Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее эфиров или ее амидов или ее солей

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.10.74 (21) 1958290/2069575/04 (23) Приоритет 15.08.73 (32) 17.08.72

Союз Советскин

Социалистических

Республик (51) М. Кл.

С07 С 63/52

Гоо1/дарственньа номнтот

Совета 1йнннстроа СССР оо делам нэобретвннв и отнрытнй (З1) P 2240441,7 (53) УДК 547, 8.07 (О 8.8) (43) Опубликовано 25.10.77. Бюллетень Жо 39 (45) Дата опубликования описания 29.10.77

Иностранцы

Вольфтерн энгель, хельмут терфель, эрнст эеегер, иомф инно|/ь и Гюнтер Энгельгардт (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 АМЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛИЛМАСЛЯНОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ЕЕ АМИДОВ, ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ

Предлагается способ получения замешенной бифенилилмасляной кислоты или ее сложных эфиров, или ее амидов общей формулы 1 сн

R 1

5 - - вн-сн,— воз, где 3 - -атом галогена;

В - гидроксильт1ая группа, низшая алкоксиили аминогруппа,: или ее солей

Полученные соединения могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Основываясь на известной перегруппировке диазокетона (1), получили новые соединения, кото- 15 рые по сравнению с известными соединениями того же:назначения, например фенилбутазоном, обладают улучшенными свойствами.

Способ получения соединений общей формулы 1 основан на том, что диазокетон общей формулы 2

Ш30

8 (, í-r-снж

2 где R имеет указанное значение, 25 нагревают в присутствии воды или низшего спирта, илн аммиака и в качестве катализатора процесса в присутствии тиосульфата натрия или третичных аминов в бензиловом спирте, и/илн окиси серебра (1), или бензоата серебра, или гидроокиси калия в смеси метанола с водок. у Соединения обшей формулы 1, которые сн тле. зируют не иэ оптически активных иромежуточнык продуктов, получают в виде рацематов, которые легко могут быть расщеплены посредством фракционированной кристаллизации их солей с оптически активными основаниями на два оптически активных отдельных,коьптонента. Особенно выгодным нри этом расщеплять рацемат с хинином.

Если получают соединения общей формулы 1, где В означает алкоксигруппу, то их при необходимости путем омыления, например щелочью, затем можно перевести в кислоты (В - оксирадикал) или их соли общей формулы 1. Из получаемых таким образом солей можно освобождать свободные кислоты путем подкисления минеральной кислотой. Омыление также можно проводить кислым катализом.

Если приведенным способом получают кислоту общей формулы 1, в которой В означает окснгруп577967 пу, то ее затем можно перевести в ее эфиры и} н

° веды иэвестт}ым способом.

Киспогы общей формулы1, где В означает оксягрупну, могут быть переведены в соли, например в соли с неорганическими основаниями. В качестве орп}ническнх оснований особенно удобно применять диэтвноламин, морфолин, циклогексвламин и пнперазин.

Днвзокетоны обпьей формулы 2 по}г чают as галогенидов кврбощюой кислоты общей формулы 3 где Й имеет указаин}эв значение;

На! означает атом хвора, брома нли йода, и as тп}взоматанв предпочтительно при жзких темиературах и s присутствии растворителей, таких квк диэтиловый эфир, а также в присутствии туатичиЬго алифатического нли ароъвтическ ого

Галогеннды квубоновой кисноты общей формулы 3 получают из известных из литерату1}Ы соотвественно замешенных 2 - (4- бифеннлнл). йропцановых кислот, подвергая их взаимодействию, например с тиоиилгалогенид}эм, галогеиидомфосфоprt - бромидом фосФоув (Ю) ааа хлорйдом" фосфора ЦЧ) - нли е оксвлщи}порядом. . Приме р 1. 3- (2- Фтор- 4- бифенилнл) масляная кисяоэв.

А. 2 «(2 - Фгор - 4 - бифеннлил).Нв 25,1 г (0,103 моль) 2 - (2 - фтор -4бифеииянп) иуанио}к}вой кислоты наливают 110 мл (1,53 мень) тиопппхпоупда и кипя» ..т с обратным володияьпиком беэ доступа влаги до тех пор, пока ае оконппся образование газа. Затем отгоняют няют в остаток два уаав аухой бензол. (по 10мл) и сгушвютиодвакуумпм . Нолучают 24,5 г (91% or теоретического) сирого продукта, который мохвэт быть применен беэ д}икиинвельной очистки, Б. Днаэометнл - 1 - (2- фтер - 4- бифенилил)эти}псетон.

В выеутнвниый пад едким кали увстпоу нз

{ 2б щщ}ь днвэомета}в} (иэ у{ ьютил " Я - н}ггуоэо)! М веют уаотво1} иэ 31,1г (0,118моль) 2- (2- фтор4 - бифетптлня) в 160 мп абсолютного бепмнв, причем теынеуатууу смеси внешнего ахлвждемия с номмцью баии нэ сухого льд /метанола удеряаивк}ч нуи минус 22 - минус

З} С. Затем массу рвэмеипшают епю 30мш прн втвй температуре, удаляют ванну с охлаждакяцей смесыа и нагревают до комнатной температуры у течение ночи. уастворнтелн отгоняют пд ваку иолучвемый в количестве 31,6r (99% от теоретического) остато} сырой 1 - дназо - 3 - (2-фтор - 4- бифенилнл) - 2 - бутана перерабатывают без дополнительной очистки, В. Метиловый эфир -3- (2 - фтор - 48 бифенилил) масляной кислоты.

31,0г (0,115 моль) 1- двзо- 3- (2- фтор- 4- бифенилял) ° 2 - бутанона растворяют в горячем метаноле, и, перемешивая, подвют небольшие порции (всего 5,0г) только что приготовленной

}0 окиси серебра (1) в течение приблизительно 3 вс, причем устанавливается температура 50-55 С.

Смесь выдерживают еще З.час при этой же температуре, фильгруМ- и щ}нврцвщат фяльтрат. Остаток поглощав}т в эфире, фйльтруа}т н выпаривают

15 досуха. Иродукт дистияпнруЮт в ва сууме (т. кип.

125-127 С/0,05 мм рт,ст.) a затем, растирая с небольшим количеством петролейного эфира, выкрнствллизовывают, т.пл, 49-50 С (н - гексан), выход 4,6 г (15% от теоретического) .

20 Г. 3 . " - Фтар - 4 - бифенилил) масляная кислота, 4,5 r (О,Л 65 моль) мьтилового эфира 3 - (2-фтор - 4 - бифенилил) масляной кислоты растворяют в 150 мл метанола и после добавления 30 мл

Ю натрового, целока нагревают в течение 30 мин на водяной бане. Большую часть метанола отгоняя}т в вакууме; остаток разбавляют 200 мл воды сначала концентрированной, в затем 5%ной соляной кислотой раствор доводят до уВ 3. Выделивптуюся

30 карбоповую «жирату б}огас}йе}я}э и эфщ}е, пуомывают эфнрщ:ф yacrat}p два раза ведой, ауи}вт пад сульфатом натрМ и выпаривают. Остаток плавится после двойной перекрисишлизации из циклогексанв прн 98-99 С, выход составляет 4,05 г (95% от

35 теоретического) .

Аналогично из 2 - (4- фтор - 4- бифеннлил)пропнонилхлоридв, 2 - (2 - хлор - 4 -@nfearota}r)i пропионнлхлорида нлн 2 - (3 - хлор - 4

40 бифенилнл} пропионилхлоридв получая}т crt ющие соединения:

3 .- (4 - фтор - 4 - бифенилил) масляную кислоту, т.нл. 141-143 С (этанол);

3.- (2 - хлор - 4 - бифенилил) масляную чб кислоту, т.нл. 128-13J С;

3 - (3 - xnop - 4 - бифеинлил) масляную кислоту, т.пл. 106-108 С.

Й.р и м е р 2. Увзделение рацемичаской 3 - (2-фто1} ° 4 - бнфенилил) масляной . кислоты на

50 оптически активные ооатавнью части.

77,5r (0,3 молЬ) 3с. (2- фтор-4- бифеннлнл)маспиной кислоты par}rsoparr}r в 1,5л этанолв и смепшвак}т с раствором 97,2 г (0,3моль} хинин в

I,5 л этанолв, Получают бесцветный осадок А, М «оторый отсасьван}т, н фнльтрат Б. 1бсадок А

1 рвэ . перекристалнизовынают из зтацолв (воего 30 л), прйчем получают прввовращакяцую 3(2- фтор - 4 - бифенилнл) масляную кис}оту, тлл. 87-Sв С (из циклогексана), fa)> +34,5 С, ® выход 5,5 1 .

Из фильтрата Б удаляют растворитель н остаток поглощают в горячем метаноле (500 мл), Прн охюждении Осаждается ocapoic, который ОтсэсыВзют и вьпсндьшают. Фильтрат еще 4 раза обрабатывают таким же образом метанолоьь Оставшийся при выпаривании метанола остаток растворяют и

500 мл теплого уксусного эфира и ползают нри стоянии осадок, который отсасывают й. IIepexpacталлизовывают приблизительно из 500 мл уксусноГО ЗфИРЭ.

Получают левовращающую 3 - (2 - фтор - 4 . бифенилил) масляную кислоту, т.пл. 85-87 С (иэ циклогексзна), 1ефе - 33,5, выход 2,3 Г, Пример 3. зтилойый эфир 3- (2- фтор - 4- бифеннлил) масляной кислоты, Аналогично примеру - 1В получают указанное соединение из 1 - дназо -3- (2 - фтор - 4-1бифенилил) - 2 - бутанона в присутствии зтанола с тем же выходом, т.кип 154 С/0,1 мм рт.ст., т.пл.

32-34 С, Пример 4. 3- (2 - Фгор - 4- бифеннлил)бутнрамид.

22,46г (0,0837 моль) 1- диазо- 3- (2-фтор- 4 - бифенилил) - 2 - бутанона растворяют при 5066 С в 150 мл зтанола, смешивают с тем же самым

Объемом раствора 2н, аммиака н затем с 10 мл

10%-ного водного раствора нитрата серебра и после на":ал бурной реакции "o окончании образования азоте:"ь .есь размешнва .рн 70 С, для -ere необходимо IIIe примерно 3 час. Массу разбавляют, добаВляя 506 ийиодь1, оставляют Охлыкдэть и Внделяют Образовавийся амид 3 - (2 - prop - 4. бифеннлил) маслгиой кислоты нутвм фильтрации

f1ocIle двукратной перекри:.таллизацнн пз метанола получают 9,4 r (44% or теоретического) бесцветных ара, тл . 151-152 C.

Пример S. 3 - (2- Фгор - 4 ° бифенилил)масляная кислота.

Раствор 14,57 г, (0,0543 моль) полученного аналогично примеру 18 1 - дназо - 3 - (2.- фтор - 4-, бифенигы-..) - 2- бутанопа в 100 мл теплого диоксана добавляют, перемешивая, к суспензии 7 r свежей окиси серебра (1) в нагретом до 75 С йрастворе яэ -1 1.Ф тиофльфата натрия в 250мл воды. Начинается

=:льное Образование газа. Массу оставляют. стоить

:;-Гя 75 С в течение 90мин, ОтфплМровьнмют от :еребра, тщательно выЬнавзют Остаток диоксзном, по возможности полностью отгоияихт.узагворитель из соедшюныдх фильтратов, йолющэют остаток в небс.ъшом количестве Воды, подкисляют соляной каслотой и . йюлекают встряхиванием с простым

-,зфироь;, Соединенные эфирные экстракты сушат, унарнвзют и остаток перекристаллизовывают из циклогексищ. Получают 6,9 r (49% от теоретнчео. кого) бесцветных xpacraIIIIos, тдш. 98-99 С.

Пример 6. 3:- (2- Фтор - 4 - бифенилил)масляная кислота и ев натриевая соль.

К раствору 10,7 г (0,04 моль) полученного аналогично примеру 1Б 1 - диазо - 3- (2- фтор 4бифенижал) - 2 - бутанона в 75мл безводного метанола по каплям добавляют фильтрованный раствор 1 г бевзоата серебра в трнзтнлэмнне. По окончании сначала сильного образования азота (спустяпримерно 30мнн), кипятят еще в течение 1 час с обратным холодильником, Смесь фильтруют, к фильтрату добавляют pacrsop 10 r гидроокиси калии в 10 мл воды и кипятят с обратным холодильником еще в течение 5 час. Затем оп оняют

МЕТЗНОЛ РЗСПРЕДЕЛЯЮТ ОСТЭТОК МЕЖДУ ВОДОЙ И нростым эфиром, удаляют эфирную фазу, подкисляют водно-щелочной слой соляной кислотой, поглощают Выделившийся продукт В прОстОм эфире, сушат эфирный раствор и упарнвают. После двукратноЙ (щикристашщээнии из IQBclloreKcaaa с ио лольэовзйкем активного угля IIonyuuor 7,6 г (74% от теоретического) бесцветных кристаллов, т.пл. 98 .9 С, Добавляя циклогексиламнн к раствору 3 - (2дафтор - 4 - бифенилнл) масляной кислоты в этило. вом эфире уксусной кислоты осаждают пиклогексиламинную соль 3 - (2 - фтор -4 - бифенилнл)масляной кислоты, имеющую т.пл. 164-165 С.

К суспензин 3 - (2 - фтор - 4 - бифенилил)масляной кислоты в воде добавляют водный растВОр, содержащий стехиометрическое количес?ВО карбоната натрия при размешивании н медленно упзривают досуха.

Полученная натриевая соль-3 - (2 - фтор - 4 бифенилил) масляной кислоты нлавнтся при 212 С.

ЗО

Формуда изобретения

Способ получения замешенной бифенилилмасляной кислоты или ее сложньгх эфиров, или ее амидов

Общей формулы I где R - атом галогена;

8 - гндроксильная Группа, низшан BJIKGRca или аминогруппа, или ее солей, о т л и ч а ю щ н и с s тем, что, дназОкЕтои Общей формулы 2, Ж О

9.

1ê-C — 4нм где И имеет указанное значение, наг1авэют в присутсгвии воды или низшего анирта, или аммиака и н. rca e сатализатора процесса в присутствии тиосульфата натрия или третичных аминов в бе зиловом спирте, и/нли окиси серебра (1), или бензоэта серебра, или гидроокисн калия и смеси метанола с водой с последуиацим выделе,нием целевого продукта в виде кислоты, сложного

Рфнрз или амида иди в виде соли.

Источники информации, щяпштые во внимание прн экспертизе:

1. Неннцеску КД., "Органическая химия", М., 1962, Т.1, с.592