Способ получения производных 8 пиримидино-аминометил-10 - эрголина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИНА

ИЗОБРЕТЕНИЯ (11) б)7О14 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 27.11 72 (21) 1851316/23-04 (23) Приоритет — (32) 0212 71 (31) 31932 — А/71 (331 Италия (43) Опубликовано 25.07,78, Бюллетень %27 (46) Дата опубликования описания 30.06.78

2 (51) М. Кл.

С 07 0 457/О"

// А 61 К 31/48

С 07 D 239/08

// А 61 К 31/505

Госудорстввнный комитет

Совета Миннстроо СССР оо делан нзоорвтвннй н открытнй (53) УДК

547 Я4.07 (088.8 ) (72) Авторы изобретения

Ино стра нцы JIHsHB Аркорн, Луиджи Бернорди, Мауризио

Альфредо Глассер и Альдемио Темперилли (Италия)

Иностранная фирма

" Сочьета Фармасьютики Италиа" (Италия) if т

)

)

1 ! (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8 1е — ПИРИМИДИНО— — АМИНОМЕТИЛ вЂ” 10 d. — ЭРГОЛИНА

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных

8 Р-пиримидиноаминометил-10 а-эрголина общей формулы где R — водород или метил, Ri и R> — водород, метил или фенил, Вэ — водород, галоген, метокси, фенил, нитро-, амино-, или пианогруппа, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получе1п.я производных

2-аминоииримидина, заключавшийся в том, что замещенный гуанидин подвергают взаимодействию с Р-дикарбонильным соединением (1j.

Использование известной реакции позволяет получать новые производные 8 P-пиримидииоаминометил-10а-эргодина общей формулы Х °

Цель изобретения — расширение ассортимента биологически активных производных эрголина.

Это достигается лредлагаелтым сиосоГюм

1р получения производных 8 Р-пиримидииоамииометил-10 а-эрголина общей формулы I, состоящим в том, что дигидролиэергамии или 1-мети:iдигидролиэергамин подвергают взаимодействию с соединением, способным трансформировать

)5 аминогруппу в гуанидииогруииу, и иолучеииый таким образом соответствующий 6-мстил- или

1,6-диметил-8 Р-гуаиидииометил-1О a-api олии подвергают взаимодействию с дикарбоиильиым соединением общей формулы R) СОСННэ СОЯ (II), где Ri,R, и Вэ имеют вышеуказа1июе .иьз юиие, при температуре 10--150 С и иолучеииое таким образом производное 8/I иирими:шиоамииомегил-10 а- эрголи иа в ьше л я н .

В качестве соединения, сиснхтбиии о трансформировать ал|ииогруииу в уаиидии()i руину, 617014

СН2 1И выбирают предпочтительно из группы, состоя щей из цианамида, l-гуанил-3,5-лиметиглира.:.=.t .3„

S.алкилиз0ти0мОчевины илн О-алкилнзомочееи. ны или их солей.

Отличительными признаками способа: вллется превращение дигидролизергамина или 1-метилдигидролизергамина в соответствующее производное 8 р-гуанидинометил-10 а-эрголи -=., которое подвергают взаимодействию с дикарбовиль ным соединением.

Получение производных 8р-гуанждинометил-10а-зрголина проводят в органическом растворителе, предпочтительно при температуре его кипения.

Реакция протекает по следующей схеме:

Пример 1. 1,6-диметил-8 Р-(5-нитро-2-пиримидиноаминометил) -10 а-эрголин.

Раствор 5 г 1-метилдигидролизергаьиьа

v и 4 г нитрата l-гуанил-3,5-диметилпиразола в

200 мл этанола нагревают с обратньж xoëoäèëüником 7 час. Раствор концентрируют до начала кристаллизации. и ЛОлучают 4 г нитрата 1,6-др",.метил-8 Р-гуанидинометил-10 а-зрголина, т. пл.

242-244 С, К раствору 3 r продукта в 120 мл метанола добавляют 4,8 r натриевой соли нитромалондиальдегида и 0,1 мл пиперидина, смесь перемешивают 8 час, получают 2,5 г l,б-дп.1етил-8 д- (5-нитро-2-пиримидиноаминометил) -10-а-зрголина, т. пл, 204 — 206 С.

Пример 2. 1,б-димеп л-8 р-(4,б-диметил-2-ниримидиноаминометил) -10 а-эрголин.

Раствор 4 r l.метилдигидролизергамина в

150 мл этанола нагревают с обратным холодильником 4 час с 2 эквивалентами цианамида, нейтрализуют азотной кислотой и концентрируют до начала кристаллизации, выделяются 2 г нитрата 1,6-диметил-8 р-гуанидинометил-10 а- эргож. на, т. пл. 242-244 С.

При добавлении эквивалента.мепцито натрия к нитрату l,б-диметил-8 -гуанидинометкл:

-10 а- эрголина получают соответствуницее свободно: основание.

0„9 r 1,6-диметил-8 Р-гуанидинометил -10-аэрголинового основания растворяют в 20 мл

5 апет ":лацетона и раствор нагревают с обратным холодильником 8 час. Остаток упаривают и хроматографируют на окиси алюминия, получают

О.б - 1,б-диметил-8 13- (4,б-диметил-2-пиримидиноаыпьометил)-10 а-эрголина, т. пл. 129 — 131 С.

Пример 3. l,б-диметил-8ф (4-метил-6- 1:енил- 2-пи римидтноа минометил) -10 а-эрголин.

1 г l,б-диметил-8 P гуанидинометил-10 а- эрголиново -о основания и 5 г бензоилацетона нагревают до 80 C в течение 65 час, затем смесь коь: лтрируют в вакууме, и остаток хроматографидчст на окиси алюминия, получают 0,5 г

1,б-диметил-8 Р- (4-метил-6-фенил-2-пиримидиноаоипо.астил)-10n-эрголина, т. пл. 192 — 194 С.

Пример 4. l,б-диметил-8 Р-(5-хлор-2v." ои мидиноаминометил) - 10 а- эрголин.

2 г l,б-диметил-8 р-гуанидинометил-10 а-эрголя;ьзвого основания и 2 эквивалента хлорма25 о лондяльдегида нагревают в бутаноле до 110 С

4 ..ас. Затем смесь концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на окиси алюминия, получают 1,2 г l,б-диметил-8Р-(5-хлор-2-пиридиноаминометил)-10 а-эрголина, т. пл. 190 — 192 Ñ.

П р и м" р 5. 1,6-диметил-8P-(5-нитро"2-пи рими пиноаминометнл) -10 а- эрголин.

Эквивалент 1-метилдигидролизергамина подвергают реакции с эквивалентом хлоргидрата

3-эти изотиомочевины в 80%-ном этаноле при о

5Î C в течение 3 часов. Полученный хлоргидрат 1,б-диме тил-8 а-гуанидинометил-10 р-эрголина конденсируют с натриевой солью нитромалондиальдеп ца (1:1) по методике описанной в примере

Пример 6. 1,6-диметил-8 11-(5-нитро- 2-пири мидиноаминометил) - 10 а-эрголин

По методике описанной в примере 5, но вместо Я-этилизотиомочевины используют хлоргидрат О-этилизомочевины, и получают хлоргидрат l,б-диметил-.8 Р-гуанидинометил-10 а-эрголина.

Пример 7. l,á-диметил-8 ф-(5-амино-2-пири мидиноаминометил) - 10 а- эрголин.

По методике, описанной в примере l,получают l,б-диметил-8 8- (5-амино 2- пиримидиноаминометил)-10а-эрголин, т. пл. 176 — 178 С.

Пример 8. 6-метил-8 Р.(5-нитро-2-пиримчдиноаминометил) -10 а- эрголин.

Раствор дигидролизергамина и нитрата 1=гуанил-3,5-дчметилпиразола в этаноле нагревают с обратным холодильником 7 час. При кристаллизации реакционной смеси получают нитрат

6-метил-8Р-гуанидинометил-10 а-эрголина, т. пл.

235 — 237 С. Продукт подвергают реакции с нит617014

Составитель Т. Левашова

Техред 3.Факта

Корректор A. власенко

1Ъдактор P. Антонова

Заказ 3706/4 Тираж 559 Подиисное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )11-35, Раушскал наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ромалоиндиальдегидом по методике описанной в примере 1, получают 6-метил-8 P. (5-HHrpo-2-пиримидиноаминометил) -10 а-эрголин.

По методике1описанной в примере 1 получают следуницие соединения: 1,6-диметил-8 Р. (2-пиримидиноаминометил) -10а-эрголин, 1,6*димеп1л-8 р- (5-фенил-2-пиримидиноаминометил) 10.({,.

-эрголин, 1 6-диметил-8 Р- (5-диметиламино-2-пиримидиноаминометил) - 10 а-эрголин, 1,6-диметил-8 р- (5-ацетиламино-2-пиримидиноаминометил)-10 а-эрголин, 1,6-диметил-8 Р- (5-ацетиламино-2-пиримидиноаминометил) -10 а-эрголин, 1 6-диметил-8 3- (5-метокси-2-пиримидиноаминометил)-10-а-эрголин, 1,6-диметил-8 Р- (5-дино-2-пиримидийоаминометил) -10 а-эрголин, Формула изобретения

1. Способ получения производных 8 -пцримидиноаминометил-10 а-эргопина формулы

3.1 .

roe и — водород илн метил, В, и Н q — водород, метил пли ф"{{{{и{, Йэ — водород, гадоген, метокси, феппл, нитро-, аьпп(о- .или диапогруппа, о т л и ч аю шийся тем, что дигпдропизергампн или

1-метил-дигидролизергамии подвергают взаимодействию с соединением, способным трансформировать аминогруппу и гуанидиногруппу, и полуенньш таким образом 6-метил-плп 1„6-диметил-8 р-гУанидиномет»1л. 10 ({-apron{ ; по{{воргают в:впмодействию с д1псарбонидь{ъпл сое,в,нением формупь В, СОС1-1а-.СОПэ (11) где Ai, Йз, Вз пг ";ioT вьп{пеуказапиь{е значения, при температуре 10 — 50 С и полученное таким 06p2Mì прэпзводное 8 (3-пи рияд»»» поа»ь 1»»1пометил-10 c:-зпгощпр, вь{дел лют.

2. Споссб по v. 1, о ." п,(: а ..::{ {{{ { йс я тем, что соедппеп{-с, сп; с(:& . {л{пг(1»о», г»{провать аминогp>пп" Б гулки. !.":»ö{»r{;гп{{ ., плпбпплют из грчппь1 спето»»п{l(j7»» из ц»(апо ап{д», J -; »/аищ-,э,э" дт(м»е1з1ллп(ва»зола{, Я-ал»спл: Г»от{{па((1 {{эв ины или О-алки1п1зомач.-в,(нь{ ьпп { :1(!on Г., 11сточ»пеки п»{(корГ .:ацяп»;-(1э{п{лтл{с ио еи1МаНИЕ П1И ЗКСПапт". ;.

{ етлгоп-гс-,»д;,о»л: -,(«c (»{ 1»{п{ и» о» - {;" л льдерфиядa, {V».» "11П "„1960.. т. 6, с1о. ?00.