Способ получения д-2-замещенных-6-метил-8-цианометил8- цианометилэрголинов или их солей

 

on MCAHHE изоьеитения

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 584780 (61) Дополнительное к патенту (22) За ено04. 12.74 (21 /2080295/2304

1948966/ (53) М. Кл.

С 07 D 457/02 (23) Приоритет2007.73 (32} 21.07.72 (31) 2 7 3902 (33) С Ш А (43) Опубликовано 15, 12.77, Бюллетень №46 (45) Дата опубликования описания 29.12.77

Гасударстваинмй комитет

Саввта Министраа. СССР на делам изабратекий н открытий (53) УДК547.94.07 (088. 8) Иностранцы

Джеймс Аллен Клеменс, Эдмунд Карл Корнфельд и Николас Джеймс Бах (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Эли Липли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-2-ЗАМЕШЕННЫХ-6-МЕТИЛ-8-ЦИАНОМЕТИЛЭРГОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ формулы 11

6На-З

20 †

Изобретение относится к способу полу- чения новых 9 -2-замешенных-6-метил-8-цианометилэрголинов или их солей, обладающих ценными терапевтическими свойствами. б

Предлагаемый способ основан на реакции гапоидирования гетероциклических соединений с помощью галоидируюших реагентов, а также на реакции цианилирования с помощью соответствующего цианида металла. При-10 менив известные реакции к 6-метил-8-галоид- (8-мезил-ипи-8-тозил) -ме тилэрголинам, получают новые ) -2-замешенные-6-метил-8-цианометилэргопины, обладающие высокой физиологической активностью. И

В соответствии с изобретением описывается способ получения D -2-замешенных эрголинов формулы 1 г

2 где Х вЂ” галоид, или их солей образованных с фармацевтически приемлемыми кислотами, заключающийся в том, что соединение где  — Ст Вг g 0-30й - СНЪ или 0-, 0 - тт — топил, подвергают взаимодействию с галоидирующим реагентом, содержащим положительный ион хлора, брома, йода, и получают соединение формулы 15

S84780

I где R и Х имеют указанные значения и затем проводят взаимодействие указанного соединения с неорганическим цианидом в инертном растворителе.

Префикс 0 в названии соединений указанной структуры показывает, что етереохимия производного эрголина идентична стереохимии природной ) .-лизергиновой кислоты.

Соли эрголинов, представленные указан- >0 ной формулой, могут быть образованы как с органическими, так и неорганическими фармацевтически приемлемыми кислотами. Такие соли представляют собой сульфаты, такие, как сульфат, пиросульфат и бисульфат; сульфиты, такие, как сульфит и бисульфит; нитраты; фосфаты, например фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, галоиды, гакие как хлор, бром, йод и фтор; соли С - 20

Cro алифатических карбоновых кислот; ацетат, пропионат, капрппоат, каприлат, акрилат, муравьиной, каприновой, гептановой и пропионовой кислоты; соли алифатических ц двухосновных кислот С -Сю, например ща.велевая, малоновая, янтарная, пробковая, себациновая, фумаровая, малеиновая, бутиновая -1,4 и гексиновая — 1,6; бензоатыбензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат; фталаты-фталат и терефталат; арилсульфонаты-толуолсульфонат, бензолсульфонат, нафталинсульфонат, парахлорбензолсульфонат и ксилилсульфонат; цитраты; соли х -гидрс ксипредельных кислот Сд-С -лактат, j3 -гид35 роксибутират и глпколат; соли «-гидроксиалкандикарбоновых кислот, таких, как малеиновая и винная; С, -С алкилсульфонаты, такие, как метансульфонат и пропансульфонат.

Лизергиновая и изолизергиновая кислоты являются 8-карбокси-6-метил- Ь -эрголинаэ ми. Амиды лизергиновой кислоты, многие из которых имеют ценные и исключительные фармацевтические свойства, включают природные алкалоиды-эргокорнин, эргокриптин, эргоновин, эргокристин, эргозин, эрготамин и другие и синтетические алкалоиды, такие, как метаргин, а также синтетический галлоциногендиэтиламид лизергиновой кислоты или I. SD, Пример 1. Получение В -6-метил-8-бромметилэрголина.

Раствор 5,2 r трифенилфосфина в 100 мл 55 ацетонитрила помещают в атмосферу азота и энергично перемешивают. К раствору трифенилфосфина добавляют по каплям 1,0 мл брома. После окончания прибавления легкое бО нагревание приводит к прозрачному бесцвет 4 ному раствору, указывая на окончание реакции. К раствору трифенилфосфинбромида прибавляют сразу 505 мг 3 -6-метил-8-гидроксиметиларголина. Реакционную смесь перемешивают 6,5 ч при комнатной температуре с хлоркальциевой трубкой. Раствор затем выливают в насыщенный водный бикарбонат натрия и органическое вещество эксграгируют хлороформом. Хлороформенный слой контактируют с насыщенным водным раствором винной кислоты, таким образом обеспечивая образование в од орас творимых, солей эрголиновых оснований. Водный слой отделяют, а хлороформенный слой отбрасы вают. К водному слою добавляют твердый бикарбонат натрия до шелочной реакции. Эрголиновое основание, будучи нерастворимо в водно-шелочном растворе, отделяют и растворяют в хлороформе. Хлороформенный слой сушат. После удаления хлороформа в вакууме остаток включает Х)! -6-метил-8-бромме гилэрг онил.

Анализ.

Вычислено,Ж:С 60,20; Н 60,00;. Ж 8,78;

2 5,03.

Найдено,%: С 60,11;Н 6,06; Я 8,59, В 25,35.

Пример 2. Встречный синтез Р-2-бром-б-метил-8-цианометилэрголина.

Раствор 955 мг D-6-метил-8-цианометилэрголина, приготовленного по методу примера 1, в 50 мл диоксана нагревают при 60о

65 С в атмосфере азота. По каплям добавляют раствор 600 мг И-бромсукцинимида в 70 мл диоксана, Реакционную смесь на. о гревают при 60-65 С еще полчаса после окончания прибавления N -бромсукцинимида.

Массу охлаждают и добавляют водный рас вор винной кислоты, наблюдается образование водорастворимых винных солей эрголиновых оснований. Полученную смесь экстрагируют хлороформом и хлороформенный слой отбрасывают. Водный слой фильтруют и прибавляют твердый бикарбонат натрия до щелочной реакции, эрголиновое основание в этом растворе не растворимо. Водный слой экстрагируют хлороформом и хлороформенный слой отделяют и сушат, хлороформ удаляют в вакууме. Хроматография получающегося остатка на флоризиле, используя хлороформ, показала фракции, содержащие, как преобладающее пятно в тонкослойной хроматс графии, вещество, отличающееся от исходного. Эти фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получающийся остаток перекристаллизовывали из эфира, выделяют

3 -2-бром-б-метил-8-бромметилэрголин, т. пл. 215оС (с разложением).

584780

Анализ:

Вычислено,%: С 48,27; Н 4,56; Я 7,04;

В » 40, 14.

Найдено,%: С 48,01;Н 4»66; М 7,16

90 мг Q -2-бром-6-метил-8-бромметилэрголина, приготовленного, как описано выше, растворяют в 10 мл диметилсульфоксида (ЦМТО). Цобавляют. 100 мг цианида натрия и получающуюся смесь нагревают 10 при 105 С в атмосфере азота 45 мин. Рео акционную смесь охлаждают, разбавляют водой и фильтруют, Отфильтрованный осадок растворяют в смеси этанол-хлороформ и растворитель удаляют в вакууме. Перекрис- 15 таллизацией остатка из эфира выделяют D,-2-бром-6-метил-8-цианометилэрголин. Соединение плавится при 240-243 С (с разложением) .

Аналогично описанному способу, 9 -6.-метил-8-мезилоксиметилэрголин можно галоидировать в положении 2 способом примера 1, чтобы получить 3 -2 -хлор-6-метил-8-мезилоксиметилэрголин или Э—

-2-йод-6-метил-8-мезилоксимеьилэрголин» ,каждый из которых можно в свою очередь превратить в 8-цианометил-производное ре-) акцией с цианидом натрия как описано выше, Соли соединений согласно изобретению (формула 1) с фармацевтически применяемыми кислотами можно приготовить растворением определенного количества данного эрголинового основания в эфире и добавлением эквивалента фармацевтически применяемой киолоты, также растворенной в эфире. Соли, 35 полученные таким способом, обычно не растворимы в эфире и могут быть выделены фильтрацией и очищены. перекристаллизацией, С другой стороны, эрголиновое основание

40 можно растворить в этаноле и добавить эк1 вивалентное количество фармацевтически применяемой кислоты в этанольном растворе.

В этом случае соли растворяются и выделяются удалением растворителя в вакууме.

Получающийся остаток если не кристаллический может быть легко кристаллизован из этанола или других пригодных растворителей, Приготовление солей.

Приготовлен раствор, содержащий 560 мг

D -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголина в 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Около

10 мг раствора 1 г малеиновой кислоты в

50 мл ТГФ добавляют при перемешивании к раствору эрголинового основания, добавляют 200 мл эфира и образующийся осадок отделяют фильтрованием. D -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты, полученный таким образом, имеет т. пл. 207-209оС (с разложением ), Аналогично данному способу, готовят мелеат 15 -2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголиновый кислый эфир маленновой кислоты с т. пл. 204-206 С (с разложением). о

Аналогично указанному способу, 320 мг

9 -2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголина

pscTBopHIoT в 15 мл ТГФ. К этому раствору прибавляют раствор метансульфокислоты в ТГФ по 1 капле до тех пор, пока прибавление не дает дальнейшего осаждения, Раст вор ТГФ разбавляют эфиром и фильтруют, получают 8 -2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголиновую соль метансульфокислоты, по ле перекристаллизации из смеси этанол-эфир о т. пл. 295 С (с разложением).

Анализ.

Вычислено,%:С 54,61; Н 5,60; М 10,61;

С(8,95» $8,10;

Найдено,%: С 54,43;Н 5,79; M 10,86;

С 9,22; S 8,18.

Аналогично описанному методу 220 мг

3) I -2-хлор-6-метил-8 пиано метилэрголина растворяют в 15 мл ТГФ.-,Црбавляют избыТ ток насыщенного раствора с(-винной кис- лоты в ТГФ. Получают студенистый осадок, который медленно кристаллизуется. Смесь разбавляют эфиром и фильтруют, выделяют

Р -2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголиноо вую соль винной кислоты с т.пл. 247-9 С после перекристаллизации из смеси этанолэфир.

Анализ.

Вычислено,%: С 60,88;Н 5,65; N 11,21;

Ct, 9,46.

Найдено, %:С 60,66;Н 5,41; N 11,41

С1 . 9,49.

Формула изобретения

Способ получения D -2-замещенных-6-метил-8-цианометилэрголинов формулы I

6н; 6к — Н

3 где Х вЂ” галоид, или их солей, отличающийся тем, что соедиacme формуль Т1

7 где R - С(, Br ° P, 0-30 -СН или

О-30й- и- толин, подвергают взаимодействию с гапоидирукицим реагентом, соаержаСоставитель В. Пастухова

Редактор Т, Цевятко Текред А. Богдан КорреаТОР Е. Папп

Заказ 4624/720, Тираж 553 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж- 85, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

I где К и Х имеют указанные значения, которое обрабатывают неорганическим пианндом в инертном растворителе с последушим положительный ион хлора, брома или йода и получают соединение формулы Й ющим выделением палевого продукта в виде основания или соли.