Способ получения аденина

 

О П И С А Н И Е (и) 523092

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ бова Советоких

Социалистичаскик

Рееоублик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 09.12.74 (21) 2081333/04 с присоединением заявки №

ГосУдаРственный комитет (23) Приоритет

Совета 1йинистров СССР

gp делам изобретений- -Опубликовано 30.07.76. Бюллетень № 28 (51) М. Кл. C 07D 473/34

А61К31 495 (53) УДК 547.857.1.07 (088.8) и открытий

Дата опубликования описания 04.08.76 (72) Авторы изобретения У. Я. Микстайс, А. А. Ауце и И. Б. Апене (71) Заявитель Латвийский филиал Всесоюзного ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательского института химических реактивов и особо чистых химических веществ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДЕНИНА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения аденина, который широко используется в синтезе физиологически активных веществ.

Известны одностадийные синтезы аденина нагреванием синильной кислоты или солей синильной кислоты с аммиаком. Однако эти способы не обеспечивают высоких выходов (1,9 — 23,6%), и аденин получают вместе с

4,5-дицианимидазолом (4,5 — 33,1% ) . Синтез связан с применением сильно ядовитых соединений (1).

Известны также способы синтеза аденина, согласно которым аденин получают из формамида и хлорокиси или пятиокиси фосфора с выходом 42,9 и 36,7%.

Известен также способ получения аденина взаимодействием формамида с окислами, галогенидами или оксигалогенидами фосфора или серы в присутствии органического растворителя (или без него) при 70 — 200 С, полученную реакционную смесь обрабатывают водой, аденин выделяют сорбцией на активированном угле с последующей элюцией продукта и выпариванием элюата (2).

Наилучший выход по известному способу составляет 40 — 50%, нагревая смесь формамида и хлорокиси фосфора при полярном соотношении 1: 2. Изменение молярного соотношения исходных соединений не увеличивает выхода.

Однако выход аденина по известному способу низок (40 — 50%), так как большинство исходных веществ расходуется на образование побочных продуктов, которые загрязняют аденин и осложняют его выделение из реакционной смеси.

Целью изобретения является увеличение выхода в реакции синтеза аденипа.

Для этого в известном способе получения аденина путем взаимодействия формамида с галогенидами или оксигалогенидами фосфора реакцию проводят в присутствии соединений, 15 увеличивающих взаимодействие окиси углерода с жидкой фазой реакционной смеси. Такими соединениями являются: соли кобальта, меди, муравьиная кислота.

Обычно количество добавляемых солей кобальта или меди составляет 0,5 — 2%, а муравьиной кислоты — 10 — 15% по весу, считая на исходный формамид.

Увеличение выхода целевого продукта обусловлено введением соединений, способствующих взаимодействию окиси углерода с реакционной смесью, так как установлено, что из смеси газов (хлористый водород, двуокись углерода, окись углерода), выделяющихся при проведении реакции, окись углерода непо523097

30

65 средственно участвует в реакции образования аденина.

Для повышения реакционной способности окиси углерода в реакционную смесь вводят такие катализаторы, как соли кобальта, меди, которые увеличивают активность окиси углерода и способствуют ее вступлению в синтез.

Добавление муравьиной кислоты или солей кобальта, меди, способных в условиях проведения реакции образовать окись углерода, увеличивает парциальное давление окиси углерода, ее концентрацию в жидкой фазе реакционной смеси, что способствует образованию пуринового цикла и последовательно увеличивает выход аденина.

При активации окиси углерода синтез побочных продуктов затруднен, так как реакционная смесь содержит гораздо меньше примесей, что значительно облегчает выделение аденина.

Выход целевого продукта увеличивается на

10 — 15 /о по сравнению с известным способом и равен 55 — 65О/о от теоретического, считая на исходный формамид.

Предлагаемый способ заключается в следующем.

В замкнутой емкости нагревают смесь формамида, хлорокиси или треххлористого фосфора и солей кобальта или меди или муравьиную кислоту при температуре 120 С в течение 10 «ас. После отделения избытка соединений фосфора реакционную смесь растворяют в разбавленной азотной кислоте, добавляют карбамид и нагревают 0,5 — 4 час при

50 †1 C. Из полученного раствора продукт выделяют в виде аденина.

Пример 1. В замкнутую емкость помещают 10 мл (0,25 моль) формамида, 46 мл (0,5 моль) хлорокиси фосфора, 0,2 r хлористого кобальта и смесь нагревают 10 час при

120 С. После отделения избытка соединений фосфора получают 11 г реакционной смеси, содержащей 4,32 г аденина (63,3О/о от теоретического, считая на исходный формамид) . (Определение аденина проводят методом

УФ-спектроскопии при длине волны 253,7 гпту).

Реакционную смесь растворяют в 20 мл

30 /о -ной азотной кислоты, добавляют 0,2 г карбамида и кипятят 0,5 час. Раствор нейтрализуют аммиачной водой до рН 7, охлаждают и осадок фильтруют. После кристаллизации из воды с добавлением активированного угля получают 4,3 г аденина.

Найдено, /о. С 44,42; Н 3,76; N 51,89.

Вычислено, /о. С 44,44; Н 3,75; N 51,83.

Продукт хроматографически чистый. Ri

0,46 система — аммиак водный при рН 10; стандарт Лу 0,46.

Выход 4,3 г аденина (63,1 /о от теоретического, считая на исходный формамид).

П р и м ер 2. В замкнутую емкость помещают 10 мл (0,25 моль) формамида, 31 мл (0,35 моль) треххлористого фосфора, 0,15 г хлористой меди и смесь нагревают 10 час при 120 С. После отделения избытка соединений фосфора получают 10,5 г реакционной смеси, содержащей 3,96 г аденина (58,2 /о от теоретического, считая на исходный формамид) .

Выделение и очистку аденина проводят по примеру 1.

Получают 3,9 г аденина.

Найдено, /о С 44,40; Н 3,75; N 51,90.

С5Н5М5.

Вычислено, /о. С 44,44; Н 3,73; N 51,83.

Продукт хроматографически чистый.

R, 0,46; система — аммиак водный при рН 10; стандарт R„0,46.

Выход 3,9 г аденина (57,7 /о от теоретического, считая на исходный формамид).

Пример 3. В замкнутую емкость помещают 10 мл (0,25 моль) формамида, 46 мл (0,5 моль) хлорокиси фосфора, 3 мл муравьиной кислоты и смесь нагревают 10 час при

120 С. После отделения избытка соединений фосфора получают 10,9 г реакционной смеси, содержащей 4,15 г аденина (61 /, от теоретического).

Выделение и очистку аденина проводят по примеру 1.

Получают 4,1 г аденина.

Найдено, /о С 44,41; Н 3,73; N 51,87.

C H Na.

Вычислено, о/о. С 44,44; Н 3,73; N 51,83.

Продукт хроматографически чистый.

Ri 0,46: система — аммиак водный при рН 10; стандарт R„0,46.

Выход 4,1 аденина (60,3 от теоретического, считая на исходный формамид).

Пример 4. В замкнутую емкость помещают 10 мл (0,25 моль) формамида, 31 мл (0,35 моль) треххлористого фосфора, 2 мл муравьиной кислоты и смесь нагревают 10 час при 120 С. После отделения избытка соединений фосфора получают 9,5 r реакционной смеси, содержащей 3,85 г аденина (56,6 /о от теоретического, считая на исходный формамид).

Выделение и очистку аденина проводят по примеру 1. Получают 3,8 г аденина.

Найдено, /о. С 44,41; Н 3,78; N 51,85.

CgHgNg.

Вычислено, о/О С 44,44; Н 3,73; N 51,83.

Продукт хроматографически чистый.

R; 0,46; система — аммиак водный при рН 10; стандарт Ri 0.,46.

Выход 3,8 г аденина (55,8О/о от теоретического, считая на исходный формамид).

Пример 5. В замкнутую емкость помещают 100 мл (0,25 моль) формамида, 46 мл (0,5 моль) хлорокиси фосфора, 3,6 мл мурав иной кислоты и смесь нагревают 10 час при

120 С. После отделения избытка соединений фосфора получают 11 г реакционной смеси, содержащей 4,46 r аденина (65,5 /о от теоретического), Выделение и очистку аденина проводят по примеру 1. Получают 4,4 г аденина.

523097

Составитель В. Дерябин

Корректор H. Лук

Техред М, Семенов

Редактор Т. Никольская

Заказ 1698/6 Изд. Ко 1509 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 9

Найдено, /ю. С 44,44; Н 3,77; N 51,92.

С,Н,,.

Вычислено, /þ. С 44,44; Н 3,73; N 51,83.

Продукт хром атографически чистый.

R; 0,46: система — аммиак водный при рН 10; стандарт R; 0,46.

Выход 4,4 г аденина (64,7% от теоретического, считая на исходный формамид).

Формула изобретения

1. Способ получения аденина взаимодействием формамида с галогенидами или оксигалогенидами фосфора при нагревании с последующим выделением его, отличающийся тем, что, с целгчо повышения выхода целевого продукта, процесс проводят в присутствии солей кобальта, меди или в присутствии муравьиной кислоты.

2. Способ но п. 1, отличающийся тем, что соль кобальта или меди берут в количе5 стве 0,25 — 2 /ю по весу, считая на исходный формамид.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что муравьиную кислоту берут в количестве

10 — 15 по весу, считая на исходный форм10 ам ид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: (1) Патент Японии № 10113/66, М 100114/

/66, 2 сер. сб. 1707.

15 (2) Патент США № 3398!49, кл. 260 — 252;

20.08.68.