Патент ссср 403178

 

О П И С А Н И Е 403178

ИЗОЬГЕтЕНИЯ

СОЮЗ Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕ НТУ

Зависимый от патента ¹

Заявлено 07.1Ч.1971 (№ 1644093/23-4)

Приоритет 10.IV.1970, № CI-977, BHP

Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень № 42

М. Кл. С 076 51/42

С 07с1 31/22

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР аа делам изобретений а открытий

УДК 547.821 853.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 12 Ч.!974

Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Хусар и Ференц Гарамсеги (Венгерская Народная Республика) Иностранное предприятие

«Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра» (Венгерская Народная Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-(2 -АЛКИЛ-4 АМИ НОП И РИМИДИЛ-5 )-П И Р ИДИ Н ИЯ

-К!

СН.— N -. o

N NH,.1-1

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных 1- (2 -алкил-4 аминопиримидил-5 ) -пиридиния, которые могут найти применение в медицине.

В литературе описано несколько способов получения указанных соединений. Например, один из них заключается в том, что 2-и-пропил-4-амино-5-мстоксиметилпиримидин подвергают взаимодействию с 2-метилпиридином, в результате чего получают 1-((2 -пропил-4 амино-5 -пиримидил) -метил) -2 — метилпиридиний-бромид-гидробромпд. Выход 55,5%.

Цель изобретения — повышение выхода продукта.

Предлагается способ получения производных 1- (2 -алкил-4 -аминопиримидил-5 ) -пиридиния общей формулы где К и R — водород, алкил или алкоксигруппа, Y — органический или неорганический анион.

Способ заключается в том, что производное пиримидинуксусной кислоты общей формулы

5 1 сн-соотг"

В Я ХН - HY

10 где R u Y имеют указанное значение, R — водород, алкнл, Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с производным

15 пириднна общей формулы где R имеет указанное значение. Взаимодействие осуществляют предпочтительно в при25 сутствии органического растворителя. С этой целью могут быть использованы полярные растворители, такие кяк спирты, ацетоннтрнл и нитрометан. Реакцию осуществляют предпочтительно при комнатной температуре или нрн

30 еще более низкой температуре. Полученный в

403!78

Qt (результате взаимодействия продукт общей формулы в

Ме . е

0Н-С00В !!

В. 1 ЯН, Н подвергают декарбоксилированию, предпочтительно при температуре выше 100 C. Целевой продукт выделяют или замещают галоген другим анионом известным способом. Выход целевых продуктов высокий, до 94 "/о.

Пример 1. К суспензии, состоящей из

2,65 г этил- (2-пропил-4-амино-5-пиримидпл)— ацетата и 50 мл безводного четыреххлористого углерода, добавляют 1,25 r брома и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час, пока не исчезнет цвет брома. Осажденный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира. Гочка плавления хлористоводородного этил- (2-пропил-4-амино-5-пиримидил)-а-бромацетата достигает 110 — 112 (;. Выход 94 О/о.

Найдено, о/о. С 39,35; Н 5,66; N 12,27; С1

10,85; Br 23,39.

Вычислено, /о: С 39,05; Н 5,60; N 12,41; С1

10,49; Br 23,60.

В качестве реакционной среды вместо четыреххлористого углерода можно использовать эфир.

Пример 2. 3,3 г хлористоводородного этил-(2-пропил-4-амино - 5 - пиримидил) — абромацетата растворяют в 20 мл ацетонитрила и к раствору добавляют 2 мл а-пиколина.

Реакционную смесь оставляют на ночь и на следующий день выпаривают досуха. К остатку добавляют 10 мл 10 /о-ного раствора хлористоводородной кислоты и смесь нагревают до кипения в течение 3 час. Смесь выпаривают, к остатку добавляют 10 мл безводного диметилформамида и смесь при температуре

130 — 135 С нагревают в течение 30 мин. Смесь выпаривают, а остаток перемешивают с 15 мл изопропанола в течение 5 час. Осажденный белый продукт отфильтровывают и сушат.

Продукт растворяют в 3 мл воды, раствор разбавляют 30 мл охлажденного ацетона, после чего продукт фильтруют и сушат. Так получают 2,2 г хлористоводородного 1-((2 -пропил-4 -амино-5 -пиримидил) -метил) -2 - метилпиридиния. Точка плавления 256 — 259 С. Выход 70 /о.

Пример 3, К раствору 11,7 г бромистоводородной (2-пропил-4-аминопиримидил-5)бромуксусной кислоты и 70 мл диметилформамида добавляют 20 мл а-пиколина. Реакционную смесь перемешивают при температуре

20 С. Примерно через 1 час в светлом раство5

55 ре появляется кристаллический осадок. Реакционную смесь делят на две части.

Первую половину смеси перемешивают в течение последующих 10 час, охлаждают ледяной водой и фильтруют. Так получают кристаллический бромистоводородный 1- f (2 -пропил-4 -аминопиримидил-5 ) — карбоксиметил)2-метилпиридиний-бромид.

Другую половину реакционной смеси нагревают до температуры 116 С. Кристаллы переходят в раствор. 11ри температуре 108 С с шипением пузырьков выделяется двуокись углерода, газ адсорбируется ловушкон, содержашей гидроокнсь бария. Реакционную смесь охлаждают. Гак получают кристаллический бромистоводородный 1- ((2 -пропил-4 -аминопиримидил-5 ) — метил) - 2 - метилпиридинийбромид. Точка плавления 236 C.

П р и м с р 4. 22,4 г бромистоводородного 1((2 -пропил-4 -аминопиримидил-5 ) - карбоксиметил)-2-метилпиридиний-бромида нагревают в 100 мл безводного диметилформамида при температуре 125 — 130 C в течение 20 мин. Реакционную смесь медленно охлаждают. После добавления 15 мл безводного этилового спирта смесь оставляют на ночь в холодилышке, осажденныи продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат. Точка плавления бромистоводородного 1- (2 -пропил-4 аминопиримидил-5 ) -2-метилпиридиний — брочида достигает 236"С.

Пример 5. К 11,3 г бромистоводородной

2-пропил-4-амино-5 — пиримидилбромуксусной кислоты добавляют 10 мл и-бутанола и 10 мл а-николина. Образуется прозрачный раствор, который после недолгого перемешивания становится мутным. Смесь нагревают до кипения.

Когда температура достигает 108 С, в сосуде происходит легкое вспенивание, в то время как в ловушке, прикрепленной к конденсатору, наблюдается сначала опалесценция, а позже, к концу нагревания, осаждение мелких порошкообразных кристаллов. Через 20 мин смесь охлаждают и фильтруют. Продукт растворяют в 12 мл хлористоводородной кислоты, раствор подвергают непродолжительное время слабому нагреванию, после чего смесь выпаривают примерно до половины ее объема в вакууме и вливают в ацетон, Точка плавления хлористоводородного 1-((2 -пропил-4 аминопиримидил-5 )-метил)-2 - метилпиридиний-хлорида достигает 254 С.

Пример 6. 1,92 г уксуснокислого 2-пропил4-амино-5-пиримидила растворяют в 10 мл концентрированной бромистоводородной кислоты, после чего добавляют эквивалентное количество брома. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в продолжении ночи, после чего выпаривают досуха во вращающемся выпарном аппарате под глубоким вакуумом. К остатку добавляют смесь ацетона и эфира (1: 1), смесь 30 мин перемешивают и выпаривают. Сырой продукт состоит из бромистоводородной 2-пропил-4-амино-5-пиримидил-(а-бром)-уксусной кислоты.

4ОЗ178

Х

Предмет изобретен ия

30

-Ri

СН вЂ” N !

X NH HY

Составитель Г. Мосина

Техред Е. Борисова

1}едактор Е. Хорина

Корректор М. Лейзерм}}}}

Заказ 514, 6 Изд. № 2063 Тираж 523 Иоан}}с}}ее

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4,!5

Типография, пр. Сапунова, 2

11родукт идентифицируют посредством элементарного анализа.

Найдено, %: Cl 30,31; Н 3,82; i3 11,73; Вг

44,20.

Вычислено, lo. С1 30,04; Н 3,68; lil 11,84; Br

44,80.

Точка плавления 80 — 88 С.

К 1,77 г вышеуказанного твердого остатка добавляют 2 мл а-пиколина и 5 мл н-бутанола. Реакционную смесь сливают в течение

30 мин, охлаждают, после чего осажденный продукт фильтруют и сушат. 1 аким образом получают 0,801 r бромистоводородного 1-((2 пропил-4 -амино-5 -пиримидил) - метил)-2-метилпиридиний-бромида. Выход 40%. Точка плавления 236 — 239 С.

Продукт растворяют в 2 мл концентрированной хлористоводороднои кислоты, раствор разбавляют 30 мл ацетона, охлажденныи продукт фильтруют. Так получают 0,575 г 1-((2 пропил-4 -амино-5 -пиримидил) - метил)-2-метилпиридиния. Точка плавления 254 С.

1. Способ получения производных 1-(2 -алкил-4 -аминопиримидил-5 )-пиридиния общей формулы где R и R — водород, алкил или алкоксигруппа;

Y — органический или неорганический анион, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, производное пиримпдинуксусной кислоты оощсй формулы

10 где К и Y имеют указанное значение, R- — водород, ал к ил, Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с пронзводнымн пир идпна обшей формулы

20 где К имеет указанное значение, с последующим декарбоксилированнем полученного прн этом соединения общей формулы и выделением целевого продукта или замещением галогена друг}}м анионок} известным

35 способом.

2. Способ по и, 1, отличающийся тем, что взаимодействие пнримндинуксусной кислоты с пиридином проводят в среде органического растворителя при комнатнон тсмпера40 туре.

3. Сoocoo пп 0. 1, o T, i ii }i a io iii ii i с я что декарбокснлнрование проводят прн температуре выше 100 С.