Патент ссср 402209
ОП ИСА
ИЗОБРЕТ
Союз (:оветских
Социалистических
Республик
К ПАTEHT
Зависимый от патента ¹
07с 169/08
Заявлено 24.Х1.1969 (№ 13800
Приоритет 25.Х1.1968, № 77877
Опубликовано 12.Х.1973. Бюлл
Гасударственный камитет
Саввта Министров СССР аа делам изааретений и аткрытий.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описани
Авторы изобретения
Иностранцы
Ейген E. Галанте (Соединенные Штаты Америки) и Дитмар А. Хабек (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ СТЕРОИДОВ в, он
--CH= С» 1%2
Ъ
5 7 6
25 где Ri u Zs имеют вышеуказанные значения;
R5 — с — c3-алкнл; R6 и R7 — одинаковые
Изобретение относится к способу получения замещенных стероидов, обладающих физиологической активностью.
Основанный на известной реакции восстановления алюмогидридом лития предлагаемый s способ получения замещенных стероидов общей формулы где R> — C> — Сз-алкил;
Z,— кольца А и В со следующими значениями: 20
Вз
Ь
340 в которых R — водород или метил;
Кз — водород или Се — С -алканоил;
R< — водород, С вЂ” Сз-алкил, Сз—
С7-цИКЛОаЛКИЛ ИЛИ Сз — С алканоил, заключается в том, что соединение общей формулы
402209 или равные С вЂ” С -алкилы нлп вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;
Y — уклеофугитивная группа, обрабатывают комплексным гидридом металла в инертном растворителе, с последующим снятием защиты в Х,-фрагментах и выделением целевого продукта изьестными приемами.
Реакцию обычно проводят при — 80— (+80) С, в качестве инертного растворителя используют диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, из комплексных гидридов металлов применяют, например, литийалюминийгидрид.
Группа Y может представлять собой хлор, 6роМ или йод, она связана с молекулой ионной или ковалентной связью.
Для отщепления защитных групп, в частности тетра гидропира ниловой, обрабатывают продукты кислотами в инертном органическом растворителе, например гидратом п-толуолсульфоновой кислоты или ll н. солянон кислотой в метаноле, этаноле или бензоле или в ледяной уксусной кислоте и воде при комнатной температуре.
Пример 1. 17а-Пропадиенил-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -тр иен-17Р-ол.
17а- (3-Диметиламино-1-пропинил) -3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-17Р-ол.
Смесь 15,8 г 17а-этинил-3-метоксиэстра1,3,5(10)-триен-17р-ола, 15,0 мл диметиламинометанола, 500 мг хлорида одновалентной меди, 8,5 мл ледяной уксусной кислоты и
125 мл диоксана выдерживают 5 «ас при 70 С, добавляют ледяную воду, доводят рН <о 10, экстрагируют простым эфиром и выделяют пену с (а) о = — 8,84 (c= l, СНС1 ).
Метилйодид 17а- (3-диметиламино-1-пропинил) -З-метоксиэстра-1,3,5(10) -триен-17!З-ола.
Смесь 10,0 г полученного продукта, 290 мл ацетона и 87 мл метилйодида выдерживают
24 час при 0 C и отфильтровывают кристаллы с т. пл. 237 — 239 С.
17а-Пропадиенил-3-метоксиэстра - 1,3,5 (10)триен-17р-ол.
Во взвесь 3,006 г полученных кристаллов в 65 мл безводного тетрагидрофурана при — 75 С добавляют 11,25 мл 0,525 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, перемешивают 2 час при — 10 С до образования прозрачного раствора, который оставляют а ночь при комнатной температуре, охлаждают до 0 С, добавляют насыщеннын водный раствор хлористого аммония и экстрагируют простым эфиром. Выход количественный, т. пл. 129,5 — 130,5 С; (njп=
=+7,18 (c= l, СНС1з).
Пример 2. Аналогично примеру 1, используя 17п-этиннлэстра-4-ен-17!3-ол; 3-циклопентилокси-17а-этинилэстра-1,3,5(10) -триен - 178ол; Ç-этокси-17к-этинил-13-этилгона-1,3,5(10)триен-17Р-ол и 17а-этинилэстра-4-ен-31, 17Рдиол, получают промежуточные 17а- (3-димстиламино-1-пропинил) -эстра-4-ен-17р-ол; 3циклопентилокси - 17а - (3 - диметиламино - 15
4 пропинил) -эстра-1,3>5(10) -триен-17(-ол; 3-этокси-l (cr.- (3-диметиламино -! - пропинил) - 3этилгона- 1,3,5 (10) -триен-17р-ол и 17п- (3-диметиламино-1-цропинил) -эстра-4-ен-Зр, 1 ф-диол, их метилйодиды и целевые 17а- ропадиенилэстра-4-ен-17р-ол; 3-циклопентилокси-17я-пронадиенилэстра-1,3,5 (10) — гриен-17р-ол; 3-этокси-1ф - пропадиенил - 13 - этилгона - 1,3,5(10)триен-17ñ -ол и 17а-пронадиенилэстра- l-ен-Зр, 1ф-диол, т. пл. 80 — 82"С, соответственно.
11 р и м е р 3. 17а-Прона 17а-Диметиламинопропинил-3-метоксиэстра2,5 (10) -диен-17р-ол. В смесь реактива Гриньяра (из 1,50 г магния и 4,68 r этилбромида) и 70 мл те рагидрофурана по каплям добавляют 5,3 г диметиламинопропина, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана, после выделения этапа при 0— 5 С прикапывают раствор 1,716 г 3-метоксиэс ра-2,5(10)-диен-l7jh-она в 30 мл тетрагидрофурана, выдерживают 4 час при 20 — 25" С, добавляют 100 мл 2 и. раствора гидроокиси натрия, концентрируют нри температуре не выше 30 С до оощего объема 100 мл в вакууме и экстрагируют концентрат простым эфиром (5)(25 мл) с использованием центрифуги. Гlосле выпаривания эфирных экстрактов и отсасывания избытка диметиламинопропина получают 17а- (3-диметиламино-1-пропинил)— 3-метоксиэстра-2,5 (10) -диен-17Р-ол. Метилйодид 17а- (3-диметиламино-1-пропинил-3-метоксиэстра-2,5(10) -диен-17р-ола. }(раствору 2,0 г полученного продукта в 30 мл ацетона добавляют 3,5 г метилйодида, выдерживают 18 час при 8 С, отфильтровывают кристаллы и промывают безводным простым эфиром. 17а-11ропадиенил-З-метоксиэстра-2,5 (10) -диен — 17р-ол. Во взвесь 2,5 г полученных кристаллов в 50 мл тетрагидрофурана при — 75 С добавляют 9,3 мл 0,525 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, нагревают до — 10 С, перемешивают до образования прозрачного раствора (-90 мин), выдерживают 12 час при комнатнои температуре, добавляют 100 мл водного 2 и. раствора гидроокиси натрия, содержащего 50 мл ди-трет-бутилкрезола, концентрируют в вакууме до общего объема 100 мл, экстрагируют (5;(20 мл) простым эфиром, используя центрифугу, высушивают экстракты над карбонатом калия и ynaj)иВа1от. Пример 4. 17а-Пропадиенилэстра-5(10)е»-17!З-ол-З-он. 2,0 г 17а-пропадиенил-3-метоксиэстра2,5 (10) -диен-17Р-ола растворяют в смеси 20 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды, через 2 час добавляют 200 мл воды и экстрагируют продукт этилацетатом (5Р, 10 мл). После упаривания экстрактов получают целевой продукт, т. пл. 116 †1 С. Пример 5. 17а-Пропадиенилэстра-4-ен17Р-ОЛ-Ç-он. 402209 н Н Н B,О| В КОТОРЫХ Ка— 15 Рз— ВОДОРОД НЛИ МЕтпл; водород или С вЂ” С4-алканопл; водород, С,— Сз-алкнл, Се— С-,-цнклоалкнл илн Св — С4алканоил, с я тем, что соед|ШЕНиЕ ООщЕй R.;— 20 Отличающин формулы 01-1 --0=- С-сн; N R 5 ое Предмет изобретения R,ОН Составитель Г. )Кукова Техред T. Курилко Корректор А. Дзесова Редактор Л. Давыдова Заказ 414/17 Изд. № 114 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Мит|стров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4,5 Типография, и р. Сапунова, 2 Раствор 5,5 г 17а-пропадиенил-3-метоксиэстра-2,5(10)-диен-17Р-ола в смеси 50 мл метанола и 1,5 мл 11 и. соляной кислоты выдерживают 30 мин при 30 С, разбавляют 100 мл воды, экстрагируют метиленхлоридом (5><15 мл), упаривают экстракты, перекристаллизовывают остаток из циклогексана и получают чистый целевой продукт, т. пл. 135— 137 С. Пример 6. Аналогично примерам 3 и 4, используя эстрон-3-тетрагидроп иран пловы и простой эфир; З-метокси-13-этилгона-2,5 (10)— диен-17-он и 13-н-пропил-3-тетрагидрониранилоксигона-2,5 (10) -диен-17-он, получают 17апропадиенилэстра-1,3,5(10) -триен-3,17р - диол; 13-этил-17а-пропадиенилгона-4-ен-171з - ол - 3он, т. пл. 122 †1 C и 17а-пропадиенил-13-нпропилгона-4-ен-17р-ол-3-он, соответственно. Пример 7. Как в примерах 3 и 4, используя З-метокси-13-этилгона-2,5 (10) -диен-17-он, получают 13-этил-17а-пропадиенилгона-5 (10)— ен-1713-ол-З-он. Способ получения замещенных стероидов общей формулы где R1 — C1 — C3-алкил; 40 Z, — кольца А и В со следующими значениями: где R1 и Z,- име|от вышеуказанные значения; RÄ- — С| — Сз-ал кил; Ке и R7 — одинаковые или разные C1 — Сзалкилы или вместе с атомом азота образуют пнрролиднновое пли пипсрндиновое кольцо; Ъ вЂ” нуклеофугитнвная группа, подвергают взаимодействию с комплексным гидридом металла в инертном растворителе, переводят защищенные Z.— ñòðóêòóðû реакцпо|н|ого продукта в незащищенные с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
