210> 1058

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1058

gauaauagca ucaaagaccu u 21

<210> 1059

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1059

cauagucaaa uaaaagaaau a 21

<210> 1060

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1060

uauaaacuac aagucaaaaa u 21

<210> 1061

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1061

aacucaacuc aaaacuugaa a 21

<210> 1062

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1062

acuucaacaa aaagugaaau a 21

<210> 1063

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1063

gagcaacuaa cuaacuuaau u 21

<210> 1064

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1064

aaccaacagc auagucaaau a 21

<210> 1065

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1065

agucaaauaa aagaaauaga a 21

<210> 1066

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1066

agucaaaaau gaagagguaa a 21

<210> 1067

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1067

cuugaaagcc uccuagaaga a 21

<210> 1068

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1068

cuucaacaaa aagugaaaua u 21

<210> 1069

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1069

caacuaacua acuuaauuca a 21

<210> 1070

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1070

accaacagca uagucaaaua a 21

<210> 1071

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1071

gaacccacag aaauuucucu a 21

<210> 1072

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1072

gaauauguca cuugaacuca a 21

<210> 1073

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1073

ugaaagccuc cuagaagaaa a 21

<210> 1074

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1074

uucaacaaaa agugaaauau u 21

<210> 1075

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1075

aacuaacuaa cuuaauucaa a 21

<210> 1076

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1076

ccaacagcau agucaaauaa a 21

<210> 1077

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1077

aacccacaga aauuucucua u 21

<210> 1078

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1078

ugucacuuga acucaacuca a 21

<210> 1079

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1079

gaaagccucc uagaagaaaa a 21

<210> 1080

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1080

aauauuuaga agagcaacua a 21

<210> 1081

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1081

acuaacuaac uuaauucaaa a 21

<210> 1082

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1082

caacagcaua gucaaauaaa a 21

<210> 1083

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1083

ccacagaaau uucucuaucu u 21

<210> 1084

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1084

gucacuugaa cucaacucaa a 21

<210> 1085

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1085

cuccuagaag aaaaaauucu a 21

<210> 1086

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1086

auuuagaaga gcaacuaacu a 21

<210> 1087

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1087

cuaacuaacu uaauucaaaa u 21

<210> 1088

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1088

cagcauaguc aaauaaaaga a 21

<210> 1089

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1089

gaaauaagaa auguaaaaca u 21

<210> 1090

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1090

ucacuugaac ucaacucaaa a 21

<210> 1091

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1091

ucuacuucaa caaaaaguga a 21

<210> 1092

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1092

uuuagaagag caacuaacua a 21

<210> 1093

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1093

aaaacaagau aauagcauca a 21

<210> 1094

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1094

agcauaguca aauaaaagaa a 21

<210> 1095

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1095

agacccagca acucucaagu u 21

<210> 1096

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1096

aguccaugga cauuaauuca a 21

<210> 1097

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1097

gauggaucac aaaacuucaa u 21

<210> 1098

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1098

cuagagaaga uauacuccau a 21

<210> 1099

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1099

aaagacaaca aacauuauau u 21

<210> 1100

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1100

cauuauauug aauauucuuu u 21

<210> 1101

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1101

gacccagcaa cucucaaguu u 21

<210> 1102

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1102

ggaucacaaa acuucaauga a 21

<210> 1103

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1103

gaagauauac uccauaguga a 21

<210> 1104

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1104

gacaacaaac auuauauuga a 21

<210> 1105

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1105

gggaaaucac gaaaccaacu a 21

<210> 1106

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1106

acccagcaac ucucaaguuu u 21

<210> 1107

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1107

ggacauuaau ucaacaucga a 21

<210> 1108

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1108

gaucacaaaa cuucaaugaa a 21

<210> 1109

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1109

acuccauagu gaagcaaucu a 21

<210> 1110

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1110

acaacaaaca uuauauugaa u 21

<210> 1111

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1111

ggaaaucacg aaaccaacua u 21

<210> 1112

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1112

cccagcaacu cucaaguuuu u 21

<210> 1113

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1113

gacauuaauu caacaucgaa u 21

<210> 1114

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1114

aacgugggag aacuacaaau a 21

<210> 1115

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1115

cuccauagug aagcaaucua a 21

<210> 1116

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1116

caacaaacau uauauugaau a 21

<210> 1117

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1117

gaaaucacga aaccaacuau a 21

<210> 1118

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1118

cucucaaguu uuucaugucu a 21

<210> 1119

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1119

acauuaauuc aacaucgaau a 21

<210> 1120

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1120

gggagaacua caaauauggu u 21

<210> 1121

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1121

uccauaguga agcaaucuaa u 21

<210> 1122

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1122

aacaaacauu auauugaaua u 21

<210> 1123

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1123

uggcaauguc cccaaugcaa u 21

<210> 1124

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1124

ucagguaguc cauggacauu a 21

<210> 1125

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1125

uuaauucaac aucgaauaga u 21

<210> 1126

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1126

ggagaacuac aaauaugguu u 21

<210> 1127

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1127

ccauagugaa gcaaucuaau u 21

<210> 1128

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1128

acaaacauua uauugaauau u 21

<210> 1129

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1129

aaugcaaucc cggaaaacaa a 21

<210> 1130

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1130

cagguagucc auggacauua a 21

<210> 1131

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1131

uucaacaucg aauagaugga u 21

<210> 1132

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1132

guugggccua gagaagauau a 21

<210> 1133

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1133

cauagugaag caaucuaauu a 21

<210> 1134

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1134

aacauuauau ugaauauucu u 21

<210> 1135

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1135

gcaaucccgg aaaacaaaga u 21

<210> 1136

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1136

gguaguccau ggacauuaau u 21

<210> 1137

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1137

aucgaauaga uggaucacaa a 21

<210> 1138

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1138

ccuagagaag auauacucca u 21

<210> 1139

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1139

guuggaagac uggaaagaca a 21

<210> 1140

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1140

acauuauauu gaauauucuu u 21

<210> 1141

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1141

caaucccgga aaacaaagau u 21

<210> 1142

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1142

cuacuuggga ucacaaagca a 21

<210> 1143

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1143

acaaccuaaa ugguaaauau a 21

<210> 1144

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1144

auccauccaa cagauucaga a 21

<210> 1145

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1145

aacugaggca aauuuaaaag a 21

<210> 1146

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1146

agaguaugug uaaaaaucug u 21

<210> 1147

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1147

aaucccggaa aacaaagauu u 21

<210> 1148

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1148

uacuugggau cacaaagcaa a 21

<210> 1149

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1149

caaccuaaau gguaaauaua a 21

<210> 1150

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1150

uugaaugaac ugaggcaaau u 21

<210> 1151

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1151

acugaggcaa auuuaaaagg a 21

<210> 1152

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1152

gaguaugugu aaaaaucugu a 21

<210> 1153

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1153

acuugggauc acaaagcaaa a 21

<210> 1154

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1154

augguaaaua uaacaaacca a 21

<210> 1155

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1155

ugaaugaacu gaggcaaauu u 21

<210> 1156

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1156

cugaggcaaa uuuaaaaggc a 21

<210> 1157

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1157

aguaugugua aaaaucugua a 21

<210> 1158

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1158

gaaaacaaag auuugguguu u 21

<210> 1159

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1159

aguguggaga aaacaaccua a 21

<210> 1160

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1160

gucucaaaau ggaagguuau a 21

<210> 1161

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1161

gaaugaacug aggcaaauuu a 21

<210> 1162

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1162

ugaggcaaau uuaaaaggca a 21

<210> 1163

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1163

guauguguaa aaaucuguaa u 21

<210> 1164

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1164

aaaacaaaga uuugguguuu u 21

<210> 1165

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1165

guguggagaa aacaaccuaa a 21

<210> 1166

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1166

auggaagguu auacucuaua a 21

<210> 1167

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1167

aaugaacuga ggcaaauuua a 21

<210> 1168

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1168

gaggcaaauu uaaaaggcaa u 21

<210> 1169

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1169

uauguguaaa aaucuguaau a 21

<210> 1170

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1170

acaaagauuu gguguuuucu a 21

<210> 1171

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1171

uguggagaaa acaaccuaaa u 21

<210> 1172

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1172

uggaagguua uacucuauaa a 21

<210> 1173

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1173

augaacugag gcaaauuuaa a 21

<210> 1174

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1174

aggcaaauuu aaaaggcaau a 21

<210> 1175

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1175

aagauuuggu guuuucuacu u 21

<210> 1176

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1176

aaacaaccua aaugguaaau a 21

<210> 1177

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1177

auacucuaua aaaucaacca a 21

<210> 1178

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1178

ugaacugagg caaauuuaaa a 21

<210> 1179

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1179

ggcaaauuua aaaggcaaua a 21

<210> 1180

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1180

uuuucuacuu gggaucacaa a 21

<210> 1181

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1181

aacaaccuaa augguaaaua u 21

<210> 1182

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1182

uacucuauaa aaucaaccaa a 21

<210> 1183

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1183

gaacugaggc aaauuuaaaa a 21

<210> 1184

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1184

cagaguaugu guaaaaaucu u 21

<210> 1185

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1185

aaagaaggag cuuaauugug aac 23

<210> 1186

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1186

aaauaacuag aggaacaaua aaa 23

<210> 1187

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1187

uuuuacaucg ucuaacauag caa 23

<210> 1188

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1188

aaagucuuua agaccauguc cca 23

<210> 1189

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1189

aucaaauaug uugaguuuuu gaa 23

<210> 1190

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1190

uucuucuuug auuucacugg uuu 23

<210> 1191

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1191

aaaagaagga gcuuaauugu gaa 23

<210> 1192

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1192

uuuuuacauc gucuaacaua gca 23

<210> 1193

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1193

aagacugauc aaauauguug agu 23

<210> 1194

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1194

uauauguagu ucuucucagu ucc 23

<210> 1195

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1195

aaaaagaagg agcuuaauug uga 23

<210> 1196

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1196

aucuugauuu uggcucugga gau 23

<210> 1197

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1197

uuggcuaaaa uuuuuacauc guc 23

<210> 1198

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1198

uauggacaaa gucuuuaaga cca 23

<210> 1199

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1199

aaagacugau caaauauguu gag 23

<210> 1200

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1200

uuauauguag uucuucucag uuc 23

<210> 1201

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1201

aaaucuugau uuuggcucug gag 23

<210> 1202

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1202

auuggcuaaa auuuuuacau cgu 23

<210> 1203

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1203

uuauggacaa agucuuuaag acc 23

<210> 1204

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1204

aaaagacuga ucaaauaugu uga 23

<210> 1205

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1205

uuuauaugua guucuucuca guu 23

<210> 1206

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1206

auaaaaagaa ggagcuuaau ugu 23

<210> 1207

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1207

uaacauagca aaucuugauu uug 23

<210> 1208

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1208

uaagaccaug ucccaacuga agg 23

<210> 1209

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1209

aauaugucau uaauuuggcc cuu 23

<210> 1210

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1210

aaaaagacug aucaaauaug uug 23

<210> 1211

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1211

uuguaguuua uauguaguuc uuc 23

<210> 1212

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1212

aauaaaaaga aggagcuuaa uug 23

<210> 1213

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1213

aucgucuaac auagcaaauc uug 23

<210> 1214

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1214

uuaagaccau gucccaacug aag 23

<210> 1215

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1215

aaauauguca uuaauuuggc ccu 23

<210> 1216

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1216

uaaaaagacu gaucaaauau guu 23

<210> 1217

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1217

uugacuugua guuuauaugu agu 23

<210> 1218

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1218

auaacuagag gaacaauaaa aag 23

<210> 1219

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1219

uuacaucguc uaacauagca aau 23

<210> 1220

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1220

uuuaagacca ugucccaacu gaa 23

<210> 1221

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1221

uuugaaauau gucauuaauu ugg 23

<210> 1222

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1222

uagaucauaa aaagacugau caa 23

<210> 1223

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1223

uuugacuugu aguuuauaug uag 23

<210> 1224

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1224

aauaacuaga ggaacaauaa aaa 23

<210> 1225

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1225

uuuacaucgu cuaacauagc aaa 23

<210> 1226

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1226

aagucuuuaa gaccaugucc caa 23

<210> 1227

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1227

uugaguuuuu gaaauauguc auu 23

<210> 1228

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1228

auagaucaua aaaagacuga uca 23

<210> 1229

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1229

uuuugacuug uaguuuauau gua 23

<210> 1230

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1230

aaguuuugag uugaguucaa gug 23

<210> 1231

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1231

uuucacuuuu uguugaagua gaa 23

<210> 1232

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1232

uuaaguuagu uaguugcucu ucu 23

<210> 1233

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1233

uuugaugcua uuaucuuguu uuu 23

<210> 1234

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1234

auuucuuuua uuugacuaug cug 23

<210> 1235

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1235

uuuuugacuu guaguuuaua ugu 23

<210> 1236

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1236

uucaaguuuu gaguugaguu caa 23

<210> 1237

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1237

auuucacuuu uuguugaagu aga 23

<210> 1238

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1238

auuaaguuag uuaguugcuc uuc 23

<210> 1239

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1239

aaggucuuug augcuauuau cuu 23

<210> 1240

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1240

uauuucuuuu auuugacuau gcu 23

<210> 1241

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1241

auuuuugacu uguaguuuau aug 23

<210> 1242

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1242

uuucaaguuu ugaguugagu uca 23

<210> 1243

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1243

uauuucacuu uuuguugaag uag 23

<210> 1244

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1244

aauuaaguua guuaguugcu cuu 23

<210> 1245

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1245

uauuugacua ugcuguuggu uua 23

<210> 1246

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1246

uucuauuucu uuuauuugac uau 23

<210> 1247

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1247

uuuaccucuu cauuuuugac uug 23

<210> 1248

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1248

uucuucuagg aggcuuucaa guu 23

<210> 1249

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1249

auauuucacu uuuuguugaa gua 23

<210> 1250

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1250

uugaauuaag uuaguuaguu gcu 23

<210> 1251

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1251

uuauuugacu augcuguugg uuu 23

<210> 1252

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1252

uagagaaauu ucuguggguu cuu 23

<210> 1253

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1253

uugaguucaa gugacauauu cuu 23

<210> 1254

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1254

uuuucuucua ggaggcuuuc aag 23

<210> 1255

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1255

aauauuucac uuuuuguuga agu 23

<210> 1256

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1256

uuugaauuaa guuaguuagu ugc 23

<210> 1257

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1257

uuuauuugac uaugcuguug guu 23

<210> 1258

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1258

auagagaaau uucugugggu ucu 23

<210> 1259

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1259

uugaguugag uucaagugac aua 23

<210> 1260

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1260

uuuuucuucu aggaggcuuu caa 23

<210> 1261

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1261

uuaguugcuc uucuaaauau uuc 23

<210> 1262

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1262

uuuugaauua aguuaguuag uug 23

<210> 1263

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1263

uuuuauuuga cuaugcuguu ggu 23

<210> 1264

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1264

aagauagaga aauuucugug ggu 23

<210> 1265

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1265

uuugaguuga guucaaguga cau 23

<210> 1266

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1266

uagaauuuuu ucuucuagga ggc 23

<210> 1267

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1267

uaguuaguug cucuucuaaa uau 23

<210> 1268

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1268

auuuugaauu aaguuaguua guu 23

<210> 1269

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1269

uucuuuuauu ugacuaugcu guu 23

<210> 1270

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1270

auguuuuaca uuucuuauuu cau 23

<210> 1271

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1271

uuuugaguug aguucaagug aca 23

<210> 1272

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1272

uucacuuuuu guugaaguag aau 23

<210> 1273

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1273

uuaguuaguu gcucuucuaa aua 23

<210> 1274

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1274

uugaugcuau uaucuuguuu uuc 23

<210> 1275

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1275

uuucuuuuau uugacuaugc ugu 23

<210> 1276

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1276

aacuugagag uugcuggguc uga 23

<210> 1277

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1277

uugaauuaau guccauggac uac 23

<210> 1278

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1278

auugaaguuu ugugauccau cua 23

<210> 1279

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1279

uauggaguau aucuucucua ggc 23

<210> 1280

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1280

aauauaaugu uuguugucuu ucc 23

<210> 1281

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1281

aaaagaauau ucaauauaau guu 23

<210> 1282

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1282

aaacuugaga guugcugggu cug 23

<210> 1283

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1283

uucauugaag uuuugugauc cau 23

<210> 1284

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1284

uucacuaugg aguauaucuu cuc 23

<210> 1285

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1285

uucaauauaa uguuuguugu cuu 23

<210> 1286

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1286

uaguugguuu cgugauuucc caa 23

<210> 1287

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1287

aaaacuugag aguugcuggg ucu 23

<210> 1288

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1288

uucgauguug aauuaauguc cau 23

<210> 1289

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1289

uuucauugaa guuuugugau cca 23

<210> 1290

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1290

uagauugcuu cacuauggag uau 23

<210> 1291

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1291

auucaauaua auguuuguug ucu 23

<210> 1292

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1292

auaguugguu ucgugauuuc cca 23

<210> 1293

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1293

aaaaacuuga gaguugcugg guc 23

<210> 1294

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1294

auucgauguu gaauuaaugu cca 23

<210> 1295

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1295

uauuuguagu ucucccacgu uuc 23

<210> 1296

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1296

uuagauugcu ucacuaugga gua 23

<210> 1297

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1297

uauucaauau aauguuuguu guc 23

<210> 1298

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1298

uauaguuggu uucgugauuu ccc 23

<210> 1299

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1299

uagacaugaa aaacuugaga guu 23

<210> 1300

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1300

uauucgaugu ugaauuaaug ucc 23

<210> 1301

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1301

aaccauauuu guaguucucc cac 23

<210> 1302

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1302

auuagauugc uucacuaugg agu 23

<210> 1303

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1303

auauucaaua uaauguuugu ugu 23

<210> 1304

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1304

auugcauugg ggacauugcc agu 23

<210> 1305

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1305

uaauguccau ggacuaccug aua 23

<210> 1306

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1306

aucuauucga uguugaauua aug 23

<210> 1307

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1307

aaaccauauu uguaguucuc cca 23

<210> 1308

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1308

aauuagauug cuucacuaug gag 23

<210> 1309

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1309

aauauucaau auaauguuug uug 23

<210> 1310

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1310

uuuguuuucc gggauugcau ugg 23

<210> 1311

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1311

uuaaugucca uggacuaccu gau 23

<210> 1312

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1312

auccaucuau ucgauguuga auu 23

<210> 1313

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1313

uauaucuucu cuaggcccaa cca 23

<210> 1314

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1314

uaauuagauu gcuucacuau gga 23

<210> 1315

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1315

aagaauauuc aauauaaugu uug 23

<210> 1316

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1316

aucuuuguuu uccgggauug cau 23

<210> 1317

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1317

aauuaauguc cauggacuac cug 23

<210> 1318

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1318

uuugugaucc aucuauucga ugu 23

<210> 1319

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1319

auggaguaua ucuucucuag gcc 23

<210> 1320

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1320

uugucuuucc agucuuccaa cuc 23

<210> 1321

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1321

aaagaauauu caauauaaug uuu 23

<210> 1322

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1322

aaucuuuguu uuccgggauu gca 23

<210> 1323

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1323

uugcuuugug aucccaagua gaa 23

<210> 1324

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1324

uauauuuacc auuuagguug uuu 23

<210> 1325

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1325

uucugaaucu guuggaugga uca 23

<210> 1326

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1326

ucuuuuaaau uugccucagu uca 23

<210> 1327

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1327

acagauuuuu acacauacuc ugu 23

<210> 1328

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1328

aaaucuuugu uuuccgggau ugc 23

<210> 1329

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1329

uuugcuuugu gaucccaagu aga 23

<210> 1330

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1330

uuauauuuac cauuuagguu guu 23

<210> 1331

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1331

aauuugccuc aguucauuca aag 23

<210> 1332

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1332

uccuuuuaaa uuugccucag uuc 23

<210> 1333

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1333

uacagauuuu uacacauacu cug 23

<210> 1334

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1334

uuuugcuuug ugaucccaag uag 23

<210> 1335

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1335

uugguuuguu auauuuacca uuu 23

<210> 1336

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1336

aaauuugccu caguucauuc aaa 23

<210> 1337

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1337

ugccuuuuaa auuugccuca guu 23

<210> 1338

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1338

uuacagauuu uuacacauac ucu 23

<210> 1339

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1339

aaacaccaaa ucuuuguuuu ccg 23

<210> 1340

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1340

uuagguuguu uucuccacac uca 23

<210> 1341

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1341

uauaaccuuc cauuuugaga cuu 23

<210> 1342

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1342

uaaauuugcc ucaguucauu caa 23

<210> 1343

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1343

uugccuuuua aauuugccuc agu 23

<210> 1344

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1344

auuacagauu uuuacacaua cuc 23

<210> 1345

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1345

aaaacaccaa aucuuuguuu ucc 23

<210> 1346

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1346

uuuagguugu uuucuccaca cuc 23

<210> 1347

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1347

uuauagagua uaaccuucca uuu 23

<210> 1348

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1348

uuaaauuugc cucaguucau uca 23

<210> 1349

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1349

auugccuuuu aaauuugccu cag 23

<210> 1350

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1350

uauuacagau uuuuacacau acu 23

<210> 1351

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1351

uagaaaacac caaaucuuug uuu 23

<210> 1352

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1352

auuuagguug uuuucuccac acu 23

<210> 1353

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1353

uuuauagagu auaaccuucc auu 23

<210> 1354

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1354

uuuaaauuug ccucaguuca uuc 23

<210> 1355

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1355

uauugccuuu uaaauuugcc uca 23

<210> 1356

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1356

aaguagaaaa caccaaaucu uug 23

<210> 1357

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1357

uauuuaccau uuagguuguu uuc 23

<210> 1358

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1358

uugguugauu uuauagagua uaa 23

<210> 1359

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1359

uuuuaaauuu gccucaguuc auu 23

<210> 1360

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1360

uuauugccuu uuaaauuugc cuc 23

<210> 1361

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1361

uuugugaucc caaguagaaa aca 23

<210> 1362

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1362

auauuuacca uuuagguugu uuu 23

<210> 1363

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1363

uuugguugau uuuauagagu aua 23

<210> 1364

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1364

uuuuuaaauu ugccucaguu cau 23

<210> 1365

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1365

aagauuuuua cacauacucu gug 23

<210> 1366

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1366

ucacaauuaa gcuccuucuu u 21

<210> 1367

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1367

uuauuguucc ucuaguuauu u 21

<210> 1368

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1368

gcuauguuag acgauguaaa a 21

<210> 1369

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1369

ggacaugguc uuaaagacuu u 21

<210> 1370

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1370

caaaaacuca acauauuuga u 21

<210> 1371

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1371

accagugaaa ucaaagaaga a 21

<210> 1372

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1372

cacaauuaag cuccuucuuu u 21

<210> 1373

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1373

cuauguuaga cgauguaaaa a 21

<210> 1374

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1374

ucaacauauu ugaucagucu u 21

<210> 1375

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1375

aacugagaag aacuacauau a 21

<210> 1376

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1376

acaauuaagc uccuucuuuu u 21

<210> 1377

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1377

cuccagagcc aaaaucaaga u 21

<210> 1378

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1378

cgauguaaaa auuuuagcca a 21

<210> 1379

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1379

gucuuaaaga cuuuguccau a 21

<210> 1380

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1380

caacauauuu gaucagucuu u 21

<210> 1381

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1381

acugagaaga acuacauaua a 21

<210> 1382

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1382

ccagagccaa aaucaagauu u 21

<210> 1383

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1383

gauguaaaaa uuuuagccaa u 21

<210> 1384

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1384

ucuuaaagac uuuguccaua a 21

<210> 1385

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1385

aacauauuug aucagucuuu u 21

<210> 1386

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1386

cugagaagaa cuacauauaa a 21

<210> 1387

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1387

aauuaagcuc cuucuuuuua u 21

<210> 1388

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1388

aaaucaagau uugcuauguu a 21

<210> 1389

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1389

uucaguuggg acauggucuu a 21

<210> 1390

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1390

gggccaaauu aaugacauau u 21

<210> 1391

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1391

acauauuuga ucagucuuuu u 21

<210> 1392

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1392

agaacuacau auaaacuaca a 21

<210> 1393

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1393

auuaagcucc uucuuuuuau u 21

<210> 1394

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1394

agauuugcua uguuagacga u 21

<210> 1395

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1395

ucaguuggga cauggucuua a 21

<210> 1396

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1396

ggccaaauua augacauauu u 21

<210> 1397

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1397

cauauuugau cagucuuuuu a 21

<210> 1398

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1398

uacauauaaa cuacaaguca a 21

<210> 1399

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1399

uuuuauuguu ccucuaguua u 21

<210> 1400

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1400

uugcuauguu agacgaugua a 21

<210> 1401

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1401

caguugggac auggucuuaa a 21

<210> 1402

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1402

aaauuaauga cauauuucaa a 21

<210> 1403

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1403

gaucagucuu uuuaugaucu a 21

<210> 1404

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1404

acauauaaac uacaagucaa a 21

<210> 1405

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1405

uuuauuguuc cucuaguuau u 21

<210> 1406

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1406

ugcuauguua gacgauguaa a 21

<210> 1407

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1407

gggacauggu cuuaaagacu u 21

<210> 1408

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1408

ugacauauuu caaaaacuca a 21

<210> 1409

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1409

aucagucuuu uuaugaucua u 21

<210> 1410

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1410

cauauaaacu acaagucaaa a 21

<210> 1411

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1411

cuugaacuca acucaaaacu u 21

<210> 1412

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1412

cuacuucaac aaaaagugaa a 21

<210> 1413

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1413

aagagcaacu aacuaacuua a 21

<210> 1414

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1414

aaacaagaua auagcaucaa a 21

<210> 1415

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1415

gcauagucaa auaaaagaaa u 21

<210> 1416

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1416

auauaaacua caagucaaaa a 21

<210> 1417

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1417

gaacucaacu caaaacuuga a 21

<210> 1418

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1418

uacuucaaca aaaagugaaa u 21

<210> 1419

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1419

agagcaacua acuaacuuaa u 21

<210> 1420

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1420

gauaauagca ucaaagaccu u 21

<210> 1421

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1421

cauagucaaa uaaaagaaau a 21

<210> 1422

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1422

uauaaacuac aagucaaaaa u 21

<210> 1423

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1423

aacucaacuc aaaacuugaa a 21

<210> 1424

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1424

acuucaacaa aaagugaaau a 21

<210> 1425

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1425

gagcaacuaa cuaacuuaau u 21

<210> 1426

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1426

aaccaacagc auagucaaau a 21

<210> 1427

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1427

agucaaauaa aagaaauaga a 21

<210> 1428

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1428

agucaaaaau gaagagguaa a 21

<210> 1429

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1429

cuugaaagcc uccuagaaga a 21

<210> 1430

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1430

cuucaacaaa aagugaaaua u 21

<210> 1431

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1431

caacuaacua acuuaauuca a 21

<210> 1432

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1432

accaacagca uagucaaaua a 21

<210> 1433

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1433

gaacccacag aaauuucucu a 21

<210> 1434

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1434

gaauauguca cuugaacuca a 21

<210> 1435

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1435

ugaaagccuc cuagaagaaa a 21

<210> 1436

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1436

uucaacaaaa agugaaauau u 21

<210> 1437

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1437

aacuaacuaa cuuaauucaa a 21

<210> 1438

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1438

ccaacagcau agucaaauaa a 21

<210> 1439

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1439

aacccacaga aauuucucua u 21

<210> 1440

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1440

ugucacuuga acucaacuca a 21

<210> 1441

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1441

gaaagccucc uagaagaaaa a 21

<210> 1442

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1442

aauauuuaga agagcaacua a 21

<210> 1443

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1443

acuaacuaac uuaauucaaa a 21

<210> 1444

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1444

caacagcaua gucaaauaaa a 21

<210> 1445

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1445

ccacagaaau uucucuaucu u 21

<210> 1446

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1446

gucacuugaa cucaacucaa a 21

<210> 1447

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1447

cuccuagaag aaaaaauucu a 21

<210> 1448

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1448

auuuagaaga gcaacuaacu a 21

<210> 1449

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1449

cuaacuaacu uaauucaaaa u 21

<210> 1450

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1450

cagcauaguc aaauaaaaga a 21

<210> 1451

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1451

gaaauaagaa auguaaaaca u 21

<210> 1452

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1452

ucacuugaac ucaacucaaa a 21

<210> 1453

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1453

ucuacuucaa caaaaaguga a 21

<210> 1454

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1454

uuuagaagag caacuaacua a 21

<210> 1455

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1455

aaaacaagau aauagcauca a 21

<210> 1456

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1456

agcauaguca aauaaaagaa a 21

<210> 1457

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1457

agacccagca acucucaagu u 21

<210> 1458

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1458

aguccaugga cauuaauuca a 21

<210> 1459

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1459

gauggaucac aaaacuucaa u 21

<210> 1460

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1460

cuagagaaga uauacuccau a 21

<210> 1461

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1461

aaagacaaca aacauuauau u 21

<210> 1462

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1462

cauuauauug aauauucuuu u 21

<210> 1463

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1463

gacccagcaa cucucaaguu u 21

<210> 1464

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1464

ggaucacaaa acuucaauga a 21

<210> 1465

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1465

gaagauauac uccauaguga a 21

<210> 1466

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1466

gacaacaaac auuauauuga a 21

<210> 1467

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1467

gggaaaucac gaaaccaacu a 21

<210> 1468

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1468

acccagcaac ucucaaguuu u 21

<210> 1469

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1469

ggacauuaau ucaacaucga a 21

<210> 1470

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1470

gaucacaaaa cuucaaugaa a 21

<210> 1471

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1471

acuccauagu gaagcaaucu a 21

<210> 1472

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1472

acaacaaaca uuauauugaa u 21

<210> 1473

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1473

ggaaaucacg aaaccaacua u 21

<210> 1474

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1474

cccagcaacu cucaaguuuu u 21

<210> 1475

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1475

gacauuaauu caacaucgaa u 21

<210> 1476

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1476

aacgugggag aacuacaaau a 21

<210> 1477

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1477

cuccauagug aagcaaucua a 21

<210> 1478

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1478

caacaaacau uauauugaau a 21

<210> 1479

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1479

gaaaucacga aaccaacuau a 21

<210> 1480

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1480

cucucaaguu uuucaugucu a 21

<210> 1481

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1481

acauuaauuc aacaucgaau a 21

<210> 1482

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1482

gggagaacua caaauauggu u 21

<210> 1483

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1483

uccauaguga agcaaucuaa u 21

<210> 1484

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1484

aacaaacauu auauugaaua u 21

<210> 1485

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1485

uggcaauguc cccaaugcaa u 21

<210> 1486

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1486

ucagguaguc cauggacauu a 21

<210> 1487

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1487

uuaauucaac aucgaauaga u 21

<210> 1488

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1488

ggagaacuac aaauaugguu u 21

<210> 1489

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1489

ccauagugaa gcaaucuaau u 21

<210> 1490

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1490

acaaacauua uauugaauau u 21

<210> 1491

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1491

aaugcaaucc cggaaaacaa a 21

<210> 1492

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1492

cagguagucc auggacauua a 21

<210> 1493

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1493

uucaacaucg aauagaugga u 21

<210> 1494

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1494

guugggccua gagaagauau a 21

<210> 1495

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1495

cauagugaag caaucuaauu a 21

<210> 1496

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1496

aacauuauau ugaauauucu u 21

<210> 1497

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1497

gcaaucccgg aaaacaaaga u 21

<210> 1498

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1498

gguaguccau ggacauuaau u 21

<210> 1499

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1499

aucgaauaga uggaucacaa a 21

<210> 1500

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1500

ccuagagaag auauacucca u 21

<210> 1501

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1501

guuggaagac uggaaagaca a 21

<210> 1502

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1502

acauuauauu gaauauucuu u 21

<210> 1503

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1503

caaucccgga aaacaaagau u 21

<210> 1504

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1504

cuacuuggga ucacaaagca a 21

<210> 1505

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1505

acaaccuaaa ugguaaauau a 21

<210> 1506

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1506

auccauccaa cagauucaga a 21

<210> 1507

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1507

aacugaggca aauuuaaaag a 21

<210> 1508

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1508

agaguaugug uaaaaaucug u 21

<210> 1509

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1509

aaucccggaa aacaaagauu u 21

<210> 1510

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1510

uacuugggau cacaaagcaa a 21

<210> 1511

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1511

caaccuaaau gguaaauaua a 21

<210> 1512

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1512

uugaaugaac ugaggcaaau u 21

<210> 1513

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1513

acugaggcaa auuuaaaagg a 21

<210> 1514

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1514

gaguaugugu aaaaaucugu a 21

<210> 1515

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1515

acuugggauc acaaagcaaa a 21

<210> 1516

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1516

augguaaaua uaacaaacca a 21

<210> 1517

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1517

ugaaugaacu gaggcaaauu u 21

<210> 1518

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1518

cugaggcaaa uuuaaaaggc a 21

<210> 1519

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1519

aguaugugua aaaaucugua a 21

<210> 1520

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1520

gaaaacaaag auuugguguu u 21

<210> 1521

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1521

aguguggaga aaacaaccua a 21

<210> 1522

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1522

gucucaaaau ggaagguuau a 21

<210> 1523

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1523

gaaugaacug aggcaaauuu a 21

<210> 1524

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1524

ugaggcaaau uuaaaaggca a 21

<210> 1525

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1525

guauguguaa aaaucuguaa u 21

<210> 1526

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1526

aaaacaaaga uuugguguuu u 21

<210> 1527

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1527

guguggagaa aacaaccuaa a 21

<210> 1528

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1528

auggaagguu auacucuaua a 21

<210> 1529

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1529

aaugaacuga ggcaaauuua a 21

<210> 1530

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1530

gaggcaaauu uaaaaggcaa u 21

<210> 1531

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1531

uauguguaaa aaucuguaau a 21

<210> 1532

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1532

acaaagauuu gguguuuucu a 21

<210> 1533

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1533

uguggagaaa acaaccuaaa u 21

<210> 1534

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1534

uggaagguua uacucuauaa a 21

<210> 1535

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1535

augaacugag gcaaauuuaa a 21

<210> 1536

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1536

aggcaaauuu aaaaggcaau a 21

<210> 1537

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1537

aagauuuggu guuuucuacu u 21

<210> 1538

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1538

aaacaaccua aaugguaaau a 21

<210> 1539

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1539

auacucuaua aaaucaacca a 21

<210> 1540

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1540

ugaacugagg caaauuuaaa a 21

<210> 1541

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1541

ggcaaauuua aaaggcaaua a 21

<210> 1542

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1542

uuuucuacuu gggaucacaa a 21

<210> 1543

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1543

aacaaccuaa augguaaaua u 21

<210> 1544

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1544

uacucuauaa aaucaaccaa a 21

<210> 1545

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1545

gaacugaggc aaauuuaaaa a 21

<210> 1546

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1546

cagaguaugu guaaaaaucu u 21

<210> 1547

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1547

aaagaaggag cuuaauugug aac 23

<210> 1548

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1548

aaauaacuag aggaacaaua aaa 23

<210> 1549

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1549

uuuuacaucg ucuaacauag caa 23

<210> 1550

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1550

aaagucuuua agaccauguc cca 23

<210> 1551

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1551

aucaaauaug uugaguuuuu gaa 23

<210> 1552

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1552

uucuucuuug auuucacugg uuu 23

<210> 1553

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1553

aaaagaagga gcuuaauugu gaa 23

<210> 1554

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1554

uuuuuacauc gucuaacaua gca 23

<210> 1555

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1555

aagacugauc aaauauguug agu 23

<210> 1556

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1556

uauauguagu ucuucucagu ucc 23

<210> 1557

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1557

aaaaagaagg agcuuaauug uga 23

<210> 1558

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1558

aucuugauuu uggcucugga gau 23

<210> 1559

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1559

uuggcuaaaa uuuuuacauc guc 23

<210> 1560

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1560

uauggacaaa gucuuuaaga cca 23

<210> 1561

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1561

aaagacugau caaauauguu gag 23

<210> 1562

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1562

uuauauguag uucuucucag uuc 23

<210> 1563

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1563

aaaucuugau uuuggcucug gag 23

<210> 1564

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1564

auuggcuaaa auuuuuacau cgu 23

<210> 1565

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1565

uuauggacaa agucuuuaag acc 23

<210> 1566

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1566

aaaagacuga ucaaauaugu uga 23

<210> 1567

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1567

uuuauaugua guucuucuca guu 23

<210> 1568

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1568

auaaaaagaa ggagcuuaau ugu 23

<210> 1569

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1569

uaacauagca aaucuugauu uug 23

<210> 1570

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1570

uaagaccaug ucccaacuga agg 23

<210> 1571

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1571

aauaugucau uaauuuggcc cuu 23

<210> 1572

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1572

aaaaagacug aucaaauaug uug 23

<210> 1573

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1573

uuguaguuua uauguaguuc uuc 23

<210> 1574

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1574

aauaaaaaga aggagcuuaa uug 23

<210> 1575

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1575

aucgucuaac auagcaaauc uug 23

<210> 1576

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1576

uuaagaccau gucccaacug aag 23

<210> 1577

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1577

aaauauguca uuaauuuggc ccu 23

<210> 1578

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1578

uaaaaagacu gaucaaauau guu 23

<210> 1579

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1579

uugacuugua guuuauaugu agu 23

<210> 1580

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1580

auaacuagag gaacaauaaa aag 23

<210> 1581

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1581

uuacaucguc uaacauagca aau 23

<210> 1582

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1582

uuuaagacca ugucccaacu gaa 23

<210> 1583

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1583

uuugaaauau gucauuaauu ugg 23

<210> 1584

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1584

uagaucauaa aaagacugau caa 23

<210> 1585

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1585

uuugacuugu aguuuauaug uag 23

<210> 1586

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1586

aauaacuaga ggaacaauaa aaa 23

<210> 1587

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1587

uuuacaucgu cuaacauagc aaa 23

<210> 1588

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1588

aagucuuuaa gaccaugucc caa 23

<210> 1589

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1589

uugaguuuuu gaaauauguc auu 23

<210> 1590

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1590

auagaucaua aaaagacuga uca 23

<210> 1591

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1591

uuuugacuug uaguuuauau gua 23

<210> 1592

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1592

aaguuuugag uugaguucaa gug 23

<210> 1593

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1593

uuucacuuuu uguugaagua gaa 23

<210> 1594

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1594

uuaaguuagu uaguugcucu ucu 23

<210> 1595

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1595

uuugaugcua uuaucuuguu uuu 23

<210> 1596

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1596

auuucuuuua uuugacuaug cug 23

<210> 1597

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1597

uuuuugacuu guaguuuaua ugu 23

<210> 1598

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1598

uucaaguuuu gaguugaguu caa 23

<210> 1599

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1599

auuucacuuu uuguugaagu aga 23

<210> 1600

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1600

auuaaguuag uuaguugcuc uuc 23

<210> 1601

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1601

aaggucuuug augcuauuau cuu 23

<210> 1602

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1602

uauuucuuuu auuugacuau gcu 23

<210> 1603

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1603

auuuuugacu uguaguuuau aug 23

<210> 1604

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1604

uuucaaguuu ugaguugagu uca 23

<210> 1605

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1605

uauuucacuu uuuguugaag uag 23

<210> 1606

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1606

aauuaaguua guuaguugcu cuu 23

<210> 1607

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1607

uauuugacua ugcuguuggu uua 23

<210> 1608

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1608

uucuauuucu uuuauuugac uau 23

<210> 1609

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1609

uuuaccucuu cauuuuugac uug 23

<210> 1610

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1610

uucuucuagg aggcuuucaa guu 23

<210> 1611

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1611

auauuucacu uuuuguugaa gua 23

<210> 1612

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1612

uugaauuaag uuaguuaguu gcu 23

<210> 1613

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1613

uuauuugacu augcuguugg uuu 23

<210> 1614

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1614

uagagaaauu ucuguggguu cuu 23

<210> 1615

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1615

uugaguucaa gugacauauu cuu 23

<210> 1616

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1616

uuuucuucua ggaggcuuuc aag 23

<210> 1617

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1617

aauauuucac uuuuuguuga agu 23

<210> 1618

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1618

uuugaauuaa guuaguuagu ugc 23

<210> 1619

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1619

uuuauuugac uaugcuguug guu 23

<210> 1620

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1620

auagagaaau uucugugggu ucu 23

<210> 1621

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1621

uugaguugag uucaagugac aua 23

<210> 1622

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1622

uuuuucuucu aggaggcuuu caa 23

<210> 1623

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1623

uuaguugcuc uucuaaauau uuc 23

<210> 1624

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1624

uuuugaauua aguuaguuag uug 23

<210> 1625

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1625

uuuuauuuga cuaugcuguu ggu 23

<210> 1626

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1626

aagauagaga aauuucugug ggu 23

<210> 1627

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1627

uuugaguuga guucaaguga cau 23

<210> 1628

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1628

uagaauuuuu ucuucuagga ggc 23

<210> 1629

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1629

uaguuaguug cucuucuaaa uau 23

<210> 1630

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1630

auuuugaauu aaguuaguua guu 23

<210> 1631

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1631

uucuuuuauu ugacuaugcu guu 23

<210> 1632

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1632

auguuuuaca uuucuuauuu cau 23

<210> 1633

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1633

uuuugaguug aguucaagug aca 23

<210> 1634

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1634

uucacuuuuu guugaaguag aau 23

<210> 1635

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1635

uuaguuaguu gcucuucuaa aua 23

<210> 1636

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1636

uugaugcuau uaucuuguuu uuc 23

<210> 1637

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1637

uuucuuuuau uugacuaugc ugu 23

<210> 1638

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1638

aacuugagag uugcuggguc uga 23

<210> 1639

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1639

uugaauuaau guccauggac uac 23

<210> 1640

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1640

auugaaguuu ugugauccau cua 23

<210> 1641

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1641

uauggaguau aucuucucua ggc 23

<210> 1642

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1642

aauauaaugu uuguugucuu ucc 23

<210> 1643

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1643

aaaagaauau ucaauauaau guu 23

<210> 1644

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1644

aaacuugaga guugcugggu cug 23

<210> 1645

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1645

uucauugaag uuuugugauc cau 23

<210> 1646

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1646

uucacuaugg aguauaucuu cuc 23

<210> 1647

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1647

uucaauauaa uguuuguugu cuu 23

<210> 1648

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1648

uaguugguuu cgugauuucc caa 23

<210> 1649

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1649

aaaacuugag aguugcuggg ucu 23

<210> 1650

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1650

uucgauguug aauuaauguc cau 23

<210> 1651

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1651

uuucauugaa guuuugugau cca 23

<210> 1652

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1652

uagauugcuu cacuauggag uau 23

<210> 1653

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1653

auucaauaua auguuuguug ucu 23

<210> 1654

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1654

auaguugguu ucgugauuuc cca 23

<210> 1655

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1655

aaaaacuuga gaguugcugg guc 23

<210> 1656

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1656

auucgauguu gaauuaaugu cca 23

<210> 1657

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1657

uauuuguagu ucucccacgu uuc 23

<210> 1658

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1658

uuagauugcu ucacuaugga gua 23

<210> 1659

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1659

uauucaauau aauguuuguu guc 23

<210> 1660

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1660

uauaguuggu uucgugauuu ccc 23

<210> 1661

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1661

uagacaugaa aaacuugaga guu 23

<210> 1662

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1662

uauucgaugu ugaauuaaug ucc 23

<210> 1663

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1663

aaccauauuu guaguucucc cac 23

<210> 1664

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1664

auuagauugc uucacuaugg agu 23

<210> 1665

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1665

auauucaaua uaauguuugu ugu 23

<210> 1666

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1666

auugcauugg ggacauugcc agu 23

<210> 1667

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1667

uaauguccau ggacuaccug aua 23

<210> 1668

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1668

aucuauucga uguugaauua aug 23

<210> 1669

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1669

aaaccauauu uguaguucuc cca 23

<210> 1670

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1670

aauuagauug cuucacuaug gag 23

<210> 1671

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1671

aauauucaau auaauguuug uug 23

<210> 1672

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1672

uuuguuuucc gggauugcau ugg 23

<210> 1673

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1673

uuaaugucca uggacuaccu gau 23

<210> 1674

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1674

auccaucuau ucgauguuga auu 23

<210> 1675

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1675

uauaucuucu cuaggcccaa cca 23

<210> 1676

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1676

uaauuagauu gcuucacuau gga 23

<210> 1677

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1677

aagaauauuc aauauaaugu uug 23

<210> 1678

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1678

aucuuuguuu uccgggauug cau 23

<210> 1679

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1679

aauuaauguc cauggacuac cug 23

<210> 1680

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1680

uuugugaucc aucuauucga ugu 23

<210> 1681

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1681

auggaguaua ucuucucuag gcc 23

<210> 1682

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1682

uugucuuucc agucuuccaa cuc 23

<210> 1683

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1683

aaagaauauu caauauaaug uuu 23

<210> 1684

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1684

aaucuuuguu uuccgggauu gca 23

<210> 1685

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1685

uugcuuugug aucccaagua gaa 23

<210> 1686

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1686

uauauuuacc auuuagguug uuu 23

<210> 1687

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1687

uucugaaucu guuggaugga uca 23

<210> 1688

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1688

ucuuuuaaau uugccucagu uca 23

<210> 1689

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1689

acagauuuuu acacauacuc ugu 23

<210> 1690

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1690

aaaucuuugu uuuccgggau ugc 23

<210> 1691

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1691

uuugcuuugu gaucccaagu aga 23

<210> 1692

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1692

uuauauuuac cauuuagguu guu 23

<210> 1693

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1693

aauuugccuc aguucauuca aag 23

<210> 1694

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1694

uccuuuuaaa uuugccucag uuc 23

<210> 1695

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1695

uacagauuuu uacacauacu cug 23

<210> 1696

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1696

uuuugcuuug ugaucccaag uag 23

<210> 1697

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1697

uugguuuguu auauuuacca uuu 23

<210> 1698

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1698

aaauuugccu caguucauuc aaa 23

<210> 1699

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1699

ugccuuuuaa auuugccuca guu 23

<210> 1700

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1700

uuacagauuu uuacacauac ucu 23

<210> 1701

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1701

aaacaccaaa ucuuuguuuu ccg 23

<210> 1702

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1702

uuagguuguu uucuccacac uca 23

<210> 1703

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1703

uauaaccuuc cauuuugaga cuu 23

<210> 1704

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1704

uaaauuugcc ucaguucauu caa 23

<210> 1705

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1705

uugccuuuua aauuugccuc agu 23

<210> 1706

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1706

auuacagauu uuuacacaua cuc 23

<210> 1707

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1707

aaaacaccaa aucuuuguuu ucc 23

<210> 1708

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1708

uuuagguugu uuucuccaca cuc 23

<210> 1709

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1709

uuauagagua uaaccuucca uuu 23

<210> 1710

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1710

uuaaauuugc cucaguucau uca 23

<210> 1711

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1711

auugccuuuu aaauuugccu cag 23

<210> 1712

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1712

uauuacagau uuuuacacau acu 23

<210> 1713

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1713

uagaaaacac caaaucuuug uuu 23

<210> 1714

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1714

auuuagguug uuuucuccac acu 23

<210> 1715

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1715

uuuauagagu auaaccuucc auu 23

<210> 1716

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1716

uuuaaauuug ccucaguuca uuc 23

<210> 1717

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1717

uauugccuuu uaaauuugcc uca 23

<210> 1718

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1718

aaguagaaaa caccaaaucu uug 23

<210> 1719

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1719

uauuuaccau uuagguuguu uuc 23

<210> 1720

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1720

uugguugauu uuauagagua uaa 23

<210> 1721

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1721

uuuuaaauuu gccucaguuc auu 23

<210> 1722

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1722

uuauugccuu uuaaauuugc cuc 23

<210> 1723

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1723

uuugugaucc caaguagaaa aca 23

<210> 1724

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1724

auauuuacca uuuagguugu uuu 23

<210> 1725

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1725

uuugguugau uuuauagagu aua 23

<210> 1726

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1726

uuuuuaaauu ugccucaguu cau 23

<210> 1727

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1727

aagauuuuua cacauacucu gug 23

<210> 1728

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1728

cacuuacgcu gaguacuucg a 21

<210> 1729

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

олигонуклеотид

<400> 1729

ucgaaguacu cagcguaagu gau 23

<---

1. Конъюгат для ингибирования экспрессии ANGPTL3, содержащий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (дцРНК) и лиганд,

где дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область,

где смысловая цепь и антисмысловая цепь каждая независимо имеют длину 17-25 нуклеотидов,

где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 17 смежных нуклеотидов, которые отличаются не более чем на три нуклеотида от нуклеотидной последовательности:

(a) 5’-AGACUGAUCAAAUAUGUUG-3’;

(b) 5’-AAAGACUGAUCAAAUAUGUUGAG-3’; или

(c) 5’-AAGACUGAUCAAAUAUGUUGAGU-3’,

где все нуклеотиды смысловой цепи и все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды,

где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из 2'-O-метилмодифицированного нуклеотида, 2'-фтормодифицированного нуклеотида, нуклеотида, содержащего 5'-фосфоротиоатную группу, и 2'-аминомодифицированного нуклеотида, и,

где лиганд содержит производное N-ацетилгалактозамина (GalNAc).

2. Конъюгат по п.1, где нуклеотидная последовательность смысловой цепи включает последовательность смысловой цепи, выбранную из следующих смысловых нуклеотидных последовательностей:

(a) 5’-CAACAUAUUUGAUCAGUCU-3’;

(b) 5’-CAACAUAUUUGAUCAGUCUUU-3’; или

(c) 5’-UCAACAUAUUUGAUCAGUCUU-3’.

3. Конъюгат по п.1 или 2, где смысловая цепь и антисмысловая цепь каждая независимо имеет длину 17-23 нуклеотида.

4. Конъюгат по любому из пп.1-3, где по меньшей мере одна цепь содержит 3’-липкий конец по меньшей мере из 1 нуклеотида или по меньшей мере из 2 нуклеотидов.

5. Конъюгат по любому из пп.1-4, где производное GalNAc присоединено через двухвалентный или трехвалентный разветвленный линкер.

6. Конъюгат по п. 5, где лиганд представляет собой

7. Конъюгат по любому из пп. 1–6, отличающийся тем, что дцРНК содержит по меньшей мере одну тиофосфатную или метилфосфонатную межнуклеотидную связь.

8. Конъюгат по любому из пп. 1–7, отличающийся тем, что смысловая и антисмысловая цепи содержат нуклеотидные последовательности, выбранные из группы, состоящей из

5’-CAUAUUUGAUCAGUCUUUUUA-3’ (SEQ ID NO: 387) и

5’-UAAAAAGACUGAUCAAAUAUGUU-3’ (SEQ ID NO: 572);

5’-ACAUAUUUGAUCAGUCUUUUU-3’ (SEQ ID NO: 287) и

5’-AAAAAGACUGAUCAAAUAUGUUG-3’ (SEQ ID NO: 472);

5’-AACAUAUUUGAUCAGUCUUUU-3’ (SEQ ID NO: 303) и

5’-AAAAGACUGAUCAAAUAUGUUGA-3’ (SEQ ID NO: 488);

5’-ACAUAUUUGAUCAGUCUUU-3’ (SEQ ID NO: 39) и

5’-AAAGACUGAUCAAAUAUGU-3’ (SEQ ID NO: 101);

5’-CAACAUAUUUGAUCAGUCUUU-3’ (SEQ ID NO: 294) и

5’-AAAGACUGAUCAAAUAUGUUGAG-3’ (SEQ ID NO: 479);

5’-UCAACAUAUUUGAUCAGUCUU-3’ (SEQ ID NO: 358) и

5’-AAGACUGAUCAAAUAUGUUGAGU-3’ (SEQ ID NO: 543); и

5’-CAACAUAUUUGAUCAGUCU-3’ (SEQ ID NO: 64) и

5’-AGACUGAUCAAAUAUGUUG-3’ (SEQ ID NO: 126).

9. Фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии гена ANGPTL3, содержащая терапевтически эффективное количество конъюгата по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Способ ингибирования экспрессии ANGPTL3 в клетке in vitro, включающий:

(а) приведение клетки в контакт с конъюгатом по любому из пп. 1-8; и

(b) поддержание клетки, продуцируемой на стадии (а), в течение времени, достаточного для получения деградации транскрипта мРНК гена ANGPTL3, тем самым ингибируя экспрессию гена ANGPTL3 в клетке.

11. Способ лечения индивидуума с нарушением, на которое окажет благоприятное действие снижение экспрессии ANGPTL3, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества конъюгата по любому из пп. 1-8.

12. Способ по п.11, где нарушение выбрано из группы, состоящей из нарушения метаболизма липидов, гипертриглицеридемии, ожирения, гиперлипидемии, атеросклероза, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и ишемической болезни сердца.

13. Способ по п.12, в котором нарушение метаболизма липидов представляет собой гиперлипидемию или гипертриглицеридемию.

14. Способ по любому из пп. 11-13, в котором конъюгат вводят индивидууму в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.

15. Способ по любому из пп. 11-13, отличающийся тем, что субъекту вводят дополнительное терапевтическое средство.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что дополнительным терапевтическим средством является статин.