Способ получения производных 1- -амино1,2,3,4- тетрагидрокарбазола

Авторы патента:

C07D209/88 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода циклической системы

Союз Советских

Социалистимескик

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-вувЂ” (22) Заявлено 30.11.73 (21) 1975001/23 вЂ” 4 с присоединением заявки №вЂ” (23) ПриоритетвЂ” (43) Опубликовано 15.03.76. БюллетЕнь,% 10 (1Ц 482086

Государственный комктот

Совета Мннкстров СССР

w делам кзобретеннй и открытий (53) УДK 547,759,32.07 (088,8) (45) Дата опубликования описания 24.1177

В.И.Иведпв, Л.Б.Алтухова, Э.С.Кричевский и А.Н.Гринев (72) Авторы изобретения

Всесоюзный научно- исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ - R °

- АМИНО - 1, 2, 3, 4 - ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА

Согласно изобретению предлагается способ получения соединений общей формулы I, заключающийся в том, что производные 1 - кето -.1, 2, 3, е4 - тетрагидро - 9 - метилкарбаэола подвергают взаимодействию с карбонатом аммония в избытке

5 муравьиной кислоты при 150 вЂ” 190 С, образующиео ся 1 - формилпроиэводные или выделяют или, при необходимости, подвергают восстановлению в кипящем органическом растворителе, например в тетрагидрофуране. Целевой продукт предпочтитель1О но выделяют в виде соли.

Пример 1. 1 - формиламино - 1, 2, 3, 4-тетрагидро - 9 - метил - карбазол.

В круглодонной колбе к 55 r (0,57 моля) карбоната аммония постепенно прибавляют 100 мл

15 (2 моль) 85% вЂ” ной муравьиной кислоты. Затем образовавшийся раствор медленно нагревают до

160 С. При этом отгоняется избыток муравьиной кислоты. K образовавшемуся формиату аммония прибавляют 35 r (0,175 моль) 1 - кето - 1, 2, 3, 4-тетрагидро - 9 - метил - карбаэола и нагревают

20 реакционную смесь при 160 вЂ” 165 С. Реакция соо провождается выделением кислоты, углекислого газа и аммиака. По мере нагревания реакционная смесь становится однородной, температура ее поднимается до. 175 вЂ” 180 С. Прн этой температуре

25 реакционную массу выдерживают 7 час, охлаждают

К .СН, ИН, НС1

Изобретение относится к области получения новых производных 1, 2, 3, 4 - тетрагидрокарбазола, которые могут быть промежуточными соединениями в синтезе физиологически активных вешеств.

В литературе известны производные 1 - амино-1, 2, 3, 4 - тетрагидро - 9 - метил - карбазола общей формулы полученные восстановлением соответствующих оксимов 1 - кето - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро - 9-метилкарбазола.

Однако отсутствуют сведения о получении тетрагидрокарбазола обшей формулы

М 11 з МН-2 где R вЂ” формил или метил;

R u R вЂ” водород, метил, галоид, алкокси и карбоксигруппы. (51) М. Кл. С 07 0 209/88

482086

Заказ 1319/503

ЦНИИПИ

Тираж 557

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгороп, ул. Проектная, 4

3 и разбавляют двойным объемом водь., в котором створяется не вошедший в реакцию формамид.

ыделившийся осадок отфильтровывают, нагреваf0T с 800 мл метанола и вновь фильтруют. Фильтрат кипятят с утлем и после частичного упаривания метано- ла охлаждают. Выход 1- формиламино - 1, 2, 3, 4- 5 ететрагидро - 9 - метилкарбазола 18,5 r (46%), тлл. 188 вЂ” 190 С (из спирта).

Найдено,%: С 73,50; 73,33; Н 7,10; 6,91; N

11,86; 11,74.

С14 Н14 N q О. 1О

Вычислено,%: С 73,65; Н 7,06; N 12,27.

Пример 2. 1 - формиламино - 1, 2, 3, 4-тетрагидро - 6, 9 - диметилкарбазол.

Для опыта берут 55 г (0 57 моль) карбоната аммония, 100 мл (2 моль) 85% вЂ” ной муравьиной кислоты, 32 г (О,! 5 моль). 1 - кето - 1, 2, 3, 4

-тетрагидро - 6, 9 - диметэ1лкарбазола. Реакцию и выделение вещества проводят в условиях примера 1 ° Выход 1 - формиламино - 1, 2, 3, 4-тетрагидро - 6, 9 - диметилкарбаэола 14 г (47,5%), тдл. 192-193 С. 20

Найдаио,,%: С 74,45, 74,81; Н 7,71; 7,78:;

N !1,58; 22,94.

С„Н, НО.

Вычислено,%: ". 74,35; Н 7,49; N 11,56.

Пример 3. 1 - формиламино - 1, 2, 3, 426

-тетрагидро - 6 - хлор - 9 - метилкарбаэол.

Для опыта берут 67 r (0,67 моль) карбоната аммония, 170 мл (3, 4 моль) 85% вЂ” ной муравьиной кислоты, 42г (0,18 моль) 1 - кето - 1, 2, 3, 4-тетрагидро - 6 - хлоркарбазола. Реакцию и выделение вещества проводят в условиях примера 1. Вы- ЗO ход - формиламино - 1, 2, 3, 4- тетрагидро - 6"хлор - 9 - метилкарбазола 23 r (49%), т.пл. 191 вЂ” 192 С (иэ спирта) .

Найдено,%: С 64,16; 63,85; Н 5,72; 5,47;

Cg13,50; 13,52; N 10,62; 10,63.

С 4Н аСЬаО, Вычислено,%: С 64,00; Н 5,72; Сг,13,49; N 10,66.

П р и и е р 4. Хлоргидрат - 1 - метиламино - 1, >2, 3, 4.- тетрагидро - 9 - метилкарбазола.

В трехгорлую колбу, снабженную мепюлкой, капельной воронкой, обратным холодильником и 40

, хлоркальциевой 1 трубкой„помещают 3 r (0,08 моль) алюмогидрида лития в 75 мл абсолютного тетрагидрофурана и к образовавшейся суспензии прибавляют по каплям нри перемешивании раствор 9,5 г (0,041 моль) 1 ° формиламино - 1, 2, 45 3, 4 - тетрагидро - 9 - метилкарбазола в 125 мл абсолютного тетрагидрофурана. Скорость прибавления регулируют таким образом, чтобы растворитель умеренно кипел. Реакционную массу кипятят -1 час, охлаждают ледяной водой и при перемешивании прибавляют к ней по каплям ледяную воду до тех пор, пока не прекратится выделение водорода. Выделившийся гидрат окиси алюминия отфильтровывают и промывают на воронке 100 мл эфира. Озъединенный фнльтрат сушат сульфатом магния, растворители отгоняют, Из остатка обыч4 ным способом получают хлоргидрат - 1 - метиламино ° 1, 2, 3, 4 - тетрагидро - 9 - метилкарбазола.

Выход 8,2 r (76%), т.пл. 227 вЂ” 229 С (иэ спирта) .

Найдено,%: С 67,00; 67,21; Н 7,76; 7,77;

N 11,24; 10,92; СЕ 13,69; 13,91.

С н19св,.

Вычислено,%: С 67,05; Н 7,64; С г .14,14;

N 11,17.

Пример 5. Хлоргидрат 1 - метиламино - 1, 2,,3, 4 - тетрагидро - 6 - хлор - 9 ° метилкарбазола.

Для опыта берут 13 г (0,049 моль) 1 - формиламино - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро - 6 - хлор - 9- метилкарбазола, 10 г (0,26 моль) алюмогидрида лития, 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакцию и выделение вещества проводят в условиях примера 4. Выход хлоргидрата 1 - метиламино - 1,,2, 3, 4 - тетрагидро - 6 - хлор - 9 - метилкарбаэола ! 2 г (84,5%), т.пл. 265 С (из спирта) °

Найдено,%. С 58,70; 58,65; Н 6,34; 6,38;

С 24,41; 2464; N 9;79; 10,06.

С14 Н а С И1.

Вычислено,%: С 58,96; Н 6,36; С F24,86; N 9,82.

П р.и ме р б. Хэторгидрат 1- метиламино- 1, 2,, 3, 4 - тетрагидро - б, 9 - диметилкарбазола. ,Для опыта берут 7 г (0,024 моль) 1 - формиламино - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро - 6, 9 - диметилкарбазола, 5 г (0,13 моль) алюмогидрида лития, 150 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакцию и выделение вещества проводят в условиях примера 4. Выход хлоргидрата 1 - метиламино - 1, 2, 3, 4-тетрагидро - 6, 9 - диметилкарбазола 6,4 г (80,5%), т.пл. 228 вЂ” 230 С (иэ спирта).

Найдено,%: С 67,98; 67,93; Н 8,27; 8,10;

СЕ!3,18; 13,04; N 10,58; 10,27.

С1s На1СВМз.

Вычислено,%: С 68,04, Н 7,99; С 63,39;

N 10,58.

Формула изобретения

Способ получения производных 1 - R - амино1, 2, 3, 4 - тетрагидро - карбазола с общей формулой!

СН NH-ф где R вЂ” формил, метил;

R и R вЂ” водород, метил,галоид,алкокси, карбоксигруппы, отличающийся тем, что производные 1 - кето - 1, 2, 3, 4 ° тетрагидро - 9метилкарбазола подвергают взаимодействию с карбонатом аммония в избытке муравьиной кислоты при 150 вЂ” 190 С, образовавшееся 1 - формилпроизводное или выделяют, или, при необходимости, подвергают восстановлению при кипячении в органическом растворителе.

Способ получения производных 1- -амино1,2,3,4- тетрагидрокарбазола

Способ получения формиламиноалкил- производных карбазола // 380655

Способ получения 1-{3 аминоалкил)-2,3- // 281473

Способ получения сульфохлоридов карбазола // 270729

Патент 192817 // 192817

Способ получения 3-нитро- или теграхлор-9-(р-окси)- // 183209

Способ получения диаллилового эфира 9-этилкарбазол-3,6- дикарбоновой кислоты // 176904

Патент 174628 // 174628

Способ получения 3-хлор- или з-нитро-9- винилкарбазолов»__^— // 173770

Способ получения 3-хлор- или 3,6-дихлор-9- винилкарбазоловбс2с010си-« ^^v плтситио -^1' r-''-;'ufr:?.n i // 172770

Производные карбазолона и способ их получения // 2119914

Изобретение относится к новым производным карбазолона формулы где A представляет собой группу формулы -CH2-R (V), где R1 обозначает гидроксил или 2-метил-1H-имидазол-1-ил; B представляет собой группу формулы где R1 обозначает водород, метильную или этильную группы, или A и B образуют группу формулы где R2 обозначает метильную или этильную группы, A и B образуют группу формулы Изобретение предусматривает также способ получения вышеуказанных соединений

Способ лечения состояния, в котором показан 5нтi-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нтi-подобных рецепторов // 2137474

Изобретение относится к некоторым производным тетрагидрокарбазола для применения в лечении расстройств, характеризуемых избыточным расширением просвета сосудов, в частности лечения мигрени

Гетероциклические соединения, применимые в качестве аллостерических эффекторов при мускариновых рецепторах // 2152385

Способ очистки ди(с1-с6)алкилового сложного эфира (6- хлор-2-карбазолил)метилмалоновой кислоты // 2182148

Изобретение относится к способу очистки ди(С1-С6) алкилового сложного эфира (6-хлор-2-карбазолил) метилмалоновой кислоты формулы I, где Ra и Rb должны быть одинаковыми и выбраны из группы (C1-С6) алкила, включающему фазовое отделение димера спирооксиндола формулы IV от указанного сложного эфира ледяной уксусной кислотой при температуре 30-110oС

Термодинамически стабильная модификация ()1-(4- карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2- пропанола , способ ее получения и содержащая ее фармацевтическая композиция // 2202542

Изобретение относится к новой термодинамически стабильной модификации ()1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола (карведилола) с т

Способ получения 4-гидрокси-9h-карбазола // 2204551

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-гидрокси-9Н-карбазола путем дегидрирования 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола в водном растворе щелочи в присутствии катализатора, причем в качестве катализатора используют палладий на угле и дегидрирование проводят при температуре около 100oС

Способ получения фармацевтического продукта - карведилола и промежуточное соединение // 2216539

Термодинамически устойчивая форма (r)-3-[[(4-фторфенил)- сульфонил]амино]-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазол-9-пр опановой кислоты (раматробана) // 2220137

Изобретение относится к термодинамически устойчивой форме (R)-3[[(4-фторфенил)сульфонил] амино] -1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-9-пропановой кислоты (раматробана) формулы с температурой плавления 151oС, которая характеризуется тем, что ее ИК-спектр имеет максимумы пиков при 3338 см-1, 1708 см-1 и 1431 см-1, к способу ее получения, который заключается в том, что модификацию раматробана II с температурой плавления 137oС суспендируют в воде или инертных органических растворителях, вводят затравку устойчивой модификации I и осуществляют конверсию при 20-50oС до тех пор, пока нужная степень конверсии не будет достигнута

Способ получения фармацевтического продукта // 2245875

Изобретение относится к новому способу получения 1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[/2-(2-метоксифенокси)этил/амин]-2-пропанола формулы и его фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот

Псевдополиморфные формы карведилола // 2308449

Изобретение относится к фармацевтически приемлемой композиции для лечения или профилактики заболеваний сердца, которая содержит полугидрат кристаллической формы IV (±)-1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанола (карведилола), имеющий температуру плавления 94-96°С, или его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, который не обладает поверхностно-активными свойствами, имеет температуру плавления ниже 120°С и выбран из полиэтиленгликоля и/или изомальта, и/или неоногенное поверхностно-активное вещество, такое как сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена