Библиотека i

 

О П И С А Н И Е 294339

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ьюз Советекиз

Социалистическик

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 12.Ч.1969 (№ 1329391/23-4)

Приоритет 15Х.1968, ¹ 729404, США

) )1ПК С 071 9/38 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 26.1.1971. Бюллетень Ло 6

УДК 547.422.22-31 241 (088.8) Дата опубликования описания 18.111.1971

Автор изобретения

Иностранец

Ричард Феррис Шуман (Соединеииь)с Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко., Иик.» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ ЦИС-1,2-ЭПОКСИПРОПИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к области разделения эиаитиомеров оптически активных соединений, в частности цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей, синтезируемых различными способами, например эпоксидироваиием цис-1,2-пропенилфосфоновой кислоты и ее солей, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в качестве антисептпков, консервантов и лечебных средств.

При синтезе цис-1,2-эпоксипроп;1лфосфоиовой кислоты образуется рацемическая смесь ее энаитиомеров.

Однако аитибактериальной активностью обладает только ее левовращающий (— ) -энантиомер.

С целью увеличения аитибактериальной активности цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей, предложено выделять левовращающий (— ) -энантиомер из рацемической смеси эиантиомеров путем обработки смеси эна нтиомеров цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее аминной сол:I металлической солью одного из энант)юмеров или смеси энантиомеров оптически-активной органической кислоты, проводимой в среде полярного растворителя, в котором металлическая соль одного из эиантиомеров цис-1,2-эпоксипропилфосфоиовой кислоты р;)створ ястся п 10хо и выпадает в ос)док, например, в 1)uiu, спирте, диметилсульфоксидс II др., ир «дио)ти тельно при температуре 20 — 80 С. Ос;I.iui«, 5 обогащенный одним из alii) IIrllo lc!)oi отдсляIoT от маточногo раствора. обогащсииогu Ij)3гим энаитиомером.

Ф()анцп)О, Cui)j))I; )II» Iu МСTI),11!I Ii СК) Iu цис-1,2-эпоксипропилфосфоиовой кислоты, обо10 гащенную (— )-энантиомером, выделяюi ; др гую фракцию, с преобладающим содержанием (+) -энаитиомера, можно ире)3р1)тит) Ilj)!I <и)работке тиоцианатом калил в водном мст)1)и)ле I3 цис-1,2-пропсиилфосфси)оную кис,!ui), ис15 пользусмую в качестве исходного м;)тсриала ири,получе)ши рацемичсской смеси эиi»l r )омеров цис-1,2-эиоксииропилфосфоиовой кислоты.

Пример 1. Раствор 4,9; (0,02 .ио II>) р.)20 цемического цис-1,2-эиокси про)11)лфосфои;)т.) . )оиооеизиламAIOIII151 13 50 и,) I3u,ii I lul3u,l)i l рН 9,0, добавляя 5" „-иый водный р;)ст!3uj) едкого патра, затем,иагрсв1ио) lo 80 ). . и !Ij)!1бавля)от ири иерем Illilliilllllil )ili iluj) I.,)

25 (0.01 .иол1)) моиогидр;)та () -гак)к1ии) гi) кальция в 125 .ил ьоды, ирсдваритсл)и1о гретый до 80 С. Реакционную смесь выдерживают 5 лшя при 80 С, непрерывно ii рсмс294339

65 шивая, затем отфильтровывают выпавший осадок, промыва.ют 45 мл горячей воды, сушат при 50 С в вакууме и получают моногидрат цис - 1,2 - эпоксипропилфосфоната кальция, удельное вращение (Q)j()g „„, = — 0,9" (с = 5%, 0,4 М водный раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты при рН 8,8).

Пример 2, К нагретому до 80 С раствору 4,9 г (0,02,ноль) рацемического (цис-1,2эпоксипропил) -фосфоната монобензиламмония в 50 лл воды с рН 9, достигнутым добавлением 5 /о-ного водного раствора едкого натра, прибавляют нагретый до 80 С раствор

3,1 г (0,01 лloRb) пентагидрата (— )-лактата кальция в 90 лл воды при непрерывном перемешивании. Затем реакционную смесь выдерживают 5 — 10 мин при 80 С и перемешивании, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 50 л л горячей воды, сушат до постоянного веса в вакууме при 50 С, получают моногидрат цпс-1,2-эпоксппропилфосфоната кальция, ()„,8,„„,. =-1-0,9 (с — 5 /о, 0,4 М раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты в воде при рН 8,8).

Пример 3. Объединенные фильтрат и мачочный раствор, оставшиеся после отделения осадка, представляющего собой обогащенный (+) -энантиомером цис-1,2-эпоксипропилфосфонат кальция подвергают дальнейшей обработке, Для этого рН раствора доводят до 9,0 прибавлением 6 N водного раствора едкого патра, затем прибавляют 1,76 г (0,01 лоль) ацетата кальция, перемешивают 30 иик при

25 С. После фильтрации, промывки осадка

45 ил воды и сушки в вакууме при 50 С получают моногидрат частично обогащенного (— )энантиомером цис-1,2-эпоксипропилфосфоната кальция.

Пример 4. Смесь 4,9 г (0,02 люль) рацемического (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоната монобензиламмония и раствора 4,72 г (0,01 лоль) моногидрата (+)-глюконата меди в 15,ял воды перемешивают 15 мин при комнатной температуре, доводят рН до 9,0, прибавляя 10 /о-ный водный раствор едкого нат1 а, и снова перемешивают 15 л ин, но уже при

80 С. Горячую реакционную смесь фильтруют, голубоватый кристаллический осадок промывают 15 лл горячего метанола, сушат при

50 С в вакууме, получают моногидрат (— )цис-1,2-эпоксипропилфосфоната меди, (х) О8 „„„=

== — 2,5 (с = 5 /,, 0,4М этиле иди а м интетр ауксусная кислота при рН 8,8).

Пример 5. Раствор 9,8 г (0,1 люль) цис1,2-эпоксипропил-фосфоната монобензиламмония в 100 ял холодной воды пропускают через стеклянную колонку (внутренний диаметр

5 ся) с рубашкой, заполненную 800 лл эпоксиполиаминной ионообменной смолы 100—

300 меш, содержащей медную соль (— ) -фенилаланина. Затем колонку промывают со скоростью 20 лл/яик 3 л воды. Первые 1,5 л элюента, вытекающего из колонки, собирают отдельно, замораживают и лиофилизуют в ва5

55 кууме при остаточном давлении 10- —

2,5 10 — яи рт. ст., получая в остатке светлоголубой порошок моногидрата цис-1,2-эпоксиvðîïèëôoñôoíàòà меди, частично обогащенного (+)-энантиомером. После аналогичной обработки последующих 1,5 л элюента получают в остатке после лиофилизации моногидрат цис1,2-эпоксипропилфосфоната меди, частично обогащенного (— ) -энантиомером.

Каждую из фракций, обогаще нных соответственно (+)- и (— )-энантиомером, растворяют в 10 ял воды, пропускают раствор через колонку и элюируют 3 л воды. Лиофилизация первых 1,5 л элюента позволяет получить моногидрат (+) -цис-1,2-эпоксипропилфосфоната меди с высокой степенью оптической чистоты.

Лналогично при повторной обработке (— )цис-1,2-эпоксипропилфосфоната меди, лишь частично обогащенного (— ) -нзомером при ,первой обработке, получают моногидрат (— )цис-1,2-эпоксипропилфосфоната меди с высокой степенью оптической чистоты.

Пример 6. К раствору 4,9 г (0,02 .поль) рацемического (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоната монобензиламмоння в 50 л л 90О/о-ного метилового спирта прибавляют 2,56 г (0,01 ноль) тонко измельченного порошка тригидрата (+) -лактата магния,— перемешивают

3 час при 25 С, затем осадок отфильтровывают, промывают 10 лл метанола и сушат в BQкууме.

Полученный продукт состоит в основном из дигидрата (— ) -изомера цис-1,2-эпоксипропплфосфоната магния.

К маточному раствору, объединенному с промывными водами, прибавляют 0,4 г (0,1 ноль) окиси магния, перемешивают 18 час при 25 С. Выпавший осадок отфильтровываloT, промывают 10 лл метанола и сушат до постоянного веса в вакууме, получают дигидрат цис-1,2-эпоксипропилфосфоната магния, частично обогащенного (+ ) -энантиомером.

Пример 7. 1 г (0,00408 ноль) рацемического (цис-1,2-эпоксипропил-фосфоната) монобензиламмония растворяют в 10 ял воды, прибавляют раствор 0,94 г (0,00304 яоль) пентагидрата рацемического лактата кальция в

13 ял воды и приливают 2,5 N водный раствор едкого натра, доводя рН раствора до 8,5. Полученный раствор перемешивают 30 мин при

25 С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 5 л л воды и сушат в вакууме до постоянного веса, получают 0,55 г моногидрата цис-1,2-эпоксипропилфосфоната кальция, обогащенного (— ) -энантиомером, (а),о „„,. =

28 — 1,41 (c=5О/о, 0,4 М этилендиаминтетрауксусная кислота при рН 8,8).

Предмет изобретения

1. Способ разделения энантиомеров цис-1,2эпоксипропилфосфоновой кислоты, отличаюи1ийся тем, что смесь энантиомеров цис-1,2эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее

Составитель M. Макаров

Корректор Т. А. Уманец

Редактор Т. Шарганова

Изд. ¹ 257 Заказ 548!15 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 аминной соли обрабатывают металлической солью одного из э нантиомеров или смеси энантиомеров оптически-активной органической кислоты в среде растворителя, например воды, спирта, с последующим выделением в виде металлической соли цпс-1,2-эпоксипропплфосфоновой кислоты, обогащенной (— ) -энантиомером.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят прн температуре 20 — 80 С.