Способ получения производных эрголина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

МПК С 07d 5/00

Заявлено 02.X;1969 (№ 1371718/23 4)

Приоритет 07.Х.1968, ¹ 22171-А/68, Италия. йдМитет ло делам

Иаобретений и открытий ори Совете Мииистрве

СССР

УДК 547.94.07 (088.8) Опубликовано 25 тг.1971. Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 29.IX.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Германо Босизио и Джулиана Аркари (Италия) Иностранная фирма

«Сосиета Фармацевтики Италиа» (Италия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ЭРГОЛИНА

НОЮ С вЂ” (СН,) СН,— КН- СΠ— (СН,) N=CHз

Йзобретение относится к способу получения новых производных эрголина, которые обладают высокой физиологической активностью и могут быть использованы в качестве лечебных препаратов.

Способ основан на известной реакции взаимодействия хлорангидридов карбоновых кислот с аминами.

Предлагается способ получения производных эрголина, имеющих общую формулу где R — атом водорода или метил;

Y — атом водорода или галогена, нитро- или алкоксигруппа;

Ri — атом водорода, если Y — атом галогена, нитро- или алкоксигруппа;

R> — метоксигруппа, если Y — атом водорода или галогена, нитро- или алкоксигруппа;

Х вЂ” атом водорода или галогена; и = 0 — 1, заключающийся во взаимодействии соответствующего 8-P-аминометилэрголина с хлорангидридом или смешанным ангидридом кислоты, имеющей формулу где Х, У, и имеют вышеуказанные значения, в присутствии третичного амина с выделением целевого продукта известными приемами, Следующие примеры поясняют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. 1,6-Диметил-8-р-никотинамидометил-10-а-метоксиэрголин.

10 г 10-метоксидигидролпзергатметила растворяют в 100 нл метанола и добавляют

100 лтл безводного аммиака. Смесь выдерживают в течение 15 дней, упаривают и кристаллизуют из метанола. При этом получают 10-аметоксидигидролизергамида с т. пл. 258—

254 С, К 700 лл безводного аммиака добав304739

СН,— 1ЧН- СО- (СН,) N — СН, 60

3 ляют 2,8 г калия и некоторое количество кристаллического нитрата железа. После исчезновения синего окрашивания к этой смеси добавляют 9 г 10-а-метоксидигидролизергамида, перемешивают в течение 1 час и добавляют 6,16 г йодистого метила, разбавленного

50 лл безводного эфира. После испарения аммиака при комнатной температуре остаток растворяют в метаноле, разбавляют водой и гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Остаток, образовавшийся после испарения хлороформа, кисталлизуют из ацетона и получают 6 г 1-метил-10-а-метоксидигидролизергамида с т. пл. 231 — 232 С, (а р ) — 23 (С=0,5 в пиридине).

В колбу помещают 200 мл безводного тетрагидрофурана и 5,6 г алюмогидрида лития и при температуре 60 С добавляют 2 г 1-метил10-а-метоксидигидролизергамида.

Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, удаляют избыток алюмогидрида лития небольшим количеством воды, смесь фильтруют, испаряют тетрагидрофуран, остаток растворяют в хлороформе и промывают раствором бикарбоната натрия. После испарения хлороформа получают 1,6 г 1,6-диметил-8-р-аминометил-10а,-метоксиэрголина, который растворяют в

70 ял пиридина и добавляют 3,5 г хлорангидрида никотиновой кислоты. Через 4 час смесь упаривают и остаток растворяют в хлороформе и разбавленном растворе гидроокиси натрия. Остаток, полученный после испарения хлороформа, кристаллизуют из ацетона. Получают 1,6-диметил-8-Р-никотинамидометил10-а-метоксиэрголина с т. пл. 230 — 231 C.

Пример 2. 1,6-Диметил-8+ (5-бромникотинамид)-метил-10-а-метокснэрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 1, но проводя реакцию 1,6-диметил-8Р-аминометил-10-а-метоксиэрголина с хлорангидридом 5-бромникотиновой кислоты, получают 1,6-диметил-8-Р- (5 - бромникотинамид) -метил-10-а-метоксиэрголин с т. пл. 158 — 160 С.

П р и мер 3. 1,6-Диметил-8-р-(5-хлорникотинамид) -метил-10-а-метоксиэрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 1, но проводя реакцию 1,6-диметил8-р-аминометил-10-а-метоксиэрголина с хлорангидридом 5-хлорникотиновой кислоты получают 1,6-диметил-8-Р- (6-хлорникотинамид)— метил-10-а-метоксиэрголин с т. пл. 159—

161 С.

Пример 4. 1,6-Диметил-8 Р- (5-хлорникотинамид)-метил-10-а-эрголин.

1,8 г хлорангидрида 5-хлорникотиновой кислоты добавляют к 1 г 1,6-диметил-8+аминометил-10-а-эрголина в 30 лл пиридина. Смесь выдерживают в течение ночи, упаривают и остаток растворяют в хлороформе и разбавленном растворе гидроокиси натрия. После испарения хлороформа остаток кристаллизуют из водного ацетона и получают 1,6-диметил-8+ (5-хлорникотинамид) -метил-10-а-эрголин с т. пл. 119 — 120 С, который после перекристал5

50 лизации дает чистый продукт с т. пл. 184—

188 С.

Пример 5. 1,6-Диметил-8-р-(5-бромникотинамид) -метил-10-а-эрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 4, но проводя реакцию 1,6-диметил-8+ аминометил-10-а-эрголи на с хлорангидридом

5-бромникотиновой кислоты получают 1,6-диметил-8 Р-(5-бром ни котинамид)-метил - 10-аэрголин с т. пл. 189 — 191 С.

Пример 6. 1,6-Диметил-8-р-(2-хлорникотинамид)-метил-10-а-эрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 4, но проводя реакцию 1,6-диметил-8+ аминометил-1-эрголина с хлорангидридом 2хлорникотиновой кислоты получают 1,6-диметил-8+ (2-хлорникотинамид) - метил-10-а-эрголин с т. пл. 185 — 187 С.

П р и мер 7. 1,6-Диметил-8-р-(5-фторникотинамид) -метил-10-а-эрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 4, но проводя реакцию 1,6-диметил-8+ аминометил-10-а-эрголина с хлорангидридом

5-фторникотиновой кислоты получают 1,6-диметил-8+ (5-фторникотинамид) - метил-10-аэрголин с т. пл. 193 †1 С.

Пример 8. При повторении процесса, описа нного в примере 4, но проводя реакцию 1,6диметил-8 р-а минометил-10-а-эрголина с хлорангидридом 5,6-дихлорникоти новой кислоты получают 1,6-диметил-8 Р- (5,6-дихлорникотинамид) -метил-10-а-эрголин с т. пл. 221—

222 С.

Пример 9. 6-Метил-8+(5-фторникотинамид) -метил-10-а-эрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 4, но проводя реакцию 6-метил-8+аминометил-10-а-эрголи на с хлорангидридом 5фторникоти новой кислоты получают 6-метил8-P-(5-фторникотинамид) — метил-10-а-эрголин с т. пл. 194 — 196 С.

Пример 10. 6-Метил-8-р- (2-хлорникотинамид) -метил-10-а-эрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 4, но проводя реакцию 6-метил-8+аминометил-10-а-эрголина с хлорангидридом 2хлорникотиновой кислоты получают 8-метил-8р- (2-хлорникотинамид) -метил-10-а-эрголин с т. пл. 237 — 239 C.

Предмет изобретения

Способ получения производных эрголина оощей формулы

304739 ноос- (сн,) Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Герасимова Текред Л. Л. Евдонов Корректор Н. Рождественская

Заказ 2513/15 Изд. № 1028 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — атом водорода или метил;

Y — атом водорода или галогена, нптроили алкоксигруппа;

R> — атом водорода, если Y — атом галогена, нитро- или алкоксигруппа; R — метоксигруппа, если Y — атом водорода или галогена, нитро- или алкоксигруппа;

Х вЂ” атом водорода или галогена;

n=0 — 1, отличающийся тем, что соответствующий 8+аминометилэрголин подвергают взаимодействию с хлорангидридом или смешанным ангидридом кислоты, имеющей формулу!

О где Х, У, и имеют вышеуказанные значения, в присутствии третичного амина с выделением целевого продукта известными приемами.