Способ коррекции тромбоцитопении у детей с синдромом вискотта-олдрича

Авторы патента:

A61K47/12 - карбоновые кислоты; их соли или ангидриды

Владельцы патента RU 2784361:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для лечения тромбоцитопении при синдроме Вискотта-Олдрича у детей. Способ включает контроль гемограммы и биохимического анализов крови, при этом проводят фармакотерапию агонистом рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) элтромбопагом в суточной дозе 2-3 мг/кг в период перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в течение не менее 4 недель без коррекции дозы. Использование изобретения позволяет предупредить жизнеугрожающие кровотечения без формирования инфекционных осложнений у детей с синдромом Вискотта-Олдрича в период перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. 1 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической иммунологии, и может быть использовано при лечении детей с синдромом Вискотта-Олдрича.

Известен способ лечения пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича, к которому относится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (Balashov D., Laberko A., Shcherbina A., Trakhtman P., Abramov D., Gutovskaya E., et al. Conditioning Regimen with Plerixafor Is Safe and Improves the Outcome of TCRαβ⁺ and CD19⁺ Cell-Depleted Stem Cell Transplantation in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(7):1432-1440). Однако ТГСК показана не во всех клинических ситуациях, а в случае необходимости ее проведения, - поиск донора занимает длительное время, поэтому поддержание удовлетворительного соматического статуса пациента, в первую очередь, предупреждение жизнеугрожающих кровотечений, является крайне актуальной задачей. Из уровня техники известны также альтернативные методы лечения, такие как спленэктомия, терапия глюкокортикостероидами, курсы внутривенного иммуноглобулина (Rivers E, Worth A, Thrasher AJ, Burns SO. How I manage patients with Wiskott Aldrich syndrome. Br J Haematol. 2019 May;185(4):647-655). Описанные методы не демонстрируют достоверной эффективности и ассоциированы с рецидивом тромбоцитопении, и целым рядом тяжелых инфекционных осложнений (Rivers E., Worth A., Thrasher A.J., Burns S.O. Bleeding and splenectomy in Wiskott-Aldrich syndrome: A single-centre experience. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019; 7:1042-1044). Также из уровня техники известны агонисты рецепторов тромбопоэтина, которые способствуют индукции пролиферации предшественников мегакариоцитов и образованию тромбоцитов путем связывания c-MPL-рецептором на мегакариоцитах и активации JAK2/STAT5 сигнального пути (Bussel J.B., de Miguel P.G., Despotovic J.M., Grainger J.D., Sevilla J., Blanchette V.S., et al. Eltrombopag for the treatment of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia (PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlled study. Lancet Haematol. 2015;2(8):e315-25).

Технический результат заключается в способе предупреждения жизнеугрожающих кровотечений без формирования инфекционных осложнений у детей с синдромом Вискотта-Олдрича в период перед ТГСК за счет применения агониста рецептора тромбопоэтина.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения тромбоцитопении Вискотта-Олдрича под контролем гемограммы и биохимического анализов крови проводят фармакотерапию агонистом рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) элтромбопагом в суточной дозе 2-3 мг/кг.

Способ осуществляется следующим образом. С первого дня лечения пациентам назначается элтромбопаг в суточной дозе 2-3 мг/кг внутрь в течение не менее 4 недель без коррекции дозы. Далее дозу препарата корректируют в зависимости от количества тромбоцитов.

Клинический пример. Пациент М., 2 лет, поступил в отделение иммунологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России 14.10.2019 г. по направлению врача-иммунолога с предварительным диагнозом: Первичный иммунодефицит.

В истории заболевания: при рождении была диагностирована кефалогематома теменной кости, в периферической крови выявлено снижение уровня тромбоцитов до 16 тыс. в 1 мкл. На первом месяце жизни дебютировал геморрагический синдром в виде множественной петехиальной сыпи, рецидивирующих носовых кровотечений. До 2 лет ребенку проводилась терапия высокодозовым иммуноглобулином для внутривенного введения, ежемесячно - пульс-терапия солу-медролом в дозе 30 мг/кг. На фоне лечения сохранялся геморрагический синдром, в общем анализе крови отмечалась тромбоцитопения до 25-35 тыс. в 1 мкл.

Состояние при поступлении средней степени тяжести; при осмотре отмечается кожный геморрагический синдром: множественная петехиальная сыпь по всему телу, экхимозы, гематомы в области голеней, лица.

При лабораторно-инструментальном обследовании. Общий анализ крови от 14.10.2019 г.: гемоглобин - 107 г/л, лейкоциты - 17 тыс./мкл, нейтрофилы - 5,8 тыс./мкл, тромбоциты - 17 тыс./мкл.

Анализ пунктата костного мозга от 21.10.19 г.: пунктаты нормоклеточные, полиморфные по составу, содержат умеренное количество нейтрального жира и стромальных элементов. Единичные мегакариоциты скудно "шнуруют" тромбоциты. Нейтрофильный росток сохранен. Лимфоидный и моноцитраный ростки расширены. Эритроидный росток сужен.

Иммунофенотипирование клеток периферической крови от 15.10.2019 г.: CD4+ - 700 кл./мкл, CD8+ - 2280 кл./мкл, CD4+CD45RA+CD197+ - 349 кл./мкл, CD8+CD45RA+CD197+ - 112 кл./мкл, CD4+CD45RA-CD197- - 175 кл./мкл, CD8+CD45RA-CD197- - 346 кл./мкл, CD19+ - 640 кл./мкл, IgD-IgM-CD27+ - 30 кл./мкл, IgD+IgM+CD27+ - 31 кл./мкл, CD3-CD16+CD56+ - 1348 кл./мкл.

Определение продуктов перестройки генов Т-клеточного рецептора и иммуноглобулинов в периферической крови ТRЕС/КRЕС от 15.10.2019 г.: TREC - 196 на 100000 лейкоцитов (референсные значения 1200-11000), KREC - 3632 на 100000 лейкоцитов (референсные значения 1300-14000).

Сывороточные иммуноглобулины: IgA - 1,4 г/л, IgG - 13,7 г/л, IgM - не детектируется, IgE - 78 Ед/мл.

Определение внутриклеточной экспрессии WASP лимфоцитами от 16.10.19 г.: экспрессия WASP сохранена в 16% CD8+ лимфоцитов. В остальных лимфоцитах экспрессия белка WAS отсутствует.

Молекулярно-генетический анализ от 15.10.19 г. (прямое секвенирование по Сенгеру): в гене WAS в 8 интроне обнаружена замена c.777+1G>A, ранее описанная, приводящая к разрушению донорного сайта сплайсинга 8 экзона.

МРТ головного мозга от 30.08.2020: МР-признаки мультифокальных микрокровоизлияний в обоих полушариях переднего мозга и единичного в ножке мозжечка слева.

На основании проведенного обследования установлен клинический диагноз: первичный иммунодефицит - синдром Вискотта-Олдрича (мутация гена WAS c.777+1G>A в гемизиготном состоянии).

Назначено лечение:

1. Элтромбопаг 3 мг/кг (37,5 мг)

Внутрь ежедневно в течение 10 месяцев до проведения ТГСК.

На фоне проводимой терапии отмечалось купирование геморрагического синдрома, повышение количества тромбоцитов до 122 тыс. в 1 мкл максимально за время наблюдения, признаков токсичности на фоне приема препарата не отмечалось.

При обследовании

Состояние при поступлении. Отмечается минимальный кожный геморрагический синдром в виде единичных экхимозов в области голеней, лица.

Общий анализ крови от 25.08.2020 г.: гемоглобин - 100 г/л, лейкоциты - 16 тыс./мкл, нейтрофилы - 5,5 тыс./мкл, тромбоциты - 75 тыс./мкл.

Биохимическое исследование крови от 25.08.2020 г. - без патологии.

В сравнении с общим анализом крови от 14.10.2019 г. наблюдается положительная динамика в виде повышения количества тромбоцитов до 75 тыс. в 1 мкл, новых кровоизлияний по данным МРТ головного мозга не выявлено. 16.09.2020 г. проведена ТГСК от гаплоидентичного донора с процессингом трансплантата TCR ab/CD19 деплецией.

Эффект от лечения положительный.

Исследование проведено в соответствии с действующими нормативными правовыми и этическими требованиями, предъявляемыми к клиническим исследованиям с участием детей (Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 г. №323-ФЗ в действующей редакции, Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики») и одобрены Независимым этическим комитетом.

Таким образом, в данном клиническом примере благодаря применению агониста рецептора тромбопоэтина (элтромбопага) удалось добиться выраженного клинического эффекта в виде купирования геморрагического синдрома, а также поддержания адекватного уровня тромбоцитов с целью предотвращения жизнеугрожающих кровотечений и проведения дальнейшей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сочетание средств патогенетического действия позволяет проводить эффективную и безопасную терапию пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича.

Терапия агонистом рецептора тромбопоэтина представляет собой новый терапевтический подход для коррекции тяжелой тромбоцитопении и предотвращения рецидивирующих кровотечений у детей с синдромо Вискотта-Олдрича.

Способ лечения тромбоцитопении при синдроме Вискотта-Олдрича у детей, включающий контроль гемограммы и биохимического анализов крови, отличающийся тем, что проводят фармакотерапию агонистом рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) элтромбопагом в суточной дозе 2-3 мг/кг в период перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в течение не менее 4 недель без коррекции дозы.

Изобретение относится к медицине, а именно к ветеринарии. Осуществляют введение пушным зверям молодняку в период выращивания в рацион комплексного микроэлементного препарата на основе железо-гидроксид полимальтозного комплекса, содержащего в 1 мл в качестве действующих веществ: Железо (III) - 50 мг, Медь (Сu) - 0,1 мг, Кобальт (Со) - 0,2 мг, Селен (Se) - 0,07 мг, Марганец (Мn) - 0,6-0,7 мг, Цинк (Zn) - 0,6-0,7 мг в дозе 0,1 мл/кг массы животного ежедневно с водой для поения в течение 60 суток.

Происходящие из перинатальной ткани мезенхимальные стволовые клетки: способ их получения и применения // 2780179

Настоящее изобретение относится к области клеточной биологии и медицины, в частности к получению происходящих из ткани плаценты и внеэмбриональных тканей СD106высокая CD151+ Нестин+ мезенхимальных стволовых клеток (MSC) и увеличению уровня экспрессии CD106 недифференцированных MSC, а также культурам таких клеток MSC, фармацевтическим и косметическим композициям, их содержащим.

Способ повышения уровня гемоглобина в крови у пациента, больного раком // 2773153

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к способу повышения уровня гемоглобина в крови у пациента, больного раком, при котором осуществляют введение фармацевтической композиции, содержащей в качестве фармакологически активного вещества полоксамер-188, перед, и/или во время, и/или после курса химиотерапии или иммунотерапии.

Способ профилактики тяжелой формы гемолитической болезни новорожденных при резус-иммунизации у беременных с соматической патологией и потерями плода в анамнезе // 2770654

Изобретение относится к медицине, а именно к перинатологии, неонатологии и трансфузиологии, и может применяться для профилактики тяжелой формы гемолитической болезни новорожденных (ГБН) при резус-иммунизации у беременных с множественной соматической патологией и при потерях плода в анамнезе. После каждого переливания донорских эритроцитов плоду дополнительно (ПОДЭ) последовательно проводят по одному сеансу среднеобъемного плазмафереза и гемосорбции в объеме 1 объема циркулирующей крови.

Калмангафодипир, новое химическое соединение и другие смешанные комплексные соединения с металлами, способы получения, композиции и способы лечения // 2765805

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения патологического состояния у пациента, обусловленного наличием образуемых из кислорода свободных радикалов. Фармацевтическая композиция образована путем объединения смешанного комплексного соединения с металлами соединения формулы I или его соли, с одним или более физиологически приемлемыми эксципиентами, где по меньшей мере один эксципиент выбран из группы, состоящей из стабилизаторов, антиоксидантов, средств регуляции осмоляльности, буферов, средств регуляции pH, связывающих средств и наполнителей, где смешанные металлы включают кальций и марганец.

Фармакологическая композиция для лечения железодефицитной анемии // 2763135

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно фармакологической композиции для лечения железодефицитной анемии (ЖДА), содержащей сульфат железа(II), отличающейся тем, что она дополнительно содержит гексацианоферрат железа-калия-натрия, сульфат калия и микроцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%: KNaFe[Fe(CN)6] - от 20 до 65; FeSO4 - от 2 до 10; K2SO4 - от 2 до 15; микроцеллюлоза – остальное.

Новое применение полоксамера в качестве фармакологически активного вещества // 2760324

Группа изобретений относится к области фармацевтики, медицины и ветеринарии, а именно к применению полоксамера-188 в качестве фармакологически активного вещества для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, а также к применению фармацевтической композиции, содержащей в качестве фармакологически активного вещества полоксамер-188 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента.

Способ коррекции анемии в предоперационном периоде у больных раком желудка // 2759044

Изобретение относится к медицине, а именно к трансфузиологии, хирургии и онкологии, и касается коррекции анемии в предоперационном периоде у больных раком желудка. Для этого осуществляют комплексное лечение, включающее введение карбоксимальтозата железа (III), рекомбинантного эритропоэтина человека и цианокобаламина.

Способ монотерапии гастрита, ассоциированного с инфекцией helicobacter pylori // 2758246

Изобретение относится к клинической медицине и микробиологии, а именно к терапии внутренних болезней и гастроэнтерологии, и может быть использовано для повышения эффективности и безопасности лечения гастроэнтерологических больных, инфицированных Helicobacter pylori, а также для совершенствования стратегии и тактики персонализированного подхода к оказанию медицинской помощи населению.

Способ получения биологически активного комплексного йодметаболического препарата для стимуляции эритропоэза, энергетического обмена, профилактики анемического синдрома, гипоксии, гипомикроэлементозов // 2757367

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии и гематологии, и предназначено для стимуляции энергетического обмена, эритропоэза, профилактики анемии, гипоксии, гипомикроэлементозов у животных. Способ получения биологически активного комплексного йодметаболического препарата включает получение сукцинатов микроэлементов растворением в воде при нагревании янтарной кислоты, сульфатов железа, меди, цинка, цианокобаламина.

Композиция для определения толерантности к глюкозе у беременных // 2784241

Группа изобретений относится к композиции для проведения перорального глюкозотолерантного теста у беременных (ПГТТ). Твердая дозированная композиция для получения раствора для проведения перорального глюкозотолерантного теста у беременных, содержащая 82,5 г моногидрата декстрозы (или 75,0 г безводной декстрозы) и 1,25 г лимонной или яблочной кислоты, 0,25 г адипиновой кислоты.