Способ получения проивзодных бензимидазола или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К та А т Е И а У

Сома Советских

Соцмалмстмческих

Республик (11)5818бб (6i) У(ополии тельный к патенту (22) Заявлено 25.05.75 (21) 2138583/04 (23) Приоритет — (32) 10. 06. 74 (51) М. Кл.2

С 07 9 403/04

С 07 D 235/06

С 07 D 237/04

)A 01 )а 9/22

Гасударатаениь и намнтет

Сааета )йнннстроа СССР по делам нэабретеинй н открытий (31) Р2427943.4 (33) ФРГ (53) У К 547. 781. 785. .07(088.8) (43) Опубликовано 25.11.77. Бтоллетеиь № 43 (45) Дата опубликования описания 151177

Иностранцы

Фолькхард Аустель, Эберхард Куттер, Иоахим Гейдер, Вольфганг Эберлейн, Рудольф Кадатц (ФРГ) и Билли Дидерен (Нидерланды) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Д-р Карл Томз ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R., i к, О

ыгн н,м

Изобретение относится к способу по. лучения новых бенэимидаэолов общей формулы Т

Н где R - атом водорода, трифторметильная группа, алкильный радикал с

1-5 атомами углерода, свободная меркаптогруппа или алкилмеркаптогруппа, замещенный нли неэамещенный атомом фтора, метильной, окси-, метилмеркапто-, метилсульфинильиой, метилсульфонильной, диметиламиногруппой или

1-3 метоксигруппами фенильный радикал з

A — атом водорода;

В - атом водорода или алькильная группа с 1-3 атомами углерода, или A вместе с В-связь йа- атом водорода или низший алкильный радикал с 1-3 атомами углерода, или их солей fl) .

Полученные соединения могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ основан на широко известной реакции образования бенэимидазольного цикла взаимодействием соответствующего о-феиилендиамина с карбоновой кислотой.

Цель изобретения - синтез нового соединения, обладающего ценными физит0 ологическими свойствами.

Это достигается при осуществлении описываемого способа получения соединений формулы I, заключающегося во взаимодействии соединения формулы II где А, В и R> имеют указанные значения, с карбоновой кислотой общей формулы )и

a — - СООН где В, имеет укаэанные значения, или с одним иэ ее функциональных производных с последующим выде58)866 лением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

В качестве функциональных производных пригодны, например, азид или нитрил, сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, фениловый или нитрофениловый эфир, ортоэфиры или амиды, такие как метиламид, диметиламид, морфолид, анилид, N -метиланилид или имидазолид, амидины, сложные эфиры имидовой кислоты или сложные эфиры тиокарбоновой кислоты, такие как метилтио- или фенилтиоэфиры, амиды тиокарбоновой кислоты и их S -алкилпроиэводные, галогениды кислоты, ангидриды карбоновой кислоты, дитиокарбоновая кислота или сложный эфир дитиокарбоновой кислоты и их S -алкилпроизводные.

Процесс проводят преимущественно в растворителе, таком как хлорбенэол, гликоль, диметилсульфоксид, диметилформамид или тетралин, при повышенных температурах, например при 80250 С, в присутствии конденсирующего средства, такого как хлорокись фосфора, кислоты, такой как серная, фосфорная, полифосфорная, или в присутствии основания, такого как трет.-бутилат калия, гидроокись натрия или триэтиламин. Реакцию можно проводить и без растворителя.

Пример 1. Гидрохлорид 2-метил-5(6) -(3-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазола.

A. 6-(3-Нитро-4-ацетнламинофенил)—

-4,5-дигидро-3(2Н) -пиридазинон.

32,5 r 3-(3-нитро-4-ацетиламинобензолил)пропионовой кислоты смешивают с раствором из 32,5 г гидразингидрата в 180 мл ледяной уксусной кис лоты и в течение 1 ч нагревают на паровой бане. Осажденный осадок после охлаждения отсасывают и проплывают простым эфиром. T.ïë ° 223 С.

Б. Гидрохлорид 2-метил-5(6)-(3-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазола.

Смесь из 25,5 r 6-(Э-нитро-4-ацетиламинофенил)-4,5-дигидро-Э(2Н)-пиридазинона,. 600 мл этанола и 125 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 6,2 г палладия на угле обрабатывают в течение 1 ч при комнатной температуре водородом при 5 атм.

Фильтруют твердое вещество, поглощают кипящей водой и после отфильтровывания катализатора охлаждают. Выкристаллизовываемый при этом, продукт отсасывают, растворяют в 250 мп ледя . ой уксусной кислоты и в течение

30 мин кипятят с обратным холодильником, Ледяную уксусную кислоту частично отгоняют и осажденный во время охлаждения твердый продукт отсасывают и после сушки поглощают метанольной соляной кислотой. После добавления простого эфира осаждается гидрохлорид. Т.пл. 334 С.

Пример 2. Гидрохлорид 2-метил-5(6) †(3-оксо-2Н-6-пиридазинил)—

-бенэимидаэола.

Полученный согласно примеру 1 Б раствор из 2-метил-5(6)-(3-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридазинил-бензимидазола охлаждают до 70 С и по каплям добавляют к 21,8 r брома. Размешивают еще в течение 4 ч при 70 С, осажденный гидробромид после охлаждения реакционной смеси отсасывают и концентрированным водным аммиаком переводят в свободное основание. его растворяют в метанольной соляной кислоте и затем гидрохлорид осаждают простым эфиром. Т.пл. свыше 350 С.

Вычислено,Ъ: С 54,98; Н 4,22;

N 21,38; Ct 13,50

Найдено,%; С 54,70; Н 4,37

N 21,353 C(13,52

Пример 3. 5(6)-(3-Оксо-4,5-дигидро-2Н- 6 пиридазинил)бензимидаэол.

A. 6-(4-Амино-Э-нитрофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон.

18,1 r 3-(4-амино-3-нитробензоил)пропионовой кислоты подвергают взаимодействию с 18,1 r гидразиигидрата

80 в 200 мл ледяной уксусной кислоты аналогично примеру 2А. T.пл . свыше

330 С.

Б. 6-(3,4-Диаминофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон.

Эб 4,68 г 6-(4-Амино-3-нитрофенил)—

-4,5-дигидро-Э(2Н)-пиридаэинона в

500 мл этанола в течение. 4 ч при 40 С восстанавливают в присутствии 1 г диокиси платины водородом при 5 атм.

4(1 Раствор охлаждают и фильтруют. Отфильтрованный осадок кипятят в горячей смеси иэ четырех частей изопропанола и одной части воды и фильтруют, причем продукт при охлаждении выкристаллиэовывают из фильтрата.

T ïë. 226 С.

В. 5 (6 ) — (3-Оксо-4, 5-ди гидро-2Н-6-пиридазинил) бензимидазол.

2,04 r 6-(3,4-диаминофенил)-4,5бр .дигидро-3(2Н) -пиридазинона нагревают в 15 мп муравьиной кислоты в течение

1 ч над паровой ванной. После отгонки муравьиной кислоты осадок перекристаллизовывают иэ этанола и воды.

6® T.ïë. 310 С.

Пример 4. Гидрохлорид 2-н-пентил-5(6) †(Э-оксо-4,5-дигидро-2Н.

-6-пиридазинил) бензимидазол.

1,02 r 6-(3,4,-диаминофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридаэинона и 10 мп капроновой кислоты подвергают реакции аналогично примеру 3 путем кипячения с обратным холодильником. Свободное основание, взятое в уксусном эфире, с простым эфиром соляной кис. лоты дает гидрохлорид, который очи581866

Найдено,Ъ

35 шают от загрязнений путем выпаривания с ацетоном. Т.пл. 298-.300 С.

Пример 5. 2-Трифторметил-5(6) — (3-оксо-4, 5-ди гидро-2Н-6-пиридаэинил)бенэимидаэол. с

2,04 г б-(3,4-диаминофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридаэинона и 15 мл трифторуксусной кислоты подвергают реакции аналогично примеру 3. Остающийся после отгонки трифторуксус- 10 ной кислоты осадок кипятят с водой и перекристаллизовывают из метанола.

Т.пл. 270ОС.

Вычислено,Ъ: С 51,02„ Н 3,22;

N 19,85

С 50,80; Н 3,49;

N 19,70

Пример 6. Гидрохлорид 2-(2-фторфенил) -5 (6) — (Э-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридаэинил) бензимидазола.

A. 6- (3-Нитро-4- (2-фторбензоиламино) -фенил) -4, 5-дигидро-3 (2Н) -пиридаэинон.

В нагретый до кипения раствор иэ

15,8 г 2-фторбенэоилхлорида в 350 мл хлорбензола порциями добавляют 11,7 r

6-(4-амино-Э-нитрофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона и затем в течение

15 ч продолжают нагревать. После охлаждения продукт отсасывают и для очистки выпаривают с этанолом.

Б. Гидрохлорид 2-(2-фторфенил)—

-5(б) †(Э-оксо-4,5-дигидро-2Н-б-пиридазинил)бензимидазола °

7,12 г 6-(3-нитро-4-(2-фторбензоиламино)фенил) -4,5-дигидро-Э(2Н)—

-пиридаэинона в 250 мл разбавленной соляной кислоты при 40 С и давлении водорода 5 атм восстанавливают в присутствии 3 5 r палладия на угле. После отфильтровывания от катализатора 40 сгущают, остаток промывают водой и после сушки растворяют в метанольной соляной кислоте, при этом эфиром осаждают гидрохлорид. Т.пл. 292 С.

Пример 7. 2-(2,4-Диметокси- 4! фенил)-5(6) †(Э-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридаэинил)бензимидазол.

A. б- (3-Нитро-4-(?,4-диметоксибензоиламино)фенил) -4,5-дигидро-Э(2Н)—

-пиридазинон. 5(Получают аналогично примеру 6А иэ

13 r 6-(4-амино-З-нитрофенил)-4,5-дигидро- 3(2Н) -пиридазинона и 22 г

2,4-диметoicсибензоилхлорида.

Б. 2-(2,4-Диметоксифенил)-5(б) — 5с †(Э-оксо-4,5-дигидро-2Н-б-пиридазинил)бензимидазол.

Получают аналогично примеру 6Б иэ б- (З-нитро-4-(2,4-диметоксибечзоиламино)фенил) -4,5-дигидро-Э(2Н)-пиридазинона. Фильтруют,:осадок выпаривают с метанольно-водной соляной кислотой, фильтруют в горячем состоянии и осажденный после охлаждения гидрохлорид аммиаком переводят в свободное, основание. Т.пл. 240ОС.

Вычислено, Ъ: С 65,13; Н 5,18;

Н 15,99

Найдено,Ъ: С 65,10; Н 5,271

Х 15,80

Пример 8. Гидрохлорид 2-метил-5(6)-(2-метил-Э-оксо-4,5-дигидро-2Н-б-пиридазинил)бензимидаэола.

A. 2-Метил-б-(3-нитро-4-ацетиламинофенил)-4,5-дигидро-Э(2H)-пиридаэинон.

Получают аналогично примеру 1А иэ 3-(3-нитро-4 ацетиламинобенэоил)пропионовой кислоты и метилгидраэина

T. пл .. 235 С.

Б. 2-Метил-б-(Э-амино-4-ацетиламннофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридаэинон.

3,4 r 2-метил-б-(3-нитро-4-ацетиламинофенил)-4,5-дигидро-Э(2Н)-пирилазинона в смеси иэ 250 мл этанола и

50 мл ледяной уксусной кислоты при

40 С и давлении водорода 5 атм в течение 30 мин гидрируют с 1,5 r палладия на угле. Катализатор отфильтровывают, маточный раствор сгущают, остаток растирают с простым эфиром и отфильтровывают.

В. Гидрохлорид 2-метил-5(6) †(2-метил-Э-оксо-4,5-дигидро-2Н-пиридазинил)бенэимидазола.

1,25 r сырого 2-метил-6-(3-амино-4-ацетиламинофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона в 60 мл ледяной уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником. После отгонки ледяной уксусной кислоты остаток поглощают этанолом и гидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой. Т.пл. 305 С.

Пример 9. Гидрохлорид 2-этил-5(6)-(3-оксо-4,5-дигидро-2П-б-пиридазинил)бенэимидаэола.

Получают аналогично примеру 3 из

3,4-диаминофенил-4,5-дигидро-3(2Н-пиридаэинона и пропионовой кислоты.

Свободное основание растворяют в метанольной соляной Kvслоте и гидрохлорид осаждают простым эфиром. Т.пл.

309 С.

Пример 10. Гидрохлорид 5(6)-(3-оксо-2Н-б-пиридазинил)бензимидазола.

Получают аналогично примеру 2 из

5 (б ) — (Э-оксо-4, 5-ди гидро-2Н-6-пирицаэинил) бензимидаэола. Т.пл. 325 С.

Вычислено, Ъ: С 53,401 Н 3,641

N 22,50; QC 14,29

Найдено,Ъ: С 53,00; Н 3,93у

Й 22,42; П 14,07

Пример 11. Гидрохлорид 2-метилмеркапто-5(б) †(3-оксо-4,5-дигидро-2Н-б-пиридаэинил)бенэимидазола, 4,93 г 2-меркапто-5(6)-(3-оксо-4,5-дигидро-2Н-б- пиридаэинил)бензимидазола растворяют в 250 мл диме. тилформамида, добавляют 1,7 r бикарбоната натрия и 2,8 r метилйодида и

581866 размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления еще 2,8 г метилйодида размешивают в течение 1 ч при 40-50ОС. Упаривают, примерно, до половины объема, выливают в воду и полученное твердое вещество растворяют в кипящем этаноле.

Гидрохлорид путем добавления этанолвной соляной кислоты осаждают и перекристаллизовывают из зтанола/воды.

Т.пл. свыше 300 С.

Пример 12. 2-Изопропилмеркапто-5(6)-(3-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридазинил) бензимидазол .

Получают аналогично примеру 11 с изопропилбромидом и гидридом натрия в качестве основания. После выпивания в воду подщелачивают аммиаком.

T.пл. 224-227 С (из этанола).

Пример 13. 5(6)-(2-Метил-3-оксо-4,5-дигидро-б-пиридазинил)-6†.бензимидазол.

1,35 r 2-метил-6-(3,4-диаминофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридаэинона с 10 мл муравьиной кислоты в течение

2 ч нагревают с обратным холодильником. После отгонки муравьиной кислоты выпаривают с водой и перекристаллизовывают из изопропанола/циклогексана. Т.пл. 200 С. 30

Пример 14. 2-Трифторметил-5 (6 ) — (2-метил-3-оксо-4, 5-ди гидро-2Н-6-лиридазинил) бензимидазол.

Получают аналогично примеру 13 с трифторуксусной кислотой. Очищают на 35 колонке с силикагелем (растворительсначала хлороформ, затем хлороФорм/

/этанол 15:1) и Перекристаллизовывают из изопропанола. T.пл. 250 С.

П р и и е р 15. 2-Метил-5(6) †(4- 40

-метил-3-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.

A. 4-Метил-6-(3-амино-4-ацетаминофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон.

2,9 r 4-метил-6-(3-нитро-4-ацет- 4р аминофенил)-4,5-дигидро- 3(2Н)-пиридазинона в 80 мл этанола и 20 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре и давлении 5 атм гидрируют в присутствии 1,5 г палладия на угле. Отфильтровывают от катализатора и упаривают. Остаток используют в дальнейшем.

Б. 2-Метил-5(6) †(4-метил-3-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидаз ол .

Полученное согласно примеру 15 A вещество в 80 мя ледяной кислоты в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником, выливают на лед и смесь подщелачивают аммиаком. Осажденный продукт перекристаллиэовывают из этанола. Т.пл. 278-280оС.

Пример 16. 2-Меркапто-5(6)-(З-оксо-4,5-дигидро-2Н-б-пиридазиннл)бензимидазол. 66

К раствору из 0,63 r гидроокиси калия в 1 мл 80%-ного этанола добавляют 2 r 6-(3,4-диаминофенил) -4,5-дигидро-3(2Н) -пиридазинона и 0,87 r сероуглерода и в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 20 мл воды, подкисляют ледяной уксусной кислотой и осадок переосаждают из диметилформамида ледяной уксусной кислотой. Т.пл . свыше 300ОС.

Пример 17. 2 †(2,4-Диметоксифенил) — 5(6) †(3-оксо-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол, Раствор иэ 4,2 r 2-.(2,4-диметоксиФенил)-5(6)-(3-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазола и 2,22 r натрий-3-нитробензолсульфоната в 45 мл

1 н. раствора едкого натра в течение

3 ч нагревают до 100 С, затем добавляют еще 0,5 r натрий-3-нитробензолсульфоната и 30 мл 2 н. раствора едкого натра и снова в течение 3 ч нагревают до 100 С. После охлаждения нейтрализуют соляной кислотой. Осажденный продукт поглощают метанольным аммиаком, осаждают водой и после сушки выпаривают ацетоном-простым эфиром. Т.пл. 263 С.

Пример 18. 2 †(4-Метоксифенил)-5-(6) †(3-оксо-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.

Получают аналогично примеру 17 иэ

2-(4-метоксифенил) -5(6) †(3-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазола 281 С.

Пример 19. 2- (4-Метоксифенил)-5 (6) — (3-оксо-2Н-6-пиридазинил) бензимидазолмегансульфонат.

0,95 r 2-(4-метоксифенил) -5(6)-(3-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридазинил) бензимидаэола растворают в 35 мл ледяной уксусной кислоты при 80 С и по каплям добавляют 0,96 r брома. Размешивают еще в течение 3 ч при 80 С, отсасывают, продукт растворяют в горячем метанольном аммиаке и осаждают водой. После сушки растворяют в aeiсолютном метаноле, добавляют метанольную метансульфокислоту и осажденный метансульфонат вываривают ацетоном. Т.пл ° 338 С.

Пример 20. 2-(4-Метилсульфинилфенил)-5(6) †(З-оксо-4,5-дигидро-2Н-6-пиридазинил) бензимидаэол.

0,6 r 2-(4-метилмеркаптофенил)-5 (6 ) - (З-оксо-4, 5-дигидро-2Н-6-пиридазинил) бензимидаэола растворяют в

100 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 0,4 r ЗОВ-ной перекиси водорода, оставляют стоять в течение двух дней при комнатной температуре.

Выливают на 100 мл ледяной воды, подщелачивают аммиаком, экстрагнруют уксусным эфиром и очищают на колонке с силикагелем (растворитель — уксусный эфир). Т.пл . 291оС

Пример 21. 2 — (4-Метилсу Гьфонилфенил) -5 (6) — (3-оксо-4,5-дигидро-2H-6-пиридазинил) бензимидазол.

1 г 2- (4-метилмеркаптофенил) -5 (6)—

- (З-оксо-4,5-дигидро-2Н-б-пиридазинил) бензимида зола растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют

0,6 r 30%-ной перекиси водорода и в течение б ч нагревают до 70 С. Переработку производят аналогично примеру 19. Т.пл. 280-284о С.

Пример 22. 2-(4-Метоксифенил)—

-5(6) †(3-оксо-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол . 15

Смесь из 250 г морфолида 4-метокситиобензойной кислоты, 200 мг 6 †(3,4-диаминофенил)-3-(2Н)-пиридазинона и

200 мг третичного бутилата калия сплавляют, по истечении 15 мин поглощают этанолом и хроматографируют на силикагеле (растворитель — хлороформ/метанол 9: 1) . T.ïë. 281О C.

Пример 23. 2-(4-Метоксифенил)-5 (6 ) — (3-оксо-2Н-б-пиридазинил) бензимидаз ол .

400 мг морфолидметйодида 4-MpTQKcH тиобензойной кислоты и 200 мг 6-(3,4—

-диаминофенил) -3 (2H) -пиридазинона в течение 15 мин кипятят в 3 мл гликоля. После разбавления водой экстрагируют уксусным эфиром, уксусноэфирную фазу упаривают и остаток перекристалчизовывают из этанола. Т.пл. 281 С.

Пример 24. 2-(4-Метоксифенил)-5 (6 ) — (3-оксо-2Н-пиридазинил ) бен зимидазол.

150 мг нитрила 3-метоксибензойной кислоты и 200 мг 6-(3,4-диаминофенил)—

-3(2Н)-пиридазинона сплавляют, поглощают в этаноле и очищают на колонне 40 силикагелем (растворитель — хлороформ/метанол 9: 1) . Т .пл . 281ОС .

Пример 25. 2-(4-Метоксифенил)—

-5(б) †(3-оксо-ЗН-6 -пиридазинил)бензимидазол. 46

150 мг нитрила 4-метоксибензойной кислоты, 200 мг 6-(3,4-диаминофенил)—

-3(2Н)-пиридазинона и 200 мг третичного бутилата калия сплавляют, поглощают в этаноле и очищают на колон- 6О не с силикагелем (растворитель — хлороформ/метанол 9:1). Т.пл. 281 С.

Пример 26. 2-(4-Метоксифенил)-5(6) †(3-оксо-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол. 66

Смесь из 250 мг фенилового эфира

4-метоксибензойной кислоты и 200 мг

6- (3, 4-диаминофенил) -3 (2Н) -пиридазинона в течение 20 мин выдерживают в расплаве, затем поглощают этанолом и хроматографируют на силикагеле (растворитель — хлороформ/метанол 9:1).

T.пл. 281ФС.

Пример 27. 2 — (4-Метоксифенил)-5 (6 ) — (3-оксо-2Н-б -пиридазинил ) бен зимидазол.

2 О О мг гидрохлорида 4-мет ок си б» н замидина и 200мг б — (3,4-диаминофени. )-3(2Н)-пиркдазинона растирают и в течение! 10 мин нагревают до 190

200 С. После охлаждения поглощают горячим этанольным аммиаком и ныкри<.таллизовывают. Т.пл. 281 C.

1 . р и м е р 28. 2 †(4-Метоксифенил)—

-5(6) †(3-оксо-2Н-6-пиридазинил)бенз— имидазол.

К 100 мг 2- (4-метоксифенол) -5 (6)- (З-оксо-4,5-дигидро-2Н-б-пиридазинил бензимидазола в 2 мл кипящего уксусного эфира порциями добавляют 300 мг окиси хрома., Затем выпивают s воду, экстрагируют уксусным эфиром и очищают на колонне с силикагелем (растворитель — хлороформ/метанол 9:1) .

Т.пл. 281о С

Пример 29 . 2-(4-Метокоифенил)-5(6) †(3-оксо-2Н-6-пиридазинил)бензими да з ол .

100 мг 2- (4-метоксифенил) -5 (6)—

- (3-оксо-4, 5-дигидро-2 Н-6-пиридазинил) бензимидазола суспендируют н 2 мл хлорбенэола и после добавления 100 мг

N --бромсукцинимида в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником.

Растворитель упаривают и остаток хр матографируют на силикагеле (растворитель — хлороформ/метанол 9:l). T.пл.

281 С.

Пример 30. 2- (4-Метоксифенил)—

-5 (6) — (3-оксо-2Н-6-пиридазинил) бенз— имида з ол .

100 мг 2- (4-метоксифенил) -5 (6)—

- (З-оксо-4, 5-дигидро-2Н-б-пиридази — . нил) бензимидаэола растворяют в 2 мл ледяно1. уксусной кислоты, добавляют

0,2 мл Н О (30%-ной) и в течение

30 мин нагревают с обратным холодильником. Выливают на воду, экстрагируют уксусным эфиром, упаривают и перекристаллизовывают из этанола. T.ïÿ.

281 C.

Пример 31. 2- (4-Метоксифенил) -5 (6) — (3-оксо-2Н-б-пиридазинил)— бензимидазол.

100 мг 2-(4-метоксифенил)-5(6)— †(3-оксо-4,5-дигидро-2Н-6 -пирилазинил)бензимидазола растворяют в 2 мп ледяной уксусной кислоты и прикапывают в раствор из 100 мг нитрита натрия в 2 мл воды. Затем нагревают еще в течение 15 мин до 60 С разбавляют водой и перерабатывают обычным методом. Т.пл. 281 С.

Пример 32. 2-(4-Оксифенил)—

-5(6) †(3-оксо-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.

Получают аналоги но примеру 17 из

2- (4-оксифенил) -5 (6) — (3-оксо-4, 5-дигидро-2Н-б-пиридазинил) бензимидазола.

Т,пл. 252 С °

Пример 33. 2- (4-Метоксифе" нил) -5 (6) - (3-оксо-2Н-6-пиридазинил) бензимидазол .