Способ получения бензиламинооксазолинов или их солей или их оптических изомеров

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 57 8880 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 19.06.75 (21) 2145925/04 (23) Приоритет — (32) 20.06.74 (31) 27392 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.10.77. Бюллетень № 40 (45) Дата опубликования описания 29.12.77 (51) М. Кл. С 07 о 263/28//

ФА 61 К 31/42

Государственный квинтет

Совете Мнннотрав СССР пв делам нзоорвтвннй а втнрытнй (53) УДК 547.787.1.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Шарль Марен, Пьер Роже, Мишель Лоби, Жаи-Клод Пуаньян (Франция) Иностранная фирма

"Сьянс 10иьои Э Ко, Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль" = (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛАМИНООКСАЗОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. ,Ф ИЛИ ИХ ОПГИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

Х

R)

l - (И)

31

Х

В 3

1 6 аа

lf с-mg «1

З1 ио -СИ-СИ-М-С-в ®

1 1

11 3 11

Я, — водород или низший анкил;

Изобретение относится к способу получения новых производных бенэиламинооксазолинов, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных бензилаь инооксазолинов взаимодействием бензиламинов с соответствующими са-галогенизоцианатами и последующей циклиэацией образовавшихся при этом продуктов (11.

Целью изобретения является синтез новых производных бензиламинооксазолинов.

Эта цель достигается описываемым способом полу юлия бензиламинооксазолинов общей формулы где Х вЂ” водород, галоген или трифторметил;

R> — низший алкил или низший циклоалR3 и R» одинаковые или различные — водород илн низший алкил или Яэ и R» вместе алкилен, содержащий 3 — 6 атомов углерода„ или их солей, нли их оптических иэомеро, Предложенный способ заключается в том, что м-трифторметилбензнламин общей формулы где Х, R> н Я имеют указанные эначеннав, конденсируют а со - галогеналкилизоцианатом обп1ей формулы где На! Галоген1 R3 и Я» имеют укаэанные значения,  — кислород, в кислорадсодержащем

578880

3 растворителе при 0 — 20 С и полученную при этом со -галогеналкилмочевину общей формулы

ОК

C — R

1 с-мн-с-ия-сн-rx-xa> (tv)

Il 1

2 B ЯЗ 84

F3C где Х, В1, R>, R3, й», В и Hal имеют указанные значения, циклизуют в водной среде при кипячении реакционной массы.

Полученное соединение общей формулы(!) выделяют в виде основания или соли или разделяют на его оптические иэомеры.

Соединения общей формулы (IV) циклизуют кипячением реакционной массы в водной среде в

° присутствии или в отсутствие основного агента, способного фиксировать молекулу водородной кислоты, образующуюся во время реакции циклизации.

В качестве основного агента берут минеральный агент, например карбонат щелочного нли щелочноэемельного металла, бикарбонат щелочного металла, гидроокись щелочного металла, окись щелочноэемельного металла, магния или алюминия, кароонат.или фосфат магния, основную соль алюминия, или органическое основание, например диалкилаыин, триалкиламин, диметиланилин, пнридиновое основание.

Соединения общей формулы (I} разделяют на оптические иэомеры путем солеобразования с оптически активной кислотой, например d-винной, N,М-диметилвинной, абиетиновой, d- или t-хризантеьийюй, d-глюкозо - 1 - фосфорной, а- метоксиукФусной:или d - дибензаилвинной.

Разделение может быть также осуществлено на исходном веществе, например м-трифторметилбен. зилвряьне общей формулы (П).

Йеходные бензиламйиы общей формулы (I I) пойучают обычным способом, исходя из 1 - галоген

- 3 - тцисввдметилбензола общей формулы

Н01

45 котоуый взаимодействует с металлом или металлои фм в присутствии хлористого кадмия, затем с гелегенангидридом кислоты формулы R> COCI c .получением катона общей формулы,Х

C-Ri (Vj

55 эатеь1,его восстанавливают, получая гидроксилировайюе производное общей формулы 3

KoTopGe превращают в соответствующий а путем образования изоцианата, превращения в карбамат и восстановления.

Когда RR — водород, соединения общей формулы (Й) получают путем образования оксима из кетона общей формулы (Ч), затем восстановления оксима общей формулы

С-В

1 рС МОК щелочным металлом в алканоле или смешанным гидридом щелочного металла.

В качестве металла или металлоида берут магний, цинк, кадмий, ртуть, медь или олово.

Заместитель Х может занимать любое положение в бензолъном цикле, за исключением положений 1 и 3 по отношению к бензильной цепи.

Низший алкил в приведенных радикалах содержит 1 — 6 атомов утлерода, например метил, этнл, изопропил или и-; низший циклоалкил содержит 3 — 6 атомов углерода, в известных случаях замешен одним или несколькими низшими алкилами, например 1,1 - днметилциклопропил, 3,3,5-триметнлциклогексан или циклопентил.

П р и ме р 1. DL - N - -((а- циклопропнл) - (3-трифторметилфенил) - метил} - 2 - аминоксаэолий

А а-Пнклопропил - (3 - трифторметилфенил)-кетон.

Готовят магнийорганнческое производное 1 -(трифторметил) - 3 - бромбензола в виде 3 M раствора в эфире из 225 г 1 - (трифторметил) - 3-бромбензола. Затем магнийорганическое производное превращают в. кадмийорганическое производное путем добавления 0,53 моля хлористого кадмия при 0 С, смесь кипятят с обратным холодильником при температуре кипения растворителя

60 мин, эфир отгоняют, постепенно заменяют двойным объемом бензола, добавляют 105 r хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты по каплям при температуре ниже 30 С. Затем перемешивают

1 ч и разлагают избыток реагента, осторожно добавляя соляную кислоту. После разбавления водой отделяют бензольную фазу, которую промывают водой, высушивают и перегоняют под вакуумом.

Путем фракционной перегонки получают 90 г (42%) целевого продукта, т.кип. 115 — 118 С, и 1,4811.

Б. а-Циклопропил - (3 - трифторметилфенил)-кетоксим.

75,8 г а - циклопропил - (3 - трифторметилфенил) - кетона обрабатывают 78 г хлоргидрата гид5 роксиламина в 280 мл смеси из равных частей пиридина и этанола при кипении с обратным холодильником 16 ч, получая 62 r оксима в виде смеси син- и анти-изомеров, т.пл. 60 — 61 С (пентан).

В. DL - а - циклопропил - 3 - трифторметил-бензила мин.

61 r а - циклопропил - (3 ° трифторметилфенил) - кетоксима растворяют в 450 мл эфира, добавляют 20 г алюмогидрида лития и кипятят с обратным холодильником 3 ч. После удаления избытка реагента и растворителя получают 41,8 r (65%) амина, т.кип. 106 — 110 С/13 мм рт.ст., n 1I,4775. Продукт очищают, превращая в хлоргйдрат, т.пл. 260 С (сублимация) .

Г. 1 - (P - хлорэтил) - 3 - ((а- циклопропнл)-(3 - трифторметилбензил) ) - мочевина.

4,3 r - а - циклопропил - м - трифторметилбензиламина растворяют в 8 мл тетрагидрофурана, добавляют 2,1 г 13-хлорэтилизоцианата, растворенного в 4 мл тетрагидрофурана при температуре не выше

0 С. Оставляют стоять 4 ч, затем оттоняют расгворитель под вакуумом и получают 6,2 r (97%) мочевины. После перекристаллизации из смеси инклогексана - бензол получают целевой продукт с т.пл. 91 — 95 С.

3. 01 - N - ((а - циклопропил) - (3

-трифторметилфенил) - метил) - 2 - аминооксазолин.

Суспендируют в 60мл воды 14г 1 - ()3 .хлорэтил) - 3 - (а - циклопропил) - (3 - трифторметилбенэил) - мочевины и кипятят с обратным холодильником 30 мин, постепенно растворяя продукт. После охлаждения прозрачный раствор подщелачивают 4 мл аммиака. Водную фазу экстрагируют три раза эфиром, эфирные растворы отделяют, высушивают и перегоняют под вакуумом. Сухой остаток извлекают диизопропиловым эфиром и получают 7 г (60%) чистого продукта, т.пл.

84 — 86 С.

ИК-спектр показывает наличие связи С вЂ” N npu

1685 ем .

П ри ме р 2. 1- (P - хлорэтил) -3- ((ациклопропил) - метил - (3 - трифторметилфенил)) - мочевина.

А Аналогично примеру 1 Г получают мочевину с количественным выходом. Продукт используют для следующей стадии.

Б. dt - 2 - (а - циклопропил) - 2 - (3 трифторметилфенил) - 2 - (оксазолинил - 2 эыно) - этан.

Аналогично примеру 1 Д получают с выходом

75% dl - 2 - (а - циклопропил) - 2 - (3

-трифторметилфенил) - 2 - (оксазолинил - 2

-амино) - этан, т.пл. 12 — 119 С, мол.вес 298,30.

Найдено,%: С 60,27; Н 6,05; и 9,35.

С1 >11 г Мг О

Вычислено,%: С 60,39; Н 5,75; N 9,39

Приме р 3. N: ((а - циклопропнл) - (3 .трифторметилфеннл) - метил) - 2 - аминооксазолин, левовращаюший.

Синтез ведут, исходя из правоврашаюшего (3-трифторметил) - а - циклопропилметиламина, аналогично примеру I, который разделяют с помошью

d-винной кислоты, при контроле чистоты путем газовой хроматографии выделенного оптического изомера с помошью реагента Masher.

Таким образом получают следующие изомеры: правоврашаюший (3 - трифторметилфенил) - a

- циклопропнлметнламин, (а)" +35,6 (c l; этанол), (а) гг +130,4

t0

N - ((а - цнклопропил) - (3 - трифторметилфеннл) - метил-) - 2- аминооксазолин, левоврашаюший, т.пл. 59 — 68 С, (а) г г — 21 (с 1; этанол), (а) 6 — 86,4 (с 1; этанол).

Пример 4. N - ((а - цнклопропнл) - (3-трифторметилфенил) - метил) - 2 - аминооксазолин, прав ов рашаюший.

Аналогично примеру 3 получают: (а-циклопропил) - (3 - трифторметилфенил)-метиламин, левоврашаюший, (а) — 35,8 (с I; этанол), (а)гг -129,5 (с I; этанол);

N - ((а - циклопропил) - (3 - трифторметилфенил) - метил) - 2- аминооксазолин, правоврашаюший, т.пл. 59 — 65 С, (a)" +21,5 (с 1; этанол), 25 (а)%5 +89 (c 1; этанол).

Пример 5. (2 - (3 - трифторметилфенил) - 2-(оксазолинил - 2) - амино) - этан.

Аналогично примеру 1, исходя из 2 - (3 - трифторметилфенил) - 2 - аминоэтана. получают d,l - 2- (3 - трифторметилфенил) - 2- (оксазолинил - 2) -

-аминоэтан, т.пл. 89 — 94 С (днизопропиловый эфир), который растворяют в 1 н. соляной кислоте.

После выпаривания досуха растворителя получают хлоргидрат целевого продукта, мол.вес 258,23.

Найдено,%: С 55,69; 5,23; N 10,78

С1г Н з Ь40г

Вычислено,%: С 55,80; Н 5,30; N 10,82.

При ме р 6. d,l- N - ((а- цнклопропил) - (3 -трнфторметил - 4 - фторфенил) - метил) - 240

Аналогично примеру 1, исходя из 1 - йод - 3-трифторметнл - 4 - фторбензола, полученного из о-хлортрифторь4етилбензола, синтезируют последовательно:

d,l - (3 - трифторметил - 4 - фторфенил) - а-циклопропилкетон, т.кип. 104 — 107 С/0,6 мм рт.ст., пгв 1*4805

d,l - (3 - трифторметил - 4 - фторфенил) - ао

- циклопропилкетоксим, т.пл. ниже 50 С, выход

91%;

d,l - (3 - трифторметил - 4 - фторфенил); ациклопропил) - метиламин, выделенный в форме хлоргидрата, т.пл. выше 250 С (разл.);

d,i - 1 - ((3 - трифторметил - 4 .- фторфенил)-(а - циклонропил) - метил) - 3 - (P - хлорэтил)-мочевина, т.пл, 108 — 111 С;

4,1 - и - ((а - циклопропил) - (3 - трифторметил - 4 - фторфенил) - метил) - 2- аминооксаэолин, т.пл. 81 — 87 С (пентан), мол.вес 302,27.

578880

Ri i О

С-%tC а

iO УЗС

В1

c-mx

I а а

35

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Найдено, %: С 55,83; Н 4,77; N 9,32

Cr4Hr 4 F4N O вычислено,%: С 55,63; Н 4,67; N 9,27.

Соединение растворяют в соляной кислоте, образуя хлоргидрат.

Пример 7. d,l- N- ((3,5- днтрифторметилфенил) - (а - циклопропилметил)) - 2 - аминооксаэолин.

Аналогично примеру 1, исходя из 1 - йод - 3,5-(дитрифторметнл) - бензола, последовательно получают: (3,5 - дитрифторметилфенил) - а ° циклопропнлкетон, т.кип. 79 — 81 С/1 мм рт.ст., n 1,444; . (3,5 - дитрифторметилфенил) - а - циклопропилкетоксим, т.кип. 82 — 85 /0,7 мм рт.ст.;

О,I - (3,5 - дитрифторметилфенил) - (а

-цнклопропил) - метиламин, т.кип. 98-102 /12 мм рт.ст., хлоргидрат, т.пл. выше 250 С;

N - (P - хлорэтил) - М - f (a - циклопропил). -(3,5 - дитрифторметилфенил) ° метил) - мочевина, т.пл. 128 — 132 С;

d,I - ((3 5 - дитрнфторфенилфенил) - (а- циклопропил) - метил) - 2 - аь: рооксазолин, т. пл. 133 — 138 С (петролейный эфир), мол. вес.

352,27, Найдено,%: С 51,54; Н4,3; N 7,95

С, з Н,» г4 1з О

Вычислено,%: С 51,14; Н4,01; N 7,95.

Соединение растворяется в 1 н, соляной кислоте.

Пример 8. N - f (a - цнклопропил) - (3-трифторметилфенил) - метил) - 2 - аминооксаэ олин.

А. 1 - (P - хлорэтил) - 3 - f (a - циклопропил)-(3 - трифторметилбензил) - мочевнна.

7 г а - циклопропил - м - трифторметилбенэиламина растворяют в 40 мл эфира и 3 мл триэтиламина. При комнатной температуре, перемешивая, добавляют раствор 4г изоцианата р.хлорэтила в

25 мл эфира и 1 мл триэтиламина за 30 мин. Затем оставляют при непрерывном перемешивании на 24 ч при комнатной температуре. После этого осадок отделяют фильтрованием, промывают эфиром и высушивают, получая 8 г целевой мочевины, которуго не рек ристаллиэовывают из циклогек сан а, т.пл. 91-95 С.

Б. N - f (а - циклопропил) - (3 - трифторметилфенил) - метил) - 2 - аминооксазолин.

В 60 мл воды суспенднруют 7 г мочевины, полученной на стадии А, добавляют 4 г диметиланилина и доводят смесь до кипения при перемешиванин в течение 90 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и отделяют осадок, который отжимают, промывают водой до достижения нейтральных промывочных вод, высушивают. Продукт помещают в 25 мл изопропилового эфира в горячем состоянии и кристаллизуют при охлаждении, получая 4 г целевого продукта, т,пл. 85 — 86 С, ЦНИИПИ Заказ ЗЬ33/70Ь

Формула изобретения

1. Способ получения бензиламинооксазолинов общей формулы1

Х

R где Х вЂ” водород, галоген или трифторметил;

R, — низший алкил или низший циклоалкил;

15 Йз — водород нли низший алкил; нз и R4 одинаковые или различные — водород или ни эшии алккл или R 3 и R4 вместе алкилен с 3 — 6 атомами углерода, или нх солей, или их оптических иэомеров, о т20 ли чаю щи и с я тем,что м- трифторметилбенэиламин общей формулы Ц где Х, Rr и R> имеют указанные значения, подвергают конденсации с ы-галогеналкилиэоцианатом общей формулыП) где Hal — галоген; йз и R» имеют укаэанные значения;

 — кислород, в кислородсодержащем растворителе при

0-20 С и полученную при этом ю-галогеналкилмо. чевину общей формулы1У где Х, и, Йз, йз и R»,В и На! имеют указанные выше значения, подвергают циклизации в водной среде при кипяинии реакционной массы с последующим выделением целевых продуктов в виде основания или солей, или разделением на оптикские нзомеры.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США N 3626067, кл. 424-272, 1971.

Тираж 553 Подписное