-арил (метил) сульфонил арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот,проявляющие противотуберкулезную активность

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ рц523084

Союз Соеетскик

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 08.12.74 (21) 2081283(04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (51) М. Кл.

С 07С 109(08

А 61К 31(00

Государственный комитет

Совета Министров СССР (43) Опубликовано 30.07.76. Бюллетень № 28 (53) УДК 547.46.054 (088.8) по делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 11.09.78 (72) Авторы изобретения

И. С. Бердинский, О. В. Веретенникова и A. A. Онорин (71) Заявитель Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. А. М. Горького (54) Р-АР ИЛ(МЕТИЛ) СУЛ ЬФО Н ИЛ+АР ИЛ ГИДРАЗ ИДЫ

ДИЗАМЕЩЕННЫХ ГЛИКОЛЕВЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮ АКТИВНОСТЬ

О

II В хс6н„- м-жн — с- с

1 В

SOR ОН

R//

AvN — NH — СО-С . ()

СОВ ОН

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, на основе которых может быть создан лекарственный препарат с противотуберкулезной активностью. 5 арил(метил)сульфонил - g — арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот относятся к классу сульфонамидов.

Предлагаемые соединения проявляют способность подавлять рост туберкулезной 10 палочки.

Ближайшим аналогом (по структуре) предлагаемых соединений являются P - бензоил - P - арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот общей формулы 15 где R =СзНз, ХСвН4, СНз, Х вЂ” водород, п-СНз, м-С1, не проявляющие противотуберкулезной активности, но имеющие очень слабую анальгетическую активность. Эти соединения получают пу- 25 тем нагревания арилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот с хлористым бензоилом в бепзольной среде.

Целью изобретения является получение

P - арил (метил) сульфонил - P - арилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот, имеющих в своем составе сульфонамидпую группу, благодаря которой и проявляется противотуберкулезная активность.

Предлагаемые новые биологически активные химические соединения имеют общую формулу где Х вЂ” водород; п-СНз, м-С1;

R=СзНв, и-СНзСеН4> п-СНзОСзН4, п-СНзСОХНСзН4, СНз, Р— СзНз и СНзСвН4 м СНзСвН4 СеНз

СзНт, С4Но, СзН», СвН з.

Физико-химические свойства, результаты анализа, доказывающие структуру предлагаемых соединений, представлены в таблице.

Способ получения р-арил (метил) сульфонил-Р-арилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот заключается в том, что арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот подвергают взаимодействию с арилсульфонилхлоридом в среде пиридина при комнатной температуре.

523084

% $

Б руттоформула

В ыход, Соедииение

Т. пл., С

Найдено

В ычислено

Н -сн 1" CH3 и-СН, -сн л1-С«

Н

H и-СН3 п-СН3 п-СН, и-СН3 и-Снз п-СН3

H п-СН3 чают соединения XVI — ХХ, из соответствующих арилгидразидов и п-ацетиламинофенилсульфохлорида получают соединения

XXI — XXV, при действии метилсульфонил хлорида — соединения XXVI u XVII (см. таблицу).

В результате сравнительного анализа предлагаемых соединений с веществами, аналогичными по структуре, следует, что р-арил (метил) сульфонил — P - арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот обладают новой совокупностью ценных свойств, т. е. противотуберкулезной активностью.

П р и м ер. Синтез р-фенилсульфонил»3-фенилгидразида бензиловой кислоты (I).

К раствору 1 г бензолсульфохлорида в 10

10 мл пиридина добавляют 1 г фенилгидразида бензиловой кислоты и нагревают до растворения. Полученный раствор оставляют на 6 дней при комнатной температуре.

Конечный продукт выделяют обычным пу- 15 тем после разбавления реакционной массы водой. Целевое вещество пер астворимо в воде, эфире, трудно растворимо в толуоле, спирте, легче в ледяной уксусной кислоте.

Иглы (из ледяной уксусной кислоты); т. пл. 20

214 — 215 С.

Аналогично из соответствующих арилгидразидов получают соединения II — IX, при действии п-толуолсульфохлорида полуСтруктура полученных соединений дока* зана данными элементарного анализа и инфракрасными спектрами.

Инфракрасные спектры измеряют на спектрофотометре ИК-20 для некоторых соединений во взвеси в вазелиновом масле и для ряда — в растворе хлороформа.

В спектре растворов наблюдается полоса

3610 см —, соответствующая валентным колебаниям свободной гидроксильной группы, и 3400 см —, соответствующая валентным колебаниям NH-группы.

При переходе к кристаллам происходит смещение обоих полос в области 3300 см †.

При 1700 см — имеется полоса амид 1, а при 1320 и 1180 см- — полосы сульфонильной группы.

II

III

IV

VI

V I I

VII I

»Х

Х

XI

X II

XIII

XIV

XV

XVI

X VII

Х ЧIП

XIX

XX

XXI

XX II

XXIII

ХХ1Ч

XXV

ХХ VI

XX V II

CGH5

С6Н5

С,Н5

С,Н5

С,Н5

С6Н.

c,í, С,Н, CGH5 п-СН3С6Н4 и СН3С6Н4 п-СН С6Н п-СН3С6Н4 п-С-»«зС,Н4 п-СН,С,Н4 и СН30сюн4 п-СНЗОС6Н4 п-СНЗОС,Н4 п-CHGOC,Н4 и-С»»зОС6Н4 и CHGONHCGH4 и-СНЗCONHC Н и-СН СО»ЧНС Н п-СнзCONHC,Н4 и-СН3CONHC Н4

С -«3

СНз сн

С» «ЗС5»»4

С,»-I, С6»113 и" С» ЗС6114

С,нзС3Н2

C1GH13 и С!13С6Н4 м-СНзС6Н4

С,Н6

СзН, Н-С5Н1, "- C6Hl 3 н-С6Н„

Сю!», и СНЗС6Н4

С21!5 сн, Сю»»13

С 6 1-1 5 и- С Н 3 С 61«4

С2Н4

С4Н, С,Н1, С,Н, Сюнз

80,7

70,4

90,2

74

84

87

71

79

94

89

92

82

92

91

97

94

87

94

97

94

91

88

214 †2

200 †2

178 †1

140 †1

182 †1

188 †1

152 †1

134 †1

200 — ߻

192 — 193

194 †1

174 †1

190 †1

155 †1

120 †1

212 †2

190 †1

175 †1

155 †1

145 †1

212 †2

205 †2

175 †1

143 †1

182 †1

193 †1

184 †1

C26H22N2O4S

C„H26N204S

C1s H 22N204S

Сгюн 36»Ч204$

С 26Н 26»Ч2 04$

С16Нг,мгО„S

С21»»гз« 204$

С22Н46« 1204$ с 26Н25С»М304$

C„H 6Ч»204$

С,6Н24М204S

С21»«гз»Ч204$

С25НзюN204S

С22Н46»Чгн4$

С31Н43»Ч204$

С2, H24N205S

Сгю» 23N205$

С16Н24»Ч205$

C23H32N2O5S

C„H42N2O,$

С гюн гг»Ч305$

C31H31N3O5$

С311 22»Ч305$

СгзнзФЧ305$ 261 43» 305$

C21H26N2O4S

СггнггИ204$

6,72

6,58; 6,60

8,85

6,85

6,21

8,29

7,84

6,21

5,94

6,13

8,86

7,74

6,67

6,41

5,62

6,32

5,9

8,37

6,92

5,94

5,93

5,69

7,05

6,46

5,56

7,83

7,93

6,98

6,58

8,84

6,73

6,40

8,52

7,92

6,55

6,15

6,4

8,51

7,92

6,95

6,55

6,88

6,55

6,20

8,16

7,14

6,17

6,07

5,74

7,39

6,54

5,87

8,08

7,80

523084

ХСВН4- N - NH — С вЂ” 1

80,В OR "

Составитель Г. Жукова

Редактор Т. Никольская Техред В. Рыбакова Корректор В. Петрова

Заказ 1925/3 Изд. № 329 Тираж 526

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

Для подтверждения биологической активности ряда р-арил (метил) сульфонил+ арилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот исследуют вещества: P-n-толилсульфонил Р-фенилгидразид диэтилгликолевой кислоты и Р-метилсульфонил Р-и-толилгидразид бензиловой кислоты.

В результате установлено, что они подавляют рост туберкулезной культуры человеческого типа штамма H=37RV в разведе- 10 нии до 1: 256000 — 1: 2 млн, т. е. эти вещества обладают выраженной бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза.

Методика определения вида биологичес- 15 кой активности заявленных соединений заключается в следующем. Противотуберкулезную бактериостатическую активность исследуют (in Vitro) в пробирках, содержащих питательную среду СОТОНА по 20

5 мл. Исследуемые вещества разводят в питательной среде вдвое с 1: 1000 (1000 мг/мл) до 1: 100 млн (0,01 мк/мл). Штамм Н=

37RV сеют в глубину среды (в виде взвеси по 0,1 мл культуры в 0,2 мл физиологичес- 25 кого раствора). Пробирки ставят в термостат при 37 С на 8 — 10 дней, после чего регистрируют результаты опыта. 3а титр активности принимают минимальное количество вещества, которое полностью задер- 30 живает рост культуры микобактерий туберкулеза.

Предлагаемые соединения малотоксичны, их ЛДзо превышает 1000 мг/кг. Основанием для заключения является классификация 35 токсичности химических веществ для лабораторных животных И. В. Саноцкого (1970 г.).

В результате сопоставительного анализ» предлагаемых соединений с ближайшим аналогом по структуре выяснено, что

Р-арил(метил) сульфонил - Р - арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот имеют в своем составе сульфонамидную группу (существенное отличие), а также проявляют противотуберкулезную активность, а не слабую анальгетическую активность— положительный эффект.

На белых мышах обоего пола весом

16 — 20 г проводят определение острой ток сичности трех препаратов: р-и-толилсульфонил Р-фенилгидразид диэтилгликолевой кислоты, P — метилсульфонил+фенилгидрази,l бензиловой кислоты и р-фенилсульфонилР-фенилгидразид бензиловой кислоты.

Обнаруживают, что ЛДзо у испытанных препаратов превышает 1000 мг/кг.

Формула изобретения

1. р-арил(метил) сульфонил - P - арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот общей формулы где Х вЂ” водород, п-СНз, м-С1;

R — СзН п СНзСвН4> п-СНзОСзН. п СНзСОХНСвН4 СНз

R =СзНз, п-СНзСзН4,м-СНзСаН4, С2Нь

СзН7> С4Нв СзНы СзН1з проявляющие противотуберкулезную активность.

2. Р-метилсульфонил — Р - п - толилгидразид бензиловой кислоты.