Способ прогнозирования прогрессирования рака шейки матки у больных iib стадии

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано для прогнозирования прогрессирования рака шейки матки у больных IIB стадии. После неоадъювантной химиотерапии интраоперационно в опухолевой ткани иммуногистохимическим методом определяют уровень экспрессии CD44. При его уровне выше 25% прогнозируют развитие прогрессирования заболевания в течение 10-27 месяцев. Способ обеспечивает возможность прогнозирования прогрессирования рака шейки матки у больных IIB стадии после комплексного лечения, включающего неоадъювантную химиотерапию, за счет определения уровня экспрессии в опухолевой ткани маркера опухолевых стволовых клеток CD44, являющегося молекулой адгезии. 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано для прогнозирования прогрессирования рака шейки матки у больных IIB стадии.

Рак шейки матки (РШМ) - одна из наиболее часто встречающихся злокачественных патологий у женщин во всем мире (см. Хохлова С.В., Коломиец Л.А., Кравец О.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Тюляндина А.С. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO, 2021 (том11).13. С. 197-217). По данным Международного агентства по изучению рака, в 2020г в мире зарегистрировано 604 тысячи случаев рака шейки матки (см. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;10.3322/caac.21660. DOI: 10.3322/caac.21660).

В России стандартизированный показатель заболеваемости раком шейки матки в 2019 г. составил 15,4 на 100 тыс. населения, что соответствует 17221 случай (см. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. 239 c.). В течение последнего десятилетия отмечен рост заболеваемости раком шейки матки в возрастной группе 20-40 лет практически вдвое (41,2% среди всех возрастных групп) (см. Пак Р.В. Эпидемиологические особенности рака шейки матки в мире // Вестник Казахского национального медицинского университета. 2019. - № 1. С. 675-677).

В настоящее время доказан этиологический фактор рака шейки матки. Персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ) 16/18 типов является триггерным фактором в цервикальном канцерогенезе (см. Архангельская П.А., Бахидзе Е.В., Берлев И.В., Самсонов Р.Б., Иванов М.К., Малек А.В. «МикроРНК, ВПЧ-инфекция и цервикальный канцерогенез: молекулярные аспекты и перспективы клинического использования // Сибирский онкологический журнал. 2016. Том 15, № 4. С. 88-97). В России ВПЧ 16 типа лидирует по частоте выявления среди других онкогенных типов (см. Виноградова Ю.Н., Сокуренко В.П., Некласова Н.Ю., Маслюкова Е.А., Чумаченко А.И., Кузнецов А.Д., Ильин Н.В. Химиолучевая терапия вирус-ассоциированных опухолей (на примере рака головы и шеи, шейки матки и анального канала) // Практическая онкология. Т. 19, № 4 - 2018. С. 378-396).

В России в 2018 г. местно-распространенные и запущенные формы рака шейки матки установлены в 61,5%: II стадия заболевания установлена у 28,9%, III стадия - у 22,8%, IV - у 9,8% (см. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2018(incidence and mortality).

Пятилетняя выживаемость при ранних стадиях рака шейки матки равна 92%, при местно-распространенных процессах - 56%, в случае генерализованной опухоли - всего лишь 17% (см. Протасова А.Э., Лященко В.А. Социально-демографические и клинико-морфологические особенности распространенных форм инвазивного рака шейки матки. Опухоли женской репродуктивной системы 2021;17(2):93-9. DOI: 10.17650/1994-4098-2021-17-2-93-99).

Стандартным лечением местно-распространенных форм рака шейки матки является химиолучевая терапия (см. Мкртчян Л.С., Каприн А.Д., Иванов С.А., Кулиева Г.К., Крикунова Л.И. Эффективность лечения местнораспространенного рака шейки матки в зависимости от факторов прогноза // Вопросы онкологии, 2019. Том 65, № 4. С. 584-589). В последнее время все чаще публикуются работы, посвященные разработке новых подходов к комплексному лечению рака шейки матки с включением различных вариантов индукционной химиотерапии (см. Ашрафян Л.А., Алешикова О.И., Бабаева Н.А., Антонова И.Б., Ивашина С.В., Вашакмадзе С.Л. и др. Оценка результатов неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки IIB-IIIB стадий при комплексной ультразвуковой диагностике. Опухоли женской репродуктивной системы. 2015; 11(2): 76-81; см. Смирнова О.А., Бондарев Н.Э., Ульрих Е.А. и др. Оценка эффективности неоадъювантной дозоинтенсивной платиносодержащей химиотерапии в комбинированном лечении местно-распространенного рака шейки матки. Опухоли женской репродуктивной системы 2018; 14(4): 56-64).

Включение в программу комплексного лечения местно-распространенных форм рака шейки матки неоадъювантного этапа лечения позволяет увеличить общую выживаемость больных на 20% по сравнению со стандартным химиолучевым лечением, доведя этот показатель до 87,5%, а показатель кумулятивной безрецидивной выживаемости до 79,6% (см. Оводенко Д.Л., Хабас Г.Н., Макарова А.С., Серегин А.А., Голицына Ю.С., Ашрафян Л.А. Современные методы лечения больных местнораспространенным раком шейки матки // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 1. С. 68-74. doi: 10.24411/2303-9698-2019-11009).

Однако даже несмотря на радикальное удаление опухоли и комплексный подход к лечению, прогрессирование заболевания и частота рецидивов достаточно высока (35 % при всех стадиях) (см. Оводенко Д.Л., Хабас Г.Н., Макарова А.С., Серегин А.А., Голицына Ю.С., Ашрафян Л.А. Современные методы лечения больных местнораспространенным раком шейки матки // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 1. С. 68-74. doi: 10.24411/2303-9698-2019-11009). Наиболее часто рецидивы возникают в первые 2 года после завершения лечения. При этом общая (ОВ) и бессобытийная выживаемость больных (БСВ), получавших сходное неоадъювантное лечение, после операции может существенно различаться, что является причиной поиска адекватных прогностических тестов.

Многофакторный анализ, проведенный Benedetti-Panici et al. (см. Benedetti-Panici P, Greggi S, Scambia G, et al.: UCSC experience on neoadjuvant chemotherapy (NACT) & radical surgery (RS) in locally advanced cervical cancer (LACC): Multivariate analysis of prognostic factors Gynecol Oncol 41:212, 1994), а также результаты 2 исследований II фазы, опубликованные Buda A. et al. (2005) и Lissoni A.A. et al. (см. Lissoni A.A., Colombo N., Pellegrino A. et al. A phase II, randomized trial of neo-adjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP) followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap-02 Italian Collaborative Study // Ann. Oncol. / ESMO. 2009. Vol. 20 (4). P. 660-665), показали, что ответ первичной опухоли на неоадъювантную химиотерапию (НАХТ) у больных раком шейки матки может служить новым независимым прогностическим фактором выживаемости, следующим за клинической стадией, размером опухоли и вовлечением параметриев.

Наличие персистирующей ВПЧ-инфекции оказывает негативное влияние на развитие локальных рецидивов в полости малого таза, а также на безрецидивную выживаемость больных уже спустя 2 года после завершения.

Широкое распространение иммуногистохимических (ИГХ) методов предполагает их использование для этой цели. Мета-анализ прогностической значимости экспрессии маркера пролиферации Ki-67 с помощью ИГХ выявил, что данный метод позволяет прогнозировать общую выживаемость у больных РШМ, однако данные по бессобытийной выживаемости (БСВ) авторы считают неубедительными, хотя ими проанализировано более 300 источников; кроме того, ими не рассматривались результаты, полученные у больных после НАХТ (см. Denghua Pan, Kanglai Wei, Yanxin Ling, Shitao Su, Meilin Zhu, and Gang Chen The Prognostic Role of Ki-67/MIB-1 in Cervical Cancer: A Systematic Review with Meta-Analysis // Med Sci Monit. 2015; 21: 882-889. Published online 2015 г. Mar 25. doi: 10.12659/MSM.892807).

НАХТ при различных онкологических заболеваниях проводится для уменьшения объема опухоли, что достигается путем угнетения пролиферативной активности ее клеток, однако, присутствующие в опухоли опухолевые стволовые клетки (ОСК), характеризующиеся химиорезистентностью, способны давать начало рецидивам и метастазам, при этом обладают низкой пролиферативной активностью. Они представляют собой немногочисленную субпопуляцию опухолевых клеток, однако, после НАХТ, вызывающей гибель обычных опухолевых клеток, процент ОСК, являющихся химиорезистентными, закономерно повышается, что облегчает их подсчет ИГХ-методом.

ОСК экспрессируют гены, определяющие их свойства, а также рецепторы, среди которых CD44. Биологическая роль молекулы адгезии CD44 описана в литературе; показана высокая способность к самообновлению гиперэкспрессирующих CD44 клеточных линий РШМ (см. Ortiz-Sánchez E, Santiago-López L, Cruz-Domínguez VB, et al. (2016). Characterization of cervical cancer stem cell-like cells: phenotyping, stemness, and human papilloma virus co-receptor expression. Oncotarget, 31, 31943-54; см. López J, Poitevin A, Mendoza-Martínez V, Pérez-Plasencia C, García-Carrancá A (2012). Cancer-initiating cells derived from established cervical cell lines exhibit stem-cell markers and increased radioresistance. BMC Cancer, 28, 1-14).

Высокая экспрессия CD44 в некоторых солидных опухолях ассоциируется с их более агрессивным течением (см. Linge A, Lohaus F, Löck S, et al (2016). HPV status, cancer stem cell marker expression, hypoxia gene signatures and tumour volume identify good prognosis subgroups in patients with HNSCC after primary radiochemotherapy: a multicentre retrospective study of the German Cancer Consortium Radiation. Radiother Oncol, 121, 1-10).

Известны способы прогнозирования течения РШМ на основе определения ОСК, причем исследованы различные маркеры этих клеток. Они суммированы в мета-анализе (см. Moh Nailul Fahmi, Inge Nandya Hertapanndika, Fitriyadi Kusuma The Prognostic Value of Cancer Stem Cell Markers in Cervical Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis // Asian Pac J Cancer Prev, 2021. 22 (12) 4057-4065), где рассмотрены наиболее прогностически значимые из них.

Авторы выделяют значимость гиперэкспрессии OCT4, SOX2 и ALDH1 для прогноза низкой бессобытийной выживаемости больных РШМ. Экспрессия CD44 в данном исследовании была связана с прогнозом только общей выживаемости и была изучена только у больных ранних стадий РШМ.

Наиболее близким к заявляемому способу является исследование (см. Gunawan Rusuldi Dan, Brahmana Askandar Ekspresi CD44 dan ALDH1 (Penanda Sel Punca Kanker) sebagai Prediktor Respons Kemoterapi Neoadjuvant Cisplatin pada Kanker Serviks Uteri Stadium IIB // Indonesian Journal of Cancer Vol. 11, No. 3 July - September 2017 р. 87-95), в котором проводили определение экспрессии стволовоподобных маркеров CD44 и ALDH1 в биоптате 30 больных РШМ IIB стадии до начала НАХТ цисплатином. Однако в данной работе больные наблюдались в течение 6 мес., не была изучена их ОВ и БСВ, а авторы делают вывод о большей значимости для прогнозирования чувствительности к НАХТ ALDH1, чем CD44.

Задачей изобретения является оценка риска возникновения рецидивов у больных раком шейки матки IIB стадии после комплексного лечения, включая неоадъювантную химиотерапию, на основании ИГХ-определения уровня клеток, экспрессирующих маркеры ОСК.

Техническим результатом данного изобретения является разработка способа прогнозирования прогрессирования рака шейки матки у больных IIB стадии после комплексного лечения, включающего неоадъювантную химиотерапию.

Технический результат достигается тем, что в опухолевой ткани методом ИГХ определяют экспрессию маркеров ОСК CD44, при ее уровне 25% и выше прогнозируют ранее прогрессирование опухоли в сроки 10-27 месяцев после операции.

Способ прогнозирования возникновения рецидивов у больных РШМ IIB стадии после комплексного лечения, включая неоадъювантную химиотерапию, является новым, так как он неизвестен в онкогинекологии при прогнозировании длительности бессобытийной выживаемости (БСВ) у больных РШМ после завершения комплексного лечения, включающего НАПХТ. Новизна изобретения заключается в том, что при операции по поводу РШМ у больных, получавших НАХТ, в опухоли методом ИГХ определяют уровень экспрессии ОСК с маркером CD44.

Авторами был определен уровень экспрессии в опухолевой ткани у больных РШМ IIB маркера ОСК CD44 в ткани удаленной опухоли после проведения НАХТ сочетанием препаратов цисплатина и блеомицетина, в результате чего была обнаружена прогностическая значимость CD44+ клеток в отношении продолжительности БСВ. Были сформированы 2 группы пациенток: 1 группа (n=6) с прогрессированием опухолевого процесса в срок от 10 до 27 месяцев (в среднем 16,3±3,0 мес) - в виде локорегионраных рецидивов, метастазирования по забрюшинному лимфоколлектору или отдаленных метастатических очагов в печени и/или в легких, и 2 группа (n=14), находящаяся под наблюдением в течение 60-84 мес без прогрессирования заболевания (см. табл. 1).

Таблица 1. Экспрессия маркеров ОСК CD44 и CD133 у больных РШМ с различной БСВ после НАПХТ и операции
Группы больных	Показатель, %
CD44+
Прогрессирование в течение 10-27 мес	40 (Ме) LQ25 UQ40	р<0,05
Без прогрессирования	20 (Ме) LQ11,5 UQ30

У больных оценивают показатели бессобытийной выживаемости. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета STATISTICA 13 (StatSoftInc., США). Проверку на нормальность распределения осуществляли с помощью критерия Шапиро-Уилка. С учетом отсутствия нормального распределения, результаты представляли в виде центральной тенденции медианы (Me) и интерквартильного размаха - 25 и 75 процентили (Ме [LQ; UQ]). Достоверность отличий между выборками оценивали с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни, различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Полученные результаты указывают на наличие статистически значимых различий между группами по показателю экспрессии CD44 (р<0,05).

Характеристики антител представлены в табл. 2. Результат выражают в процентах.

Таблица 2 Антитела для ИГХ-исследования
Специфичность	Клон	Фирма	Разведение	Буфер для «демаскировки антигенов»
CD44	156-3С11	Thermo Scientific	1:2500	Antigen Retrivel Buffer, (100x Citrate рН= 6,0)

При уровне экспрессии CD44 25% и выше прогнозируют ранее прогрессирование опухоли - в сроки 10-27 месяцев.

Способ прогнозирования возникновения рецидивов у больных РШМ IIB стадии, после комплексного лечения, включая неоадъювантную химиотерапию, выполняется следующим образом.

Больным плоскоклеточным ВПЧ-позитивным РШМ IIB стадии первым этапом лечения проводят НАХТ по схеме «цисплатин и блеомицетин», затем выполняют хирургический этап в объеме Piver III, в адъювантном режиме проводят сочетанно-лучевую терапию. Интраоперационно производят забор опухолевой ткани, в которой методом ИГХ определяют процент клеток, экспрессирующих маркеры ОСК CD44 и при уровне CD44 25% и выше прогнозируют ранее прогрессирование опухоли - в сроки 10-27 месяцев.

Данным способ был рассчитан прогноз 25 больным.

Изобретение «Способ прогнозирования возникновения рецидивов у больных РШМ IIB стадии после комплексного лечения, включая неоадъювантную химиотерапию» на основе определения CD44 в опухоли является промышленно применимым и может быть многократно воспроизведен в здравоохранении в лечебных учреждениях специализированного профиля для лечения онкологических больных с данной локализацией злокачественного процесса.

Клиническое применение способа позволит уже на этапе хирургического вмешательства выделять группы больных с высоким риском прогрессирования заболевания и составлять группы повышенного риска для определения объема адъювантного лечения и сроков динамического наблюдения за больными.

Приводим примеры клинического наблюдения.

Пример №1

Больная Ш., 1975 г.р., поступила в отделение гинекологии 13.01.2014 г. с жалобами на кровянистые выделения из влагалища, боли внизу живота.

Анамнез заболевания: 15.11.2013 г. обратилась в гинекологическое отделение по месту жительства с жалобами на нарушение менструального цикла по типу меноррагий в течение полутора лет, боли внизу живота, контактные кровомазания из влагалища.

15.11.2013 выполнена биопсия шейки матки. Гистоанализ: в шейке матки - умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак. Пациентка консультирована онкологом. Направлена в ФГБУ «НМИЦ онкологии МЗ РФ», г. Ростова-на-Дону.

УЗИ органов брюшной полости и малого таза от 28.11.2013: инфильтрация шейки матки - по структуре злокачественная: в нижней трети шейки матки гипоэхогенный участок инфильтративного типа, до 20 мм - с нечеткими контурами - при ЦДК интраперинодулярный кровоток, с сосудистыми локусами в центральных отделах извитой формы, VMAC 42 см/с, забрюшинные лимфоузлы не увеличены, умеренные диффузные изменения печени, эхо-графические признаки инфильтрации параметральной клетчатки слева, мочевыделительная система без патологии.

По данным СРКТ ОГК, ОБП от 15.11.2013: данных за поражение органов брюшной полости и грудной клетки не выявлено. МРТ ОМТ от 14.11.2013: опухоль шейки матки с инфильтрацией параметральных пространств, тазовые лимфоузлы не увеличены. Цистоскопия и ректороманоскопия прорастания в мочевой пузырь и прямую кишку не выявлено. ПЦР на ПВИ - выявлен 16 тип.

Поставлен диагноз: рак шейки матки T_2вN_xM₀ гр.2, параметральный вариант, экзофитная форма. Учитывая местно-распространенный опухолевый процесс, консилиумом врачей КДО НМИЦ онкологии принято решение начать лечение с неоадъювантных курсов НАПХТ. Проведено 3 курса НАПХТ по схеме цисплатин, блеомицетин в сочетании с противовирусной терапией индуктором интерферона. После проведения 2 курсов НАПХТ констатирована частичная регрессия опухоли: по данным МРТ ОМТ и УЗИ ОМТ уменьшение объема опухоли шейки матки более чем на 30%, тазовые лимфоузлы без особенностей.

Принято решение о проведении хирургического этапа лечения.

Объективный статус: общее состояние удовлетворительное, сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Отеков нет. Незначительное варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей. Молочные железы без особенностей. АД 120/75 мм рт.ст., пульс 84 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное.

Status genitalis: Наружные половые органы без патологии. В зеркалах: во влагалище патологических выделений нет, шейка матки сократилась в размерах, не более 4 см в диаметре, цилиндрической формы, эктоцервикс полностью эпителизирован, вокруг наружного зева «остаточная» опухоль с подрытыми краями около 1 см в диаметре, спонтанно и контактно не кровоточит. Тело матки незначительно увеличено, обычной консистенции, подвижное, придатки не увеличены, параметрии свободные, своды освободились от опухоли.

Лабораторные данные: 1. Общий анализ крови от 14.01.2014: гемоглобин - 105 г/л; эритроциты - 4,1*10²/л; лейкоциты - 6,62*10⁹/л; тромбоциты - 278*10⁹/л; СОЭ - 12 мм/час; п/яд - 6%; с/яд - 64%, моноциты - 6%; эозинофилы 1%, лимфоциты - 23%. 2. Биохимический анализ крови от 14.01.2014: глюкоза - 5,57 ммоль/л; общий белок - 67,4 г/л; билирубин общий - 8,5 ммоль/л; АЛТ 12,4 МЕ/л; АСТ 13,1 МЕ/л; амилаза крови 82.3 Ед/л; СРБ 1,45 мг/мл, мочевина 2,71 ммоль/л, креатинин 68 мкмоль/л. Данные УЗИ от 13.01.2014: опухоль шейки матки (структура шейки матки без узловых образований, при ДГ без признаков атипичного кровотока), состояние после ХТ лечения, субмукозная миома матки, диффузные изменения поджелудочной железы, хронический холецистит. СРКТ ОГК и ОБП от 15.01.2014: данных за патологию органов грудной клетки и брюшной полости не выявлено.

После проведенного обследования выставлен диагноз: рак шейки матки T_2вN_xM₀ гр 2, экзофитная форма, параметральный вариант, состояние после 3 курсов НАПХТ, частичная регрессия опухоли.

30.01.2013г выполнена расширенная экстирпация матки с придатками с верхней третью влагалища и тазовой лимфаденэктомией (операция Piver III).

При ИГХ-исследовании опухоли выявлен уровень экспрессии CD44 10%.

Результат гистологического анализа: на эктоцервиксе на ограниченном участке около 5 мм умереннодифференцированный плоскоклеточный рак с выраженными признаками лекарственного патоморфоза (III степени), на остальном протяжении кистозное расширение просвета желез; покровный многослойный плоский эпителий имеет обычное строение, признаков опухолевого роста не определяется; эндометрий фазы пролиферации менструального цикла, линия резекции имеет обычное строение; лейомиома, субмукозная лейомиома; маточные трубы и яичники имеют обычное строение; в лимфатических узлах - синусовый гистиоцитоз очаговый липоматоз, отложение гомогенных эозинофильных масс (общее количество удаленных лимфоузлов - 22).

Выставлен диагноз: рак шейки матки рT_2вN₀M₀ гр 2, экзофитная форма, параметральный вариант, состояние после 3 курсов НАПХТ, частичная регрессия опухоли, состояние после хирургического лечения.

Консилиумом врачей КДО НМИЦ онкологии МЗ РФ рекомендовано проведение адъювантной лучевой терапии (учитывая первичный статус опухоли).

В послеоперационном периоде проведена сочетано-лучевая терапия на область малого таза. Лечение завершено в марте 2013 г. Рекомендовано динамическое наблюдение у онколога в ОД по месту жительства 1 раз в 3 месяца в течение 2 лет, затем 1 раз в полгода до 5 лет. Регулярно наблюдается у онколога по месту жительства.

При контрольной явке 12.01.2022 г. состояние больной удовлетворительное (по шкале Карновского 100 баллов), жалоб пациентка не предъявляет. Сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Отеков нет. Незначительно выраженное варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное.

Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: культя влагалища сформирована, полностью эпителизирована, гладкая, макроскопически без признаков рецидива. Мазки с рубца влагалища (гистоанализ: атипичные клетки не обнаружены). При бимануальном исследовании в полости малого таза патологические образования не определяются.

Данные УЗИ от 12.01.2022: в малом тазу патологические образования не лоцируются; забрюшинные лимфоузлы не увеличены; умеренные диффузные изменения печени, мочевыделительная система без особенностей.

СРКТ ОГК и ОБП от 12.01.2022: патологических образований в грудной клетке и брюшной полости не выявлено. МРТ ОМТ от 13.01.2022: данных за рецидив в полости малого таза не выявлено.

После обследования выставлен диагноз: рак шейки матки рT_2вN₀M₀, экзофитная форма, параметральный вариант, состояние после комплексного лечения, вкл, курсы НАПХТ, хирургического лечение и сочетанно-лучевую терапию, гр. 3. Полная клиническая ремиссия.

Общая продолжительность клинической ремиссии на данный момент 92 месяца (8 лет и 2 месяца).

Пример № 2.

Больная Б., 1987 г.р., поступила в отделение гинекологии 28.01.2013 г. с жалобами на боли внизу живота, контактные и спонтанные кровомазания из влагалища.

Анамнез заболевания: считает себя больной с сентября 2012 г., когда впервые появились контактные кровомазания и кровотечения из влагалища. Пациентка обратилась к гинекологу по месту жительства, где был взят мазок с поверхности опухоли: ц/а - карцинома. 13.11.2012 больная самостоятельно обратилась в КДО ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ РФ г. Ростова-на-Дону. Обследована на уровне поликлиники: 1) взята биопсия шейки матки - г/а: G 3 карцинома; 2) УЗИ от 12.11.2012: загиб, умеренные аденоматозные изменения тела матки, эхо-графически t-r шейки матки с переходом процесса за пределы наружного зева. МРТ ОМТ от 12.11.2012: опухоль шейки матки с вовлечением параметральной и парацервикальной клетчатки. СРКТ ОГК и ОБП от 13.11.2012: данных за мтс поражение органов брюшной полости и малого таза не выявлено, забрюшинные лимфоузлы не увеличены. Цистоскопия и ректороманоскопия прорастания в мочевой пузырь и прямую кишку не выявлено. ПЦР на ПВИ - выявлен 16 тип. Выставлен диагноз: рак шейки матки T_2вN_xM₀ гр.2, влагалищно-параметральный вариант, экзофитная форма. Учитывая местно-распространенный опухолевый процесс, консилиумом врачей КДО НМИЦ онкологии принято решение начать лечение с неоадъювантных курсов НАПХТ. Проведено 3 курса НАПХТ по схеме цисплатин, блеомицетин в сочетании с противовирусной терапией индуктором интерферона. После проведения 3 курсов НАПХТ констатирована частичная регрессия опухоли: по данным МРТ ОМТ и УЗИ ОМТ уменьшение объема опухоли шейки матки более чем на 30%, тазовые лимфоузлы без особенностей. Принято решение о проведении хирургического этапа лечения.

Объективный статус: общее состояние относительно удовлетворительное, сознание ясное, кожные покровы бледные цвета, сухие. Состояние питания удовлетворительное. Отеков нет. Периферические лимфоузлы, доступные пальпации, не увеличены. Умеренное варикозное расширение вен нижних конечностей. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 68 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки.

Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: шейка матки сократилась в размерах до 4 см в диаметре, на эктоцервиксе остаточная экзофитная опухоль около 3 см в максимальном измерении, контактно кровоточит (до проведения курсов НАПХТ: шейка матки гипертрофирована, поражена экзофитной контактно кровоточащей опухолью до 6 см в диаметре). Тело матки в retroflexio, нормальных размеров, плотной консистенции, подвижное. Своды и параметрии свободны, освободились от опухолевой инфильтрации. Лабораторные данные: 1. Общий анализ крови от 29.01.2013: гемоглобин - 113 г/л; эритроциты - 4,59*10²/л; лейкоциты - 7,76*10⁹/л; тромбоциты - 234*10⁹/л; СОЭ - 34 мм/час; п/яд - 17%; с/яд - 42%, моноциты - 9%; эозинофилы 1%, лимфоциты - 32%. 2. Биохимический анализ крови от 29.01.2013: глюкоза - 6,26 ммоль/л; общий белок - 73,6 г/л; билирубин общий - 3,1 ммоль/л; АЛТ 13,8 МЕ/л; АСТ 14,3 МЕ/л; амилаза крови 75,5 Ед/л; СРБ 3,47 мг/мл, мочевина 3,81 ммоль/л 3, креатинин 50 мкмоль/л. УЗИ ОМТ от 25.01.2012: умеренная инфильтрация шейки матки с положительной динамикой (по структуре злокачественная): в нижней трети шейки матки гипоэхогенный инфильтрат до 10 мм - с нечеткими контурами - аваскулярный; умеренные диффузные изменения печени, забрюшинные лимфоузлы не увеличены.

После проведенного обследования выставлен диагноз: рак шейки матки T_2вN_xM₀ гр 2, экзофитная форма, влагалищно-параметральный вариант, состояние после 3 курсов НАПХТ, частичная регрессия опухоли.

30.01.2013 г. выполнена расширенная экстирпация матки с придатками с верхней третью влагалища и тазовой лимфаденэктомией (операция Piver III).

При ИГХ-исследовании опухоли выявлен уровень экспрессии CD44 60%.

Результат гистологического анализа: умереннодифференцированный плоскоклеточный рак с инвазией более 1 см; по линии резекции опухоли нет; железы эндометрия в фазе пролиферации, лейомиома; придатки обычного строения; в удаленных тазовых лимфоузлах метастаза рака нет (общее количество удаленных лимфоузлов - 20).

Выставлен диагноз: рак шейки матки рT_2вN₀M₀ гр 2, экзофитная форма, влагалищно-параметральный вариант, состояние после 3 курсов НАПХТ, частичная регрессия опухоли, состояние после хирургического лечения.

Консилиумом врачей КДО НМИЦ онкологии МЗ РФ рекомендовано проведение адъювантной лучевой терапии (учитывая первичный статус опухоли).

В послеоперационном периоде проведена сочетано-лучевая терапия на область малого таза. Лечение завершено в марте 2013 г. Рекомендовано динамическое наблюдение у онколога в онкологическом диспансере по месту жительства 1 раз в 3 месяца в течение 2 лет, затем 1 раз в полгода до 5 лет. Регулярно наблюдалась у онколога по месту жительства. В январе 2014 г выявлено метастатическое поражение парааортальных лимфоузлов.

Повторно обратилась в КДО НМИЦ онкологии 14.01.2014 г. Состояние больной по шкале Карновского 80 баллов, жалобы на боли в пояснице. Сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 14 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное.

Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: культя влагалища сформирована, полностью эпителизирована, гладкая, макроскопически без признаков рецидива. Мазки с рубца влагалища (ц/а: атипичные клетки не обнаружены). При бимануальном исследовании в полости малого таза патологические образования не определяются.

Данные СРКТ ОГК, МРТ ОМТ и ОБП от 14.01.2014: легочные поля без очаговых и инфильтративных изменений, внутригрудные лимфоузлы не увеличены, парааортальные лимфоузлы около 2 см, паракавальные лимфоузлы 1,4 см; умеренные диффузные изменения печени, мочевыделительная система без особенностей; в малом тазу патологические образования не лоцируются.

После обследования выставлен диагноз: рак шейки матки рT_2вN₀M₀ гр 2, экзофитная форма, влагалищно-параметральный вариант, состояние после 3 курсов НАПХТ, частичная регрессия опухоли, состояние после хирургического лечения и сочетанно-лучевой терапии (2012-2013 гг). Прогрессирование заболевания: mts поражение забрюшинных парааортальных лимфоузлов.

Консилиумом врачей КДО НМИЦ онкологии рекомендовано проведение курсов ПХТ по схеме: карбоплатин, паклитаксел.

Проведено 6 курсов ПХТ второй линии по схеме карбоплатин, паклитаксел. Лечение завершено в июне 2014 г. По данным СРКТ ОБП от 18.06.2014, стабилизация опухолевого процесса: сохраняются mts пораженные парааортальные лимфоузлы до 2 см в размерах.

В сентябре 2014 г. выраженный болевой синдром, слабость. СРКТ ОГК, ОБП и ОМТ от 10.09.2014: в легочной ткани множественные мтс очаги до 16 мм, в правой доле печени немногочисленные мтс очаги до 22 мм, парааортальные лимфоузлы до 32 мм, паракавальные - до 17 мм, подвздошные с обеих сторон до 16 мм с кальцинатами, внутритазовые с обеих сторон до 20 мм, под ножками диафрагмы до 22 мм, справа прорастают тела Th12, L1, L5 позвонков, лимфоузлы предаортальные и верхнего средостения до 26 мм, надключичные лимфоузлы слева до 28 мм, патологических образований в полости малого таза не выявлено. Выставлен диагноз: рак шейки матки рT_2вN₀M₀ гр 2, экзофитная форма, влагалищно-параметральный вариант, состояние после 3 курсов НАПХТ, частичная регрессия опухоли, состояние после хирургического лечения и сочетанно-лучевой терапии (2012-2013 гг). Прогрессирование заболевания: mts поражение забрюшинных парааортальных лимфоузлов в январе 2014 г., состояние после 6 курсов ПХТ второй линии. Mts в легкие, печень, надключичные, паракавальные, парааортальные лимфоузлы, в лимфоузлы средостения (сентябрь 2014 г).

Начата третья линия ПХТ по схеме: гемцитабин 1000 мг/м² в 1,8,15 дни. В январе 2015 г. больная умерла. Время без прогрессирования: 14 месяцев.

Приведенные клинические примеры демонстрируют возможность прогнозирования бессобытийной выживаемости после комплексного лечения, включающего НАПХТ, у больных РШМ IIB стадии и, как следствие, необходимость персонализированного подхода к их ведению при выполнении адъювантного режима лечения.

Технико-экономическая эффективность способа на основе определения уровня экспрессии маркера ОСК CD44 заключается в том, что определенный методом ИГХ уровень экспрессии CD44+, может являться прогностическим критерием прогрессирования опухоли и низкой БСВ у таких больных и при персонализированном подходе к их ведению снизить экономические затраты на лечение.

Способ прогнозирования прогрессирования рака шейки матки у больных IIB стадии, заключающийся в том, что после неоадъювантной химиотерапии интраоперационно в опухолевой ткани иммуногистохимическим методом определяют уровень экспрессии CD44 и при его уровне выше 25% прогнозируют развитие прогрессирования заболевания в течение 10-27 месяцев.