Способ получения производных изоксазола

 

ОЙИ САН И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ.

К ПАТЕНТУ

383299

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 04.XI.19?О (№ 1487896/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет 12.XI.1969, № 90619/69, Япония

Опубликовано 23.V.1973, Бюллетень ¹ 23

Дата опубликования описания 7.1.1974

М. Кл. С 07d 85/22

Государственный комитет

Совета Министров СССР до делам изооретений и открытий

УДК 547.786.1.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Синзабуро Сумимото, Йосихиро Точино и Манабу Фудзимото (Япония) Иностранная фирма

«Сионоги энд Ко., Лтд» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОКСАЗОЛА тил, метил), илп группа вместе

5 образуют гетероцпклическую группу, которая может содержать другой атом азота и/илп кислорода;

Y — оксо-, тиоксо- пли пминогруппа.

1о Способ заключается в том, что реакционноспособное производное изоксазолилкарбоновой кислоты общей формулы II г

СН-С-СО-N — С-N. Л)

Ц н I II R, С, Х Вг Y

В, 0

СН вЂ” С-COX в ц г

R, O

15 где RI и R2 — атом водорода, алкил или циклоалкил, имеющие не более 11 атомов углерода (например, .метил, этил, изопропил, трет-бутил, амил, циклопропил, циклогексил, адамантил, октил);

Яз и R.I — атом водорода, алкил или циклоалкил, |имеющие не более 11 атомов углерода (например, метил, этил, изопропил, трет- бутил, амил, циклопропил, циклогексил, адамантил, октил), арил, имеющий;не более 15 атомов углерода (например, фен ил, толил, нафтил), аралкил, имеющий не более 20 атомов углерода (например, бензил, фенетил, нафИзобретение относится к области получения новых производных изокса зол а, имеющих улучшенные свойства по сравнению с соединениями аналогичного действия, применяемыми в фармацевтической Промышленности.

Предлагается основанный на широко известной реакции реакционноспособного производного кислоты с азотсодержащим соединением, например с мочевиной, способ,получения производных изоксазола общей формулы 1 где Х вЂ” остаток анпона карбоновой кислоты, такой как атом галогена (хлор, бром, йод), алкокси- плп арилоксигруппа (метокси-, этокси-, паранитрофенокспгруппа), пли остаток анпидрида (апетоксигруппа);

RI имеет указанные значения, подвергают взанмодействию с соединением общей формулы I II

383299 где R2, R3, Rl, Y имеют указанные зиачсt l I! и.

Процесс ио описываемому способу осуществляют при реакции исходного сое7tittci«tst формулы (II) C iipottsBoqHat31 !toilets»tt»t формулы (III) при 0 — 150 С, лучше ирсп 10 — 90 С, в инертном растворителе. К пригодным инертным растворителям относятся низшие спирты жирного ряда (например, метанол, этаиол, изопропанол), низшие галоидалкапы (например, хлористым метплсн, хлороформ, хлори.стый этилен, чстыреххлористый углерод), ароматические углеводороды (например, гексан, петролейный эфир, циклогексаи), ароматические 1ретичные основания (иапример, ииридин, пикол пп коллll,ill!!) димстилфо!13!амид, диметилсульфоксид и гексаметилфосфамид.

Для ускорения конденсации можно применять

COOTBPTCB) IOIIlIIC добавки, HBI1ptliitop, алкоголяты щелочных металлов (метилат натрия, этитат .калия), алифатичсскпе третичные амины (например, триэтилалшн), ароматичсскпе третичные основания (например, пиридии, лутидин) II соли щелочных металлов (например, б!икарбопат натрия, ацетат лития, карбонат кальция). Реакц3по можно проводить обычным способом, »а«при получении уреида.

Реакиия конденсации M031icT протекать легко с образованием э(рфективного,производного 3-изоксазолилуреида формулы (1) с хорошим выходом.

Исходную реакционную форму пзоксазо7-3карболовой кислоты можно получить, например, при 1,3-диполярном циклоприсоединснии винилэтилового э!фи!ра или винилацстата к алкилхлороксиминацстату в присутствии триалкиламина и последующем удалении этанола или уксусной кислоты. соответственно, II7tt при реакции конденсации сложного эфира

2,4-дикетоалифатической кислоты с гидроксиламином в условиях замыкания кольца с последующим преобразованием полученного продукта в желаемую активную форму.

Пример 1. К суспсизии 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (130 вес. ч.) в бснзоле (1000 об. ч.)" добавляют хлористым тонил (150 вес. ч.) и пиридин (10 00, ч.) ;Ip!i непрерывном перемешиваиии, поддерживая температуру ниже 20 С. Полученную смесь постепенно нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Затем для удаления растворителя и оставшегося реагента смесь выпаривают досуха прп пониженном давлении; остаток обрабатывают холодным бензолом (500 об. ч,) и фильтруют.

К полученному раствору хлораигидрида

5-метилизоксазол-3-карооновой кислоты в беизоле в течение 1 часа при персмешивании и

"" Отношение весовых мастей и объемным такое !ке, как отношение грамма к 3!ил:и!литру.

60 охлаждении льдом ирикапывают раствор

N-изопропилмочсвш!ы (85 !3сс. I.). (.; есь выдсржпиан3т !!pl! 20"C ls то нн!!с 12 i7it, l!i! c-!

3 с1 !01 ;I о 50 С l t В tit 11;t 17! t Is; !О r,"to с c3 ! ! > t!

II tlжсип031 да Б, !си ив. OOTIITO! ООpа! Ос! 3ь! !3с! !О хо iIo7tIoÉ 1!одой (1000 ОО. w,) II 13ог3м3i3!ОT c lрой продукт в виде iX-(5-метил-3-изоксазолплкарбонил)-t(-èçoïðoïttлмочсвины (110 вс:. !.).

3тот пРод)ili7 llcPcHt3!IcTB:i.7H30BtitваYJ1 смеси хлористого мстилена и ос:3зо7а It получают бссивстныс иглы с темп. пл. 164 — 165 C.

ИК-спектр (нужол): 3315, 3280, 1О85—

1697 с.3! — .

Пример 2. Реакцию, проводят а:!алоги 1ио примеру 1 с заменой изопроtlliлмочсвпиы бутилмочсвиной. Получают х- (5-метил-3-3!зоксазолилкарбонил)-IX - бутилмочевину в вп te бесцветных призм с темп. пл. 139 — 140"С.

ИК-спектр (нужол): 1696 см — !<с о,.

Пример 3. Реакцшо проводят аналогично примеру 1 с заменой изопрог..tëìî÷ñBèíû циклогексилмочевииой. Получают . - (5-метпл3- изоксазолилкарбонил) - Х - циклогексилмочевину в форме бесцветных пластинок с темп. пл. 180 — 180,5 С (перекр и с1 алли зов а и из метанола) . 1 1К-спектр (пужол):

1690 с !1 — tcoi.

Пример 4. K раствору этплата натрия (75 вес. ч.) в безводном этаиоле (500 об. ч.) добавл пот при перемешивании и охлаждении хлоргпдрат гуанидиа!а (96 вес. ч.) и получают этанольный раствор свооодного гуаиидина.

K этому раствору в течение 2 час при персмешиваиии и 40 С добавляют раствор этил-5метилизоксазол-3-карооксилата (135 вес. ч.) в водном этаноле (200 об. ч.), Полученную смесь выдерживают в течение 2 LQc IIpll

20 С. Р>ыпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеcTвом воды и перекристаллизовывают из этанола. Получаеот 1- (5-метил-3-изоксазолил! арбоиил) -гуанидии в виде бесцветных призм с темп, пл. 192 — 192,5 С с разложением.

ИК-cIIcNTp (и ;кол): 1652 см — t с ор

Пример 5. Реакцию проводят аналогично пр3!Меру 1 с заменой изолропилмочевины свободной мочевиной в толуоле при 80 — 110 С.

Получают М - (5-метил — 3 - изоксазолилкарбонил)-мочевину в виде бесцветных игол с темп. пл. 238,5 С с разложением. ИК-спектр (нужол): 1701, 1663 см — .

Пример 6. Реакцию проводят аналогично примеру 5 с заменой мочевины тиомочевиной. Получают М- (5-метил-3-изоксазолилкарбонпл) -тиомочевину в виде бесцветных игол с темп. пл. 218 — 218,5 С с разложением.

ИК-спектр (ну>кол): 1699, 1610 сл1 — tt=c=oi.

П р и м с р ы 7 — 28. Рсакци3о проводят анало гично примеру 5. Получают соответствующие производныс уреидои или урсиленов, указанные в таблице.

383299

В (0. 3! (. )(. 3

II В, К х

Г!олучеиие производных уреидов или уреиленов общей формулы и их свойства!!сходное соединение формулы (П) Своиства полученных продуктов

Производное мочевины формулы (111) !

Температура t!ëаи tettия, .С 111 ): с.«

Компоненты

Еомпоненты 1725, 1 00

1726, 1.02

Π)3 — 138 5

Вг

l 1зои роп и л

То хке

Н, т:л

8 I lр.,» и л!

0 133 5 — )35

О, 9э.л — 96,э

Н

Н (Ci.I;) I l-7 10!

Изоиропил

Трет-6yxtt!t

1(иклоироиил

Н

;Ci 1 1

Н !

10

104 — 105

126 — 127

220 †2,5

1726, 1 00 (CCI ) I 1724, )70) I (CCI) CI

12, Этил

Вт

Н

1690 — Нт кол

13, Пропил

" 3

То тке

l . 10 — 41

0 : 186 †1

Трет-бутил

Н

11»клоироги,л CI

226--227

Изопропил

Метил

1о же

Cl

17

Метил

С1 !

Н

Н

Н

Этил

CI

CI

149 †1

191 †1

1687

CI

1692 1706, 1688 с!

С!

Н

197

Н

Метил

84 — 85

1684,;(ЬгСК; (}

CH2СН2

0 105,5 — 106,5 1697 — 1707

Метил

То же

Метил

То хке

57 — 58

93,5 — 95

1647

26

Метил

1686, 1671

27

О 217,5 — 218,5 1619 1675 (C! Iclç) Л!етил

Этил

Этил

1682 1748 (СНС(з) 60 — 63,5

":) ИК вЂ” максимальное поглощение ИК-лучей где R! и К вЂ” атом водорода, алкил или цпклоалкпл, имеющие не более 11 атомов vtлер ода;

Кз и К вЂ” атом водорода, алкил пли циклоалкил, име)ощие не более 11 атомов углерода, арил, имеющий це более 15 атомов углерода, аралкил, имеющий не более 20 атомов углеро.К, да, или группа — N совместно представКз

1. Способ получения, производных изоксазола общей формулы

Предмет изобретения! II„» t,.

Втор-вутил

Адамантил

Фен.: л

Метил

0, 205 †2,5 !

Π212 — 213

О 16)-- 162

Π1 150,5 — 15),5

1693

1 !

1669

I 1695 — !

1690 )683 — 1690 (1694

383299 гR3

HNR9 !„NÃ!! й, Составитель С. Полякова

Текред Т. Ускова! корректоры: H. Учакина и А. Васильева

Редактор H. Джарагетти

Заказ 200!1 Изд. ¹ 050 1 пра 523 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35 Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ляют собой гетероцикличсскую группу, которая может иметь еще атом азота и/или кислорода:

Y — оксо-, тиоксо- или иминогруппа, От.гичающийся .тем,. что реакционноспособное производное, пзоксазолкарбоновой кислоты

« об!!!ег! ф му . йг„., .

- ." .;j>v, ..;. " . .,:;,:, ...;i..„!."é.—. C- со Х

R О

\ (к где R! имеет указанные значения;

Х вЂ” анпонный остаток карбоновой кислоты, такой как атом галогена, алкокси- пли арило« сиГpyппа, пл !! Остаток ангидрида. та! ОЙ как ацетоксигруппа,,подвергают взаимодействию с производным мочевины общей формулы в которой Кг, R>, Я!, Y имеют указанные значения, с последующим выделением продуктов известным способом.

2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.

3. Способ по п. 1, отлича!ощийся тем, что процесс ведут пр!! 20 — 90 С.