Способ получения производных кумермицинов
342339
О П И С А Н И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №вЂ”
М. Кл. С 07с 109/00
Заявлено 25.1Ч.1969 (№ 1326089/23-4)
Приоритет 29.IV.1968, № 725216, США
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547 594.3(088.8) Опубликовано 14.Ч1,1972. Бюллетень № 19
Дата опубликования описания 1.VIII.1972
Авторы изобретения
Иностранцы
Джон Герард Кейл и Ирвинг P. Хоупер;(Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма
«Бристоль-Майерс Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМЕРМИЦИНОВ
Изобретение относится к получению производных антибиотиков, обладающих новыми свойствами.
Предложен способ получения производных кумермицина общей формулы
К, Х вЂ” группа С„Н 1 или С, Не 1 в кото
R, рой n — целое число от 1 до 21, m — целое число от 2 до 21;
R и R, — одинаковые или различные, во>
9 дород, циклогексил или радикал
10 К„
NH-С вЂ” Х
ОН О где Йз и Яч — одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, амино, N,N-ди- (низший) -алкиламино, нитро, циано, низшие алкил, алкенил, алкинпл, алкокси, окси, карбокси, карб- (нпзший) -алкокси, ацетокси, меркапто, тиоацстокси, низший алкилтио, илп их соли, заключающийся во взаимодействии соединений общей формулы где R — водород или метил;
CH, СНъ 0 О 0 0 0
СНз г Q—
i NH-С С-1Н1 (СН0 0 0 )
1 1 OR9 0 СН30
C=0 ) нн
CH сн, o o
CI1ý
CH0 оН
1
C=O нн
0 Î СН, Сн„ оо осн, UB 0 з
С=О ниД
342339
3 где R — водород или метил, à R2 и Кз — одинаО ковые или различные, водород или, или их солей, по крайней мере, с эквимолярным количеством ацилирующего агента общей формулы Х вЂ” С вЂ” Z, где Х вЂ” имеет вышеукаI
0 занные значения, а Z — галоид или группа
0 — С вЂ” Х или 0 — С вЂ” (иизший) -алкил, наприУ
0 0 мер с галоидангидридом кислоты, при температуре (— 25) — (+150) С в протон-акцепторной сольвосистеме, например в ииридине или и смеси пиридина с инертным органическим растворителем, и обработке образовавшегося тетрагидроиираиилового эфира общей формулы
Ж сн î î t u o сн
1 1-1-и — (<Бьо О О и
0Н О
I с=о зн
В где R и Х имеют вышеуказанные значения, каталитическими количествами кислоты, например арилсульфокислоты или серной кислоты, в полярном растворителе, например в низшем спирте, при температуре выше 0 С, и выделении целевого продукта обычным способом.
Пример 1. 3-Изобутирамидо-4-окси-8-метил-7-(3-0- (5-метил-2 — пирролилкарбонил) -новиосилокси)-кумарин. сн
Щ, 0 0 сн
СНф ОН
О ОН
С=О фин
О
СН>
NH- C0- rH
rö сн
50 г (39,11 ммоль) 2,2 -дитетрагидропиранилкумермицина А| растворяют при перемешивании в 600 мл тетрагидрофурана при
25 С. К раствору добавляют 19,7 г (27,15 мл, 195,5 ммоль) триэтиламина и 24,7 г (26,05мл, 156,4 ммоль) изомасляного ангидрида и ри
25 С и перемешивании. Смесь нагревают 7—
8 час с обратным холодильником (65 С).
Реакционную смесь упаривают в вакууме примерно до 200 мл и вливают в 2000 мл
4 сильно перемешиваемого скеллисольва-В. Белое вещество отфильтровывают, промывают скеллисольвом-В и сушат. Выход 72 г. Полученную имидиую смесь растворяют в 1440 мл пиридииа и перемешивают 24 — 36 час при
55 — 60 С. Пиридин упаривают в вакууме до объема примерно 200 — 300 мл, вливают в
3000 мл сильно перемешиваемой ледяной воды и б н. соляной кислотой доводят рН до 1,5.
После перемешивания в течение 30 — 45 мин осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 65 — 70 г.
Сырую амидиую смесь растворяют при перемешивании в 1400 — 1500 мл метанола и к раствору добавляют 150 мл ацетона. Добавляют 14,0 г моногидрага и-толуолсульфокислоты и перемешивают 48 час при 25 С.
Раствор фильтруют и упаривают в вакууме примерно до /3 — /2 объема. Концентрат вли2О вают в 3000 мл воды, сильно перемешивая, и через 30 — 45 мин отделяют осадок, промывают водой и сушат. Выход 35 г.
Это вещество растворяют в 1500 мл горячего этилацетата, фильтруют для удаления нерастворимого остатка и экстрагируют сначала 1000 мл и затем 2><500 мл 5 / -ным водным раствором бикарбоната натрия.
Этилацетатиая фракция содержит целевой продукт. После сушки фракции над безвод30 ным сульфатом натрия, упаривания примерно до 300 — 350 мл и фракционированного осаждения с помощью скеллисольва-В получают
4,5 — 5,0 г белого кристаллического продукта, т. пл. 173 — 175 С (с разложением) . Актив35 ность 450 ед. (BL=C3).
Найдено, / . С 60,15; Н 6,31; N 4,80.
С зНзЛ ю%.
Вычислено, ь/ . С 60,20; Н 6,14; N 5,01.
Пример 2. 3- (З,З-Диметилбутирамидо) -440 окси-8-метил-7-(3-0- (5-метил-2 - пирролилкарбонил) -новиосилокси)-кумарин, Раствор 10,81 мл (10,53 г, 78,2 ммоль) 3,3диметилбутирилхлорида в 45 мл тетрагидрофураиа при 25 С медленно по каплям добав45 ляют к перемешиваемому раствору 25,0 г (19,56 ммоль) 2,2 -дитетрагидропиранилкумермицина А1 в 500 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают 94 час при 25 С, вливают при перемешивании в 2,5 л ледяной
50 воды, доводят рН до 1,5, используя 6 н. НС!, и перемешивают 1 час. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и вновь растворяют в 750 мл пиридина, перемешивая ири
55 — 60 С в течение 24 час. Реакционную
5 смесь сгущают в вакууме до сиропообразного состояния, суспендируют несколько раз в ацетоне и вновь концентрируют в вакууме до сиропообразного состояния. Вещество вновь растворяют в 300 мл ацетона и 1000 мл метанола, 6О добавляют 6,0 г и-толуолсульфокислоты и перемешивают 24 час при 25 С. Реакционную смесь фильтруют, маточиик упаривают в вакууме до /3 объема и вливают в 2500 мл сильно перемешиваемой воды. Перемешав 45 мин, 6s отделяют продукт, промывают водой и сушат, 342339
Выход 17,2 г. Вещество растворяют в 400 мл горячего этилацетата и фильтруют для удаления перастворившегося остатка, Этилацетатный раствор экстрагируют 4Х500 мл 5О/о-ным водным раствором NaHCO3. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в
60 мл хлороформа и фракционированно осаждают н-гексаном, получая 6 твердых фракций. Предпоследнюю и последнюю фракции растворяют в 200 мл метанола с 500 мг и-толуолсульфокислоты и перемешиват 24 час при
25 С. Затем раствор вливают в 700 мл перемсшиваемой воды, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2,0 г. Вещество растворяют в 40 мл хлороформа и фракционированно осагкдают н-гексаном, получая 4 фракции. Последняя фракция содержит 1,15 г целевого продукта, активность
950 — 1100 ед. (BL-СЗ), Найдено, /о. С 61,50; Н 6,62; N 4,83.
С юНззОя%.
Вычислено, /о. С 61,42; Н 6,53; N 4,77.
Пример 3, 3- (3-Метил-2-бутенамидо) -4окси-8-метил-7- (3-0- (5-метил-2 - пирролилкарбонил) -новиосилокси-кумарин.
Раствор 4,64 г (39,12 ммоль) 3,3-диметилакрилоилхлорида в 50 мл тетрагидрофурана прикапывают при 25 С к перемешиваемому раствору 25,0 г (19,56 ммоль) 2,2-дитетрагидропиранилкумермицина А1 в 500 мл пиридина. Затем реакционную смесь нагревают 1 час при 115 С с обратным холодильником. После охлаждения при комнатной температуре в течение 30 — 45 лгин реакционную смесь вливают в 2,5 л перемешиваемой ледяной воды, рН доводят до 1,5 добавлением 6 и. НС1 и перемешивают 1 час. Осадок отделяют, промывают водой, сушат и вновь растворяют в 800 мл пиридпна. Перемешав 25 час при 50 — 60 С, упаривают в вакууме до /> обьема, суспендируют в вакууме досуха. Полученный сироп вновь растворяют в 600 мл ацетона и 1400 мл метанола, добавляют 7 г п-толуолсульфокислоты и перемешивают 72 час при 25 С. Затем раствор концентрируют в вакууме до г/2 объема и выливают в 2500 мл перемешиваемой воды.
Перемешав 30 лгин, вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат, вновь растворяют в 500 мл горячего этилацетата и фильтруют для удаления нерастворимого остатка.
Этилацетатный раствор экстрагируют 5Х
Х500мл 5 /о-ным водным раствором ХаНСОз, сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме досуха, оста5
55 ток растворяют в 200 мл горячего этилацетата, фильтруют для удаления нерастворимого осадка и проводят фракционированное осаждсние н-гексаном, получая пять фракций.
Третья фракция (780 мг) содержит целевой продукт.
Найдено, /о. .С 61,27; Н 6 36; М 4,56.
С H> O Вычислено, /о. С 61,04; Н 6,01; N 4,91. Пример 4. 3-(2-Бутенамидо)-4-окси-8-мстил-7-(3-0 - (5-метил-2-пирролилкарбонил) -новиосилокси|-кумарин. Раствор 6,55 г (62,6 ммоль) кротонилхлорида в 50 мл тетрагидрофурана при 25 С добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 20,0 г (15,65 ммоль) дитетрагидропирапилкумермицина А1 в 400 лгл пиридина. Реакционную смесь перемешивают 70 час при 25 С, концентрируют в вакууме приблизительно до / первоначального объема, вливают в 2000мл перемешиваемой ледяной воды и доводят рН до 1,5, добавляя 6 н, HCL Смесь перемешивают 1 час, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. 28,0 г полученного продукта растворяют в 560 мл пиридина, перемешивают 24 час при 50 — 60 С, упаривают в вакууме до получения густого сиропа, который суспендируют с ацетоном и выпаривают несколько раз досуха. Остаток вновь растворяют в 250 лил ацетона и 1000 мл метанола, добавляют 5,6 г (20 /о ) n-толуолсульфокислоты и перемешивают 24 час при 25 С. Раствор концентрируют в вакууме до /> объема и фильтруют, вливая в 2000 мл перемешиваемой воды. Перемешав 1 гас, осадок отделяют, промывают водой и сушат. Выход 15,7 г. Вещество вновь растворяют в 500 мл горячего этилацетата, экстрагируют 4Х500 мл 5ор-ным водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме досуха и вновь растворяют в 100 мл горячего хлороформа. Раствор фильтруют и проводят фракционировапное осаждение с помощью скеллисольва-В. Получают четыре фракции. Целевой продукт (526 лгг) находится в третьей фракции. Найдено, /о. .С 60,64; Н 5,92; N 4,80. С ЛзЛ о%. Вычислено, о/о. С 60,42; Н 5,80; N 5,03. Активность 730 ед. (В1 -СЗ). Пример 5. Аналогично примеру 4, используя различные ацилирующие средства, получают соединения формулы I, где R=CH3, перечисленные в таблице. 342339 Анализ, Бруттоформула Т. пл., Ацилирующее средство найдено вычислено С Н 5,28 59,04 5,91 5,34 — С1 3 5,70 256 -CHz « сзг 34010 2 4,61 63,36 63,78 5,74 4,26 120 5,65 C2;H34010N2 5,01 60,20 4,80 60,15 6,31 6,14 — СН (СН,), 173 5,14 5,32 59,24 6,06 — СН,СН, 5,92 247 -CH СЗЗН33010 2 4,12 4,11 66,54 5,92 145 66,85 5,63 сз4Н33010 4 4,43 64,18 6,18 64,34 4,44 6,04 225 63,89 6,27 С з4Н33010И2 4,23 4,43 64, 34 145 6,04 - с,н, 60,64 5,92 C2„H32O10N2 4,80 60,42 5,03 260 — СН =- С НСНз 5,80 61,27 6,36 4,50 270 4,91 6,01 61,47 6,59 61,50 6,62 4,42 4,83 С21Н3 p01oN2 C30H33010N2 60, 83 61,42 170 4,89 4,77 — С (СН,)3. — СН С(СНз), 6,33 6,53 3,94 60,24 6,97 62 83 7,03 63,35 7,07 130 4,56 (Снг) ЗСН (СН2}2С Нз — (СН )ЗСН,, 6,99 4,27 156 4,45 7,05 4,29 195 4,36 7,21 4,05 65,47 6,49 4,24 163 6,10 3,72 3,80 3,56 66,45 8,43 67,19 8,45 65,34 8,55 — (CH ) CH, — (СН2) 17СНЗ вЂ” (СНЗ)гзСН, 172 175 4,01 3,64 3,45 7,79 8,39 8,70 6,09 150 61,06 5,55 6,07 5,39 3,55 125 69,50 6,06 3,94 5,96 4,59 4,36 4,34 138 150 62,50 7,24 60,52 7,20 61,81 6,99 4,56 4,66 4,77 6,89 6,71 6,53 -сн,с.н- СНЗ вЂ” СН СН (СНЗ)2 — СН=С (СН,), -сн=сн-с,">-сн сн,1 — c Í - СН=СН ыо — СН СН, — СН (СНЗCHЗСНЗ)2 — (СНг)ьСНз — (СН ) СН(СНЗ)2 З,З-Диметилбутирилхлорд З,З-Диметилбутирилхлорид Кротонилхлорид Изомасляный ангидрид Кротонилхлорид Изомасляный ангидрид 3,3 - Диметилбутирилхлорид Изомасляный ангидрид 3,3 - Диметилбутирилхлорид 3,3-Диметилбут11рилхлорид Кротонилхлорид 3,3-Диметилбутирилхлорид Кротонилхлорид 3,3 - Диметилакрилоилхлорид З,З-ДиметилбутирилхлоР14Д Кротонилхлорид З,З-Диметилбутирилхлорид Кротонплхлорид 3,3-Диметилакрилоилхлорид Изомасляиый ангидрид З,З-Диметплбутирилхлорпд Кротонилхлорид 3,3-Диметилакрилоилхлорид 3,3-Димет ила кр ило илхлорид То же 3,3-Диметплбутприлхлорид Кротонилхлорид С21Н30010И2 58 86 Сгт Н32010N2 59, 55 C23H3401p N2 61,04 СзгH42010N2 64, 63 C33H44O10N2 63,04 С; 4Н40010Х2 63, 53 C3pH4pO1oN2 65,44 СЗЗН40010ИЗ 65,31 С4зН04010 >г 67, 16 С40Н-0010Ы2 67,98 Сзьнзт012 ЧЗ 60,77 С40Н42010>2 67, 59 C32H42O1oN2 52,53 C31H4pO10N2 61 > 99 Сзонзв01ок12 61 42 342339 Продолжение Анализ, Бруттоформула Т. пл., Ацилирующее средство найдено вычислено С Н N с -ЖЖг )Ъ 164 3,3 - Диметилакрилоилхлорид 120 То же С СН СН3 ,"! СН, 61,04 4,91 СгоНг40то1Яг 4,79 6,01 150 60,74 6,53 — СН (СНгСНг) СН,СНг 4,77 61,42 6,53 4,34 60,85 6,53 C30H38010N2 222 Пример 6. Бискарбобензоксимид кумермицина А1 С1о 0 0 сн CÍ 0 OH 1 CO ;нн 0 0 N gi HK (-с; с— ОН CO CH ! I сн СвНа 3 0 0(1, Сц 0С% CO ни СО OH 0 I сн., ! СеНз сн СНз СБ, 0 сн сн,.1 С11Ф 0 011 (C=O 1Н-С-0-СН OH 0 60 г (0,053 моль) мононатриевой соли кумермицина А1 растворяют в 1250 мл тетрагидрофурана при небольшом нагревании. К раствору густого желто-золотистого цвета после охлаждения до 25 С осторожно при сильном перемешивании добавляют 44,6 мл триэтиламина. Смесь моментально превращается в гель. 36 мл бензилхлорформиата, разбавленных до 250 мл тетрагидрофураном, добавляют при 25 С по каплям в течение 30 мии к сильно перемешиваемому раствору геля. Через 1 час гель исчезает и появляется осадок хлоргидрата триэтиламина, Желтый раствор перемешивают 24 час при 25 С, отделяюг хлоргидрат триэтиламина и концентрируют в вакууме примерно до 1/10 первоначального объема. Светлый желто-оранжевый раствор вливают в 3000 мл скеллисольва-В при сильном перемешивании. Сразу же образуется светло-кремовый осадок. После перемешивания в течение 1 час при 25 С его отфильтровывают, промывают 4Х100 мл и-гексаном и сушат. Получают 77,4 г бискарбобензоксимида кумермицина А1, т. пл, 145 — 150 С (с разложением при 190 — 200 С). Вероятно вещество загрязнено небольшими количествами трии тетразамещенных карбобензоксипродуктов, так как возможно карбобензоксилирование одной или обеих гидроксильных групп кумариновых половин кумермицина А,. Побочные продукты не участвуют в последующих реакция и либо удаляются, либо вновь превращаются в искомый продукт в ходе реакции Активность на Staph. aureus 2,5 — 5,0 мкг)мг. 5 Пример 7. 3-Карбобензоксамидо-4-оксп-8метил-7-(3-0- (5-метил-2 — пирролилкарбонил)новиосилокси)-кумарин. 75 г полученного бискарбобензоксимида кумермицина А, растворяют в 1200 мл пиридина при 25 С и полученный светло-оранжевый раствор нагревают при помешивании до 50 — 55 С в течение, по крайней мере, 24 час. 25 Полученный оранжево-коричневый раствор концентрируют в вакууме примерно до 1/: его первоначального объема и вливают в 3000 мл ледяной воды при энергичном перемешивании. Доводят рН до 1 — 2 добавлением 6 и. НС1 и 30 перемешивают 1 час. Выделяют 57,9 г кристаллического вещества. 342339 12 ют досуха. Операцию повторяют еще четыре раза. Полученный остаток сушат в вакууме над гидроокисью натрия и получают 1,0 г светлого желто-золотистого вещества, т. пл. 5 196 — 200 С. Найдено, %: С 58,39; Н 6;02; N 5,70. С24Н2ВМ 09. Вычислено, %: С 59,01; Н 5,79; N 5,74. Для молекулы, содержащей 1 моль крис10 таллизационной воды, вычислено; %: С 57,94; Н 5,88; N 5,63. 15 Способ получения производных кумермицинов общей формулы НЗ сн СНъО >н-с-х ОН С=О gm 25 СН С14 О О сн СНО ОН О С=О и где R — водород или метил, à X — группа R„ С Н 1., или СН „где п — целое число R2 от 1 до 21, т — целое число от 2 до 21, R> и R2 — одинаковые или различные, водород, Оц NH2 Ь -. циклогексил или радикал где R3 или R4 — одинаковые или различные и 40 каждый представляет собой водород, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, амино, N,Nди-(низший)-алкиламино, нитро, циано, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший алкокси, окси, карбокси, карб- (низ45 ший)-алкокси, ацетокси, меркапто, тиоацетокси, низший алкилтио, или их соли, отличаю ийся тем, что соединение общей формулы СН О О СН, сн О О. ОСН, О СН ОО О О б б I NH LL- С I„H1 СНО О 0 II О 0 ОН, 0 СНО С=О хн Карбобензоксамидное производное растворяется в хлороформе, тогда как побочные продукты нерастворимы в нем. Все полученное вещество экстрагируют в аппарате Сокслета. При выпаривании хлороформных экстрактов получают 15 г растворимого в хлороформе вещества. Этот остаток вновь растворяют в небольшом количестве хлороформа и экстрагируют 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Хлороформный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и фракционируют, добавляя все большие количества скеллисольва-В. Получают 3-карбобензоксимидо-4-окси-8-метил-7-(3-0-(5-метил - 2-пирролилкарбонил) - новиосилокси)-кумарин, размягчение при 110 С, желатинизация при 125 С, плавление с бурным выделением газа при 155 — 160 С. Найдено, %: С 61,14; Н 5,65; N 4,83. С32Н3401!Х2 Вычислено, %: С 61,73; Н 5,51; N 4,50. Пример 8. 2-Амино-4-окси-8-метил-7-(3-0(5-метил-2-пирролилкарбонил) - новиосилокси)-кумарин. 1,8 г (2,9 моль) 3-карбобензоксамидо-4-о«си-8-метил-7-(3-0-(5-метил-2 - пирролилкарбонил)-новиосилокси)-кумарина растворяют в 150 мл ледяной уксусной кислоты, к раствору добавляют 500 мл платинового катализатора (из окиси платины) и гидрируют 24 час при комнатной температуре и помешивании. Катализатор отфильтровывают в атмосфере азота, раствор упаривают в вакууме, к остатку добавляют 20 мл ацетона и вновь упариваПредмет изобретения 342339 14, или их смеси подвергают дейСоставитель Л, Кушнир Техред Л. Богданова Корректор Л. Орлова Редактор Т. Шарганова Заказ 2275/14 Изд. № 983 Тирах< 406 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 где R — водород или метил, à R2 и R> — одинаковые или различные, водород или радикал ствию, по крайней мере, эквимолярного количества ацилирующего агента общей формулы i Х вЂ” С вЂ” Z, где Х вЂ” имеет вышеуказанное зна0 I чение, а Z — галоген или группа — 0 — С вЂ” Х i или — 0 — С вЂ” (низший) -алкил при температуре (— 25) — (+150) С в протон-акцепторной ольвосистеме, например, в пиридине или в пирпдине в комбинации с инертным органическим растворителем, и образовавшийся тетрагидропираниловый эфир общей формулы СНъ I4 0 0 0 О СР.,„ ",/. 5Н-С- Х -H0 0 0 О 0 у0 ОН 0 С=о в где R» Х имеют вышеуказанные значения, подвергают действию каталитических количеств кислоты в полярном растворителе при температуре выше 0 С с выделением целевого 20 продукта известными приемами.
