Способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Респуйлин

Зависимый от патента №

Заявлено 01.XII.1967 (№ 1201051/23-4) M. Кл. С 074 31/34

Приоритет 02.ХП.1966, № 54135/66, Великобритания

Опубликовано 14.111.1972. Бюллетень № 10

Комитет па делам изооретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.826.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 18Х.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Петер Дойл и Джильберт Джозеф Стасей . (Великобритания) л.

Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед»" (Великобритания) " -"-БЛКЭТЕ (д

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ПИРИДИНОВОГО РЯДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ у СВ„И2соон

CR,В,И, N

Изобретение относится к способу получения соединений, могущих найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе физиологически активных веществ.

Предлагаемый способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда илн их солей общей формулы где Х вЂ” водород, алкил, алкоксигру пла или галоид, Y — арил, R и Rq — одинаковые или разные и представляют собой водород или алкил, причем

Y и CRiR COOH связаны с несмежными углеродными атомами пиридинового кольца, заключается в том, что соединение общей формулы где Х, Y, R и R2 имеют вышеуказанные значения, причем Y и СКтК2Кз связаны с несмежными углеродными атомами пиридинового кольца, а R3 представляет собой циан, карбамидрадикал или алкоксикарбонил, подвергают гидролизу водой при кипячении в среде этанола или без него в присутствии минеральной кислоты, если R3 — циан или карбамидный радикал, или едкой щелочи, 10 если R3 — циан, карбамидный радикал или алкоксикарбонил, с последующим выделением целевого продукта известными способами.

П р н м е р 1. Смесь 6-(4-хлорофенил) -3цианометил-2-метилпиридина (19 г), гидро15 окиси натрия (22,4 г) и этанола в воде (соотношение 7: 3, 220 мл) кипятят 3 час. Растворители испаряют в вакууме, остаток растворяют в воде (300 мл) и раствор промывают эфиром (330 лтл). Значение рН водного рас20 твора доводят до 4, осторожно добавляя концентрированную соляную кислоту. Полученную смесь отфильтровывают. Твердый остаток кристаллизуют из этилацетата и затем получают 6-(4-хлорофенил)-2-метилпирид-3-илук25 сусную кислоту с т. пл. 180 †1 С.

Пример 2. Метил-6- (4-хлорофенил) -пирид-2-илацетат (0,15 г) растворяют в смеси метанола (1 мл) и водной гидроокиси натрия

332629 (1 лл). Смесь перемешивают 20 час при тем.ратуре окружающей среды. После испареи, я метанола водный раствор разбавляют водой (1 лл), охлаждают льдом, затем приливают ледяную уксусную кислоту каплями до тех пор, пока осаждение не закончится.

Кристаллический осадок отделяют фильтрованием, промывают дистиллированной водой и кристаллизуют из смеси ацетона и петролейного эфира (с пределами кипения 60 — 80 С) при температуре окружающей среды или ниже этой температуры. Таким образом, получают

6- (4-хлорофенил) -пирид-2-илуксусную кислоту с т. пл. 98 — 100 С (с разложением).

Пример 3. 5-(4-Хлорофенил)-3-цианометил-2-метилпиридин (6,05 г) кипятят (с обратным холодильником) 2 час с 10 /о-ным раствором гидроокиси калия в смеси (50 мл) этанола и воды (соотношение 2: 1). Охлажденный раствор разбавляют водой (примерно

120 ял) и большую часть этанола отгоняют при пониженном давлении. Водный раствор промывают эфиром, обрабатывают осветляющим углем, фильтруют и значение рН доводят до 6 посредством уксусной кислоты. Осажденную 5- (4-хлорофенил) -2-метилпирид-3-илуксусную кислоту кристаллизуют из метанола, т. пл. 207,—,.209 0-;"(с разложением).

5- (4-Хлорофенил) - 3-цианометил-2-метилпиридин, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Хлористый фосфор (оксихлорид фосфор а, 110 мл) добавляют каплями к сухому диметилформамиду (146 г), перемешивая, при температуре ниже 30 С, которую поддерживают путем охлаждения в ледяной ванне. Затем добавляют 4-хлорофенилуксусную кислоту (68,2 г), раствор перемешивают при температуре 70 С в течение 6 час, охлаждают и аккуратно выливают нц битый лед (примерно

400 г). Получающийся водный раствор охлаждают до температуры ниже 10 С в ледяной солевой ванне. Значение рН раствора доводят до 7, добавляя водную 40 /о-ную гидроокись натрия. Далее вносят твердый карбонат калия (600 г) вместе с бензолом (около 250 мл), дополнительное количество воды для облегчения растворения и реакционную смесь перемешивают при 70 С в течение 2 час. Бензол разделяют на холоде и объединяют с двумя другими бензольными экстрактами из водного слоя. Бензольные экстракты промывают водой, просушивают над сульфатом магния и испаряют до получения темно-коричневого масла, которое затвердевает при стоянии.

Кристаллизацией из четыреххлористого углерода получают а- (4-хлорофенил)+диметиламинопропеналь с т. пл. 119 †1 С. р- (4-Хлорофенил) +диметиламинопропеналь (62,7 г), растворенный в хлороформе, не содержащем спирта (100 м г), добавляют каплями к перемешанному раствору фосгена (50 г) и хлороформа (80 мл), который тем временем охлаждался до температуры ниже

10 С. Смесь перемешивают при температуре

1О

25 зо

65 окружающей среды 1 час, летучие составляющие отгоняют при пониженном давлении.

Остаточное масло смешивают с эфиром (примерно 250 лл) и с водой (около 300 ял), эфирный раствор разделяют и объединяют с двумя другими эфирными экстрактами из водного раствора. Эфирный раствор промывают водой, разбавленным водным карбонатом натрия и снова затем просушивают над сульфатом натрия и выпаривают до получения

Р-хлоро-а- (4-хлорофенил) -пропеналя в виде масла, которое затвердевает при охлаждении. и имеет т. пл. 38 — 42 С. Продукт нестойкий при хранении, поэтому его используют непосредственно на стадии синтеза без дальнейшей очистки.

Смесь р-хлоро-а- (4-хлорофенил) -пропеналя (44,0 г), этил+аминокротоната (68,5 г) и циклогексана (600 мл) кипятят с обратным холодильником 9 чпс. Небольшое количество твердого вещества удаляют фильтрованием в холодном состоянии и раствор испаряют до полного высушивания при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в сухом эфире и медленно добавляют спиртовой раствор хлористого водорода до тех пор, пока процесс осаждения не завершится. Полученный таким образом гидрохлорид собирают фильтрованием и смешивают с водой, содержащей достаточное количество гидроокиси калия для получения необходимой щелочности. Основание экстрагируют эфиром, промывают водой, просушивают над сульфатом натрия и выделяют испарением. Кристаллизацией из смеси этанола и воды в соотношении 2: 1 получают этил-5- (4-хлорофенил) -2- метилпиридин-2-карбоксилат с т. пл. 72 — 73 С.

Этил-5-(4-хлорофенил) - 2- метилпиридин-3карбоксилат (22,0 г) в сухом эфире (200 мл) медленно добавляют к алюмогидриду лития (3,8 г), перемешанному в сухом эфире (120 мл) при температуре 5 — 10 С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды 1 час, охлаждают в ванне с ледяной водой. При этом осторожно приливают воду (200 мл) . Эфир отгоняют при пониженном давлении, а водную взвесь фильтруют для получения твердого остатка. Сухой остаток растирают в порошок вместе с этилацетатом до тех пор, пока твердое вещество больше не будет растворяться. Этилацетатный раствор просушивают над сульфатом натрия, испаряют до получения твердого остатка, который кристаллизуют из бензола, в результате чего получают 5- (4-хлорофенил) -3-оксиметил-2-метилпиридин с т. пл. 135 — 136 С.

Тионилхлорид (7,2 мл) в хлористом метилене (20 мл) приливают по каплям к перемешанной взвеси 5- (4-хлорофенил) -3-оксиметил2-метилпиридина (15,4 г) в хлористом метилепе (135 лил), поддерживаемой при температуре 20 — 25 С. Далее смесь кипятят с обратным холодильником 30 nrue, испаряют до полного осушения при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают ледяной водой и до332629 статочным количеством гидроокиси калия для получения рН, равного 10. Твердое вещество экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, просушивают над сульфатом натрия и выделяют испарением. Кристаллизацией из циклогексана получают 3-хлорометил5- (4-хлорофенил) -2-метилпиридин с т. пл.

128 — 129,5 С.

Смесь 3-хлорометил-5- (4-хлорофенил) -2-метилпиридина (14,7 г) и цианида калия (4,55 г) в 2-этоксиэтаноле (60 лл) и воде (30 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником

2 час. Твердое вещество фильтруют, промывают водой, снова растворяют в бензоле (150 ял), просушивают над сульфатом натрия, обрабатывают обесцвечивающим углем и выделяют, испаряя растворитель. Кристаллизацией из четыреххлористого углерода получают 5- (4-хлорофенил) -3-цианометил-2-метилпиридин с т. пл. 127 — 128 С.

П р и мер 4. 6-(4-Бромофенил)-3-цианоìåтил-2-метилпиридин (4,0 г) и водную 5 н. соляную кислоту (40 ял) кипятят в сосуде с обратным холодильником 4 час. Твердое вещество отфильтровывают из охлажденной взвеси и экстрагируют водной 2 н. гидроокисью калия. Щелочной экстракт обрабатывают соляной кислотой до рН 4. Образующийся осадок фильтруют и промывают водой.

Кристаллизацией из этилацетата получают

6- (4-бромофенил) - 2-метилпирид-3-илуксусную кислоту с т. пл. 188 — 189 С (с разложением).

Аналогично, используя 3-цианометил-6- (2,4дихлорофенил) -2-метилпиридин вместо 6- (4бромофенил) -3-цианометил-2 - метилпиридина, получают 6- (2,4-дихлорфенил) -2-метилпирид3-илуксусную кислоту с т. пл. 192 — 193 С (с разложением) (кристаллизацией из этилацетата).

6- (4-Бромофенил) -3-цианометил - 2-метилпиридин с т. пл. 115 — 118 С, кристаллизованный из четыреххлористого углерода, применяемый в качестве исходного материала, получают по примеру 3, но используют 6-(4-бромофенил) -3хлорометил-2-метилпиридин вместо 3-хлорометил-4- (4-хлорофенил) -2-метилпиридина.

Аналогично из соответствующего соединения хлорометила получают 3-цианометил-6(2,4-дихлорофенил) -2-метилпиридин, который кристаллизуют из петволейного эфира (с пределами кипения 80 — 100 С). Т. пл. продукта

104 — 106 С. Производные хлорометила получают аналогично примеру 3.

В результате такого же процесса синтеза получают следующие новые промежуточные продукты:

Этил-6 †(4-бромофенил) — 2 -метилпиридин-3карбоксилат, т. пл. 54 — 56 С (кристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипения 40 — 60 С).

Этил-6- (2,4-дихлорофенил) - 2-метилпиридинЗ-карбоксилат, т. пл. 73 — 74 С (кристаллиза. цией из смеси этанола и воды).

6-(4-Бромофенил)- 3 -оксиметил -2-метилпи5

15 г0

Зо

65 ридин, т. пл. 130 †1 С (кристаллизацией из четыреххлористого углерода) .

6- (2,4-Дихлорофенил) - 3-оксиметил-2-метилпиридин, т. пл. 114 †1 С (кристаллизацией из четыреххлористого углерода).

6- (4-Бромофенил) — 3-хлорометил-2-метилпиридин, т. пл. 99 — 100 С (кристаллизацией из циклогексана).

3-Хлорометил — 6 - (2,4-дихлорофенил) - 2-метилпиридин, т. пл. 86 — 87 С (кристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипения

60 — 80 С) .

Пример 5. Раствор 2- (4-хлорофенил) -5цианометилпиридина (0,75 г) в 5 н. соляной кислоты (15 лл) орошают 4 час, затем охлаждают льдом и рН доводят до 9 — 10 с помощью водного раствора гидроокиси натрия (18 н.).

Шелочной раствор промывают двумя долями эфира, затем подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 4 — 5. Белое кристаллическое твердое вещество отфильтровывают, тщательно промывают дистиллированной водой и Ilpoсушивают в вакууме. Получают 2-(5-хлорофенил) -пирид-5-илуксусную кислоту, которая после рекристаллизации из изопропанола имеет т. пл. 158 — 160 С.

2- (4-Хлорофенил) -5-цианометилпиридин, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Раствор этилформиата (60 г) и 4-хлороацетофенона (124 г) в безводном толуоле (200 л л) приливают по каплям к сильно перемешанной взвеси гидрида натрия (50О/О-ная дисперсия, 39,2 г) в толуоле (800 лл), содержащей метанол (20 л л). При этом температуру поддерживают 15 — 20 С. По истечении

4 час густую желтую взвесь обрабатывают раствором цианоацетамида (80 г) в воде (700 лл), добавляемым по каплям с таким расчетом, чтобы температура повысилась до

30 С, Темно-красный водный слой р азделяют, промывают один раз петролейным эфиром и подогревают в сосуде с обратным холодильником, перемешивая. Дистилляцию продолжают до тех пор, пока температура не повысится до 95 С. Затем дополнительно ввочя цианоацетамид (20 г) и реакционную смес отгоняют (в виде флегмы) в течение 2 чпг.

После подкисления ледяной уксусной кислотой (60 лл) желтое твердое вещество фильтруют, хорошо промывают дистиллированной водой и перемешивают с порциями апетона для удаления цветных загрязнений. Таким образом получают 6- (4-хлорофенил) -3-пиано2-пиридон, пригодный для использования на последующих стадиях процесса. Аналитическая проба имеет т. пл. 325 — 329 С (кристаллизация из уксусной кислоты с диметилформамидом) .

Метанол (50 ял) осторожно добавляют к раствору 6-(4-хлорофенил)-3-циано-2-пиридона (5 г) в концентрированной серной кислоте (50 мл) с таким расчетом, чтобы из смеси, получить флегму, и прозрачный желтый рас332629 твор подогревают 18 час на паровой ванне.

Раствор декантируют при перемешивании на лед (500 г), бледно-желтое твердое вещество отфильтровывают и промывают дистиллированной водой. Получают 3-карбометокси-6- (4хлорофенил) -2-пиридон, пригодный для использования без очистки, т. пл. 242 — 244 С (аналитически чистый, кристаллизация из метанола и диметилформамида).

В перемешанную расплавленную бромокись фосфора (оксибромид фосфора) (6 г) вносят мелкомолотый 3-карбометокси-6- (4-хлорофенил)-2-пиридон (1 г). Полученный раствор нагревают в масляной ванне при температуре

120 С в течение 15 мин. При этом происходит сильное выделение бромистого водорода.

Полученную темную вязкую смесь добавляют ко льду при одновременном энергичном перемешивании, образующийся желтый твердый материал собирают фильтрованием и тщательно промывают водой. Смесь перемешивают с метанолом .(5 мл) до тех пор, пока не прекратится экзотермическая реакция.

Взвесь охлаждают ледяной водой и твердый продукт удаляют фильтрованием, промывают холодным (ледяным) метанолом. Неочищенный продукт растворяют в бензоле и профильтровывают через глинозем (сорт 0 по Спенсу;

10 г), в результате чего получают белый кристаллический гомогенный 2-бромо-3-карбометокси-6- (4-хлорофенил) -пиридин. Аналитическая проба (рекристаллизованная из бензола и петролейного эфира) имеет т. пл.

145 †1 С.

Восстановление 2-бромо-3-карбометокси-6(4-хлорофенил)-пиридина обеспечивается добавлением борогидрида натрия (0,58 г) к взвеси сложного эфира (2,5 г) в смеси этанола и диметоксиэтана (в пропорции 1: 1, 50 лл), перемешиваемой при комнатной температуре. По истечении 4 и 8 час дополнительно вносят борогидрид натрия (0,6 г) и перемешивают еще 18 час. Прозрачный раствор разводят водой (200 мл) и затем тщательно экстр агируют этилацетатом. После испарения растворителя из высушенных органических экстрактов получают 2-бромо-6- (4хлорофенил) -З-оксиметилпиридин, пригодный для использования без предварительной очистки. Рекристаллизацией из смеси бензола и петролейного эфира выделяют аналитически чистый продукт с т. пл. 140 141 С.

К раствору 2-бромо-3-оксиметил-6- (4-хлорофенил)-пиридина (0,75 г) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) добавляют цинковый порошок, взвесь перемешивают 2 час, причем через

1 час и 1,5 час дополнительно вносят цинк (0,75 г). Взвесь фильтруют с целью удаления непрореагировавшегося цинка и последний промывают небольшими количествами ледяной уксусной кислоты. Объединенные кислотные слои разводят льдом и нейтрализуют аммиачным раствором (18 н.).

Получс. гпый белый осадок рекуперируют посредством экстр агирования этилацетатом, 5

65 очищают фильтрованием через глинозем (10 г) в эфирном растворе, Получают 2-(4хлорофенил) -5-оксиметилпиридин, который может быть выделен в двух кристаллических формах из смеси бензола и петролейного эфира (с пределами кипения 60 — 80 С): в виде тонких пластинок с т. пл. 85 — 87 С (с повторным затвердеванием и с последующим плавлением при 95 С) и в виде иголок с т. пл. 95 С, В раствор 2- (4-хлорофенил) -5-оксиметилпиридина (2,2 г) в хлористом этилене (44 мл) вносят тионилхлорид (1,1 мл), смесь перемешивают при температуре окружающей среды

30 мин. Твердое вещество (остающееся после после испарения растворителя и избыточного тионилхлорида) растворяют в воде, охлажденному раствору придают основные свойства, добавляя аммиачный раствор (18 н.). Осажденное твердое вещество отделяют путем экстрагирования этилацетатом. Получают

2- (4-хлорофенил) -5-хлорометилпиридин, пригодный для использования на последующих стадиях процесса. Рекристаллизацией из петролейного эфира (с пределами кипения 60—

80 С) выделяют аналитическую пробу с т. пл.

82 — 84 С.

Раствор 2- (4-хлорофенил) -5-хлорметилпиридина (2,25 г) в безводном метаноле (22,5 мл) нагревают в сосуде с обратным холодильником вместе с цианидом натрия (1,4 г) 4 час, затем добавляют к воде (150 мл), после чего смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Экстракты промывают раствором хлористого натрия, просушивают над сульфатом магния, концентрируют в вакууме, в результате чего получают темно-коричневое твердое вещество, которое растворяют еще раз в эфире и фильтруют через глиноземы (сорт 0 по Спенсу, 42 г) . 2- (4-Хлорофенил) -5-цианометилпиридин получают в виде белого кристаллического твердого вещества. Аналитическая проба имеет т. пл. 119 — 120 С (проба кристаллизуется из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипения 60 — 80 С).

Пример 6. Раствор 4-а-хлорофенил-2цианометилпиридина (2,8 г) в 5 н. соляной кислоте (55 мл) нагревают в сосуде с обратным холодильником 10 час. Смесь охлаждают льдом, придают ей основные свойства, добавляя 18 н. водный раствор гидроокиси натрия.

Раствор промывают 2 раза эфиром, охлаждают до температуры 0 — 5 С и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Твердый осадок отфи lbTpoBbIBBIoT, тщательно промывают водой и просушивают в вакууме.

Полученную таким образом 4- (4-хлорофенил)-пирид-2-илуксусную кислоту с т. пл.

101 †1 С переводят в соль натрия, добавляя эту кислоту к раствору бикарбоната натрия (0,51 г) в вод" (20 мл), После испарения прозрачного раствора, полученного по истечении 1 час при комнатной температуре, выделяют гидратный натрий 4-(4-хлорофенил) -пирид-2-ил уксусной кислоты.

332629

55

60 щество, в резул рого из смес с преде"

4-(4-"

4-и-хлорофенил - 2 - цианометилпиридин, используемый в качестве исходного сырья получают следующим образом.

Ацетон (22,8 мл) и 4-хлоро-о-цианоацетофенон (51,6 г) добавляют к полифосфорной кислоте (588 г) и смесь первоначально перемешивают при комнатной температуре 5 мин и затем на паровой ванне 30 мин. После внесения дополнительного количества ацетона (22,8 мл) температуру смеси повышают до

135 — 140 С в предварительно нагретой масляной ванне и смесь перемешивают 30 мин.

Густую коричневую смесь медленно выливают в хорошо перемешанную смесь воды (21 мл), 18 н. аммиачного раствора (972 мл) и 18 н. водного раствора гидроокиси натрия (80 мл), охлаждаемой извне с таким расчетом, чтобы температура была равна 50 — 60 С.

Далее раствор охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество, которое при этом осаждается, фильтруют, хорошо промывают водой и снова растворяют в хлороформе (2,41 мл). Органический раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Твердый остаток растирают в порошок вместе с охлажденным льдом эфиром (360 мл).

Полученное твердое вещество фильтруют. Выделяют 4- (4-хлорофенил) -6-метил-2-пиридон, который используют без дополнительной очистки в последующих стадиях процесса.

Аналитическая проба имеет т. пл. 219 — 220 С (кристаллизована из метанола).

Дважды перегна нный трех бром истый фосфор (92 мл) в течение 20 мин добавляют к сильно перемешанной взвеси 4-(4-хлорофенил) -6-метил-2-пиридона (20 г) в безводном диметилформамиде (126 мл). Когда протекающая экзотермическая реакция прекратится, смесь помещают в масляную ванну, предварительно нагретую до 180 С, и нагревают до тех пор, пока не начнется бурная реакция с выделением бромистого водорода. Нагревание продолжают 30 мин после того, как прекратится бурная реакция, затем горячую темную смесь быстро выливают в хорошо перемешанный раствор концентрированного аммиака (18 н.) в ледяной воде (1,8 л). Смесь тщательно экстрагируют шестью порциями хлороформа, собранные экстракты последовательно промывают соляной кислотой (1 н., ЗР,300 мл), водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Раствор хлороформа высушивают, а растворитель испаряют. Твердый остаток растворяют в эфире (100 мл) и фильтруют через колонну из глинозема (сорт 0 по Спенсу, 300 г). После непрерывного элюирования (вымывания) этим растворителем и испарения растворителя получают 2-бромо-4(4-хлорофенил) -6-метилпиридин. Аналитическая проба (кристаллизация из смеси изопропанола и петролейного эфира с пределами кипения 60 — 80 С) имеет т. пл. 88 — 90 С.

Раствор 2-бромо-4- (4-хлорофенил) -6-метилпиридина (10 г) в ледяной уксусной кислоте

5

З0

З5

50 (50 мл) охлаждают в ледяной ванне до температуры 15 — 16 С и перемешивают, после чего небольшими порциями вносят цинковый порошок (10 г). Температуру перемешиваемого раствора поддерживают 18 — 20 С, а затем повышают до 25 С и эту температуру поддерживают 30 мин с помощью льда, если это необходимо. Затем вводят еще порцию цинка (10 г) и взвесь перемешивают 30 мин при 25 С до осуществления фильтрации с целью удаления непрореагировавшего цинка, который тщательно промывают хлороформом.

Собранные фильтраты разводят водой, придают им основные свойства, добавляя водный аммиачный раствор (18 í.) . .Полученную взвесь тщательно экстрагируют хлороформом.

Растворитель испаряют при пониженном давлении, а остаток адсорбируют в глинозем (сорт 0 по Спенсу, 150 г) из эфирного раствора и хроматографически разделяют. Элюированием сначала эфиром, а затем смесью этилацетата с эфиром в соотношении 1: 20 получают 2-метил-4- (4-хлорофенил) -пир идин.

Аналитическая проба, полученная рекристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипения 60 — 80 С, имеет т. пл. 69 — 72 С.

3-Хлоропербензойную кислоту (1,76 г) добавляют к охлажденному льдом раствору

2-метил-4- (4-хлорофенил) -пиридина (1,2 г) в хлороформе (12 мл), полученный раствор выдерживают 3 дня при температуре 2 — 4 С.

После внесения водного раствора гидроокиси натрия (15 мл) двухфазную смесь сильно перемешивают 15 мин и, затем слой хлороформа отделяют и промывают дополнительным количеством водного раствора гидроокиси натрия. После испарения растворителя из высушенного раствора хлороформа получают N-окись 2-метил-4- (4-хлорофенил) -пиридина в виде кристаллического твердого вещества, пригодного для использования на следующей стадии процесса. Аналитический чистый продукт имеет т. пл. 106 — 112 С (получен рекристаллизацией из смеси бензола с петролейным эфиром с т. кип. 60 — 80 С).

К раствору N-окиси 2-метил-4- (4-хлорофенил)-пиридина (24 г) в бензоле (240 мл) приливают уксусный ангидрид (63 мл) и смесь нагревают в сосуде с обратным холодильником 1 час. После испарения в вакууме растворителя и избыточного уксусного ангидрида остаточную неочищенную маслянистую смесь растворяют в метаноле (240 мл), содержащем гидроокись калия (19 г) и полученны" оричневый раствор перемешивают 3 и комнатной температуре. Смесь р при пониженном давлении v деляют между водой и "зом получают теми ф ,е

Фо 4305 а " .Ъ а . Ф

Ь ф г - а ,,ч

332629

5

65 процесса. Аналитическая проба имеет т. пл.

108 — 109 С.

Взвесь 4- (4-хлорофенил) -2-оксиметилпиридина (3,0 г) в хлористом этилене (29 мл) перемешивают и затем по каплям добавляют тионилхлорид (1,24 мл). В процессе протекания умеренно экзотермической реакции достигается полное растворение. Раствор перемешивают

1 час при комнатной температуре, при этом завершается осаждение белого твердого осадка. Смесь фильтруют, твердый остаток переводят в взвесь в воде, доводят рН до 8 с помощью разведенного аммиачного раствора и все это тщательно экстрагируют хлороформом (3)(50 мл) .

Собранные экстракты просушивают над сульфатом магния и растворитель испаряют.

Получают отбеленный твердый остаток (2,6 г), который снова растворяют в эфире и фильтруют через колонну из глинозема (сорт 0 по Спенсу, 60 г). Из чистого фильтрата получают 2-хлорометил-4-(4-хлорофенил)-пиридин, который при рекристаллизации из петролейного эфира с пределами кипения 40 — 60 С имеет т. пл. 74 — 76 С.

Сильноизмельченный цианид натрия (3,4 г) вводят порциями в перемешанный раствор

2 - хлорометил - 4 - (4 — хлорофенил) - пиридина (5,5 г) в безводном диметилсульфоксиде (55 мл). Температуру доводят до 23 — 25 С с помощью ледяной ванны. После начальной экзотермической стадии смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, выливают в воду (250 мл) и тщательно экстрагируют тремя порциями эфира. Собранные эфирные слои три раза промывают водой, просушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Пробу твердого остатка рекристаллизуют из смеси бензол а и петролейного эфира с пределами кипения

60 — 80 С, в результате чего получают

4-(4-хлорофенил) -2- цианометилпиридин с т. пл. 68 — 71 С.

Пример 7. 2- (4-Хлорофенил) -4-цианометилпиридин (7,05 г) растворяют в 5 н. соляной кислоте (78 мл). Полученный раствор нагревают 4,5 час в сосуде с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают и значение рН доводят до 10 — 11, добавляя 18 н. раствор гидроокиси натрия. Полученный водный раствор экстрагируют один раз эфиром (50 мл), затем рН его доводят до 4 с помощью ледяной уксусной кислоты. Белый осадок отфильтровывают, хорошо промывают дистиллированной водой и просушивают.

Твердое вещество (0,1 г) растворяют максимально возможно в ацетоне (0,5 мл), смесь отфильтровывают и к фильтрату приливают петролейный эфир с пределами кипения

60 — 80 С (2,5 мл), смесь охлаждают до — 20 С, затем фильтруют. Получают 2- (4-хловофенил)- пирид - 4 в илуксусную кислоту с 00 — 102 С (с р азложением) . Эту кис"Мавляют порциями при ком-"пьно перемешанному раствору бикарбоната натрия (1,374 г) в воде (40 мл) и ацетоне (10 мл) и полученный таким образом чистый раствор испаряют в вакууме. Получают моногидрат натрий 2-(4-хлорофенил) -пирид-4-илацетата с т. пл. свыше

300 С (кристаллизованный из смеси ацетона и воды).

2-п-Хлорофенил -4 - цианометилпиридин, используемый в качестве исходного сырья получают следующим образом.

Раствор 4-хлоробромобензола (192 г) в тетрагидрофуране (500 мл) приливают по каплям к сильноперемешанной взвеси магниевых стружек (24 г) в тетрагидрофуране (150 мл) с таким расчетом, чтобы температура была равна 35 — 40 С (при этом требуется охлаждение ледяной водой). После образования 4-хлорофенилмагнийбромида добавляют порциями мелкомолотую N-окись 4-пиколина (10 /о) с такой скоростью, чтобы сохранить температуру в пределах 40 — 45 С.

Полученный темно-красный раствор нагревают еще 1,5 час при этой температуре, затем охлаждают до 15 — 20 С и сильно перемешивают с одновременным внесением холодного раствора хлористого аммония (100 г) в воде (450 мл) и рассола из насыщенного водного раствора хлористого натрия (250 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала

25 С.

Да,пее добавляют эфир (500 мл) и этилацетат (250 мл). Органический слой разделяют

:. водный слой экстрагируют смесью эфира и этилацетата (в соотношении 4: 1; 2, 250 мл).

Собранные органические экстракты испаряют, твердый остаток растворяют в бензоле (1 л) и в уксусном ангидриде (96 мл). Раствор нагревают в сосуде с обратным холодильником

1,5 час. Темный раствор охлаждают и тщательно экстрагируют 2 н. соляной кислотой

Кислотные слои промывают эфиром и нейтрализуют 18 н. раствором гидроокиси аммония.

Высвобожденное таким образом маслянистое твердое вещество экстрагируют эфиром, эфирные экстракты концентрируют и профильтровывают через глинозем (сорт 0 по Спенсу;

1 кг), растворитель испаряют из фильтрата.

Получают 2- (4-хлорофенил) -4-метилпиридин с т. пл. 62 — 64 С (кристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипения 40—

60 С) .

Гидрид натрия (0,40; 50 /о-ная дисперсия в минеральном масле) добавляют к раствору диэтилоксалата (5,88 мл) и 2-(4-хлорофенил)4-метилпиридина (5,075 г) в безводном диметилформамиде (50 мл), поддерживаемом при температуре 105 С в атмофере азота. Смесь сильно перемешивают до тех пор, пока не. начнется реакция (примерно 5 мин) . Коричневую взвесь максимально быстро охлаждBK)T до 70 С, затем порциями вносят гидрид натрия (1,70 г) в течение 10 мин с тем, чтобы подд ржив ать постоянное бурное выделение. газа. Перемешивание продолжают до тех пор„

332629

5

ЗО

40 сна,соон

ЩВ2К

65 пока выделение водорода не прекратится (10 лин).

Далее коричневый раствор декантируют при одновременном перемешивании в ледяную воду (250,ял), содержащую уксусную кислоту (1,5 л л). Таким образом получают 3-(2-(4хлорофенил)-пирид-4-ил)-пируват в виде желтого твердого вещества, которое разделяют фильтрованием, тщательно промывают водой и используют в дальнейшем цикле без дополнительной очистки. Аналитическая проба, полученная рекристаллизацией из смеси бензола и петролейного эфира (с пределами кипения 60 — 80 С), имеет т. пл. 130 — 132 С.

Неочищенный этил-3- (4-хлорофенил) -пирид4-ил)-пируват (около 7 г) нагревают в сосуде с обратным холодильником вместе с ацетатом натрия (3 г) и с хлористоводородным гидроксиламином (1,54 г) в этаноле (50 мл)

40 мин. Затем осторожно добавляют таблетки (шарики) гидроокиси калия (5 г) и воду (10 лл) и флегмируют еще 30 мин. Темнокрасный раствор концентрируют в вакууме и остаточное масло растворяют в воде (100,ял), затем охлаждают и подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 4 — 5. Смесь фильтруют и липкий твердый остаток перемешивают со смесью метанола (5 мл) и бензола (50 мл) . Получают оксим 3- (2- (4-хлорофенил) -пиридин-4-ил) пировиноградной кислоты (5 г) в виде отбеленного твердого вещества.

Этот оксим вносят в течение 5 мин к перемешанному уксусному ангидриду (35 лл), нагретому на паровой ванне. Темно-красный раствор нагревают еще 10 мин до тех пор, пока не прекратится выделение углекислого газа, затем концентрируют в вакууме. Остаточное масло растворяют в эфире и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Эфирный раствор концентрируют в вакууме и темно-красный раствор фильтруют через глинозем (100 г, сорт 0 по Спенсу). Непрерывным элюированием с помощью эфира получают чистый 2- (4-хлорофенил) -4цианометилпиридин с т. пл, 85 — 87 С (кристаллизацией из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипения 60 — 80 С).

Пример 8. 2- (4-Хлорофенил) -4- (а-циапоизопропил)-пиридин (1,4 г) гидролизуют посредством обработки 5 н. соляной кислотой по примеру 7, чтобы получить а-(2-(4-хлорофенил)-пирид-4-ил)-изомасляную кислоту, характеризующуюся превращением в метиловый эфир, т. пл. 71 — 72 С (перекристаллизованный из низкокипящего петролейного эфира с т. кип.

40 — 60 С), путем взаимодействия с диазометаном в серном эфире.

2- (4- хлорофенил) - 4 - (n - цианоизопропил)пиридин, используемый в качестве исходного сырья, получают следующим образом.

2- (4-Хлорофенил) -4 - цианометилпиридин (5,7 г) добавляют к раствору натрийамида, полученного из натрия (0,595 г) в жидком аммиаке, и взвесь перемешивают до тех пор, пока не получат чистый зеленый раствор. Затем вносят одну порцию йодистого метила (4,7 ял) и раствор перемешивают 30 лшн.

После испарения аммиака остаточное твердое вещество распределялось между эфиром и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу разделяют, а водную экстрагируют с помощью еще двух порций эфира. Собранные эфирные экстракт и промывочные воды испаряют, получают смесь нитринов (5 г), которую разделяют хроматографически на глиноземе (сорт 1 по Бульму, нейтральный, 200 г). Элюированием с помощью бензол а получают твердую фракцию (1,7 г), из которой после рекристаллизации из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипения 60 — 80 С выделяют 2-(4-хлорофенил) -4- (а- цианоизопропил) - пиридин с т. пл. 94 — 96 С.

Пример 9. 5- (4-Хлорофенил) -2-метилпирид-3-илуксусную кислоту. (2,09 г) вводят в раствор гидрокарбоната натрия (0,67 г) в воде (30 л л). Смесь нагревают до 40 С и перемешивают до тех пор, пока не растворится твердый осадок. жидкость осветляют фильтрованием в присутствии фильтрующего элемента и фильтрат перемешивают при температуре окружающей среды, одновременно добавляя раствор гидратного нитрата алюминия (0,85 г) в воде (7 л л), затем дополнительно перемешивают 1 час. Полученный осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 6- (4-хлорофенил) -2-метилпирид-3-илацетат с т. пл. 295 — 297 С (с разложением).

Предмет изобр етения

1. Способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда или их солей общей формулы где Х вЂ” водород, алкил, алкоксигруппа или галоид, Y — арил, R< и R — одинаковые или разные и представляют собой водород или алкил; причем Y и CR R СООН связаны с несмежными углеродными атомами пиридинового кольца, отла та оиий ся формулы где Х, Y, R< и 14 — имеют вышеуказанные значения, Y и CR R R3 связаны с несмежными углеродными атомами пиридинового кольца, 332629

Составитель И. Бочарова

Техред А. Камышникова

Корректоры: Т. Китаева и Т. Бабакина

Редактор Л. Ушакова

Заказ 1333/14 Изд. ¹ 554 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

14 — представляет собой циан, карбамидрадикал или алкоксикарбонил, подвергают гидролизу водой в присутствии минеральной кислоты, если R3 — циан или карбамидный радикал, или едкой щелочью, если Кз — циан, кар бамидный радикал или алкоксикарбонил, с последующим выделением целевого продукта известными способами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде спирта, например этанол а.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при кипячении.