Способ получения эфиров инденилуксусной кислоты

 

оэср

В,:

ОПИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ ((() 43727!

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 53/08 (22) Заявлено 10.01.72 (21) 1737398/23-4 (32) Приоритет (33)—

Опубликовано 25.07.74. Бюллетень № 27 (31) (53) УДК 547.665.07 (088.8) Дата опубликования описания 04.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Пфистер, Мейер Шлезингер и Дэвид Фред Хинкли (США) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко.» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧ ЕНИЯ ЭФ И POB И НДЕН ИЛУКСУС НОЙ

КИСЛОТЫ .

Изобретение относится к способу получения уксусной кислоты общей формулы

Y — водород или низший алкил;

Z — n — метилсульфинилбензилиденил;

R — ацилоксиалкильная группа формулы

А — СН вЂ” Π— В, где X — низший алкил или галоид;

Х вЂ” водород или галоид;

Х" — водород или галоид; где А — водород, низший алкил, низший галоидалкил или арил, B — ацильная группа, Вв СН

11 7

Союз Советскик

Социалистических

Ресоублик

Государственный комитет

Совета Министров СССР до делам изобретений и открытий не описанных в литературе эфиров инденилкоторые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Известен способ получения производных

25 инденилуксусной кислоты общей формулы

R) !

СН-СО,К, Rg

437271 где Аг — арил или гетероарил;

R> — водород, низший алкил или галоидалкил;

R — водород или алкил;

Ra — Re — каждый атом водорода, алкил, ацилокси-, алкокси-, нитро-, амино-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, диалкиламиноалкил-, сульфамил-, алкилтио-, меркаптогруппа, галоид, окси-, оксиалкил-, алкилсульфонил-, циано-, карбокси-, карбалкокси-, карбамидогруппа, галоидалкил, циклоалкил или циклоалкоксигруппа;

Rz — алкилсульфинил или алкилсульфонил;

R8 — водород, галоид, окси-, алкоксигруппа или галоидалкил, заключающийся в том, что инденилуксусную кислоту подвергают взаимодействию с соответствующим альдегидом, например и-метилтиобензальдегидом с последующим окислением полученной 1-алкилтиобензилиден-3-инденилуксусной кислоты и выделением целевого продукта обычными способами.

Предлагается способ получения новых эфиров инденилуксусной кислоты общей формулы I, заключающийся в том, что инденилуксусную кислоту или ее соль подвергают взаимодействию с ацилоксиалкилгалогенидом и последующим выделением целевого продукта обычными способами. зо

Наиболее предпочтительными являются соединения, у которых Х вЂ” галоид, Х вЂ” водород, Y — водород, Z †n †метилсульфинилбензилиденил, А в водород или низший алкил, В— ацетил, пивалоил или бензоил.

Например: пивалоилоксиметил - 5 - фтор - 2 — метил-1(и-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилацетат; ацетоксиметил - 5,7 — дифтор - 2 - метил - 1- 4О (п-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилацетат; ацетоксиметил - 5 — фтор - 2 - метил - 1-(пметилсульфинилбензилиден) — 3 - инденилацетат; 45 бензоилоксиметил — 6 - фтор - 5 — метокси2-метил - 3 - инденилацетат; бензоилоксиметил - 5 - фтор - 2 - метил - 1(n-метилсульфинилбензилиден) — а - инденилацетат; 50 ацетокси - а — этил — 5 - фтор - 2-метил-1- (пметилсульфинилбензилиден) — 3 - инденилацетат; ацетокси — и — фенил - 5,7 - дифтор - 2 - метил - 1 - (n - метилсульфинилбензилиден) - 3инденилацетат; ацетокси - а — фенил — 5 - фтор - 2 - метил1-(и — метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилацетат; пивалоилоксиметил — 5 - фтор - 2 - метил- @>

1-(и - метилбензилиден) - 3 -инденил - а-пропионат; ацетоксиметил - 6 - фтор - 5 - метокси - 2метил — 1 - (и-метилсульфинилбензилиден) - 3инденил -а - пропионат; 65 ацетоксиметил - 5 - фтор - 2 - метил - 1- (пметилсульфинилбензилиден) - 3 - инденил - апропионат; бензоилоксиметил - 5 — фтор — 2 - метил - 1(и-метилсульфинилбензилиден) - 3 - индениля - пропионат; ацетокси - а — этил — 5,7 - дифтор - 2-метил1-(n - метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденил -а -пропионат; ацетокси - а - этил - 5 - фтор - 2 - метил-1(n - метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденила - пропионат; ацетокси - а - фенил - 5 — фтор - 2 — метил-1(а - метилсульфинилбензилиден) - 3-инденилк - пропионат.

Целевой продукт может быть получен взаимодействием натриевой соли предпочтительной инденилуксусной кислоты с ацилоксиалкилгалогенидом. С другой стороны свободную кислоту или серебряную соль можно подвергать взаимодействию с ацилоксиалкилгалогенидом.

Пример 1. Ацетоксиметил-6-фтор-5-метокси-2-метил-1- (и. - метилсульфинилбензилиден)З-инденилацетат.

К 0,1 моля натриевой соли 5-фтор-5-метокси-2-метил-1- (и — метилсульфинилбензилиден)3-инденилуксусной кислоты в 0,5 л ацетона прибавляют 0,1 моля хлорметилацетата и раствор 1 r йодистого натрия в 12 мл воды. Смесь перемешивают и раствор затем медленно разбавляют 1 л воды для осаждения производного ацетоксиметила.

Пример 2. Бензоилоксиметил - 5,7 - дифтор-2-метил - 1-(и - метилсульфинилбензилиден) -З-инденилацетат.

К 0,05 моля натриевой соли 5,7-дифтор-2-метил-1- (n-метилсульфинилбензилиден) - 3 — инденилуксусной кислоты в 250 мл бензола прибавляют 0,05 моля бромметилбензоата и раствор 0,5 г йодистого натрия в 7 мл воды.

Смесь перемешивают и раствор затем медленно разбавляют 1 л воды для осаждения бензоилоксиметилпроизводного 5,7-дифтор-2-метил1-(n - метилсульфинилбензилиден) — 3 - инденилуксусной кислоты.

Пример 3, Ацетокси - а - этил-6-фтор-5метокси-2-метил - 1- (n — метилсульфинилбензилиден) -З-инденилацетат.

К 0,1 моля натриевой соли 6-фтор-5-метокси-2-метил-1- (а - метилсульфинилбензилиден)3-инденилуксусной кислоты в 100 мл третбутанола прибавляют 0,1 моля а-хлорэтилацетата и раствор 1 r йодистого натрия в

12 мл воды. Смесь перемешивают в течение ночи, раствор затем медленно разбавляют

2 л воды для осаждения ацетокси-к-этил-производного.

Пример 4. Пивалоилоксиметил - 5,7 - дифтор-2 - метил-1- (и - метилсульфинилбензилиден) -З-инденилацетат.

К 0,05 моля 5,7-дифтор-2-метил-1-(n-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты прибавляют при охлаждении 0,25 моля пиридина и 0,05 моля бромметилпивалата.

43727f

5

Смесь перемешивают и затем вливают в несколько объемов ледяной воды для осаждения смешанного ацилала, пивалоилоксиметилпроизводного 5,6 - дифтор - 2 - метил-1-(n-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты.

Пример 5. Пивалоилоксиметил — 5,7 - дифтор - 2-метил — 1- (n — метилсульфинилбензилиден) -З-инденилацетат.

К 0,1 моля 5,7-дифтор-2-метил-1- (n-метилсульфинилбензилиден) - 3 — инденилуксусной кислоты прибавляют медленно 200 мл диметилформамида, содержащего 0.1 моля гидрата натрия при 20 С, затем медленно при охлаждении прибавляют 0,1 моля хлорметилпивалата. Смесь непродолжительное время перемешивают при 10 С и заливают водой для осаждения смешанного ацилала, пивалоилоксиметилпроизводного.

Пример 6. Пивалоилоксиметил — 6-фтор5-метокси - 2-метил-1- (n - метилсульфинилбензилиден) -З-инденилацетат.

К 0,1 моля хлорметилпроизводного — 6-фтор5 - метокси - 2- метил-1- (n — метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты в

250 мл эфира прибавляют 0,1 моля серебряной соли триметилуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи и затем фильтруют для удаления хлорида серебра. Снова продолжают перемешивание в течение еще одной ночи. Г1ри концентрировании образуется тяжелый шлам пивалоилоксиметилпроизводного.

Пример 7. Ацетоксиметил - 5,7 - дифтор2-метил-2 - (и - метилсульфинилбензилиден)З-инденилацетат.

К 0,1 моля серебряной соли 5,7-дифтор-2метил - 1 - (и - метилсульфинилбензилиден)3-инденилуксусной кислоты, суспендированной в 500 мл трет-бутанола прибавляют

0,1 моля (15,3 r) бромметилацетата и 10 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение нескольких часов и затем фильтруют. Фильтрат вливают в холодную разбавленную уксусную кислоту и получают ацетоксиметилпроизводное.

Пример 8. Пивалоилоксиметил - 5-фтор2-метил - 1- (и - метилсульфинилбензилиден)инденилацетат.

К 0,5 моля 5-фтор-2-метил-1-(n-метилсульфинилбензилиден)-3-инденилацетата натрия в

250 мл ацетона прибавляют 0,5 г йодистого натрия в 5 мл воды и 0,05 моля хлорметилпивалата. Сл!есь перемешивают в течение 12 час и вливают в ледяную воду для осаждения пивалоилоксиметилпроизводного.

П р и и е р 9. Пивалоилоксиметил - 5-фтор2-метил - 1- (n - метилсульфинилбензилиден) -3инденилацетат.

К 0,05 моля 5-фтор-2-метил-1- (n-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилацетат прибавляют при охлаждении 0,25 моля пиридина и 0,05 моля бромметилпивалата. Смесь перемешивают и затем вливают в несколько объемов ледяной воды для осаждения пивалоил5 ю

40 оксиметилпроизводного 5 - фтор - 2 - метил-1(и - метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты.

Пример 10. Пивалоилоксиметил - 5-фтор2-метил-1- (n - метилсульфинилбензилиден) -3и иден ил а цетат.

К 0,1 моля 5-фтор-2-метил-1- (и-метилсульфинилбензилиден) -3 - инденилацетата медленно прибавляют при 20 С 100;!л диме илформамида, содержащего 0,1 моля гидрида натрия, затем медленно при охлаждении прибавляют

0,1 моля хлорметилпивалата. Смесь перемешивают кратковременно при 10 С и погружают в воду для осаждения смешанного ацилала пивалоилоксиметилпроизводного.

Пример 11. Ацетоксил!сгил - 5 - фтор-2метил — 1- (и - метилсульфинилбензилиден) -3и иден ил а цетат.

К 0,1 моля (46,5 г) серебряной соли 5-фтор2-метил - 1 - (n - метилсульфинилбензилиден)З-инденилацетат, суспендированного в 500 мл трет-бутанола прибавляют 0,1 моля (15,3 г) бромметилацетата и 10 мл триэтиламина.

Смесь перемешивают в течение нескольких часов и зате»! фильтру!от. Филы рат BJIHBBIQT в холодную разбавленную уксусную кислоту для осаждения ацетоксиметилпроизводного.

Пример 12. Бензоилоксиметил — 5 - фтор2-метил - 1- (n - метилсульфинилбензилиден) -3инденилацетат.

К 0,05 моля (17,9 г) 1-(n-метилсульфинилбензилиден)-2 - метил - 5 - фтор — 3-инденилуксусной кислоты в 250 мл ацетона прибавляют при охлаждении 0,25 моля пиридина и 0,05 моля бромметилбензоата. Смесь перемешивают и затем вливают в несколько объемов ледяной воды для осаждения бензоилоксиметилпроизводного.

Пример 13, Ацетоксиметил-5-фтор-2-метил - 1 — (и-метилсульфинилбензилиден) - 3и иден ил а цетат.

К 0,1 моля 1- (и-метилсульфинилбензилнден)-2-метил-5 - фтор - 3 - инденилуксусной кислоты при 20 С медленно прибавляют

200 мл диметилформ амида, содержащего

0,1 моля гидрида натрия. Затем медленно при охлаждении прибавляют 0,1 моля хлорметилацетата. Смесь кратковременно перемешивают при 10 С и погружают в воду для осаждения смешанного ацилала, ацетоксиметилпроизводного.

Пример 14. Ацетокси - а - этил-5-фтор-2метил - 1 - (и - метилсульфинилбензилиден) -3инденилацетат.

К 0,1 моля а-хлорэтилпроизводного-1-(n-метилсульфинилбензилиден) - 2 - метил-5-фтор2-инденилуксусной кислоты в 250 мл эфира прибавляют 0,1 моля серебряной соли уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи и фильтруют для удаления хлорида серебра. Затем перемешивание продолжают еще одну ночь. В результате концентрирования получается тяжелый шлам ацетокси-п-этилпроизводного.

437271

Предмет изобретения

У вЂ” водород или низший алкил;

Z — и — метилсульфинилбензилиденил;

R — ацилоксиалкильная группа формулы

А — СН вЂ” Π— В, где Х вЂ” низший алкил или галоид;

Х вЂ” водород или галоид;

Х" — водород или галоид;

Составитель Т. Титова

Техред А. Дроздова

Редактор Н. Джарагетти

Корректор О. Тюрина

Заказ 392/5 Изд. № 210 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 15. Лцетокси - а - бензил-5-фтор2-метил-1- (и - метилсульфинилбензилиден) -2инденилацетат.

К 0,1 моля (46,5 г) серебряной соли 1-(n-метилсульфинилбензилиден) - 2 - метил-5-фтор3-инденилуксусной кислоты, суспендированной в 500 мл трет-бутанола, прибавляют 0,1 моля (15,3 r) а-бромбензилацетата и 10 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение где Л вЂ” водород, низший алкил, низший галоидалкил или арил,  — ацильная группа, отличающийся тем, что инденилуксуснескольких часов и затем фильтруют. Фильтрат вливают в холодную разбавленную уксусную кислоту для осаждения ацетокси-абензилпроизводного.

Спосб получения эфиров инденилуксусной кислоты общей формулы ную кислоту или ее соль подвергают взаимодействию с ацилоксиалкилгалогенидом с последующим выделением целевого продукта известным способом.