Способ получения бензимидазолов

 

<)502606

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Саюа Советских

СоциалистическиХ

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 28.12.72 (21) 1863185/23-4 (23) Приоритет — (32) 07.01.72 (31) 216259 (33) США (43) Опубликовано 05.02.76. Бюллстснь ¹ 5 (45) Дата опубликования описания 14.06.76

I 51) Ч.Кл. С 07 D 235/22

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547,781,785 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Майкл Герберт Фишер, Брюс Оскар Линн, Ричард Джон Богис (США) и Кларенс Стенли Руни (Канада) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко, Инк/» (CIIIA) (71) 3 а ив.итсль (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ

1 2

",-«ФN к, 1,), 1

Кq ) 11 11

Изобретение относится к способу получения .новых замещенных бензимидазолов, обладающих физиологической активностью.

Известен способ М-аминирования бензотриазола в 1-аминобензотриазол с помощью гидроксиламино-О-сульфокислоты.

Предлагается основанный на известном способе аминирования способ получения бензимидазолов общей формулы где R, — арил, орто-галоидарил, гетероароматический радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, таких, как атомы азота, кислоХ

// рода и серы, и группа — NHC — R>, где Ке— низший алкил, низший алкокси-, цикло-низший алкил-, цикло-низший алкокси-, арил-, арило cH-,àìèíoðàäèêàë, низший алтоиламино-, динизший алкиламинорадикал, анилино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазино- и гетероароматический радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, таких, как атомы азота, кислорода и серы; Х вЂ” кислород и сера;

R3 и R4 — водород, галоид, низший алкил, низший алкокси-, низший алкилтиорадикал, фенил, галоидфсцил, фепокси-, фе )ил ) ио-, аминорадикал, низший алкиламиио-, дипизХ

// ший алкиламинорадикал, и группа ХНС вЂ” Ее, где Х и R, имеют указанные выше значения, причем в том случае, когда R-. и R4 имеют значения, отличные от атома галоида, по меньшей мере один из Кз и R< — водород.

15 Способ заключается в том, что соединение формулы где R;, Яз и R4 имеют указанные выше значения, обрабатывают агентом аминирования

25 в присутствии основания с выделением целевого продукта известными приемами.

В качестве агента аминироваппя можно применять гидроксиламин - О-сульфокислоту или хлорамин.

502606

:Ic;i5lIoT фракциоппоЙ криста;!лпзацией пз смеси 2 ч. метанола и 1 ч. хлористого метилсня и получают 1-амино-5-бензамидо-2- (4 -тиазолил) - бензимидазол, т. пл. 193 — 194 С, и

1-амино-6-бензамидо-2- (4 - тиазо IHë) — бс;!зпмидазол, т. пл. 226 — 228 С.

К перемешиваемой суспензии 19,1 г 2мстоксикарбониламинобензимидазола в 200 л!л диметилформамида приливают 27,о мл 50/„ного водного раствора гидрата окиси натрия, ",àòñì прибавляют 30 г гидроксиламино-Осульфокислоты порциями так, чтобы температура реакционной среды поддерживалась при 40 — 50 С. Смесь перемешива!от в течение

1 дпя (суток) при комнатной температуре и затем разбавляк r водой для осаждения.

1-амино - 2 - мстоксикарбонилампнобензимидазола, который собирают и промывают водои.

Пример 5. 1,2-,1иаминобензими Iязол.

К перемешивасмому раствору 13,3 г 2-амипобспзимидазола в 100 мл 2,6 и. раствора гпдрата окиси натрия в 400 мл воды приоявляют 15 г гидроксиламино - О - сульфокислоты. Через 1 час добавляют еще 100 мл 2,6 н. раствора гидрата окиси натрия, после чего вводят 15 г гидроксиламино-О-сульфокпслоты. Смесь персмешива!от прп ког!патяой темIiåðàòóðå в течение 22 час и затем продукт отфильтровывают и промывгпст иолой. После кристаллизации пз этанола получа!от целевой !!подчкт, т. пл. 260 — 262 С, i

Способ г!о:!учения бепзимпдазолов общей формулы

Пример !. 1 Амп го - 2 - (4 -тиязолил) бензпмидазол.

К псрсмешиваемой суспепзип 100,5 г 2-(4 тиязолил)-бепзимидазоля в 2 л этанола приливают 700 мл 2,6 М водного раствора гидрата окиси натрия. К полученц раствору прибавляют по порциям 100 г гидроксиламин-О-сульфокпслоты, так, чтобы температура рсакционпой среды поддерживалась при

40 — 50 С. Затем, как и раньше, добавлякт

300 мл 2,6 М водного раствора гидрата окиси натрия и 50 г гидроксиламин-О-сульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и далее большу!о часть этанола выпаривают. Прибавление воды вызывает осаждение продукта, который собирают и промывают водой. После «р:сталлизации из смеси бензол — этанол получают целевой продукт, т. пл. 153 †1 С.

П р п м е р 2. 1-Амино - 5 - (или-6-) — пзопропоксикарбонпламино-2 (4 -тиазолил) - бензимидязол.

К персмешпваемой суспен- ш 21,6 г 5-изопропоксикарбониламино - 2 - (4 - тиазолил)бензимидязола в 600 мл этапола прилива!ст раствор 20 г гидрата окиси натрия в 300 мл воды. К полученному раствору прибавляют по порциям 28,8 г гидроксиламино-О-сульфокислоты. После перемешиваппя смеси в течение 20 час при комнатной те.,!псратуре добавляют оппся;шым способом гпдрят ок;с." ! ll (роксил а м!!г!о-О-су. !i>ôoi(!le/lo г;/.

Смесь перемешивак.т в течение последующих

4 час и затем прибаьлением 1,2 л ледяной д5 воды ося>к/!а!от cìññü 1-ами!!о-5-и":oïðoïoêñèкарбопиламино-2! 4 -тпязолпл) - бс!:зпмидазола Il 1-я мино-6-изопропокспк!!вбониля.,!ипо-2(4 -тиязолил) -бензимидязола. Осадок отфильтровывают и промывя!ст водой. Изомеры раз- 40 деляют фракционной кристаллизацией. 1-Амино-5-!!зопропоксикapáoil!»ламHilo-2- (4 - т,3aoлил) - бензимидазол кристаллизуется из этил".ö=òàòа и !плавится при 192 — 193 С.

1-Ампно-6 - изопропоксикарбонилямино-2-(4 - 45 тиазолил) — бепзимидазол кристаллизуется из бензола и плавится при 199 — 201 С, Пример 3. 1-Амино - 5 - (илп-6) -оепзамидо-2- (4 -тиязолил) - бензимидазол.

К перемешиваемой суспензии 9,6 г 6-бенз- 50 а»мило-2-(4 -тиазолил) -бензимидазола в 95 мл димстилсульфоксида приливают 50 мл 2,6 М водного раствора гидрата окиси натрия, после чего вводят 7,5 г гидроксиламино-О-сульфокислоты так по порциям, чтобы температура поддерживалась около 60 С. Через 1 час прибавляют 25 л л 2,6 н. водного раствора гидрята окиси натрия, затем 4,9 г гидроксиламин-О-сульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 20 час при комнатной температуре, 00 а затем разбавля!от 1,2 л ледяной во Ibi. При этом осаждается продукт, предста плякщий собой смесь 1-амино-5-бензамидо-2- (4 -тиазолил) -бснзимидазола и 1-амино-6-бензамидо-2(4 -тпазолил) -бензимидазола. Изомеры разПример 4. 1-Амппо-2-метоксикарбониламипобензим идазол.

Формула изобретения где Rl — арил, орто-галоидарил, гетсроароматический радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, таких, как атомы азота, кислоХ

// рода и серы, и группа — NHC — R, где К вЂ” низший алкил, низший алкокси-, цикло-.низший алкил-, цикло-низший алкокси-, арил-, арилокси-, аминорадикал, низший алкиламино-, динизший алкиламинорадикал, анилино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пипер азино- и гетероароматический радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, таких, как атомы азота, кислорода и серы;

Х вЂ” кислород и сера;

R и R» — водород, галоид, низший алкил, низший алкоксп-, низший алкилтиорадикал, 502606

Составитель Г. Жукова

Техред Е. Подурушина

Корректор И. Симкина

Редактор 3, Горбунова

Заказ 563/815 Изд. № 257 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» фенил, галоидфенил, фенокси-, фенилтио-, аминорадикал, низший алкиламино-, динизший алкиламинорадикал, и группа

Х

// — NHC — Кз, где Яз и Х имеют указанные выше значения, причем в случае, когда R3 и R4 имеют значения, отличные от атомов галоида, по меньшей мере один из Ra и R4 — водород, отличающийся тем, что соединение формулы где Кп R: и R4 имеют указанные выше значения, обрабатывают агентом аминирования в присутствии основания с выделением целевого продукта известными приемами.