Способ получения оптически активных транс-4- кетопергидрохинолина или его производных

 

ОПИСА

ИЗОБРЕТЕНИЯ союз Советских.

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 16 Ч11.1971 (№ 1673801123-4) с присоеди|нением заявки №

Приоритет

Опубликовано 14.Ч1.1973. Бюллетень № 26

Дата опубликования описания 5.1.1974

М. Кл. С 07с1 33/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547 831 07(088 8) Авторы изобретения

Заявитель

В. М. Потапов, Г, В. Кирюшкина и Г. П, Токмаков

Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. М. В. Ломоносова

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ТРАНС-4КЕТОПЕРГИДРОХИНОЛИ НА ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1 р где R — водород или фенилэтил, Йзобретсние от носится к новому способу получения новых оптически активных соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

В литературе отсутствуют какие-либо сведения о способе получения оптически активных транс-4-кетопергидрохинолина и его производных. При восстановлении оптически. активного N- (а-фенилэтил) -Л "-4-кетооктагидрохинолина алюмогидридом лития неожиданно оказалось, что данный процесс проходит стерсонаправленно и происходит асимметрический синтез, в результате чего получаются не известные в литературе оптически активные транс-4-кетопергидрохинолин и его изомерные N-а-фенилэтильные производные.

Предлагаемый способ получения оптически активных транс-4-кетопергидрохинолина или его производных общей формулы

Н И Е 3 8вйи964 заключается в том, что оптически активный метиловый эфир р- (N-n-фенилэтил) -аминопропионовой кислоты подвергают взаимодействию с циклогексаноном в среде органического растворителя, например абсолютного ксилола, в присутствии трифторуксусной кислоты.

Процесс обычно проходит при температуре кипения реакционной смеси в течение 15 «ас.

1р Полученный при конденсации оптически активный N- (а-фенилэтил) -Л "-4-кетооктагидрохинолин восстанавливают алюмогидридом лития и полученный иис- и транс-N-(а-фенилэтил) -4-кетопергидрохинолин выделяют или

15 подвергают гидрогенолизу водородом в присутствии катализатора, например палладиевой черни, для получения оптически активного транс-4-кетопергидрохинолина известным способом.

2р Строение и абсолютную конфигурацию всех полученных соединений установили с помощью методов дисперсии оптического вращения, циркулярного дихроизма, масс-спектрометрии и других спектральных методов.

25 Пример.

Получение метилового эфира Р- (N-а-фенилэтил) -аминопропионовой кислоты (1) К 24,2 г (0,2 моль) (— ) K-фенилэтиламина

30 в 160 мл абсолютного этайола прибавили по

385964

25 кяплям 15,8 г (0,188 люль) метилакрилата, перемешивали 2 «ас при комнатной температуре и оставили на ночь. Спирт отогнали, остаток перегнали в вакууме, получили 36 г (94,5 /о ) метилового эфира р- (N-а-фенилэтил) -аминопропионовой кислоты (1), т. кип.

115 — 117 (3 мм рт. ст.); tt 1,5066; d 1,0356: а) — 39,0 (без растворителя); Rt 0,66 (бснзол: ацетон = 17,3, А120з) .

Получение N-(а-фенилэтил)-Л" "-4-кстооктагидрохинолина (II) Смесь 8,2 г (0,04 моль) аминоэфира (I), 7,8 г (0,08 моль) циклогексянона, 10 капель

СГ;СООН и 40 мл абсолютного о-ксилола кипятили с насадкой Дина-Старка до отделения теоретического количества воды в ятмосфсрс аргона. Растворитель удалили в вакууме, к остатку добавили гексян, охладили, выпавший желтоватый осадок отфильтровали, полу- чили 4,25 г (42О/О) N- (а-фенилэтил) -Л "-4кстооктагидрохинолина (II), т. пл. 117 — 118 (из гексана), Rf 0,56 (бензол: ацетон=17: 3, А!202) . ИК-спектр: 1630 см — (сопряжснный карбонил), 1560 см — (сопря>кенняя двойная связь). УФ-спектр (в этаноле):,,,„- 338 нм, 1g е 4,27. Спектр ПМР (CCI<): б 7,21, м. д. (синглет от протонов фенильного ядра), 6 5,0 м. д. (квадруплет от протона метильцой группы фенилэтильного заместителя), о 143 м. д. (дублет от протонов метильной группы фенилэтильного заместителя). Масс-спектр; пик молекулярного иона с массовым числом 255.

Найдено, /о. С 79,6, 79,8; Н 7,8, 8,0; N 5,6, 5,1.

С 7Н2; 0.

Вычислено, /o. С 80,0; Н 8,3; N 5,5.

Восстановление N- (а-фепилэтил) -Л "-4-кетооктагидрохинолица.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капсльной воронкой, поместили 9,8 г (0,26 люль)

1!Л1Н„в 200 м г абсолютного эфира. Прп охлаждении льдом прибавили Ilo каплям 11 г (0,043 моль) енаминокетона (II) в 150 мл смеси абсолютного эфира и абсолютного бсцзола в соотношении 1: 1, затем реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре, разлагали при сильном охла>кдении последовательным добавлением этилацетата и воды. Эфирный слой отделили, сушили сульфатом магния, эфир удалили, получили 11 г (99 /о) светло-желтого масла. Хроматографирование в тонком слое нейтральной

А!20 в системе петролейный эфир: эфир в соотношении 3: 2 показало присутствие соединений с Rf 0,53, Rf 0,75. 5,5 г реакционной смеси нанесли на колонку, наполненную нейтральной А!20 в петролейном эфире. Элюцрование проводили последовательно петролейным эфиром, смесью пстролейного эфира и эфира в соотношении 9: 1, 8: 2; 1: 1 и заЗо

65 тем этилацетатом. Хроматографичсски однородные фракции объединили и упарили, получили 3,77 г (69 /о) N (а-фенилэтил) -4-кстопсргидрохиполина (111), Rf 0,53 (пстролейцый эфир: эфир=3: 2, Л120З).

1-1айдено, /о. С 79,33, 79,50; Н 9,17, 9,03;

Сi7Н2з01 !.

Вычислено, /о . .С 79,33; Н 9,01.

Хроматографировяние на силуфолс аналитически чистого образца показало наличие транс (Illa)- и tluc (111б)-изомсров с И 0,53 и Rf 0,66 (бсцзол: ацетон=б: 1); К! 0,52 it

Ю 0,65 (этилацстат), соответственно. Элюировянисм этплацстатом выделили 0,2 г (Збо/О) !

" - (а-фсцилэтил) — 4-оксипсргидрохиполина, Rf 0,12 (пстролейцый эфир: эфир =3: 2, Л1203), Rf 0,65 (оспзол: яцстон = — 4: 1, А!202, т. пл. 123 — 124 С (из гсксана), (а),,о—

17,2 (метанол, С 1,98). ИК-спектр: 3240 см — (оксигруппа), 700 см — (монозамсщснный фснпл).

1-1айдено, /о. С 77,93; Н 9,53, 9,36.

С 7Н2„МО.

B t» « t t cл с но, /о . С 78,62; Н 9,71.

Выделение нис- и транс-изомеров N-(а-фснплэтпл) -4-кстопсргидрохицолпца.

К эфирному раствору 1,35 г смеси изомсров N- (а-фснилэтил) -4-кетопергидрохиполина прибавили эквивалентное количество пикриновой кислоты в эфире, выпавший осадок отфильтровали, получили 2,45 г (96О/о) пикрата

N-а-фснилэтил-4-кстопергидрохинолина. При псрекристаллизации из метанола были выдслсны два пикрата с различной растворимостью. 1,05 г пикрата транс-изомера (111а), т. пл. 210 †2 С (из метанола), Rf 0,53(бензол; ацетон=4: 1, силуфол).

Найдено, /о. .С 56,71, 57,05; Н 5,59, 5,40.

С23Н2608Х,1.

Вычислено, /о . .С 56,78; Н 5,39.

Выделено 0,58 г пикрата цис-изомера (111б), т. пл. 185 — 186 С (из метанола), К!

0,41 (бензол: ацетон-4: 1, силуфол) . Смешанная проба пикратов даст депрессию температуры плавления (174 — 175 ). 1,05 г пикрата цис-Х-а - фенилэтил-4-кетопергидрохинолина разло>кили добавлением 40 О/о -ного раствора

NaOI- до щелочной реакции и экстрагировали хлористым мстиленом, сушили сульфатом магния, фильтровали через окись алюминия, растворитсль упарили, получили 0,45 г (81О/о)

tIuc-N-а — фецилэтил-4-кетопергидрохиполина, т. пл. 75 — 77 С (из гсксана). В дальнейшем оказалось, что цис-изомс1> (111б) можно выделять нспосредствснно из смеси изомсров

N-v-фснилэтил-4-кстопсргидрохицолипа. При охлаждении до — 60 3,77 г смеси пзомеров в гексанс выпадает белый осадок, после псрcêðèñòàëëèçации которого при комнатной температуре из гсксана noëó÷èëè 1,23 г (ЗЗО/о) цис-N-а-фенилэтил-4-кстопсргидрохинолина, т. пл. 75 — 77 С (из гсксана), Rf 0,66 (бензол: ацетон = б: 1, силуфол), Rf 0,53

385964

5 (петролейный эфир: эфир=3: 2, Л1 0з). ИКспектр см †. 1718 ()С=О), 1342, 1307, 1271, 1232, 1215, 1205, 1180, 1141, 1110, 1070, 898, 862, 783, 746, 702. УФ-спектр (в метаноле):

i так 253 нл, lg в 2,68; Лrriaz 258 Hл<, lg в 2,67;

Л,„- 264 нл, lgе 2,56.

Найдено, %: С 79,56, 79,36; Н 8,98, 8,90.

СпНгзХО

Вычислсно, %: С 79,33; Н 9,01.

Спектр ПМР (CCI.,): б 1,21 м. д. (дублет от протонов мстильной группы фснилэтильного заместителя), б 4,4 м. д. (квадруплет от протона метильной группы фенилэтильного заместителя), б 7,2 м. д. (сигнал от протонов фенильного ядра). (М) оо +293 (С 0,52, 1 0,1 дл, гексан) .

Маточный раствор после выделения основного количества иис-изомера (П1б) содержит оба изомера, разделить которые вымораживанием пс удается, поэтому получение трансизомера проводили выделением из пикрата.

1,4 г пикрата разложили добавлением 40%ного раствора NaOH, экстрагировали хлористым метпленом, сушили сульфатом магния, фильтровали через окись алюминия, растворитель упарили, получили 0,7 г (95%) трансХ - (а-фенилэтил) -4-кетопергидрохинолина в виде светло-желтого масла. К1 0,53 (бензол: ацетон=6: 1, силуфол), Rf 0,53 (пстролейный эфир: эфир =3: 2, Л1 0з) . ИК-спектр, см — :

1714 ()С=О), 1309, 1287, 1250, 1222, 1190, 1175, 1141, 1084, 1007, 881, 840, 767, 702. УФспектр (в гексанс): Лп;,х 252 нм, Ig г 2,79;

Л,„,„258 нл, 1д г 2,72. Спсктр ПМР (CCI.,): б 1,3 м. д. (дублет от протонов мстильной группы фенилэтильного заместителя), б 3,75 м. д. (квадруплет от протона метильной группы фенилэтильного заместителя), б 7,2 м. д. (сигнал от протонов фенильного ядра).

Найдено, %: С 79,33; 79,50; Н 9,17, 9,03, С)7Н2зОМ.

Вычислено, %: С 79,33; Н 9,01.

1М)ию — 180 С (С 0,09; 1 0,1 дл, гексан).

1!олучсние ацетата 4-кетопергидрохинолина (1Ю .

В прибор для гидрирования поместили

0,5 г (1,95 ммоль) иис-(N-фенилэтил)-4-кетопергидрохинолина в 20 лл ледяной уксусной кислоты и 0,1 г свежеприготовленной палладиевой черни. Гидрирование проводили при комнатной температуре в течение 15 мин, катализатор отфильтровали, растворитель упарили в вакууме, получили 0,4 г (97%) ацетата транс-4-кетопергидрохинолина, очищенного возгонкой в вакууме, т. пл. 143 †1 (в запаянном капилляре. ИК-спектр, сл- : 1730, 1660, 1340, 1315, 1290, 1270, 1230, 1160, 1140, 1037, 1020, 925, 850, 732. УФ-спектр (в метаноле): Лп „220 нл, I g e 2,78; плечо 290 нл, Ig е, 1,60; (М) — 72 (диоксан). Масс-спектр: пик молекулярного иона с массовым числом

153 (свободное основание) .

Получение на (V).

0,2 г ацетата (IV) разложили 40%-ным раствором NaOH, экстрагпровалп CI-I С1, су10 шили сульфатом магния, растворптсль отгоняли в вакууме, получили 0,14 г (98%) 4-кетопергидрохинолина, т. пл. 59 — 60 С, Rf 0,42 (бензол: ацетон) = 1: 1, А1 0з). ИК-спектр:

3200 сл — ()N — Н), 1714 сл — ()С=О). УФ15 спектр (в гексане): Л„...- 223 нм, l g е 2,96; плечо 280 нл, 1 в 1,86; Що — 17 (С 0,14, 1 0,1 дм, гексан) .

) 11

50 где К вЂ” водород или феннлэтил, отличмои1ийся тем, что оптически активный мстпловый эфир P- (N-а-фенилэтил) -аминопрогшоновой кислоты подвергают взаимодействию с циклогексаноном в среде органического растворителя в присутствии трифторускусной кислоты, полученный при этом оптически активный N- (n-фенилэтил) -Л о-4-кетооктагидрохинолин восстанавливают алюмогидрпдом

60 лития и образовавшийся иис- и транс-N-(яфенилэтил) -4-кетопсргидрохинолин выделяют или подвергают гидрогенолизу в присутствии катализатора для получения оптически активного транс-4-кетопергидрохпнолина пзвест65 ным способом.

Найдено, %. .С 61,95, 61,82; Н 8,98, 8,92.

С Н, Хо„-.

Вычпслсно, %: С 61,95; Н 8,98. транс-4-кетопсргпдрохинолиГидрированпе транс-N-(я-фенплэтпл)-4-кетопергидрохинолина

В прибор для гпдрирования поместили 0,5г (1,95 ллоль) транс-N- (и-фенплэтил) -4-кетопергпдрохцнолпна в 20 мл ледяной уксусной кислоты и 0,1 г палладисвой черни. Гидрпрование проводили при комнатной тсмпсратурс в течение 15 лин, катализатор отфпльтровали, растворитель упарили в вакууме, получили 0,4 г (97%) ацстата транс-4-кетопсргидрохинолина, очищенного возгонкой в вакууме, т. пл. 144 — 145 С (в запаянном капилляре), смешанная проба ацетатов, полученных из иис (Illo)- и транс (Illa)-пзомсров не показала депрессии температуры плавления.

Спектральные характеристики обоих ацетатов (IV) идентичны.

Предмет изобретения

1. Способ получения оптически активных транс-4-кстопергидрохинолпна илп его производных общей формулы

385964

Составитель Г. Мосина

Техред T. Курилко

Корректор Е. Михеева

Редактор Е. Хорина

Заказ 3463,6 Изд. № 1854 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют абсолютный ксилол.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладиевую чернь.