Способ получения производных имидазола

 

Союз Советскии

Социалистическик

Республик (11) 576042 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯыено 05.06.73 (21) 1934!91/23-04 (51) М. Кл. С 07 D 233/60 (32) (33) (23) Приоритет

Государственный иомнтет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий (31) (43) Опубликовано 05.!0.77. Ьюллетень № 37 (45) Дата опубликования описания l9.08,77 (53) УДК 547.781.785 (088.8) Иностранцы

Морис Вильям Бейкер, Джон Сесин Керри, Кеннет Джон Николь, Джон Рей Маршалл.

Дэвид Майкл Вейпон {Великобритания) и Антонин Козлик (ЧССР) (72) Авторы изобретении к - - е !

X= C— - NHI  !

Изобретение относится к способу получения производных имитдзола, которые могут найти применение в сельском хозяйстве.

Основанный на известной реакции взаимодействия галоидкарбамоила со вторичным амином, предлагаемый способ получения производных имидаэола общей формулы где X — кислород или ссра;

1 2

R u R — ниэшии алкил или ниэцлпт алкенил, или R — низший анкил, à R — алкоксиалкил или низший галоидалкил, изги R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое может содержать 1 — 4 низших алкила, являющихся заместителями, присоединенными к атомам углерода такого гетероциклического остатка, как морфолино, тиоморфолино, I - пирролидинил и пиперидино; з

R — водород, алкил или алкенил с 1--10 атомами углерода;

R+ — алкил или циклоалкил с I — 10 атомами углерода, заключастсл в том, что соединение общеи формулы R R NY подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

l0 где один из Y или 0 — водород, а друтой — СХ2, причем Z — галоид, либо Y — водород, а 0— остаток пщей формулы где Х, R и R — как указано выше, с выделением целевого продукта известными приемами.

20 Радикал R обычно представляет собой водо3 род, метил, этил, пропил, иэопропил, бутил, изобутил, втор - бутил. трет - бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, 1, - дизтилпропил, октил, 2

-этилгексил, нонил, ценил, 1 - пропепил, 3 - бутенил, 25 предпочтительно водород, пролил, изопропил, бу576042 тиг. втор - бутил, иэобу!ил, !рег-бу!ил, особенно метил и этил, Радикал R иредсганляе! собой анкил с нормальной или разветвленной цепью, например метил, этил, пропил, иэоироиил, бутил, изобутил, Biîðбутил, трет - бутил, - метилбу!ил, 1 - этилироиил, иентил, иэопентил, трет - иеигил, гексил, 1,1,2-тр!!мети а!родил, гептил, l, l - диэт!и!иро!!ил, 2,3,3-триметилбут - 2 - ил, октил, 2 - э!и)и.ексил, полил или децил, предпочтительно трет - бутил, втор»бутил, пропил, 1 - этилироиил, изоироиил и третпен ил, или циклоалкил, который содержит до 8, пред!!очтитеньно 3- 7 атомов углерода н цикле, возможно эамещенном, например, »а один или несколько алкилон (предио !тите.!ы!о на метил) .

Типичными значениями R могут быть цикло4 пропил, 1- и 2 - метилциклоироиил, 2,2 - диметилциклопроиил, циклобутил, 1 - метилциклобутил, циклопентил, 1- метил и 1- этилциклопентил, 2-, 3или 4 - метилциклопеитил, циклогексил, 1- метилциклогексил, 1 - метилцикло!.ексил, содержащий одну, две или три метильных группы, например 1,3и 1,4 - диметилциклогексил, 1,3,3 - триметилциклогексил, 1 - этилциклогексил, 2-, 3- или 4 - метилциклогексил, 2,4 - диметилцйклогексил, 2-, 3- или

4 - этилциклогексил, циклогептил или ши<лооктил, предпочтительно циклопентил или циклогексил, содержащие одну или несколько метильных групп, особенно циклопентил, 1 - метилциклопентил, циклогексил, 1 - метилциклогек сил, 1,3 - диметилциклогексил и 1,3,3 . триметилциклогексил.

Радикалы R и Н с нормальной или разветвленной цепью могут представлять собой низший алкил или низший алкенил, например метил, этил, пропил, изопроиил, бутил, иэобутил, втор - бутил, трет-бутил, иентил, иэопентил, гексил или гептил, аллил.

Когда R — алкоксиалкил, то он содержит 3-6 атомов углерода (например, этоксиэтил), когда же

R — низший га и !!!!ялкил, то он содержит — 6 атомов углерода, но может быть замещен на один или несколько галоидов, предпочтительно на хлор, фтор или бром.

Желателы!о. чтобы !! представлял собой метил, a R — низший алкил, особенно С! — С4-алкил, предпочтительно метил, или чтобы R и R представляли собой этил или пропил.

Остаток NR R, представляющий собой гетерог циклическую грутгпу, может содержать 1 — 4 низших алкила (особенно метила), присоединенных к атому углерода гетероциклпческого кольца. К таким алкилэамещенным гетероциклическим группам относятся, например, 2,6 - диметилморфолино, 4метил - - пиперидино, 2 - метил - 1 - пиперидино, 2,6 - диметил - 1 - пиперидино и 2 - этил -

-пиперидино, предпочтител!ъно морфолино-, 1 - пирролидинил или - пиперидино.

Наиболее предпочтительны целевые соединения, в которых Х вЂ” кислород.

Целеные соединения могут быть получены при обработке имидазола общей формулы

" !„!(,, I

Н ! де R и R имеют указан!вл» выше значения, э 4 галоидкарбамоилом H/IH галоидтиокарбамоииом

1р 2 2 общей формулы Z CÕ вЂ” N R R, где R, R и Х— как указано выше; Z - галоид, например хл0p или бром, пред!!очтите!!ьно хлор, в ииергном органическом растворителе н присутствии акцептора кислоты, например третичного амина, такого. как три!

5 этиламин или ииридин, ири темпера! ре 0 — 120, предпочтительно 50- » (.

Ганоидкарбамои!!ы или галоидтио.арбамои!ил, используемые в с!и!теэе, получают Н3 вторичных аминов общей формулы HNR R и галоидкарбони29 лов или галоидтиокарбонилов общей формулы

CXZ, (R, R и Х вЂ” как указаио выше; Z -- хлор) известными способами.

Предлагаемые производные имидазола можно также получить при взаимодействии имидазола об25

" +„л„, 1

6хе где R3,,R и Х имеют ранее указанные значения; Z — галоид, предпочтительно хлор, со вторичным амином общей формулы HNR R, где R и R имеют указанные выше значения, в присутствии инертного органического растворителя при (— 5) — 50 С, иногда в присутствии акцептора кислоты, например третичного амина (триэтиламин или пиридин) .

Требуемые для синтеза 1 - CXZ - 2 - R - 4(5)4р "Н - имидазолы получают обычно из 2- R3 -4(5)-Я - имидазолов и галоидкарбонилов или галоидтиокарбонилов общей формулы CXZ, где Z предпочтительно хлор, в присутствии растворителя и акцептора кислоты.

Кроме того, целевые соединения могут быть полу !еи;.! ири взаимодействии карбонил- или тиокарбгишлбисимидазола общей формулы

S 4 где R, R и Х имеют ранее указанные значения, с вторич!дым амином общей формулы HNR R, где

55 ь!

R u R — !жк выше указано, в присутствик инертного растворителя при (— 5) — 50 С.

Используемые в синтезе карбонил- или тиокарбонилбисимидазолы получают предпочтительно из 2 з

- R - 4 (5) - R" - имидазола и примерно иоловин60 ного количества (в молях) галоидкарбонила или

576042 галоидного тиокарбонила оощей формулы CXZ, где Z предпочтительно хлор, в присутствии акцептора кислоты, например триэтиламина или пиридина.

Следует учитывать, что в зависимости от того, какой атом имидазольного кольца будет замещен, возможно образование продуктов, в которых радикал R4 может находиться в положении 4 или 5.

Чаще всего твердые продукты реакции после очистки известными способами, например кристаллизацией, и жидкие продукты реакции после выделения обычными способами, например перегонкой в вакууме, получают в виде соединений, в которых радикал R4 находится в положении 4.

Пример 1. Кперемешиваемой смеси 173 г 4трет - бутилимидазола, 205 мл триэтиламина и

ЗООмл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) постепенно добавляют 167 г диметилкарбамоилхлорида с такой скоростью, чтобы реакционная смесь слегка кипела с обратным холодильником. Затем кипятят

1 час с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 2 200 мл эфира.

Об.ьециненные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, вьшаривают, кристаллизуют остаток из петролейного эфира (т.кип. 100 — 120 С), перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают I - диметилкарбамоил - 4 - третбутилимидазол, т.пл. 85 — 86 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают 1 ° диметилкарбамоил - 4 - метилимидазол, т.пл. о

58 — 60 С, который кристаллизуют из петролейногс эфира (т. кип. !00 — 120 C) и перекристаллизовывают из метилциклогексана.

Пример 3. 1- аствор 2,46 г 4 - трет

- бутилмидазола, 1,0 г триэтиламина и 2,42г Nэтил - и - метилкарбамоилхлорида в 20 мл безводного ТГФ на ревают 6,5 час с обратным холодильником, охлаждаю ло комнатной температуры, отфильтровывают хлор идрат трпэтиламина, упаривают фипьтрат в вакууме, перегоняют остаток в вакууме и. полгв: it - (N - метил - N - этилкарбамоил) - 4 - тре г - бу гилимидазол, т.кип.

99-101 Г/О,l мм.

Таким же способом получают ! - Диметивтиокарбамоил - 4(5) - трет

-бутилимида зол, т.кип. 140-- 4 C/1,0 мм

1 - (N - Ме ил - N - пропилкарбамоил) - 4(5)-трет - бутилимидазол, т.кип. 120 — 122 С/0,5 мм

1 - (N - Метил - N - гептилкарбамоил) - 4(5) трет - бутилимидазол, т.кип. 154 — 156 С/0,7 мм

1 - Лиаллилкарбамоил - 4(5) - трет - бутилими дазол, т.кип. 120--121 С/0,2 мм

1 - Диметилкарбамоил - 2 - этил - 4(5)

-метилимидазол, т.кин. 85 С/0,15 мм

0 им

- Пчметипкарбамоил - 4(5) - пентилимидазол, т.кип. 120 С/0,09 мм с о

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - изобутилимидазол, т.кип. 104 С/0,13 мм

1 - (N - Метил - N - аллилкарбамоил) - 4(5)трет - бутилимидазол, т.кип. 126 — 128 С/1,0 мм

1 - Диметилкарбамоил - 2 - эгил - 4(5)

- метилимидазол, т.кил. 85 С/0,15 мм

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - пентилимидазсл, т.кип. 120 C/0,09 мм

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - изобутилимидазол, т.кип. 104 С/0,13,мм

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - изонролилимидазол, т.кип. 98 C/0,13 мм

1 - Дипропилкарбамоил - 4(5) - изобутилимидазол, т.к ил. 104- 106 C/0,05 мм

1 - Дипропилкарбамоил - 4(5) - изопропилимидазол, т.кип. 108 С/0,12 мм

1 - Диметилтиокарбамоил - 4(5) - изопропилимидазол, т.кип. !07 — 114 С/0,03 — 0,05 мм

1 - Диметилка! о.iìUèë - 4(5) - !1 - этиллропил) - имидазол, т.кип. 112 С/0,15 мм

1 - Дипропилкарбамоил - 4(5) - (1 - зтитшропил) - имидазол, т.кип. 100 — 106 С/0,25 — 0,03 мм

1 - Диметилкарбамоил - 2 - метил - 4(5) . метилимидазол, т.кип. 80 — 84 С/0,7 — 0,1 мм

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - изопропилимидазол, т.кии. 90 С/0,13 мм

1 - Диметилтиакарбамоил - 2 - этил - 4(5)метилимидазол, т. кип. 128 — 130" С/О,З мм

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - втор - бутилимидазол, т.кип. 95 С/0,04 мм

1 - (2,6 - Диметилморфолинокарбонил) - 4(5)«трет - бутилмидазол, т.кип. 154 С/1,0 мм.

По современным представлениям радикал R в полученных производных имидазола, как и в продуктах, полученных в последующих примерах, находитсч преимущественно в положении 4.

Пример 4. Смесь 5,52 г 4 - трет - бутилимндазола, 6, г триэтнламина. 8,95 r морфолинокарбонилхлс рида и 30 мл безводного Т! Ф кипятят 5 час с обратньп.> холодильником, разбавляют 100 мл хлористогэ метилена. охлаждают до комнатной темпе40 ратуры н промывают водой для удаления хлоргидрата три тиламина. Органический раствор сушат над безводным сульфатом магния, вьгпаривают досуха, кристачлизуют остаток нз этанола и получают 1- морфоличокарбонил - 4 - трет - бутилимидазол, т.пл. !«о 130 С.

1! р ii м е р 5. Смесь 5,0 г4- трет- бутилимидазола, 4.4 г триэтиламина, 5,9 г 1 - пиперидинокарбонилхлорила и 30 мл безводного ТГФ кипятят

5,5 <ас с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, выпаривают фильтрат досуха, кристаллизуют остаток из петролейного фира (т.к ш. 62 — 68 C) и получают 1пиперидичокарбонил - 4 - трет - бутилимидазол, 55 т.пл. 104--105 С.

АналогивнС получают 1 - (1 - пирролидинилкарбонил) - 4- трет - бутилимидазол, т.пл. 124 — 126 С, Пример.6. Проводят опыт, как в примере 3, и получают

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - втор - бутилимидазол, т.кип, 114 — 122 С/0,1 мм

576042

1 (N Метил - N - 2 этоксиэгилкзрбамоил)4 (5) трет бупглимидазол, т.кип. 137-138 (/0,4 мм

1 - Диметилкарбамоил . 4(51 - пропилимидазол, т.кип. 108 С/0,27 мм

1 - Днметилкарбамоип - 4(5) - бутилнмидазол, 5 т.кип. 109 С/0.1 мм

1 - Морфолинокарбонил - 4(5) - втор - бутилимидазоп, т.KNli. 119-.126 С/0,05 мм

1 - Морфолинокарбонил - 4(5) - изобутилимидазол, т.кип. 136-138 С/0,15 мм !

О

1 - Морфолинокарбонил - 4(5) - бутилмидазол, r.кип. 126- 127 С/0,02MM

1 . (N - Метил - N - бутилкарбамоил) - 4(5).трет - бутилимидазол, т.кип. 152- -154 С/2,0 мм

1 - (N - Метил - N - нентилкарбамоил) - 4(5) - 15

° грет - бутилимидазол, т.кин. 160 162 С/2,0 мм

1 - (N - Метил - N - гексилкарбамоил) - 4(5)-rper бутшшмидаэол, т.кин. 170- 172 С/2,0 мм

1 - Пинеридинокарбонил - 4(5) - изопропилимидазол, r.êèè. 170--175 С/3,0 мм 28

1 - Пинеридинокарбонил - 4(5) - втор - бузилимидазол, f.êè0. 190 С/8 мм

1 - Пирролидинилкарбонил - 4(5) - вторбутилимгщазол, т.кип. 208 (./22 мм

1 - Диэгилкарбамоил . 4(э) - втор - бутилимидазол, т.кип, 165 С/б мм

1 - (N - Метил - N - этилкарбамоил) - 4(5)изанронилимидазол, т.кип. 160 -164 С/9,0 мм

1 - Морфолинокарбонил - 4(5) - изопропилнмидазол, т.кин. 180-185 5,0 мм

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - (1 - метилбутил) - имидазол, т.кип. 180 — 185 С/5,5 мм

1 - Диметигпиокарбамоил - 4(5) - (1 - метилбутил) - имидаэол, т.кип, 165 — 170 С/4 мм

I - (N - Метил - N - этилкарбамоил) - 4(5)втор-бутилимидаэол, т.кип. 178 С/28 мм

1 - (N - Метил - N - -этилтиокарбамоил) -.4(5)втор - бутилимидаэол, т.кип. 18?" C/7 мм

1 - Днметилкарбамоил - 4(5) - (1,2 - диметилбутил) - имилазол, i.êèí. 125 C/0,15 мм

1 - Диметилкарбамоип - 4(5) - (! - метилтептил) - имидаэол, т.пл. 12S ("./0,02 мм ! - ДиметилкарСим п.ч - 4(5) - (I - метилпентил) - имидаэол, т.кип. 128 (. /О. S мм

1 - Морфо)гинокарбонил - 4(5) - иэопропилими- 45 даэол, т.кип. 124 Г/0,14 мм

1 - Диметилтиокарбамоил - 4(5) - трет пентилимидазол, т.кип. 180-185 С/6,0 мм.

Пример 7. К перемешиваемому раствору !

4 г 4 - трет - пентилимидазола в 100 мл безводного

ТГФ и 28 мл триэтиламина постепенно добавляют

13 г диметилкарбамоилхлорида, кипятят 1 час с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают до комнатной температуры и выливают в

500 г смеси воды со льдом. Экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат над безводным сульфатом магния, упаривают, кристаллизуют остаток иэ петролейного эфира (т.кип. 60 — 80 С) и получают - диметилкарбамоил - 4(5) - трет-пентилимидазол, i.ïë. 60 — 61 C. 60

Для получения исходного 4 - трет - пентилимидазола раствор 121,5 г брома в 150 мл хлороформа добавляют по каплям при перемешивании к раств"ру 87 г 3,3 - диметилпентан - 2 - онз в 360 мг. метанола. Реакция начинаегся при добавлении ческольких капель раствора брома при !5 (. За ем, о реакционную смесь охлаждакп цо О C и продолжагот добавление брома, поддерживая температуру

0-5 С. После добавления всего раствори брома перемешивают 10 мин при О--5 С, вьшивают в смесь дробленого льда с водой, эксграгируют водный спой хлористым метиленом, объединешие экстракт и органический слой промывают водой,. сушат над хлористым кальцием, упаоивают в ваку. уме н перегоняют остаток, полу:тая 1 бром - 3,3-диметилпентан- 2- он, i.irèii. 84 С/9 ) ..

Смесь 111,5 г 1 - ором - 3,3 - дим,. илнентап - 2»

- она в 300 мл формамида нагревают нри перемешивании, пропуская аабый ток аммиака в течение

1 час и поддерживая температуру 140 — 160 С, затем выдерживают 2 час при 160 С, удаляют избыток формамида в вакууме, разбавляют остаток небольшим количеством теплой воды и пощцелачивают карбонатом калия. Эксграгируюг эфиром, промыBUioT экстракт водой, сушаf над безводным сульфа. том натрия, уиаривают растворитель в вакууме, перегоняют остаток и получают 4 - трет - нентилимидазол, T.êèè. 114--116 С. Прн стоянии жидкость затвердевает, после кри(:таллнэации из петролейного эфира (т.кип. 60-80 C) получают чистый продукт, т.пл. 95- 96 С.

Аналогично попу LI þò

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - неопентилимидаэол, г.нл. 63--6Ь Г

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - (2,3,3 - триметиггбут - 2 - ил) ими)газон, т.11JI. 70- 71 С

1 - Чорфолинокарбонил - 4(5) - трет - пентил. имидазо.ч т.пл. 98 99 (I - (!ирролидинилкарбонил - 4(5) - третпентилимидазол, т.пл. 109 -110 С

1 - )1чметилкарбамоил - 4(5) - (1,1,2 - триметилпропнл) - имидаэол, T.ïë. 85- 86 С

1 - (N - этил - N - метилкарбамоил) - 4(5)трет - пентилимндазол, т.пл. 38--40 С ! - Мпрфолинокарбонил - 4(5) - (2,3,3 гриме и буг - 2 - ил) - имндазол т.пл. 122 — 123 С

1 - (4 - Метилпиперидинокарбоипл) - 4(5) грет - бутиггимиггазол, т.пл. 87" (. .

I - (N - Мезил - N - изопропилкарбамоил) .

-4(5) - трет - бутилимидазол, т.пл. 72--73 С

1 - (N - Метил - N - 2 - хлорэтилкарбамоил) °

-4(5) - трет - бутилимиггазоят, т.пл. 84-85 С

1 - Пирролидинилкарбамоил - 4(5) - мзопропизтимипаэол, т.пл. 70--71 Г.

В ходе реакции получают промежуточные 4-(2,3,3 - триметилбут - 2 - ил) - имилазол, т.пл.

149-15() Г, 4 - (1.1,1 - триметилпропил) - имидазол, т.кнп. 110-114 C/Î, l,мм, и 4 - нсонентилимидазол, т.кип. 106. 114 C/0,15- 0,19 мм.

57604

Пример 8. К неремешнваемому расгвору

1.25 г . .. метил - 4 <ре< - бугнлнмидаэола в 10 мл

ТГФ и 2 мл гриэгиламина добавлен>г 1,2 I диметилкарбамоилхлорица, кипятя< 3,5 час «обра<ным холодильником нри иерем lllHIIdIIHH, охлаждают JJo

KoMHd I ной гемнературы, разбавляют IОО мл хлорис1ого мегипе1и, промываю< водой и сушат над сульфагом ма< ния. Осгаток, нолуч<лшый н<кпе унаривання, IIL)J<.l оннюг в вакууме и полу глюэ 1

-димегHJIKdlJCxtMoHJI - 2 - ме<ил . 4 - трет - бугиламидаэол, т.кин. 6-- !27 С/I мм. в виде жидкости, которыя эатвердевлет нри oluHIIHH. После перекрисэкллиза<щи из нетролсйного эфира (r.KHII.

60- 80 С) иону <а<от чист«й продукт, т.цл. 80- 8! С.

Дик получения исходного HIIHJIdd<»

800 мл воды н ООО MJI 25 ;1-ll

После охлаждения огделя<от медную сонь имидазола, промывают ее водой и суснендируют в

500 мл 4 н. уксусной кислоты. К суспензии при перемешивании добавляют раствор 78 r феррицианида калия в 240 мл воды, отделяют осадок медного комплекса и промывают его водой. Объединенные нромывные воды подщелачивают 5 и. едким натром до рН 9 — 10, экстрагируют несколько раз эфиром, объединенные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом щтрия, упаривают в вакууме, перегоняют остаток и получают продукт, т.кин. 112 — 114 (/0,05 мм, затвердеваюший и ри стоянии. После перекрнсталлизации иэ нетролейн<но эфира (т.кин. 60 -80 С), содержащего несколько капель этанола, получают 2 - метил - 4

- трет - бутипимн,l;I <л, т.пл. 15S — 156 С.

Таким же способом получак т

1 - Л«метинкарбал«п<л - 2 - этил - 4(5) - трет-бутилимидазол, I.кнн. II!8 --109 (./0,7 мм

I - Морфолинокарбонил - 2 - эпш - 4(5) - трет-бутилимилаэол, T.êèï. 24 .126 (/0,15 мм

1 - !<ил<с<инка!1бал1оил - 2 . иэонронил - 4(5)-трет - бутннимндазол, т.кип. 86 C/0,1 мм, т.пл.

57-58 С

1 - Днмстилкарбамонл . 2 - буп<л - 4(5) - трет-бутилимидазол, т.кип. 108 — 110 С/0,2 мм! - Морфолннокарбонил- 2- бутил - (S) - трет-бутилимилаэ<гл ! - Диметилкарбамоил - 2 - изобутил - 4(5)-трет - бутилимидазол, т.кип, 106 — 108 C/0,25 мм

1- Диметилкарбамоил- 2- (! - метилбутил) - 4

-(5/- трет - бутилимидаэол, т.пл. 98 — 100 С/0,15 мм

1 - Димстилкарбамоил - 2 - втор - бутил - 4(5)-трет - бутилимидазол, т.кип. 102.- 104 C/0,2S мм

1 - Диметилкарбамоил - 2 - (,6 - диметилгепт-5 - енин) - 4(5) - трет - бутилнмидаэол, I.KHI

154--156 С/0,4 мм

1 - Диметилкарбал1оил - 2 - (1 - этшшронил)

° 4(5) - грет - бутинмидазол, ткш .. 97—

98 C/0,15 мм.

В ходе получения указаш<ь<х соединений синтезируют промежуточные нродук I I I.

2 - Этил - 4- 1 J<:I - бугш<ил<ицлэол, глш. 154-!

О I SS (.

2 - Изонронил - 4 - трет - бугшшл<идазол, ".IiJl. 182 С

2 - Ьутил - 4 - грет - бутилимидазол, тлш.70—

72 С

2 - (1 - Метг<лбутил) - 4- трег- бутилимидазол, т.пл. 108 -109 С

2 - втор - Ьутил I . <рет - бутилн .< <даэол, < ал..

136 С

2 - (1 - Этилпроцип) - 4 - трет - бутилмидазол, т.пл. 145-146 С.

Il р и м е р 9. Раствор 6,2 r (0,05 моль) трет"

-бутилимидазола и 4 r пиридина в 15 мл безводного

ТГФ добавляют но каплям к неремешиваемому раствору 2,5 г (0,025 моль) фосгена в 25 мл безводного ТГФ, поддерживая температуру 0 — 5 С, перемешивают 1 час и фильтруют. К фильтрату при

0 С постепенно добавляют холодный раствор 1,37 г (0,03 моль) безводного диметиламина в 15 мл безводного ТГФ, перемецшвают 2 час при 0 — 5 С, 30 фильтруют и унаривают растворитель. Остаток перегоняют в вакууме и выделяют фракцию, кипящую при 102 С/0,5 мм, которая затвердевает при охлаждении. После нерекристаллизации из петролейного э рира (т.кип. 60 — 80 С) получа<от чистый 1 °

- диметгп карбамоил - 4(5) - трет - бутилимидазол, т.пл. 85--86 С.

Пример 10. Раствор 6,2 г (0,05 моль) трет-бутилимкдаэола и 16 г пнрндина в 15 мп безводного ТГФ J:,oáàâJlÿKJT но каплям к перемешиваемому раствору 5 г (0 05 моль ) фосгена в 50 мл безводного ТГФ нрн 0-5 С, перемешивают

1 час и <1:ильтруют. К фильтрату при 0--5 С постепенно добавляют холодный раствор 3 г (0,065 моль) безводного лиметиламина в 300 мл

45 безводного ТГФ, перемешивают 2 <ас, фильтруют и

ynaI H»: H <. Остаток перегоняют в вакууме и получают фракцию, кипящую прн 102 С/О.> мм, которая за гг ердевает при охлаждении. Iосле перекриста <л:<зации иэ нетролсйного эфира (т.кип. о

50 60-80 Г1 получают 1 - днметилкарбамонп - 4 - трет- бутилимидазол, т.нл. 85--86 С.

П р н м е р 11. К перемешнваемому раствору

62 г 4 . (I - метилциклогекснл) - имндазола в

85 мл безводного ТГФ и 56 мл трнэгиламина по55 степенно добаII-IJIIoT 45 г димстилкарбамонлхлорида с такой скоростью, чтобы рсакционная смесь слабо кипела с обратным холодильником. Кипятят час с обратным холодильш ком, охлаждают до комнатной температуры, разбавляк т 200 мл воды и

60 экстрагпруют «.00 мл эфира. Эксгракгы объедиэ э

576042

12 няют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, унаривают, кристаплиэуют осгаток нз петропейного эфира (т.кип. 60 — 80 С) и получают 1 - диметилкарбамоил - 4 - (1 - метилциклогексил) - имидаэол, т.пп, 72 — 73 С, Дпя синтеза исходного 4 - (1 - метипциклогексил) - имидазола раствор 328 r брома в 300 мл хлороформа постепенно добавляют при перемешивании к раствору 300 г 1 - метилцикпогексипметипкетона в !00мл метанола. После добавления нескольких капель раствора брома при 15 С реакцио онную смесь охлаждают до 0 — 5 С. По окончании добавления брома перемешивают 10 мин, выливают в смесь дробпеного льда с водой, водный слой экстрагируют хлористым метипеном, экстракт и органический слой объединяют, промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над хлористым кальцием, упаривают и перегоняют, получая бромметип

1 - метипциклогексилкетон, т.кип. 76—

78 С/0,1 мм.

Смесь 387 r бромметил - 1 - метипцикпогексилкетона и 1000 мп формамида нагревают при перемешивании, пропуская аммиак в течение 1 час и поддерживая температуру 140 — 160 С. Затем нагревают до 180 — 190 С и выдерживают 2 час при этой температуре. Удаляют избыток формамида в вакууме, разбавляют остаток небольшим количеством теплой воды и подщепачивают карбонатом калии.

Полученную смесь экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают, перегойяют и получают 4 - (1- метил-цикпогексил) - имидазол, т.кип. 146—

148 С/0,2 мм, т;пл, 73 — 75 С после кристаллизации из петропейного эфира (т.кип. 60 — 80 С), Подобным образом получают 1 - дв етилкарбамоил 4(5) циклогексилимидазол, т.пл. 107 . о

108 С после: кристаллизации нз петролейного эфира (т.кил. 100 — 120 С), и 1- диметилкарбамонл

- 4(5) (1 - мстипцикпопентил) - имидазол, т.пл,75 С после кристаллизации из петролейного эфира (т.кип, 60 — 80 С).

Кроме того, в хода реакции получают промежуточный 4 - (1 - метилциклопентил) - имидазол, т.пп. 33 — 35 С, т.кип. 136 — 140 С/0,5 мм.

Пример 12. К перемешиваемому раствору

9,6r 4 - (1 - метилциклогексил) - имидазола и

l4 мл триэтиламина в 80мл ТГФ постепенно добавляют 11,9 r морфолинокарбоиилхлорида с такой скоростью, чтобы реакционная смесь слабо кипела с .обратным холодильником, кипятят S час с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 200 мл воды н экстрагируют 2х200 мл эфира, Объединенные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают, кристаллизуют остаток из петролейного эф ира (т.кип. о

80 — 100 C) н получают 1,- морфолинокарбонил-4(5) - (1 - метилциклогексил) - имидазол, т.пл.

127 — 128 С.

Смесь 265 r бромметил - 1,3 - диметилциклогексилкетона и 645 мл формамида нагревают прн перемешивании до 140 и пропускают через раствор слабый. ток аммиака в течение 1 час, поддерживая температуру 140-160 С. Затем нагревают 2 час прй о

180 — 190 С, уд ляют избыток формамида в вакууме, разбавляют остаток небольшим количеством теплой воды и пощцелачнвают карбонатом калия.

Экстрагнруют эфиром, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и перегоняют остаток.

1.

Исходный 4 - (1 - метилцикпогексил) - имидазол получают, как в примере 11.

Подобным образом получают 1 - морфолинокарбонил - 4(5) - (1 - метипциклопентил) - имида5 зол, т,пл. 82 — 83 С после кристаллизации из петролейного эфира (т.кип, 60 — 80 С). с

Пример 13. Как в примере 11, получают

1 - Пиперидинокарбонил 4(5) - (1 - метило циклогексип) - имидазол, т.пл. 85 — 87 С

1 - Пирропидинилкарбонип - 4(5) - (1 - метилцикпогексип) - имидазол, т.пп. 110 — 111 С

1 - Пирропидинилкарбонип - 4(5) - (1 -"метило циклопентил - имидазоп, т.пл. 87 — 89 С

1 - Пиперидинокарбонил - 4(5) - (1 - метилцикпопентип) - имидазоп, т.пл. 77 — 79 С

1 - Диметипкарбамоип - 4(5) - (1 - метилциклопентип) - имида пиi, т.пп. 64 — 65

1 - (М - Этил - N - метилкарбамоип) - 4(5) - (1

- метилцикпопентил) - имидазол, т.пл. 47 — 49 С

20 Пример14. Смесь 20,1г 4 - (1,3

-диметилциклогексип) - имидазола, 150 мл безводного ТГФ, 28 мп триэтипамина и 16,2 г диметилкарбамоилхлорида нагревают 4 час с обратным холодильником на паровой бане, охлаждают, добавляют хпористый метилен, промывают раствор водой, вторично экстрагируя промывную воду хлористым метиленом. Полученные экстракты сушат над суль. фатом магния, фильтруют, выпаривают и получают

1- диметилкарбамоил - 4- (1,3 - диметилциклогек3о сил) - имидазол, т.кип. 138 — 140 С/0,08 мм.

Для синтеза исходного 4 - (1,3 - диметипциклогексил) - имидазола, т.кип. 140 — 142 С/0,15 мм, раствор L5 мл (1,465 моль) брома в 250 мл хлороформа по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 235r 1,3 - диметнлцнклогексилметилкетона в 71 мл метанола, поддерживая температуру

Π— 5 Ñ. Реакция начинается при добавлении нескольких капель раствора брома нри 1S С; после

40 чего реакционную смесь охлаждают до 0 С и продолжают добавление брома. IIo окончании добавления брома перемешивают 10 мин при 0 — 5 С, выдивают в смесь дробленого льда с водой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, к органическому слою добавляют хлористый метилен, про45 мьвают подой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над хлористым кальцием, упариваю и перегоняют, получая бромметил - 1,3

-диметилцнклогекснлкетон, т.кип. 86 — 89" С/0,1 мм.

576042 !

13

Таким же способом получают

1 - Диэтилкарбамоил - 4(5) - (1- этилциклогексил) ° имидазол, т.кип. 140 С/0,2 мм

1- Морфолинокарбонил - 4(5) . (1,3- диметило циклогексил) - имидазол, т. кип. 160 — 162 С/

0,02 мм

1 - Диметилтиокарбамоии - 4(5) - (1 - метила циклогексил) - имидазол, т.кип. 210 — 214 С/3,0 мм

1 - Диэтилтиокарбамоил - 4(5) - (? - метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 159--164 С/0,3 мм

1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - (1,3,3 - тримео тилцикиогексил) - имидазол, т.кип. 142 — 144 С/

0,1 мм

1 - (N - Метил - N - 2- бутоксиэтилкарбамоил)- 4 (5)-(1 - метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 166 - 1s

175 С/0,6 мм

1 - (N - Метил - N - 2 - этоксиэтилкарбамоил)-4(5) (1 - метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 210215 С/4,5 мм

Пример 15. К раствору 12,8 г 2 - метил4(5) - (1 - метилциклопентил) - имидазола в смеси

60 мл ТГФ и 20 мл триэтиламина добавляют 10,5 г диметилкарбамоилхлорида, кипятят 3,5 час с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают, разбавляют 250 мл хлористого метилена, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магии>г. После упаривания растворителя жидкий остаток перегоняют и получают 1 - диметилкарбамопи - 2 - метил - 4- (1 - метиициклопентил).имидазои, т.кип. 124 — 126 С/О, i мм. 30

Дия получения исходного 2 - метил - 4(5) - (1метиициклобромметил - l - метнлцикиопентилкетона и раствор 31,5 г пентпи) - имидззоиа 42 г ацетата калия в 300 мл метаноиа нгп ревяюг 2 час с обратным холоди>гьником на ляровой бане, охиаждз>от. фильтруют и добавляют ири перемешивзнии к раствору 83 r моногидрата явегзтя меди в смеси

500 ми воды и 435 ми 25/-нсио аммиака. Затем нриинвзн>г рзсгнор 18.5 г зцегс>иьлеги»з в ?00 мл воды, нзгревзюг 5 гзс нз паровой бане при непрерывном перемен>ивянин, охияжцзн>т, осадок медной соли >>ми»звоня промывают и суспенлируют в

270 ми 4 и. уксусш>й кнсиоты. К сусиензии добавляют нри перел>сннпгзнни рзствс>р 34 г феррнцианида каипя в 100 ми воды, выцсляют медный комплекс и хорошо промывают его водой. Объединенные пролп>нные волы ползпеи»чивзют 5 н. едким натром цо р11 9- 10 и экстрягнруют несколько раз эфиром. Экстракты объелинян>т, промывают водой, сушзт нзл безволным суиьфз1ом натрия, упаривают, кристзлиизу>от остаток из знетогга и получают 2 метил - 4(5) - (l - метницпкиоиентии) - имидаэои, т.ни. 108 С.

Лггс>ио>зсчн>им образом г>онуча>от

l - Лимсгникзрбамоил - 2 - этии - 4(5) - (1-метиицнкионснгни) - имгпрзол, т.кип. 118 — !20 С/

О,l мм

1 - Лнлгетпикз1>бзмои>ь - 2- пропил- 4(5) - (1-метиицнк>н>нснтии) - имидззои. т. кип. 128 — 130 С/

0,15 мм

1 - Диметилкарбамоил - 2 - метил - 4(5) - (>-метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 135-.136 С/

0,15 мм

1 - Диметилкарбамопл - 2 - этил - 4(5) - (1-метилциклогексил) - имидазои, т.кин. 134 — 136 С/

0,1 мм

1 - Диметилкарбамоил - 2 - пропил - 4(5) - (1 метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 140 — 142 С/

0,1 мм

В ходе синтеза получают промежуточные продук ты:

2 - Этил - 4 - (1 - метилциклопентил) .имидазол, т.кип. 128 — 131 С/0,1 мм, т.пл. 87 — 88 С

2 - Пропил - 4 - (1 - метилциклопентил)

-имидазол, т.кип. 132 — 136 С/0,15 мм

2 - Метил - 4 - (1 - меп1лцш,логексил)

-имидазол, т.пл. 112 l! 3" С

2 - Этил - 4 - (1 - метилциклогексил)

-имидазол, т.кип. 136 — 138 С/0,15 мм

2 - Пропил - 4 - (1 - метилциклогексил)

° имидазол, т.кип. 140 — 142 С/0,15 мм.

Пример 16. К раствору 9 5 r 2 - этил - 4-циклопропилимидазола в 50 мл безводного ТГФ и

22 мл триэтиламина добавляют диметилкарбамоилхлорид, кипятят 3,5 час с обратным холодильником, охлажда ют, ра збз вляют 250 мл хлористого метилена, промывают водой, сушзт над сульфатом магния, упаривают, перегоняют остаток и получают

1 - днметилкарбзмоии 2 - этии - 4 - циклопропилимидззои. т.кип. 118-119 С/0,2 мм.

Дия получения исходного имилззоиа 110 f циклопронанкзрбониихиорила ряспзоряют в 150 мл абсолютно о эфира, лобзвиян>т по каплям к охлаждаемому льдом рзстнору 91 г лиазометзна в

1500 ми эфира, повыпгзнп темперзтуру раствора до колшатн и и вь>церживяют н течение ночи. После отгонки эфира в взкуулсе ноиучя>ог масло желтого цвета, к > горое тнгзте>н но смс>шснзтот с ООО ми 2 H. серной >сисш>гы»ри о>он»кце>гг>и, перемешивают

5 час пр,l 50 С, охия>кцзю>, нсйтряинзуют кзрбонатом кзи>ся и экстрягнруют эфнроль Экстракт выпаривз>от, перегоняют остзток в вакууме и г>ьсдеияют цикиопрс пниокспметиикетон, r.êèï. 56-.60 С/

10 мм. гасгвс>р 40 г ппкионронииоксиметиикетона в

350 ми мстаноиа при неремсшннянпн добавляют к раствору 160 г моногилрята яцстятя мсцп в 840 мл воды и 840 ми 25Я-ного аммиака, прибавляют 28 г пропиононого аиьлсгиля, гг»> ревя>от 5 >>3с нз паровой бане нри неирсрь>B»AM нсрсмсшивянпи, охлаждают, отделяют осялок медной соли, промывают водой и суспснцнрук>г в 450 л1и 4 н. уксусной кислоты. К сусиснзии нрн персмсшивзнии добавляют распн р 66,5 т феррнциянплз кяиия в 200 мп воды, отрслянг осадок медного комплекса и промывают нс>дой. Объединенные нзлосялочные жидкости ноцщсиячивзют 5 н. едким натром ло рН 9 и экстра>и?уют несколько ряз эфиром. Объединенные экстракты промыл>зют водой, сусият над сульфатом нагрия, упяривя>от, затвердевшее при стоя576042

Составитель П, Пехаев

TexPeg И. Астапова

Редант"р Т. В1арганова

Корректор А. Власенко

Тираж 553 Подписное

Ц11ИИ11И Государственного комитета Cosera Министров СССР по делам изобретений и открытий! 13035, Москва, Ж-35, Раугпская наб., д. 4/5

Заказ 2745/48

Филиал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

15 нии вещество кристаллизуют иэ петролейного эфира и получают 2 - этил - 4 - циклонропнлимидаэол, т.пл. 104 — 106 С. Формула изобретения

1. Способ получения производных имндазола общеи формулы Ф =В!

Х= С-ХИ1И2 где X — кислород или сера; R и R — низший алкил или низший алкенил, или R -- низший анкил, а R — алкоксиалкил или низший галоидалкил, или

R u R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое может содержать 1 — 4 низщнх алки и, являющихся заместителями, присоедипенными к атомам углерода такого гсгероциклического остатка, как морфолино, тиоморфолино, I - пирролидинил и 1 - пиперидино; Й -- водород, алкил или з

4 алкенил с 1 — 10 атомами углерода,  — алкил или

5 циклоалкилс — 10 атомами углерода, о т л и ч а юс шийся тем, что соединение общей формулы

R R2 NY подвергают взаимодействию с соединением

° общей формулы Щ

Q где один из Y или 0 — водород, а другой — CXZ„ причем Z — галоид, либо Y — водород, à Q— остаток общеи формулы М - СХ—

"1„, „ где Х, R u R имеют вышеуказанныезначения, с

2В выделением целевого продукта известными приемами.