Дийодметилат кускгигрина-ганглиоблокирующее вещество кратковременного действия

 

союз гоне тсччх

Социалистических

Республик (tt) 53.3046 файф (6!) Дополнительное к ввт, свил-ву (22) Заядле?1О 20. ) 2,74 (2I) 2! 00, ?7Р/23-1 с прнсослнневием заявки №вЂ” (23) Приоритет (43) <) публиконвно05.05.7е. Бюллетень ¹ 1 7 (45) Дата опубликования описания 12,05.76

Ф (51) М. Кл.

С 07 Q 403/06

Гасударстаеннь?й номнтет

Соаата Мнннстраа СССР

ho делам нзобретенне н атнрмтнй (M) УЛК 547.94,07 (088.8) (72) Авторы изобретения С. A. Мииипя, 3. Г. Громова, H. A. Барене и Т, В. Астахова (7t) Заявитель

Ленинградский химико-фармацевтический институт (54) ЛИЙОЛМЕТИЛАТ КУСКГИГРИНА - ГАНГЛИОБЛОКИРУЮЩЕЕ

В(ИЛ-"СТВО КРАТКОВРЕМЕННОГО ДЕЙСТВИЯ

Изобретение к&с&ется нового производного алкалоида кускгигриня, а именно его дийодметилата, который является ганглноблокатОром кратковременного действия.

Известен препарат ганглиоблокирующего действия — гигроний, относящийся х другой группе соединений — к несимметричным бисчетвертичным яммопиевым солям и представляющий ?" Обой дийодметилат дееметиламиееового эфир& -метил- СЕ -пирролидинкарбоновой кислотъе. Однако его получают довольно сло?кЭто вещество синтезируеот из близкого к .. 20 гигронию по структуре О<-.нов&ни я кускгнгт?ни&, которое не с>блядяет фярмяе,ологи ечкой акТИВНОСТЬЮ И ПВЛИЕТСЯ ОТХОДОМ В ПРОЦЕССЕ получени я троп&новы.- алкало?1дов из корней

Р lB "fif (Н"?? BffДОВ :H :".. - ffHH ° 2Г ным способом, включающим до четырех стадий, при этом выход препарата не превышает

2 0%.

Цзвестеет также имехин - ганглиоблокируюишй препяр&т коятковременного действия, представляющий собой йодметилат 2,2,6,В- тетраметилхинуклидина, Синтез его также сложен H миогостаднен, хотя основан на использовании доступного исходного сырья.

??редл&гается дийодметилат кускгигринагакглиое?лохи рующее вещестaf-?: кратковреман,ного действия Формулы

Содержание кускгигриня в указанном ряс» тительном сырье знячител? но: тяк, сумма алкялоидов корней скопОлии гимяляйской ccrQt p?KHT Около 3 0 4 куск гигриня а сумм& &?т» калоидсв скополии тяигугской - Около 60ЧЬ.

Г Оп Фармакологическом изучении дийод5.1 3040

Дийодметилат кускгигрина получают по

l0 известной реакции метилирования алкалоида йодистым метипом, которую проводят в среде ацетона на холоде (реакция экзотермична). Йодистый метил добавляют в молярном соотношении (на 1 моль основания кускгиг-. рина 2 моль йодистого метила), Выход соли 83-85%. Об исчерпывающем метилировании свидетельствуют данные элементного анализа.

Найдено,%: .) 48,75; N 5,42.

Вычислено,%: Э 49,94; N 5,51.

Полученное вещество представляет собой мелкокристаллический порошок кремового цвета со своеобразным запахом, т. пл. 205206 С (с разл,) и 245-246 С (после. щего ацетона и воды). Порошок хорошо растворим в воде и 40%-ном спирте, хуже - в

3 метилата кускгигрина обнаружено, что введение прецара,а в дозах 5; 10; 15мг/кг в ост.р, х опытах на кошках вызывает гипогензивный э)фект, что характерно для вешеств ганглиоблокируюшего действия, и практически не ока-! . бывает действия на дыхание подопытных животital Xi

Действие препарата на ганглии изучалось в острых опытах на кошках с применением фарма-. кологических веществ, влияющих на различные звенья рефлекторной дуги (цититона, ацетилхолин» J1 ар.), В ollblTBx с введением цититоп а на фон е действия препарата удалось установить, что под влиянием дийодметилата кускгигрина цититон не проявляет своего обычного возбуждающего дыхание действия. Это может быть связано с н-холинолитическпм действием препарата. Аналогичные опыты поставлены с бенэогексонием. При этом найдено, что влияние цититона на артериальное давление и дыхание более полно ус раниется дийодметилатом кускгигрина по сравнению с бенэогексонием, введенным в тех we дозах.

В следующей серии опытов, поставленных на кошках, обнаружено, что при введении ацетипхолина в дозе 0,1 мл (раствор ацетилолина 1:1000) на фоне действия дийод-: метплата кускгигрина гипотензивный эффект п.етилхолин» полностью сохраняется, что,ЗО указывает на отсутствие влияния изучаемого;,репарата на м холинореактивные сис- темы, Действие дийодметилата кускгигрина на симпатическ1 е ганглии изучалосьв опытахна кошках на верхнем шейном симпатическом гангши, Влияние изучаемого вещества определили цо сокрашению третьего века кошки в ответ на раздражение преганглионарных HllB постганглионарных волокон. Установлено, что дийодметипат кусклтрина в дозах 5-10мг/кг предотвращает реакцию третьего века в ответ на раздражение преганглионарного волокна. Это свидетельствует о торможении проведения нервных импульсов через верхний шейный симпатический. .айглий.

Поскольку,дийодметилат кускгигрина: ранее не исследовался, была определена его острая токсичность привнутрибрюшинном введении. Статическая обработка полученных 1 данных по определению ЛД проводилась, по

50 методу KepGepa. Найдено что ЛД дийодI

50 метипата кускгигрина равно 111 мг/кг, Проведенные исследования показали, что дийодметилат;кускгигрина. обладает выра4 женным ганглиоблокируюшим. действием, ю уступающим действию известных ганглиоблокируюших средств.

Получение дийодметилата кускгигрина позволяет расширить ассортимент ганглиоблокируюших средств кратковременного действия. многократной перекристаллизации из кипя70%-ном спирте, не растворим в 95%-ном спирте, хлороформе, ацетоне, эфире, Характеристика кускгигрина (основания) и дийодметипата кускгигрина представлена в таблице.

Пример. К 12 г (0006 моль) основания кускгигрина, растворенного в 12 мп ацетона, добавляют при перемешивании и охлаждении 1,7 r (0,012 моль) йодистого метила, Осадок выпадает сразу, Получают

2,25 r соли (выход 83%), Дийодметилат кускгигрина обладает невысокой токсичностью, близкой к токсичнос ти гигрония; его ЛД 111,0 мг/кг (у гигрония ЛД5й115,4 мг/кг). В дозах 5-10 Mr/Kã он вызывает выраженное снижение артериаль-! ного давления (длительность 5-10 мин) и при этом не влияет на дыхание, Как и гигроний, он обладает H --холинолитическим действием (устраняет влияние цититона на артериальное давление и дыхание более полно, чем в опытах с,бензогексонием). В укаэанных выше дозах это соединение вызывает выраженное угнетение передачи возбуждения. в верхнем шейном гангпии, являясь ганглио— блокатором кратковременного действия.

6, (а Ф а о

1х

Ф . к

v х и и н

Ж

К 1 х

f» х ф

Л

Ф ф к

О

Я

С4 а

fQ а (0

1 о X и

»»

О

10 О

CV (Ч

С» о

И

И

1 и и

М

СМ

X и

О

fQ

С0

О

О

1

„10 о

v в ° ф х

О 1

lfI

° ° х f» ф ф у

09

Я

Ж

СЧ

С )

Я

С1 (0

1а

СЧ

С0

Со

Фащ 3 о Фах д к ф

° о "х х о

O к g С. Х I„ сЧ б о Ф Ф ф Ф х < 9 ц а к - % м и о а

v ф ф

Лкх8х

6 (0

lfI 1

И 1

I а ф iQ хс1 v о С1I

C(% ф и о

Ф г» а A

Ф х х

1» и

Ф

СЧ

° С0 о, Я.

I Э «Ц

Ф A о 3

С ) 1

СЧ

CU еъ1 «ц

"ж

I, С, э I .х

cf к .у х Q cf

Cf щ и лх

CV В к ф х о

2 о а.. g

1й й

1 д я а

CV

1 к

fФ

Л

I хХ х а и х с, о

1 х о х

Qj

1» о

CL х

1 х х ч ( о

Q о.

nl ж

o=-u

I AI

Ж (2 х

o=o к

Cl. о

С ;С,"

v и 1- Х

4Ф ъ ъ

*и "1 а х о

О ах ф I

Р ) X

«,Фа О - o оо ф ц" Й. К

z zo 5

Фк ал

Фх к m

Ф„кО1

1- х хо о о о с l nl

0: 1» Г

С1 з зо о

fO CI н 6 л щ о

И и и т к а 1-ф х а а

Ф Ф

1»

K т- ф

У а и м

Ц о

4 о Ф й

Э о

" м

2 ф

2 х о

1»

lfI L

2 о о а о х х

411 «t

3(> (I

Форм улаиэо>>!ать»и

О

Ли>» дметиллт кускгигриил — гл>!глио> >ло— -C->f!- 3 | к»!>ух»пее вешество крлтковремеи»ого дейст- б CH.

Составитель R. Г!астукова

Редактор T. Горбунова Техред H. Лндрейчук КорректорH. Ковалева

Занаэ Э68, Тираж 576 Подписное

ЦИИИП!! Государственного комитета Совета Ми>>истр<>в С(ГР но делам изобр>:тений и открытий

1 13>. >, 35, Москва, Ж-З.":>. Раушсхая наб„д. j/Ã>

Филиал ППП Патент", r. У>х "орсц, у".. !"»гл!>и»л, 1 >.>1