Способ получения антибактериального препарата

 

ОП ИСА

Союз Советскнн

Соцналнстннескнн республик,11) 573 1 18 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.12.74 {21) 2083724/13 (23) Приоритет — (32) 12.! 2.73 (51) M. Кл, А 61 К 31/18 (31) 17400/73 ()Л) Швейцария (53) УДК 615.3(088.8) (43) Опубликовано 15,09.77 Бюллетень № 34 (45) Дата опубликования описания 05.08.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрика Бени н Марк Монтавон (Швейцерня) Иностранная фирма

"Ф. Гоффманн-Ля Рош и Ко АГ (Швейцари s) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается получения антибактернального препарата.

Известен способ получения антибактериального препарата, заключающийся в смешении сульфаниламидных препаратов, сульфадимезина с сульфазином (1) Эта цель достигается тем, что сульфонамнд формулы смешивают с 2,4 - диамино - 5 - бензил иоимиди- 15 8 качестве потенциаторов используют 2,4номв соотношении от 1:1 до 40:1,предпочтительно -лиамино - 5 - бензилпиримидины общей форму5:1. лы

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий, :-с.:cу ниЕ

Однако известный препарат не обеспечивает длительного химико-терапевтического действия.

Целью изобретении является пролонгирование действия препарата.

573118 где R, R — низший алкоксн, R — амино, 1 э з низши1: алкиламнно, ди-низший алкиламино или низший алкокси, а также и их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли.

Предпочтительными потенциаторами являются

2,4 - диамино - 5 - (3,4,5 - триметоксибензил)-пиримидин и 2,4 ° диамино ° 5 ° (4 - амино - 3,5-диметоксибензил) - пиримидин.

Потенциаторы получают известным способом: сое-. динение хлорируют или бромируют, полученное гало- 10 идное соединение подвергают взаимодействию с аммиаком в алканолическом растворе при температуре 80 — 200 С, предпочтительно при 100 — 150 С.

Так как эти температуры выц е .очки кипения метанола, реакцию проводят в автоклав . 15

Для получения физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей соединений формулы (2) применяют известные пригодные неорганические и органические кислоты, как например, соляную, серную, фосфорную, муравьиную, уксус- о иую, малоновую, янтарную, яблочную, лимонную, винную, малеиновую, фумариновую, метансульфоновую или n - толуолсульфоновую кислоту, В качестве физиологически совместимых сильных оснований для получения солей N - сульфа- 25 пилил - 1 - этилцитозина применяют извг.тные пригодные неорганические и органические основания, в частности, ги ;хюкиси щелочного металла и алканоламнны, как например, этаноламин.

Весовое соотношение сульфонамида к потен- 30 циатору в предлагаемом препарате составляет 1:1 до 40:1, предпочтительно 5: l.

Антибактериальный препарат получают пе ре мешиванием компонентов, причем сульфонамид н 35 потенциатор должны находиться в весовом соотно-. шении 1:: . о 40:1, предпочтительно 5:1.

Антибактериальный препарат обладает хорошей совместимостью, незначительной токсичность ю, действует против грамположительных и грамотри- 4О цательных бактерий, например, коли-бактерий и бактерий родов Proteus, Klebsiella, Aегоbacter u энтерококков, в частности, например, против Excherichia "el i, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis„

Klebs ieiia pneumoniae, Aегоbacter aегоgenes и 45

Streptococcus faecal is. Препарат пригоден для борьбы и предотвращения бактериальных инфекций, например инфекции мочевого тракта.

Применяют препарат орально или парентерально. 50

При оральном применении 200 мг/кг смеси 5:1

N - сульфаннлил - 1 - этилцитозина и 2,4- диамино-5 - (3,4,5 - триметоксибензил) - пиримидииа у крыс наблюдается хорошее действие, Измеренная в моче активность этой комбинации против Е. со1i, напРи 55 мер, в 92 раза больше, чем активиоль 200 мг/кг 1ч -(5 - нитро - 2 - фурфурилидаи) - 1 - амино-гидантиона и 203 раза больше, чем активность соответствующего количества (167 мг/кг) неусиленного N - сульфонилил - 1 - этилцитожна. 60

Препарат можно применять с пригодным для орального н парентерального применения органическим или неорганическим инертным носителем, как например, с BolloH, желатнной, гуммиарабиком, молочным сахаром, крахмалом, стеаратом магния, тальком, растительными маслами, полиалкиленглнколями, вазелином н т.д. Эти препараты приготавливают в твердом виде, например, в виде таблеток, драже, суппозиторнев, капсул или в жидком виде, например, в виде растворов, суспензий или эмульсий. В соответствующем случае их стернлизуют, они могут содержать также вспомогательные материалы, например, консервирующие, стабилизирующие, смачнваюшне или эмульгирующие средства, соли для изменения осмотического давления или буферы. . Применяемые в медицине таблетки могут содержать, например, 400 мг N - сульфанилил - 1-этилцитоэнна и 80 мг 2,4 - диамино - 5 - (3,4,5-триметилокснбензил) - пиримидина, детская таблетка по 50% этого количества, ежедневно применяемую дозу можно модифицировать в широких пределах.

Пример 1. Лекарственный препарат, содержащий N - сульфанилил - 1 - этилцитозин и 2,4диамино - 5 - (3,4,5 - триметоксибензил)

-пиримидин в весовом соотношении 5:1 (действующего начала).

Состав таблеток,мг:

Де йств ующее начало 480 240

Манн ит — 50

Молочный сахар 30 50

Авицель 120 147

Тилоз 5 3

Тальк 14 9

Стеарат магния 1 1

Действующее начало с одной частью авицеля, молочного сахара и при необходимости кукурузнсго крахмала. Смесь гранулируют и высушивают с водным или водно-спиртовым тилозным раствором и после прибавления остальных составных частей прессуют таблетки.

Растворы для инъекции в ампулах 1то 5 мл, содержащие, мг:

Действующее начало- 480,0 480,0

NaOH 59,1

Днзтанол амин 155,4

Вода для:инъекдионньЮ целей до 5 мл.

Амйулы наполняют. в атмосфере азота и стерилизуют в автоклаве при температуре 120 С. Состав капсулы, мг

Действующее начало 240 480

Метилцеллюлоза 2,5 5

Тальк 4,0 8

Приме ль 7,5 15

Creaðaò магния 1,0 2

Де йствующее начало смачивают раствором метилцеллюлозы и размешивают. Затем смесь гранулируют, высушивают и просеивают. К гран 573!!8

15 ю

Составитель С. Малютина

Техред А. Богдан Корректор А Кравченко

Редактор Н. Белявская

Заказ 2340/697

Тираж 677 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская иаб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 лягу прибавляют смесь нз примеля, талька и стеарата магния.

Наполнение разъемных желатиновых капсул проводят автоматическим разливочным аппаратом для наполнения капсул.

Пример 2. Лгкарственные препараты, содержащие N - сульфаннлил - 1 - этилцитозин и 2,4- диамино - 5 - (4 амино - 3,5 - диметоксибензил)- пиримидин - дипщрохлор в весовом соотношении

5:1 (действующего начала) .

Таблетки следующего состава, мг:

Действующее начало 500 250

Маннит 30 30

Кукурузный крахмал 50 30

Тальк 18 9

Сгеарат магния 2 1

Действующее начало перемешивают с маннитом и одной частью кукурузного крахмала, смачивают с клейстером из кукурузного крахмала и размешивают. Затем смесь гранулируют, высушивают и просеивают и после прибавления остальных составных частей прессуют таблетки. смешивают с 2,4 - диамино - 5 - бензилпиримидином в соотношейии от 1:1 до 40:1, предпочтительно

5:1.Капсулы следующего состава, мг: .

Действующее начало 500 250

Фа1змакоат 603 5 3

При мель 10 7

5 Тальк 9 1

Стеарат магния 1 1

Де йетвующее начало смачивают с водным раствором фармакоата и размешивают, Затем смесь гранулируют, высушивают и просеивают и после прибавления остальных вспомогательных материалов ее наполняют в капсулы на автоматическом разливочном аппарате для наполнения капсул.

Формула изобретения

Способ получения антибактерюльного препарата на основе сульфамида в качестве активного компонента, отл и чаю щи и ся тем, что, с целью

20 пролонгирования действия препарата, сульфонамид формулы

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Машковский М.Л.."Лекарственное средство", Медгиз, 1957, с. 483 — 484.