Способ получения сульфонилбензимидазолов

 

— -;-.r ° ,4. 4уФФ6л ФатЬю МФФ

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистическик

Республик

<»>786892

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01. 07. 75 (21) 2149409/23-04 (51)М. тзп.

3 (23) Приоритет — (32) 01 . 07. 74;

08.05.75 (31) 484841, 574202 (33) CILIA

С 07 0 235/22 //

A 61 К 31/33

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий

Опубликовано 0 7,1 2 8 О.Бюллетень Йо 4 5

Дата опубликования описания 091280 (53) УДК 547. 785. .5.07(088.8) (72) Авторы Иностранцы изобретения Чарльз Джонсон Пэйджет (младший) и Джеймс Говард Викел

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (СШЛ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНИЛБЕНЗИИИДАЗОЛОВ к -Я -к, (tt) 25

Изобретение относится к способу получения новых производных сульфонилбензимидазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм — достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции взаимодействия амина с сульфохлоридами 11 .

Предлагается способ получения сульфонилбензимидазолов общей формулы

502я1

I ! т

„, >(I)

М

:где к» вЂ” С -С -алкил, Св-С -цикло» алкил, фенил, фурил, тиенил, тиазол- -2-ил, 2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиаэол-2-ил, 2-метил-1,.3,4-тиадиаэол-5-ил, 2-метиламино-1,3,4-тиадиазол-5-ил или радикал формулы R4 RgN, в котором В4 u Rg неэ ависимо друг от друга — C1 -С®-алкил или R4 и Rg вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппу;

2 й2 — водород, метил, аминогруппа, ацетамидогруппа или метиламиногруппа;

Rg — С -Cg-алкоксикарбонил, алли5 локсикарбонил, пропаргилоксикарбонил, (С1-Ст-циклоалкил)-оксикарбонил, (С3-Ст-циклоалкил)-метилоксикарбонил, 1-(С -Ст-циклоалкил)-этилоксикарбонил, бенэилоксикарбонил, l0 ст,-метилбенэилоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-С8-алкоксикарбонилметил, 1-(С»-Св-алкоксикарбонил) -зтил, гидразинокарбонил, карбоксигруппа, карбоксамидогруппа, Ц вЂ (C» -C4-алкил)—

15 -карбоксамидогруппа, К вЂ (C»-C4-алкокси)-карбоксамидогруппа, оксиметил-, циаНогруппа, метилсульфонил или трифторметил, причем R> находится в 5 или б положении, 2Р отличающийся тем, что таутомерное бензимидаэольное соединение общей формулы где R g и R имеют значения, указ знные выше, подвергают взаимодействию с сульфо3(хлоридным соединением общей фор786892 мулы Й,180 С1,где В,(имеет значения, указанные выше, в среде инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в,индивидуальном виде или в виде смесн 5- и б-изомеров. Предпочтительно в качестве инертного органического растворителя применяют ацетон или тетрагидрофуран и процесс ведут в присутствии основания.

Таутомерными .бензимидазолами называются такие соединения, в которых атом водорода может находиться у любого атома азота. Незамещенным у атома азота исходным бензимидаэолам, t5 имеющим заместитель в положении 5 в бенэольной части молекулы, соответствует таутомерная форма с заместителем в положении б.

Изомерная смесь может быть указа- рр на цифрами взаимоисключающих положений, а именно 5(6). Как следствие такого таутомеризма, реакция 5(б)-эамещенного бензимидазола с сульфохлоридом дает смесь изомеров 5 (6)-замещенных сульфонилбензимидаэолов.

Кроме того, в тексте описания изобретения используется следующая терминология: фуран означает радикал фурана, присоединенный в положении 2 или 3. Тиенилом называется радикал 30 тиофена, присоединенный в положении

2 и 3. Тиазол-2-ил или -2-тиазол относится к радикалу тиазола, присоединенному ко второму углеродному атому.

Термином 1,3,4-тиадиазол-2-ил или тиа- 35 диазол-2-ил обозначают радикал 1,3,4—

-тиадиазола, связанный со вторым атомом углерода. 2-Метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил или 2-метиламино-1,3,4-тиадиазол-5-ил означает замещенный в по- 4р ложении 2 радикал 1,3,4-тиадиазола, присоединенный в положении 5.

В качестве реагентов предпочтение отдается бенэимидазолам, несущим в положении 5 или 6 заместители, кото- 4$ рые химически инертны к сульфохлоридному реагенту. Производное бензимидазола и сульфохлорид, как правило, используются в эквимолярных количествах, хотя при необходимости до- 50 пустим избыток любого из исходных реагентов без снижения выхода продукта.

Реакция может проводиться в любом нереакционноспособном растворителе, вкйючая и такие, как ацетон, тетрагиЯрофуран (ТГФ), третичные амиды, например N,N äèìåòèëôîðìàìèä (ДМФ) и хлорированные углеводороды, например дихлорметан, дихлорэта и хлороформ. В состав реакционной среды может включаться основание для связыва- 40 ния кислоты. В качестве примера основания можно указать такие соединения, как пиридин, триэтиламин, N-метилформалин, бикарбонат или гидрид натрия. В качестве растворяющей сре- 65 ды для реакции предпочтение отдается ацетону, содержащему триэтиламин или тетрагидрофуран с диметилформамидом и гидрид натрия в качестве основания.

Реакцию осуществляют при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником системы растворителей. Предпочтительно вести реакцию при температуре кипе1ния, причем при осуществлении реакции

Ьри указанной температуре она практи чески завершается в течение 1-48 ч.

Продуктом реакции является 1-сульфонилбензимидазол, именуемый в дальнейшем производным сульфонилбензимидазола. Продукт может быть выделен фильтрованием реакционной смеси и концентрированием фильтрата, при котором происходит кристаллизация продукта. С другой стороны, реакционная смесь может упариваться досуха, и остаток обрабатывается приемлемым растворителем, таким как ацетон или метиловый спирт, что позволяет отделить и удалить любые нерастворимые соединения. Раствор, содержащий производное сульфонилбензимидазола, концентрируется с целью выделения кристаллического продукта либо упаривается, давая второй остаток, который, йапример, растворяется в метиловом спирте. Производное сульфонилбензимидазола извлекается из метилового спирта кристаллизацией продукта

При взаимодействии таутомерного производного бензимидазола с сульфохлоридом обычно получается смесь 1:1 изомеров сульфонилбензимидазола, замешенных в положении 5 и б. Изомеры разделяются фракционнрй кристаллизацией либо хроматографированием на Ко лонке. Обычно сначала из раствора смеси кристаллизуется 6-изомер. Например, в случае, когда этиловый эфир

2-амино-5-бензимидазолкарбоновой кислоты вводят в реакцию с диметилсульфамоилхлоридом в ацетоне, содержащем триэтиламин, сначала из реакционной смеси кристаллизуется этиловый эфир

1-диметиламиносульфонил-2-амино-б-бензимидазолкарбоновой кислоты. Ацетоновый маточный раствор преимущественно содержит этиловый эфир-1-диметиламиносульфонил-2-амино-5-бензимидазолкарбоновой кислоты и остаток б-изомера. Изомеры могут быть идентифицированы по их ЯМР-спектру в области фенил-протона (7,0-8,3 ппм).

Смеси изомерных сложных эфиров сульфонилбензимидазолов могут быть разделены селективным гидролизом более лабильных эфирных групп. Например, смесь изомеров этилового эфира

1-диэтиламиносульфонил-2-амино-5(б)— бензимидазолкарбоновой кислоты может гидролизоваться в водной гидроокиси калия. Нерастворимый непрореагировавший б-изомер отфильтровывается. Щелочной водный фильтрат преимущест786892 венно содержит калиевую соль 1-диэтиламиносульфонил-2-амино-5-бензимидазолкарбоновой кислоты и небольшое количество Соли 6-изомера. Фильтрзт нейтрализуется разбавленной кислотой, при этом 1-диэтиламиносульфонил-2-амино-5-бензимидазолкарбоновая кислота осаждается и извлекается.

Сульфонилбензимидазолкарбоновые кислоты могут быть превращены в их слож ные эфиры реакцией с тионилхлоридом в присутствии С.(-С8-спиртов в качестве растворителей либо иными способами этерификации, хорошо известными специалистам данной области. Эфирные гидролизаты с аминогруппой в положении 2 способны осаждаться при 15 рН в пределах 5,0-7,0.

Примерами сложных эфиров и амидов сульфонилбензимидазолкарбоновых кислот формулы Т служат следующие соединения: 20

1-циклопропилсульфонил-2-метил-5(б)-бензимидазолкарбоновая кислота, циклопропиловый сложный эфир этой кислоты;

1-(2-фуран)-сульфонил-2-амино-5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота, циклопентиловый эфир этой кислоты;

1-(2-тиофен)-сульфонил-2-метиламино-5(6) -бензимидазолкарбоновая кислота, циклогексиловый эфир этой кислоты;

1-(2-тиазол) -сульфонил-2-ацетамидо-5(б)-бензимидазол-карбоновая кислота циклогексиловый эфир этой кислоты;

1-циклопентилсульфонил-2-амино-5(б)-бензимидазолкарбоновая кислота, циклопропилметиловый эфир этой кислоты;

1- 2- 1,3,4-тиадиазол -сульфонил1-2-амино-5(б)-бензимидазолкарбоновая кислота, циклобутилметиловый 40 сложный эфир этой кислоты, 1-циклогексилсульфонил-2-метиламино-5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота, циклопентилметиловый сложный эфир этой кислоты; 45

1-изопропилсульфонил-2-амино-5 (6)—

- бензимидазолкарбоновая кислота, циклогептилметиловый сложный эфир этой кислоты

1-диметиламиносульфонил-2-амино-5(6) -бензимидазолкарбоновая кисло50 та, 1-(циклопропил) -этиловый сложный спирт;

1-пиперидиносульфонил-2-ацетамидо-.5(6) -бензимидазолкарбоновая кислота;

S5

1-(циклобутил)-этиловый сложный эфир кислоты;

1-пирролидиносульфонил-2.-амино5(б)-бензимидазолкарбоновая кислота;

1-(циклопентил)-этиловый сложный ф0 эфир этой кислоты;

1-диэтиламиносульфонил-2-метил5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота;

1-(циклогексил)-этиловый эфир этой кислоты; 6S

1-дипропиламиносульфонил-2-метил-5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота;

1-(циклогептил)-этиловый эфир этой кислоты;

1-диметиламиносульфонил-2-амино -5(б)-бензимидазолкарбоновая кислота/;

2-метилциклогексиловый сложный эфир этой кислоты;

1-диэтиламиносульфонил-2-амино"

-5(б)-бензимидазолкарбоновая кислота, 3-метилциклогексиловый эфир этой кислоты; изопропиловый эфир 1-(2-фуран)—

-сульфонил-2-ацетамидо-5(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты; неопентиловый эфир 1-(2-тиазол)—

-сульфонил-2-амино-5(б)-бензимидазол карбоновой кислоты; гексиловый эфир 1-(2-ацетамидо-)

-4-метилтиазол-5-ил) -сульфонил-2-метил-5(б)-бензимидазолкарбоновой кислоты;

1-(2-метиламино-1,3,4-тиазол-5-ил)-сульфонил-2-метиламино-5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота, 1-(циклопропил)-этиловый эфир этой кислоты; неопентиловый эфир 1-диметиламиносульфонил-2-ацетамидо-5(б)-бензимидазолкарбоновой кислоты; изопропиловый эфир 1-изопропилсульфонил-2-амино-5(б)-бензимидазолкарбоновой кислоты; неопентиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-метил-5(б)-бензимидазолкарбоновой кислоты; циклобутиловый эфир 1-(2-тиофен)—

-сульфонид-5(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты; циклогексиловый эфир 1-(2-тиазол)—

-сульфонил-2-амино-5(6)-бенэимидазолкарбоновой кислоты

1-диметиламиносульфонил-2-амино-5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота, 1-(циклопропил)-этиловый эфир этой кислоты; неопентиловый эфир 1-диметиламиносульфонил-2-амико-5(6)-бенэимидазолкарбоновой -кислоты; циклобутиловый эфир 1 †(N-метил-N-этиламиносульфонил) — 2-амино-5(б)—

-бензимидазолкарбоновой кислоты; изопропиловый эфир 1-(N-метил-N-пропиламиносульфонил)-2-ацетамидо-5(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты; циклогексиловый эфир 1-дипропиламиносульфонил-2-метил-5(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты; .изопропиловый эфир 1-пирролидинсульфонил-2-амино-5(б)-бензимидазолкарбоновой кислоты; неопентиловый эфир 1-пиперидиносульфонил-2-ацетамидо-5(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты; циклобутиловый эфир 1-пиперидиносульфонил-2-метил-5(6)-бенэимидазол1 карбоновой кислоты;

786892

1-изопропилсульфонил-2-ацетамидо— 5(6) — бензимидазолкарбоновая кислота, 4-метилциклогексиловый эфир этой кислоты;

1-диметиламиносульфонил-2-амино-5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота„, 1-метилциклогексиловый сложнь1й эфир этой кислоты; амид 1-диметиламиносульфонил-2-ацетамидо-5(6)-N-метилбензимидазолкарбоновой кислоты; 16 амид 1- (2-метил-1, 3, 4-тиадиазол5-ил), -.сульфонил-2-метил-5(61 -этилбензимидазолкарбоновой кислоты; амид-1-пирролидиносульфонил-К-метиламино-5(6)-N-пропилбензимидазолкарбоновой кислоты;

13 амид 1-морфолинсульфонил-2-метиламино-5(6)-Н-изопропилбензимидазолкарбоновой кислоты; амид 1-дипропиламиносульфонил-5(6)-N-бутилбензимидазолкарбоновой кисло- Ю ты; амид 1- 1(3-фуран)-сульфонил)-5(6)

-N-втор-бутилбензимидазолкарбойовой кислоты; амид 1-пирролидиносульфонил-5(6)—

-N-изобутилбензимидазолкарбоновой кислоты; амид 1-фенилсульфонил-2-амино-5(6)-N-трет-бутилбензимидазолкарбоновой кислоты; 30 амид 1-бутилсульфонил-2-ацетамидо5(6)-N-метоксибензимидазолкарбоновой кислоты; амид 1-изобутилсульфонил-2-метиламино-5(6)-N-этоксибензимидазолкарбоновой кислоты; амид 1-диизопропиламиносульфонил— 2-метил-5(6) — N-пропоксибензимидазолкарбоновой кислоты; амид 1-диэтиламиносульфонил-2-ацетамидо — 5(6) — N-изопропоксибензимидазол- 46 карбоновой кислоты; амид 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5(6)-N-бутоксибензимидазолкарбоновой кислоты; амид 1-пиперидиносульфонил-5(6)—

-N-изобутоксибензимидазолкарбоновой кислоты; амид 1- ((2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-сульфонил †2 †метила-5(6)—

-N-atop-бутоксибензимидазолкарбоновой gO кислоты и амид 1-циклопропилсульфонил-2-ацетамидо-5(6) — N — òðåò-бутоксибензимидазолкарбоновой кислоты. Для получения бензимидазолов, являющихся реагентами, необходимы соответствующим образом замещенные о-фенилендиамины. 3-Нитро-4-хлорбензотрифториды могут аммонироваться и восстанавливаться, давая 3,4-диаминобензотрифториды. 2-(3,4-Диаминофенил)—

-уксусная кислота может быть получе- @) на ацетилированием 2-(4-аминофенил)—

-ацетонитрила с уксусным ангидридом в пиридине. Полученный 2-(4-ацетамидофенил)-ацетонитрил нитруется в уксусном ангидриде, давая 2-(3-нитро- Я

-4-ацетамидофенил)-ацетонитрил. Нитрил гидролизуется концентрированной соляной кислотой, давая 2-(3-нитро-4-аминофенил) -уксусную кислоту после нейтрализации. Нитрокислота гидроге" . низуется под давлением 60 фунтов на

1 кв. дюйм (42 атм) при комнатной температуре над палладием на угле (катализатор), давая 2-(3,4-диаминофенил)-уксусную кислоту.

Кислота С -Ся-карбинолом в присутствии кислотных катализаторов превращается в сложный эфир. Аналогично синтез 2-(4 — аминофенил)-пропионовой кислоты начинается с 2-(4-аминофенил)-пропиононитрила, как описано выше для синтеза диаминофенилуксусной кислоты.

4-Циано-о-фенилендиамин может быть приготовлен из 4-аминобензонитрила: а) ацетилированием, в результате которого получается 4-ацетамидобензонитрил, б) нитрованием, приводящим к образованию 3-нитро-4-ацетамидобензонитрила, в) отщеплением ацетилгруппы пятихлористым фосфором в пиридине с образованием 3-нитро-4-аминобензонитрила и г) гидрогенизацией нитрогруппы при давлении 42 атм (60 фунтов на 1 кв. дюйм),на никеле Ренея, давая 3,4-диаминобензонитрил (4-циано-о-фенилендиамин).

4-Метилсульфонил-о-фенилендиамин может быть получен в результате следующей последовательности реакцией: а) нитрования (4-хлорфенил -метилсульфона с получением (3-нитро-4-хлорфенил)-метилсульфона, б) замещения хлорной группы, приводящего к образованию (З-нутро.-4-аминофенил)-метилсульфона и в) гидрогенизации нитросульфона на катализаторе рутений на угле, в результате чегополучается нужный 4-метилсульфонил-о-фенилендиамин.

Исходные бензимидазолы для описанного выше способа готовятся в соответствии с любым из методов. Требуемые 2-(Н) — и 2-метилбензимидазолы получаются циклизацией соответствующих о-фенилендиаминов муравьиной или уксусной кислотой. 2-Аминобензимидазолы получаются циклизацией о-фенилендиаминов бромцианому циклодесульфированием соответствующих 1-(2-аминофенил)-3-метил-2-тиомочевин окисью ртути могут быть получены 2-метиламинобензимидазолы. Ацилированием соответствующего 2-аминобензимидазола может быть приготовлен 2-ацетамидобензимидазол. Примерами таких бензимидазолов, которые могут реагировать с соответствующими сульфохлоридами, являются 2-(Н), 2-амино, 2-метил,. 2-метиламино, 2-ацетамидобензимидазолы, замещенные в положениях

5 или 6 С -Сй-алкоксикарбонилом, С -С -алкоксикарбонилметилом, 1-(С -С -алкоксикарбонил) этилом, циано786892

$0

d0

65 группой, метилсульфонилом или трифторметилом.

Иэ числа сульфохлоридов,.используемых в качестве исходных реагентов, промышленностью выпускаются метансульфохлорид, изопропилсульфохлорид, хлорангидрид диметилсульфоаминовой кислоты, бенэолсульфохлорид, 2-тио, фенсульфохлорид и 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолсульфохлорид. Окислением тиольной группы бромом или хлором в водном растворе из 2-тиаэолтиола, 2-тиадиазолтиола, 2-метил-5-тиадиазолтиола и 2-метиламино-5-тиадиаэолтиола могут быть получены

2-тиазолсульфохлорид, 2-тиадиазолсульфохлорид; 2-метил-5-тиадиазолсульфохлорид и 2-метиламино-5-тиадиазолсульфохлорид соответственно.

Другие С -С -алкил и С -С -циклоалкилсульфохлориды могут быть приготовлены хлорированием соответствующего алкилтиола или реакцией сульфурилхлорида с алкилсульфонатами натрия, приготовленными иэ соответствующих карбинолов и серной кислоты. Хлорангидриды N,N-диалкилсульфаминовой кислоты могут быть получены взаимодействием сОли вторичного амина с сульфурилхлоридом. С другой стороны, они могут быть получены взаимодействием хлорамина формулы R4 R5й — С1 с двуокисью серы при температуре от

-5 до +300С. Сами хлорамины синтезируются по реакции соответствующих вторичных аминов с пятихлористой сурьмой, хлорноватистокислым натрием или сульфурилхлоридом.

Примерами других сульфохлоридов, способных вступать в реакцию с бенэимидаэолами, являются такие соединения, как этил-, пропил-, иэопропил-, бутил-, изобутил-, втор-бутик -, трет-бутил-, амил-1, изоамил-, втор-изоамил- и трет-амилсульфохлориды.

Примерами иных хлорангидридов сульфаминовых кислот могут служить хлорангидриды диэтил-, дипропил-, й-метил-N-этил, й-метил-й-пропил, й-этил-N-пропил, й-метил-N-изопропилN-этил-N-изопропил-, N-пропил-N-изопропил-, диизопропил-, пирролидино-, пиперидино- и морФолиносульфаминовых кислот

Для удобства номенклатуры сульфонилбензимидазолы в дальнешем будут именоваться сульфонилпроизводными.

Например, продукт реакции хлорангид- рида диметилсульфаминовой кислоты и этилового эфира 2-амино-5-бензимидазолкарбоновой кислоты именуется этиловым эфиром 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) -бензимидазолкарбоновой кислоты, а не этиловым эфиром 1-диметилсульфонил-2-амино-5 (6) -бензимидаэолкарбоновой кислоты.

Пример 1. Синтез этилового эфира 1-диметиламиносульфонил-5(63—

-бензимидаэолкарбоновой кислоты.

В 100 мл тетрагидрофурана при перемешивании растворяют 4,8 г (25,0 "моля) этилового эфира

5(6)-бенэимидазолкарбоновой кислоты.

Отдельными порциями с соблюдением осторожности добавляют 1,3 r (27 .моля) гидрида натрия в виде 50Ъ-ной дисперсии в минеральном масле, а затем

5 мл безводного диметилформамида.

Добавлено также 25 молей (3,6 r) хлорангидрида диметилсульфаминовой кислоты в 10 мл безводного тетрагидрофурана и реакцию проводят при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают досуха, в результате чего получают маслянистый продукт. Последний обрабатывают 200 мл воды и вы ливают в воду равного объема. После выдержки масло отвердевает, а воду декантируют. Воскообразное вещество поглощают этиловым эфиром уксусной кислоты и раствор обесцвечивают углем. Уголь отфильтровывают и фильтрат концентрируют до 1/3 первоначального объема. Продукт кристаллизуют выдержкой в течение ночи. Кристаллический продукт промывают малым количеством четыреххлористого углерода и собирают. Выход составляет 5,0 r этилового эфира 1-(диметиламиносульфонил)-5(6)-бенэимидазолкарбоновой кислоты.

Вычислено,Ъ: С 48,8 Н 5,09;

N 14,14.

С Н 9й.3048 (мол. вес. 297) .

Найдено,Ъ: С 48,48, H 5,20, N 14,4.

Пример 2. Синтез этилового эфира 1-диметиламиносульфонил-2-метил-6-бЕнзимидазолкарбоновой кислоты.

В 100 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляют

5,1 г этилового эфира 2-метилбенэимидазол-5-карбоновой кислоты (25 .молей).

К реакционной смеси добавляют 1, 3 г гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле, а затем

5 мл диметилформамида и 25:молей (3,6 г) хлорангидрида диметилсульфаминовой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при пере— мешивании в течение 6 ч. Смесь досуха упаривают в вакууме. Затем остаток обрабатывают н-гексаном с целью удаления минерального масла и гексан декантируют. Остаток растирают с ме; тиловым спиртом. Выделяющийся из метилового спирта кристаллический продукт собирают, получая 300 мг этилового эфира 1-диметиламиносульфонил-2-метил-6-бенэимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. 124-126 С. Структура бесцветного 6-иэомера подтвержден а методом ЯМР в диметилсульфоксиде.

786892

Вычислено, : С 50, 15; Н 5, 50;

N 13,50.

С 5НПй 045 (мол.вес 311)

Найдено,3: С 49,97; Н 5,67; и 13,23.

Пример 3. Синтез этилового эфира 1-изопропилсульфонил-2-амино-5(6)-бензимидазолкарбоновой кислОты.

В 150 мл ацетона перемешивают 5 r (?5,0 .молей) этилового эфира 2-амиНо-5-бензимидазолкарбоновой кислоты и 3 мл триэтиламина. К перемешинаемой реакционной смеси по каплям добавляют З,б г (25 молей) изопропилсульфонилхлорида, растворенных н

10 мл ацетона. Смесь кипятят с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха н накууме. Остаток растворяют н минимальном количестве метилоного спирта и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Кристаллический продукт отфильтровывают и вещество промывают малым количеством холодного метилового спирта и эфира. Дополнительно продукт был получен из объединенных промывочных жидкостей. Выход — 280 мг этилового эФира 1-(изопропилсульфонил)-2амино-6-бензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. 165-167ОС в ниде бесцветных кристаллов. По ЯМР-спектру в диметилсульфоксиде установлено, что продукт представляет собой б-изомер.

6-Изомер выделен из первоначального метанольного Фильтрата с выходом

365 мг этилового эфира 1-изопропилсул фонил-2-амино-5-бензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. примерно 1661680С н виде оранжевых кристаллов.

Структура соединения подтверждена

HMP-спектром н диметилсульфоксиде.

Элементный анализ для 5- изомера:

С 49,86, Н 5,48; N 13,24%, для изомера: С 49,92, Н 5,26; N 13,444. Теоретическое содержание н продукте формулы С1ЗНпйg04S (мол. нес 311):

С 50, 15; Н 5,50, N 13,50%.

Пример 4. Синтез этилового эфира 1-(N-метил-й-этиламиносульфонил)-2-амино-6-бензимидазолкарбоновой кислоты.

В 40 мл безводного ацетона перемешивают 10 г (50,0 молей} этилового эфира 2-амино-6-бензимидазолкарбоновой кислоты и 10 мл триэтиламина.

Добавляют 8 г (50,0 молей) хлорантЬдрида й-метил-N-этилсульфаминоной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч.

После охлаждения реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до полонины первоначального объема в вакууме. При выдержке в течение ночи .из раствора выделяют смесь изо» меров в виде кристаллов. Смесь собирают и промывают малым количеством спирта.

Вычислено,Ъ: С 47,87 Н 5,56;

N 17,17.

CgHlBN404 S (мол. вес 326)

Найдено, Ъ: С 48,09; Н 5,49, N 16,97.

Выход 4,6 г, т.пл. 170-171 С.

Пример 5. Иллюстрируют разделение 5- и 6-замешенных изомеров сульфонилбензимидазола °

4,6 г (14 .молей) смеси изомерон

1(этиловых эфиров 1 †(N-метил-й-этиламиносульфонил-2-амино-5(6)-бензимидазолкарбоновых кислот, 1,7 г (30 молей) гидроокиси калия и 50 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. После охлаждения не15 растворимый 6-изомер этилового сложного эфира отфильтровывают. Выход этилового эфира 1--К -метил-Ы-этиламиносульфонил)-2-амино-6-бензимидазолкарбоновой кислоты составляет

31 450 мг, т.пл. 170-171 С.

Вычислено,Ъ: С 47,84у Н 5,56, N 17,17.

С 5Нф4 04S (мол. вес 326)

Найдено, Ъ: С 47,76; Н 5,66; д и 16,95.

Основной фильтрат нейтрализуют

1 н. соляной кислотой. Выделившийся в осадок продукт собирают, получая

2 r 1"(N-метил-N-этиламиносульфонил)-2-амино-5-бензимидазолкарбоновой кислоты в виде моногидрата с т.пл..

197-199 С.

Вычислено,В: С 41 77, Н 5,07;

N 17,72.

С Н14й404S Н у0 (мол. вес 316)

Найдено, %: С 42,62; Н 4,49; и .17,98.

Дальнейшее подкисление нейтрального фильтрата приводит к получению малого количества смеси 5- и 6-изомеров кар40 боновых кислот.

Пример 6. Синтез 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5(6) -оксиметилбензимидазола.

30 ммолей (4,9 r) 2-амино-5(6)-оксиметилбензимидазола растворяют в 40 мл ацетона . Добавляют к раствору в ацетоне 30 молей (3,03 г) триэтнламина, а затем 4,32 г (3.0 молей) хлорангидрида диметилсульфаминовой о кислоты. Смесь в течение 17 ч кипятят с обратным холодильником, после чего вливают в 25 мл воды. Водную смесь зкстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раство ром хлористого натрия, Хлороформовый раствор фильтруют и сушат. Хлороформ упаривают досуха в вакууме, получая, 5,5 г (66%) неочищенного продукта н виде смеси изомеров.

® 7 r сырой смеси изомеров пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем Возльма, используя в качестве растворителя этиловый эфир уксусной кислоты. После пропускания через колонку 6 л элюирующего

786892

Таблица 1

Эфиры 1-дветмламиносулъфоиил-2-амико-5 (6) -бенэимидазолкарбоновой кислоты

Т. пл, С

ЭфирХ

Пример

Содержание Ф

Найдено

Вычислено

С Н

19 (6) -Иеткловый 211-213 44,29 4,73 18,78 45,28 4,72 18,21

20 (5) -Этиловый 167-168 46,29 4,86 18,00 46,01 5,05 17,55

21 (6) -Этиловый

17,87

201-202 46,29 4, 86 18,00 45,99 5,04 растворителя получают 1,02 r 6-изоРера 1-диметиламиносульфонид-2-амино -6-оксиметилбенэимидазола с т.пл.

182-183 С (этилацетат-метанол). о

Вычислено, %: С 44,43; Н 5,22, N 20,73.

C10HI4N405S (мол. вес 270)

Найдено, %: С 44,37; Н 5,18; и 20,44.

Описанными в примерах 1-6 способами, используя в качестве исходных реагентов соответствующие бенэимидазолы, получают следующие соединения.

Пример 7. Гидразид 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5-бензимидазолкарбоновой кислоты, т.пл.

229-230 С (с разложением).

Вычислено, %: С 40,30; Н 4,70; и 28,20.

Найдено, %: С 40 21; H 4,54; и 28,33.

Пример 8. Гидрат гидразида

1-диметиламиносульфонил-2-амино-б-бензимидазолкарбоновой кислоты, т.пл. 205-2060С.

Вычислено, %: С 37,97; Н 5,06;

N 26,58.

Найдено, %: С 38,40; Н 4,41;

N 26,15.

Пример 9. Гидрат амида 1 "диметиламиносульфонил-2-амино-5-бензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл.

208-209 С.

Вычислено,%: С 39,87; Н 4,98;

М 23,25.

Найдено,%: С 40,05; Н 4,78; и 22,81.

Пример 10. Амид 1 диметиламиносульфонил-2-амина-б-бензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. 206208OC

Вычислено,%: С 42,40; Н 4,63; и 24,72.

Найдено,%: С 43,56; H 4,53; и 24,60.

Пример 11. Амид 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5-N-этилбензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. 155160 С.

Вычислено,%г С 46,29, Н 5,50; и 22,49.

Найдено,%: С 46,54; Н 5,24; и 21,93.

Пример 12. Амид 1-диметиламиносульфонил-2-амико-6-й-этилбенэимидазолкарбоновой кислоты с т.пл.

215-216©С.

Вычислено, %: С 46,29; Н 5,50;

N 22,49.

Найдено,%: С 46,11; Н 5,35;

N 22,25.

Пример 13. Этиловый эфир

1-(2-тиофен)-сульфонил-2-амино-5(б)—

-бензимидазолкарбоновой кислоты.

Вычислено,%: С 47,85; Н 3,73 и 11,96.

tO

Найдено,%: С 47,67; Н 3,84 и 11,76.

Пример 14. Этиловый эфир

1-(2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил)—

-сульфонил-2-амина-5(6) -бензимидаэолf5 карбоновой кислоты с т.пл. 190-202 C (с разложением).

Вычислено,%: С 45,39 Н 4,02;

16,54.

Найдено,%: С 45,52; Н 4,43; щ и 15,94.

Пример 15. Этиловый эфир

1-(2-метиламино-1,3,4-тиадиаэол-5-ил)

-сульфоннл-2-амино-5(6)-бензимидаэолкарбоновой кислоты.

Вычислено,%: С 40,83; Н 3,69; и 21,98.

Найдено,%| С 40,59; Н 3,94;

N 21,78.

Пример 16. Этиловый эфир

1-(N-метил-N-пропиламиносульфонил)—

Зц -2-амино-5(6)-бенэимидаэолкарбоновой кислоты с т.пл. 140-1480С.

Вычислено,%: С 49,40; Н 5,92;

N 16,46.

Найдено,%: С 49,30; Н 6,13!

35 N 16,37.

Пример 17. Этиловый эфир 1-диэтиламиносульфонил-2-амино-б—

-бензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. 14 2-143 С.

40 Вычислено,%: С 49,40; Н 5,92;

N 16,46.

Найдено,%: С 49,73; Н 5,90; и 16,18.

Пример 18. Этиловый эфир

1-бенэосульфонил-2-амино-5(б)-бензи—

45 мидаэолкарбоновой кислоты.

Вычислено,%: С 55,64; Н 4,38;

N 12,17.

Найдено,%: С 55,86; Н 4,48", N 12,22.

Ы Аналогичным образом получены соединения, приведенные в табл. 1 и 2.

786892

Продолжение табл. 1

T. пл., С

Содеео кание, %

Найдено

Вычислено

Н N

С Н

5,31 16,92

22 Пропиловый

47,84 5,57 17,17 47,62

23 (6) -Изопропиловый 173-175 47,84 5,56 17,17 48,08

5,42

24 (6} -Нутиловый

150-153 49,40 5,92 16;40 49, 64

5,98

25 (6) -Ивобутиловый 197-198 49,40 5,92 16,46 49,67

5,97

26 (51-Неопеитиловый 157-160 50,83 6,26 15,81

51,06

6,03

27 (6) -Неопеитиловый 196-198 50,83 6,26

15,81

50,99

6,05

28 (6) -Циклогексиловый

52,44 6,05 15,29 52,67

54,53 7,12 14,13 54,26

180-184

140-143

15,48

13,85

6,29

29 (6) -Октиловый

6,87

30 Циклогексилметиловый

6,38

53,68 6,32 14,74 53,85

55,66 5,19

14,42

56,83 5,41

48,29 4,68 17,33 48,50

48,59 4,08 17,44 48,32

54,27 5,02 15,33 54,64

34 Бензиловый

"Число указывает иэомер эфира, в противном случае эфир представляет собой смесь изомеров.Таблица 2 эфиры 1-днметиламиносульфонил-2-ацетамидо-5 (6) -бенэимидазолкарбоновой кислоты

При- Эфнрт меp

Соде кание Ъ

T,пл., Вычислено

Найдено

С Н

5,19

35 (5) -Этиловый 167-168 47,45 5,12 15,81 47,60

5,16

201-202 47,45 5,12 15,81 47,28

36 (б)-Этиловый

37 Иэопропиловый

48,90 5,47 15,21 48,92 5,76 (5) -Изобутиловый 105-108

50,25 5,80 14,65, 50,24.

5 69 14э 89

39 (6} -Изобутиловый 151-152 50,25 5,80 14,65 50,46

5,68 . 14,43

5,60 14 ° 35

50,26 5,76 14,66 49,94 втор-Бутнловый

5, 08 14,56

41 Циклобутиловый

14,29

13,90

42 Неопентиловый

5,98

Циклогексиловый

5,68

43 (5) -Циклопропилметиловый 10Э-112 50,79 4 79 14,81 50,58 5,00 „ 14,73.

44 (6) -Циклопропил-. метиловый

146-149 50,79 4,79 14,81 50,55 5,02 . 14,97

1-Цихлопропилэтиловый

51,76 5,62 14;20 51 47 5 40 14,29

Циклогексилметнловый

54,01 6,20 13,26 3,94 6,01 13,16

31 -Метилбензиловый

32 Аллило вый

33 Пропаргиловый

50,52 5г30 14ф73 -50 39

51ю52 бю06 14ю14 51ю73

52,93 5,92 13,72 .53,04

4,47

4,дб

4,95

16,96

16,20

16,56

15,75

15,99

13,71

13 87

17,30

17е31

15,95

16,03

15,60

15.46

786892

Продолжение табл. 2

При- Эфир

l49 P

Т.пл., Соде мание %

Вычислено

Найдено

48 (3-ыетилциклогексил) -метнловый 53,03 6,47 12,83 54,87 б, бб

12,68

13,61

13э79

49 (5) -Фениловый 1б9-170 53,59 4,75 13,89 53,88 4,59

50 (б) -Феняловый 215-220 53, 59 4, 75 13, 89 .53, 73 5,03

Х

Число указывает нзомер эфира, в прот смесь нзомеров.

П р е р 51. Получение трет-бутил-1-диметилсульфамоиламино-2-амино-5(б)-бензимидазолкарбоксилата.

A) трет-Бутил-3,4-динитрббензоат (мол. вес 351).

53 r (0,25 моля) 3,4-динитробензойной кислоты, 500 мл бензола, 20 б 5 r (0, 51 моль ) оксалилхлорида и

1 мл пиридина перемешивают *ри комнатной температуре около 1 ч. Смесь подогревают до 55 С с целью получения гомогенного раствора. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, получая 3,4-динитробензоилхлорид в виде маслообразного продукта.

"Сырой" по степени чистоты 3,4-динитробензоилхлорид растворяют в 30

500 мл бензола; последовательно добавляют 25 мл пиридина к реакционной смеси и 22 г (0,3 моля) трет-бутанола.

-Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 4 ч и фильтруют.

Бензольный фильтрат промывают последовательно разбавленной кислотой, разбавленной щелочью и водой.

Промытый бензольный раствор высу шивают и выпаривают в вакууме, получая

33 г (49%)трет-бутил-3,4-динитробен - 40 зоата. .Вычислено, %: С 49,26; Н 4,51, М 10,44.

СННЦМ 06

Найдено, %г С 48,95; Н 4,30 45

М 10 14, Б) трет-Бутил-2-амино-5 (6) бенэимидазолкарбоксилат.

4,2 г (0,02 моля) трет-бутил-3,4-динитробензоата гидрируют в 25 мл этанола в присутствии 1 г 5%-ного палладия, нанесенного на уголь, в течение 1 ч при комнатной температуре. В ходе экзотермической.реакции температура достигает максимальной величины 45 С, причем поглощение водорода достигает 85% от теоретического. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме до получения остаточного маслообразного продукта. "Сырой" трет-бутил-3 4-ди- 60 аминобензоат (0,017 моля) растворяют в смеси 20 мл метанола и 200 мл воды и добавляют 1,8 г (0,017 моля) цианогенбромида и оставляют на ночь.

Водную смесь подщелачивают 1 н. растивном àe эфир представляет есной вором гидрата окиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Зтилацетатовый „ экстракт обеспеиивают углем и фильтруют. Этилацетатный раствор выпаривают в вакууме, получая 1,5 г (38%) трет-бутил-2-амино-5.(б)-бензимидазолкарбоксилата.

В) трет-Бутил-1-диметиламиносульфонил-2-амино-5(6)-бензимидазолкарбоксилат.

3 г (0,013 моля) трет-бутил-2-амино-5(6)-бенэимидазолкарбоксилата, 50 мл диметоксиэтана, 0,7 г 50%-ного гидрида натрия и 1,9 г диметилсульфанилхлорида нагревают с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают над сульфатом магния и концентрируют кипячением на паровой бане до начинающейся кристаллизации. Этилацетатную смесь охлаждают в ледяной ванне и отфильтровывают кристаллический продукт трет-бутил-1-диметиламиносульфонил-"

-2-амино-5(6)-бензимидазолкарбоксилат.

Пример 52. Получение 1-циклогексилсульфонил-2-амино-5(6)-этилбензимидазолкарбоксилата.

К суспензии 2,5 r (0,012 моля) 2-амино-5-этоксикарбонилбенэимидазола в 100 мл ацетона добавляют 2 мл триэтиламина при перемешивании. К реакционной смеси добавляют 2,3 г (О, 013 моля) циклогексилсульфонилхлорида в 5 мл ацетона при перемешивании. .Реакционную смесь нагревают при действии обратного холодильника 18 ч, фильтруют и концентрируют, получая

)часлообразный продукт. Этот продукт оставляют стоять под метанолом, он выкристаллизовывается, давая 1 г

1-циклогексилсульфонил-2-амино-5(б)—

-этилбензимидазолкарбоксилата.

Вычислено,%: С 54,70, Н 5,98;

N 11,96.

Cl6H9N 304 (мол. вес 351 )

Найдено,%: С 54,33, Н 5,86;

N 11,88.

Пример 53. Получение 1-циклопентилсульфонил-2-амино-5(б)-этилбензимидазолкарбоксилата.

19

786892

Аналогично примеру 52 из 3,7 г (О, 018 моля) 2-амино-5-этоксикарбонил— бензимидазола, 2,5 r триэтиламина, 3,1 г (0,018 моля) циклопентилсульфонилхлорида и 100 мл ацетона. получают

1-циклопентилсульфонил-2-амико-5(6)—

-этилбенэимидазолкарбоксилат. К этому

"сырому" по степени чистоты, концентрированному продукту добавляют этилацетат. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и эфиром и высушивают, получая 1 г 1-цикла- 36 пентилсульфонил-2-амино-6-этилбензимидазолкарбоксилата, т.пл. 179-181 С (с разложением).

Вычислено,%: С 53,40» Н 5,68; и 12,45. 15

C>SH

Найдено, %: С 53,51; Н 5,86

N 12,18.

Из маточного раствора выделен 1 г

1-циклопентилсульфонил-2-амино-5- Ю

-этилбензимидазолкарбоксилата.

Вычислено, %: С 53,40; Н 5,92; и 11,83.

С Н19й 504 S Н и О (мол. вес 355)

Найдено,%: С 50,78.; Н 5,92 и 11,78.

Пример 54. Получение 1-циклогексилсульфонил-2-амико-5(6)-этилбензимидазолкарбоксилата.

Аналогично примеру 52 из 3,7 r (0,018 моля) 2-амико-5-этоксикарбо- 30 нилбензимидазола в 100 мл ацетона, 2,5 r триэтиламина и 3,6 г (0 018 моля) циклогептилсульфонилхлорида получают 1-циклогептилсульфонил-2-ами" но-5(б)-этилбензимидазолкарбоксилат. 3$

Соль отфильтровывают, концентрируют на паровой бане и охлаждают, получая выход 750 мг.

Вычислено,%: С 55,87," Н 6,34; и 11 48. 40 у 304S (мол. вес 365)

Найдейо,%: С 55, 98; Н б, 10;

N 11,43.

Пример 55. Получение 1-пирролидилсульфаноил-2-амино-5(6)-этилбензимидазолкарбоксилата. 43

К суспензии 10 г (0,05 моля) 2-амино-5-этоксикарбонилбензимидазола в 40 мл ацетона и 10 мл триэтиламина добавляют 8,5 r пирролидилсульфамоиллорида в 10 мл ацетона. Реакционную 50 месь нагревают при действии обратно го холодильника 48 ч и фильтруют. Продукт промывают водой и высушивают.Получают 12 r (.65%) 1-пирролидилсульфа- мофл-2-амино-5(б) -этилбензимидазолкарбоксилата, т.пл. 189-192 С.

Пример 56. Получение 1-пиперидинсульфамоил-2-амино-5-этилбензимидазолкарбоксилата.

К 10 г (0„05 моля) 2-амино-5- Я

-этоксикарбонилбензимидазола в 300 мл ацетона добавляют 10 мл тризтиламина при перемешивании. Затем к раствору добавляют 9,2 г (0,05 моля) пиперидинсульфамоилхлорида. Реакгбиойную смесь.65 нагревают с обратным холодильником

72 ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток растирают с метанолом и промывают ,метанолом. Получают 6,2 r 1-пиперидин сульфамоил-2-амино-5-этилбензимидазолкарбоксилата.

Вычислено,%: С 51,27, Н 5,45, и 15,94.

С Н 9й4045 (мол. вес 351) .

Найдено, %: С 51,04, Н 5,25; и 15,72.

Пример 57. Получение 1-морфолинсульфамоил-2-амино-5(б)-этилбензимидазолкарбоксилата.

Согласно методике примера 56 проводят реакцию 10 г (0,05 моля) 2-амино-5-этоксикарбонилбензимидазола в 300 мл ацетона, 9,2 г (0,05 моля) морфолинсульфамоилхлорида и 10 мл триэтиламина. Получают 1,7 r 1-морфолинсульфамоил-2-амино-5(б)-этилбензимидазолкарбоксилата. N/е 354, 309, 203.

Вычислено,%: С 47,45; Н 5,12; и 15, 81.

С 4Н 8й 4 0 S (мол. вес 354) .

Найдено,%: С 48,00; Н 5,00; и 14, Об .

П р и .м е р 58. Получение 1-диметилсульфамоил-2-метиламино-(6)—

-этилбензимидазолкарбоксилата.

500 мл 50%-ного гидрида натрия добавляют к суспензии 2,2 г (0,01 моля)

2-метиламино-б-этоксикарбонилбензимидазола в 50 мл сухого тетрагидрофурана и 1 мл сухого диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в. атмосфере азота 20 мин. К раствору добавляют

1,5 г диметилсульфамоилхлорида в

10 мл тетрагидрофурана. Смесь нагре- . вают при действии обратного холодильника 16 ч, охлаждают и добавляют 5 мл воды. Смесь концентрируют в вакууме, маслообразный продукт растирают с водой, декантируют, промывают н-гексаном и растирают с метанолом. После фильтрования получают 700 мл 1-диметилсульфамоил-2-метиламино-(6)-этилбензимидазолкарбоксилата, т.пл. 127132 С.

Вычислено,%: С 47,84; Н 5,56 и 17,17.

С Нщй4 04 5 (мол. вес 326 )

Найдено,%: С 48,09; Н 5,39, и 16,91.

Пример 59. Получение 1-диметилсульфамоил-2-амино-5(6)-этоксикарбонилметилфензимидазола.

Согласно методике примера 52 проводят реакцию 5 r (0,023 моля) 2-амико-5-этоксикарбонилметилбензимидазола, 50 мл ацетона, 3,5 мл триэтиламина и 3,3 г диметилсульфамоилхлорида.

Смесь нагревают при действии обратного холодильника 16 ч, фильтруют в теплом виде, а осадок промывают водой, получают 1,4 г 1-диметилсульфа21

786892

22 моил-2-амино-5-этоксикарбонилметилбенэимидазола, т.пл. 185-187 С.

Вычислено,Ъ: С 47,85; Н 5,52,"

М 17,18.

C(gHlSN 4 045 (мол. вес 326)

Найдено, Ъ: С48,,34; Н 5, 50;

М 16,92.

Затем концентрируют фильтрат в вакууме, получая 1, 8 r 1-диметилсульфамоил-2-амино-5(6)-этоксикарбонилметилбензимидазола.

Вычислено,Ъ: С 47,85, Н 5,52, N 17,18.

CgHlgМ4О45 (мол. вес 326)

Найдено,Ъ: С 47,92; Н 5,31

М 17,28.

Общий выход для всех продуктов составляет 79Ъ.

Пример 60. Получение 1-диметилсульфамоил-2-амино-5(6)-.метоксикарбонилэтилбензимидазола.

"Сырой" по степени чистоты, маслообразный 2-амино-5-(1-метоксикарбонилэтил)-бензимидазол растворяют в 20 мл ацетона. К раствору добавляют 0,6 мл триэтиламина и 0,7 мл диметилсульфамоилхлорида. Смесь нагревают с обратным холодильником 24 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления триэтиламинагидрохлорида, концентрируют с ацетоном и фильтруют в вакууме до получения твердого продукта. Продукт перекристаллизовывают из метанола.

Получают 600 мг (25Ъ) 1-диметилсульфамоил-2-амино-5(6)-1-(-метоксикарбонилэтил)-бензимидаэола, т.пл.

155-159 С.

Вычислено,Ъ: С 47,84; H 5,56/

N 17,17.

С6Н 8 N 4 045 (мол. вес 326)

Найдено,Ъ: С 47,58, Н 5,53;

N 16,91.

Пример 61. Получение 1-диметилсульфамоил-2-амино-5-гидразинокарбонилбензимидазола (и соответствующего б-изомера).

К раствору 3 r 1-диметилсульфамоил-2-амино -5(6)-этоксикарбонилбензимидазола в 50 мл метанола добавляют 6 мл 85Ъ-ного гидразина-моногидрата. Раствор перемешивают при комнатной температуре всю ночь, затем кипятят с обратным холодильником

)4 сут. Раствор фильтруют еще горячим

Получают 200 мг 1-диметилсульфамоил-2-амино-5-гидразинокарбонилбензимидазола, т.пл. 229-230 С (с разложением) .

Затем раствору дают остыть, собирают продукт фильтрованием и из филь трата последовательно выделяют осадки. Получают 550 мг 1-диметилсульфамоил-2-амино-6-гидразинкарбонилбензимидазола, т.пл. 205-206@С

tc разложением).

Пример 62. Получение 1-диметилсульфамоил-2-амино-5 (6)-(N-метоксикарбоксамидо) -бензимидазола.

К 6 r (О, 018 моля J 1-диметилсуль— фамоил-2-ацетамидо-5 (6 ) — бе н з имида зол карбоновой кислоты в 10 мл диметилформамида добавляют 3,6 г карбонилдиимидазола и смесь перемешивают

15 мин. К раствору добавляют 1,6 r К-метоксиамида-гидрохлорида в 5 мл диметилформамида. Смесь перемешива— ют при комнатной температуре всю ночь. Затем раствор концентрируют путем выливания в воду и экстрагиру (ют этилацетатом до получения маслообразного продукта. Этот продукт помещают на 200 г силикагеля и отмывают с адсорбента этилацетатом.

Получен 1-диметилсульфамоил-235 -амино-5(6) †(N ìåòoêñèêàðáaêñàìèäo)— бензимидазол. Соединение, по-видимому, содержит некоторое количество воды и легко утрачивает ацетильную группу. M/е 313, 298, 267. щ Пример 63. Получение 1-диметилсульфамоил-.2-амино-5(6)-цианобензимидазола.

К растору 4 г (0,025 моля) 2-амино-5(6)-цианобензимидазола в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 50Ъ-ную дисперсию гидрида натрия при перемешивании. К раствору добавляют

3,6 г диметилсульфамоилхлорида и нагревают раствор 20 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлажЗЮ дают, фильтруют, концентрируют в вакууме. В фильтрате — смолистая масса.

Раствор растирают с н-гексаном, суспендируют в 100 мл горячего метанола, перекристаллизовывают из 350 мл ме35 танола и затем концентрируют до объема 100 мл. Получают 3 5 r (53Ъ) 1-диметилсульфамоил-2-амино-5(6)-цианобензимидазола, т.пл. 265-267 С.

Вычислено,Ъ: С 45,27; Н 4,18;

4p N 26,40.

Cl0HHN +25 (мол. вес 26 5 )

Найдено,Ъ: С 45,46; Н 4,45

М 26,12.

Пример 64. Получение 1-диметилсульфамоил-2-амино-5-метил4 сульфонилбензимидазола.

10,5 r (0,05 моля) 2-амино-4-ме,тилсульфонилбензимидазола в 300 мл, ацетона, 7,2 г диметилсульфамоилхлорида и 10 мл триэтиламина примеЫ няют для проведения реакции согласно методике примера 56. Раствор нагревают с обратным холодильником 120 ч, охлаждают и фильтруют. Получают 5,5 г 1-диметилсульфамоил-2-амино-5-метил55 сульфонилбензимидазола, т.пл. 205206 С.

Вычислено,Ъ: С 37,73, Н 4,43

Ч 17,60.

C

@ Найдено,Ъ: С 38,00; H 4,41;

N 17,34.

Пример 65. Получение 1-диметилсульфамоил-2-амино-5-трифтор65 метилбензимидазола. «УЕМЦ 4 "@ фа е 4 °,-, Ф .Ф Ф. Ф 4Р",.") I. тая :

23 -, 786892 24

Г Ь / 1 г (и) Формула изобретения

R>, l,ó R () Составитель Г. Коннова

Редактор Е. Хорина Техред A.Ùåïàíñêàÿ Корректор М. Вигула

Заказ 8883/65 Тираж 495 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113033, мсскна, 4 33, Раушская нас ° и. 4/3

Е:леал Ппр "Патент", г. Утгсрсд, ул. Проектная, 4

10 r (0,05 моля) 2-амино-5-три, фторметилбенэимидаэола в 300 мл ацетона, 7,2 г диметилсульфамоилхлорида и 10 мл триэтиламина применяют для проведения реакции согласно методике примера 56. Раствор нагревают с обратным холодильником 42 ч и фильтруют. Получают 3,4 r 1-диметилсульфамоил-2-амино-5-трифторметилбенэимидазола, т.пл. 203-2056С (с разложением).

Вычислено,Ъ: С 38,96, Н 3,60;

F 18, 17; N 10,40.

СюНцй4F502S (мол. вес 308

Найдено,%: С 39,10, Н 3,80;

F 18,044 и 10,20.

1. Способ получения сульфонилбензимидазолов общей формулы 02 1

I где Rg — С4-С -алкил, СII-С -циклоалкил, фенил, фурил, тиенил, тиазол-2-ил, 2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-метиламино-1,3-4-тиадиазол-5-ил или радикал формулы R4 RyN, в котором

Rg z Rg независимо друг от друга—

С(-С -алкил или R 4 и 84,. вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинопиперидино- или морфолиногруппу, RY1 — водород, метил, аминогруппа, ацетамидогруппа или метиламиногруппа; й9-Сq-Сg-алкоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропаргилоксикарбонил, (С -С7-циклоалкил)-оксикарбонил, (С -С -циклоалкил)-метилоксикарбо3 7 нил, 1- (C3-С -циклоалкил) -этилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, a(-метилбензилоксикарбонил, феноксикарбонил, С -С8-алкоксикарбонилметил, 1-(C -C8-алкоксикарбонил)-этил, гидразийокарбонил, карбоксигруппа, карбоксамидогруппа, N †(C -C4-алкил)-карб 3ксамидогру ппа, N — (С <-С» — алкокси )— карбоксамидогруппа, оксиметил-, циан группа, метилсульфонил или трифторметил, причем Ry находится в 5 или б положении, отличающийся тем, что, таутомерное бензимидаэольное соединение общей формулы где R2 и R имеют значения, укаэанные вьпае подвергают взаимодействию с сульфохлоридным соединением общей формулы

R)S0gC1, где R) имеет значения, указанные выще, в среде инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в индивидуальном виде или в виде смеси 5- и б-изомеров.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что, в качестве инертного органического растворителя при2 меняют ацетон или тетрагидрофуран.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, нто процесс ведут в присутствии основания.

Приоритер по признакам:

Я 01.07.74 при Rg — С -С -алкил, фенил или радикал формулы RqR N-, причем R4 и R независимо друг от друга представляют собой СА -Сз-алкил или

R4 и Rg вместе с атомом азота, к которому они прйсоединены, образуют пирролидино, пиперидино или морфолиногруппу; Rg — водород, метил, амино, ацетамидо или метиламйно; Rg — С q-Cg-алкилоксикарбонил, С4 -С8-алкоксикарбонилметил, 1- (С(-С8-алкоксикарбонил) -этил, карбокси, карбоксамидо, циано, гидразинокарбонил, оксиметил, метилсульфонил или трифторметил;

08.05.75 — при остальных значениях радикалов Й4 -Rg, определенных по

45 п. 1 формулы.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ Р 2206010, кл. 12 р 8/01, опублик. 1973.