Способ получения 7-ациламидо7-метоксицефалоспориновых соединений

Авторы патента:

ГАРРИ АЛЛЕН КОППЕЛ

C07D501/57 - еще с одним заместителем в положении 7, например цефамицины

C07D501/06 - ацилирование 7-аминоцефалоспорановой кислоты

A61K31/546 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например цефалотин

ОПИС

ИЗОБР

Союз Советскик

Социалистических

Республик

4790. (61) Дополнительный к (22) ЗаивлЕно 04.11:74 ( (23) ПриоритетвЂ” (31) 413097 (43) Опубликовано 15.12 (45) Дата опубликовани. Кл.

С 07 В 501/06

С 07 0 501/60 у/ A 61 )C 31/545

f ocpaspe1eeseui sess1e>

Свввтв Мввввтрвв СССР вв авлва нввбрвтвввй в втврытвЯ

ИК 547.86.07 (088. 8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Гарри Аллен Коппель (США ) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (CU A ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АЦИЛАМИДО-7-МЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ СОЕДИНЕНИИ

1б

Я» вЂ” бенэил, дифенилметил, »в ;нитробензил, подвергают ацилированню соедине1нием формулы

СНС вЂ” С1

СООЗ

25 где R вЂ” карбоксильная защитная группа, которая имеет вышеприведенные значения, в безводном инертном органическом растворителе при температуре от -10

30 до +109C в присутствии третичного

Изобретение относится к способу получения новых 7-ациламидо-7-метоксицефалоспориновых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 7-ациламидоцефалоспоринов ацилированием соответствующих 7-аминопроиэводных кислотами или их активированными производными (1) .

Цель изобретения вЂ” разработка способа получения антибиотиков цефалоспоринового ряда с улучшенными антибиотическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения 7-ациламидо-7-метоксицефалоспориновых соединений общей формулы

О О<Н3

6н-К-вн

44)g Ы = СН, -"

CO()R1 R2

1 где 1» и R(независимо друг от друга являются водородом, катионом щелочного металла или легкоотщепляемой эфирообразующей группой, такой как

С С вЂ” третичный алкил, С вЂ” С вЂ” тре1 % а тичный алкенил, С С - третичный

2 алкинил, бенэил, дифейилметил, и-нитробензил, и -метоксибензил, 2,2,2-три хлорзтил, фенацил или триметилсилилт

R вЂ” водород, С»- С4- алкил, или фенил, заключающийся в том, что 7-амино-7-метоксицефалоспоркновое соединение формулы где Q вЂ” определено выше, -584790 формула изобретения

ЦНИИПИ! Заказ 4625/721 1 ираж 553 Подписное

I филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 аснованйя, например пиридина, с последующим выделением продуктов в свободном виде. В качестве растворител ( используют кетоны, галоидированные углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, эфиры, например этилацетат, амиды, как диметилформамид, диметилацетамид, нитрилы, как ацетонитрил, или их смесь.

В качестве третичного основания используют, например триэтищ4Мин, пи ридин или линолин.

Пример 1. Дифенилмбтил-7р- «Ф

-трет-Ьутоксикарбонилфенилацетамидо)-7 ы. -метокси-3-(1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилат

310 г 7-,Ю -амино-7- Ф -метокси-3-(1-метил-1н-тетразол»5-илтиометил)-3-цефем-4- .карбоновой кислоты растворяют в 20 мл метиленхлорида и получен. ную смесь перемешивают.при температу ре ледяной бани. К смеси затем добавляют 0,08мп/1 ммоль| пиридина, 232 мг трет-бутилфенил-малонилхло- рид, растворенный .в 10 мл метиленхлорида, добавляют по каплям. Полученную .смесь перемешивают около I ч.: Растворители выпаривают и.остаток растворя от в 90:10 смеси этилацетата и этанола. Раствор тщательно промывают

3%-ным раствором соляной кислоты, насыщенным бикарбонатом и хлоридом нат рия. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Получают 400 мг сырого дифенилметил-7 б вЂ (а - -трет-бутоксикарбонил)-фенилацетамидо-7К -метокси-3-(1-метил-1н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4карбоксилата. Продукт очищают хроматографией в тонком слое.

ЯМР (СЭС(g) f 4,97 (с, 1Н, С4Н)

5,42 (c, 1Н,й:при С)

6,16 (с, ЗН, тетразол 1-метил) и

6,54 (2с-не эквивалент, ЗН, С((-метокси)

Пример 2. 7р (о -карбокси)фенилацетамидо-7Ы -метокси-3-(1-метил-1н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-карбоновая кислота..

Смесь 101 кг дифенилметрл".7,6 -(у-трет-бутоксикарбонил)-фенилацетамидо-7 .- метокси-3-(1-метил-1н-тетразол- -илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой, кислоты перемешивают в 400 мл 97%-нов муравьиной кислоты около 45 мин, за тем выпаривают. с получением 62 мг

7p-(< -карбокси)-Фенилацетамидо-7ф(-метокси-3-(1-метил-1н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефемкарбоновой кислоты.

ЯМР (ацетонид.d.4): 4, 91 (с, 1Н

С,Й)

6,10 (с, ЗН тетразол-1-метил) и

6,52 (2стне эквивалент

ЗН, С -ме " токси) ..15 1. Способ получения 7-ациламидо-7"метоксицефалоспориновых соединейий,.формулы l еСн

Сова,. гИе и HR,независимо друг от друга, ав являются водородом катионом щелочно го металла или легкоотщепляемой эфирообразующей группой, такой как

C4- С - третичный алкил, Ся- С - третичный алкенил, Св- С<- третичный алкинил, бенэил, дифенилметил, ч, -нитробензил, и -метоксибензил, 2,2,2-трихлорэтил, фенацил или триметйлсилил

Я - водород, С - С алкил, или фенил, отличающийся тем, что ацилируют 7-амино-7-метоксицефалоспориновое соединение формулы И о4н н,юг+-; 1 юеоя, я, где Й вЂ” определено выше, 4В Я - бензил, дифенилметил, И - нитробензил, соединением формулы 1И

4 . ю О бщ+6- L

6093 где Й вЂ” карбоксильная защитная группа, которая имеет вышеприведенные значения, Щ в безводном инертном органическом растворителе при температуре от -10 до +10OC s присутствии третичного основания, такого как пиридин.

Источники информации, принятые во йй внимание при экспертизе:

1. Выл.заявка ФРГ Р 2233499, 01,02.73, кл. 12р, 4/01,