Способ получения производных алканоламина или их солей

 

ОПИСАНИЕ „„„„„

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистииескик

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.04.75 (21) 2129513/04 (23) Приоритет — (32) 30.04.74 (51) М. Кл С07 С 93/06

Государственный «оиатет

Совета Мак«строе СССР оо делом нэвбретений я открытнй (31) 18838 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25.10.77. Бюллетень 24 39 (б3) УДК 547.233,07(088,8) (4б) Дата опубликования описания 30Л0.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ласзло Зережи, Пьер Югои, Жак Дюоль н Мипюлль Буланже (Франпи») Иностранная фирма

"Сьянс Юньои э Ке, Сосьете. Франсэз де Решерт Медикаль" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

lkg CF, аг и- {Оне)ф- в-со-снт=ин-сн-сн (1) б

1 е сне т,с сн,— ен-ив-1сие}„- оа, онь где R - водород или алкил;

RÄ - водород, и СОВ„s р»

R> представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, или риклоалкил с 3-7 атомами углерода, или алкеинл с 2-6 атомами углерода, или арнльный карбоциклический моно - или дициклнческий радякал; п - целое число 2 или 3, получаемые взаимодействием фенилизопропиламина с окисью этилена или окисью пропилена с последующей обработкой полученных соединений ангидридами или галоидангидридами кислот (2) .

Однако указанные соединения, ясак а п1>угиа

)езвестные соединения подобной структуры, несмотря на наличие значительной фармакологической активности обладают значительным седативным действием и токснчностъю, 1

Предлагается способ получения производных

° лканоламина общ ей формулы где Rq u Rq одинаковые или различные и каждый представляет собой алкнл с 1-4 атомами углерода с линейной илн разветвленной цепью илн R í R> ip образуют с атомом- азота, с которым оиисоеди ..ены, пиперидиновый радикал „ о - целое число 2 или 3, обладающих ценными фармакологическими свойствами. И

Известны многочисленные производные фен-1-.флюрамина, которые обладают, значительными анорекснческимн свойствами, напрньюр - фенфлюраминй - зтнл а - метил - (м - трифторметил)фензтнла мин, получаемый гидры рованнем соответствукяцего ок сима в присутствии никеля Ренея в сетиртовой среде с последующим N - алкилированием (1).

В настоящее время ниболее известными и>единениями, обладающими анорексическимн свойствами, являются трифторметилнроизводтяюе фениламннопропана общей формулы

57797Ц

Соединения общей формулы 1, их свойства и способы их получения в литературе не описаны.

Цель изобретения заключается в создании способа получения производных алканоламина общей формулы 1, обладающих значительной фармакологической активностью и низкой токси п2остью.

Предлагается способ получения производныз алканоламнна общей формулы и

-Ф

СР3 г и-!си -О-са-сН -ии-си-снг

"Ф

СМ3 гдей, R2 и и имеют указанные значения, или их солей, заключающийся,втом,чтоdl-,1и)и d - этиловый эфир N - (1- трифтормеппфенил2 - пропил) глицина формулы ! . я

Сиг М 1!М СИ "СОО

2 2 3

СИЗ

О подвергают взаимодействию с аминоспиртом общей формулы !!

Ъ, и-!си -е! и, 2 &Ri, R2 и и имеют указали*и значения, в присутствии метилата натрия при 120-180 С используя 2 моль амнноспирта формулы l I! на 1 моль соединения формулы 1, с выделением целевого продукта в виде свободного соединения или co)nial, в виде рацемата ипг оптического изомера.

Процесс обычно проводят при кипячении ре ентов в нрисутствни метилата натрия и при отгоике образующегося этанола, После завершения процесса целевой продукт выделяют перегонкой в высок1зм вакууме. Целевые продукты получают с выходом

66- 85%

Рацемические соедшеиия ч их оптические изомеры общей формулы 1, а также их физиологически приемлемые кислые соли обладают великолепньгми фармакологическими и терапевтическими свойства, миф частности они способны уменьшать аппетит н регулировать обмен жирами-и углеводами. Их токсичность является незначительной и среднелеталь ивя доза О1, о, onределенная-на мышах, изменяется от 600 до 1600 мг/кг при перфоральном введении соединения.

Более того, правов ращающие изомеры соединений общей формулы 1 гораздо более интересны, чем соответствующие рацематы.

В таблице представлены для сравнения фарма*кологические характеристики производных алкаиоламина общей формулы 1 и характеристики двух эталонных соединений: хлоргидрата (м - трифтормвтил-фенил) - 1- ((P- ацетилоксиэтнл)амина) -2аропана (А) и фенфлюрамина (Б) соответственно формул

УЗС

cí;cí-хн-си -сн -0-cr -см

l 2 2 3 2

СМ3

t „c

СН2-СИ-МИ-Ctl -СМ

/ ! 2 3 ) см, В приводимых далее примерах все части являб ются весовыми, а температура плавления определена на нагревательном устройстве Кофлера, Пример 1, d! - P - Диметиламиноэтил - N - (1- (3- трифторметилфенил) 2 - пропил) глицинат.

В 3-литровую трехгорлую колбу, снабженную !

О смесителем, погружаемым термометром, кольцевой колонкой высотой 20 см с термометром, нисходящим холодильником и приемником, вводят

1200 чк!! - этил - N - (1- (3- трифторметилфенил)- 2 - пропил ) глици ната, 740 4P - диметиламиноэтанола и 8чЧметилата натрия. Реакционную смесь доводят до кипения и образовавшийся этанол уда: —.:.-вт пистилляцией, Нагревание продолжают до тех

-:в температура реакционной массы не дос,ñ", ...:вература .паров 124 С, на что О требуе:;„= .. " .:-, — ç 6 час. Дистилляцию затем продолжают г вь.-св .. ., -вакууме и получают 1170 ч, dl- P - димети.:ьанозтич М - 1 - (3 - трифторметилфенил) - 2 - пропил) глнц2а ата, т.кип. 135—

150 С/0,5-0,8 мм рт.ст., выход 85%.

К 332 ч, этого глнцината, растворенного в 2л ацетона, быстро добавляют 266 ч. концентрированнои con)2no< кислоты (d= 1,19), а затем 4 л ацетона.

После охлаждения иолученньй осадок обезвоживают, промывают 2 л ацетона и сушат. Получают 294 ч. лолугидратного дихлоргидрата d ° P - диметиламиноэтил - М - (1 ° (3- трифторметил) - 2- пропил)глицината, т.пл. 216 — 217 С.

Найдено,%: С 47,10; 47,01; Н 6,51; 6,38; и 6,95; 6,96; Cl 17,43; 17,34.

Вычислено,%: С 47,41; Н 6,21; N 6,91; С! 17,49, Пример 2. В условиях примера 1-проводят взаимодействие d - этил - N - (1 - (3- трифторметилфенил) -2 - пропил) глицината сч3 - диметил4 аминоэтанолом получают d P диметиламинозтил

Н - (1- (3- трифторметилфенил) - 2- пропил) гли. цниат, т.кип. 131 — 133 С/0,4 мм рт.ст., выход 78%, (о)2 + 7,90 (чистое основание, трубка 10 см). дихлоргидрат получают по методике примера 1. т.пл. 215-216 C (изаяропанол), (а) + 6 (c= 10, СНЗCOOH)

Найдено,%: С 47,19; 47,23; Н 6 03; 6,11; и 6,91; 7,18; С! 17,43; 17,71.

Вычислено,%: С 47,42; Н 6,22; и 6,91; С! 17,49.

Пример 3. В условиях примера 1 проводят виимодействие - этил - N - (1- (3 -трифторйтилфенил) - 2 - пропил ) глицината с t! - диметиламиноэтанолом и получают - P - диметиламиноэтил

- N - (1 - (3 - трифторметилфеиил) - 2 - пропил)г)пгцинат, т,кип. 128-130 С/ 0.25 мм рт.ст., (а) " 7,3 (чистое основание, труока 10 см !, выход 80,5%, Дихлоргидрат получают пь методике примера r, т,пл. 215 — 216 С,(а) .— 6,5 (с — 10, СН, СООН) .

Найдено,%: С 47,16; 47,13; К!6,22; 6,04;

6Î И 7,06; 7,16; С! 17,52; 17,88.

577970

1200

3,75

12,5

Вычислено,%: С47.42; H6,22; N 6,91; С! 17,49.

Пример 4. В условиях примера 1 проводят взаимодействие dl ° этил- И -, (1- (3- трифтормеяпфенил) - 2 - пропил ) глицинат1! е р - диэтнламиноэтанолом и получают dl P - Wsmnaaeaomm - Ntl (3- трифторметилфеинл) - 2 - пропил) глицинат, т.кип. 142-144 С 0,1 мм рт,ст., Ъыход

74%.

Дихлоргидрат получают по метошпсе примера 1, т.пл. 24-225 С (изопропанол). 10

Найденов: С4978; 49,70; Я 6,81; 6,94;

N 6,35; 6,34; О 16,32; 16,19, Вычислено,%: С 49,89; Н 6,74; И 6,46; С! 16,36.

Пример 5" В условиях примера 1 проводят 15 взаимодействие 4- этил - И - 11- (3- трифтормепшфенил) - 2 - пропил ) глицината с)з - диэтиламииоэтанолом и получают 4- P - диэтиламиноэтил - И(1 - (3 - трифторметилфеннл) - 2 - пропил)глицинат, т.кип. 42-143 С(0,3 мм рт.ст., )п) О

+7 9 (чистое основание, трубка 10 см), выход 7Ь.

Данные микроаналнза дпя дихлоргндрата.

Найдено,%: С 49,92;" 50,07; Н 6,92; 6,72;

И 6,42; 6,44; С! 16,35; 16,29.

Вычислею,%: С 49,89„С 49,89; Н 6,74; N 6,4бз

С! 16;Зб.

Пример 6. В условиях примера 1 проводят вззимодействие I - эп N - 11 - (3- трифторме. тилфеннл) - 2- пропил) глицината с 8 диметилами.юэтанолом, Иолучатет (- p - диэтиламнноэтнл - N- -30 (1 - (3 - рнфгорметнлфенил) - 2 - пропил) лицииат, тк1тп. 142-143 С /0,11 мм рт.ст., )а)1 э

7,6 (чистое. основание, трубка 10 см), выход 66%.

Данные микроанализа для дихлоргидрата. . Найдею,%: С 49,87; 49,89; Н 6,74; 6,80; 35 и 6,47 6.41; C I 16.57; 16.53.

Вычислено,%: С 49,89; Н 6,74; N 6,46;

Cl 16,36 °

Пример 7- В условиях примера 1 проводят взаимодействие di - этнл - И - !1- (3- трнфтормепафеннл) - 2 - пропил ) глицината с P - пиперидиноэтанолом. Получают dl - p - аиперндиноэтил-И. (I - (3-трнфторметилфенил) -2 - пропил ) глицинат, т.кип. 154-156 С) 0,15 мм р.ст., выход 68%.

Полутидратный дихлоргидрат получают по методике примера 1, т.пл, 152-154 C (ацетон) .

Данные микроаюлиза для хлоргидрвта (высушенного).

Найдею,%: С 51,27; Н 6,51 j N 6,28; С! 15,91;

Вычислею.%: С 51,24; Н 6,56; N 6,29; О 15,92.

Пример 8. В условиях примера 1 проводят взаимодействие dl - этил - И - )I . (3- трифторметилфенил) - 2 - пропил ) гпицината с,» - динзопропиламиноэтанолом, Получают 41 - P - диизопропиламиноэтил - И . (1 - (3- трнфторметилфенил) - 2° пропил) глицинат, т.пл. 194 — 197 С (возгонка), выход 58%.

Данные мнкроанализа для дихлоргидрата.

Найдено,%: С 52,28; 52,25; Н 7,31; 7,43;

И 6,03; 6,02; Cl 15,41; 15,42.

Вычислено,%: С 52,06; Н 7,20; И 6,№ Cl 15,36.

Пример 9. В условиях примера 1 проводят взаимодействие dl - этил - И -11 - (3 - трифторметнлфенвл) - 2 пропил ) глицината с у - диметиламиюпропанолом. Получают dl - у - диметнламинопропйл - И - !1- (3- трнфторметзшфенил) -2 . пропил ) глицинат, тля. 206-208 С (возгонка), выход 7Ж

Данные мнкроаюлиза дпя дихпоргндрата.

Найдено,%: С 48,63; 48,31; Н 6.71; 6,37;

И 6,57; 6,56; О 1 6,80; 16,87.

Вычислено,%: С 48,69; Н6,49; N 6,68; CI 1690.

577970

Продолжение таблицы

7,5

5,0

125 (I Г) 10

71 (I.Г.) 5,2 Доза препарата, выраженная в миллиграммах на 1 кг веса животного, приводящая к понижению на 50, > s;- -".тита через 2 час после введения препарата в организм.

Ф о ГЪ у л а и зо б р е т е н и я и( > !4нт!а 4II у

Составитель С. Плужнов

Редактор О. Кузнецова Техред М Левицкая Корректор П. Макаревич

Заказ 3244/51 ðàà 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Увтород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных алканоламина общей формулы 1 » iъ af 3 в-(еи,1„-в-44-4н,-хн ен еи йт

1- ее 1

4Нз гдв %г и Йз одинаковые или различные и каждый представляет собой алкнл с 1-4,атомами углерода с линейной или разветвленной цепью нлн йа и йз образуют с атомом азота, с которым они соединены, пипа ридиввый радикал;

n - целое есло 2 или Зч илиихсолей,îtличающййсятем,чтоdl-, l-нли !

1,с зтил4гный зфир и - (1- трифторметнлфенил -2- проФи4г липина общей фо рмулы,й

Рва

Сйу Н-!4Н-СНт-Ф44 сНт-СНа

4йа подвергают взаимодействию с аминоспиртом общей формулы II! где (1г, Rз и и имеют укаэанные зтвчения, З0 в !три сутствии 1гаетнлата натрия при

120-180"!!С используя 2 моль амнноатирта формулы гг! иа 1 моль соединения формулы tl, с выделением целевого продукта в виде свободного соединения

RnR соли, в форме рацемата илн оптического иэоме35 PR.

Источники информации, принятые во внимипте при зксдертизе г

1. Патент Бельгии Р 609630, опублик. 26.04.62.

2; Патент СССГ Не 237737, кл. С 07 С 91 06;

40 С-07 С 89/02, 12.02.69.