Способ получения альдегидов ряда прегнана или их производных

 

ORИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Йюз Советск их

Социалистических

Республик

340162

К П АТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 169/34

Заявлено 08.Х11.1967 (№ 1201640/1451404/23-4) Приоритет 09.XI I.1966, ¹ 17634/66, Швейцария

Опубликовано 24.Ч.1972. Бюллетень № 17

Комитет по делам изобретениЯ и открытиЯ при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6(088.8) Дата опубликования описания 15.VIII 1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Юлиус Шмидлин и Людвиг Эманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЬДЕГИДОВ

РЯДА ПРЕГНАНА ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Р1 2

СН

C=0 сн

Изобретение относится к способу получения новых альдегидов ряда прегнана, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения альдегидов ряда прегнана или их производных формулы: где R> и R — свободная или этерифицированная оксигруппа, или Кт вместе с R> — кетогруппа, заключается в том, что соответствующие 1 — 2 насыщенные соединения дегидрируют .и целевой продукт, выделяют в свободном виде или этерифицируют известными приемам.и.

Дегидрирование осуществляют при помощи двуокиси селена или селенистой кислоты в третичном алифатическом спирте; посредством хинона, например, при помощи 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона в кипящем бензоле или диоксане, микробиологическим путем. Кроме того, дегидрированпе может осуществляться при помощи культур вида

Corynebacterium simplex, а также бромирова5 нием в положение 2 и ощеплением бромистого водорода.

Сложноэтерифицированные оксигруппы являются прежде всего производным и органических карбоновых кислот алифатического, 10 алициклического, ароматического или гетероциклического ряда (в особенности с 1 — 18 атомами).

Этерифицированные в простой эфир оксигруппы являются производными спиртов с

15 1 — 7 атомами углерода как низших алифатических, так и аралифатических, в особенности моноциклических арил-низших алифатических спиртов, как бензилового спирта или гетероциклических спиртов, как а-тетрагидропира20 иола или а-тетрагидрофуранола.

Особенно интересными свойствами обладает 21-метил-геми-ацеталь Л 4-3,20,21-триоксо6а, 9а-дифтор-11р, 17а-диокси-16а-метил-прегнадиена.

25 Воздействием ацилирующих средств (галогидангидридами или ангидридами карбоновых кислот) например, ангидридом уксусной кислоты, предпочтительно в присутствии сильной неорганической кислоты — серной или орга30 нической сульфокислоты, например и — толу340162

55

65 олсульфокпслоты или третичного основания— пиридина, получают как из свободных альдегидов, так и из их гемиацеталей и соответствующих - 21,21- диокси - соединений сложные эфиры 21,21-диацила.

Действуя на свободные альдегиды, их гемпацетали или па соответствующие 21,21-диокснсоединения спиртами в присутствии кислого катализатора получают соответствующие диацетали. Соответствующая реакция обмена с многовалентными спиртами приводит к названным вначале циклическим ацеталям. Для образования ацеталей можно свободные альдегиды, их гемиацетали или соответствующие

21,21-диокси-соединения подвергать реакции обмена со сложными эфирами ортомуравьиной кислоты соответствующих спиртов.

Можно перевести названные диацилаты и ацетали кислым или щелочным омылением в свободные альдегиды или в соответствующие

21,21-диокси-соединения.

Пример 1, К. 2,145 г гидрата Л4-ба, 9а-дифтор- 1 ба-метил- l l Р, 17а-диокси-3,20,21триоксо-прегнен прибавляют 100 мл третичного амилового спирта и, прибавив 2,22 г двуокиси селены, нагревают при размешивании

24 час на кипящей водяной бане. После этого фильтрат фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в ацетоне и очищают при помощи препаративной тонкослойной хроматографии HB силикагеле, применяя хлороформ-метанол (95: 5) как растворитель.

Элюирование основной зоны ацетон-метанолом (9: 1), поглощающий в УФ-области, но не показывающей флюоресценции с гидроокисью натрия и сгущение элюата при постепенной прибавке воды, дает 1,380 г чистого

Л 4-6а, 9а-дифтор- 1 ба-метил-11 р, 17а-ди окси3,20,21-триоксопрегнадиена в виде 21-метилполуацеталя с температурой плавления

129 †1 С.

Повторным растворением полученного

21-полуацеталя в ацетоне, вливанием раствора в воду и полной отгонкой ацетона получают соответствующий 21-альдегидный гидр ат.

Пример 2. В сосуде для взбалтывания засевают 2,5 л жидкого питательного средства, содержащего 2,5 г дрожжевого экстракта и 2,5 г пептона, с 250 мл культуры, выращенной на качалке из Corynebacterium simplex, и инкубируют 16 час при 28 С и хорошей вентиляции. Потом придают раствор 1,072 г гидрата 54-6а, 9а-дифтор-lба-метил-11р, 17а-диокси-3,20,21-триоксо-прегнена к 100 мл метанола ы взбалтывают все 48 час при 28 С и вентиляции. После этого ферментационный отвар встряхивают с этиловым эфиром уксусной кислоты (2: 1). Очисткой, просушиванием над сульфатом натрия и упариванием в вакууме получают 0,968 г аморфной фракции, содержащей желаемый дегидрирующий продукт. При помощи преперативной тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя как растворитель хлороформ-метанол (95: 5), промыванием этилацетатом (метанолом уксус5

Зо

45 ной кислоты (9: 1) II сгущением элюата в вакууме, прибавляя воду, получают 0,684 г чистого,"-Gcc, 9а - дифтор - lба - метил - 11р, 17а-диокси-3,20,21-триоксо-прегнадиена в виде

21-метил-полуацеталя с температурой плавления 129 — 135 С. Повторным растворением полученного 21-полуацеталя в ацетоне, вливанием раствора в воду и полной отгонкой ацетона получают соответствующий 21-альдегидный гидрат.

Il р и м е р 3. К 1,065 г гидрата У"-ба, 9а-дифтор-lба-метил-11Р, 17а-диокси-3,20,21триоксо-прегнадиена прибавляют 100 мл 1%ного раствора хлористого водорода в метаноле. Реакционную смесь, перемешав 16 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме и поглощают сырой диметилацеталь в метиленхлориде. Раствор фильтруют через колонну с 25 г окиси алюминия (активность IV).

Полученные посредством смеси метиленхлорид-эфир (1: 1) элюаты очищают и концентрируют в вакууме. Добавляя осторожно эфир, выделяется K 4-ба, 9а-дифтор-lба-метил-11р, 17а-диокси-21,21-диметокси-3,20-диоксо-пр ег над и ен.

0,455 г полученного Ь 4-ба-9а-дифтор-lбаметил-11Р, 17а-диокси-21,21-диметокси-3,20-диоксо-прегнадиена растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и добавляют 75 мл 2,бб-молярной водной перхлорной кислоты. Растворитель медленно дистиллируют 10 час под уменьшенным давлением, причем постоянно заменяют отогнанную смесь тетрагидрофурана водой.

Растворитель смешивают со 125 мл воды, сгущают для удаления основного количества тетрагидрофурана в вакууме, после чего выпадает гидр ат E 4-ба, 9а-дифтор- 1 ба-метил11Р, 17а-диокси-3,20,21-триоксо-прегнадиена.

0,328 г полученного альдегид-гидрата растворяют в 30 мл метанола, прибавляют 0,08 мл ледяной уксусной кислоты, разбавляют 120 мл воды и раствор концентрируют до остаточного объема 12,5 мл. Таким путем получают

Л "-ба, 9а-дифтор-1 ба-метил-l I (3, 17а-диокси3,20,21-триоксо-прегпадиен в форме 21-метилполуацеталя с температурой плавления

129 †1 С.

Предмет изобретения ,1. Способ получения альдегидов ряда прегнана или их производных формулы: ,Яр

С=О

340162

Составитель Г. Жукова

Техред Л. Богданова

Корректор Е. Исакова

Редактор Н. Воликова

Заказ 2483!7 Изд. М 1059 Тираж 448 Подписное

LIHHHIIH Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Кт и R — свободная или этерифицированная оксигруппа, или R> вместе с R> — кетогруппа, отличающийся тем, что соответствующие 1 — 2 насыщенные соединения дегидрируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или этерифицируют известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидрируют при помощи двуокиси селена или селенистой кислоты в третичном алифатическом спирте.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидрируют при помощи кинона, например, при помощи 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензокинона в кипящем бензоле или диоксане.

5 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидрируют микробиологическим путем.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что дегидрируют при помощи культур вида, Coryncbacterium simplex.

10 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидрируют, бромируя в положение 2 и отщепляя бромистый водород.