;шно-техннн:
367598
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Сонга Советскит
Социалистическин
Республик
Зависимый от патента ¹
М. Кл. С 07d 29. 12
Заявлено 08.IV.1976 (№ 1420121/23-4) Приоритет 09.IV.1969, заявка X 1822969, Великобритания
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 23.1.1973. Бюллетень ЛЪ 8
УДЫ, 547.822.3.07(088.8) Дата опубликования описания 16.III.1973
Лвтор изобретения
t .. тЗЗН ".ЧИЗ-ПМБ",": т;Ли т
Иностранец
Дюзан Зивкович (Бельгия) Иностранная фирма
«Уньон Шимик-Шемиш Бедрижвен» (Бельгия) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
ПИПЕРИДИ НА
Рй —
Изобретение относится к области получения замещенных производных дифенилметиленпиперидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Использование известной реакции алкилиро- 5 вания пиперидина позволяет получить новыс
N-замсщенные производные пи перидина, обладающие физиологической активностью.
Предлагаемый способ получения N-замещенных производных пиперидина общей 10 формулы где R> и R2 — одинаковые или различные 20 и представляют водород, галоид, алкил, галоидалкил, алкоксил;
Ка — гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, гидроксиалкок- 25 сиалкоксиалкил;
n — 1 или 2, а также их солей.
Способ заключается B том, что соединение общей формулы где R, R и и имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействшо с алкилирующим агентом общей формулы Ка — CI, где
К имеет вышеуказанные значения, при кипячении в среде шгсртного растворителя, например ксилола, в присутствии акцептора хлористого водорода, например карбоната натрия, с последующим выделением целевого продукта н переведением его в соль известным способом.
Пример 1. 1-(2-(2-Гидроксиэтокси)этил)-4-(дифенилметилен)-пиперидпн.
В течение 8 час при температуре 120 С подвергают нагреванию смесь 28 г 4-дпфенилметиленпиперидина с 25 г 2-(2-хлорэтокси)-этанола в среде 60 лг,г ксилола в присутствии
17,5 г безводного углекислого натрия.
После последующего охлаждешгя конечной,367598
65 реакционной смеси проводят операцию фильтрования и полученный таким образом фильтрат подвергают экстрагированию с применением разбавленной соляной кислоты (20 лл концентрированной соляной кислоты и 70 мл воды). Далее выделяют содержащий кислоту раствор, который затем выщелачивают путем добавления в него концентрированного расгвора гидрата окиси натрия (приблизительно 35 мл 40%-ного раствора) и полученное конечное свободное основание экстрагируют бензолом. После этого выделенный бензольный экстракт промывают водой и сушат сернокислым натрием. Далее конечный продукт подвергают выпариванию до совершенно сухого состояния в условиях пониженного давления.
Полученный таким образом остаток затем растворяют в изопропиловом спирте и превращают его в хлортидрат.
Температура плавления конечного хлоргидрата находится в пределах от 221 до 222 С, причем продукт плавится с разложением.
Для C> H»NO .НС! вычислено, /о; Cl — 9,48;
N 3,74.
Найдено, /о. .Cl 9,58; N 3,72.
По такой же методике приготовляют нижеследующие пиперидины.
1-(2-(2-Гидроксиэтокси)-этил) - 4 - (n-хлордифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата находится в пределах от 209 до 210 С, (изопропиловый спирт).
Для C H CINO HCI вычислено, ; общее содержание Сl 17,36; CI — 8,68; N 3,43.
Найдено, /о. общее содержание Cl 17,38;
Сl 8,64; N 3,38.
Соединение приготовляют с иапользованием в качестве исходного продукта 4-(а-хлордифенилметилен)-пиперидина (т. пл. 72 — 73 С), который в свою очередь, получают путем дигедратации 4- (с -п-хлорфенил-а-,фенил) -пиперидинметанола (известный в технологии продукт).
1- (2- (2-Гидроксиэтокси) -этил) -4- (м - хлордифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах 219 — 220 С (изопропиловый спирт).
Для С»Н Найдено, . .общее содержание хлора 17,77; Cl- 8,88; N 3,48. Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(м-хлордифенилметилен) - пиперидина (т. пл. 82 — 83 С), который, в свою очередь, получают с использованием в качестве исходного продукта 4- (n-м-хлорфенил-и-фенил) - пиперидинметанола, (т. пл. 132 — 133 С), который получают путем восстановления 4- (а-м-хлорфенил-а-фенил) -пиридинметанола (т. пл. 180 — 181 С). 1- (2- (2-Гидроксиэтокси) - этил) -4- (о — хлордифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата соединения находится в пределах 243 — 244 С, (изопропиловый спирт), 5 4 Для С22Н26С!ХО,.НС! вычислено, /,: общее содержание хлора 17,36; Сl — 8,8; N 3,43. Найдено, /о. общее содержание хлора 17,60; Сl 8,87, N 3,57. Вышеуказанное соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4- (о-хлордифенилметилен) - пиперидина (т. кип. продукта в у словиях остаточного давления 0,001 лм рт. ст. 132 — 134 С), который, в свою очередь, получают путем дегидратации 4-(я-охлорфенил-а — фенил) - пиперидинмета нола (т. пл, 147 — 149 С), который получают путем восстановления 4- (а-о-хлорфенил-а,-фенил) -пиридинметанола (т. пл, 202 — 203 С). 1- (2- (2-Гидроксиэтокои) - этил) -4 — (м - трифторметилдифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах от 200 до 201 С (изопропиловый спирт). Для СзН БРЛО HCI вычислено, /о. Cl— 8,02; Г 12,89; N 3,16. l-lайдено, /: C! — 8,55; F 12,80; N 3,18. Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4- (м-трифторметилдифенилметилен) -пиперидина; т. кип. 113 — 115 С при 0,001 мм рт. ст. (т. пл. хлоргидрата 191 — 192 С), полученного путем дегидратации 4-а- (м-трифторметилфенил-а-,фенил) -пиперидинметанола (т. пл, хлоргидрата 244 — 245 С), который получен путем восстановления 4-а-(м-трифторметилен-ц-фенил)пиридинметанола (т. пл. 152 †1 С). 1-(2-(2-Гидроксиэтокси)-этил) - 4 - (n-фтордифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата находится в пределах 192 †1 С (изопропиловый спирт). Для CH> 9,04; F 4,84, N 3,57. Найдено, %. Cl 9,02; F 4,82; N 3,66, Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(и-фтордифенилметилен) -пиперидина (т. пл. 84 — 85 С), который, в свою очередь, получают путем дегидратации 4-сс-и-фторфенил-а-фенилпиперидинметанола (т. пл. 145 — 146 С), который получают путем восстановления 4-(а-фторфенила-фенил) -,пиридинметанола (т. пл. 195— 196 С), его получают с использованием в качестве исходного продукта 4-бензоилпиридина и бромистого и-фторфенилмагния или 4- (пфторбензоил) -пиридина; т. пл. 84 — 85 С; т. кип. 170 — 172 С при давлении 12 л м рт. ст. (вместе с бромистым феннлмагнием) . 1- (2- (2-Гидроксиэтокси) -этил) -4 - (n- метилдифенилметилен).пиперидин. Температура плавления хлоргидрата соединения 213— 214 С (изопропиловый спирт). Для СН 9ИО НС! вычислено, /о. Сl 9,14; N 3,61. Найдено, /о. Cl 9,26; N 3,56. Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(и-метилдифенилметилен) -пиперидина (т. пл. 64 — 65 С), который, в свою очередь, получают путем дегидратации 4- (а-и-метилфенил-а-фенил) -,пи367598 65 перидинметачола (т. пл. 140 †1 С), полученного путем восстановления 4-(а-и-метилфенил - а — фенил) - пиридинметанола (т. пл. 195 — 196 С) . 1- (2- (2-Гидроксиэтокси) -этил) -4 - (м-метилдифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата этого продукта 217 —219 С (изопропиловый спирт). Для Сд..Н дКОд HCI вычислено: CI — 9,14; N 3,61. Найдено, %: CI — 9,16; N 3,62. Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(м-метилдифенилметилен)-пиперидина (т. пл. 77 — 78 C), который, в свою очередь, получают путем лсгилратации 4-а-(м-метилфенил-а-фенил) - пиперидинметанола (т, пл. 117 †1 C), полученного путем восстановления 4-(а-метаметилфенил-а-фенил)-пиридинметанола (т. пл. 178— 179 С) . 1-.(2-(2 - Гидроксиэтокси) — этил)-3 - (лифенилметилен)-пиперидин. Температура хлоргилрата продукта находится в пределах от 180 до 181 С (изопропиловый спирт). Для С.дНдгХОд НС! вычислено, %: CI 9,48, N 3,74. Найдено, %: Cl — 9,65; N 3,73. Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 3-(дифенилметилен) -пиперидина (т. пл. 87 — 88 С), полученного с использованием в качестве исходного продукта З-а,а-дифенилпиперидинметанола. 1- (2- (2-Гидроксиэтокси) -этил) -4 - (4 - хлор4 -фтордифенилметилен) -пиперилин. Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах 204 — 205 С (изопропиловый спирт) . Для СддНд5С! FNO НС! вычислено, %: общее содержание С! 16,62; С! 8,31; F 4,45; N 3,28. Найдено: общее содержание Cl 16,70; С!— 3,38; F 4,60; N 3,31. Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4- (4-хлор-4 фтордифенилметилен) -пиперидина (т. пл. 103 — 104 С), который получают путем дегидратации 4- (а-4-хлорфснил-а-4 -фторфенил)— пиперилипметанола (т. пл. 144 — 145 С), полученного путем восстановления 4-(а-4-хлорфснил-а-4 -фторфспил) -пирилинметанола (т. пл. 182 — 183 С) . 1- (2- (2-Гидроксиэтокси) — этил) - 4 - (и-тр ифторметилдифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах 202 †2 С (изопропиловый спирт) . Для Сд Нд ГЛОд. НС! вычислено,%: С! 8,02; F 12,89; N 3,13. Найдено, %: Cl 8,16; F 12,90; N 3,19. Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(и-трифторметилдифенилметилен) -пиперидина (т. кип. 107 — 109 С при остаточном давлении 0,001 мм рт. ст.), который получают дегидратацией 4-а-и-трифторметилфенил-а-фенилпи5 40 перидинметанола (т..пл. 167 — 169 С, изопропиловый спирт), полученного путем восстановления 4-а-и-трифторметплфенил — а - фенилпиридинметанола; т. пл. 157 — 158 С (изопропиловый спирт) . 1- (2- (2-Гилроксиэтокси) -этил) - 4 - (n-третбутиллифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргилрата продукта 203 †204 С (изопроппловый спирт). Для C qH35NO НС! вычислено, % С! 8,24; N 3,25; Найдено, %: С! — 8,22; N 3,24. Промежуточные продукты следующие. 4- (и-трет - Бутпллифенилметилен) - пиперпдин, т. пл. 95 — 97 С (петролейный эфир); т. кип. 40 — 60 С. 4-а-и-трет-Бутплфенил-а — фенилпиперили метанол; т. пл. 90 — 92 С (петролейный эфир); т. кип, 40 — 60 С, 4-а-и-трет-Бутилфенил-а - фенилпирплинмстанол, т..пл. 188 †1 С (бензол). 1-(2- (2-Гидроксиэтокси) -этпл) - 4- (3,4-лиметиллифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата соединения 219— 220 С (изопропиловый спирт). Для C24H INO НС! вычислено, %: Cl 8,82; N 3,48. Найдено, %: С! — 8,90; N 3,36. 4- (3,4 - Диметиллифенилметилен) — пине ридин; т. пл. 96 — 98 С (петролейный эфир): т. кип. 40 — 60 С. 4-а- (3,4 - Диметилфенил) -а - фенилпиперилинметанол; т. пл. хлоргидрата 223 — 224 С (изопропиловый спирт) . 4-а- (3,4-Диметилфенил) -а - фенилпиридинметанол; т. пл. 161 — 162 С (этанол) . 1- (2- (2-Гилроксиэтокси) -3THJI) - 4 - (и-метоксидифенилметилен) -,пиперилин. Температура плавления i.tIîðãèäðàòà соединения 207— 208 С (изопропиловый спирт). Для СддНддХО;, НС! вычислено, %: CI — 8,77; N 3,46. Найдено, %: С! 8,87; N 3.48. 4 - (и - Метоксидифенилметилен) -пипередин; т. пл. 89 — 90 С (петролейный эфир); т. кип. 40 — 60 С. 4-а-п.-метоксифенил-а - фенилпиперидинметанол (известпое соединение) . 1-(2-(2-Гидроксиэтокси)-этил)-4 - (о-метоксидифенилметплен) -пиперпдин. Температура плавления хлоргидрата продукта 205 — 206 С (изопропиловый спирт). Для СддНддХОд НС! вычислено, %: С!— 8,77; N 3,46. Найдено, %: С! — 8,80; N 3,60. 4- (о - Метоксидифенилметилен) - пиперидин, т. кип. 128 — 130 С при 0,001 л м рт. ст. 4-а-о-Метоксифенил - а — фенилпиперидинметанол; т. пл. 104 — 105 С (петролейный эфир); т. кип. 40 — 60 С. 4-а-о-Метоксифенил-а — фенилпиридинметанол; т. пл. 132 — 133 С (изопропиловый спирт). 1- (2- (2- (2-Гидр оксиэтокси) — этокси) -этил)4- (лифенилметилен) -пиперидин. Температура 367598 Зо 45 60 : плавления хлоргидрата продукта 144 — 145 С (изапропиловый спирт). Для Сз4Нз,NOg НСl вычислено, %: Cl — 8,48; N 3,35. Найдено, %: Cl 8,49; N 3,33. 1-(2-(2- (2-Гидроксиэтокси) - этокси) - этил)4- (п-фторди фенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргид рата продукта 130 — 132 С (этил ацетат) . Для C„H3pFNO . НС1 вычислено, %: Cl 8,13; F 4,36; N 3,21. Найдено, %: С! — 807; F 435; N 318. 1-12- (2- (2-Гидр оксиэтокси) -этокси) - этил)4- (n-трифторметилдифенилметилен) - пиперидин. Тем пература плавления хлоргидрата продукта 120 — 121 С (изопропилавый спирт) . Для С25НзРзХОз. НС1 вычислено, %: С!— 7,29; F 11,7; N 2,88. Найдено, %: С! — 7,33; F 11,9; N 2,87. 1- {2- (2- (2-Гидроксиэтокси) -этокси) - этил)4- (м - трифторметилдифенилметилен) - пиперидин. Температура плавления фумарата,продукта 135 †1 С (изопропиловый спирт). Для СззНзоРз!ЧОз С4Н404 вычислено, %: Г 10,07; N 2,47. Найдено, %: F 10,14; N 2,49. 1- (2- (2 - (2-Гидроисиэтокси) -этокси) -этил)4- (n-хлордифенилметилен) - пиперидин. Те»пература плавления фурмарата 102 — 103 С (изапропиловый спирт). Для Cz4HzpClNOq С4Н40 вычислено, %: Cl 6,66; N 2,63. Найдено, %: С! 6,30; N 2,59. 1- (2,9-Д игидроксипропил) -4 - (дифенилмстилен) - пилеридин. Температура пла вления хлоргидрата продукта 211 — 212 С (изо пропиловый спирт) . Для C»H»NO НС1 вычислено, %: С! — 9,85; N 3,89. H а йде но, %: С l 9,74;,N 3,86. 1- (2-Гидроксиэтил) - 4 - (ди фенилметилен)пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 229 †2 С (изопропиловый спирт). Для СззНззМО° . НС1 вычислено, %: С! — 10,74; N 4,24. Найдено, %: С! — 10,26; N 4,26. 1- (2-Гидроксиэтил) -4 - (n-хлордифенилметилен)-|пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 185 †1 С (изопропиловый спирт). Для Сз НззС1ХО НС1 вычислено, %: С!— 9,73; общее содержание Сl 19,46; N 3,84. Найдено, %: Cl 9,92, общее содержание Cl 19,83; N 3,85. 1- (2-Гидроксиэтил) - 4 - (n-фтордифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 217 — 218 С (изопропиловый спирт). Для CgpHggFNO НСl вычис.чено, %: Cl 10,19; F 5,46; N 4,27. Найдено, %: Cl 10,48; F 5,42; N 3,99. 1- (2-Гидроксиэтил) -4 - (о-метоксиднфенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 190 — 191 С (изопропиловый спирт) . Для Сз НззИО НС1 вычислено, %: Cl 9,85; N 3,89. Найдено, %: С! — 10,20; N 3,80. 1- (2-Гидроксиэтил) -4 (л-метилдифенилмстилсн) -пиперидин. Температура пла вления хлоргидрата продукта 201 — 202 С (изопропило вый спирт) . Для Сз НззМО-НС1 вычислено, % .Cl 10,31; N 4,07. Найдено %: Cl — 10,34; N 4,02. 1- (2-Гидроксипропил) - 4 - (дифенилметилен) -ниперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 190 †1 С (изопропиловый спирт). Для Сз НззКО НС! вычислено, %: Cl — 1031; N 4,07. Найдено, %: Cl — 10,48; N 4,01. 1- (4-Гидроксибутил) -4 - (дифенилметилен)пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 185 †1 С (изопропиловый спирт) . Для С,,H 7NO НСl вычислено, %: Cl — 9,90; N 3,91. Найдено, %: С! — 9 86; N 3,91. 1- (2-Гидроксиэтил) - 3 - (дифенилметилсн)пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 164 — 165 С (изопропиловый спирт) . Для CgpHgNO НС! вычислено, %: Cl 10,74; N 4,24. Найдено, %: Cl — 11,1; N 4,22. 1-(3-Гидроксипропил) - 3 - (дифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 176 — 177 С (изопропиловый спирт) . Для Сз НззХО НС! вычислено, %: Cl — 10,31; N 4,07. Найдено, %: Сl — 10,26; N 4,26. Предмет изобретения Способ получения N-замещенных производных пиперидина общей формулы где Rg и Кз — одинаковые или различные и представляют водород, галоид, алкил, галоидалкил, алкоксил; Кз — гидроксиалкил, гидроаксиалкоксиалкил, гидроксиалкоксиалкоксиалкил; и ра вно 1 или 2, а также их солей, отличаюи1ийся тем, что соединение общей формулы 367598 Составитель С. Дашкевич Редактор Л. Герасимова Техред Л. Грачева Корректор Г. Запорожец Заказ 529/16 Изд. № 1143 Тирах 523 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий при Совете Министров ССС Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 где R,, R2 и п имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с алкили10 рующим агентом общей формулы R3 — Cl, где Кз имеет вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя, например ксилола, в присутствии акцептора хлористого водорода, на пример карбоната натрия, с последующим выделением целевого, продукта в виде оснавания или переведением его в соль известным способом.
