Способ получения 21-ацетокси-6 -фтор-4-прегнен3,20-дионов

 

ОЛИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (II) 525432

Союз Советских

Социалистически)г

Реслублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.04.73 (21) 1917216,(04 (51) Ч, Кл. - С 07J 5/00 (23) Приоритет — (32) 02.05.72 (31) P-155078 (33) ПНР

Опубликовано 15.08.76. Бюллетень ¹ 30

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений ц открытий (о 31 4 Д 1; 54 (.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 03.03.77 (72) Авторы изобретения

Иност ранцы

Чеслава Данута Ксенжны, Марья Скибнньска, Йосиф Вайхт, Тереса Ушицка-Горава, Романа Яворска, Ядвига Смолнньска и Тереса Стшелецка (ПНР) Иностранное предприятие

«Институт Пржемыслу Фармацевтичнэго Варшава» (ПНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-АЦETOKCH-6"с-ФТОР4-ПРЕГНЕН-3,20-ДИОНОВ

СнгОСОСНг со

R, нг ;нгвс

СО.С 2т но г

Изобретение относится к новому способу введения 21-ацетоксильной группы и получения 21-ацетокси-ба-фтор-4-прегнен-3,20 дионов, применяемых в качестве промежуточных продуктов в синтезе ва юных лекарственных средств.

Известен способ получения производного

21-ацетокси-бс(-фтор-4-прегнен-3,20-диона»утем бромфторирования двойной связи в положении 5,6 Зр-окси-5-прегнен-20-она с предварительно введенной 21-ацетоксигруппой, последующего окисления Зр-оксигруппы, дегидробромирования в положении 4,5 н изомеризации фтора из 6Р в бсс-положение.

Однако для осуществления известного спо соба процесс необходимо проводить в нес колько стадий и целевой продукт получается с очень низким выходом (-8%). Кроме того, для введения бсср-фтора в молекулу соответствующего прегнена приходится вначале вводить 21-ацетоксигруппу и только потом вводить фтор в положение 6.

Предлагаемый способ получения 21-ацетокси-би-фтор-4-прегнен-3,20-дионов общей фор мулы 1 в которой К1 озна.-1ает гидрока lI IIX Io группу, R — атом водорода, алкильную группу с 1—

1о 3 атомами углерода IIlII атом Iaëîãåíà, либо

1 1 вместе с Кг означают пзопропилидендиоксигруппу, заключается в том, что 5а, 21 дпбром-613-фтор-313-окснпрегнан-20-он общей формулы II

RI имеет приведенные значения, à R> озна. чает атом водорода, алкильную гр .пп1 с 1—

3 атомами углерода, либо гидроксильную

25 группу, причем, есл1 Ез означает гндроксильную группу, то R> означает также гндроксиль525432 ную группу, либо R> вместе с R3 означают атом кислорода, подвергают реакции с ацетатом щелочного металла с целью замены брома в положении 21 на ацетоксильную группу и полученный 21-ацетокси-5а-бром-6Рфтор-Зр-оксипрегнан-20-он с общей формулой

III

Но враг в которой R> и Кз имеют приведенные значения, окисляют с помощью трехокиси хрома, хромата щелочного металла или реактива

Джонса, причем в случае, когда R> и R3 означают одновременно гидроксильные группы, тогда последние предварительно переводят в изопропилидендиоксигруппу, а полученный

21-ацетокси-5а-бром-6р-фторпрегнан - 3,20-дион общей формулы IV

Сиз0СОСНз

LU вг в которой RI имеет приведенные значения, а

R4 означает атом водорода или алкильную группу с 1 — 3 атомами углерода, либо R> вместе с R4 означают атом кислорода или изопропилидендиоксигруппу, подвергают действию безводного галогеноводорода с целью дегидробромирования в положении 4,5 и одновременной изомеризации фтора.

Замена брома в положении 21 «а ацетоксильную группу в 5а, 21-дибром-бр-фтор-3(1оксипрегнан-20-оне с общей формулой II npu помощи ацетата щелочного металла, например ацетата калия, проводят преимущественно в среде низшего алифатического кетона, например ацетона, при температуре 30 — 80 С и при температуре кипения смеси в течение

1 — 5 ч.

Окисление гидроксильной группы в положении 31з-21-ацетокси-5с.-бром - 613-фтор-Зр-оксипрегнан-20-она с общей формулой III проводят в среде органического растворителя, например в низшем алифатическом кетоне, например ацетоне, низшей алифатической кислоте, например уксусной, или ароматическом третичном амине, например пиридине, при температуре 0 — 20 С, причем окисление при помощи реактива Джонса проводят при температуре ниже 10=С. Для окисления используют 5 15 граммэквивалентов окисляющего средства на 1 моль стероидного соединения.

8 случае окисления в среде ацетона время реакции составляет от 5 мин до 2 ч, а в случае окисления в среде ук усной кислоты или пиридина 1 — 20 ч, 2,8 г 21-Ацетокси-5а-бром-16р-фтор-16а,17аэпокси-3(з-оксипрегнан-20-она растворяют при перемешивании при комнатной температуре

45 в 60 мл ацетона, добавляют 24 мл окислителя, приготовленного из 10 г трехокиси хрома, растворенной в смеси 10 мл воды и 90 мл уксусной кислоты, и содержимое перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре.

Затем добавляют воду со льдом, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат.

Получают 2,6 г 21-ацетокси-5а-бром-6Р-фтор-!

6а,17а-эпоксипрегнан - 3,20 - диена, который перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,2 г 21-ацетокси-5а-бром-61з-фтор-16а,17аэпоксипрегнан-3,20-диона с т. пл. 98 — 115 С (с разложением), (а) +20,5 (1%, СНС1з).

2,2 г 21-Ацетокси-5а-бром-6р-фтор-16ас,17аэпоксппрегнан-3,20-диона растворяют в 22 мл

60 ледяной уксусной кислоты и полученный раст вор насыщают сухим хлористым водородом в течение 1,5 ч, поддерживая температуру смеси немного выше температуры замерзания, после чего содержимое оставляют на ночь при температуре приблизительно +5 С. На

Дегидробромирование и изомеризацию фтора в 20-ацетокси-5а-бром-6р-фторпрегнан-3, 20дионе с общей формулой IV проводят при помощи безводного галогеноводорода, например газообразного хлористого водорода, в ледяной уксусной кислоте или в растворе бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте.

Реакцию проводят в среде такого органического растворителя, как хлоропроизводные алифатических углеводородов, например хлороформ, хлористый метилен, низшие алифатические кислоты, например уксусная кислота, либо эфиры низшей алифатической кислоты с низшим алифатическим спиртом, например этилацетат. Реакцию ведут при 18+

+20 С в течение 1 — 48 ч, в зависимости от применяемого исходного соединения, температуры и других параметров. Если в исходном соединении R вместе с R> означают атом кислорода, в этой реакции происходит распад эпоксидного кольца с образованием продукта, в котором R) означает гидроксильную группу, а Кз — атом галогена.

Пример 1. 21-Ацетокси-6а-фтор-16(з-хлор17а-окси-4-прегнен-3,20-дион.

Раствор 3 г 5а, 21-дибром 6(1-фтор-16а, 17аэпокси-3-оксипрегнан-20-она в 30 мл ацетона с 3 г безводного ацетата калия нагревают при перемешивании в течение 4 ч при температуре кипения. Далее добавляют приблизительно 50 мл воды и ацетон отгоняют, Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,8 г 21-ацетокси-5а-бром6р-фтор-16а, 17а-эпокси-31з - оксипрегнан - 20она. После кристаллизации из метанола получают аналитический образец с т. пл. 172—

174 С (а)р= — 4 6 (1% СНС1з).

Найдено, %: С 56,35, Н 7,06.

СззНззОзВгЕ .

Вычислено, %: С 56,7; Н 6,58.

525432 следующий день смесь нейтрализуют водным раствором карбоната натрия, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат.

Получают 1,91 г сырого 21-ацетокси-ба-фтор16(1-хлор-17а-окси-4-прегнен-3,2О-диона. После кристаллизации из этанола получают 1,44 г продукта с т. пл. 203 †2 С Х„„;о 236 нм;

Е1мс 350; (а)р +80,6 (1%, СНСlз)

Суммарный выход 21-ацетокси-бя-фтор-16Рхлор-17а-окси-4-прегнен-3,20-диона составляет 55% от теоретического выхода по отношению к 5а, 21-дибром-бр-фтор- l ба,17а-эпоксипрегнан-20-ону.

Пример 2. 21-Ацетокси-бя-фтор-16р-бром17а-окси-4-прегнен-3,20-дион.

2,6 г сырого 21-ацетокси-5а-бром-6Р-фторl ба,17а - эпоксипрегнан-3,20-диона, полученного способом, описанным в примере 1, суспензируют в 26 мл ацетона, охлаждают до температуры О=С, добавляют 5,2 мл 40 jp-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и содержимое перемешивают 1 ч при температуре О С. Затем добавляют 130 мл ледяной воды, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,5 г сырого 21-ацетокси-ба - фтор - 16Р - бром - 17аокси-4-прегнен-3,20-диона с (а)" +69,4 (1%, СНСlз). После кристаллизации из смеси ацетона и циклогексана получают 2 г указанного соединения со следующими свойствами: т. пл.

175 — 178 С (а) о+74,4 (1% СНС1з) i сн.он

234 — 236 нм; Е ",„312. Суммарный выход по отношению к 5o:,21-дпбром-6(-фтор- 1 ба,17аэпокси-Зр-оксипрегнан-20-ону составляет 52% от теоретического выхода.

Пример 3. 21-Ацетокси-ба-фтор-17а-окси4-прегнен-3,20-дион.

К суспензии 6 г 5o:,21-бром — бр - фтор3P,17m.-диоксипрегнан-2О-она в 75 мл ацетона добавляют 7,5 г безводного ацетата калия и содержимое нагревают при температуре кипения в течение 4 ч. Далее добавляют приблизительно 50 мл воды, ацетон удаляют путем дистилляции, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 5,5 г сырого 21-ацетокси-5а-бром-бр-фтор - Зр,17ядиоксипрегнан-20-она, который после кристаллизации из этанола имеет следующие свойства: т. пл. 172 — 173 С, (а) о — 18,2" (1%, диоксан), 5,5 г указанного соединения растворяют в

140 мл ацетона, добавляют 55 мл окислителя (приготовленного из 10 г трехокиси хрома и смеси 10 мл воды и 90 мл уксусной кислоты) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 700 мл воды со льдом, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 5 г сырого 21-ацетокси-5а-бром-6(1-фтор-17а - оксипрегнан-3,20-диона с т. пл. 113 — 115 С (с разложением), (а) „о+10,4 (1%, СНС!з), который суспензируют в 225 мл сухого этилацетата, взвесь охлаждают приблизительно до

15 0

3)

65 б

15 С, добавляют 22,5 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и содержимое перемешивают при температуре

15 С в течение 3 ч. Далее смесь промывают

10%-ным водным раствором сульфита натрия, водой и после высушиванпя над сульфатом магния растворитель упаривают. Сухой остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и и-гексана. Получают 3 г 21-ацетокси-6яфтор-17а-окси-4-прегнен-3,20-диона с т. пл.

204 206 <- (а)м+ 118 (1 Pj СНСlз) - сн...он

1 см

Суммарный выход по отношению к 5я, 21дибром - бр-фтор-3Р,17я - диоксипрегнан-3,20диону составляет 63Ptp от теоретического.

Пример 4. 21-Ацетоксп-ба-фтор — 1бя,17яизопропилидендиокси-4-прегнен-3,20-дион.

Смесь 1,79 г 5а,2l-дибром-бр-фтор-3,16я, 17а-триоксипрегнан-20-она, 36 мл ацетона и 2,68 г ацетата калия нагревают прп псремешивании при температуре кипения в течение 3 ч. Далее добавляют 36 мл воды и ацетон удаляют путем дистилляцип, Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 1,7 rс.ырог.о продук.та. .После кристаллизации пз метанола получают

1,03 г 21-ацетокси-5а-бром-61з-фтор-3(3,16а,17ятриоксипрегнан-20-нона с т. пл. 195 — 198 С.

Аналитический образец имест т. пл. 200—

201 С и (я)о — 28 5 (1%, СНС1з)

Найдено, ", . С 54,35, Н 6,94.

СззН з406В r F.

Вычислено, %: С 54,7: Н 6,73.

1,03 г 21-Ацетокси-5я ором-6(1-фтор - Зр,16я, 17а-триоксипрегнан-20-она, 40 мл ацетона и

0,2 мл 72%-ной надхлорной .кислоты перемешивают и оставляют на 1 ч прп комнатной температуре. Далее добавляют 40 мл воды и ацетон удаляют путем дистилляцпи. Выпавший осадок фильтруют, промывают и сушат.

Получают 1 r 21-ацетоксп-5а-бром-61з-фтор16а,17а — изопрополидендиокси - 3p — оксппрс1нан-20-она с т. пл. 197 †2 С, (а)- о — 5.8= (1%, СНзОН). 7 г указанного соединения растворяют в 50 мл ацетона, добавляют 8,5 мл окислителя, приготовленного из 10 г трехокиси хрома, 10 мл воды и 90 мч уксусной кислоты, и содержимое перемешивают 1,5 ч прп комнатной температуре. Далее добавляют

250 мл воды с льдом, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают

0,9 г сырого 21-ацетокси-5п-бром-6Р-фтор16m,17я - изопропилидендиоксппрегнан - 3,20диона.

Смесь 0,9 г указанного соединения, 14 itл безводного ацетона и 0.9 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте перемешивают прп комнатной Tcitïåðàòóðc в течение 8 ч. Затем смесь выливают в 140 мл воды с льдом, осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 0,76 r сырого 21ацетокси-ба-фтор-16а,17я - изопропплидендпокси-4-прегнен-3,20-диона. После кристаллизации из хлористого метилена — цпклогексана

525432

7 получают 0,61 г чистого продукта с т. пл.

281 — 283 С Хс,н,,он 236 нм Е1" 348 (n)r>о +

+108 (1%, СНС1з).

Суммарный выход 21-ацетокси-ба-фтор16а,17а - изопропилидендиокси - 4 - прегнен- 5

3,20-диона по отношению к 5а,21-дибром-б!зфтор - 3!з,1ба,17а - триоксипрегнан - 20-ону. составляет 38,8 uо от теоретического выхода.

Пример 5. 21-Ацетокси-ба-фтор-1ба-ме"èë-17п-окси-4-прегнен-3,20-дион. 1О

Смесь 3 г 5а,21-дибром-б!з-фтор-16а-метилЗр,17а-диоксипрегнан-20-она, 30 мл ацетона и 3 г безводного ацетата калия нагревают до кипения при перемешивании в течение 1 ч.

Далее добавляют 30 мл воды и ацетон уда- 1о ляют путем дистилляции.

Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,8 г сырого 21ацетокси-5а-бром-6!з-фтор - 16а-метил-3р,17адиоксипрегнан-20-она. После кристаллизации из этанола получают аналитический образец указанного соединения с т. пл. 190 †1 С и (а) Р— 28,4 (1%, СНСIз)

Найдено, %. С 57,30; Н 7,30.

Сз 13$05B r F.

Вычислено, %: С 57,25; Н 7,15.

К раствору 2,8 т сырого 21-ацетокси-5абром-бр-фтор-16а — метил - Зр,17а - диоксипрегнан-20-она в 42 мл ацетона добавляют 20 мл

3О окислителя, приготовленного спосооом, описанным в примере 1, и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч. Далее добавляют 120 мл воды, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат.

Получают 2,65 r сырого 21-ацетокси-5п-бром35 б!З-фтор-1 ба-метил-17а - оксипрегнан - 3,20-диона с т, пл. 152 — 154 С (а) о — 6,3 (1%

СНС1з) .

Из 2,65 r указанного соединения и 30 мл 4о уксусной кислоты, насыщенной хлористым водородом, приготовляют суспензию, которую оставляют при комнатной температуре в течение 5 ч. Далее после реакционную смесь выливают в воду со льдом, выпавший осадок 45 фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2 г сырого 21-ацетокси-ба-фтор-Iбаметил-17и-оксп-4-прегнен-3,20-дпона с т. пл. — 0 С i сн,он 236 нм; E " 322 (а) +

+90,5 (1%, СНС!з). После кристаллизации из ацетона — циклогексана получают 1,6 г .казанного соединения с т. пл. 192 †1 С, сн,он 236rriri EI " 360 (а)зо +98o (1%

СНС1,) .

Суммарный выход 21-ацетокси-ба-фтор- 55

1ба-метил-17п-окси-4-прегнен - 3,20-диона из

5а,21-дибром-бр-фтор-1ба--,метил - Зр,17а - диоксипрегнан-20-она составляет приблизительно 66% от теоретического выхода.

Формула изобретения

Способ получения 21-ацетокси-ба-фтор-4пвегнен-3,20-дионов общей формулы I

Снзососцз

С0

Ri в в которой R означает гидроксильную группу, Кз — атом водорода, алкильную группу с !—

3 атомами углерода или атом галогена, либо

R) вместе с Кз означает изопропилидендиоксигруппу, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта 5а,21-дибром-б!з-фтор-3!зоксипрегнан-20-он общей формулы II ск,вг со

ВгР в которой R> имеет приведенное значение, а

R> означает атом водорода, алкильную группу с 1 — 3 атомами углерода либо гидроксильную группу, причем, если R> означает гидроксильную группу, то Ri означает также гидроксильную группу, либо R) вместе с Кз 03 начают атом кислорода, подвергают реакции с ацетатом щелочного металла, полученный

21-ацетокси-5а-бром-6P - фтор - 3!з - оксипрегнан-20-он общей формулы III

Снзососи, 1 со

-- Rl и

Но

ВгР в которой R> и Кз имеют приведенные значения, окисляют с помощью трехокиси хрома, хромата щелочного металла или реактива

Джонса, причем в случае, когда К и Кз означают одновременно гидроксильные группы, тогда последние предварительно переводят в изопропилидендиоксигруппу, а полученный 21ацетокси-5а-бром-бр-фторпрегпан - 3, 20 - дион общей формулы IV си,ососн, 1 со

В>Р в которой Rt имеет приведенное значение, а

R4 означает атом водорода или алкильную группу с 1 — 3 атомами углерода, либо Ri вместе с R4 означают атом кислорода или изопропилидендиоксигруппу, подвергают действию безводного галогеноводорода, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.

ЦНИИПИ Заказ 549/3 Изд. № 1883

Типография, пр. Сапунова, 2

Тираж 575 Полписное