Седативное лекарственное средство в жидкой форме

Изобретение относится к жидким лекарственным средствам, применяемым в качестве симптоматического (успокаивающего и сосудорасширяющего) средства при функциональных расстройствах сердечно-сосудистой системы, неврозоподобных состояниях, сопровождающихся повышенной раздражительностью, нарушением засыпания, тахикардии, состоянии возбуждения с выраженными вегетативными проявлениями, а также в качестве спазмолитического средства при спазмах кишечника. Лекарственное средство содержит пустырника травы настойку, фенобарбитал, мяты перечной листьев масло, а также вспомогательные вещества. Такой состав обеспечивает снижение депрессогенного действия фенобарбитала и предотвращает накопление брома в организме при длительном или систематическом приеме при одновременном усилении общего седативного эффекта. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к жидким лекарственным средствам, применяемым в качестве симптоматического (успокаивающего и сосудорасширяющего) средства при функциональных расстройствах сердечно-сосудистой системы, неврозоподобных состояниях, сопровождающихся повышенной раздражительностью, нарушением засыпания, тахикардии, состоянии возбуждения с выраженными вегетативными проявлениями, а также в качестве спазмолитического средства при спазмах кишечника.

Профилактика и лечение невротических расстройств выступают в первых рядах актуальных задач практического здравоохранения. Современная фармацевтическая отрасль предлагает широкий спектр лекарственных средств, влияющих на центральную нервную систему. Список выпускаемых препаратов включает как сильнодействующие синтетические транквилизаторы, так и более мягкие, но, часто, не менее эффективные композиции на основе лекарственных растений. Причем, последние наиболее распространены, так как в гораздо меньшей степени проявляют негативные побочные эффекты и имеют существенно более короткий перечень противопоказаний. Фитопрепараты обладают мягким и продолжительным действием, высоким уровнем безопасности, характеризуются возможностью их систематического и длительного применения без привыкания и снижения эффективности.

В статье «Современные седативные фитопрепараты» И.В. Воскобойникова, В.К. Колхир, Т.Е. Трумпе, Т.А. Сокольская, ЗАО «ФПК ФармВИЛАР», ВНИИ лекарственных и ароматических растений, Москва, 2014 г. (опубликовано на сайте: https://medi.ru/info/3202/) указаны растения, которые наиболее часто используются в качестве седативных средств. Информация представлена в виде следующих таблиц.

Растения, наиболее часто применяемые в качестве седативных средств:

Комплексные седативные фитопрепараты в жидкой форме:

В данной статье утверждается, что растения активно используются в практической медицине в виде монопрепаратов, однако при этом существенным недостатком является ограниченный диапазон их лечебного воздействия на патогенез и различные симптомы невротических расстройств. Современная фитотерапия неврозов и неврозоподобных состояний включает в себя, прежде всего, использование комплексных (комбинированных) лекарственных средств растительного происхождения. Их основное достоинство - положительное влияние на различные патологические звенья невротических расстройств. В указанной статье делается упор на то, что композиция комплексных фитопрепаратов должна формироваться таким образом, чтобы оказывать лечебное воздействие на функции нервной, сердечно-сосудистой, иммунной и др. систем и органов человеческого организма, так или иначе вовлеченных в развитие патологического процесса.

Однако, следует отметить, что сложносоставные комбинации из различных растительных экстрактов и настоек, часто включающие также лекарственные средства, несмотря на планируемое при их составлении усиление и расширение лечебного эффекта, могут проявлять противоположный ожидаемому результат. Это обусловлено возможным эффектом антагонизма органических соединений, входящих в разные растительные компоненты, тем более в присутствии вспомогательных веществ, многие из которых представляют собой растворители, переводящие в общий раствор настойки или экстракта, например, водо- или спирторастворимые соединения, которые при этом приобретают новые свойства и могут постепенно выпадать в инертный осадок. С другой стороны, стремление получить более сильный фармакологический эффекта от сложной комбинации действующих веществ, в том числе растительного происхождения, может приводить к развитию опасных нежелательных реакций (Д.А. Сычев, Е.В. Ших, В.М. Булаев, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес, С.В. Колхир. «Механизмы фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств и фитопрепаратов: взгляд клинического фармаколога». «Биомедицина», №1, 2005 г, стр. 25-34. Кирилюк А.А., Петрище Т.Л. «Особенности влияния биологически активных веществ лекарственных растений на фармакологическую активность лекарственных средств». Научно-практический рецензируемый журнал «Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики», 2017 г., №2. О.В. Евдокимова. «Несовместимость некоторых растительных средств с лекарствами. Журнал «Аптекарь», №1, 2012 г.).

При этом сложность подбора композиции обусловлена большим количество органических соединений различного типа, входящих в состав растительного сырья. Так, например, в составе корневищ валерианы лекарственной обнаружено 15 аминокислот, 12 углеводов, 5 представителей жирных кислот, 12 веществ терпеноидной природы, 12 веществ стероидной природы (А.А. Парфенов, О.А. Колосова, Н.С. Фурса. «Хромато-масс-спектрометрическое определение компонентного состава отдельных групп природных соединений и фармакологическое изучение настоек официального сырья валерианы лекарственной, пустырника пятилопастного и травы бурачника лекарственного». ВЕСТНИК ВГУ, СЕРИЯ: ХИМИЯ. БИОЛОГИЯ. ФАРМАЦИЯ, 2016, №3, стр. 134-140).

Видимо, исходя из чрезмерно высокой трудоемкости и длительности исследований химических и фармакологических свойств сложных композиций из действующих веществ растительной и химической природы, для создания современного многокомпонентного фитопрепарата применяют следующие подходы к разработке рецептуры исходной растительной композиции: заимствование рецептуры из арсенала народной или традиционной медицины; модернизация рецептуры из арсенала народной или традиционной медицины путем замены отдельных экзотических, дорогостоящих, труднодоступных или нефармокопейных видов сырья более доступными или разрешенными к медицинскому применению; разработка оригинальной рецептуры (Е.В. Петров, Т.А. Асеева, Г.В. Чехирова. «Теоретические предпосылки разработки рецептур многокомпонентных фитопрепаратов на основе опыта традиционной медицины». Экспериментальные исследования в биологии и медицине. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, Улан-Удэ, 2009, №3 (67), стр. 222-224).

Именно из-за упомянутых выше факторов, многокомпонентные составы базируются на известных составах народной медицины, а разработки оригинальных рецептур комбинированных препаратов, за редким исключением, содержат не более трех - четырех активных компонентов.

При этом, вследствие возможных негативных последствий при составлении сложных многокомпонентных комбинаций, их лечебная эффективность не всегда однозначна.

Эти тезисы подтверждаются исследованием рынка фитопрепаратов в РФ: в ассортименте фитопрепаратов по группе N «Нервная система» (согласно АТХ-классификации) на долю комбинированных препаратов в абсолютном выражении приходится 334 единицы, а на долю экстракционных препаратов (экстракты, настойки, масла) и препаратов индивидуальных веществ - 1320 (Бойко Н.Н., Бондарев А.В., Жилякова Е.Т., Писарев Д.И., Новиков О.О. «Фитопрепараты, анализ фармацевтического рынка Российской Федерации». Научный результат. Медицина и фармация. - Т. 3, №4, 2017, стр. 30-38).

Известно, что для чисто растительных препаратов характерно продолжительное развитие терапевтического эффекта, значимо проявляющегося после недель, а иногда и месяцев после начала приема. Нивелировать этот недостаток призваны синтетические лекарственные средства, в качестве которых чаще всего используются фенобарбитал, доксиламин или дифенгидрамин. В то же время известно, что дифенгидрамин и доксиламин, относящиеся к группе антигистаминов, обладают седативным и снотворным действием. Это существенно ограничивает возможности применения комбинированных препаратов, содержащих данные вещества, в терапии последствий стресса, для которого характерна широкая вариабельность симптомов, а не только расстройства сна. К тому же, применение дифенгидраминсодержащих препаратов совместно с другими средствами центрального действия чревато развитием таких побочных действий как бессонница, повышенная нервозность, нарушения внимания, что может ухудшить качество жизни. Такие же нежелательные явления, наряду с рядом других серьезных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (антероградной амнезией, психомоторными расстройствами, ночными кошмарами, паралитической кишечной непроходимостью и др.), а также других систем органов могут возникнуть и при лечении препаратами доксиламина (https://medportal-ru.turbopages.org/medportal.ru/s/enc/psychology/reading/24/).

Более эффективным седативным средством с более широким спектром показаний, по сравнению с дифенгидрамином и доксиламином, является фенобарбитал. Последний входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (WHO Model List of Essential Medicines. 16th list, March 2009. http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/index.html), а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утвержденный распоряжением Правительства Российской Федерации от 12.10.2019 N 2406-р (с изм., внесенными Распоряжением Правительства РФ от 23.11.2020 г. №3073-р).

Наиболее распространенным жидким седативным средством в России является препарат «Корвалол», который содержит этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитал, масло мяты перечной, натрия гидроксид, этанол и воду. Состав активных компонентов жидкой формы препарата «Корвалол», согласно инструкции по медицинскому применению в мг на 1 мл: этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты - 20; фенобарбитал - 18,26; масло мяты перечной - 1,42 (https://health.mail.ru/drug/corvalol/).

Действие данного комбинированного препарата обусловлено свойствами входящих в него веществ. К недостаткам относят такие побочные действия как сонливость, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, аллергические реакции. При длительном приеме - хроническое отравление бромом (депрессия, апатия, ринит, конъюнктивит, геморрагический диатез, нарушения координации движений); лекарственная зависимость (https://health.mail.ru/drug/corvalol/).

Кроме того, на основе анализа сообщений потребителей о побочных реакциях «Корвалола» отмечены следующие: со стороны нервной системы это заторможенность, сонливость, вялость, слабость, апатия, головная боль, головокружение, угнетение сознания, ступор, нейротоксичность, энцефалопатия токсическая; со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, чувство горечи во рту, жжение слизистой оболочки, изжога (С.Л. Морохина, Р.Н. Аляутдин, Д.А. Каперко, Е.В. Шубникова, И.И. Снегирева, Ю. А. Смирнова. «Нежелательные реакции при применении препаратов валерианы и корвалола: анализ спонтанных сообщений». Безопасность и риск фармакотерапии. 2018. 6(4), стр. 162-173).

Задачей изобретения служит разработка седативного лекарственного средства, включающего фенобарбитал, но обеспечивающего уменьшение депрессогенного действия фенобарбитала при одновременном усилении общего седативного эффекта и предотвращение накопления брома в организме при длительном или систематическом приеме.

Техническим результатом является снижение депрессогенного действия фенобарбитала и предотвращение накопления брома в организме при длительном или систематическом приеме при одновременном усилении общего седативного эффекта.

Поставленная задача решается, а технический результат достигается новым составом седативного лекарственного средства, содержащим пустырника травы настойку, фенобарбитал, мяты перечной листьев масло, а также вспомогательные вещества при следующем количестве компонентов в мг на 1 мл:

Пустырника травы настойка	300-800
Фенобарбитал	12,75-25,50
Мяты перечной листьев масло	0,5-20
Вспомогательные вещества	остальное до 1 мл

Вспомогательные вещества включают этанол, натрия гидроксид и воду. Этанол содержится в 93-96% концентрации. Этанол и натрия гидроксид содержатся в следующем количестве в мг на мл:

Этанол	20-150
Натрия гидроксид	0,12-0,26

В результате исследований было отмечено статистически более значимое снижение общего балла по шкале Гамильтона для оценки депресссии на фоне заявленного препарата по изобретению, по сравнению с препаратом «Корвалол». Вероятно, компоненты мяты и пустырника оказывают специфическое воздействие на рецепторы серотонина, норадреналина и дофамина. В составе комбинации они могут вступать в синергетическое взаимодействие и нивелировать депрессогенное действие фенобарбитала. Отсутствие в составе соединений брома, в отличие от препарата «Корвалол», обеспечивает дополнительный эффект - предотвращение накопления брома в организме.

Данный состав получен в результате многочисленных экспериментов с подбором компонентов к фенобарбиталу, обеспечивающих достижение технического результата. В результате обнаружено, что такой эффект проявляется при сочетании фенобарбитала со смесью настойки травы пустырника с маслом листьев мяты перечной в присутствии водных растворов натрия гидроксида и этанола в заявленных концентрациях. Неожиданным результатом явилось то, что комбинации с другими активными веществами, включающими как растительные, так и лекарственные синтетические средства, равно как и увеличение числа ингредиентов растительного происхождения, не давали необходимого результата. Возможно это связано с антагонизмом разных органических соединений, конфликтующих между собой или негативно влияющих на биохимические процессы в организме человека (Харкевич Д.А. «Фармакология». Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 г.). Известно, что в эфирном масле мяты перечной присутствует 12 видов монотерпенов, 21 вид окисленных монотерпенов, 11 сесквитерпенов, 5 окисленных сесквитерпенов, ароматические и алифатические соединения (Д.Н. Олейников, Л.В. Дударева. «Химический состав и антирадикальная активность эфирного масла российских образцов Mentha piperita L.». Химия растительного сырья. 2011. №4. Стр. 109-114). Трава пустырника содержит 16 аминокислот, 13 углеводов, 7 жирных кислот, 9 веществ терпеноидной природы, 11 веществ стероидной природы (А.А. Парфенов. «Сравнительное фармакологическое изучение валерианы лекарственной, пустырника пятилопастного и бурачника лекарственного». Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. Пермь, 2009 г.). То есть, в этих ингредиентах содержится широкий спектр веществ терпеновой природы, которые, как известно, обладают высокой реакционоспособностью и, благодаря конформационной гибкости и полифункциональности, легко вступают в разнообразные внутри- и межмолекулярные превращения («Основы биохимии вторичного обмена растений» Учебно-методическое пособие. Издательство Уральского университета. 2014 г.; В.В. Племенков, О.А. Тевс. «Медико-биологические свойства и перспективы терпеноидов (изопреноидов)». Химия растительного сырья. 2014. №4. Стр. 5-20).

Для приготовления ингредиенты берут в следующих интервалах значений в мг на 1 мл:

Пустырника травы настойка	300-800
Фенобарбитал	12,75-25,5
Мяты перечной листьев масло	0,5-20
Этанол	20-150
Натрия гидроксид	0,12-0,26
Вода	до 1 мл

Седативное лекарственное средство в жидкой форме получают следующим образом.

Пример 1

Ингредиенты берут в следующем количестве в мг на 1 мл:

Пустырника травы настойка	751,184
Фенобарбитал	19,05
Мяты перечной листьев масло	1,482
Этанол	83,127
Натрия гидроксид	0,191
Вода	до 1 мл

В реактор загружают пустырника травы настойку, включают мешалку, затем загружают подготовленное количество этанола (спирта этилового 95% концентрации) и перемешивают до получения однородной массы. Далее загружают подготовленное количество натрия гидроксида и перемешивают до полного растворения. По окончании перемешивания загружают в реактор подготовленное количество фенобарбитала. Массу выдерживают при перемешивании до полного растворения фенобарбитала. Затем в полученный раствор загружают мяты перечной масло. Массу перемешивают, а затем раствор доводят предварительно очищенной водой до контрольной массы. Полученный раствор фильтруют и фасуют во флаконы по 15 мл или 25 мл. После фильтрации получают прозрачную жидкость зеленовато-коричневого цвета с характерным запахом.

Пример 2

Лекарственное средство готовят также как в примере 1, но содержит этиловый спирт 93% концентрации, а ингредиенты берут в следующем количестве в мг на 1 мл:

Пустырника травы настойка	500
Фенобарбитал	25,5
Мяты перечной листьев масло	12
Этанол	20
Натрия гидроксид	0,26
Вода	до 1 мл

Получают прозрачную жидкость зеленовато-коричневого цвета с характерным запахом.

Пример 3

Лекарственное средство изготавливают также как в примере 1, но содержит этиловый спирт 94% концентрации, а ингредиенты берут в следующем количестве в мг на 1 мл:

Пустырника травы настойка	300
Фенобарбитал	12,75
Мяты перечной листьев масло	0,5
Этанол	150
Натрия гидроксид	0,12
Вода	до 1 мл

Получают прозрачную жидкость светлого зеленовато-коричневого цвета с характерным запахом.

Пример 4

Лекарственное средство готовят также как в примере 1, но содержит этиловый спирт 96% концентрации, а ингредиенты берут в следующем количестве в мг на 1 мл:

Пустырника травы настойка	400
Фенобарбитал	18
Мяты перечной листьев масло	20
Этанол	50
Натрия гидроксид	0,18
Вода	до 1 мл

Получают прозрачную жидкость светлого зеленовато-коричневого цвета с характерным запахом.

Пример 5

Лекарственное средство готовят также как в примере 1, но ингредиенты берут в следующем количестве в мг на 1 мл:

Пустырника травы настойка	800
Фенобарбитал	16,5
Мяты перечной листьев масло	5
Этанол	120
Натрия гидроксид	0,21
Вода	до 1 мл

Получают прозрачную жидкость зеленовато-коричневого цвета с характерным запахом.

Следующие примеры демонстрируют терапевтическую эффективность полученного по примерам 1 -5 препарата.

Пример 6

В клиническое исследование было рандомизировано 130 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с неврастенией в сочетании с соматоформной дисфункцией вегетативной нервной системы или без. Пациенты основной группы (n=65) получали фиксированную дозу заявленного препарата в составе по примеру 1 по 20 капель 2 раза в день, предварительно растворив в небольшом количестве воды (30-40 мл), в течение 28 дней. Пациенты контрольной группы (n=65) получали препарат «Корвалол» по 30 капель 3 раза в день, предварительно растворив в небольшом количестве воды (30-40 мл), в течение 28 дней.

До начала лечения выраженность астенического невроза у пациентов обеих групп была сопоставимой. Средний суммарный балл по субъективной шкале оценки астении (MFI-20) составил 66,5±7,7 в основной группе и 66,6±8,3 - в контрольной. На фоне терапии отмечалось статистически значимое снижение показателя в обеих группах. Однако, в основной группе через 28 дней средний суммарный балл оказался достоверно ниже - 37,7±6,6 против 46,9±11,1 (р<0,05), что свидетельствует о более выраженном антиастеническом действии заявленного седативного средства при меньшем суммарном количестве принятого препарата по изобретению.

Пример 7

В клиническое исследование было рандомизировано 130 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с соматоформной дисфункцией вегетативной нервной системы. Пациенты основной группы (n=65) получали фиксированную дозу заявленного препарата в составе по примеру 3 по 20 капель 2 раза в день, предварительно растворив в небольшом количестве воды (30-40 мл), в течение 28 дней. Пациенты контрольной группы (n=65) получали препарат «Корвалол» по 30 капель 3 раза в день, предварительно растворив в небольшом количестве воды (30-40 мл), в течение 28 дней.

Выраженность симптомов соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы до начала терапии в группах была сопоставимой. Средний суммарный балл по шкале SOMS-7 составил 13,0±11,4 и 15,6±18,4. Через 28 дней была зафиксирована статистически значимая положительная динамика в обеих группах; средний суммарный балл снизился до 3,7±6,0 и 6,0±7,2 соответственно. Достоверных различий между группами не было, что демонстрирует сопоставимую эффективность препаратов при соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы при существенно меньшей суточной и курсовой дозировке препарата по данному изобретению.

Пример 8

В клиническое исследование было рандомизировано 130 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с депрессивным состоянием. Пациенты основной группы (n=65) получали фиксированную дозу заявленного препарата в составе по примеру 2 по 30 капель 3 раза в день, предварительно растворив в небольшом количестве воды (30-40 мл), в течение 28 дней. Пациенты контрольной группы (n=65) получали препарат «Корвалол» по 30 капель 3 раза в день, предварительно растворив в небольшом количестве воды (30-40 мл), в течение 28 дней.

Уровень депрессии в группах до начала терапии был сопоставимым. Средний суммарный балл по шкале Гамильтона составил 9,9±2,4 в основной группе и 9,9±2,3 - в контрольной группе. Через 28 дней разница между группами имела достоверные различия. В основной группе средний балл снизился до 3,2±1,5, в то время, как в контрольной -только до 4,8±2,1 (р<0,05). Это указывает на более выраженное положительное влияние заявленного препарата на симптомы депрессии.

Преимущество комбинации «пустырника травы настойка + фенобарбитал + мяты перечной листьев масло» над препаратом «Корвалол» может быть объяснено взаимным потенцированием входящих в комбинацию ингредиентов по предлагаемому изобретению.

С учетом одинакового режима дозирования, при курсовом приеме заявленного препарата суточная доза фенобарбитала была выше, чем при приеме препарата «Корвалол», а мяты перечной листьев масла ниже. Тем не менее, неожиданным является получение более выраженного влияния комбинации «пустырника травы настойка + фенобарбитал + мяты перечной листьев масло» на симптомы депрессии, несмотря на более высокое содержание фенобарбитала, обладающего известным депрессогенным эффектом. Вероятно, это связано с тем, что сочетание фенобарбитала с компонентами масла мяты и пустырника оказывают определенное влияние на рецепторы серотонина, норадреналина и дофамина. В составе комбинации они могут вступать в синергетического взаимодействие, нивелировать депрессогенное действие фенобарбитала и способствовать появлению у комбинации заметного антидепрессантного эффекта.

Таким образом, заявленное изобретение обеспечивает расширение возможностей для лечения за счет усиления терапевтического эффекта и снижения побочных действий, проявляющихся в форме депрессии. При этом не содержит соединений брома.

1. Седативное лекарственное средство в жидкой форме, содержащее комбинацию активных веществ, включающих пустырника травы настойку, фенобарбитал, мяты перечной листьев масло, а также вспомогательные вещества при следующем количестве компонентов в мг на 1 мл:

Пустырника травы настойка	300-800
Фенобарбитал	12,75-25,50
Мяты перечной листьев масло	0,5-20
Этанол	20-150
Натрия гидроксид	0,12-0,26
Вода	остальное до 1 мл

2. Седативное лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что содержит этанол 93-96% концентрации.