Способ получения производных 2 карбамид- ,3-оксибензофурана

 

ОП И САНИ Е

ИЗОВРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

332626 (оюз Советскик

Соиналистическик

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 01.VI1.1969 (№ 1344867/23-4) М. Кл. С 07d 5/42

С 07с 103/30

Приоритет 01 VII.1968, № 31277, Лнглия

Комитет по делом изобретений и открьпий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 14.111.1972. Бюллетень № 10

УДК 547.728.1 (088.8)

54 7.298. 1 (088.8) Дата опубликования описания 12.II.1973

Лвторы изобретения

Иностранцы

Марсель Пессон и Мишель Жоаник (Франция) Иностранная фирма

«С. А. Лаборатуар Роже Беллон» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-КАРБАМИД,3-ОКСИБЕНЗОФУРАНА

25

С ОО1

О Я

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 2-карбамнд3-оксибензофурапа общей формулы где R и R — одинаковые низшие алкилы или

R и R вместе с атомом азота образуют гетероциклический радикал, такой, как пирролидил или пиперидил, или вместе с атомом кислорода образуют гетероциклический радикал, как морфолил;

Ri К2 Кз и R4 — одинаковые или различные, водород, галоид или низший C> — С4-алкил или Ст — С4-алкокси, применяемых в фармацевтической промышленности.

Способ основан на широко известной в органическом синтезе реакции получения З-з-.ìåщенной бензофуран-2-карбоновой кислоты путем внутримолекулярной конденсации производных 2-карбалкоксиметоксибензойной кислоты в присутствии алкоголята щелочного металла.

Предлагаемый способ зак/ночается в том, что сложные эфиры карбамидметоксибензойной кислоты общей формулы,Во. где R, R, Кь R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, а R.- — низший алкил, подвергают реакции внутримолекулярной конденсации, действуя алкоголятом щелочного метал15 ла, например трет-бутилатом калия, в трет-бутиловом спирте, с последующим нагреванием с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 — 5 час и ыделением целевого продукта обычными приемами.

20 Исходные эфиры получают алкилированием щелочных производных сложных эфиров салициловых кислот общей формулы

R4 !

332626

65 в которой R1 R2> Кз, R4 и Кз имеют указанные выше значения и М вЂ” щелочной металл, производными хлорацетамида общей формулы

Г .-, с1сн2 Со И 3

Игде R и R имеют те же значения, которые указаны выше.

Чаще всего используют калиевые соли сложных эфиров салициловой кислоты, которые можно получить при добавлении 1 моль соответствующего сложного эфира к раствору

1 моль трет-бутилата калия в трет-бутиловом спирте. Эту соль кипятят, с обратным холодильником при перемешивании с небольшим избытком (1,1 моль) хлорацетамида и реакцию продолжают до тех пор, пока среда че станет нейтральной или слегка кислой, П р и м ер 1. N-Диметил-2-карбамид-3-оксибензофуран (I, где R=R =ÑÍ3, К вЂ” — Кз ——

Кз К4=Н) °

В двугорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой, ампулой с бромом и обратным холодильником, закрытым хлоркальциевой трубкой, заполненной натронной известью, добавляют 2 г (0,05 г-атом) калия и 100 мл трет-бутилового спирта. После растворения калия дооавляют 11,9 г (0,05 моль) (N-диметилкарбамидметокси) -2метилбензоата и наблюдают образование енолята калия. Смесь нагревают 2 час при перемешивании, Избыток растворителя отгоняют на водяной бане в вакууме, остаток растворяют в 150 мл воды, щелочной раствор фильтруют, подкисляют 2 н. соляной кислотой и выпавший осадок целевого продукта сушат и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 6,5 г (63% ), т. пл, 90 С.

Вычислено, /о. С 64,38; Н 5,40; N 6,83, С»Н»ХОз, мол. вес. 205,21.

Найдено, /о. С 64,76; Н 5,56; N 7,09.

Для получения исходного (N-диметилкарбамидметокси) -2-метилбензоата в двугорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, ампулой с бромом и обратным холодильником, закрытым хлоркальциевой трубкой с натронной известью, добавляют

3,9 г (0,1 г-атом) калия и 200 мл трет-бутилового спирта. После растворения металла быстро при перемешивании и охлаждении водой добавляют 15,2 г (0,1 моль) метилсалицилата, затем 13,4 г (0,11 моль) N-pz rmzxaopaqerамида. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании до нейтральной реакции среды (4 — 5 час). Избыток трет-бутилового спирта отгоняют на водяной бане в вакууме, раствор остатка в 200 мл хлороформа промывают ЗХ80 мл воды, сушат над сернокислым магнием и концентрируют. Кристаллический (N-диметилкарбамидметокси) -2-метилбензоат обрабатывают изопропиловым эфиром, сушат и перекрнсталлизовывают из изопропанола. Выход 64%, т. пл. 68 С, 5

4

Вычислено, /О. С 60,75; Н 6,37; N 5,90.

С1зН зХ04, мол. вес 237,25.

Найдено, : С 60,62; Н 6,65; N 5,93.

Пример 2. N-Диметилкарбамид-2-окси-3хлор-5-бензофуран (I, где R=R =ÑÍ3, Кз=Cl, Ri=Rs=R4=H).

В результате циклизации (N-диметилкарбамидметокси)-2-хлор-5-метилбензоата в присутствии трет-бутилата калия получают целевой продукт с выходом 67 /ц. Т. пл. 138 С (этанол).

Вычислено, / .. С 55,12; Н 4,21; N 5,84;

Cl 14,79.

C»H1oC1NOg, мол. вес 239,67.

Найдено, /о. С 55,48; Н4,42; N 5,80; С114,78.

Исходный (N-диметилкарбамидметокси) -2хлор-5-метилбензоат, т. пл. 69 С (изопропанол), получают с выходом 65 /о по методу, указанному в примере 1, используя N-диметилхлорацетамид, 5-хлорметилсалицилат и третбутилат калия.

Вычислено, О/о. С 53,05; Н 5,19; N 5,16.

C H 4C1NO4, мол. вес 271,69.

Найдено, %. С 53,34; Н 5,38; N 5,22.

Пример 3. (N-Диметилкарбамид)-2-окси3-метил-5-бензофуран (I, где R=R = СН.„

14=CD К =- Кз= К4=Н) .

Как в примере 1, циклизацией (N-диметилкарбамидметокси) -2-метил-5-метилбензоата в трет-бутилате калия получают целевой продукт с выходом 55%. Т, пл. 122 С (этанол).

Вычислено, /о. С 65,74; Н 5,98; N 6,39.

C 2H 3NO3, мол. вес 219,23.

Найдено, /о. С 65,46; Н 5,87; N 6,25.

Исходный (N-диметилкарбамндметокси) -2метил-5-метилбензоат, т. пл. 60 С, (изопропанол), получают с выходом 56% конденсацией

N-диметилхлорацетамида с метил-5-метилсалицилатом в трет-бутилате калия.

Вычислено, /о. С 62,14; Н 6,82; N 5,57.

CJ3H)7NO4 мол. вес 251,27.

Найдено, . .С 61,94; Н 6,86; N 5,78.

П р и м ер 4. (N-Диметилкарбамид)-2-окси-3-метокси-5-бензофуран (I, где R=R =ÑÍ3, R> — — ОСНз, К1 — — R3 — — R4=H) получают аналогично примеру 1 циклизацией (N-диметилкарбамидметокси) -2-метокси-5-метилбензоата в присутствии трет-бутилата калия. Выход 58, т. пл. 108 С (изопропиловый эфир).

Вычислено, /о. С 61,27; Н 5,57; N 5,96.

С12Н1зК04, мол. вес 235,23.

Найдено, /о. С 61,42; Н 5,59; N 6,15.

Конденсацией N-диметилхлорацетамида с метокси-5-мегилсалицилатом в присутствии трет-бутилата калия с выходом 62 /о получают исходный (N-диметилкарбамидметокси) -2метокси-5-метилбензоат. Т. кип. 150 — 160 Ci

0,22 мм рт. ст.

Пример 5. N-Диметилкарбамид-2-окси-3метил-б-бензофуран (I, где, R=R =ÑÍç, Ri=: — К2 — К4 Н Кз=СНз) получают как в примере 1, циклизацией (N-диметилкарбамидметокси)-2-метил-4-метилбензоата. Выход 65%, т. пл. 100 С (этанол).

Вычислено, /о. С 65,74; Н 5,98; N 6,39.

С зН зКОз, мол. вес 219,23.

3,32626

5

Найдено, %: С 66,11; Н 6,13; К 6,48, Исходный (N-диметилкарбамидметокси) -2метил-4-метилбензоат получают при взаимодействии N-диметилхлорацетамида с метил-4метилсалицилатом калия. Выход 63%, т. пл.

55 С (изопропиловый эфир).

Вычислено, %: С 62,14; Н 6,82; К 5,57.

Ci Ht NO, мол. вес 251,27.

Найдено, %: С 61,92; Н 6,72; N 5,63.

Пример 6, N-Диметилкарбамид-2-окси-3метил-7-бензофуран (1, где R=R =CHAL, R<=

=Р =Ря=Н, Р4=СНз) получают с выходом

61% из (N-диметилкарбоксамидметокси) -2-метил-З-метилбензоата, как указано в примере I.

Т. пл. 110 С (этанол).

Вычислено, %: С 65,74: Н 5,98; N 6,39.

CtgHigNO;„Mom. вес 219,23.

Найдено, %.. С 65,75; Н 6,00; N 6,57.

Конденсацией N-диметилхлорацетамида с метил-3-метилсалицилатом калия с выходом

72% получают исходный (N-диметилкярбокса мидметокси) -2-метил-Ç-метилбензоат, т. кип.

150 C/0,1 мм рт. ст.

Пример 7. N - Диэтилкароамид, - 2— окси-3-бензофуран (1, где R = R = С Н, R ——

=Rq=Rg=Rz=H).

Используя аппаратуру, указанную в примере 1, к раствору трет-бутилата калия, полученному из 3,9 г (0,1 г-атом) калия и 200 мл третбутилового спирта, добавляют 26,5 г (0.1 моль) (N - диэтилкарбамидметокси) -2 - метилбензоята, осаждают произвочное калия и заканчивают реакцию, нагревая 2 час с обратным холодильником. Избыток трет-бутилового спиотя отгоняют HB водяной бане в вякv)ме и остаток растворяют в 250 мл воды. Щелочной раствор фильтруют, экстрагир ют эфивом. потом подкисляют 2 и. соляной кислотой. Образовавшееся масло снова экстпягипуют эфиром. экстракт сушат над сернокисл:и магнием и упаривают. Остаток целевого плочукта пепекристаллнзовывяют из этаноля. Выход 78%, т. п.ч. 63 C.

Вычислено, %: С 66.93; Н 6,48: N 6,01.

С Н1 NO;. мол. вес 233,26.

Найдено, %. С 66,56 Н 6,55; N 6 I9, Для получе: ия (N-диэтилкяпбямидметокси) -2-метилбепзоята, используе ого в синтезе, 3.9 г (0,1 г-атом) калия добавляют к 200 мл трет-бутилового спирта. После ряствооения металла при охлаждении водой бы"тро приливают 15.2 г (0.1 моль) метилсялицилата и затем 16,9 г (0,11 моль) N-диэтилхлоряцетамчда. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании to тех пор, пока среда не стянет пейтва.чьи и (3 час). Избыток растворителя отгоняют пя водяной бане в вакууме и остаток пястворяют в 200 мл хлороФорма. Органический раствоп промывают З ;80 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтоуют, упаривают и пепегоняют в вакууме. Получают вязкую жидкость, т. кип. 150 С/0.09 мм рт. ст., выход 56%.

Вычислено, %: С 63Л8; Н 7,22; М 5,28.

CggNO4, мол. вес 265,30.

Найдено, %: С 63,35; Н 7,50; N 5,28.

Пример 8. N-Диэтилкарбамид-2-окси-3хлор-5-бензофуран (l, где R=R =Ñ.Í;,, Rq —— СI, R =Rg — — R4 — — Н) получают аналогично примеру 7 циклизацией (N-диэтилкарбамидметокси)2-хлор-5-метилбензоата в присутствии трет-бутилата калия. Выход 56%, т. пл. 64 С (этанол).

Вычислено, %: С 58,32; Н 5,27; N 5,23;

СI 13,24.

C13Ht4CINO3 мол. вес 267.7.

Найдено, %: С 58,43; H5,14; N 5,22; С113.20.

Исходный (И-диэтилкярбамидметокси) -2хлор-5-метилбензоат получают конденсацией

N-диэтилхлор ацетамида с хлор-5-метилсалипчлатом в трет-бутилате калия с выходом 40% .

Масло, т. кип. 154 C/0,06 мм рт. ст.

Вычислено, %: С 56,09; Н 6,05; N 4,67.

C t,tHig C I NO ь мол. вес 299,75.

Найдено, %: С 56,07; Н 6,10; N 4,53.

Пример 9. Для получения N-диэтплкавбамид-2-окси-3-метил-5-бензоФуряна (I, где

R=R =C..H5, Rg=CHg, Р,=Р;=Rt=H) (М-чиэтилкарбамидметокси) -2-метил - 5 - метилбензоат циклизуют трет-буттттом калия по способу, описанному в примере 7. Выход 44%, т. пл. 45 C (50%-ный этанол).

Вычислено, %: С 67,99; Н 6,93; N 5,66.

C-,. Ít,NO. мол. вес. 247,28.

Найдено, %: С 68,24; Н 7,03; N 5,77. (N-Диэтилкар бамидметокси) — 2-метил-5-метилбензоат, используемый в синтезе, получают г выходом 81% по методу, указанному в примере 7, действуя N-днэтилх,ловяцетямидом на калиевое производное метил-5-метилсалипилята. Получают масло с т. кип. 160 С/0,2 мм рт. ст.

П р и м е и 10. Л.налогично ппимеву 7 М-диэтилкарбямид-2 - окси-3-метокси-5-бензоф. оян (I, где R=R =C.H, R.=ОСН-. Rt — — R.=R =

=Н) получают циклизапией (М-чиэтилкапбамидметокси) -2 - метокси-5 - метилбензоята в трет-бутичяте калия. Выход 37%. т. пл. 65 С (изопропа пол) .

Вычислено %: С 6386; Н 6,51; N 5,32.

С1. Н,NO. мол. вес 263.28.

Найдено, о! . С 63.74; Н 6,55; N 5Л6.

Конденсацией М-дпэтилхлоряцетампдя с метокси-5-метилсялицилятэм в присутствии трет-бутилата калия получают с выходом 51% исходный (N-диэтилкарбамилметокси) -2-метокси-5-метил бензоат, т. кип. 170 C. 0,3 мм рт. ст.

Вычислено, %: С 61.00: Н 7,17; N 4,74, С .-Н. ИО.;. мол. вес 295ЛЗ.

Найдено, %. С 61.30; Н 7,02; М 4.90.

П р и м е D 11. N-Диэтилкапбамич-2 - окси-3метил-6-бензофуран (T. гче Р=-R =-С.Н;, Р =

=-СН . Р -— -Р =Р. =Н) получают, как в ппимере 7. циклизацией (tN-диэтилкапбямилметокси) -2-метил-4-метилбензоята в трет- б ггилате калия. Т. пл. 50 С (изопоопянол).

Вычислено, %: С 67.99: Н 6,92; N 5,66.

Ct4Hg1NOp мол вес 247 28

Найдено. %: С 67,79; Н 6,98: N 5.86.

Используемый (N-диэтилкарбамидметокси)33262ь

N 5,38;

В =йз=

=- — МС4Нв, Rg= — СНз>

50 где

2-метил-4-метилбензоат получают из N-диэтилхлорацетамида и метил-4-метилсалицилата.

Выход 79в/в. Масло, т. кип. 142 С/0,05 мм рт. ст.

Вычислено, : С 64,49; Н 7,58; N 5,01.

С1-H34NO4, мол. вес 279,33.

Найдено, /о . .С 64,16; Н 7,73; N 5,20.

Пример 12. Аналогично примеру 1 Х-диэтилкарбамид - 2-окси-3- метил-7 - бензофуран (I, где R=R =C3Í3, Ra=Ra=R3=H, R4 — — СН3) получают при обработке (N-диэтилкарбоксамидметокси) -2-метил-3-метилбензоата третбутилатом калия. Выход 28 /о, т. пл. 60 С (изопропанол) .

Вычислено, %. С 67,99; Н 6,93; N 5,66, С,4Н1тХО3, мол. вес 247,28.

Найдено, /о .. С 67,93; Н 7,05; N 5,51.

Конденсацией диэтилкарбамида с метил-3метилсалицилатом получают (N-диэтилкарбоксамидметокси) - 2-метил -3 - метилбензоат, т. кип. 160 С/0,1 мм рт. ст., 34спользуемый в си нтез е, В ыход 78 о .

Вычислено, %: С 64,49; Н 7,58.

Ci3H3

Найдено, /о. С 63,97; Н 7,81.

Пример 13, N-Тетраметиленкарбамид-2Я-i окси-3-бензофуран (I, где — МС4Нв, R i = Rg = Кз = К4 = Н) .

Как в примере 1, к раствору трет-бутилата калия, полученному из 2,4 г (0,06 г-атом) калия и 110 мл трет-бутилового спирта, добавляют 17,9 г (1! - тетраметиленкарбамидметокси) -2 - метилбензоата. Осаждают енолят калия и заканчивают реакцию нагреванием в течение 3 час с обратным холодильником.

Избыток растворителя отгоняют на водяной бане в вакууме и остаток растворяют в 200 мл воды. Щелочной раствор фильтруют и подкисляют 2 н. соляной кислотой. Осадок сушат и перекристаллизовывают из этанола. Выход

11,4 г (72 /о) т. пл, 133 С.

Вычислено, %. С 67,52; Н 5,67; N 6,06.

C13Hi3N03 мол. вес 231,24.

Найдено, /о. С 67,59; Н 5,58; N 6,04.

Исходный (N-тетраметиленкарбамидметокси) -2-метилбензоат получают из раствора третбутилата калия (3,9 г калия в 200 мл трет-бутилового спирта), в который добавляют при охлаждении водой 15,2 г (0,1 моль) метилсалицилата, а затем 16,2 г (0,11 моль) N-тетраметиленхлорацетамида. Нагревают с обратным холодильником при перемешивани|и до нейтральной реакции среды (2 час). Избыток трет-бутилового спирта отгоняют на водяной бане в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл хлороформа, органический раствор.промывают

ЗХ100 мл воды, сушат .над .сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. (N-Тетраметиленкарбамидметокси) -2-метилбензоат кр44сталлизуют добавлением изопропилового эфира. После сушки и перекристаллизацпи из того же растворителя выход 71 /о, т, пл. 63 С.

З0

Вычислено, %. С 63,86; Н 6,61; N 5,32.

С14Н17ХО4, мол. вес 263,28.

Найдено, /о.. С 63,50; Н 6,26; N 5,49.

Пример 14. Аналогично примеру 13 Nтетраметиленкарбамид - 2-окси-3-хлор-5-бензог! фуран (I, где — Х, =- — NC4H3, R3=C1, ЯR4=R3=R4=H) получают при циклизации (Nтетр аметиленкарбамидметокси) -2-хлор — 5-метилбензоата в трет-бутилате калия. Т. пл.

190" С (ди метилхлор ацета мид) .

Вычислено, %. С 58,76; Н 4,55; 1 5,27;

Cl 13,35.

С13Н ЗС! !03, мол. вес 265, 69.

Найдено, о/о. С 58,74; Н 4,55;

С! 13,47, (N-Тетраметиленкарбамидметокси) -2 - хлор5-метилбензоат, т. пл. 102 С, необходимый для этого синтеза, получают с выходом 82% по методу, приведенному в примере 13, из N-тетраметиленхлорацетамида и хлор-5-метилсалицилата.

Вычислено, / . .С 54,47; Н 5,41; N 4,70;

С! 11,90.

Ci4Hi3ClNO4, мол. вес 297,73.

Найдено, %. С 56,42; Н 5,45; N 4,59; С111,99.

Пример 15. N-Тетраметиленкарбамид-2окси - 3 - метил - 5 - бензофуран (I, где

= R4=Н) получают, как в примере 13, циклизацией (N-тетраметиленкарбамидметокси)-2метил-5-метилбензоата в трет-бутилате калия.

Выход 53%, т. пл, 133 С (этанол).

Вычислено, /р. С 68,55; Н 6,16; N 5,71.

С44Hi3NO33, мол. вес 245,27.

Найдено, Ъ: С 68,50; Н 6,28; N 5,80.

Исходный (N-тетраметиленкарбамидметокси)-2-метил-5-метилбензоат получают конденсацией N-тетраметиленхлорацетамида с метил-5-метилсалицилатом. Выход 66 /о, т. пл.

100 С (изопр.панол).

Вычислено, " з: С 64,96; Н 6,91; N 5,05.

Ci3HigNO4, мол. вес 277,31.

Найдено, % . .С 64,93; Н 7,06; N 5,24.

Пример 16. Для синтеза N-тетр аметиленкарбамид-2-окси - 3-метокси-5-бензофурана к (I, NC4Hs> Кз = ОСНз, /

Ri = R3 = R4 = н) циклизуют (N-тетраметиленкарбамидметокси) -2-метокси-5-метилбензоат в присутствии трет-бутилата калия по способу, примененному в примере 13. Выход 25 /О, т. пл. 140 С (этанол).

Вычислено, /о, С 64,36; Н 5,79; N 5,36.

CiPIi3NO4, мол. вес 261,27.

Найдено, %: С 63,98; Н 5,95; N 5,50.

Конденсациеи N-тетраметиленхлорацетамида с метокси-5-метилсалицилатом получают

332626

25

30 (N - тетраметиленкарбамидметокси) -2-метокси5-метилбензоат, выход 43%, т. пл. 75 С (изопропанол).

Вычислено, % . С 61,42; Н 6,53; N 4,78.

С»Н,дИОз-.

Найдено, %. С 61,97; Н 6,80; N 4,81, Пример 17. Аналогично примеру 13 Мтетраметиленкароа мпд - 2-окси-3-метил-6-бенг зофуран (I, где — N, =- — NC»Hs Rp—=

=СНз, R1=R2=R»=H) получают циклизацией (N - тетраметиленкарбамидметокси) - 2-метил4-метиленбензоата в присутствии трет-бутилата калия. Выход 61%, т. пл. 156 С (этанол), Вычислено, /д . С 68,55; Н 6,16; N 5,71.

Ci»HI NOa, мол, вес 245,27.

Найдено, /д. С 68,89; Н 6,08; N 5,75. (N - Тетраметиленкарбамидмечокси) - 2-метил-4-метилбензоат, необходимый для синтеза, получают при обработке (N-тетраметиленхлорацетамида метил-4-метилсалицилатом, Выход

76%, т. пл. 86 С (изопропиловый эфир).

Вычислено, %. С 64 96 Н 6 91 N 5 05

С»Н,дИО», мол. вес 277,31.

Найдено, % . .С 64,82; Н 6,88; N 5,02, Пример 18. Как в примере 13, N-тетраметиленкарбамид - 2-окси-3-метил - 7-бензофуВ ран (I, где -II, = — хс»нз, В»=Ег=

=Ra=H, К»=СНз) получают при обработке (N - тетраметиленкарбамидметокси) — 2 -метил3-метилбензоата трет-бутилатом калия. Выход

54%, т. пл. 133 С (этанол), Вычислено, % . С 68,55; Н 6,16; К 5,71.

Cf4HI,NOg, мол. вес 245,27.

Найдено, %. .С 68,70; Н 6,39; N 5,68.

Конденсацией N-тетраметиленхлорацетамида с метил-3-метилсалицилатом в трет-бутплате калия получают с выходом 78% (N-тетраметиленкарбамидметокси) -2 - метил-3 - метилбензоат, т. кип. 200 С/0,09 мм рт. ст.

Вычислено, %. С 64,96; Н 6,91; N 5,05.

С»Н дМО», мол. вес 277,31.

Найдено, %.. С 64,61; Н 6,95 N 5,14.

Пример 19. N-Пентаметиленкарбамид-2окси-3-бензофуран (1, где — ь1

= — NCgH p %=%=Кз — R» — — H). Как в примере 1, к раствору трет-бутилата калия, полученному из 3,9 г (0,1 г-атом) калия в 200 мл трет-бутилового спирта, добавляют 27,7 г (0,1 моль) (N-пентаметиленкарбамидметокси)-2-метилбензоата. Осаждают калиевое производное, затем нагревают 2,5 час с обратным холодильником. Избыток спирта отгоняют на водяной бане в вакууме и осадок растворяют в 250 мл воды. Профильтровав щелочной раствор, подкислив его 2 и. соляной кислотой, высушив осадок; промыв его водой и перекри35

65 сталлизовав из этанола, получают 19 г (77%) продукта. Т. пл. 93 С.

Вычислено, /д. С 68,55; Н 6,16; М 5,17.

CI»HIqNOg, мол. вес 245,27.

Найдено, %. С 68,94; Н 6,26; N 5,67. (N - Пентаметиленкарбамидметокси) -2- метилбензоат, используемый в этом синтезе, получают при взаимодействии трет-бутилата калия (3,9 г калия в 200 мл трет-бутилового спирта) с 15,2 г (0,1 моль) метилсалицилата, проводимом при охлаждении, и обработке полученной массы 17,2 г (0,11 моль) N-пентаметиленхлорацетамида. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании до нейтральной реакции среды (2,5 час). Избыток спирта отгоняют на водяной бане в вакууме, остаток растворяют в 200 мл хлороформа„органический раствор промывают

ЗХ100 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтуют и упаривают. Продукт кристаллизуют добавлением изопропилового эфира, сушат и перекристаллизовывают из того же растворителя. Выход 50%, т. пл. 55 С.

Вычислено, %. С 64,96; Н 6,91; N 5,05.

CI5HygNO», мол. вес 277,31.

Найдено, %: С 64,96; Н 7,00 N 5,05.

Пример 20. Как в примере 19, N-пентаметиленкарбамид-2 - окси-3-хлор-5-бензофуран г (I, где — N,, = — NCpÍ»p, Кг=С! Ri=

3 /

=Кз — — R»=Н) получают циклизацией (N-пентаметиленкарбам идметокси) -2 - хлор-5-метилбензоата в присутствии трет-бутилата калия.

Выход 64%, т. пл. 93 С (этанол) .

Вычислено, %. С 60,11; Н 5,05; N 5,00;

Cl 12,67.

CI»H»»CINQUE, мол. вес 279,71.

Найдено, %. .С 59,74; Н 5,32; N 4,89; С112,64. (N-Пентаметиленкарбамидметокси) -2 - хлор5-метилбензоат, т. пл. 65 С (изопропиловый эфир), необходимый в этом синтезе, получают по методу, указанному в примере 19, при взаимодействии N-пентаметиленхлорацетамида с хлор-5-метилсалицилатом. Выход 53%.

Вычислено, /д. С 57,78; Н 5,82; N 4,49.

C»HIpClNO. мол, вес 311,78.

Найдено, %.С 57,83; Н 5,69; N 4,37.

Пример 21. Аналогично примеру 19 Nпентаметиленкарбамид - 2-окси-3-метил -5-бенЯ-ъ зофуран (1, где $, = — NC>Hyp, Rg —— (=СНз, R>=Rg=R»=H) получают циклизацией (N-пентаметиленкарбамидметоксн) -2-метил-5-метилбензоата в присутствии трет-бутилата калия, Выход 41%, т. пл. 97 С (этанол).

Вычислено, %. С 69,48; Н 6,61; N 5,40.

C»HI>NO>, мол. вес 259,29.

Найдено, %. С 69,33; Н 6,77; N 5,32.

Исходный (N-пентаметиленкарбамидметокси) -2-метил-5-метилбензоат получают конденсацией N-пентаметиленхлорацетамида с ме332626

50

65 тил-5-метилсалицилатом. Выход 62 /о, т. пл.

82 С (изопропанол) .

Вычислено, /о . С 65,95; Н 7,27; N 4,81.

С1

Найдено, : С 65,94; Н 7,00; N 4,77.

Пример 22, По способу, описанному в примере 19, N-пента метиленкарбамид-2-окси3-метокси-5-бензофуран (I, где ь.

= — NCeH«, Кз=ОСНз, R>=Rз=R4=H) получают при циклизации (N-пентаметиленкарбамидметокси) -2-метокси-5-метилбензоата в присутствии трет-бутилата калия.

Выход 49 /о, т. пл. 88 С (этанол) .

Вычислено, /о. С 65,44; Н 6,22; N 5,09.

С«Н)7ХО, мол. вес 275,29.

Найдено, /о. С 65,39; Н 6,47; И 5,23.

В результате конденсации N-пентаметиленхлорацета мида с метокси-5-метилсалицилатом образуется (N-пентаметиленкарбамидметокси)-2-метокси-5-метилбензоат, выход 44 /о, т. пл. 58 С (изопропиловый эфир).

Вычислено, /о. С 62,52; Н 6,88; N 4,56.

С в I»NO.-, мол. вес. 307,34.

Найдено, /о. С 62,77; Н 7,14; N 4,62.

Пример 23, Как в примере 19, N-пентаметиленкарбамид - 2-окси-3-метил - 6-бензофуМ ., ран (1, где — 1,„., = — ИСзН1о Кз=СНз

R,= R> = R4 — — Н) получают циклизацией (Nпентаметиленкарбамидметокси) -2 - метил - 4метилбензоата в присутствия трет-бутилата калия. Выход 58о/о, т. пл. 90 С (этанол).

Вычислено, /о. С 69,49; Н 6,61; N 5,40.

С«НрХОз, мол. вес 259,29.

Найдено, /о. С 69,57; Н 6,46; N 5,52.

Исходный (N-пентаметиленкарбамидметокси) -2-метил-4-метиленбензоат получают при обработке N-пентаметиленхлорацетамида метил-4-метилсалицилатом. Выход 66 /о, т. пл.

56 С (изопропиловый эфир).

Вычислено, /о. С 65,95; Н 7,27; N 4,81.

C«H»NO4, мол. вес 291,34.

Найдено, /о. С 65,61; Н 7,50; N 4,94.

Пример 24. Применяя способ, пр иведенный в примере 19, N-пентаметиленкарбамид-2окси-3 - метил-7- бензофуран (I, где — — 1 1СзНiо, К1= Кг = Кз = Н, R4 =

=- СНз) получают при взаимодействии третбутилата калия с (N-пентаметиленкарбамидметокси) -2-метил-3-метилбензоатом. Выход

53 /о, т. пл. 95 С (этанол).

Вычислено, /о. С 69,48; Н 6,61; N 5,40.

С15Н17КОз, мол. вес 259,29.

Найдено, /о. С 69,19; Н 6,62; N 5,45.

Конденсацией N-пентаметиленхлорацетамида с метил-3-метилсалицялатом получают (Nпентаметиленкарбамидметокси) - 2- метил-310

З0

12 метилбензоат в виде масла, выход 71 /о, т. пл.

180 — 183 С/0,2 мм рт. ст.

Вычислено, /о . .С 65,95; Н 7,27, С«Н»ХО», мол, вес 291,34.

Найдено, /о. С 66,11; Н 7,50.

Пример 25. N-Диэтиленоксикарбамид-2окси-3-бензофуран (I, где

= — КС4НвО, К1=Кз=Кз=К4=Н) °

К раствору трет-бутилата калия, полученному из 3,9 г (0,1 г-атом) калия и 200 мл трегбутилового спирта, добавляют 27,9 г (0,1 моль) (N-диэтиленоксикарбамидметокси)2-метилбензоата. Осаждают енолят калия и реакцию заканчивают после нагревания в течение 3 час с обратным холодильником. Избыток растворителя отгоняют на водяной бане в вакууме и остаток растворяют в 200 мл воды. Щелочной раствор ф ильтруют, подкисляют 2 н. соляной кислотой, осадок сушат и перекристаллизовывают из этанола. Выход 80 /о, т. пл. 108 С.

Вычислено, /о . С 63,15; Н 5,30; N 5,67.

C»H»NO4, мол. вес 247,24.

Найдено, /о. С 63,36; Н 5,50; N 5,66.

Для получения исходного (N-диэтиленоксикарбамидметокси)-2 - метилбензоата 3,9 г (0,1 г-атом) калия добавляют к 200 мл третбутилового спирта. После растворения металла при охлажденяи водой добавляют сначала

15,2 г (0,1 моль) метилсалицилата, затем 18 г (0,11 моль) N-диэтиленоксихлорацетамида.

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до нейтральной реакции среды (2 час) . Растворитель отгоняют на водяной бане в вакууме, остаток растворяют в 22 мл хлороформа, органический раствор промывают ЗХ80 м а воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток перекр исталлизовывают из изопропанола. Выход

77о/о т пл 85 С

Вычислено, /о. С 60,20; Н 6,14; N 5,02.

C> H 7NO;, мол. вес 279,28.

Найдено, /о. .С 60,24; Н 6,23; N 5,01.

Пример 26. Аналогично примеру 25 Nдиэтиленоксикарбамид - 2-окси-3-хлор-5-бензо1 фур ан (1, где 11 °,, = — ИС4НвО, Кз =

С1 R1 = Кз = R4 Н) получаю г Циклиз ациеи. (N-диэтиленоксикар бамидметокси) - 2-хлор- 5метилбензоата в присутствии трет-бутилата калия. Выход 77 /о, т. пл. 150 С (этанол).

Вычислено, /о .. С 55,42; Н 4,49; N 4,97.

C»H»ClNO4, мол. вес 281,69.

Найдено, /о. С 55,10; Н 4,43; N 4,86.

Применяемый для синтеза (N-диэтиленоксикарбамидметокси) -2-хлор-5-метилбензоат получают конденсацией N-диэтиленоксихлорацетамида с хлор-5-метилсалицилатом. Выход

65 /о, т. пл. 89 С (изопропанол).

Вычислено, "/о. С 5359. Н 5,14; N 4,46.

332626

13

C14HssClNO;, мол, вес 313,73.

Найдено, %: С 53,89; Н 5,21; N 4,42.

Пр и м е р 27. N-Диэтиленоксикарбамид-2дикси - 3- метил - 5- бензофуран (1, где

14

С1зН зИОз, мол. вес 293,31.

Найдено, %: С 61,75; Н 6,55; N 4,89.

Пример 30. Аналогично примеру 25 Nдиэтиленоксикарбамид - 2-окси-3 -метил-7-бен5

= — 1ЧС4НзО» R> = С Нз Ri = Rs =

=R4 —— Н) получают, как в примере 25, циклизацией (N - диэтиленоксикарбамидметокси) -2метил-5-метилбензоата в трет-бутилате калия.

Выход 84%, т. пл. 105 С (этанол).

Вычислено, %: С 64,36: Н 5,79; N 5,36.

Cg4HssNO4, мол. вес 261,27.

Найдено, %: С 64,69; Н 5,78; N 5,23.

Исходный (N-диэтиленоксикар 6 а мидметокси) -2-метил-5-метилбензоат получают при обработке И-диметиленоксихлорацетамида метил-5-метилсалицилатом, проведенной, как указано в примере 25, Выход 78%, т. пл. 90 С (эта пол) .

Вычислено, o/o С 61,42; Н 6,53; N 4,78, CgsHygNOs, мол. вес 293,31.

Найдено, /о. С 61,88; Н 6,73; N 4,74.

Пример 28. N-Диэтиленоксикарбамид-2окси-3-метокси-5-бензофуран (1, где

= — ХС4НвО» Кз=ОСНз, R<=Rs=

=R4=H) получают, как в примере 25, циклизацией (N-диэтиленоксикарбамидметокси) -2метокси - 5 - метилбензоата в присутствии трет-бутилата калия. Выход 74%, т. пл. 100 С (эта нол) .

Вычислено, %: С 60,64; Н 5,45; N 5,05.

С 4Н1ЛОз, мол. вес 277,27.

Найдено, %: С 60,97; Н 5,80; N 5,05.

Конденсацией N-диэтиленоксихлорацетамида с метокси-5-метилсалицилатом получают (N-диэтиленоксикарбамидметокси) - 2 -метокси-5-метилбензоат, выход 70%, т. пл. 118 С (этанол) .

Вычислено, %: С 58,24; Н 6,19; N 4,53.

C sH1gNOs, мол. вес 309,31.

Найдено, /о. С 57,75; Н 6,11; N 4,55.

Пример 29. Как в примере 25, N-диэтиленоксикарбамид - 2-окси-3-метил-6-бензофу8ран(1, где -Х,, = — Nc4нзО, R1=R2=

В

=R4=H, Rs=CHs) получают при обработке (N - диэтиленоксикарбамидметокси) -2 - метил4-мет илбензоата трет-бутилатом калия, Выход

66%, т. пл. 120 С (этанол).

Вычислено, %: С 64,36; Н 5,79; N 5,36.

С 4НззМО4, мол. вес 261,27.

Найдено, %: С 64,36; Н 5,75; N 5,44.

Исходный (N-диэтиленоксикарбамидметокси) -2-метил-4-метилбензоат получают при взаимодействии N-диэтиленоксихлорацетамида с метил-4-метилсалипилатом. Выход 53%, т. пл.

73 С (изопропиловый эфир) .

Вычислено, %: С 61,42; Н 6,53; N 4,78. зофуран (1, где p = — NC4HsO, Ri=

В.

=Rs=Rs=H, К4=СНз) получают циклпзацией (N-диэтиленоксикарбамидметокси) - 2 - метил3-метилбензоата в трет-бутилате калия. Выход

58%, т. пл. 140 С (этанол).

Вычислено, %: С 64,36; Н 5,79; N 5,36.

С14Н sNO4, мол, вес 261,27.

15 Найдено, %: С 64,55; Н 5,94; N 5,33.

Конденсацией N-диэтиленоксихлорацетамида с метил-3-метилсалицилатом получают используемый в синтезе (N-диэтиленоксикарбамидметокси) -2-метил-3-метилбензоат. Выход

20 67,5%, т. кип. 180 С/0,07 м.44 рт. сг.

Вычислено, %: С 61,42; Н 6,53.

CysHygNOs, мол. вес 293,31.

Найдено, /о. С 61,39; Н 6,71.

Предмет изобретения

Способ получения производных 2-карбамид3-окси-бензофурана общей формулы

Зо

0Ц

1» 3

° »4 где R и R — одинаковые низшие алкильные остатки или R и R вместе с атомом азота об40 разуют гетероциклический радикал, такой, как пирролидил или пиперидил, или с гетероатомом кислорода образуют такой гетероциклический радикал, как морфолил;

Я1 Яз» Яз и К4 — одинаковые или различ45 ные, водород, галоид, или низшие алкил или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, отличаюи4ийся тем, что сложные эфиры карбамидметоксибензойной кислоты общей формулы

50 В1

R—

55 H. где R, R, Rs, Rs, Rs и R4 имеют вышеуказанные значения и Rs — низший алкил, подвергают реакции внутримолекулярной конденса60 ции действием алкоголята щелочного металла, например трет-бутилата калия, в третичном бутиловом спирте, с последующим нагреванием с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 — 5 час, с выделением

65 целевого продукта обычными приемами,