Патент ссср 339048

 

О П И С А Н И Е 339048

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сова Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 15.Ч.1970 (№ 1440000/23-4) М. Кл. С 07d 43/32

Приоритет 17Л .1969, № P 1925296.1, ФРГ

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 15.Ч.1972. Бюллетень № 16

УДК 547.712.22.07(088.8) Дата опубликования описания 16Х1.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Ганс-Вернер Шуберт и Фридрих Гоффмейсте (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ.» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОМОРФАНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Х-CO-А- О

КО

Изобретение относится к способам получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Используя известную реакцию замещения гидроксильной группы, по предлагаемому апособу получают новые, производные бензоморфана, которые являются ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью. Предлагается способ получении ия производных бензоморфана общей формулы где R — метил, циклопропилметил, циклобутил метил;

Я, и R2 — углеводородный насыщенный радикал с прямой или разветвленной цепью (Ci — Сц), Ri u Rq могут быть одинаковыми или различными;

/ R4

x— - oH, oR., м, .где Кз — не н а сы цен1 ный или насыщенный радикал с прямой или разветвленной цепью (С вЂ” С»»,), Я» и Rs †водород, насыщенные радикалы углеводородов с прямой или разветвленной цепью (C> — С») вместе с азотом могут образовывать гетеро5 циклические кольца;

А — бивалент ная .прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь (С,— С о), которая может содержать фенильные радикалы, а последние, в свою оче10 редь, могут иметь заместители: алкилы, алкокси-, нитро-, ациламиногруппы, галогены, или их солей.

Способ заключается в том, что на бензоморфаны общей формулы

20 где R> и Кз имеют указанные выше значения, Y — водород, метил, циклопропилметил, циклобутилметил или — СΠ— R6, где К6 — цикло,пропил или циклобутил, в присутствии связы25 вающих кислоту средств, например карбоната кальция, гидроокиси натрия, или на их металлические соли действуют реакционноспособными сложными эфирами, например галогенида339048 ми или тозилатами оксисоединений общей формулы Z — А — ОН, где Z — группа СΠ— Х или CN, А имеет указанные выше значения. в водной среде или в среде органических растворителей. В качестве органических растворителей могут быть использованы бензол, тетрагидрофуран, ацетон.

Реакцию можно проводить как при комнатной температуре, так и при повышенной, в зависимости от температуры кипения,пр меияемого растворителя.

Целевые, продукты выделяют известными с пособами в виде оснований или солей.

Пример 1. 4,6 г 2,5,9-триметил-2 -гидрокси-6,7-бензоморфака суспендируют в 100 мл абсолютного метанола, соединяют с раствором 0,46 г натрия в 10 мл абсолютного метанола и при .перемешивании нагревают в колбе с обратным холодильником. Затем отгоняют под вакуумом растворитель, приливают к осадку 50 мл абсолютного бе нзола и перемешивают 15 мин. Далее снова упаривают досуха .под вакуумом, а осадок растворяют в 60мл диметилформамида, после чего .прикапывают

4,3 г 8-этилового эфира броммасляной кислоты и,перемешивают 18 час,при 60 С. Затем под вакуумом уменьшают объем реакционной смеси и разделяют водный и эфирный растворы.

После отделения эфирной фазы снова дважды экстрагируют метиленхлоридом, сушат объединенные органические фазы сульфатом натрия, уменьшают под вакуумом объем растворителя и дистиллируют остаток в вакууме.

Получают 4,9 г 2,5,9-триметил-2 -(3-этоксикарбонилпропокси-1)-6,7-бензоморфана в .виде вязкого масла, т. кип. 192 — 202 С!0,3 мм рт. ст.

Аналогичное, соединение, получают, если 4,6 г

2,5,9-триметил-2 -гидрокси-6,7-бензоморфана и

3,3 г просеяного поташа в 100 мл абсолютяого ацетона нагревают в течение 12 час в колбе с обратным холодильником, затем по каплям добавляют 4,3 г 8-этилового эфира броммасляной кислоты,;перемешивают при температуре кипения 12 час, уменьшают объем фильтрата,под вакуумом и остаток дистиллируют,под вакуумом.

Пример 2. 4,9 г 5-этил-2,9-диме гил-2 -гидрокси-6,7-бензоморфана растворяют в 100 мл диметилформамида, затем добавляют 1,12 г пульверизованной гидроокиси калия и в течение 30 лии,перемешивают при комнатной температуре. Далее в течение 20 мин .прикапывают раствор 1,87 г хлорацетамида в 20 мл диметилформамнда и перемешивают 12 час при

70 С. Осадок отжимают и фильтрат уменьшают в объеме под вакуумом; при этом наступает кристаллизация. Кристаллизат отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона. Полученный 5-этил-2,9-диметил-2 -карбамоилметокси-6,7-бюнзоморфан (т. пл. 100 — 102 С) содержит 0,5 моль кристаллизационного ацетона.

Сушкой при 50 С .под вакуумом можно удалить ацетон.

Пример 3. 4,6 г 2,5,9-триметил-2 -гидроксн-б,7-бензоморфана переводят в натриевую

4 соль по примеру 1, затем добавляют 100 мл диметилформамида и 2,6 г натриевой соли хлоруксусной кислоты, медленно нагревают при,перемешивании до 60" Си при этой температуре перемешивают 12 час. Далее удаляют растворитель под вакуумом, разбавляют остаток в возмож но меньшем количестве воды и добавлением соляной кислоты доводят рН до 8. Выпавший осадок отжимают, промывают водой и ацетоном и сушат в вакууме.

Полученный 2,5,9-триметил-2 -карооксиметокси-б,7-бензоморфан разлагается,при температуре выше 205" С.

Г1 р и м е р 4. 9,8 г 5-этил-2,9-диметил-2 -гидро кси-б, i-бензоморфан суспендируют в

200 мл абсолютного метанола, затем соединяют,с раствором 0,92 г натрия в 20 мл абсолютного метанола и,перемешивают в течение 1 час ,при температуре кипения. Далее отгояяют.под вакуумом метанол, приливают 50 мл абсолютного бензола и перемешивают 15 мин при комнатной температуре кипения. Затем снова отгоняют растворитель под вакуумом, а твердый остаток растворяют в 120 мл диметилформамида. После добавки 4,6 г у-хлорбутиронитрила реакционную смесь нагревают при перемешивании 18 час до 60 С, затем,под вакуумом уменьшают объем смеси и остаток дпспергируют в воде и эфире. Нерастворившуюся часть отжимают, эфирную фазу отделяют и сушат в сульфате натрия. После удаления эфира остаток,перегоняют в вакууме и получают

5-этил-2,9-диметил-2 - (3-цианпропокси-1) -6,7бензоморфан в виде легко кристаллизующегося масла, т. кип. 198 — 204 С, 0,1 мм рт. ст.

Аналогично получают из 5-этил-2,9-диметил-2 -гидрокси-6,7- бе нзоморфана и хлорацетонитрила 5-этил-2,9-диметил-2-цианметокси6,7-бензоморфан, т. кип. 190 — 193" С/

0,1 мм рт. ст.

Пример 5. 3,9 г 2-,циклобутилметил-5,9-диметил-2 - (3-этоксикар бонилпропокси-1) - 6,7бензоморфан растворяют в,смеси 20 мл абсолютного эфира и 10 мл абсолютяого метанола, затем добавляют при переме шивании

4,9 мл 2 н. метанолового раствора метилата натрия и после добавки 0,2 мл воды в течение

12 час перемешивают при комнатной температуре. Раствор упаривают досуха под вакуумом в ретационном нспарителе. Остаток состоит нз натрисвой соли 2-,циклобутилметил-5,9-диметил-2 - (3 - карбоксипропокси-1) -6,7-бензоморфана — бесцветного порошка, т. разл. 225 С.

Аналогичное соеди нение получают, если

4,0 г 2-циклобутилметил-5,9-диметил-2 - (3этоксикарбонилпропокси-1) -6,7 - бензоморфана и 50 мл смеси, содержащей 0,4 г гидроокиси натрия, 50 мл диоксана и 10 юг воды, нагревают 4 час с обратным холодильником и затем упаривают досуха, Пример 6. 5,7 г 5-этил-2,9-диметил-2 -циа нметокси-6,7-бензоморфана растворяют в

30 мл концентрированной серной кислоты, выдерживают 15 чпс при комнатной температуре, после чего сливают на лед,при охлаждении, 339048

Зо

X — C0 — А- 0

65 доводят едким натром до щелочной реакции и экстрагируют бензол — бутанолом (1: 1). Экстракт сушат сульфатом натрия, удаляют растворитель в вакууме и кристаллизуют остаток из ацетонов а, Полученный продукт идентичея

5-этил-2,9-диметил-2 -карбамоилметокси - 6,7бензоморфану, описанному в примере 2.

Пример 7. 5,7 г 5-этил-2,9-диметил-2 -цианметокси-6,7-бензомор фан растворяют в

50 мл концентрированяой соляной кислоты B течение 12 час, затем упаривают досуха,inpoпитывают водой и добавляют водный раствор, содержащий 2,4 г гидроокиси натрия. После упаривания получают твердый остаток, который обрабатывают абсолютным этиловым спиртом, отсасывают от хлористого натрия, еще раз упаривают досуха, растирают остаток с абсолютным эфиром, отсасывают и сушат в вакууме. Получаемая при этом натриевая соль 5-этил-2,9-диметил-2-карбоксиметокси-6,7бензоморфана разлагается,при 193 С.

Аналогичяое соединение получают, если вместо 5-этил-2,9-диметил-2 -цианметокси-6,7бензоморфана приме няют 5-этил-2,9-диметил2 -карбамоилметокси-6,7-бензоморфан.

Пример 8. Раствор 3,8 г 2-циклопропилметил-5,9-диметил - 2 - (этоксикарбонилпропокси-1)-6,7-,бензоморфана в 100 мл этилового опирта насыщают аммиаком и нагревают в течение нескольких часов в автоклаве до 80—

100 С. После упарпва ния получают 2-цпклопропоилметил-5,9-диметил - 2 - (3 - карбамоил,пропокси-1) -6,7-бензоморфан, т.,пл. гидрохлорида 176 — 179 С.

Пример 9. 5,0 г 2,5, 9-триметил-2 -карбокспметокси-6,7-бспзоморфана растворяют в

100 мл абсолютного этилового спирта и при пропускании хлористого водорода в течение

3 час,перемешивают в колбе,с обратным холодильником. Затем упаривают досуха, смачивают 100 мл абсолютного этилового спирта и нагревают до кипения при пропускании хлористого водорода еще в течение 3 час. После удаления растворителя под вакуумом остаток растворяют в небольшом количестве воды, затем при охлаждении обрабатывают разбавленны;l едким натром до щелочной реакции и трижды 3vcTp3 1 ируют в,смеси метиленхлорид — эфир. Объединенные экстракты сушат сульфатом натрия, уменьшают в объеме и подкислilloT эфирным раствором вияной кислоты; при этом выпадает тартрат 2,5,9-триметил-2 этоксикарбонилметокси 6,7 — бензоморфана, т. пл. 120 С.

П р и и е р 10. В раствор 5,7 г 5-этил-2,9-диметил-2 -цианметоксп-6,7 - бензоморфана в

30 мл абсолютного этилового спирта пропускают при охлаждении 1,5 г хлористого водорода, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час и упаривают досуха в вакууме. Остаток пропитывают водой, затем перемешивают 10 мин, добавляют эфир и разбавленным едким натром доводят до щелочной реакции. После отделения эфирной фазы еще дважды экстрагир ют эфиром. Объединенные эфирные растворы сушат сульфатом натрия, уменьшают в объеме и перегоняют в ваку уме 5-этил-2;9-диметил-2-этоксикарбонилметокси-6,7-бензоморфан, т. кип.

176 — 180 С/0,1 мм рт. ст.

Пример 11, 6,5 г натриевой соли 5-этил2,9-диметил -2 - карбоксиметокси-6,7 - бензоморфана вносят в 100 мл сухого этилечхлорида. Затем,при помешивании и охлаждении .пропускают 1,5 г хлористого водорода, дают смеси нагреться до комнатной температуры, добавляют 3,6 г тионилхлорида, нагревают с обратным холодильником до окончания выделения газа и у паривают досуха под вакуумом.

Далее пропитывают 100 мг сухого этиленхлорида и пропускают при охлаждении 3,0 г диметиламина. После перемешивания в течение

15 чин при комнатной температуре добавляют

50 мл 4 н. едкого награ, отделяют этиленхлоридную фазу, сушат ее сульфатом натрия и упаривают досуха под вакуумом, Остаток смачивают ацетоном и,подкисляют эфирным раствором соляной кислоты. При добавлении эфира выпадает гидрохлорид 5-этил-2,9-диметил2-N,N - диметилкарбамоилметокси-6,7 - бензоморфана, т. пл. 206 — 208 С.

Лн алогичное соединение получают, если

5-этил-2,9-диметил-2 -гидрокси-6,7 - бен зоморфа н обработать диметиламидом хлоруксусной кислоты, как описано в примере 2.

Предмет изобретения

Способ полу ения производных бензоморфана общей формулы где R — метил, циклопропилметил, циклобутилметил, R»l К вЂ” углеводородный насыщенный радикал .с прямой или разветвленной цепью (с — с;), Rl и К могут быть одинаковыми или различными;

° R, Х вЂ” OII, OR, N, где Ь вЂ” ненасыщенR„ ный или насыщенный радикал с прямой илп разветвленной цепью (С вЂ” C«), R.l и R> — водород, насыщенные радикалы углеводородов с ,прямой или разветвленной цепью (Cl — С ) вместе с азотом могут образовывать гетероциклические кольца;

Л вЂ” бивалентная .прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь (С,— Clll), которая может содержать фенильные радикалы, а последние, в свою очередь, могут иметь заместители; алкилы, алкокси-, нитро-, ациламиногруппы, галоге ны, или пх солей, отличающийся тем, что на бензоморфаны общей формулы

339048

НО

Составитель Г. Мосина

Техред А. Камышникова

Редактор 3. Горбунова

Корректор Е. Миронова

Заказ 1633/9 Изд. № 702 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж,-З5, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 к, где R> и R2 имеют указанные выше значения, Y — водород, метил,,циклопропилметил, циклобутилметил или — СΠ— Ке, .где Кв — циклопропил или циклобутил, в присутствии связывающих кислоту средств или яа их металлические соли действуют реакционноспособными сложными эфирами, например,галогенидами или тозилатами оксисоединений общей формулы Z — А — ОН,,где Z — группа СΠ— Х или CN, 5 А имеет указанные выше значения, в водной среде или в среде органических растворителей, например, бензола, тетрагидрофурана, ацетона,с .последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением в

10 соль известным способом.