Способ получения этаноламипов

 

О П (н) 42llso

Сотоз Советских

Социаттистииеских

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 04.03.71 (21) 1628597/1803350/

/23-4 (32) Приоритет 07.03,70 (31) Р 2010883.2 (51) М. Кл. С 07с 91/04 (53) УДК 547.233.07 (088.8) Опубликовано 25.03.74. Бюллетепь ¹ 11

Дата опубликования описания 12.09.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Гейнс Больтце, Дитрих Лоренц и Ганс Дитер Ленен (ФРГ) Иностранная фирма

«Тропонверке Динклаге унд Ко» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТАНОЛАМИНОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных алканоламинов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 1-(3,4 -диоксифенил)-2-аралкиламиноэтанолов общей формулы

ОН

Но сн-сн -%H — B- с н б

НО

ОН

Х вЂ” i сн-сн,— ян

10 где R — прямой или разветвленный алкил с

2 — 4 атомами углерода, обладающих фармакологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении этанол аминов общей формулы (1) 0Н (СH )n сн- сн,-нн-л (сн,)

Х где Х вЂ” гидроксил в З-ем, 4-ом и/или 5-ом положении;

А — прямой или разветвленный алкилен с

1 — 6 атомами углерода;

Йоудв отвенный комитет

Совета Министров СССР но делам изаеретений и открытий

m — 0,1 или 2; а — 0,1,2 или 3, которые обладают ценными свойствами.

5 Предлагается способ получения этаноламинов общей формулы (1), заключающийся в том, что соединение общей формулы где Х имеет указанное значение, 1S подвергают восстановительному конденсированию с соединением общей формулы где m и и имеют указанные значения;

25  — низший алкил с 1 — 4 атомами углерода;

У вЂ” водород или алкил с 1 — 2 атомами углерода.

Целевой продукт выделяют известным спо

30 собом в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 1- (3,4-ди-Оксифенил) -2- (1-метил-3-циклогексилпропил - (1) - ами»о) - этанол-(1).

9,1 г (0,0537 моля) норадреналина растворяют в 100 мл метанола, добавляют 0,35 г двуокиси платины и предварительно гидрируют при 38 С. Затем, встряхивая при 38 С в незначительно избыточном давле»ии водорода, прикапывают раствор из 9,2 г (0,526»оля) 4-циклогексилбутанола- (2) в 25 мл метанола. По оконча»ии поглощения водорода отфильтровывают катализатор, упаривают фильтрат при 35 C в вакууме и растирают остаток с небо Ib»3»» Y07» lecTBO» Bogbl. Далее нерастворимый в воде остаток выкристаллизовывают из ацетона.

Таким образом, получают 8,8 г (5,5% от теоретического) 1- (3,4-ди-оксифенил) -2-(1-метил-3-циклогексилпропил- (1) - ам и»о) — э ганола-(1) с т. пл. 143 С.

Пример 2. 1- (2-Оксифенил) -2- (»ик.чогексилметиламино) -эта»ол- (1) -гидрохлорид.

17,1 r (0,1 моля) 1- (3-оксифенил) -2-аминоэтанолгидрат и 11,2 г (0,1 моля) циклогексанкарбальдегида растворяют в 60 мл метанола и, встряхивая, гидрируют в присутствии 0,2 г двуокиси платины при 23 при небольшом избыточном давлении до окончания поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора и упаривания раствора в вакуу» при

40 С остаток поглощается в небольшом количестве изопропа»ола. После эгого прибавляют раствор хлористого водорода в эфире. В качестве осадка получают 20,8 г (73% от теоретического) 1- (3-оксифе»ил) -2- (циклогексилметиламино) -этанол - (1) -гидрохлорида с T. пл. 170 С.

Вычислено, %: С 63,00; Н 8,46; N 4,90.

С дНазХОз. НС1.

Найдено, %: С 63,16; Н 8,43; N 4,89.

П р им ер 3. 1 - (3-Оксифенил)-2-(1-аетил2-циклогексилэтиламино) -этанол - (1) -гг-аминобензоат.

Это соединение получают аналогично способу предыдущего примера из 17,1 г (0,1 моля) 1- (3-оксифе»ил) - 2 - аминоэта»ол(1)-гидрата и 14,0 г циклогексилацето»а, При этом освобожденный от растворителя и катализатора продукт реакции поглощают простым эфиром, эфирный раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия, прибавляют концентрированный раствор рассчитанного количества гг-амипобе»зойной кислоты в метаноле. Оставшийся после выпаривания остаток выкристаллизовывают из этилацетата. Получают ЗЗ г (77% от теоретического) 1- (3 - оксифенил) -2- (1-метил - 2 - циклогексилэтиламино) -этанол- (1) - n - аминобензоата с т. пл. 127 С.

Вычислено, %: С 69,60; Н 8,26; Ы 6,78.

С „Н„КО, С-, Н,1 О,.

Найдено, %: С 69,25; Н 8,25; N 6,45.

Пример 4. - (3-Оксифенил) — 2-(1-метил3-циклогексилпропил- (1) -амино)-эта»ол- (1) .

50 r (0,292 моля) 1-(3-оксифенил)-2-амино5

65 этанол-(1)-гидрата и 47 г (0,3 моля) l-циклогексилбутанола-(2) гидрируют в 250 мл метанола в присутствии 1,5 г двуокиси платины при 24 С до окончания поглощения водорода.

Освобожденный от катализатора и растворителя продукт реакции поглощают в изопропа»оле и осаждают, медленно прибавляя эфир. Получают 102 г (81,5% от теоретического) 1- (3-оксифепил) -2-(1-метил - 3 - циклогексилпропил-(1) - амипо)-этанола - (1) с т. пл.

124 С.

Пример 5. 1- (3,5 — Диоксифенил) - 2- (1метил-3 - циклогексилпропиламино) - этанолгг-ами»оое»зоат.

18,7 г (0,1 моля) 1 - (3,5-диоксифенил) -2аминоэтанолгидрата и 17 г (0,11 моля) 4пиклогексилбутанола- (2) растворяют в 130 мл метанола и гидрируют в присутствии 0,35 r лвуокиси платины при температуре 23 С и

560 мм избыточного давления водорода, до скончания поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора раствор сгущают в вакууме при 40 С, остаток поглощают простым эфиром, эфирную фазу промывают водой и прибавляют к ней раствор рассчитанного количества и-аминобензойной кислоты в метаноле. Затем растворитель отдистиллировывают, а остающийся мазеобразный остаток растирают с водой до кристаллизации. Соединение плавится при 119 — 120 С; выход составляет 35 г (76% от теоретического).

Пример 6. 1- (3-Оксифепил) -2-(1-метил-3(2,2,б-триметилциклогексил) -пропил- (1) - ами»о)-этанол- (1) .

9,6 г 1- (3-оксифенил) -2-аминоэтанола - (1) и 8,4 г 4- (2,2,6-триметилциклогексил) -бутанола-(2) растворяют в 80 мл метанола, затем прибавляют 0,2 r двуокиси платины и гидрируют при комнатной температуре. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток поглощается простым эфиром, его промывают водой, сушат и прибавляют разбавленную соляную кислоту. Осаждают 1-(3-оксифенил)-2(1-метил-3- (2,2,б-триметилциклогексил) — пропиламино- (1) )-этанол- (1) -гидр охлорид, который после выкристаллизации из изопропанола простого эфира плавится при 171 — 172 С.

Выход составляет 12,8 r.

Вычислено, %: С 68,20; Н 9,81; N 3,78;

С 19,58.

СзгНззКОз НС1

Найдено, %: С 68,18; Н 9,73; N 4,00; Cl 9,53.

Пример 7. 1 - (3-Оксифенил) -2-(1-метил3-циклопентилпропил- (1) - амино)-этанол- (1)гг-аминобензоат.

2,5 г 1- (3-оксифенил) -2-аминоэтанола - (1) и 2 г 4-циклопентилбутанона-(2) растворяют в 50 мл метанола, прибавляют 0,1 г двуокиси натрия и гидрируют под небольшим давлением при комнатной температуре до окончания поглощения водорода, После отфильтровыва»ия катализатора и выпаривания растворителя остаток поглощают диэтиловым эфиром и

42iiS0 обрабатывают и-аминобензойной кислотой.

Образовавшийся и-аминобензоат 1- (3-оксифенил) -2-(2-метил-3-циклопентил - пропил- (1)амино)-этанола- (1) плавится после выкристаллизации из этилацетата при 81 С. Выход составляет 3 r.

Вычислено, %: С 68,40; Н 8,31; N 6,65.

С!7Н 7ХО, СуН ИО, Найдено, %: С 68,40; Н 8,17; N 6,40.

Пример 8. 1-(3-Оксифенил) - 2-(4-метил4-циклогексилпентил- (2) -амино)-этанол - (1)п-аминобензоат.

17,1 г 1- (3-оксифенил) -2-аминоэтанола- (1) и 18,5 r 4-метил-4-циклогексилпентанона- (2) растворяют в 200 мл метанола, а после прибавления 0,3 г двуокиси платины гидрируют при низком давлении и комнатной температуре водородом. После окончания поглощения водорода реакционную смесь перерабатывают, как описано в примере 7. Полученный таким образом и-аминобензоат 1-(3-оксифенил) -2-(4- метил-4-циклогексилпентил - (2)амино)-этанол-(1) плавится при 195 C.

Пример 9. 1-(4-Оксифенил)-2 - (1-метил3-циклогексилпропил - (1) -амино) - пропанол(1) -n-аминобензоат.

Соединение было получено таким же ооразом, как в примере 6, из 8,7 г 1-(4-оксифенил) -2-аминопропанол- (1) и 8 г 4-циклогексилбутанона-(2). Полученный и-аминобензоат 1- (4-оксифенил) -2-(1-метил - 3-цнклогексилпропил- (1) -амино)-пропанол - (1) плавится после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты при 106 †1 С.

Вычислено, %: С 69,50; Н 8,69; N 6,23.

С)ьНз МО2.С7 IzNOz.

Найдено, %: С 69,45; Н 8,62; N 6,03.

Пример 10. 1- (4-Оксифенил) - 2-(1-метил3-циклогексилпропил-(1)-амино) - этанол - иаминобензоат.

9,8 г 1-(4-оксифенил) - 2- аминоэтанола и

8 г 4-циклогексилбутанона - (2) растворяют при добавлении 5,3 r триэтиламина в 100 мл метанола и прибавляют 0,3 г двуокиси платины. Затем гидрируют при низком давлении и комнатной температуре до поглощения теоретического количества водорода. Переработка реакционной смеси осуществляется, как описано в примере 7. Полученный и-аминобензоат 1- (4-оксифенил) -2 — (1-метил-3-циклогексилпропил- (1) -амино) - этанола плавится госле перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты петролейного эфира при 140 †1 С.

Пример 11. 1- (3 - Оксифенил) -2 - (1-метил-3-циклогексилпропиламино) -этанол - (1)п-аминобензоат.

0,5 r 10 -ного палладий/на угле — катализатора активируют при температуре 40 С и давлении водорода 560 мм в 20 мл метанола. Затем добавляют раствор из 3,2 г (0,01 моля) 2- (1-метил-3-циклогексилпропиламино) - 3 - оксиацетофенонгидрохлорида в

30 мл метанола и продолжают гидрирование до окончания поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора растворитель удаляют в вакууме, масляный остаток доводят разбавленным водным раствором бикарбоната калия до рН 8,4, а смесь экстрагируют простым эфиром. После высушивания эфирной фазы над сульфатом натрия к последней при10 бавляют раствор рассчитанного количества и-амипобензойной кислоты в эфире. Получают

3,5 г (83% от теоретического) 1- (3-оксифенил) -2 -(1-метил - 3 - циклогексилпропиламино) -этанол- (1) -пара-аминобензоата .с т. пл.

15 124 С.

Предмет изобретен ия

Способ получения этаноламинов общей формулы

Х !

ОН (Н Ъ)п

CH CH7 NH A (Сн)

2)g

25 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОН

Х вЂ” !

СН- СН2- Я Н

45 где Х имеет указанное значение, подвергают восстановительному конденсированию с соединением общей формулы

О

П СH,1,„Д В вЂ” С вЂ” Y (СН1)п

55 где т и и имеют указанные значения;

 — низший алкил с 1 — 4 атомами углерода;

Y — водород или алкил с 1 — 2 атомами

60 углерода, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. где Х вЂ” гидроксил в З-ем, 4-ом и/или 5-ом

50 положении;

Л вЂ” прямой пли разветвленный алкилен с

1 — 6 атомамн углерода; т — 0,1 илп 2;

n — 012 или 3,