Способ получения d-глюкофуранозидов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ пп 453822

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 31/20

С 07с! 5/00 (22) Заявлено 10.09.68 (21) 1271562/23-4 (32) Приоритет 1! .09.67; (31) 12702/67;

25.04.68 6160/68 (33) Швейцария

Опубликовано 15.12.74. Бюллетень № 46

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.455.623 (088.8)

547.455.666 (088.8) Дата опубликования описания 04.05.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Альберто Росси (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-ГЛЮКОФУРАНОЗИДОВ

1,„-0 С!1., 1

В.,— 0- С11= 0 т1!

0 tУ

1 2

Изобретение относится к способу получения новых соединений — D-глюкофуранозидов формулы 1 где R> — незамещенный или замещенный окси- или низшими алкоксигруппами низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами низший циклоалифатический углеводородный остаток или бензильньш остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце;

R> — атом водорода или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты;

Кз — атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток; катждьш«из остатков Кв и Кв — бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем, если Яз — низший алифатический углеводородный остаток, то группы R и R3 совместно содержат не менее трех атомов углерода; а также солей этих соединений.

Низшие алифатические углеводородные остатки, представляющие остаток R>, — в пер10 вую очередь низшие алкильные группы, но они могут быть и низшими алкенильными группами; этп остатки, особенно низшая алкильная группа, могут иметь в качестве заместителей одну, две или несколько окси- или

15 низших алкоксигрупп. Низшие циклоалифатические углеводородные остатки — циклоалкильные группы с 3 — 8, преимущественно с

5 — 6 атомами углерода в кольце, а также циклоалкенильные группы с 5 — 8, преимуще20 ственно с 5 — 6 атомами углерода в кольце, циклоалифатические углеводородные остатки могут содержать низшие алкильные группы в качестве заместителей. Заместителями фенильного кольца в замешенных бензильных

25 группах являются алкильные и/или этерифицированные в простой или сложньш эфир оксигруппы — низшие алкоксп- или низшие алкилендиоксигруппы и/или атомы галогена, а

453822

Я вЂ” Π— СН

6 | z 5-0 П1 сн. г

CH — Н о

20 также «псевдогалоидные» группы, например трифторметил.

Ацильный остаток К алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты — остаток низшей алкановой или низшей алкеновой карбоновой кислоты, например уксусной или пропионовой, или алкандикарбоновой кислоты с 2 — 7, преимущественно с 3 — 6 атомами углерода, или низшей алкендикарбоновой кислоты с 4 — 7 атомами углерода; такими кислотами являются, например, малоновая, 2-метилянтарная, глутаровая, З-метилглутаровая, З-этилглутаровая, адипиновая или пимелиновая, в первую очередь янтарная, а также малеиновая или фумаровая кислота.

Низшим алифатическим углеводородным остатком является низший алкильный или низший алкенильный остаток.

Замещенный в фенильном кольце бензильный остаток R или R6 содержит в качестве заместителей указанные группы и/или атомы.

Под понятием «низшие» остатки, радикалы и соединения подразумеваются такие, которые содержат до семи, преимущественно до четырех атомов углерода.

Низшими алкильными остатками, например, являются метиловый, этиловый, и-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, вторичный бутиловый, третичный бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, н-гептиловый или изогептиловый остатки, а низшими алкениловьв|и остатками являются, например, аллиловый, металлиловый или 2бутениловый остатки. Низшие алкоксигруппы, являющиеся заместителями низших алифатических углеводородных, особенно низших алкильных остатков — например, метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси; и-бутилокси, изобутилокси-, н-пентилокси или и-гексилоксигруппы. Замещенными окси- и низшими алкоксигруппами низшими алифатическими углеводородными остатками являются соответственно замещенные низшие алкильные остатки, например окси- или 2-оксиэтил-, 2-оксипропил-, З-оксипропил-, 2-метоксиэтил-, 2-этоксиэтил, 2-метоксипропил-, 3-метоксипропил- или З-этоксипропил-, а также оксиметилостатки.

Циклоалкильными остатками в соответствующем случае моно- или полизамещенными низшими алкильными, в первую очередь метиловыми, группами являются циклопропиловые, циклобутиловые, циклопентиловые, циклогексиловые или циклогептиловые группы.

Циклоалкенильными остатками являются, например, в соответствующем случае соответственно замещенные 2- или 3-циклопентениловый, 2- или 3-циклогексениловый или 2-, 3или 4-циклогептениловый остатки.

Бензильные остатки могут быть одно-, двуили полизамещенными в фенильном ядре, причем, если они полизамещены, то могут иметь различные заместители. Атомами гало25

ЗО

65 идов являются атомы фтора, хлора или брома. Однозамещенные в ядре бензильные остатки содержат заместители преимущественно в и-положении.

Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на широко известной в органической химии реакции этерификации.

Предлагаемый способ заключается в том, что D-глюкофуранозу формулы II где R, Ко и R6 имеют указанные значения, о о

R | — оксигруппа и R — оксигруппа или ацилоксиостаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоо о ты, или же группы К| и К вместе образуют группировку структуры вЂ О вЂ Х вЂ 0 вЂ, где

Х означает незамещенную или замещенную метиленовую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы

R,— 0Н в котором К| имеет указанные значения, в присутствии кислоты и выделяют целевой продукт в виде смеси аномеров, или разделяют его на отдельные аномеры, или переводят его в соль обычными приемами.

Группа Х в исходном веществе формулы II означает незамещенную моно- или, преимущественно, дизамещенную метиленовую группу. Заместителями являются незамещенные или замещенные одновалентные или двухвалентные алифатические углеводородные остатки, преимущественно низшие алкильные, например этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, или к-бутиловый, и чаще всего метиловый остатки, а также низшие алкиленовые с 4 — 6 атомами углерода, как 1,4-бутиленовый или 1,5-пентиленовый остатки. Эти углеводородные остатки могут быть замещены, например, низшими алкильными, гидроксильными или низшими алкоксильными группами или атомами галогена, а также ароматическими группами, которые в свою очередь могут содержать, например, низшие алкильные, гидроксильные или низшие алкоксильные группы или атомы галогена в качестве заместителей.

Другими заместителями метиленовой группы

Х могут быть незамещенные или замещенные указанными заместителями ароматические остатки — фенильные группы, свободные или функционально измененные, например этерифицированные в сложный эфир, карбоксильные группы, например карбометоксильные или карбэтоксильные группы.

453822

В качестве кислот Льюиса применяют неорганические кислоты, напри.;.: р xëoðHoòoâoäoродную, а также бромистоВодородную или серную, или органические кислоты, например органические сульфоновые, как п-толуолсульфоновая, или же смесь кислот, например смесь хлористоводородной кислоты с ледяной уксусной кислотой.

11роцесс взаимодействия исходного вещества грормулы Il где КО означает свободную, а К вЂ” свободную или ацилированную гидр оксильную группу, со спиртом формулы

К1 — ОН проводят предпочтительно при концентрации минеральной кислоты от 0,05 до

1 и., преимущественно от 0,1 до 0,5 н.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В качестве растворителя можно использовать реактив формулы

Rl — ОН, можно применять также смесь растворителей и разбавителей.

В соединениях можно насыщать ненасыщенный низший алифатический углеводородный остаток, например аллиловый, гидрироВанием к2талитически 2ктиВирОВанным ВОДОродом, например водородом в присутствии палладиевого катализатора.

В соединениях, в которых К означаег ацильный остаток, его можно заменить водородом, например, обработкой щелочью, гидроокисью или карбонатом щелочного или щслочноземельного металла, или же окисью ссребра, в водной или спиртовой среде.

В соединениях, в ко" орых К означает атом водорода, свободная гидроксильная можег быть этерифицирована известными приемами в сложный эфир. Этой реакции подвергают преимущественно соединения, в которых означает низший алифатический углеводородный остаток. В качестве ацилирующих средств используют кислотные производные (в случае дикарбоновых кислот их монокислотные производные), ангидриды (также и внутренние, например, кетены), а также галоидангидриды, особенно хлорангидриды. Процесс осуществляют предпочтительно путем реакции обмена с ангидридами, например ангидридом янтарной кислоты, в присутствии кислых или основных катализаторов, например пиридина.

Реакцию можно проводить в присутствии связывающих кислоты конденсирующих средств, например третичных оснований или уксуснокислого натрия. Этерификацию свободной гидроксильной группы в сложный эфир можно осуществлять также действием карбоновых кислот в присутствии конденсирующих средств, например дициклогексилкарбодиимида, или же реакционноспособных сложных эфиров кар боновых кислот, например сложных эфиров этих кислот с М-oксиaминoсoeдинениями или lU-оксииминосоединениями, например N-оксисукцинимида.

Соединения с ацильным остатком R, содержащим солеобразующие группы, например свободпь1е «апбоксильные группы, могут

I0

65 быть получены ь свободном виде илп в виде их соле11, при-.с l обе эти формы соединений могут быгь переведены одна в другую известными способами. Соли соединений со свободной карбоксильной группой — соли металлов, особенно щелочных, например натрия или калия, а также щелочноземельных, например магния или кальция, или аммониевые соли, например соли аммиака или органичсOICH:; основа IHII, как Триаминов HH3IlII4. C 2JIICHлов, например триметиламина или триэтиламина. 1акие соли новых соединений, особенно соли щелочных металлов, отличаются хорошей растворимостью в воде; соли могут служить также для очистки свободных соединений.

Новые соединения могут быть в виде чистых а,- или Р-аномеров или же в виде смеси аномеров. Смеси можно разделить известным образом на ooa ".èñòûõ аномера, например, тонкослойной хроматографией.

Предпочтительно изолируют более эффективньш из обоих изомсров.

Предлагаемьш способ осуществляют известными методами предпочтительно в присутствии разбавитслей или растворителей, при охлаждении или нагревании, при повышенном давлении и/или в атмосфере инертного газа, например азота.

Исходные Вещества могут быть получены известными способами. Так, например, они могут быть получены защитным экранированием в соответствующей 0-глюкофуранозе гидроксильных групп в 1- и 2-положениях, если необходимо, "î и в 5- и 6-положениях, введением защитных гругш, например Х, которая может означать изопропилиденовую или бензилиденовую группу. Гидроксильная группа В 3-положении может Оыть этерифицирована в простой эфир обработкой реакционноспособным сложным эфиром соединения формулы R 3 — ОН, низшим алифатичсским Rg-галогенидом, например R -хлоридом или R>-бромидом, а также соответствующим Rq-сульфонилоксисоединением, в присутствии основания гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси натрия или калия, или же карбоната щелочного металла, например углекислого натрия или углекислого калия.

Этерификацию проводят в присутствии окиси серебра или карбоната щелочного металла, например карбоната калия, также исходя из

3,5,6-триоксисоединения так, что гидроксильные группы в 5- и 6-положениях при этом одновременно не этерифицируются.

В полученном промежуточном продукте с защищенными гидроксильными группами в 5и 6-положениях последние могут быть переведены в свободные группы селективно, т. е. без одновременного переведения и гидроксильных групп в 1- и 2-положениях в свободные группы, обработкой кислотой, например

60%-нои водной уксусной кислотой (например, при 35"С) илп водной этанольной соляной кислотой). Затем гидроксильные группы

453822

7 в 1- и 2-положениях могут быть в свою очередь переведены в свободное состояние и этерифицированы в простой эфир соответственно замещенными или свободными бензильными группами. Эта операция может быть проведена и поэтапно, так первичная гидроксильная группа в 6-положении может быть этерифицирована прежде гидроксильной группы в 5-положении, например, обработкой примерно эквивалентным количеством реакционноспособного сложного эфира соединения формулы К6 — ОН в присутствии примерно эквивалентного количества гидроокиси щелочного металла или в присутствии окиси серебра.

B 5,6-диоксисоединении, имеющем в 3-положении свободную, предпочтительно этерифицированную в простой эфир гидроксильную группу, можно также селективно этерифицировать в сложный эфир 6-гидроксильную группу, например, обработкой соответствующим галоидангидридом сульфоновой кислоты, например п-толуолсульфонилхлоридом, а затем обработкой соответствующим основным реактивом, например низшим алкоксидом щелочного металла (этоксидом натрия) образовать 5,6-эпоксисоединения.

Расщеплением эпоксида посредством алкоголя формулы Кб — ОН в присутствии катализатора переэтерификации, например соединения алкоголя формулы К вЂ” ОН с щелочным металлом (натрием) получают 5-окси-6-К6 — Осоединение; в нем свободная гидроксильная группа в 5-положении может быть селективно этерифицирована в простой эфир, например, обработкой реакционноспособным сложным эфиром соединения формулы R; — ОН в присутствии основного реактива.

В получаемых указанными способами исходных веществах, в которых R3 означает преимущественно низший алифатический остаток, защитная группа для обеих гидроксильных групп в положениях 1 и 2 может быть отщеплена обработкой водным раствором кислоты (соляной) .

Пример 1. К раствору 149 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил-5,6-ди-О-бензил-а-D - глюкофуранозы в 3200 мл абсолютного этанола при 10 С прибавляют 412 мл 7,75н. раствора хлористого водорода в этаноле. Реакционную смесь оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 — 5 С и нейтрализуют 10н. водным раствором гидроокиси натрия. Большую часть этанола отгоняют под пониженным давлением при 40 С и остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-3-0-метил-5,6-ди-О-бензил - D — глюкофуранозид в виде масла, слабо окрашенного в желтый цвет, при 180 С (0,02 м,I рт. cr.); (а)о =31+1 С (с=1 в хлороформе). Элюированием смесью хлороформа и этилового

8 эфира уксусной кислоты (85: 15) смесь аномеров может быть разделена на чистые аномеры тонкослойной хроматографией на силикагеле. Показатели к-аномера: RI =0,45; (а)» =+34+1 С (c=1 в хлороформе); IIoro

- го казатели р-аномера: Rg=0,23; (а)» =- — 61+

+. 1 С (с = 1 в хлороформе) .

Пример 2. Раствор 17,4 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил-5,6-ди-О-бензил-а - 0-глюкофуранозы в 433 мл 1 н. раствора хлористого водорода во вторичном бутаноле оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют при 0 — 5 С водным 10н. раствором гидроокиси натрия и отгоняют большую часть втор-бутанола при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, хлороформные вытяжки промывают водным раствором двусернистокислого натрия и водой, сушат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток дистиллируют и получают втор-бутил-3-0-метил-5,6-ди-О-бензил - D — глюкофуранозид при 200 С (0,05 мм рт. ст.) в виде

2О о светло-желтого масла; (а)» = — 24 1 С (с=1 в хлороформе).

П р и мер 3. Раствор 12,8 г 1,2-0-изопропилиден-3-0-метил-5 б,-ди-О- (4-метилбензил) -аD-глюкофуранозы в 298 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставляют при комнатной температуре на 17 ч, затем нейтрализуют при 0 — 5 С водным 10 н. раствором гидроокиси натрия, отгоняют большую часть этанола при пониженном давлении и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток дистиллируют и получают этил-3-0метил-5,6-ди-О-(4 - метилбензил) - D - глюкофуранозид при 195 С (0,03 мм рт. ст.) в виде

20 о светло-желтого масла; (а)» = — 14 1 С (с=1 в хлороформе).

Исходное вещество можно получить следующим образом.

К раствору 23,4 г 1,2-0-изопропилиден-З-Ометил-а-D-глюкофуранозы в 50 мл абсолютного диоксана прибавляют 71,5 г порошкообразной гидроокиси калия. При перемешивании прибавляют по каплям в течение 30 мин

93,8 г 4-метиленбензилхлорида и смесь выдерживают 5 ч при 80 С. Избыток 4-метилбензилхлорида отгоняют с водяным паром и после охлаждения экстрагируют хлорофорivIîì. Хлороформный раствор промывают водой, сушат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают при 205 С (0,02 мм рт. ст.) 1,2-0-изопропилиден-3-0-метил-5,6ди-О- (4-метилбензил) -а-D-глюкофуранозу в

20 виде светло-желтого масла; (а)» = — 30+

+-1 С (c=1 в хлороформе).

Пример 4. Раствор 11 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил) - аD-глюкофуранозы в 300 мл 1 н. раствора хло453822 ристого водорода в этаноле оставляют на

20 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют при Π— 5 С водным 10 н. pacTHnpo" гидроокиси натрия. Большую часть этано.ча отгоняют при пониженном давлении и оста:o.: экстрагируют хлороформом; хлороформный экстракт промыватот водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженноч давлении. Остаток дистиллируют и получа;от этил-3-0-метил-5,б-ди-О- (4 - хлорбензил) - 7тглюкофуранозид при 190 С (0,01 мм рт. ст.) H виде светло-желтого масла; (а1 и = — 14- +-1 С (с=1 в хлороформе).

Исходное вещество может быть получено следующим образом.

К раствору 42 г 1,2-0-изопропилиден-3-0метил-а-D-глюкофуранозы в 150 мл аосолютного диоксана прибавляют 128 г порошкообразной гидроокиси калия. При перемешивании прибавляют по каплям в течение 30 мин 192 г

4-хлорбензилхлорида и смесь выдерживают

5 ч при 80 С. Избыточный 4-хлорбен",è,÷iлорид отгоняют с водяным паром, после охлаждения экстрагируют хлороформом. Хлороформньш раствор сушат над сернокисльтмт натрием и выпаривают при пониженноч давлении. Остаток дистиллируют и получают при

235 С (0.02 мм рт. ст.) 1.2-0-изоппопилидснЗ-О-метил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил) -а — О-глтокойуранозу в виде светло-желтого масла: (0!й =22+1 С (с=1 в хлороформе).

Пример 5. Раствор 12 75 г 1,2-0-изпппопилиден-3-0-аллил-5,6-ди-О-бензил-а —,г1-глюкофуранозы в 298 мл 1 н, раствора хлопистого водорода в этаноле оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем нейтрBлиз ют при Π— 5 С водным 10 н. раствором гидроокиси натрия. Большую часть этанола отго яют при пониженном давлении, остаток экстрагируют хлороформом, хлорофорчньтй этсстпакт промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над с льбаточ натрия и выпариватот при понижеHHoit давлении. Остаток дистиллируют и получатот этилЗ-О-аллил-5.6-ди-О-бензил - 0 — гл отсоА ранозид при 200 С (0,03 мм рт. ст.) в ви те свет20 ло-желтого масла; (а1 p = — 18- -1 C (с= т в хлороформе) .

Пример б. Раствор 47 г 1,2-0-изочропттлиден-3-0-и-пропил-5,б-ди-О-бензил - сс-D-г tnt

Большую часть этанола отгоняют при пониженном давлении при 40 С и остаток экстрагируют хлороформом. ХлороФормнуто сказ; промывают водным раствором бисульфита HBтрия и водой, сушат над султ.сЬатом натпия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-3-О-н-пропил-5,6-ди-О-бензил-0-глюкофуранозид ппч

220 С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-жел10

Ф

10 того масла: (а1 и = — 24+-1 С (c=1 в хло20 роФорче) .

Исходное вещество itnÿín получить следу;п Hèi образом.

Раствор 82 г. 1,2-0-изопропилиден-З-О-ал лил-а.-?т-глюкофуранозьт в 800 мл этанола гидрирутот в присутствтти 1 r 10%-ного катализатора (палладий на угле) . Катализатор отйильтрс выватот, фильтрат выпаривают и остаток дсгазипуют г. гл боко;. вакулте. К раствору 38.9 г олученно "т таким образом

1,2-О-изопрог илилен-3-О-и - пропил - а-т -глю20 кофуранозьт, ",ñõ) = — 49+-1 С (с=1 в хлороФорме), в 150 мл абсолютного диоксана прибавляют 107 г порошкообразной гидроокиси калия, затем прпоавлятот при перемешивании

tto тсапля т в течение 30 т ин 1!4 мл бензилxënpèëà, счест.. выдерживают 5 ч при 80 С, отгоняют избьтточпьш бензилхлорид с водяныч IIBpoi и экстпагирутот после охлаждения хлороформом. Органическттй экстракт про.. ывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлешш. Остаток . стттллттрутот и получатот 1,2-0изопропилттлсн-З-О-н-ттропил-5,6-ди - О - бензил-а-Л-глюкоФупапозу при 190 С (0,015 ,t» рт. ст.т в вттдс бесцветного масла; (-" и = — 30 -1 С (с=-1 в хлороформе).

П р и ",. с р 7. Раствор 40 г 1 2-О-изопропилилен-3-О -,- -т|тзост тл-.",6-ди-О- (4-хлорбензил)0.-D-глтотсоф !таттс вы .-. 9",:О мл 1 н. раствора

ХЛОРИСтОГП Hn nPnaг В BTBIIOËe ОСтаВЛЯЮт На

17 ч при ко:цатной тсчпспатуре. Посче охлаждсштя ло 0 5 <. ItcttTpaлизуют 10н. водПЬтч PBCTHOPO ИЛРООКИСтт НатРИЯ. ОтГОНЯтОт болыпую аст ° TBIInë"; пт пониженном давлениtI т, экс-.рагпрую.; : tnрофîрitîì. ХлороФопмнт-.й эксTHB,T Hpni ттт атот водным раствоpoiI бисульАита на TpItÿ и водой, сушат над султ фатоват натпия и вт.тпаривают при понижетттто t .тавлстттти. Остаток .чистиллируют в глуботсо 0 вака те и пол чатот этил-3-О-н-npoHèë-5.б-дтт-О- (-т-xënðáåttoèë) —.П вЂ” глтокофуранозид при 95 C (0.01 it» рт. ст.l в виде свет20 ло-желтого часла; rc!t и = — 17 1 С (с=1 в . . npnAopite)

;ттлтоттроваттттс .. с тест.то хлорос!торма и этилогого эФира у cictto "t кт.слотьт (85: 15) ito>I

20 (: и = - -2 т Г (с = — — 1 В х topnAopitе); по20 казатели Р-аночепа: Rt=0,24; (а) и =45

-- -1 С (с =- т в iirnðotIIop÷ñ) .

Исходно". вещсстго мn ::ñò быть получено еле "i ютциit оопBBnit.

Ii раствору 32 r 1,"-О-ттзочропилиде -3-О-нHpott».-.-i-D-глтокосттураттозьт г 10 л абсолютного лпо;:c:-. т ттрт бав,тя.от 875 г порошкообразной гтт:троотсттстт калия. При перечептивании прибив.тятот з,"тсч по <апля т в течение

30 мин раствор 131 г 4-_#_ënðáåttçèëiëoðèäB в

50 itë абсолютного дттоксана и смесь выдер>кивают 5 ч прп 80 С. Избыточный 4-хлорбен453822

10

20

35 зилхлорид отгоняют с волянь(м пяро; и после охлаждения экстрагчруют хлорофор((О,. Органический экстракт про ывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлен и. 1,2-0-пропилиден-3-0-нпропил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил) -c. - Л - глюкоФ раноз7 получают дистилляцией остатка при

23O C (0.015 (..1 рт. ст.) в вид" светло->кеnTnr п

20 масла; fn7 О =- — 22+ 1 С (с=1 в хлопофооме).

Пример 8. Раствор 24,4 г 1,2-0-изопропилиден-3-0-аллил-5,6-д(л - О - (4 - метилбензил) -сс-Л-глюкофуранозы в 600 мл 1 н. этанольного раствора iëoðHñònão водорода оставляют на 17 ч при комнат(»ой те., пературе, затем охлаждают,то 0 — 5 С и нейтпялизу(от

10 Н. ВОДНЫМ ряСтВОрО Л РИдрООКИСИ Натрня.

EoJIbIIIvIo Tt cTh 3TBItn.па Отгn(IF(IOT HBH 40 C

ПРИ ПОНИжЕННО tirFB, FHHH 7» ЭКСтРаГИОУЮт ОСтаток хлоpof!Tnpifov. Хлорофор ную (вазу промывают вочнь м раствором б »сульфчта натРИЯ И ГочОП, СУ(Ят НЯД, СУЛЬфатОМ НатРИЯ И выпарива(от при»о(»и>конно чавлении. (1истилляцией остат(<я B глубоком T»B(<ууме получают эт(лл-3-0-ялл (л-. „á-,л"-0 - (4 - (TteTHлбенз(лл!-Л-гл. <0(7>мпянО с т. кип. ?!5 С (0,02

ММ Рт. Ст.) В ° ЧДЕ ",,-..тЛО- КЕ. (ò-гО ае,(Я;

f =-10.+1 С (c=! и хлорофор е).

Исходное вещество ",.0>кет б(»т(Hn,(у»1< 7»О следующим образом, К pacTBopv ?0 г ),2-0- »BOTTTnnft t THT(rп-3-0аллил-rJ.-Л-глюко(!>vnяноз(,7 и 39 "л ябсол(отного диоксяня Оба-",as(TOT 55 г 7»npn!7!»сппора"..— ной гилроокиси 7<алия. Зя-ем пр 7бявля(от по каплям B те»(еь(7»» 30 » н 72 I 4- » ети:»б "1(зилхлорида и смес FT-(лер>-.ива(от 5 ч гр(» 80 C.

ИЗбЬ1тОК 4- »ЕТ(ллбЕНЗИЛХЛОрИда OTГОНя(О г водяным пяпом; оетято;< после ох, яждения

ЭКСтРаГИРМ»от Х. ОРОфОП n, ППОмЫВЯ(от ОПРЯНИЧЕСКУ(О фОЗУ Bnno "(7. В(.1 7аРчгаЮт СУ(((ат над суль(1(атом натрия пол, пониженнь(м давление>7. Oc Ta Tn»< диет»" л BHpvfn T и Tfn. Iv»TB От

1,2-0-изопропилиден-З-О-аллил - 5,6-лч - 0-(4(метилбензлл) -cc-Л-гл(окофуранозу 7 T 200 Г (0,015;" пт. ст.) в гиде светло-желтого масла.

Пример 9. Раствор 3,5 г 1,2-0-изопроп1 лиден-5,6-ли-О-бензил-0.-Л-гл(, кофув анозь(90 мл 1 н. этанольного раствора хлористого водорода оставляют на 17 ч при «ni;(IBT fnй температуре, затем после охлаждения до

0 — 5 С не((т ал(лзу(от 10 fT, воднь(» Ояс-чоро гидроокиси натрия, выпарива(от бо,чьи(». ю

-асть этаноля при пониженном ля(-;;(..T чп (40 С и экстрягиру(о Остаток х,чорофор;Tnif.

Хлороформнь(й экстракт ромь(ва»от вочнь(м раствором бисульфитя натрия ч водо(», гvTtfr(T над сульфатом натрия и вь»яригя(от г г,ч (70НИжЕННОМ ДаВЛЕНИИ. ОСтатОК . -.,-.7»Рмют И получают этил-5,6-ди-О-бепзи ч-Л-". n Tn«nf"vpaНОЗИч Hnf»?75 С (0.0? i" t рт. Ст.) Г я»ЧЕ СВн т-п ло-желтогг . .ясла; (а! o = — !7+.1 С (с=-1 в хлороформе) .

П р и м еp 10. ?0 г 1.2-0-7»зопропчлилен-3-0н-поопчл-5,6-ли-О- (4-хлопб»пзил 7-О1 - Л - глюко(1л па;naû ряствопяют ffpH 0 Г в 500 мл 1 н. раСТВОр i,2npÈCTOÃn ВОЛОрОЛя B Н-бутяНОЧЕ;

Р а(<Ц(ЛОННУО СМЕС(- оетаВчЯ(ОТ 777>И КОМНЯтНОй те..;r!npaTvpe ня 17 ч. зятем охла>«дают,чО

",— 5 С и нейтрализ IOT 70н. волным ряствОро, гидроокиси натрия. Вол»»IHvfo часть и-бутаНОЛЯ ОтГОНЯЮт ПРИ ПОНИЖЕННОМ ДЯВЛ»((ни т

Остято«экстрагируют хлоро(!(Ор "nv.. ХлороР nP n Н Ы и 3 KC TO а» ".7 71 7> 0 TT» fif B rn tn T B n Tf I» 1»T M Р Я С (В 0ро Т 7tBvcepltf»cToIcTfcлого натрия ч водой, cvп(ят над сернокисль(м нятрие1(и вь(парива(от при пони>7<енном .чавлен(и. Остав(цийгя растворитель отгоняют в глубо(<ом вакууме 777>7»

40 C и по,чучают н-бутил-3-0,-н-пропил-5,6-чиР- (4-хлорбензчл) -Л-глюкофуранози в виде

20, о

СГЕТЛО->КЕЛТОГО iTFr,òa: Г< 7(7> =- — 2! - - С (c=-1 в хлороформе).

П р и е р 1 !. Ряство»7 ?О г 1.2-0-(.з н»поп(»лчден-3-0 i. етил-5,6-,òè-0- (л -i,чорбет(з(»,ч 7

J- -гл(око<7»урянозы Р. 500 ч 1 н. Оаствопя хлорчстого волополя B и-бутяцо."," Остявля(от ня

17 ч при комнатной тем 7(пят»ре 77 зятс и<йтрал(лзу(от 10 71 Fnf»FIT-»и расТТ»орп»Т 1-","лвоок(7 си нятпч(7 при 0 — 5 С. Rn T - 17» «»яст(» и-б» -TBTTОля Отгоня(от при 71онч><((ном ла чен(7. экстрагHpv(OT остято«хлоГ.формо . и ппомь(вяют .чоро? Ор: тло вытяжку водным раствором б-r 1 .f! -я натрия I» Fn n1" После су(пки над емл(-<ь-то. "-" »*,f г(- яр "я -.т под 7(онлжен (Ь(" Л "- »».ЧЕ(»»» М Td» "»Я Я(ОТ T ОСЛЕЛНИЕ КО ЧИЧЕcTFa растворителя пpH 40 C B »JIv(507

П и (л (е»7 12. К О я ствоо 5 г этил-3-0-"(етил5.6 è-О-бензи,(-Л-глю«офурянозичя в 30 мл ябСОЛЮт((ОГО ПнрИЧИНя прИбаВЛя От Г 01»Л7<ОРаз((очотого анги (Р(7,7" 7-BT7Hn "» T<7»rnnTF,I и реакционную смес(. нагрева(от 7(ри перемешивяни" Вп 70 Г Р,FTTnftttr 28 ч без nncTVFB влаги. К остатку, полу (асмо Iv после в(.(париваЦия 7777»» 55 (I»7TH ((О(»7» »<»7lHn ля F »еч™ч 7 и»»бявля о- 45 л," л",,тиной 77nn(T 7» гзбя,ч 7!Ва!оТ

5 ми(». Зяте я»<ст(>я "»»ну(от a<>»fooiT промыва(от 5 вяз по 50,» Ох."я>клен!(n";, .Hni(", ° . < пляной 7<(.глот(1 и 50 мл .чяной воды, сушат эбир(» 1 (+ язм (в((пар ва(от 7 B T 7»они>7<енном давлении. ПОсле. ни» коли"е -в Ояствор (теля Ba, ÿfnò »п ncTaò«à B гл1 бо«ом я«ум;,1» (р((20 Г и 1(о.луча(О" "тил-о-0-(Р.-«япбокс 1TT7>n TT»n(ff»q : -,"" !- » (, т-»,6-TTT(0 - бе(™ч - Лгл(окофуранози в внл" -<ягучегО >(ясла.

После короткого < Tns f7»я р"..створа полмченного с< еди " . я с ч бытком н. вочноэтанольногО ря тв"»я гилпоокиси 7(атрия. сло>кЪП("-(Ь ° ". 0,"-: -С- ПОЛуЧЕННЬ(11 Эт(»,Ч-З-О ет""-,с", (".71 л Tir""» " ГЧ(07<Офув НОЗ»7Д 10

;«r быт., яра»»».-ччзояян путеq(TOH«norm!(Hot( (--

i.Pn. Tn ОафИ": - ЗатЕЛИ П.-апОМЕРа:

К(=0,45; fcc7 t> =+34- -1 С (c=! в хлорофор453822

10 ме); показатели р-аномера: P„=0,23;

= — 61 1 С (с= в vaорофорiтe).

Раствор пттодчтстя в эАип- вэба ".- г":;o- с р "ствnpoi двуугле:ислого натрия (теоре-.и теское количество). После выпариван Tz. -;.! !Ti:.. в вакууме разбавляют водой до получения прозрачного раствора, т<оторьш го."вергатот лиофильной сушке. Из лиоАилизята получатот водньш раствор с концентрацией не нтт>т<с

10% натриевой соли этил-2-О-(6-клпбот<сипропиопил) -3-0-метил-5,6-ди-О-бензил-D - глто <офуранозидя.

П р имер 13. К раствору 2,75 г ангидрида янтарной кислоты в 20 мл абсол отного пнридипа прибавляют раствор 10 г этил-3-0-нпропил-5,6-ди-О- (4-хлор бензил) -D — гл токофуранозлда в 20 . л абсолютного пиридина н оставляют смесь без доступа гляги Tzà 48 ч при 70 С. После выпаривания при пониженном давлении при 55 С получлтот остаток, к которому прлбавляют 45 м, ледяной воды и взбалтывают 5 мин. Затем экстрагируют Во дой, промывают эФирную фазу пять раз по

50 мл охлажденной льдом 2н. соляной кислоты и 50 мл ледяной воды и сушат над сульфатом натрия. После отгонки эАира при IzoETT женном давлении из остатка в глубоком вакууме удаляют посл дние количества тэлстворителя и получают этил-2-0- (R-т<ярбот«ипропионил)-3-0-н-пропил-5,6-ди-О - (4 - хлерб ттзил) -Л-глтот<офуранозтлч в в. "z тягу его;.ясла. После т<орот ого стоянт.я пяс-вора этого сси-дит, ттия с избытком и. во тоэтлнольттого раствора гтлдпоокиси натрия сложттьттт э<таир омьтляется. Пол 1 теттт ытт .- ти,т-3-0-и- тропттл5.6-0- (4-хлорбепзил1-Л-глтокофуряттозттд может быть хяряктеризован тонкосло,"нто"; хро тятограАиетт, покязятелт. с.-лпомера: RT ——

=0,50; (c Tz — — +24!-1 С (с=1 в хлороАорме); показатели т3-лномеря: Яс=0,24:

Цо = — 45+! С (с=1 в хлопоформе).

К раствору продут<та в эфипе прибавляют тЕОРЕттт тЕст<ОЕ КОЛИЧЕС Во ДВ КЕГЛЕ ИСЛОГO НЯтрия в воче и отгоття от эАип при гони»<енном давлении при 20 C. Зятем рязбявлятот водой до получения прозрачного рлствопа (9,5%). Раствор пол ергают лиофильной суш ке и получают нятриевуто соль этил-2-0-(Rкарбоксипропионил)-3-0 - и-пропил — 5.6 (4-хлорбеттзтлл) -D-глюкофупяпозидя в виде тягучего масла.

Пример 14. K раствору 2 55 г анги .,рвдя янтарной кис,таты в 20 мл ",áñ о<потного питчтдиття чрибявляют 10 г этттл-3-О-и-пропил5,6-ди-О-беттзил-D-гл n .<оАтуряттозидя и выдерж твяют смесь 48 ч .три 70 C. Остаток, пот— ченный вьтпя ртлв а ттием в H 3 I

65 т.олп сТТ; рлстворптеля в глубоком вакууме н î".ó÷атот этил-2-0- (8 клрбоксипропиошлл)3-0-и-пропил - 5,6 — дп-О-бснзнл-D-глюкофураттозид в виде тягучего масла.

,1осле стотншя в течение короткого времени раствора целевого соединения в избытке 1 н. водноэтанольного раствора птдроокиси натрия сложный эфир омыляется. Оставшийся после пспаоення растворителя этил-3-О-и-пропил-5,6-дн-О-бензпл-D-глюкофуранозид получятот перегонкой остатка при 220 С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; (J p = — 24 1 С (с =1 в хлороформе) .

К раствору продукта в эфире -прибавляют теорстн тескоL Iк<оo,л иn чzеeсcтTвnо oдвууглекислого натппя в воде. 0T"oTTHIQT эфир прн 40 С при пониженном давлении. Водный раствор подгергатот лиофильной сушке и получают натриевую соль этил-2-0- (P-карбоксипропиоттттл)-3-0-и - пропил - 5,6-ди-О-бензнл-D-глюкофуранозида в виде тягучего масла, раствопятощегося в воде до концентрации 25%.

Пример 1 . 2,1 г 3-0-н-пропил-5,6-ди-О(4-хлорбензил) -D-глюкофуранозы прибавляют к 25 мл абсолютного этанола, содержащего О.! 56 г газообразного хлористого водорода, и раствор оставляют ня 1 ч при комнатT îé температуре в атмосфере азота. Затем прн охлаждении 30%-ным водным раствором т ".дроокпсн натрия доводят рН до 7 — 7,5, Аильтруют н остаток промывают этанолом.

Объе;тинетшые ф тльтраты упаривают при поTT: ".:.енном давлении пои 30 С до половины с бъема и маслянистый остаток дистн IJIHpvют в глубоком вакууме. Получают этил-3-0и-и ропи, -5,6-,,н-О- (4-хлорбензил) — D-глюкофуранозид в Izzve светло-желтого масла при

195 С (0,01 мм рт. ст.); (м) p = — 17+ 1ОС (с=! в хлороформе).

Исходное вещество получают следующим обпязом.

Суспензтпо 5 г 1,2-0-нзопропнлиден-3-0-и.пропил-5.6-ди-О- (4-хлорбензил) -сс, - D-глюкосЬуранозьт в смеси 35 мл ледяпоп уксусной кислоты и 17,5 мл 1 н. водного раствора cepz:o;" кислоты при интенсивном перемешпванип ттлгревают в атмосфере азота в течение

30 мин прн температуре реакционной среды

"0 С. Реакционную смесь охлаждают до 10 С

2 и. водн:-.ч раствором птдроокиси натрия,, оводят значение рН до 2 — 3 и затем выпариг"-ooò прн температуре бани 35 С. Концентрат эт стрлгируют "-фиром, промывают органическуто фазу насыщенным водным раствотом двууглекислого натрия и водой до нейтральной рс3I

Р 0.12; т. л. 60 С после перекристаллизации н" c»cczz толуола и гексана (1:3) и охлаж, ения до — 17 С, 453822

1б

3-0-н-Пропил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил) - 0глюкофураноза может быть также получена обработкой 15 г этил-3-0-н-пропил-5,6-ди-О(4-хлорбензил) -D-глюкофуранозида 600 мл ледяной уксусной кислоты и 600 мл воды, нагреванием смеси 16 ч до 70 С, отгонкой избытка уксусной кислоты, экстракцией водного остатка эфиром и обработкой эфирного раствора описанным способом.

Предмет изобретения

1. Способ получения D-глюкофуранозидов формулы 1

Зб-0-СНг !

Вб 0-СЦ5 О, НС 0 В> СНОБ

4,1 1

СН-СН д 1

0-К

2 где К, — низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный окси- или низшими алкокснгруппами, низший циклоалифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце;

К вЂ” атом водорода,.ли ацильнын остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты;

R3 — атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток: каждая из групп Ко и Р— бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; при .ем, сслн Rs — низший алифатический углеводородный остаток, то группы Rl и R> вместе содер>кат не менее трех атомов углерода; за местителями бензильных остатков в гРУппах Rl, Rs и Ко ЯвлЯются низшие алкильные группы, этерифицированные в простой или сложный эфир окси руппы, атомы галогена или трифторметильные группы; или их солей, отличающийся тем, что

D-глюкофуранозу формулы П

R — 0 — CH г

H5 0 СН 0

HC 0-, CHB

Ъ ° 1

СН-СН о

В, где Кз, Кз и К6 имеют указ, пнь.о

Rl и R вместе означают группировку структурной формулы — Π— Х вЂ” О, где Х незамещенная или моно- или дизамещенная метиленовая группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы

R,— — ОН где R> имеет указанные значения, в среде органического растворителя, в присутствии кислоты Льюиса и выделяют целевой продукт в виде смеси аномеров, или разделяют его на отдельные аномеры, или переводят его в соль обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отл ич а ю щи и ся тем, что в качестве кислоты Льюиса используют неорганические кислоты, например соляную кислоту.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, ;то в качестве растворителя использу.ют спирт формулы R< — ОН, где R, имеет указанв»le значения.

4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что применяют минеральную кислоту с концентрацией от 0,05 до 1 и.

5. Способ по пп. 1, 2 и 4, отл ич а ющи йс я тем, что применяют минеральну|о кислоту с концентрацией от 0,1 до 0,5 и. зо Приоритет l:о признакам:

11.09.67 и ри Rl — низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный окси- или низшими алкоксигруппами, низший циклоалифатический углеводо3б родный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; R — атом водорода или ацильный остаток алифатической, 4О ароматической или аралифатической карбоновой кислоты; К. .— атом водорода нли низший алифатический углеводородный остаток; каждая из групп Rq и R6 — бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фе4б нильном кольце; причем, если Rq — низший алифатический углеводородный остаток, то группы Rl и R вместе ссдержат не менее трех атомов углерода; заместителями бензильпых остатков в группах К1, R5- и Ко яв„О ляются Iøçøèå алкильные группы, этерифицированпые в простой или сложный эфир оксигруппы, атомы галогена или трифтормео о тильные группы; группы Ri u К> вместе означают группировку структурной формулы

55 — Π— Х вЂ” Π—, где Х вЂ” незамещенная или моно- или дизамещенная метиленовая группа.

25.04.68 при R> — низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или бО замещенный окси- или низшими алкоксигруппоми, низший циклоп."ифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильньш остаток, незамещенный или замебб щенный в фенильном кольце; R — атом водоро453822

17

Составитель 3. Латыпова

Редактор Е. Хорииа

Техред Е. Борисова Корректор Е. Рогайлииа

Заказ 690, 2 Изд. № 1062 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., n. 415 типография, пр Сапунова, 2 да или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты; R3 — атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток; каждая из групп Кз и R6 — бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем, если Кз — низший алифатический углеводородный остаток, то группы

Ri и Нз вместе содержат не менее трех атомов углерода; заместителями бензильных остатков в группах Кт, Кз и Кз являются низшие алкильные группы, этерифицированпые в простой или сложный эфир оксигруппы, атомы галогена или трифторметильные групо о пы; К1 — оксигруппа и R2 — оксигруппа или ацилоксиостаток, в котором ацил — остаток алифатической, ароматической нлн нралифатической карбоновой кислоты.