Способ получения эстратриола
О П И С А Н И Е 349I72
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Соеетских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патент а .%
Заявлено 24.II.1970 (№ 140759)1/23-4) .11. Кл С Uii 109/0"
Приоритет 27.11.1969, Л "96,69, Швейцария
Комитет по делам изобретений и открытий при Соеете Министрое
СССР
3 Д 1 547.089.)1.07 (088.8) Опубликовано 23.VI I 1.1972. Ьк)алетеиь й,- 20
Дата опубликования описания 10.Х1.1972
Авторы изобретения
Иностраш)ы
Георг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностр»ииыя фирма
«Циба — Гейги A I » (Швейцырия) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗСТРА11хИОЛА
ОН
- 0H
ЯО
Изобретение относится к способу получения нового стероид))ого соед}нне}и)я — 7с -метил3,16сс, l7o.-триокси-31,3,5(10)-эстратриена, ооладающего ценными фармакологическими свойства ми.
Основанный на известной реакции окисления четыре окись)о осмия предлагаемый способ получения эстратриола формулы заключается в тол), 1ãî coелинение формулbl где R0 — свооодиыя, этерифицироваииая в просl îé или сложный эфир оксигруппа, подверг»)От взаи мод)3110Ti3}IIO с четырехокись)О осмия с последующим восстановительным отщеплением полученного осмиата и выделением целевого продукт» в свободном виде или, если
RO — этерифицироваииая в простой ))ли сложный эфиР Ок ИГP1)lllli, омылеиием ))3BBOTHb) i)I) прием»ми.
5 Il p B М Е р 1. 93 3-ЛцстОКСИ-i Л) " " "-эсгр»гетраeн» рысгворя}о) ь 930 абсолютного простого эф,ip;i и 9,! л.t пиридина и при комнатной температуре прибавляют к 8,0,. четы)1е;Ок;lси Осмия а 110 .«.1 абсолют)о НОГО ИрОСто)0 Эфнры, и СЛ« ЧЕГО ВЫЛЕ1ржИВаЮт смесь 3 дия lip)i комн» )loll гс-мисры)уре и оТ С1 ТС 1 В И И L)3L }Г). 1..10}К Н)я)1 Эфп Р Ос 1И)Я О! фИЛЬтровыва}ог }l» )3 тче, 30B01H)i}B )blio 1ромывыют простым эфиром Il кипятяl i 830 .It.t .)5 "в-HO)0 15 этилового спирт, 1 и 830,«л .>"„- }10) о р»створы бису,)ьфит;1 ili)1р I>1 о обр» сны м . iололильнико ii 2 чис. 110 Ii вал.)æ:)i-ния ло коми- !тн011 )с х)ие рытуры о«ми)1 uiiiloпляюг iioiioliibio ц«.)иг», филы ра I и»рьваю I ;до }It áoльшого Об нем 1 20 под выкл мо:), со3 )»B»e iiLI i) во.)ос i p} йных) насосом, liplio)вля)01 е)0 I, во)е il }в»жлы ЭКСтр»Г))р1)OT XЛОрофор3)03) Р». fBup z.}0puформ» промыв»)от во loii, oуlil» I ны i i,)ьфытом иа) рия и выныриваю) )осука ио,} вак 125 МОМ, СО3д»В»вх)ЫМ ЬО»001ртйНЫМ НаСОСоМ Обр»зу)ощi юс}) ири эгом иену р,)створяю| B 220 «.т мели)лов;) 0 сги)рт», lip)IO»B.)ÿþò 4,8 а кароонат» кыл) я в 66 «л воды и перемешивают B течение 46 .»«tt i)p)I 60 ) в атмосфере 30 азота После оиыжлен,)я, вь iiiL»B»» на 45 R0 Подписное Тираж 406 Изд P,î 15)0 Заказ 8689117 Типография, пр. Сапунова, 2 смесь лед — вода и подкисления разбавленной соляной кислотой полученный продукт фильтруют на путче, промывают водой и остаток поглощают смесью метиленхлорпд-метиловый спирт, сушат сульфатом натрия и выкристаллизовыва от из простого эфира, 7а-Метил-3, 16а, 17а-триокси-Л " "но)-эстратриен (7а-метил-17-эпиэстрпол) плавится прп 214 — 215 С; (а)о = +42 + +1 (с=0,973, в этаноле). Исходный продукт можно получить следующим образом. От раствора, содержащего 30 г 7а-метилэстрона, 300 мл изопропенилацетата и 18,2 мл раствора, приготовленного из 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты, отгоняют при нормальном давлении приблизительно 100 мл, После добавки еще 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл раствора, приготовленного из 40 ял изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты, в течение 3 час при нормальном давлении отгоняют приблизительно 400 мл и по охлаждении до 5 С прибавляют раствор 42 мл пиридина в 300 мл простого эфира. После разбавления льдом и водой темную смесь дважды экстрагируют смесью простой эфир — метиленхлорид (4: 1), органические части промывают до нейтральной реакции холодной, как лед, водой, разбавленной серной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой. Затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом. Образующуюся при этом коричневую пену хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля. Далее путем элюирования смесью толуол — уксусный эфир (95: 5) получают 3,17-диацетокси-7а-метил-Л " ) ")"эстратетраен-сырец, который плавится после однократного повторного растворения из смеси простой эфир — петролейный эфир при 110 — 111 С; (а) о = +77 +-2 (с=0,639) . К раствору 25 г этого соединения в 900 мл четыреххлористого углерода прибавляют 2,5 г карбоната калия и в течение 5 мин при 0 С приливают 134 мл 1,13 и. раствора брома в четыреххлористом углероде, после чего перемешивают 5 мин прп охлаждении льдом. Затем выливают на смесь лед — вода, два раза экстрагируют смесью простой эфир — метиленхлорид (4: 1), органическую фазу промывают раствором тпосульфата натрия, водоп, насыщенным холодным, как лед, раствором бпкарбоната натрия и снова водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом, приблизительно прп 40 С. К раствору 28 г полученного бром-кетона в 300 мл тетрагидрофурана медленно при пе-. ремешивании прибавляют 600 мл метанола, затем 6,58 г борогидрида натрия и перемешива)от 2 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Далее прибавляют 30 мл 99— 100%-ной уклcHQH кислоты, выливают на лед и воду и дважды экстрагируют смесью простой эфир — метпленхлорид. Органические фазы промывают водой, насьпценным раствором OH10 карбопата натрия и опять водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха под вакуумом приблизительно при 40 С.,Полученный бромгидрин растворяют .в 100 мл 95%-ного спирта, прпбав15 лгиот 100 г цинковой пыли и кипятят 5 час с обратным холодильником После охлаждения фильтруют па путче, промывают опять этанолом и метпленхлоридом и упаренный фильтрат экстрагнруют дважды после прибавления 20 воды смесью простой эфир — метплепхлорпд. Экстракт промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом. Остаток растворяют в 100 мл пиридина и 100 мл ангидрида уксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником 5,5 час. Обычной обработкой получают красную пыль, которую хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля. Элюированием при помощи толуола получают 3-ацетоксп-7сс-метилЛ 0" ) "-эстратетраен в виде бесцветного масла; (а) D = +84 +-2 (c=0,508). Предмет изобретения Способ получения эстратр иола формулы ---0H -- ОЦ CH отли кающийся тем, что соединение формулы где RO — свободная, этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, 55 подвергают взаимодействию с четырехокисью осмия с последующим восстановительным отщеплекпем полученного осмиата и выделением целевого продукта в свободном виде или, если RO — этери фицпрованная в простой или 60 сложный эфир окспгруппа, омылением известными приемами.
