Способ получения 3-оксо-19-нор-а4-стероидов

 

О П И С А Н И Е (и) 439089

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскими

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл, С 07с 169/00 (22) Заявлено 02.04.70 (21) 1419627/23-4 (32) Приоритет 04.04.69 (31) 813693 (33) США

Опубликовано 05.08.74. Бюллетень № 29

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 30.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Михаэль Розенбергер (Англия) и Габриэль Соси (Швейцария) Иностранная фирма

«Гоффманн-Ля Рош» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

3-ОКСО-19-HOP-Л4-CTEPOИДО В,1, — С вЂ” Я в

119

В4 где М вЂ” остаток кольца D стероида; R>-низший первичный Ci — С -алкил; Ке, Яз и R4— водород или низший алкил, заключается в 20 том, что 10- (3-замещенный алкил) -дес-А-стероид общей формулы

В4

И

1 О в

Изобретение относится к способу получения

3-оксо-19-нор-Л4 - стероидов, обладающих биологической а ктивностью.

Известны способы получения 3-оксо-19-норЛ4-стероидов восста новлением ароматического кольца А стероидов по Берчу.

Основа нный на известной реакции предлагаемый апо соб получения 3-оксо-19- нор-Л4стероидов общей формулы

2 где R — R4 и М имеют приведенные вьппе значения; R„— остаток ОК6, где Rq — моноциклический низший аралкил, водород, ацил или ради кал общей формулы

5 в которой Rz, Rs u 14 — низший алкил, нагревают с кислотой или, если R6 — водород, то

15 только нагревают или обрабатывают кислотой, образующееся в результате циклизации соединение общей формулы где R — R и М вЂ” как указано выше, гидрируют в присутствии благородного металла в качестве катализатора и основания до образова30 ния соединения общей формулы

439089

M х ь, M

HO O1 1 ! 1 в н

0В г ,,с и

65 где Ri — R и М имеют указанные выше значения, это соединение обрабатывают амином общей формулы RNHg, где R — оксигруппа, низшая ал коксигруппа или радикал общей формулы в которой Х и Y — низший алкил, или его солью, полученное соединение общей формулы где К вЂ” К, К и М вЂ” как выше указано, избирательно окисляют до соединения общей формулы сн,ю

I 1

R Н где К вЂ” R4, R и М имеют указанные выше значения, образующееся соединение обрабатывают водным раствором кислоты в среде и нертного смешивающегося с во дой орга нического растворителя и выделяют целевой продукт и звестными приемами.

В исходных, промежуточных и целевых продуктах М означает половину частной формулы г, (сн,)„ где Z — карбонил или группа общей формулы

15 го г5 зо

4 в которо" R — водород или низавший ацил;

R" — водород или низший алифатиче ский ги дрокарб онил; т — 1 или 2.

Циклизацию обычно проводят при нагревании в присутствии минералыной (се рная, солярная) или органической (бензол-, и-толуолсулыфоновая) кислоты, в среде углеводорода, например бе нзола или толуола.

Гидр ированне осуществляют преимуществе и но .в присутствии палладия на угле и основания в инертном ра створителе, например бензоле или толуоле, .при комнатной тем перату ре и атмосферном давлении.

В качестве основания на стадии гидрирова ния применяют низший триалкиламин, например триэтиламин.

Обработку BMHIHQM .проводят в инертном органическом растворителе, на пример пи ридине, димвтилфарм амиде (ДМФА), тетра гид рофуране (ТГФ), диоксане или изопропаноле, пред почтительно при ком натной температуре.

А мины формулы RNH2 применяют преимуществе нно в виде соли с неорганической, например серной или галоидводородной, или органической, например ук суоной, пропионовой или щавелевой, кислотой. Чаще всего используют амины, в которых R представляет собой низшую алкокситру ппу, особенно метокси группу. Реа кцию проводят преимуществен но в присутствии основания, на пример пиридына, или триэтиламина.

В качестве окислителя можно использовать хромовую кислоту, углекислое серебро или проводить окиоление по методу Оп пенауэра.

Окисление xipoMoaoA кислотой проводят в среде низшего N,N- диалкилалканоиламида, на пример ДМФА, при 0 — 25 С.

Циклизацию в целевые соединения осуществляют предпочтительно в среде низшего спирта, ТГФ или диоксана в присутствии вод ной органической или минералыной кислоты, преимущественно серной, галоидводородной, ни зшей ал кановой, арилкарбоновой или арилсулыфоновой кислоты.

П р и м eIp 1. Бензольный раствор 14,1 г (+) -6-(3-трет - бутоксибутил) - За,Р-этил-4, 5,8,9,9а,9b- гексагидро - 1Н - бенз - (e)-инден3,7 - (2H, ЗаН) - диона обрабатывают 0,6 г п-толуолсульфокислоты и нагревают 4,5 час с обратным холодильником. После охлаждения и обычной обработки в атмосфере азота при 4 С и в темноте получают (1-)-2-метилба,Р-этил-2, 3, 4, б, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11 - декагидроци клопента-(5, 6) — нафто - (2,1-b) - пира н7- (6aH) -он, т. пл. 109 — 116 С (дважды из гексана).

Для си нтеза исходного вещества 71,5 г 5хлор-2- пентанона растворяют в 250 мл эфира и в течение 50 мин,при — 40 С добавляют к суапе нзии 12 г литийалюминий гидрида, перемешивают 0,5 час при — 30 С, добавляют

11 5 мл насыщенного воднопо раствора сульфата натрия, фильтруют, промывают осадок эфиром, удаляют эфир в вакууме и выделяют

5-хлор-2- пе нта нол, 238 г которого растворя439089

5 ют в 500 мл метиленхлорида, до бавляют 24 мл

KoHUeHTpHpoBBHIHoH серной KHlcJIoTbl с 500 мл метиленхлорида, вводят 1 л жидкого изобутилена и выдерживают 20 час при комнатной температуре. Органическую фазу промы вают рассолом и водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом мапния, удаляют растворитель в вакууме и получают

5-хлор-:2-трет-бутоксиаентан.

1 0 г металлического ма гния актививируют кристаллом йода, наливают на него 20 мл сухого ТГФ, добавляют 5 капель дибромэтана, перемешивают 15 мин с обратным холодильником и доба .вляют 5-хлор-2-трет-бутокси пентан в две стадии. К реакционной смеси добавляют 20 мл эфира, содержащего растворен ный хлор (63,5 г l250 мл), и после того, как реакция начнется (1 5 мин —:24 час), добавляют в течение 1 час остававшиеся 230 мл раствора, нагревают 1 час с о братным холодильником, охлаждают и фильтруют.

Полученный реактив Гриньяра добавляют к раствору 3 9 г свежеперепнан ного глутарового альдетида .в 400 мл ТГФ при — 2 5 С, перемешивают 15 мин при — 25 С и 1 час при 0 С, добавляют 650 мл 20О/о- ного водного раствора хлорида аммония, подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 4, экстрагируют эфирном и получают 91 r б- (4-трет-бутокси) -2-тепрагидрс пиранола в виде масла.

Полученный продукт перемешивают с

650 мл 20 /о-.ного раствора сульфата натрия, подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 6,5, добавляют 20О/о-ную соляную кислоту до рН 7,5, перемешивают 1 час при 40 С, экстрагируют эфиром, п одщела1чивают водный слой 20 /о-ным едким натром и экстрагируют эфиром. После вы паривания эфира в вакууме выделяют чистый 6- (4-трет-бутокси) -2-тетраги дро пиранол.

Раствор 4,6 г 4-(4-трет-бутокси) 2 — тетрагидропиранола в 200 мл ТГФ в течение

20 мин при 0 С добавляют к раствору 300 мл ви нилмапнийхлорида в ТГФ, перемешивают

1 час IIlpH комнатной температуре, добавляют

200 мл эфира и 100 мл 20О/о-ного водно1го раствора хлорида аммония, экстрагируют эфиром и получают 3,7-диокси-11-трет-бутоксидоде ц-1-е н в виде воскообразного твердого вещества.

41,3 г 3,7-диокси-11-трет-бутоксидодец-1-ена растворяют в бензоле, добавляют к суспензии 320 г активированной двуокиси магния в

1600 мл бенз ола, cogepmailllего 120 мл диэтиламина, перемешивают 20 час при комнатной тем пературе и фильтруют, удаляют растворитель в вакууме, остающееся светло-коричневое масло растворяют в эфире и эксвратируют 1 н. соляной кислотой. К экстракту добавляют едкий натр, экстратируют эфиром, упаривают и получают 2- (2-диэтиламиноэтил) -б- (4-третбутоксипентил) -2-тетрагидропиранол.

К навреваемому с обратным холодильником раствору 2-этилциклопента н.-1,3-.диона в

410 мл ксилола, содержащего 220 мл уксусной

6 кислоты, добавляют 42,2 г 2-(2-диэтилаииноэтил) - 6 - (4 - трет-бутоксипентил) -2-тетрагидрйпиранола, нагревают 1 час с обратным холодильником, охлаждают до комнатной тем пературы, промывают водой до исчезновения уксусной кислоты в промы вных водах, упаривают в вакууме и получают 3-(4-третбутоксипентил) - ба, Р-этил-2, 3, 5, 6, ба, 8 - гексагидроциклапента - (f)-(1) - бензопиран - 7(1Н)-он в виде светло-красного масла, которое хроматографируют на 1,2 кг нейтральной окиси алюминия (III ст. акт.) и выделяют

38,8 г чистого вещества.

Раствор 8,6 г 3- (4-трет-бутокси пентил) ба, р - этил-2,3,5,6,6а,8 - гексагидроци клопента - (f) (1) - бен зопиран-7-(1Н)-она в 80 мл эфира при — 10 С добавляют к 4 г литийалюминийгидрида в 200 мл эфира, перемешивают

1 час при комнатной температуре, добавляют

20 мл насыщенного раствора сульфата натрия, отфильтровывают осадок, промывают его

150 мл эфира, удаляют растворитель в вакууме и получают 3- (4-трет-бутокскпечтил)бсс, P - этил- 2,3,5,6,6а,8-гексагидроци клопента - (f) (1)-бен зопиран-7-(1Н)-ол, т. пл. 71—

74 С (тексан).

5,3 г 3-(4-трет - бутоисипентил) - ба, р-этил2, 3, 5, 6, ба, 8-гексагидроциклопента - (f) (1)бензопиран-7-(1Н)-ола растворяют в 100 мл толуола, содержащего 1,5 r катализатора (палладий на угле), гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре до прекращения поглощения водорода (1,05 моль), фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме и выделяют маслообразный ба, 9а -транс-3-(4-трет- бутоксипентил) ба, р этил — 2, 3, 5, 6, ба, 8, 9, 9а - октагидроциклопента-(f) (1) - бензопиран-7-(1Н)-ол, чистота которого подтверждается данными тонкослойной хроматографии на силикагеле.

35,9 г ба, 9а-транс-3- (4-трет-бутоксипентил)ба, р-этил - 2, 3, 5, 6, ба, 8, 9, 9а - октагидроциклопента- (f) (1) -бензопиран-7- (1Н) - ола растворяют в 700 мл ацетона, обрабатывают 200 мл

3 н. серной кислоты, выдерживают два дня при комнатной температуре, разбавляют рассолом, экстрагируют эфиром, упаривают в вакууме и получают смесь ба,9а-транс-3-(4трет - бутоксипентил) - ба, P - этилпергидроциклопента — (f) (1) - бензопиран-4а, 7-диола и За, 7а-транс-4-(3-трет - бутокси - 3 - оксиоктил) - 7к, P - этилпергидроиндан-1,5-диона.

4,65 r полученной смеси растворяют в

200 мл ацетона, обрабатывают 10 мл раствора хромовой кислоты по Джонсу, перемешиrают 30 мин при комнатной температуре, разбавляют рассолом, экстрагируют эфиром, удаляют растворитель в вакууме и получают

За, 7а-транс - 4 - (7-трет - бутокси - 3 - оксооктил) - 7сс, P - этилпергидроиндан-1,5-дион в виде масла, которое дает одно пятно при тонкослойной хроматографии.

25,4 r За, 7а - транс - 4 - (7-трет-бутокси-3оксооктил) - 7а, р - этилпергидроиндан - 1,5диона растворяют в 70 мл трет-бутилового

439089

7 спирта, добавляют 250 мл трет-бутилового спирта и 1 г порошка едкого натра, перемешивают 1 час в атмосфере азота при 55 С, охлаждают, обрабатывают рассолом, экстрагируют эфиром, удаляют растворитель в вакууме, хроматографируют на окиси алюминия (III ст. акт.), элюируя 15%- и 25%-ными растворами эфира в петролейном эфире, и 00лучают прозрачный маслообразный 10- (3трет-бутоксибутил) — 18 - метил - 19 - нордес-А-андрост - 9 - ен — 5,17 - дион, или 6-(3трет - бутоксибутил) - Зсс, р-э гил — 4, 5, 8, 9, 9а, 9b - гексагидро - (1Н) - бенз - (е) - инден -3,7(2Н,3aH) - дион. После перегонки получают бесцветный маслообразный продукт, т, кип.

180 С/0,05 мм.

П р имер 2. 33,3 г (+)-2-метил-6а, Pэтил - 2,3,4,6,8,9,9а,9b,10,11 — декагидроциклопента — (5,6) — нафто - (2, 1-b) - пиран7-(6аН)-она в 300 мл толуола обрабатывают

5 r катализатора (палладий на угле) и 2,5 мл триэтиламина и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода (2,8 л, в течение ночи) . Твердые вещества отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и выделяют (+) -2-метил - 6а, P - этил - 2, 3, 4, 46, 5, 6, 8, 9, 9а, 96, 10, 11 - додекагидроцикло— пента - (5,6) - нафто - (2,1-b) - пиран - 7(6aH)-он в виде масла, представляющего собой смесь изомеров по Сг (1: 1), т. пл. 111—

115 С (дважды из гексана). После повторной перекристаллизации из гексана получают продукт, обогащенный одним из изомеров, т. пл. 118 †1 С.

П р имер 3. 600 мл жидкого аммиака в течение 45 мин насыщают сухим ацетиленом (пропущен через ловушку при — 72 С), вносят 3 r металлического калия при непрерывном пропускании ацетилена, перемешивают

30 мин, в течение 20 мин обрабатывают 8 г (-) — 2 - метил - 6а, P - этил - 2,3,4,4b,5,6, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11 додекагидроциклопента (5,6) - нафто — (2„1-b) - пиран-7-(6аН)-она, т. пл. 118 — 122 С, растворенного в 120 мл сухого ТГФ, перемешивают 2 час, добавляют

400 мл эфира и отгоняют половину аммиака.

К реакционной смеси добавляют 20 г твердого хлорида аммония и через 15 мин 180 мл воды, подачу ацетилена прекращают, полученный продукт обрабатывают эфиром и после перекристаллизации из гексана выделяют (+) - 2 - метил - 6а, P — этил - 7а-этинил2,3,4,4b,5,6,6a, 7, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11 тетрадекагидроциклопента - (5, 6) - нафто - (2,1-Ь)пиран - 7 - ол, т. пл. 138 — 143 С.

Вычислено, %: С 80,21; Н 9,62.

Сг!НзоОг.

Найдено, %: С 80,19; Н 9,48.

ИК-спектр, см — ; 3600 (— ОН); 3300 (Н вЂ”.С = С вЂ” ); 1675 (Π— С = С) .

Для синтеза исходного вещества, который можно проводить, как в примерах 1 и 2, 6-(3-трет - бутоксибутил) - За, Р - этил-4, 5, 8, 9, 9 9а,9b-гексагидро-1Н-бенз - (е) - инден

3, 7 - (2Н, ЗаН) - дион растворяют в 50 мл этанола, добавляют 0,3 мл триэтиламина и

100 мг катализатора (5%-ный палладий на угле), гидрируют при комнатной температуре

5 и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода, фильтруют, упаривают в вакууме и получают 10- (3-трет-бутоксибутил) — 18 - метил - 19 - нор - дес - А-андростан - 15,17 - дион, дающий одно пятно при

10 тонкослойной хроматографии.

500 мг 10-(3-трет-бутоксибутил) - 18 - метил - 19 - нор - дес А - андростан-15, 17 диона растворяют в 25 мл бензола, содержащего следы п-толуолсульфокислоты, нагрева15 ют 2,5 час с обратным холодильником, промывают органическую фазу водным раствором бикарбоната натрия до отсутствия кислоты в промывных водах, удаляют растворитель в вакууме, перекристаллизовывают оста20 "îê из гексана и получают (-)-2-метил-6а,Рэтил - 2, 3, 4, 4b, 5, 6, 8, 9, 9а, 9Ь, 10, 11 - додекагидроциклопента (5,6) - нафто-(2,1-b)пиран-7-(баН)-он, т. пл. 111 †1 С.

Пример 4. 1,5 г (-) -2-метил-6сс, Р-этил7а - этинил-2, 3, 4, 4b, 5, 6, 6а, 7, 8, 9, 9а, 9b„

10, 11 - тетрадекагидроциклопента - (5,6) нафто - (2, 1-Ь) - пиран-7-ола растворяют в

5 мл пиридина, содержащего 0,25 мл воды, обрабатывают 1 г метоксиамина в виде хлор30 гидрата, выдерживают 20 час при комнатной температуре (одно пятно при тонкослойной хроматографии), обрабатывают рассолом, экстрагируют дихлорметаном, промывают экстракт водой, высушивают в вакууме и по35 лучают (+-) -6- (3-оксибутил) - За, р-этил-Заэтинил - 3-окси - 7 - метоксииминопергидро (ЗН)-бенз-(е) — индан в виде твердого вещества, т. пл. 163 — 165 С (изопропиловый эфир).

Вычислено, %; С 73,09; Н 9,76; N 3,87.

40 СггНз ХОз.

Найдено, %: С 73,23; Н 9,81; N 3,81.

Пример 5. 1 г (-)-6-(З-оксибутил)-За, рэтил-3n - этинил - 3 - окси — 7 - метоксииминопергидро - (ЗН)-бенз-(е)-индана в 10 мл

45 ДМФА при 5 С обрабатывают раствором 1 г трехокиси хрома в 10 мл ДМФА, к которому добавлен раствор 5 мл концентрированной серной кислоты в 3 мл ДМФА, нагревают до комнатной температуры, перемешивают

30 1 час, добавляют дихлорметан и водный раствор бикарбоната натрия, промывают органическую фазу рассолом, 10 мл 2%-ного водного раствора бисульфита натрия, высушивают над сульфатом магния, упаривают досуха

55 в вакууме и получают (+) -6- (3-оксобутил)За, р этил — 7 - метоксиимино-За-этинил-3оксипергидро - (3H) - бенз - (е)-индан в виде стекловидного вещества.

П ример 6. 430 мг (+ -)-6-(3-оксобутил)60 За, р-этил-7-метоксиимино-За — этинил - 3 -оксипергидро - (3H)-бенз - (е)-индана в 15 мл метанола обрабатывают 7,5 мл 4 н. соляной кислоты, нагревают 2 час с обратным холодильником, обрабатывают дихлорметаном и

65 выделяют беловатое твердое вещество, кото439089 рое хроматографируют на силикагеле (0,2—

0,5 меш), элюируя 5 /о-, 10 /о- и 20 /о-ными растворами этилацетата в бензоле. При тонкослойной хроматографии вещество дает одно пятно; т. пл, 185 — 195 С. После перекристаллизации из смеси гексана с ацетоном (вместе с веществом, выделенным из маточных растворов) получают (+-) -13(-этил-17аэтиыил-17-окси-гон-4-ен-З-он.

Пример 7. 1 г (+-) -а-метил-6а, P-ýòèë7а - этинил-2, 3, 4, 4b, 5, 6, 6а, 7, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11-тетрадекагидроциклопента — (5, 6) -нафто - (2,1-b) ïèðàí - 7 - ола в 5 мл пиридина, содержащего 0,1 мл воды и 05 г N,N-диметилгидразина, выдерживают 24 час .при комнатной температуре, обрабатывают дихлорметаном и получают (-)-6-(З-оксибутил)-За,Рэтил-За — этинил - 3P - оксипергидро-(3H) бенз-(е)-индан-7-îí-N,N-диметилгидразон.

Пример 8. Аналогично примеру 5 (-)-6-(3-оксибутил) - За, Р-этил-За - этинилЗр - оксипергидро - (ЗН) - бенз - (е)-индан-7он-N,N-диметилгидразон переводят в (<-)-13Pэтил-17а - этинил-17-окси - гон — 4 - ен — 3 - он, используя в качестве промежуточного продукта (=Е)-6-6(3-оксобутил)-За,р-этил - За - эгинил-3-оксипергидро-(ЗН)-бенз - (е) - индан-7он-N iN - диметилгидразон и ()-6-(3-оксобутил)-За, Р-этил-За - этинил - 3 - оксипергидро(ЗН) -бенз- (е) -индан-7-он.

Пример 9. 10 г (+-)-6-(3-трет - бутоксибутил)-За, P - метил - 4, 5, 8, 9, 9а, 9b-гексагидро- (1Н) -бенз- (е) -инден-3,7- (2Н, ЗаН) -дион растворяют в 300 мл бензола, содержащего

500 мг п-толуолсульфокислоты, нагревают

3,5 час с обратным холодильником, охлаждают, промывают водным раствором бикар6оната натрия, удаляют растворитель в вакууме и получают (+)-2-метил-6а, Р-метил - 2,3,4, 6, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11 - декагидроциклопента (5,6) - нафто - (2,1-6) пиран-7-(6аН)-он в виде масла.

ИК-спектр, см- . 1735 (циклопентанон), 1645 (диеноловый эфир).

УФ-спектр, ммк: Л„ «249 (в 17500).

Для получения исходного вещества 28 г (+) - 2 - (2-диэтил-аминоэтил) - 6 - (4-третбутоксипентил) - тетрагидрофуран-2-ол растворяют в 140 мл ксилола, добавляют 13,7 г

2-метилциклопентан 1,3 - диона, 280 мл ксилола и 140 мл уксусной кислоты, нагревают 45 мин с обратным холодильником, охлаждают, промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия, упаривают, хроматографируют на 870 r нейтральной окиси алюминия (III ст. акт.) и получают (w -)-3-(4-третбутоксипентил) -6а,р-метил - 1, 2, 3, 5, 6, 6а-гексагидроциклопента - (f) (1) - бензопиран - 7(8Н)-он в виде масла.

Вычислено, /о. .С 76,27; Н 9,89.

Найдено, о/о. С 76,47; Н 10,03.

УФ-спектр, ммк: Лщрцс 253 (е 17700).

23,1 r (+)-3-(4-трет-бутоксипентил) -ба, Рметил-1, 2, 3, 5, 6, 6а - гексагидроциклопента

10 (f) (1) бензопиран-7- (8Н) - она растворяют в 464 мл ТГФ при — 10 С, добавляют к суспензии 4,6 г литийалюминийгидрида в

232 мл ТГФ, перемешивают 45 мин при 0 С, обрабатывают водой, фильтруют, упаривают и получают (+) -3- (4-трет-бутоксипентил)

6а, р-метил-1, 2, 3, 5, 6, 6а, 6а, 7, 8 — октагидроциклопента - (f) (1) - бензопиран - 7Р - ол, т, пл. 97 — 101 С (гексан).

Вычислено, /о. .С 75,78; Н 10,41.

Найдено, : С 76,01; Н 10,28.

УФ-спектр, ммк: Лмакс 252 (е 18700).

Раствор 22,5 r (+) -3- (4-трет-бутоксипентил) - 6а, р-метил - 1, 2, 3,6,6а, 7, 8-октагид роциклопента - (() (1) - бензопиран - 7 р-ола в 450 мл толуола гидрируют в присутствии

3,4 r катализатора (5 /о-ный палладий на угле) при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощения 1 моль водорода, фильтруют, упаривают в вакууме и получают (1-) -3- (4-трет — бутоксипентил) — 6а, Рметил - 1, 2, 3, 5, 6, 6а, 7, 8, 9, 9a - декагидроциклопента — (fl (1) - бензопиран-7р-ол в виде светло-желтого масла, которое после хроматографирования .на нейтральной окиси алюминия (III ст. акт.) сильно поглощает УФлучи.

Вычислено, /о. С 75,38; Н 10,93.

Найдено, /о. .С 75,15; Н 10,93.

ИК-спектр (хлороформ), см — . 3625 (ОН), 1680 (енольный эфир).

22,1 г (++-)-3-(4-трет-бутоксипентил) - 6а, рметил-1, 2, 3, 5, 6, 6а, 7, 8, 9, 9а-декагидроциклопента - (f) (1) - бвнзопиран - 7P - ола в

220 мл ацетона обрабатывают 110 мл 1н. серной кислоты, выдерживают 3 час при комнатной температуре, большую часть ацетона удаляют в вакууме при 35 С, экстрагируют эфиром, упаривают и выделяют (-) -3- (4трет-бутоксипентил) - ба, р - метилпергидроциклопента - (f) (1) - бензопиран-4а, 7Р-диол в виде стекловидного продукта. После хроматографирования на нейтральной окиси алюминия (III ст. акт.) получают вещество, в

ИК-спектре которого обнаружены полосы поглощения при 3625 (ОН) и 1200 см — (О-м-бутил) и не обнаружены полосы поглощения, характерные для енольного эфира.

Охлажденный до 15 С раствор 17,4 г (1t-)3- (4-трет-бутоксипентил) -6а, P - метилпергидроциклопента - (f) (1) - бензопиран - 4а, 7Рдиола в 700 мл ацетона в течение 20 мин обрабатывают раствором 12,7 трехокиси хрома в 63,5 мл серной кислоты, перемешивают

2 час при комнатной температуре, экстрагируют бензолом и получают (+-)-транс-4- (3оксо-7-трет — бутоксиоктил) - 7а, Р-метилпергидроиндан - 1,5 дион в виде масла.

После молекулярной перегонки при 195—

205 C/0,01 мм в ИК-спектре продукта обнаружены полосы поглощения при 1735 (циклопентанон); 1708 (циклогексанон или алкилкетон) и 1200 см — (О-м-бутил).

Вычислено, /о. С 72,49; Н 9,95.

Найдено, /о. С 72,21; Н 10,00.

439089

11

Раствор 13,8 г (!-) -транс-4- (3-оксо-7-третбутоксиоктил) - 7a„P - метилпергидроиндан1,5 - диона в 38 мл трет-бутилового спирта в атмосфере азота добавляют в раствору 544 мг едкого натра в 136 мл трет-бутилового спирта, перемешивают 1 час при 55 С, обрабатывают 1 мл уксусной кислоты, затем бензолом, удаляют бензол в вакууме и получают (+ -)-6(3-трет-бутоксибутил) - За, р-метил-4, 5, 8, 9, 9а, 9b - гексагидро - (1Н) - бенз- (е) -инден3Ä7 - (2Н,ЗаН) дион в виде светло-желтого масла, которое показывает сильное поглощение при Х„,„, 247 ммк (в 13000).

ИК-спектр, см — : 1730 (циклопентанон), 1660 и 1600 (циклогексанон).

Пример 10. 8 г (!-) - 2 - метил - 6а, рметил-2,3,4, 6, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11-декагидроциклопента - (5,6)-нафто - (2,1-b)- пиран - 7(6аН)-она .растворяют в 200 мл толуола, содержащего 1,5 мл триэтиламина и 1,5 r .катализатора (5% -ный палладий на активированном угле), гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощения 1 моль водорода, фильтруют, упаривают в вакууме и получают (+) -2-метил-:6а, -метил - 2, 3, 4, 4b, 5, 6, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11-додекагидроциклопента - (5,6) - нафто-(2,1-b) пиран-7-(6аН)-он в виде масла, которое очищают на нейтральной окиси алюминия (III ст. акт.) .

Вычислено, %; С 78,98; Н 9,42.

Найдено, %; С 78,79; Н 9,55.

ИК-спектр, см- . 1740 (циклопентанон);

1680 (енольный эфир) .

Пример 11. 747 мг ()-2-метил-6а,P-метил-2, 3, 4, 40, 5, 6, 8, 9, 9а, 9Ь, 10, 11-додекагидроциклопента - (5,6) - нафто - (2,1-6)пиран-7-(6аН)-она (смесь изомеров по С (1:1)) в 4 мл пиридина обрабатывают 0,1 мл воды и 500 мг хлоргидрата метоксиамина, выдерживают 48 час при комнатной температуре, разбавляют дихлорметаном, экстрагируют рассолом, упаривают экстракт в вакууме и выделяют 954 мг (!-) -6- (3-оксибутил) - Зя, р-метил-З, 7 - диметоксииминопергидро — (3H) - бенз - (е) -индана, который хроматографируют на 50 г силикагеля (0,2—

0,5 меш), элюируя 10% - и 20% -ным растворами этилацетата в бензоле.

Исходное вещество синтезируют, как в примерах 9 и 10, или же 1,5 r (+1-)-6-(3-третбутоксибутил) - За, P - метил - !, 5, 8, 9, 9а, 9b - гексагидро-(1Н)-бенз - (е) - инден-3,7(2Н, 3aH) - диона растворяют в 25 мл этанола, содержащего 0,15 мл триэтиламина и

200 мг катализатора (5%-ный палладий на активированном угле), гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращений поглощения водорода, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме и получают рацемат 6-(З-трет-бутоксибутил)-Зи, метилпергидробенз - (е)-инден - 3,7 - диона в виде масла, ИК-спектр которого содержит полосы поглощения при 1735, 1705 и 1200 см — .

Этот продчкт вастворяют в 25 мл бензола, содержащего 100 мг п-толуолсульфокислоты, нагревают 4 час с обратным холодильником, охлаждают, промывают рассолом, упаривают в вакууме, фильтруют остаток через колонку, заполненную нейтральной окисью алюминия (III ст. акт.), и получают ()-2-метил6-а,Р-метил - 2, 3, 4, 4b, 5, 6, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11 — додекагидроциклопента - (5,6) - нафто(2,1-b) - пиран - 7 - (6аН)-он.

10 Пример 12. 640 мг (+)-6-(3-оксибутил)За, P - метил-3,7 - .диметоксииминопергидро(3H) -бенз- (е) — индана в 30 мл ксилола обрабатывают 3 г углекислого серебра, нанесенного на целит, нагревают 1 час с обрат15 ным холодильником в атмосфере азота, фильтруют, промывают бензолом, удаляют растворитель в вакууме и получают маслообразный продукт, после кристаллизации которого из гексана выделяют чистый (+) -6- (3оксобутил) -За, ф - метил-3,7 — диметоксииминопергидро - (ЗН) - бенз - (е) - индан, т. пл.

110 †1 С.

Вычислено, %: С 68,93; Н 9,26; N 8,04.

С2ОН32М203, 25 Найдено, %: С 69,09; Н 9,24; N 8,14.

П р и м ер 13. 107 мг (+)-6-(3-оксобутил)За, Р-метил - 3, 7 - диметоксииминопергидро(3H)-бенз-(е)-индана в 5 мл метанола обрабатывают 1 мл 6 н. соляной кислоты, нагре30 вают 2,5 час с обратным холодильником, охлаждают, обрабатывают дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната, удаляют растворитель в вакууме и после кристаллизации из смеси ацетона с гексаном по35 лучают (+) -19-нор-андрост-4-ен-3,17-дион.

Пример 14, 3 г 2-метил-6а, р-метил-2, 3, 4,4b, 5, 6, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11 - додекагидроциклопента - (5,6) - нафто - (2,1-6) - пиран - 7(6aH)-она в 20 мл эфира при 10 С добавля4О ют к суспензии 600 мл литийалюминийгидрида в 25 мл эфира, перемешивают 1 час при комнатной температуре, добавляют воду, отфильтровывают твердые вещества, удаляют растворитель и получают (1t-)-2-метил-6а,р-метил-2, 45 3,4,4b,5,6,6à,7,8,9,9à,9b,10 11 - тетрадекагидроциклопента-(5,6)-нафто-(2, 1-b) - пиран7р-ол в виде стекловидного вещества, ИКспектр которого содержит полосы поглощения при 3600 (ОН) и 1680 см — (енольный

50 эфиР)

Пример 15. 837 мг (+ ) -2-метил-6а, Р-метил-2, 3, 4, 4b, 5, 6, ба, 7, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11-тетрадекагидроциклопента - (5,6)-нафто-(2,1-b)пиран-7Р-ола (смесь изомеров по С (1:1))

55 растворяют в 5 мл пиридина, содержащего

500 мг хлоргидрата метоксиамина и 0,2 мл воды, выдерживают 48 час при комнатной температуре (тонкослойная хроматография не показывает никаких изменений через 24 час), обрабатывают дихлорметаном и рассолом, упаривают в вакууме, маслообразный остаток хроматографируют на 60 r силикагеля (0,2—

0,5 меш), элюируя 30 — 75%-ными растворами этилацетата в бензоле, и выделяют (+-)-6-(365 оксибутил)-За,р-метил -3p - окси - 7 - меток439089

10,,Н, — C,— Я а 9

40

50 11 — CH сииминопергидро- (3H) -бенз - (e) - индан в виде стекловидного вещества.

П р им ер 16. 417 мг (+)-6-(3-оксибутил)За, р-метил-Зр - окси-7-метоксииминопергидро(ЗН)-бенз-(е) - индана в 5 мл ДМФА обрабатывают смесью 500 мг трехокиси хрома, 0,25 мл серной кислоты и 5,5 мл ДМФА, выдерживают 2 час при комнатной температуре, разбавляют водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, выделяют дикетон в виде масла, растворяют

его в 15 мл метанола, содержащего 7,5 мл 4 н. соляной кислоты, нагревают 2 час с обратным холодильником, разбавляют рассолом, экстрагируют дихлор метаном и выделяют (+) -19-нор-андрост-4-ен-3,17 - дион в виде масла, которое при хроматографировании на силикагеле (0,2 — 0,5 меш) дает одно пятно.

При элюировании 10%- и 20%-ным растворами выделяют выщество с т. пл. 145 — 155 С.

После перекристаллизации из смеси дихлорметан-изопропиловый эфир т. пл. 155 †1 С.

Пример 17. 980 мг (-)-2-метил-6а, Pметил - 2, 3, 4, 4b, 5, 6, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11 - додекагидроциклопента - (5,6) - нафто - (2,1-b)пиран-7-{6аН)-она в 5 мл пиридина, содержащего 0,1 мл воды и 550 мг хлоргидрата гидроксиламина, выдерживают 24 час при комнатной температуре, экстрагируют дихлорметаном и выделяют диоксим (+)-6-(3-оксибутил) - За,р - метилпергидро-(ЗН)-бенз - (е)индан-3,7-диона в виде масла.

При мер 18. 700 мг диоксима (-)-6-(3оксибутил) - За, P - метилпергидро - (3H) бенз- (е) -индан-3,7-диона растворяют в бензоле, содержащем 4 мл метилэтилкетона и 700 мг изопропоксида алюминия, нагревают 24 час с обратным холодильником, обрабатывают водным раствором едкого натра, экстрагируют метиленхлоридом и выделяют диоксим (&1-)6- (3-оксобутил) - 3 а, р-метилпергидро - (3H)бенз- (е) -индан-3, 7-диона.

П р и м ер 19. () - 2 - Метил - 6а, р-этил2, 3, 4, 4о, 5, 6, 8, 9, 9а, 9b, 10, 11-додекагидроциклопента - (5,6) - нафто - (2,1-b)-пиран-7{6аН)-он, как в примерах 2 и 11 — 13, превращают в 13 р-этил-гон-4-ен-3,17-дион с использованием в качестве промежуточных продуктов (+)-6-(3-оксибутил)-За, P - этил - 3,7-диметоксииминопергидро - {3H) -бенз — (е) -индана и (t) - 6 - (3 - оксобутил) - За, Р-этил3, 7 - диметоксииминопергидро - (3H) - бенз{е) -индана.

Предмет изобретения

Способ получения 3-оксо-19-нор-Л4-стероидов общей формулы

В где М вЂ” остаток кольца 0 стероида; R> — низший первичный Ci — Cs-алкил; К, К и R4— водород или низший алкил, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что 10-(3-замещенный алкил) - дес5 А-стероид общей формулы

15 где R> — R4 и М имеют вышеуказанные значения; К вЂ” остаток ORg, где Rg — моноциклический низший аралкил, водород, ацил или радикал общей формулы

20 в которой Rv Rs Ro — низший алкил, нагревают и обрабатывают кислотой или, если

50 К вЂ” водород, только нагревают или обрабатывают кислотой, образующееся соединение общей формулы где R> — R4 и М вЂ” как указано выше, гидрируют в присутствии благородного металла в качестве катализатора и основания до образо45 вания соединения общей формулы

55 где R> — R4 и М имеют указанные выше значения, полученное соединение обрабатывают амином общей формулы RNHg, где R — оксигруппа, низшая алкоксигруппа или радикал

gr общей формулы -1i1, в которой Х и Y— у низший алкил, или его солью, выделенное соеб5 динение общей формулы

439О89

16 г

НОCH N

BQ Я

10 где R< — R<, R и М вЂ” как указано выше, это где R| — R„R и М имеют вышеуказанные зна- соединение обрабатывают водным раствором чения, селективно окисляют до соединения об- кислоты в среде инертного смешивающегося с щей формулы водой органического растворителя и выделяют целевой продукт известными приемами.

Составитель Т. Илюхина

Редактор Т. Шарганова Техред Г. Васильева Корректор Н. Аук

Заказ 3705/20 Изд. № 129 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2