Способ получения производных изоиндолина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (i>) 496730 (61) Дополнительный к патенту(51) м. кл.)

С 07 d 27/48 (22) Заявлено 29.04.74(21) 1893605/

/201 8656/23-4 (23) Приоритет 15.03.73(32) 16.03.72

02,02.73 (31) 7209207 (33) Франция

7303728 (43) Опубликовано 25.12.75 Бюллетень № 47

Государстеенный комитет

Соввто Министров СССР оо делам изобретений и открытий (р) удg 547.754.07 (088.8 ) (45) Дата опубликования описания 12,О5 76 (72) Авторы Иностранцы изобретения Клод Котрель, Клод Жанмар и Майер Наум Мессер (Франция)

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк С. A. (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОИНДОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение 1касается получения, новых производных изоиндолина, которые об, ëàäàþò высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности . 5

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия эпоксисоединений со спиртами применительно к спиртам изоиндолинового ряда приводит к получению ,новых производных изоиндолина обшей 1л формулы Х в

0-<Нр- СН вЂ” CHz и

OH

2 l5 где R u R - одинаковые или различные и представляют собой атом водоро да или прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-4 атома угле- 20 рода, или образуют совместно со связан,дым с ними -атомом азота гетероцикличеt, ское соединение с 5 или 6 звеньями, ко-! ,, торые могут содержать атом кислорода, серы или азота, в соответствующих случа- 25 ях замещенный алкильным радикалом, со- . держащим 1-4 атома углерода;

Х-У - одинаковые или различные и пре5 ставляют собой атом водорода или алкило, ксильный радикал, алкильная часть кото рого сов,ержит 1-4 атома углерода, или

1 вместе образуют метилендиоксирадикал;

Ar- фенильный радикал или гетероцнк . лический ароматический радикал, гакой как пиридил или пиридазинил, в соответствую . ших случаях замешенный одним или двумя i

; одинаковыми или различными атомами нли. радикалами, такими как. атомы галогенов или алкильных радикалов, содержащих 1-4, атома углерода, алкилоксил, алкильная часть которого содержит 1-4 1атома уг лерода, циан», нитро-или трифторметил, а также их солей, обладающих высокой

: физиологической .активностью, Сущность предлагаемого способа полу чения . соединений обшей формулы 1 заключается в том, что производное изони с долина общей формулы

496730

0Ие

5 где Х, У иАг имеют указанные значения, Ме щелосчной металл, подвергают взаимодействию с производным эпоксипропана общей формулы Ир ч 1 а2 Н Н2И l

0 где R н П пмыот уКаэанные еначеннп, )S ! а ga пйертпого растаорнтепп, напри мер днматнппормамида, с поспедуюэинм аы делением целевого продукта в свободном виде или переведением его s соль нзвест

, ными приемами.

Продукты общей формулы 1 могут быть, (при желании) очищены физическими {нацри мер дистилляцией, кристаллизацией, хрома тографированием) или химическими метода», мн {напрнмер образованием солей, . их

: кристаллизацией и разеэжением в щело пюй среде, нри этих операциях. характер аниона соли значения не имеет; единственным уоловием является четкая определимость и легкая кристаллиэуемость 1еолей;, Продукты, полученные согласно данному изобретению, могут быть переведены кисnmaus в аддитивные ооли.

Аддитивные соли могут быть получены путем воздействия новых соединений на кислоты, в приемлемых растворителях. В качестве органических растворителей ио пользуют, например, спирты, кетоиы, простые эфиры или хлорированные растворители. Образованная соль осаждается после концентрирования раствора и отделяется . фильтрованием или декантацней.

Такими солями могут быть., соли неорга

t нических кислот (например хлоргидраты, сульфаты, иитраты, фосфаты) или соли орга-.; нических гислот (ацетаты, пропионаты, сук», цинаты„фенолфталинатй, ацетилен-бис» ф ч охсийафтоаты) или производные от замещения этих солей. 50

;* Пример 1.Всуспеизию 148г гидрида натрия (50% в минеральном масле) в 20 мл безводного диметилформамида добавляют раствор 6,75 г фенил-2-гидрокси-3-иидопинола-1 . в 20 мл безводного р диметилформамида. По окончании выделения газов добавляют 3,8 r эпокси-2,3-изопропиламино-1-пропана, причем температура .:поддерживается на уровне 5 С. По оконча.нии добавки размешивание продолжают 24 6О часа при температуре, близкой к 20оС,пос ле .его реакционную смесь выливают в 250 мл ледяной воды. Полученный маслянистый продукт нерастворим. его экстрагируют три :раза по 100 мл хлористого метилена. ,,Полученный раствор высушивают сульфатом натрия, а потом концентрируют досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в 50 мл простого эфира. Не растворимый продукт отделяют фильтрова: нием, потом промывают 30 мл щростого эфира. Затем фильтруют, экстрагируют 60 ми 0,5 н. хлористоводородной кислоты. По,лученный кислый раствор промывают декан-! тацией с 20 мл простого эфира и потом ,подщелачивают 30 мл 1 н. соды. Нераство римый маслянистый продукт экстрагируют дважды 50 мл простого эфира. Полученный раствор высушивают сульфатом натрия, и потом концентрируют досуха при понижен ном давлении, Полученный маслянистый продукт разбавляют 20 мл смеси простого эфира с окисью изоцропила (объемное отношение 1; 1); выкристаллизовавшийся. про дукт отделяют фильтрованием, потом про.мывают 50 мл смеси простого эфира с окисью изопропила {объемное отношение

1:1 }. После высушиваиия получают 1,35 г

{изопропиламиию-З-гидрокси-2-пропокси)» .

:,-З-фенил-2-иэоиндолинона-1, плавящегося ( при 92оС.

Эцокси-Р,З-изопро пил а мино-1-пропана может быть получен путем медленной до.бавки при температуре, близкой к. 30 С, 34,8 г изопропиламина к смеси 55,6 г эцихлоргидрина н 2 мл воды. Затем смесь .. продолжают размешивать 2 час при 20 С н медленно добавляют, поддерживая эту температуру, раствор 28 г соды в 50 мл воды.

Смесь продолжают размешивать еще

1 час при температуре, близкой к 20 С.

Реакционную смесь выливают в 140 мл воды. Нерастворимый маслянистый продукт экстрагируют 3 раза по 50 мл простого

:, эфира. Полученный раствор дважды промывают по 20 мл воды, высушивают 13 г по-; таша в таблетках, концентрируют досуха. . После дистиллирования остатка при пониженном давлении получают 5,2 г эпокси-2,3-изопропиламино-1-пропана (т. кип. 62oC/

/32 мм рт. ст.). Аналогично при использовании соответст-, вующих исходных получают следующие соединения: (хлор-4-фенил)-2-(иэопропиламино-3

-окси»2-пропокси)-3-изоиндолинон-1 пла о вящийся при 107 С;

49673О

Формула изобретения

Способ получения производных изоиндолина обшей формулы

И-А

Y В1

0 "СН -СН-СН

2 1 - 2

Сн 2 где К и Й - одинаковые или раэлич1 2 45 ные и представляют собой атом водорода или примой, или разветвленный алкильный ,радикал, содержащий 1-4 атома углерода, или совместно образуют со связанным с ними атомом азота гетероциклическое соедин- О нение с 5 или 6 звеньями, которые могут содержать атом кислорода, серы или азота в соответствующих случаях замещенный алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома ! углерода; 55

Х-У вЂ” одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или алкилоксильный радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или вместе образуют метилендиоксирадикал; 66

5 (хлор-3-фенил )-2- (йэопропиламино-3-ок си-2-пропокси)-З-изоиндолинон-1, плавяо щийся при 128 С; (окси-2-изопропиламино-3-пропокси)-3-! -(метокси-З-фенил)-2-изоиндолинон-1, пла- 5 о вящийся при 110 С; (окси-2-трет;тиобутиламино-3-пропокси)(-3-фенилЯ2-изоиндолинон- 1, плавящийся при

1 125-130оС; (окси-2-изопропиламино-3-пропокси)10 !

-З-трифторметил-З-фенил)-2-изоиндолинон-.

-1, плавящийся при 125оС; (окси-2- (метил-4-пиперазинил-1 )-3 -пропокси) -З-фенил-2-иэоиндолинон-1, кис-! лый дифумарат которого плавится при

194оС; (хлор;-5-пиридил»2 )-2-(окси-2-изопропиламино-3-пропокси)-3- изоиндолинон-1, плавящийся при 107оС; (окси-2-.иэопропиламино-Ç-пропокси)-3-(метил-6-пиридазинил-3 )-2-изоиндолинон. -1, плавящийся при 90оС; (окси-Ъизопропиламино-3-пропокси)-3-(диметокси-5,6-фенил)-2-изоиндолинон-,,.

-1, плавящийся при 110 С; о 25

-(диметокси-3,4-фенил)-2-(окси-2-изопропиламино-3-пропокси)-3 изоиндолинон-1, плавящийся при 98-102 С;

- (диметиламино-3-о кои-2-пропокси )—

-З-фенил-2-изоиндолинон-1, плавящийся

30 при 135 С.

At - фенильный радикал или гетероцикли-.

:,ческий ароматический радикал, такой как пирй дил или пиридаэинил, в соответствующих длучаях замещенный одним или двумя одинаковыми

: или различными атомами или радикалами, ! такими.как атомы галогенов или aJIKHnhHhlx ! радикалов, содержащих 14 атома углерода, алкилоксил, алкильная часть которого со держит 1-4 атома углерода, циан; нитро -или трифторметил, или их солей, отличаюшц йсятем, чтопро изводное изоиндолина общей формулы

О

ОИе где Х, У и А имеют укаэанные значения, Ме - щелочной металл, подвергают взаимодействию с производным эпоксипропана об щей формулы и

СН -СН-СН -И, „

y/

0 где К и К имеют 4 укаэанные зна1 ченяя, в среде инертного растворителя, напри мер диметилформамида, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль извест ными приемами.

Приоритет цо признакам

16.03.72 цри Я, и Й - одинаковые

1 2 или различные и представляют, собой атом водорода или прямой, или разветвленный, алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, или образуют совместим со связан .ными с ними атомом азота .. гетероцикличе сКое соединение с 5 или 6 звеньями, кото рые могут содержать атом кислорода, серы или азота, в соответствующих случаях замещенный алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода;

Х и У - атомы водорода;

А 1 - фенильный радикал, замешенный, одним или двумя атомами или радикалами,; одинаковыми или различными, такими;как атомы галогенов или алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, алкило, ксил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, диан, нитро-или

; трифторметил, О2.О2.73при Х и У - радикалы алкило ксил, алкильная часть которого содержит

496730

Составитель С;Дашкевич

Редактор г.3агребельнаФехред И,KapaHAatuoaa Корректор П Брахнина

Заказ 5Б)к

Изд, pa Qgg тир ж 5

Подписное.

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1- 4 атома углерода, или вместе образует метилен диоксирадикал;

Аt гетероциклический ароматический радикал такой .как пиридин или пиридазинил, .в соответствующих случаях замешенный одним или двумя одинаковыми или различ, ;ными атомами или радикалами, такими как1 атомы галогенов или алкильных радикалов, . содержащих 1-4 атома углерода, алкилоксил, алкильная часть которого содержит

5 1-4 атома углерода, диан-, нитро-.; или трифторметил.