Способ получения 5-(2-аминофенилсульфамоил)-4- хлорфурфурилантраниловой кислоты

 

Oll HCAHHE

ИЗОБРЕТЕН Ия, .К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (1 1).496728 (61) Дополнительный к патенту(61) М. Кл... С 07cl5/16 (22) Заявлено 23.1.0.72 (21) 1698454/

/1839955/23 4 (23) Приоритет08.09.7 3(32) Государственный комитет

Совета Мнннотров СССР во делам кзооретеннй и открмтнй (33) (31) (53) УДК 547.722.2 (088.8) (43) Опубликовано25.12.75 Бюллетень №47 (45) Дата опубликования описания 12.О6.76

И нос.гранец (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-АМИНОФЕНИЛСУЛЬФАМОИЛ)-4-ХЛОР- К -ФУРФУРИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

ИН-СН2

1 1

, или ее солей. 10

Солями соединения формулы 1 могут быть соли со шелочными или щелочноземельными металлами, аммониевые соли или кислотноаддитивные соли.

Солями металлов могут бьггь соли натрия,ь калия, магния..или кальция. Аммониевыми солями могут оьггь соли с аммиаком или

1амминами, например моно-, ди- или три -(низший алкил)-аминами, в частности моно-, ди- или три-метиламином или моно-, 20 ди- или три-этиламином, Кисл отноаддитивными солями могут бьггь соли с неоргани ческими или органическими кислотами, на1 ттример минеральными,: такие как соляная, "с бромистоводородная,, серная, фосфорная, 25

Изобретение относится к способам полу чения новых соединений 5-(2-аминофенил1 ,сульфамоил)-4-хлор- g -фурфурьлантраннлое вой кислоты формулы 1

КН-025 С®" азотная или (хлорками, или же карбоновымй или сульфоновыми кислотами алифатическо ,го, ароматического или аралифатического рядов, такие, как муравьиная уксусная, про» пионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая оксималеиновая, пировинограа ная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобен», зойная, антраниловая, 4.-оксибензойная, са лициловая, 4-аминосалициловая, эмбоновая, ! е

: никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, 1,2-этандисуль, фоновая, галогенбензолсульфоновая, толуол

I сульфоновая, нафталинсульфоновая или сулм- ! фаниловая. Эти соединения обладают цен» ными фармацевтическими свойствами.

Способ основан на известных ., в орга.ническом синтезе реакциях получения ами нов гидролизом амидов.

Сущность предлатаемого способа заклю- ,чается в том, что в 4-хлор- Я -фурфурил»

-5-(-4 -ациламинофенилсупьфамоил)-антра» ниловой кислоте или в соответствующем функциональном кислотном производном или гт -ацилпройэводном этого соединения гидролитическим отщеплением переводят, ациламиногруппу в аминогруппу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты

Hmr полученное функциональное кислотное производное Или Q -ацилпроизводное соединение формулы 1 гидролизуют и выдели, ют полученное соединение или переводят его в киолоту или свободную кислоту пере водят в соль обычными приемами. !

Функциональными кислотными произ- щ водными являются сложные эфиры,;галоге» нидв, амиды, гидразиды, нитрилы или соли исходных (приведенных) кислот, Сложньлми эфирами исходных . веществ являются низшие алкиловые, на 1ф пример метиловый, этиловый, н-пропиловый,! изоцропиловый, н-бутилавый или трет-бу. тяловый,,или арил-.низшие алкиловые, на.пример бензиловый или 1- или 2- фенил

;этиловый, амиды и гидраэиды,. за исклю; K

,чением незамешенных амидов и гидразидов, . моно- или ди (низшие алкил)-амиды ияи

l .-гидразиды, ариламиды или гидразиды, йа, 6ример метиламид, дпметиламид, этиламид, диэтиламид, изоаропиламид„диизопропил,амид, фениламид„ или 2-ацетиламинофенил амИд; а также соответствующие замешен

-.Иые гидраэиды. Солями являются ука эанные соли, в частности соли металлов или аммония.

g ацилпроизводными исх дллых -веществ являются производные органических (али фатических, ароматических или аралифати ческих карбоновых) кислот,, таких как низшие алканкарбоновые, напрймер ук сусная, пропионовая, масляная или пива-линовая, низшие алкенкарбоновые кислоты, например акриловая или метакриловая„ фе нил-(низший алкан)- карбоновые или фенил-(низший алкен)- карбоновые кислоты, 49 например бензойная, фенилуксусная или коричны, причем в одном таком ациловом производном ацилированы вторичные аминогруппы;

Ацильный остаток в первичной ациламино1 группе преимущественно представляет : собой) вциловый остаток приведенных карбоновых

ыислот алифатического, ароматического или арвлифатического рядов или сложных полу- эфиров, углекислоты, например низших алкило- . аых сложных полуэфиров углекислоты. Предпоч,тительно аминогруппа означает низшую алкано

Впамиио-, например ацетиламинс -, или низшую

Элкоксикарбониламино», например этоксикарбо, йиламин< -, группу или К -ациловые производные этих соединений, т, е. исходные вещества, содержащие дополнительно замешающий вторичную аминогруппировку фурфурил-i ! аминогруппы ациловый остаток, например 6О низший алканоиловый остаток.

Эти ацильные исходные вещества перево\ .дят гидролизом или алкоголизом в соеди- нение формулы 1 данного изобретения, при

I 4ем в качестве соответствующих реактивов . ,используют водное основание, например гидроокись триметилбензиламмония в при,сутствии воды. ; Получаемые. функциональные кислотные

I производные, например сложные эфиры, га логениды, амиды, гидраэиды или нитрилы,, Гидролиэуют обычным способом, (действи ем основания, например водными гидрооки-! сями щелочных или щелочноземельных ме-, 1 . .таллов или четверФичными гидроокисями айй мония), Полученные N -ацилпроиэвод, ные, где ациловый остаток замещает вторичную аминогруппировку фурфуриламиногруппы, ложно гидролизовать кислым гидролизуюшим средством, например вод: ными минеральными кислотами, такими. -" как соляная или серная, Соединение формулы 1 можно получить в свободном виде или в виде солей, Полученные. соли можно известными способами перевести в свободное соединение, так кислотно-аддитивные можно перевести в

Ъ свободное соединение действием основания, например гидроокисями или карбонатами щелочных металлов, или анионообмейника

) ми, а соли металлов или аммония путем

; воздействия кислотами или катионообмеи ! никами. Свободное соединение можно вьделить из его солей в диапазоне рН 4-7. . Вследствие тесной связи между соединени I ем в свободном виде и в виде его солей

-Апод свободными соединениями и солями следует понймать в соответствующем слу чае также и соответствующие соли или со

t ответственно свободные соединения.

Описанные реакции проводят известными

" способами в присутствии или без разбави1телей, преимущественно таких, которые не :реагируют с участниками реакции и могут их растворить, катализаторов или конденсат торов и/или в случае необходимости в ат»

:мосфере инертного газа, например азота, .при низких температурах с охлаждением, при комнатной температуре или предпоч, тительно при повышенных температурах .. и/или при атмосферном или повышенном даь ленин.

Исходные вещества можно получить известным „способом. Так, нацример, 4-хлор --2-галогенбенэойную .кислоту вводят в реек цйю с хлорсульфоновой кислотой, полученную при этом соответствующую 4-хлор-8-хлор- . сульфонил-2-галогенбензойнуло кислоту или ее функциональное производное вводят затем в реакцию с Я -моноациловым произ- водным о-фенилдиамина, Функциональное

496728 м, 1. Способ получения 5-(2-аминофенил» оульфамоил)-4-хлор- N, фурфурилантра » ниловой кислоты формулы 1. производное кислоты„например сложный, эфир, галогенид, амид или гидразид, полу-, чают известными способами из соответст- . ,вующей кислоты. Исходный продукт полу1 чают при реакции 5-(2-ациламинофенил,сульфамоил)-4-хлор-2-галогенбензойной кислоты или ее производного с фурфуриламином.

Пример 1. Смесь 15 г, 5-(2-ацетиламинофенилсульфамоил)-4-хлор» Д»

-фурфурилантраниловой кислоты и 90 мл

2 н, водного раствора гидроокиси натрия кипятят 2 часа ЗО мин с обратным холо\ дильником в атмосфере азота, охлаждают и подкисляют ледяной уксусной кислотой.

Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из водного этанола. Полученная смесь состоит из одинаковых частей натриевой соли

5-(2-аминофенил-сульфамоил)-4-хлор- Ц фурфурилантраниловой кислоты т. пл.

246-248 С.

Исходное вещество можно получить сле дующим образом. В раствор 80 r Й—

-ацетил-2-аминоанилина в 100 мл риметилформамида по порциям добавляют при 20 С о

ЗО г 2,4»дихлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты. . Реакционную смесь в течение

2 час нагревают до 40 С, затем упаривают о при пониженном давлении, остаток выливают на 500 мл воды и 7 мл концентрированной соляной кислоты. Твердое вешество отфильтровывают, промывают водой и разбавленной соляной кислотой и растирают с водным этанолом. Получают 5-(2-ацетилминофенилсульфамоил)-2,4-дихлорбензойную кислоту, т, пл. 222-225 С. Смесь ЗО г 5-(2-ацетиламинофенилсуль фамоил)-2,4-дихлорбензойной кйслоты, 30 r ! фурфуриламина и 75 мл 2-метоксиэтанола 4 часа кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота, затем концентрируют при пониженном давлении до половины объема и при размешивании выливают на

250 мл 2 н. соляной кислоты. Получеь, ный осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем (1:1) смесью этанола и

Iâîäû при 70 С и растирают с 95%-ным этанолом.

Получают . 5 (2-ацетиламинофенилсуль, фамоил ) -4-хлор- я -фурор илантраниловую кислоту, т. пл. 221-225 С.

Пример 2. Теплый раствор 1 г

5«(2 аминофенилсульфамоил)-4-хлор- и урфурилантраниловой кислоты в 100 мл ! этилового сложного эфира уксусной кислоты подкисляют раствором хлороводорода в этклово сложном эфире уксусной кислоты, Получен ,ный после охлаждения осадок отфильтровы-( вают и промывают этиловым сложным эфи ! ром уксусной ".. кислоты и получают гидро, хлорид 5-(2-аминофенилсульфамоил) 4 -хлор- ц -фурфурилантраниловой кислоты, 5 т, пл. 208 С (с, разложением).

Пример 3. Смесь 43,8 г 5- (2-ацетиламинофенилсульфамоил) 4-хлор

М -фурфурилантраниловой кислотй. 250 ! мл 2н. водного раствора гидроокиси;натрия

l и 4,9 г препарата иэ активированного (угла

I ХО мин размешивают при 50оС в атмосфер азота, затем фильтруют,, отфильтрованный остаток промывают 45 мл 2 н. водным раствором гидроокиси натрия. Фильтра ки пятят в течение 7 час с 1абратным холЬ

1дильником в атмосфере азота, 16 час раэ мешивают при комнатной температуре и снова разогревают до температуры кипения. После этого добавляют 47,5 мл ледяной уксусной кислоты, смесь охлаждают до .,20 С .и 1 час размешивают, Полученную взвесь фильтруют, отфильтрованный остаток промывают 25 мл воды и 2 часа ЗО мин в

5 i .200 мл воды, содержащей 10 мл ледяной ук» сусной кислоты. Смесь льтруют, остаток дважды промывают 25 мл воды, высушивают Э растворяют в 270 мл кипящего этанола. Горе чий раствор фильтруют; фильтрат медлен. но охлаждают,. 16 час размешивают при о 0 С и фильтруют полученную взвесь.

Получают 5- (2-аминофенилсульфамоил)-4-хлор- Я - фурфурилантраниловую кир лоту, т. пл. 219-22 С (с разложением).

Пример 4, Смесь 46 г гидрохло, рида 5- (2-аминофенилсулй фамоил) 4-хлор-!

N -фурфурилантраниловой кислоты, 110 ьФ1

2 и. водного раствора гидроокиси натрия я

100 мл воды нагревают до 50-60 С до полного растворения. Раствор фильтруют, 1 фильтрат концентрируют, охлаждают и за-, тем затравляют несколькими кристаллами предварительно приготовленного вашества. Затем дают отстояться при температуре

4 С, осадок отфильтровывают, промывают . малым количеством,, ледяной воды и изо!я ч пропанола, !

Получают натриевую соль 5-(2-амина

50 фенилсульфамоил)-4 хлор N . фурфурил, антраниловой кислоты, т. пл. 190 С (с разложением) °

Формула изобретения

496728

З1а™мо

Редактор .Загребельнайехред И.Караидашова Корректор П рракнина

Заказ 5(Я Изд а/ 33 Тираж 5фЕ Подписиое1

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская иаб,, 4

Филилал ППП Патент г, Ужгород, ул. Проектная, 4

NH- ОрЬ, ссон

С1 йксн i s

О иаи ее солей, о т- и и ч а ю щ и и с и тем, что в

44глор-14 -фурфурил 5-(2-ациламинофенил- 10

: (рльфамоил)-а ирраниловой $ кислоте или в Ъ . (соответствуюаем функциональном кислотном„ пр >изводном или в 14 -ацилпроизводном этой кислоты ациламиногруппу гидролитиче ски отщеплением переводят в аминогруппу и выделают целевой продукт в виде свободной кислоты или полученное функциональное кислотное производное или 1 1 -ацилпроиз,водное соединение формулы 1 гидролиэуют и выделяют полученное соединение или переводят его в кислоту или свободную кислоту переводят в соль обычными приемами.