Способ получения 8-тиометил-эрголинов или их солей

 

!

1н чг : -.ч.-

ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистичео их

Реслублии

О Il (11) 613724

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.06.75 (21) 2140862/23 — 04 (23) Приоритет — (32) 06.06.74 (51) М Кл т

С 07 О 457/02 (31) 477136

Государственный квинтет

6овотв 1анннстроо СССР оо делам нзооретоннй и открытнй (33) США, (43} Опубликовано 3006.78. Бюллетень № 24 о (45) Дата опубликования описания 30.06.78 (53) УДК 547945.1:66+

+615.7 (088.8) Иностранцы

Эдмунд Карл Корнфелд и Николас Джеймс Бэч (США) . (72) Авторы . изобретения

Иностранная фирма

"Зли Липли эиц Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-ТИОМЕТИЛЭРГОЛИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

OR, СН где R — хлор . R, — водород илн метил; обрабатывают цианистым натрием в среде днметил- 20

N сульфоксида (3MCO) в атмосфере азота при иаФ;

Е ванин до 110-120 C. Полученное целевое соединение обшей формулы (1), где R — цнан, а и име-. cT указанные значения, выделяют в свободном виде

1 или в виде солей известными методами (12. где R имеет указанные значения;

Изобретение относится к способу получения новых проиэводьых 8- (замещенных)- метилэрголинов или их солей, являющихся биологически актнвнь ми соединениями.

Известен способ получения нронэводных 0-6- иетилэрголинов, заключающийся в том, что 0.6. метил-8-хлорметнлэрголин общей формулы

2 . С целью расцярения ассортимента биологически акзивных соединений предлагается способ получения новых производных 8- (замешенных)-метилэрголинов, а именно 8-тнометилэрголинов общем формулы СЕ 2 ) @

rge R — водород. циам, ацетил, фенил нпи метил;

R< <— водород или хлор, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

613724 (rv) H=$= R3

Яз — метансульфонил или л. Толуолсульфонил, обрабатывают нуклеофильным реагентов общей формулы где R — циан, ацетил, фенил или метил, в среде инертного органического растворителя, например ДМСО или гиметилформамида (ДМФА), . В качестве нуклеофильных реагентов приме.няют тиофенол, метилмеркаптан, метантиол, тиоцианат натрия или тиоацетат натрия, которые берут в виде солей щелочных металлов, причем в случае, когда в качестве нуклеофильного реагента используют тиофенол или метилтиол, процесс проводят в присутствии метилата натрия нли пщрида натрия.

Целевые продукты выделяют и очищают известными методами. В случае, когда получают соединение общей формулы (Li), где  — водород, то гидролизуют соответствующее соединение, где

R — ацетил.

Целевые соединения вьщеляют в свободном виде или в виде солей таких кислот, как малеино. вая или соляная, Пример 1; 2 г 0-6-метил-8-л-толуол25 сульфонилоксиметнлэрголниа смешивают с 2 r тиоциапата натрия и 100 мл ДМСО, нагревают при 100-110 С4,,5 ч, затем охлаждают и вьшивают в смесь воды со льдом. 6-Метил-8-тиоцианометилзрголин не растворяется в воде и вьптадает в осадок, который фильтруют и очищают перекрио таллизацией из смеси эфир-гексан, получая целевой продукт с тлл. 181-183 С (разл).

Вычислено, %: С 68,65; Н 6,44; N 14,13;

$10,78 35

Найдено, %: С 68,31; Н б,бб; N 13,99;

$10 48

Пример 2. К суспензии 10 г D-б-метил-8-оксиметилэрголина в 200 мл пиридина медленно прибавляют раствор, содержащий 6,0 мл

40 метансульфонилхлорида в 200 мл пиридина, смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 0,5 ч и затем выливают в 2,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия.

45 Водный щелочной спой разбавляют до 6 л водой. и оставляют стоять при комнатной температуре.

При этом происходит медленная кристаллизация из раствора 0-б-метил-8-мезнлоксиметилэрголина.

Дпя более полного осаждения маточный раствор о

50 охлаждают до 0 С, затем фильтруют, выпавшее в осадок вещество переносят на фильтр и перекристаплизовывают иэ этанола. Дополнительное количество целевого 0 б.мепш-8-метансульфонилоксим( тилэрголина получают экстракцией фильтрата этил- 51 ацетатом. Этилацетатный слой отделяют и этилацетат удаляют упариванием раствора в вакууме. Пе. рекристаллизацией из этанола получают целевой кристаллический продукт с т. пл. 192 — 194 С (разл, Выислеио,%: С 61,05; Н 6,53; N.8,38;

S 9,59.

Найдено, %: С 60,85; Н 6,46; N 8,45; $9,30.

К pacrsoyy 2,S тнофенола в 25 мп ДМСО прибавляют при перемешивапии 1,1 r метилата натрия, затем к полученному раствору тиофенолята натрия прибавляют по каплям расгвор 700 мп

0- б-ме тил-8- метансульфоишоксиметил эрголина в

50 мл ДМСО, смесь перемешивают 2 ч при комнатной темлературе в атмосфере азота и выливают в насыщенньш водный раствор вшшой кислоты.

Водно-кнслопый слой экстрагируют хлорофор. мом, хлороформенный экстракт отделяют и отбрасывают. Водный кислотный слой подщелачивают

14 н. раствором гидроокиси аммония и полученный водно-щелочной слой экстрагируют хлорофор. мом. Хлороформетшый экстракт отделяют и высуп1ивают. После упаривания раствора в вакууме до полного удаления хлороформа получают остаток, который растворяют в этилацетате. Этилацетатиый раствор пцательно промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия.

Этилацетатный слой отделяют и высушивают. Этилацетат удаляют, упаривая раствор в вакууме, и получают D- б-метил-8-фенилмеркаптометилэрголин, т. пл. 194 — 195 С {разл.; из этанола), который снова растворяют в хпороформе и хроматографи1 руют rra флоризиле (25 г), используя в качестве элюента смесь хлорофорььметанол {19:1). Фракции, содержащие 0-б-мепш-8-фенилмеркаптометилэрголин, выявляют тонкослойной хроматографией (ТСХ), объединяют и упаривают. Перекристаллизацией из смеси эфир-гексан получают целевой

Ьб-метил-8-фенилмеркаптометилэрголин, т. пл. 195—

196 С (разл).

Вычислено, %: С 75,82; Н 6,95; М 8,04;

S 9,20 Найдено, %: С 75,85; Н 6,69; N 7,97; $9,19.

Аналоги пю путем взаимодействия 0-б-метил-8- ме тансульфонилоксимепш-9,10-дидегидроэрголина с тиофенолом получают 0-б-метил-8-фенилмеркаптометил-9,10-дидегидроэрголин, т. пл. 200 — 20ХС (раэл.; из метанола).

Вычислено, %: С 76,26; Н 6,40; N 8,08;

$9,25, Найдено, %: С 76,02; Н 6,42; N 7,99; $902.

Малеат соответствующего 9,10-дидегидроэрголина получают растворением этого соединения в тетрагидрофуране (ТГФ) с последующим добавле. нием к раствору эквивалентного количества малеиновой кислоты в ТГФ; т, пл. 188 — 189 С (из метанола), Вычислено, %: С 67,51; Н 6,67; N 6,06;

$6,93

Найдено, %: С 67,29; H 5,89; и S,79; $671.

Пример 3, 10 мл ДМФА охлаждают до -0 С. Затем прибавляют 1 мл метантиола и небольшими порциями 1 r гндрида натрия в виде

50%-ной суспензии в минеральном масле, смесь перемепнвают 1 ч при пониженной температуре и дают ей нагреться до комнатной температуры. Аналогично примеру 2 к получ»иному раствору нат613724

4О

55 риевой соли метантиола прибавляют по каплям при перемешивашщ раствор 1 г 0-б-метил-8-метансульфонилоксиметилзрголина в 50 мл ДЧФА. Полученный продукт выделяют из смеси и счищают аналопгчио примеру 2, получая продукт с т.пл.

153 — 155 С Перекристаллнзацней получешгого соединения, минуя стадию хролатографнческой очистки, из смеси эфир гексан получают целевой 0-6-мепш-8- метил меркаптомсшлэрголин, т. пл, 153—

154 С.

Вычислено, %. С 71,28;. Н 7,74; и 9,78;

S 11,19 .

Найдено, %: С 71,08; Н 7,59; N 9,83; S 10,99

Аналогично получают D-б-метил-8-меп лмер. каптометнл-9,10- дидеп дроэрголин взаимодействием соответствующего 8-мезилокснметильного производного с метнлмеркаптаном, т, пл. 181 — 183 С (разл., из эфира- гексана).

Вычислено, %; С 71,79; Н 7,09; N 9,85; ,2О

Найдено, %: С 72,01; Н 6,84; N 9,62; S 11,27.

Малеат соответствующего 9,10-дндегидрозрголнна получают растворением указанного соединения в эфире с последующим прибавлением к полученному раствору эквивалентного количества

25 малеиновой кислоты в эфире, т. пл. 159 — 160 С (разл)

Вычислено, %: С 62,98; Н 607; N 6,99;

S 801.

Найдено, %: С 62,99; Н 6,13; N6,78; S 7,86

Пример 4. Аналогично примеру 2 получают D- & метил-&.àöåòèëìåðêàëòîìåòèëýðãîëèí путем взаимодействия тиоуксусной кислоты в виде натриевой соли с 0-6-метил-8-мезилоксиметнлэрголином в ДМФА. Сырой продукт хроматографируют на флоризиле, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий 2% этанола; т. пл.

153-155 С (разл).

Вычислено, %: С 68,75; Н 7;05; N 8,91;

S 10,20.

Найдено, %: С 68,70; Н 7,22; N8,62; S10,47.

Аналогично из соответствующего 8-мезилоксиметильного производного получают 0-6 метил8-ацетилмеркаптометил-9,10-дидегидроэрголин, т.пп.

165-167 С (разл.; из эфира-гексана).

Вычислено, %: С 69,20; Н 6,45; N 8,97;

$10 26

Найдено,. %: С 6948; Н 6,71; !ч 9,00; $10,56.

Малеат 0 б. метил-8-ацетилмеркаптометил-9, 10-дидегидроэрголинаполучают, растворяя это соединение (в виде основания) в эфире и прибавляя к полученному раствору эквивалентное количество малеиновой кислоты в эфире; т. пл. 178 — 179 С (разл) .

Вычислено, %: С 61,67; Н 5,65; N 6,54;

$7,48

Найдено, %: С 61,95; Н 5,50; N 6,84; S 7,63

Аналогично получают D. 2- хлор-6- метил-8-аце. тилмеркаптометилзрголин, перекристаллизовывая о остаток, полученный в результате упаривания объеявленных фракций, из смеси эфир-баксан, т. пл.

140- i 4! С.

Вычислено, %: С 61,97; Н 6,07; N 8,03 .

$9.19 Cl 10 l б

Найдено, %: С 61,75; Н 5,78; !ч 7,75; $9,41;

Cl 10,32

П р н м е р 5. Смесь содернсицую. 1 г

0-б-мепщ-8-ацстнлмеркаптометилэргоянна, полученного в примере 4, 100 мл этанола и 100 мл 4 н. водного раствора соляной кислоты, кипятят с об. ратным холодильником в атмосфере азота 5,5 ч, охлаждают и подщелачнвают избытком 14 и. рао. твора гидроокиси аммонил. Водно-щелочной раствор эксграгируют "хлороформом, хлороформенный слой упарнвают в вакууме н остаток хроматографируют на колонке с 75 г флорнзила, использул в качестве злюента хлороформ, содержа|ций 5% этано..а. Фракции, содержащие 0-б-мспьч-8-меркаптометш|эрголин, выделяют ТСХ, объединяют и упа ривают в вакуул1е досуха, Перекрнсталлнзанней из этанола получают 0-б-меп л-8-меркаптол стилэрголин, т. пл. 255 — 257 С (разл.). .Вычислено, %: С 7055; H 7,40; N 10,28;

$11,77

Найдено, %: С 70,31; Н 7,65; N 10,04;

$12,00.

Аналогично из меп лмеркаптана и 0.2-хлор--6- метил- 8- мезнлоксимеп лэрголина получают 0-2-хлор б- метил-8- метил-меркаптол1етилэрголин, который очищают хроматографией «а флорнзиле.

Фракции злюата, содержащие по данным TCX целевое соединение, объединяют и упаривают в вакууме досуха. Перекристаллизацией из смеси эфир.гексан получают очищенный целевой продукт с т. пл. 194-195 С.

Вычислено, %: С 63,63; Н 6,60; N 8,73;

S 9,99; О 11,05.

Найдено, %: С 63,42; Н 6,55; N 8,47;

S 10;12; Cl 11,35.

Пример б, Смесь, содержащую 2,16 г

0- 6 метил- 8- метансул ьфо пило к симе тил-9,10-дилегидроэрголнпа, полученного из соответствующего

8-оксиметильного производного аналоп чно примеру 2, и 2 r тиоцианата натрия в 100 мл ДМСО, .нагревают при 50 — 70 С в атмосфере азота -1 ч, а затем еще 1 ч при 70 — 100 С, далее охлаждают, раз. бавляют водой и водный слой экстратнруют зтилацетатом. Этилацетатный слой отделяют и фильтруют, удаляя нерастворимые,продукты, окрашенные в темнокрасиый цвет. Профильтрованньй этилацетатньй слой промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. Раствор упаривают в вакууме, полученный остаток хроматографирувт на 30 r флоризила, используя в качест- ве элюента хлороформ, содержащий 15Ус этанола.

Фракции, содержащие по результатам TCX 0.б-метил- &-тиоцианометил-9,10.-дидегидроэрголин (ucлевой продукт), объединяют и упариваюг в вакууме досуха. Остаток снова хроматографирунл на флоризиле, используя в качестве элюенга хло